KR20030095183A - 녹내장 치료용 5-하이드록시 인다졸 유도체 - Google Patents

녹내장 치료용 5-하이드록시 인다졸 유도체 Download PDF

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KR20030095183A
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Abstract

증가된 안압과 녹내장의 치료에 유용한 3-(2-아미노에틸)-1H-인다졸-5-올을 개시한다.

Description

녹내장 치료용 5-하이드록시 인다졸 유도체{5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma}
녹내장이라고 하는 질병의 상태는 시신경의 비가역적인 손상 때문에 시각 기능의 영원한 손실이 특징이다. 몇가지 형태적으로 또는 기능적으로 구별되는 녹내장의 유형은 이따금 질병의 병리학적 과정과 관련되는 것으로 간주되는 증가된 IOP가 전형적인 특징이다. 고안압은 안압이 증가하지만 시각 기능의 명확한 손실은 발생하지 않는 증상이다; 이런 환자는 녹내장과 관련된 시각 손실의 종국적인 발전에 대해 매우 위험한 것으로 간주된다. 녹내장 분야 손실을 앓는 몇몇 환자는 상대적으로 낮은 안압을 갖는다. 이런 소위 정상압 또는 저압 녹내장 환자는 또한 IOP를 감소시키고 조절하는 약물로부터 이익을 얻는다. 만약 녹내장 또는 고안압을 조기에 검출하고 증가된 안압을 유효하게 감소시키는 약물로 적절히 치료한다면, 시각 기능 또는 그것의 진전된 악화는 일반적으로 호전될 수 있다. 안압의 감소에 유효하다고 증명된 약물 치료법은 수성 체액 생성을 감소시키는 약물 및 유출 용이성을 증가시키는 약물 모두를 포함한다. 이러한 치료법은 일반적으로 두가지 가능한 경로, 즉 국소적(안구에 직접 투여) 또는 경구 경로 중 하나에 의해 투여된다.
존재하는 특정의 녹내장 치료법으로 치료받는 경우 잘 반응하지 않는 몇몇 사람들이 있다. 그러므로, IOP를 조절하는 다른 국소적 치료제가 필요하다.
5-HT2수용체에서 효능제 활성을 갖는 세로토닌성 화합물은 정상 및 증가된 IOP를 유효하게 감소시키고 조절하고 녹내장의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다, 공동 소유되어 공동-계류중인 출원, PCT/US99/19888 참조. 5-HT2수용체에서 효능제로서 작용하는 화합물은 주지이고 다양한 유용성, 주로 중앙 신경계(CNS)와 관련된 질병이나 증상에 대한 유용성을 보였다. 미국 특허 제 5,494,928 호는 강박 질병 및 다른 CNS 유도 인격 장애의 치료를 위한 5-HT2C효능제인 특정의 2-(인돌-1-일)-에틸아민 유도체를 개시한다. 미국 특허 제 5,571,833 호는 문정맥 고혈압 및 편두통의 치료를 위한 5-HT2효능제인 트립타민 유도체를 개시한다. 미국 특허 제 5,874,477 호는 5-HT2A/2C효능제를 사용하여 말라리아를 치료하는 방법을 개시한다. 미국 특허 제 5,902,815 호는 NMDA 수용체 저기능의 악영향을 방지하는 5-HT2A효능제의 용도를 개시한다. WO98/31354A2는 우울증 및 다른 CNS 질병의 치료를 위한 5-HT2B효능제를 개시한다. 5-HT2A에서의 효능제 반응은 가능한 5-HT2C수용체의 다소 적은 관련을 갖는, 환각성 활성을 책임지는 주요한 활성이라고 보고된다 [Psychopharmacology, Vol. 121:357, 1995].
