KR100577613B1 - 녹내장 치료용 피라노인돌 - Google Patents

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Abstract

IOP의 감소와 조절 및 녹내장의 치료에 유용한 치환된 피라노인돌을 개시한다.

Description

녹내장 치료용 피라노인돌 {Pyranoindoles for treating glaucoma}
본 발명은 신규의 치환된 피라노인돌에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 정상 또는 증가된 안구내 압력(IOP)의 감소와 조절 및 녹내장의 치료에 유용하다.
녹내장이라고 하는 질병의 상태는 시신경의 비가역적인 손상 때문에 시각 기능의 영원한 손실이 특징이다. 몇가지 형태적으로 또는 기능적으로 구별되는 녹내장의 유형은 이따금 질병의 병리학적 과정과 관련되는 것으로 간주되는 증가된 IOP가 전형적인 특징이다. 안구 고혈압은 안구내 압력이 증가하지만 시각 기능의 명확한 손실은 발생하지 않는 증상이다; 이런 환자는 녹내장과 관련된 시각 손실의 종국적인 발전에 대해 매우 위험한 것으로 간주된다. 녹내장 분야 손실을 앓는 몇몇 환자는 상대적으로 낮은 안구내 압력을 갖는다. 이런 소위 정상압력 또는 저압력 녹내장 환자는 또한 IOP를 감소시키고 조절하는 약물로부터 이익을 얻는다. 만약 녹내장 또는 안구 고혈압을 조기에 검출하고 증가된 안구내 압력을 유효하게 감소시키는 약물로 적절히 치료한다면, 시각 기능 또는 그것의 진전된 악화는 일반적으로 호전될 수 있다. 안구내 압력의 감소에 유효하다고 증명된 약물 치료법은 수성 체액 생성을 감소시키는 약물 및 유출 용이성을 증가시키는 약물 모두를 포함한다. 이러한 치료법은 일반적으로 두가지 가능한 경로, 즉 국소적(안구에 직접 투여) 또 는 경구 경로 중 하나에 의해 투여된다.
존재하는 특정의 녹내장 치료법으로 치료받는 경우 잘 반응하지 않는 몇몇 사람들이 있다. 그러므로, IOP를 조절하는 다른 국소적 치료제가 필요하다.
5-HT2 수용체에서 효능제 활성을 갖는 세로토닌성 화합물은 정상 및 증가된 IOP를 유효하게 감소시키고 조절하고 녹재장의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다, 공동 소유되어 공동-계류중인 출원, PCT/US99/19888 참조. 5-HT2 수용체에서 효능제로서 작용하는 화합물은 주지이고 다양한 유용성, 주로 중추 신경계(CNS)와 관련된 질병이나 증상에 대한 유용성을 보였다. 미국 특허 제 5,494,928 호는 망상 강박 장애 및 다른 CNS 유도 인격 장애의 치료를 위한 5-HT2C 효능제인 특정의 2-(인돌-1-일)-에틸아민 유도체를 개시한다. 미국 특허 제 5,571,833 호는 문맥 고혈압 및 편두통의 치료를 위한 5-HT2 효능제인 트립타민 유도체를 개시한다. 미국 특허 제 5,874,477 호는 5-HT2A/2C 효능제를 사용하여 말라리아를 치료하는 방법을 개시한다. 미국 특허 제 5,902,815 호는 NMDA 수용체 저기능의 악영향을 방지하는 5-HT2A 효능제의 용도를 개시한다. WO98/31354A2는 우울증 및 다른 CNS 질병의 치료를 위한 5-HT2B 효능제를 개시한다. WO00/12475는 다양한 중추 신경계 질병의 치료를 위하여, 하지만 특히 비만증의 치료를 위하여 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체 효능제로서 인돌린 유도체를 개시한다. WO00/35922는 망상-강박 장애, 우울증, 식사 질병, 및 다른 CNS 관련된 질병을 치료하기 위해 5-HT2C 효능제로서 특정의 피라지노[1,2-a]퀴녹살린 유도체를 개시한다. 5-HT2A 수용체에서의 효능제 반응은 가능한 다소 적은 관련을 갖는 5-HT2C 수용체와 함께, 환각성 활성의 원인이 되는 주요한 활성이라고 보고된다 [Psychopharmacology, Vol. 121:357, 1995].