본 발명은 일부가 신규인 치환된 3-(2-아미노에틸)-1H-인다졸-5-올에 관한것이다. 이러한 화합물은 세로토닌성 5-HT2수용체에서 효능제에 대한 고도의 친화성 및 효능제로서의 기능을 갖고, 따라서 정상 또는 증가된 안압(IOP)의 감소와 조절 및 녹내장의 치료에 유용할 것임이 믿어진다. 예를 들어 인다졸 환 위치 5에서의 하이드록실 그룹과 같이 페놀 부위가 이 치환에 포함되는 경우, 이러한 화합물이 관련된 하이드록시트립타민을 포함하는, 일반적인 페놀 화합물과 함께 발생하는 것으로 잘 알려진 산화 반응에 특히 민감할 수 있고[J. Phys. Chem. 103, 8606(1999), Chem. Res. Toxicol. 11, 639(1998), J. Org. Chem. 52, 2817(1987), J. Pharm. Sci. 77, 911 (1988)], 이것은 특히 본 출원과 관련이 있다. 이러한 하이드록시 치환된 페놀의 산화로부터의 보호는 적절한, 에스테르, 카바메이트, 또는 카보네이트를 제공하는 아릴 하이드록시 그룹의 유도화에 의해 달성될 수 있다. 에스테르, 카바메이트, 또는 카보네이트 유도체가 그 자체로 상기 수용체에 대한 고도의 친화성을 가지지 않는다고 할지라도, 적절히 보호된 페놀은 생체내에서 화학적 가수분해에 의해 또는 조직 에스테라제의 작용을 통하여 분해될 수 있기 때문에 그 유도체들은 녹내장 치료에 있어서 유용성을 갖는다. 이러한 분해는 원하는 치료제, 즉 원하는 본 발명의 신규의 5-하이드록시-인다졸 화합물을 운반할 것이다. 화학적 운반제인 이런 유도화 페놀 화합물의 이용 개념은 본 분야에서 주지이다[Drugs Pharm. Sci. 53, 221 (1992), Pharm. Res., 168 (1984)].
3-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-인다졸-5-올의 화학적 합성은 그 화합물의 유용성에 대한 아무런 언급없이 보고되었다[J. Amer. Chem. Soc. 79, 5242 (1957); J.Amer. Chem. Soc. 80, 965 (1958)].
1-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-6-올 및 다른 환 치환 변이체의 화학적 합성은 공개된 국제 특허 출원 제 WO98/30548 호(1998)에서 보고되었다. 본 출원의 화합물에 대해 언급한 유용성은 성적 질병, 성기능 부전, 식욕 조절 질병, 불안증, 우울증, 및 수면 질병과 같은 중앙 신경계 질병을 치료하기 위한 것이다. 이 출원에서 언급된 안과적 용도의 의도는 없다. 공개된 국제 특허 출원 제 WO00/12482 호 (2000)는 중앙 신경계 질병의 치료를 위한 5-HT2효능제인 특정의 1-(인다졸-3-일)-2-프로필아민 유도체를 개시한다.
본 발명은 정상 또는 증가된 안압(IOP)의 감소와 조절 및 녹내장의 치료를 위한, 일부가 신규인, 치환된 3-(2-아미노에틸)-1H-인다졸-5-올에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 인간을 포함하는 온혈 동물에서 정상압 녹내장, 고안압 및 녹내장과 관련된 IOP의 감소 및 조절에 사용될 수 있는 일부가 신규인 3-(2-아미노에틸)-1H-인다졸-5-올의 유도체에 관한 것이다. 화합물은 안구에 대한 국소적 투여에 적합한 약제학적 조성물로 제형화된다.
바람직한 예의 설명
본 발명에 따라 유용한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 하기 화학식Ⅰ에 의해 표현된다.
상기 식에서 G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R은 수소, C1-4알킬, C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
R1및 R2는 수소이고;
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-4알킬로부터 선택되거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 또한 R2및 R3는 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
R2및 R3가 헤테로사이클의 일부인 경우, R1이 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
R ,R1,R2,R5및 G가 모두 수소인 경우 R3및 R3가 모두 수소일 수는 없고;
W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), OC1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
m은 2 내지 4이고;
n은 1 또는 2이다.
신규하고 본 발명에 따라 유용한 화합물은 하기와 같이 정의될 수 있다:
G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R은 C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
R1및 R2는 수소이고;
R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 또한 R2및 R3는 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
R2및 R3가 헤테로사이클의 일부인 경우, R1이 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), OC1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
m은 2 내지 4이고;
n은 1 또는 2이다.
바람직한 화합물
G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R은 수소, C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
R1및 R2는 수소이고;
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-4알킬로부터 선택되거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
m은 2 또는 3이고;
n은 1 또는 2이다.