특정 피라노[3,2-e]인돌-3-에틸아민 및 대응하는 N,N-디메틸아미노 유사체는 세로토닌 수용체 결합 프로필 연구와 관련되어 보고되었다[J. Med. Chem. 35, 3625(1992)]. 유용성이 이런 화합물과 관련되지 않았다고 할지라도, 이런 화합물은 세로토닌 5-HT2 수용체에서 양호한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 3차 아민을 포함하는 다른 피라노[3,2-e]인돌, , 3-[(N-메틸피롤리딘-2-일)메틸]이나 3-(N-메틸피롤리딘-3-일)의 합성이 보고되었지만 [Tetrahedron Lett. 35, 45(1994)], 이런 화합물에 대한 유용성은 표시되지 않았다. 모노아민 옥시다제에 의한 일반적인 일차 아릴에틸아민, 특히 트립트아민의 신속한 대사적 탈아민화[Principles of Drug Action, 3rd Ed., p382 (1990)]는 치료 약물로서의 이런 화합물의 사용에 대한 큰 장애물이다. 이런 신속한 산화적 탈아민화는 일차적 아민에 대한 알파 위치에서 탄소 상의 알킬 그룹의 삽입에 의해 매우 지연되거나 제거될 수 있다는 것이 관찰되었다[Biotransformation of Xenobiotics, in Casaret & Doull's Toxicology, 5th ed., C.D. Klaassen Ed., pp. 129~145 (1996); Medicinal Res. Rev. 9, 45 (1989)]. 그러므로, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 이러한 알파 알킬 그룹을 함유하는 화합물은 분명한 치료학적 이익을 제공할 것으로 기대된다.
출원 EP 708,099 (1996)은 멜라토닌 수용체 효능제로서의 선택된 피라노[3,2-e]인돌의 유용성에 관한 것이고; 그러므로, 본 명세서의 화합물에 대한 중요한 관능기인 염기 일차 아민을 포함하지 않는 화합물, 즉 비염기 아미드 유도체인 3-(N-아실-아미노알킬)피라노[3,2-e]인돌에 관한 것이다, 미국 특허 제 5,461,061 호는 우울증, 불안증, 노인성 치매 및 망상 강박 신경장애를 포함하는 CNS 질병의 치료에 유용한 선택성 5-HT1A 효능제로 언급된 특정의 예시되지 않은 8-아미노-피라노[3,2-e]인돌-1-알킬아민을 개시한다. 미국 특허 제 5,633,276 호 (1997)의 인돌린 유도체, 즉 1-(N-아실-아미노에틸)푸라노- 및 피라노[2,3-g]인돌 유도체는 또한 멜라토닌 수용체 조절제, 가장 바람직하게는 효능제인 비염기성 화합물이고[J. Pharmacol. Exp. Ther. 285, 1239 (1998)], 그것은 동요된 멜라토닌 시스템과 관련된 질병의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 인간을 포함하는 온혈 동물에서 정상압력 녹내장, 안구 고혈압 및 녹내장과 관련된 IOP의 감소 및 조절에 사용될 수 있는 신규의 피라노[3,2-e]인돌-3-에틸아민 및 피라노[2,3-g]인돌-1-에틸아민 유도체에 관한 것이다. 화합물은 안구에 대한 외용 투여에 적합한 약제학적 조성물로 제형화된다.
바람직한 구체예의 설명
본 발명에 따라 유용한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 하기 화학식Ⅰ로 나타내어진다.
화학식Ⅰ
Figure 112002027187809-pct00001
상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NR5R6로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R3와 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R4는 C1-4알킬이고;
R6는 수소, C1-6알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 질소 또는 탄소이지만, X 및 Y는 동일할 수 없고;
점선 결합(----)은 적절히 지정된 이중 결합 및 단일 결합을 표시하고;
Y가 질소인 경우 점선 결합은 모두 단일 결합일 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있는 것으로 인식된다. 본 발명은 모든 에난티오머, 디아스테레오머 및 그의 혼합물을 의도한다.
상기 정의에서, 치환체 그룹에서의 탄소 원자의 총 수는 수 i 및 j가 탄소 원자 수를 정의하는 Ci-j 접두사에 의해 표시되고; 이 정의는 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 또는 (사일클릭 알킬)알킬 그룹을 포함한다.