가장 바람직한 화합물
G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
R은 수소 또는 C(=O)W이고,
R1및 R2는 수소이고;
R3는 수소이고 R4는 메틸이거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성하고;
R5는 수소이고;
W는 C1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2로 치환될 수 있다)이다.
바람직한 신규의 화학식Ⅰ의 화합물의 대표적인 예
3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올;
3-(2-아미노프로필)-1-메틸-1H-인다졸-5-올;
2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-에틸아민;
3-(2-아미노프로필)-6-플루오로-1H-인다졸-5-올;
3-(2-아미노프로필)-7-메틸-1H-인다졸-5-올;
3-(2-아미노프로필)-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-올;
2-메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
사이클로프로판카복시산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
N,N-디메틸-숙신암산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르.
화학식Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 센터를 포함할 수 있는 것으로 인식된다. 본 발명은 모든 에난티오머, 디아스테레오머 및 그의 혼합물을 주시한다.
상기 정의에서, 치환제 그룹에서의 탄소 원자의 총 수는 수 i 및 j가 탄소 원자 수를 정의하는 Ci-j접두사에 의해 표시되고; 이 정의는 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 또는 (사일클릭 알킬)알킬 그룹을 포함한다.
치환체는 지시된 구조 단위로 삽입되는 경우 단일로도 또는 다중으로도 존재할 수 있는 것을 인식하는 것이 중요하다. 예를 들어, 플루오로, 염소, 브롬, 요오드를 의미하는 치환체 할로겐은 그것이 결합되는 단위가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있음을 나타낸다.
합성
화학식Ⅰ의 화합물은 여러가지 합성 방법 중 하나를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 공지의 방법에 의해[J. Med. Chem. 38, 2331(1995)] 대응하는 인다졸로부터 제조될 수 있는 적절히 치환된 인다졸-3-카복스알데히드(1)를 적절한 니트로알칸과 함께 농축하여 대응하는 니트로알켄(2)을 얻고, 이것을 예를 들어 LiAlH4로 환원할 수 있고 원하는 경우 예를 들어 보론 트리보마이드로 탈알킬화하여, 원하는 화학식Ⅰ의 화합물3을 수득한다.
개략도1
화학식Ⅰ의 화합물을 제조하는 다른 방법은 개략도2에 개략되어 있다. 구입하거나 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는, 예를 들어 Tetrahedron 50, 1179(1994)와 같은 적절히 치환된 2-플루오로-아세토페논(4)을 강염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 존재 하에서, 아세트알데히드와 같은 원하는 알데히드와반응시켜 아릴 β-하이드록시알킬 케톤(5)을 수득하고[Synth. Commum. 10, 851(1980)], 이것을 공지의 방법에 의해 무수 히드라진과 반응시켜 치환된 인다졸6을 수득한다[J. Med. Chem. 37, 2721(1994)]. 6의 이차 알콜 부위의 원하는 일차 아민으로의 전환은 설포네이트 에스테르의 형성에 의한 초기 활성화를 포함하는 공지의 순서 이어서 이 에스테르를 반응에 의해 소듐 아지드로 대체하고, 마지막으로 어떤 페놀 보호 그룹의 부수하는 제거로 아지드를 환원시켜 원하는 아민(3)을 수득하는 것을 이용하여 완성될 수 있다. 또한, 화합물4는 산 조건 하에서 알데히드, 예를 들어 아세트알데히드와 반응시켜 샬콘(chalcone) 중간체, 예를 들어 7을 수득할 수 있다[J. Chem. Soc., 2403(1953)](개략도3). 적절히 보호된 아민, 예를 들어 벤질아민을 7의 이중 결합에 첨가시켜 원하는 아미노 케톤8을 수득할 수 있고[Chem. Pharm. Bull. 22, 1348 (1974)], 이것은 히드라진으로 처리하는 경우 치환된 인다졸9를 수득하고[J. Med. Chem. 37, 2721(1994)]; 수소분해에 의해 보호 그룹을 제거하여 원하는 화합물3을 수득한다.