치환체는 표시된 구조 단위로 삽입되는 경우 단일로도 또는 다중으로도 존재할 수 있는 것을 인식하는 것이 중요하다. 예를 들어, 플루오로, 염소, 브롬, 요오드를 의미하는 치환체 할로겐은 그것이 부착되는 단위가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음을 나타낸다.
합성
화학식Ⅰ의 원하는 치환된 1-(α-알킬-에틸아미노)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌 4는 적절히 치환된 3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌 1로부터, 인돌 화합물, 예를 들어 1의 빌스메이어 하크 포르밀화(Vilsmeier-Haack formylation), 이어서 생성된 카복스알데히드 (2)를 적절한 니트로알칸으로 농축하여 대응하는 니트로알켄 (3)을 수득하고, 이것은 이어서 예를 들어 LiAlH4로 환원되어, 화학식Ⅰ의 원하는 화합물 4를 수득하는 주지의 순서 (개략도 1)에 의해 제조될 수 있다[Heterocycles 37, 719 (1994), J. Med. Chem. 35, 3625 (1992), J. Med. Chem. 33, 2777 (1990), J. Chem. Soc., 3493 (1958)].
개략도 1
Figure 112002027187809-pct00002
3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌 1은 적절한 5- 또는 6-치환된 3-메틸-4-니트로-페놀 [예를 들어, Synth. Commun. 16, 63(1986), J. Chem. Soc., Perkin 1, 1613 (1984), J. Med. Chem. 22, 63 (1979)]로부터 Tetrahedron 48, 1039 (1992)에 기술된 방법에 따라 7- 또는 8-치환된 5-메틸-6-니트로-크로만 중간체를 경유하여 제조될 수 있다. 원하는 8-치환된 인돌 1은 개략도 2에서 개략된 적절한 페놀로부터 제조될 수 있다. 또한, 본 분야에서 주지인 작용기 변형은 하이드록시기를 다른 작용기, 예를 들어 할로겐 치환체 또는 아미노 또는 알킬아미노기로 변형하는데 사용될 수 있다.
개략도 2
Figure 112002027187809-pct00003
화학식Ⅰ의 원하는 피라노[2,3-g]인돌-1-(α-알킬-에틸아민) 12는 본 분야에서 주지이고 개략도 3에서 설명되는 방법에 의해 적절하게 치환된 1,7,8,9-테트라하이드로-피라노[2,3-g]인돌 9로부터 제조될 수 있다[미국 특허 제 5,494,928 호(1997); J. Med. Chem., 40, 2762, (1997)].
개략도 3
Figure 112002027187809-pct00004
또한, 화합물 12는 개략도 4의 방법에 따라 제조될 수 있다. 하이드록실 그룹이 설포네이트 에스테르, 예를 들어 메탄설포닐, 톨루엔설포닐, 브로모페닐설포닐 또는 니트로페닐설포닐의 형성에 의해 연속적인 친핵성 아민화로 적절히 활성화된 활성된 알라니올 13과 9와 반응은[J. Chem. Soc., Perkin 1, 1479, (1981)] 14를 생성하고 이어서 N-탈보호는 화학식Ⅰ의 화합물 12를 생성시킨다.
개략도 4
Figure 112002027187809-pct00005
1,7,8,9-테트라하이드로-피라노[2,3-g]인돌 중간체 9는 Can. J. Chem. 60, 2093 (1982)에 기재된 방법에 의해 적절한 6-포르밀-크로만으로부터 또는 미국 특허 제 5,633,276 호(1997)에 기재된 방법에 의해 적절한 5-아미노-크로만으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 화학식Ⅰ은 안구로의 방출을 위한 (예를 들어, 외용적으로, 눈안쪽에 직접, 이식 조직편을 통해) 다양한 유형의 안과 제제에 삽입될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 안구로의 방출을 위한 국소적 안과 제제로 삽입된다. 화합물은 안과학적으로 허용가능한 방부제, 계면활성제, 점성증진제, 침투증진제, 버퍼, 염화나트륨 및 물과 배합되어 수성의 무균 안과적 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다. 안과적 용액 제제는 화합물을 생리학적으로 허용가능한 등장 수성 버퍼에 용해시켜 제조될 수 있다. 또한, 안과적 용액은 화합물의 용해를 돕는 안과학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 안과적 용액은 결막낭 내에서 제제의 체류를 증가시키기 위하여, 점성을 증가시키는 약물, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다. 젤란 및 잔탄 검을 포함하지만 그것에 한정되지 않는, 젤화 약물도 또한 사용될 수 있다. 무균의 안과적 연고 제제를 제조하기 위하여, 활성 성분은 적절한 담체, 예를 들어 광물 오일, 액체 라놀린, 바셀린에서 방부제와 같이 배합된다. 무균의 안과적 젤 제제는 유사의 안과적 제제에 대한 공개된 제형화에 따라, 예를 들어 카보폴-974의 배합으로부터 제조되는 친수성 염기에서 활성 성분을 현탁시켜 제조될 수 있고; 방부제 및 삼투압제가 삽입될 수 있다.
화합물은 바람직하게는 약 5 내지 8의 pH를 갖는, 외용 안과적 현탁액 또는 용액으로 제형화된다. 화합물은 보통 0.01 내지 5 중량%의 양으로, 하지만 바람직하게는 0.25 내지 2중량%의 양으로 이 제제에 포함될 것이다. 따라서, 외용 사용을 위하여 1 내지 2 방울의 이 제제는 숙련된 임상 의학자의 판단에 따라 1일 1 내지 4회 눈 표면으로 송달될 것이다.
화합물은 또한 녹내장 치료를 위하여 β-블로커 (예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 프로프라놀롤), 카보닉 안하이드라제 억제제(예를 들어, 브린졸아미드 및 도르졸아미드), α1 길항제(예를 들어 니프라돌롤), α2 효능제(예를 들어 이오피딘 및 브리모니딘), 동공축소제(예를 들어 필로카르핀 및 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체(예를 들어 라타노프로스트, 트라바프 로스트, 우노프로스톤, 및 미국 특허 제 5,889,052 호, 제 5,296,504 호, 제 5,422,368 호 및 제 5,151,444 호에 개시된 화합물), "저혈압 리피드" (예를 들어 루미간 및 제 5,352,708 호에서 개시된 화합물) 및 신경보호제(예를 들어 미국 특허 제 4,690,931 호로부터의 화합물, 특히 계류중인 출원 U.S.S.N. 제 06/203350 호에서 개시된 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 및 메만틴을 포함하는 WO94/13275로부터 적절한 화합물)과 같은 다른 약물과 배합하여 사용될 수 있지만 그것에 제한되지는 않는다.
하기의 실시예는 본 발명의 주제인 화합물의 제조를 예시하기 위하여 설명되지만 청구항에 대한 어떤 제한을 암시하는 것으로 해석되어서는 안된다. 화학식Ⅰ의 바람직한 화합물은 실시예 1, 3, 4 및 6에서 설명된다. 가장 바람직한 것은 실시예 4의 화합물이다. 각 실시예의 화합물의 양성자 자기 공명 스펙트럼은 할당된 구조와 일치했다.
방법 1
5-HT 2 수용체 결합 분석
5-HT2 수용체에서 세로토닌성 화합물의 상대적인 친화도를 결정하기 위하여, 뇌 5-HT2 수용체에 대한 효능제 방사성리간드[125I]DOI의 결합에 대한 경쟁 능력은 하기와 같은 문헌의 방법을 조금 변형해서 결정된다[Neurophamacology, 26, 1803 (1987)]. 50mM 트리스HCl 버퍼(pH 7.4)에 분산된 사후의 래트 또는 인간 대뇌 피질 균질액(400㎕)의 수적을 각각 전체 및 비특이적인 결합을 정의하는 메티오테핀(최종 10μM)의 부재 또는 존재하에서, 0.5㎖의 총 부피로 [125I]DOI (최종 80pM)와 함께 배양시킨다. 분석 혼합물을 폴리프로필렌 시험관에서 23℃에서 1시간 동안 배양시키고 분석은 차가운 얼음 버퍼를 사용하는 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 침지한 홧탐 GF/B 유리 섬유 필터 상에서 신속한 진공 여과로 종결한다. (상이한 농도의) 시험 화합물을 메티오테핀에 대해 치환시킨다. 필터 결합된 방사성활성은 베타 카운터 상의 신틸레이션 분광계에 의해 결정된다. 화합물 친화도 파라미터를 결정하기 위하여 데이터는 비선형, 반복 커브 피팅 컴퓨터 프로그램 [Trends Phamacol. Sci., 16,413 (1995)]을 사용하여 분석된다. 최대 50% 까지의 [125I]DOI 결합을 억제하는데 필요한 화합물의 농도는 IC50 수치로 명명된다. 화합물은 IC50 수치가 50nM 미만인 경우 5-HT2 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는 것으로 간주된다.