개략도2
개략도3
화학식Ⅰ의 화합물을 제조하는 또 다른 방법이지만, 출발 물질로서 (5-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-아세트산(10)으로 출발하는 방법[J. Amer. Chem. Soc. 79, 5246(1959)]이 개략도4에 개략되어 있다. 다킨-웨스트 조건 하에서[Chem. Soc. Rev, 17, 91(1998)] 적절한 염기의 존재 하에서 10을 아세트 알데히드와 반응시켜 중간체11을 수득하고 이를 O-메틸-하이드록시아민과 반응시켜 옥심12를 수득한다. 12를 예를 들어 보란으로 환원시키면 원하는 화학식Ⅰ의 화합물13을 수득할 것이다[Eur. J. Med. Chem. 27, 595(1992), Tetrahedron, 29, 223(1988)].
개략도4
R이 C(=O)W인 화학식Ⅰ의 화합물은 적절한 인다졸 3 또는 바람직하게는 적절한 아미노-보호된 중간체 예를 들어 14(개략도5)를 원하는 활성화된 산 유도체, 예를 들어 산 할리드 또는 활성 에스테르 등과 반응시켜 제조될 수 있고, 에스테르 15를 수득한다. 중간체 15로부터의 N-보호 그룹의 제거는 원하는 화학식Ⅰ의 화합물 16을 수득한다.
개략도5
본 발명의 화합물, 화학식Ⅰ은 안구로의 방출을 위한 (예를 들어, 국소적으로, 눈안쪽에 직접, 이식 조직편을 통해) 다양한 유형의 안과 제제에 삽입될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 안구로의 방출을 위한 국소적 안과 제제로 삽입된다. 화합물은 안과학적으로 허용가능한 방부제, 계면활성제, 점성증진제, 침투증진제, 버퍼, 염화나트륨 및 물과 배합되어 수성의 무균 안과적 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다. 안과적 용액 제제는 화합물을 생리학적으로 허용가능한 등장 수성 버퍼에 용해시켜 제조될 수 있다. 또한, 안과적 용액은 화합물의 용해를 돕는 안과학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 안과적 용액은 결막낭 내에서 제제의 체류를 증가시키기 위하여, 점성을 증가시키는 약물, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다. 젤란 및 잔탄 검을 포함하지만 그것에 한정되지 않는, 젤화 약물도 또한 사용될 수 있다. 무균의 안구적 연고 제제를 제조하기 위하여, 활성 성분은 적절한 담체, 예를 들어 광물 오일, 액체 라놀린, 바셀린에서 방부제와 같이 배합된다. 무균의 안과적 젤 제제는 유사의 안과적 제제에 대한 공개된 제형화에 따라, 예를 들어 카보폴-974의 배합으로부터 제조되는 친수성 염기에서 활성 성분을 현탁시켜 제조될 수 있고; 방부제 및 삼투압제가 삽입될 수 있다.
화합물은 바람직하게는 약 5 내지 8의 pH를 갖는, 국소적 안과적 현탁액 또는 용액으로 제형화된다. 화합물은 보통 0.01 내지 5 중량%의 양으로, 하지만 바람직하게는 0.25 내지 2중량%의 양으로 이 제제에 포함될 것이다. 따라서, 국부적 사용을 위하여 1 내지 2 방울의 이 제제는 숙련된 임상 의학자의 판단에 따라 1일 1내지 4회 표면으로 방출될 것이다.
화합물은 또한 녹내장 치료를 위하여 β-블로커 (예를 들어, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 프로프라놀롤), 카보닉 안하이드라제 억제제(예를 들어, 브린졸아미드 및 도르졸아미드), α1길항제(예를 들어 니프라돌롤), α2효능제(예를 들어 이오피딘 및 브리모니딘), 동공축소제(예를 들어 필로카르핀 및 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체(예를 들어 라타노프로스트, 트라바프로스트, 우노프로스톤, 및 미국 특허 제 5,889,052 호, 제 5,296,504 호, 제 5,422,368 호 및 제 5,151,444 호에 개시된 화합물), "저혈압 리피드" (예를 들어 루미간 및 제 5,352,708 호에서 개시된 화합물) 및 신경보호제(예를 들어 미국 특허 제 4,690,931 호로부터의 화합물, 특히 계류중인 출원 U.S.S.N. 제 06/203350 호에서 개시된 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 및 메만틴을 포함하는 WO94/13275로부터 적절한 화합물)과 같은 다른 약물과 배합하여 사용될 수 있지만 그것에 제한되지는 않는다.
바람직한 화학식Ⅰ의 화합물은 실시예 1 및 2에 설명되어 있다. 가장 바람직한 화합물은 실시예 1에 있다. 안구에 본 화합물을 운반하는데 적절하다고 기대되는 제제의 실시예가 제공된다.
실시예 1
3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올 하이드로클로라이드
공정 A. 1-[5-벤질옥시-3-(2-옥소-프로필)-인다졸-1-일]-에탄온
아세트 무수물(6㎖) 중의 (5-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-아세트산(2g, 7.08mmol) 및 소듐 아세테이트(0.99g, 12mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 물(15㎖)와 에틸 아세테이트(15㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 포화 수성 NaHCO3(2×20㎖) 및 포화 수성 NaCl(20㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 잔류물을 생성하고 이를 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 고체를 수득하였다(0.48g).
공정 B: 1-[5-벤질옥시-3-(2-하이드록시프로필)-인다졸-1-일]-에탄온
메탄올(8㎖) 중의 공정 A로부터의 생성물(0.13g, 0.4mmol)의 용액에 NaBH4(0.016g, 0.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. NH4Cl(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 NaCl(2×15㎖)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 오일을 수득하였다(0.12g). MS(APCl)m/z 325 (M+H)+.
공정 C: 1-[3-(2-아지도-프로필)-5-벤질옥시-인다졸-1-일]-에탄온
CH2Cl2(5㎖) 중의 공정B로부터의 생성물(0.12g, 0.37mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.04㎖, 0.48mmol)의 용액을 수소 하에서 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(0.07㎖, 0.48mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 NH4Cl(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)의 포화 수용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(2×5㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 NaCl(2×15㎖)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 잔류물을 얻고 이를 DMF(3㎖)에 용해하였다. 소듐 아지드(0.08g, 1.2mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 물(20㎖) 및 에테르(20㎖)를 첨가하고 수성층을 분리하고 또한 에테르 (3×20㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 NaCl(3×15㎖)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 잔류물을 얻고 이를 크로마토그래피(실리카, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 오일을 수득하였다(0.12g). MS(ES)m/z 350(M+H)+.
공정 D: 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올 하이드로클로라이드
메탄올(20㎖) 중의 공정C로부터의 생성물(0.12g, 0.34mmol)의 용액을 수소 분위기 하에서(35psi) 10% 탄소-상 팔라듐(0.12g)의 존재하에서 18시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과물을 증발하여 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. 오일을 에탄올 중의 HCl의 1N용액을 처리하여 무색 반고체의 염화수소 염을 수득하였다(0.013g).:1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.30(m, 1H), 7.05-6.98(m, 2H), 7.04-7.02 (m, 2H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.19-3.05(m, 2H), 1.19-1.16(d, J=6Hz, 3H), MS(ES) m/z 192 (M+H)+. 이 방법에 의해 제조된 오일을 푸마르산으로 처리하여 회색 고체의 푸마레이트 염을 수득하였다; 녹는점 227-230℃. 분석: C10H13N3O. C4H4O4. 0.3H2O에 대한 이론치: C, 53.77; H, 5.63; N, 13.43. 실측치: C, 53.83; H, 5.85; N, 13.34.
실시예 2
3-(2-아미노프로필)-1-메틸-1H-인다졸-5-올 푸마레이트
공정 A. 1-(5-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-프로판-2-온
메탄올(15㎖) 및 물(15㎖)의 혼합물 중의 실시예 1의 공정1로부터의 생성물(2.0g, 6.2mmol) 및 소듐 하이드록사이드(0.3g, 7.5mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(4×30㎖)로 추출하고 배합된 추출물을 간수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 잔류물을 얻고 이것을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산, 1:1)로 정제하여 시럽을 수득한다(1.5g): ESI/MS m/z 281(M+H)+.
공정 B. 1-(5-벤질옥시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-프로판-2-온
DMF(10㎖) 중의 공정A로부터의 생성물(1.2g, 4.28mmol)의 용액에요오드메탄(0.53㎖, 8.6mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.2g, 8.6mmol)을 첨가하고; 이 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(15㎖)과 에틸 아세테이트(15㎖)를 첨가한 후에, 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 간수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발하여 잔류물을 얻고 이것을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산, 1:1)로 정제하여 점성 오일을 수득한다(0.6g): APCl/LCMS m/z 295(M+H)+.