방법 2
5-HT 2 기능 분석: 포스포이노시티드(PI) 턴오버 분석
5-HT2 수용체에서의 세로토닌성 화합물의 상대적인 효능제 활성은 [3H]미오-이노시톨-표지된 A7r5 래트 혈관 평활근 세포에서 효소 포스포리파제 C를 활성시키는 그들의 능력에 의해 [3H]이노시톨 포스페이트의 생성을 자극하는 화합물의 능력을 사용하여 시험관내에서 결정될 수 있다. 이 세포는 배양 플레이트에서 성장하고, 5% CO2와 95% 공기의 축축한 대기에서 유지되고 4.5 g/l 글루코스를 포함하고 2mM 글루타민, 10㎍/㎖ 젠타마이신 및 10% 소 태아 혈청으로 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium; DMEM)을 반주마다 공급한다. 포스포이노시티드 (PI) 턴오버 실험의 수행을 위하여, A7r5 세포를 이전과 같이 24-웰 플레이트에서 배양한다[J. Pharmacol. Expt. Ther., 286, 411 (1998)]. 콘플루언트 세포를 0.5㎖의 혈청이 없는 배지에서 24~30 시간 동안 1.5μCi[3H]-미오-이노시톨(18.3 Ci/mmol)에 노출시킨다. 다음 세포를 10mM LiCl을 포함하는 DMEM/F-12로 한 번 헹구고 1.0㎖의 동일한 배지에서 37℃에서 1시간 동안 시험 약물(또는 대조구로서의 용매)로 배양하고, 그 다음에 배지를 흡입제거하고 차가운 0.1M 포름산 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시킨다. AG- 1-X8 칼럼 상에서 [3H]-이노시톨 포스페이트 ([3H]-IPs)의 크로마토그래피 분리를 이전에 개시된 바와 같이 수행하고[J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 411 (1998)] 이어서 H2O와 50mM 암모늄 포르메이트로 순차적으로 세척하고, 0.1M 포름산을 포함하는 1.2M 암모늄 포르메이트로 총 [3H]-IPs 분획을 용출시켰다. 용출된 액(4㎖)을 수집하고, 15㎖ 신틸레이션 유체와 혼합하고, 전체 [3H]-IPs는 베타-카운터 상에서 신틸레이션 카운팅으로 결정한다. 효능제 강도 (EC50 수치) 및 유효성 (Emax)을 결정하기 위하여 오리진 사이언티픽 그래픽스 소프트웨어(Origin Scientific Graphics Software)(Microcal Software, Northampton, MA)의 시그모이덜 피트 기능에 의해 농도-반응 데이터를 분석하였다. 세로토닌은(5-HT) 양성 대조구 (표준) 효능제 화합물로서 사용되고 시험 화합물의 유효성은 5-HT (100%로 설정)의 그것과 비교된다. 최고 반응의 50%까지 [3H]-IPs의 생성을 자극하는데 필요한 화합물의 농도는 EC50 수치라고 명명된다. 화합물은 이 기능 분석에서 그들의 EC50 수치가 1μM 이하라면 강한 효능제로 간주되고 그들의 효능이 5-HT의 효능의 80% 초과라면 완전한 효능제로 간주된다.
상기 방법으로 표 1에 나타낸 데이터를 얻었다.
표 1. 5-HT 2 수용체 결합 및 기능 데이터
화합물 IC50, nM EC50, nM 유효성(Emax, %)
(R)-DOI 실시예 1 실시예 3 실시예 4 0.46 0.82 0.72 - 27.7 189 116 111 82 119 81 109
실시예 6 1.95 300 92

방법 3
의식이 있는 시노몰구스 원숭이의 레이저 방사된(고혈압의)
안구의 급성 IOP 반응
안구내 압력(IOP)을 0.1% 프로파라카인으로 빛 각막의 마취 후에 알콘 뉴마토노미터(Alcon Pneumatometer)로 결정하였다. 각 측정 후에 안구를 식염수로 세척하였다. 기준선 IOP 측정 후에, 시험 화합물을 시노몰구스 원숭이 9마리의 우측 안구에 하나의 30㎕ 수적으로 점적하였다. 운반체를 6마리의 다른 동물의 오른쪽 눈에 점적하였다. 이어서 IOP 측정을 1, 3, 및 6시간에서 수행하였다. 국소적 투여 후에 레이져 방사된 안구(O. D.)의 기준선 IOP에서 적어도 20%의 감소가 있다면 화합물은 이 안구 고혈압 모델에서 유효하다고 간주된다.
대표적인 화합물의 외용 투여 후에 IOP 반응의 프로필이 표 2에서 제공된다.
표 2. 의식 있는 시노몰구스 원숭이에서의 IOP 반응
화합물 복용량 ㎍ 기준선IOP (mmHg) 퍼센트 IOP 감소±SEM 복용 후 시간
1 3 6
(R)-DOI 100 31.9 11.0±4.98 25.3±2.97 34.4±4.98
실시예 1 300 41.9 18.8±3.31 28.0±5.20 26.1±5.35
실시예 3 300 36.7 16.0±3.79 28.0±5.49 22.9±6.70

실시예 1
1-메틸-2-(3-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-
에틸아민 하이드로클로라이드
공정 A. 1-(2-니트로프로페닐)-3-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌
12㎖의 니트로에탄 중에서 3-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-카복스알데히드(1.02g, 4.74mmol) 및 암모늄 아세테이트(0.30g, 3.90mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물(50㎖)를 혼합하고 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 헥산의 혼합물로부터 결 정화하여 오렌지색 고체를 수득하였다(1.10g, 85%): 녹는점 200~202℃.
공정B. 1-메틸-2-(3-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민 하이드로클로라이드
질소 하에서 무수 THF(50㎖) 중의 공정 A로부터의 생성물(0.90g, 3.31mmol)의 교반된 용액에 THF(17.0㎖, 17mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후에 반응을 물(0.68㎖), 15% NaOH(0.68㎖) 및 물(2.0㎖)을 첨가하여 중단시켰다. 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 여과하고 THF(50㎖)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 2N HCl(200㎖)로 혼합하고 EtOAc(2×50㎖)로 추출하여 출발 물질을 제거하였다. 수용액의 pH를 50% NaOH로 12 이상으로 조절하고, 이 용액을 EtOAc(3×80㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고 증발하여 건조시켰다. 조 오일을 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물에 용해하고 에테르 중의 1N HCl 용액으로 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여(65℃, 진공) 하얀색 고체(0.297g, 32%)를 수득하였다; 녹는점 214~217℃.
Figure 112002027187809-pct00006

실시예 2
1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-
에틸아민 말리에이트
공정 A. 1-(2-니트로프로페닐)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌
3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-카복스알데히드(0.90g, 4.48mmol)와 암모늄 아세테이트(0.34g, 4.48mmol)의 혼합물을 실시예 1, 공정A에서 기술한 것으로 처리하고, 결정화하여 오렌지색 고체(0.95g, 82%)를 수득하였다. 녹는점 246~247℃.
공정 B. 1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민 말리에이트
공정 A로부터의 생성물을 실시예 1, 공정 B에서 기술한 것으로 처리하지만, 말레산 염으로 분리하여 흰색의 고체(9%)를 수득하였다.
Figure 112002027187809-pct00007
실시예 3
1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-
에틸아민 하이드로클로라이드
무수 THF(50㎖) 중의 실시예 2, 공정 A로부터의 생성물(1.45g, 5.62mmol)을 실시예 1, 공정 B에서 기술한 데로 처리하지만, 조 오일을 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민, 10:1:0.5)에 의해 정제하여 고체를 수득하였고 에탄올에 용해하고 에테르 중의 1N HCl 용액으로 처리하였다. 에탄올과 에틸 아세테이트 혼합물로부터의 재결정을 하여 베이지색 고체를 수득하였다(0.65g, 40%): 녹는점 270~271℃.
Figure 112002027187809-pct00008

실시예 4
( R )-1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-
에틸아민 하이드로클로라이드
공정 A. (S)-1-(2-하이드록시프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌
0℃에서 무수 THF(50㎖) 중의 3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌 (1.00g, 5.78mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(tert-부틸 에테르 중의 1.0M, 6.94ml, 6.94mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 (S)-프로필렌 옥사이드(0.50g, 8.67mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15시간 동안 교반하고 다음 포화된 암모늄 클로라이드의 용액에 붓고, 이것을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(MgSO4) 증발시켜 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 20 내지 40 EtOAc)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다(0.36g, 27%).
공정 B. (R)-1-(2-아지도프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라놀[3,2-e]인돌
0℃에서 메탄설폰 무수물(0.477g, 2.73mmol)을 무수 THF(50㎖) 중의 공정A로부터의 생성물(0.35g, 1.52mmol)과 트리에틸아민(0.46g, 4.55mmol)의 용액에 첨가 하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 소듐 아지드(0.59g, 9.1mmol)을 첨가하고 증발시켜 잔류물을 생성시키고; 무수 DMF(50㎖)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물(100㎖)에 붓고 이 혼합물을 EtOAc(2×75㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고(MgSO4) 증발시켜 잔류물을 얻고 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 10 내지 20% EtOAc)로 정제하여 오일을 수득하였다(0.26g, 67%): LCMS(APCI) 257(M+H).
공정C. (R)-1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라놀[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민 하이드로클로라이드
공정B로부터의 생성물(0.26g, 1.01mmol)과 10% Pd/C(0.026g)의 혼합물을 수소 하에서 5시간 동안 교반하고 여과하고 건조가지 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N HCl/EtOH를 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 고체를 생성하였다. MeOH/EtOAc로부터의 결정화를 하여 노란 고체를 수득하였다(0.221g, 79%):녹는점 262~264℃;[α]D 25 +24.8° (c = 0.206, MeOH).
Figure 112002027187809-pct00009

실시예 5
( S )-1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-
에틸아민 하이드로클로라이드
이 화합물은 실시예 4에서 기술한 방법과 동일한 방법을 따라서 제조될 수 있었지만, 공정 A에서 R-프로필렌 옥사이드를 사용하였다: 49% 수득율; 녹는점 261~263℃; [α]D 25 -25.6° (c = 0.29, MeOH).
Figure 112002027187809-pct00010

실시예 6
1-(2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-8-올
하이드로클로라이드
공정 A: 아세트산 3-메틸-4-니트로-2-(2-프로페닐)-페닐 에스테르
0℃에서 디크클로로메탄(200㎖) 중의 3-메틸-4-니트로-2-(2-프로페닐)-페놀 (5.19g, 26.9mmol)에 트리에틸아민 (5.43g, 53.8mmol)과 아세트 무수물(3.29g, 32.3mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고 이것을 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 2% 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오렌지색 오일을 수득하였다(4.80g, 76%).
공정 B: 5-메틸-6-니트로-크로만-3-올
디클로로메탄(150㎖) 중의 공정 A로부터의 생성물(1.89g, 8.04mmol)의 용액에 MCPBA(2.53g, 14.63mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, EtOAc(2×200㎖)로 추출하고 포화된 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하였다. 배합 된 추출물을 건조하고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 얻고 이것을 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 10% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일의 에폭시드를 수득하였다(1.46g, 72%). THF(30㎖) 중의 에폭시드(1.44g, 5.74mmol) 용액을 2N NaOH 용액(6㎖, 12mmol)과 배합하고, 이것을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. EtOAc를 건조하고 증발시켜 오일을 수득하였다(1.12g, 93%).
공정 C: 3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-8-올
DMF(10㎖) 중의 공정 B로부터의 생성물(2.35g, 11.2mmol)과 디메틸포르아미드 디메틸 아세탈(5㎖)의 혼합물을 질소 하에서 164℃에서 64시간 동안 가열하고 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 EtOH(100㎖)에 용해시키고 10% 탄소-상의-팔라듐(0.20g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에서 2일 동안 교반하고, 여과하고 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 EtOAc와 실리카의 혼합물과 배합하고 여과시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 25% 내지 35% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다(0.77g, 36%).
공정 D: 8-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-카복스알데히드
질소 하에서 DMF(2.0㎖)와 POCl3(0.687g, 4.48mmol)의 혼합물에 DMF(1.2㎖) 중의 공정 C로부터의 생성물(0.77g, 4.07mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각하고, 얼음(10g)을 혼합물에 첨가하고 2N NaOH 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 증발하여 건조시키고, 이를 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 50% 내지 90% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.67g, 76%): 녹는점 158~162℃; MS (ES-) 216(M-H).
공정 E: 1-(2-니트로프로페닐)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-8-올 하이드로클로라이드
니트로에탄(3㎖) 중의 공정 D로부터의 생성물(0.64g, 2.95mmol)와 암모늄 아세테이트(0.23g, 2.98mmol)의 혼합물을 115℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 형성된 오렌지색 고체를 여과로 수집하고, EtOAc와 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다(0.54g, 67%): 녹는점 240~242℃.
공정 F: 1-(2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-8-올
THF(50㎖) 중의 공정E로부터의 생성물(0.54g, 1.98mmol)의 혼합물에 LiAlH4(1M, 5.93㎖)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물과 15% NaOH를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 침전물을 여과로 제거하고; 여과물을 농축하고, EtOAc를 혼합하고, 간수로 세척하였다. 조 생성물을 RP-HPLC(C-18 칼럼, 0.1% TFA를 포함하는 물 중의 0% 내지 60% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 점성 오일을 수득하였다. 오일을 염화수소 염으로 전환시켰다(0.20g, 36%): 녹는점 187~192℃; MS(ES+)247(M+H).
하기의 국소적 안과 제제는 숙련된 임상 의학자의 판단에 따라 1일 1~4회 투여되는 본 발명에 따라 유용하다.
실시예 7
성 분 양(wt%)
실시예 3의 화합물 0.01~2%
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 0.5%
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH 7.3~7.4로 조절하기 위함
정제수 100%까지 적량

실시예 8
성 분 양(wt%)
실시예 1 화합물 0.01~2%
메틸 셀룰로스 4.0%
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH 7.3~7.4로 조절하기 위함
정제수 100%까지 적량

실시예 9
성 분 양(wt%)
실시예 3의 화합물 0.01~2%
구아르 검 0.4~0.6%
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH 7.3~7.4로 조절하기 위함
정제수 100%까지 적량

실시예 10
성 분 양(wt%)
실시예 1의 화합물 0.01~2%
바셀린과 광물 오일과 라놀린 연고 점성
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH 7.3~7.4로 조절하기 위함

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    Figure 112005051975882-pct00011
    상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NR5R6로부터 선택되고; R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; R3와 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; R4는 C1-4알킬이며; R6은 수소, C1-6알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 질소 또는 탄소이지만, X 및 Y는 동일할 수 없고; 점선 결합(----)은 이중 결합 또는 단일 결합을 표시하며; Y가 질소인 경우 점선 결합은 모두 단일 결합일 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    1-메틸-2-(3-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민; 1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민; (R)-1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민; 및 1-(2-아미 노프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-8-올로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, (R)-1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민인 화합물.
  4. 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하는, 안구내 압력의 감소와 조절 및 녹내장 치료용 조성물:
    Figure 112005051975882-pct00012
    상기 식에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 NR5R6로부터 선택되고; R2는 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; R3와 R5는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고; R4는 C1-4알킬이며; R6은 수소, C1-6알킬 또는 C(=O)C1-4알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 질소 또는 탄소이지만, X 및 Y는 동일할 수 없고; 점선 결합(----)은 이중 결합 또는 단일 결합을 표시하며; Y가 질소인 경우 점선 결합은 모두 단일 결합일 수 있다.
  5. 제 4항에 있어서, 화합물이
    1-메틸-2-(3-메틸-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민; 1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민; (R)-1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민; 및 1-(2-아미노프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-8-올로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 화합물이 (R)-1-메틸-2-(3,7,8,9-테트라하이드로-피라노[3,2-e]인돌-1-일)-에틸아민인 조성물.
  7. 삭제
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