공정 C. 3-(2-아미노프로필)-1-메틸-1H-인다졸-5-올 푸마레이트
공정B로부터의 생성물(0.3g, 0.1mmol)을 실시예1 공정B에서 D까지에서 설명한 것과 비슷한 방법으로 처리하여 오일을 얻고 이를 푸마레이트 오일로 전환시켰다(0.071g): 녹는점 136-139℃; LCMS m/z 206 (M+H)+. 분석. C11H15N3O. C4H4O4. 0.1H2O에 대한 이론치: C, 55.76; H, 5.98; N, 13.00. 실측치: C, 55.53; H, 6.11; N, 13.22.
실시예 3
2-메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르
공정 A: 3-(2-(9-플루오르에닐메톡시카보닐아미노)프로필)-1H-인다졸-5-올
디옥산 및 물(4:1, 10㎖)의 혼합물에 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올(0.10g, 0.36mmol), 9-플루오르에닐메톡시카보닐 클로라이드(0.13g, 0.54mmol) 및 소듐 비카보네이트(0.9g, 0.54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 희석된 소듐 비카보네이트에 붓고 생성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하여 잔류물을 얻고 이를 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
공정 B: 2-메틸-프로피온산 3-(2-(9-플루오르에닐메톡시카보닐아미노)프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르
0℃에서 냉각한 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중의, 3-(2-(9-플루오르에닐메톡시카보닐아미노)프로필)-1H-인다졸-5-올(0.17g, 0.41mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.06g, 0.50mmol)의 용액에 2-메틸프로피오닐 클로라이드(0.05g, 0.5mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(0.05g, 0.40mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온되도록 하고 다음 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 수성 소듐 비카보네이트에 첨가하고 에테르로 추출하였다. 배합된 에테르 추출물을 세척하고, 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다.
공정 C: 2-메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르
피페리딘 및 디메틸포름아미드의 1:4 혼합물(2.5㎖) 중의 2-메틸-프로피온산 3-(2-(9-플루오르에닐메톡시카보닐아미노)프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르(0.16g, 0.33mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 수성 소듐 비카보네이트에 붓고 생성된 혼합물을 처음 에틸 아세테이트로 추출하고 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
본 발명에 따른 수용체 및 결합 효능제는 하기 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
방법 1
5-HT 2 수용체 결합 분석
5-HT2수용체에서 세로토닌성 화합물의 친화도를 결정하기 위하여, 뇌 5-HT2수용체에 대한 효능제 방사성리간드[125I]DOI의 결합에 대한 경쟁 능력은 하기와 같은 문헌의 방법을 조금 변형해서 결정된다[Neurophamacology, 26, 1803 (1987)]. 50mM 트리스HCl 버퍼(pH 7.4)에 분산된 사후의 래트 또는 인간 대뇌 피질 균질액(400㎕)의 수적을 각각 전체 및 비특이적인 결합을 정의하는 메티오테핀(최종 10μM)의 부재 또는 존재하에서, 0.5㎖의 총 부피로 [125I]DOI (최종 80pM)와 함께 배양시킨다. 분석 혼합물을 폴리프로필렌 시험관에서 23℃에서 1시간 동안 배양시키고 분석은 차가운 얼음 버퍼를 사용하는 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 침지한 홧탐 GF/B 유리 섬유 필터 상에서 신속한 진공 여과로 종결한다. (상이한 농도의) 시험 화합물을 메티오테핀에 대해 치환시킨다. 필터 결합된 방사성활성은 베타 카운터 상의 신틸레이션 분광계에 의해 결정된다. 화합물 친화도 파라미터를 결정하기 위하여 데이터는 비선형, 반복 커브 피팅 컴퓨터 프로그램 [Trends Phamacol. Sci., 16,413 (1995)]을 사용하여 분석된다. 최대 50% 까지의 [125I]DOI 결합을 억제하는데 필요한 화합물의 농도는 IC50또는 Ki수치로 명명된다.
방법 2
5-HT 2 기능 분석: 포스포이노시티드(PI) 턴오버 분석
5-HT2수용체에서의 세로토닌성 화합물의 상대적인 효능제 활성은 [3H]미오-이노시톨-표지된 A7r5 래트 혈관 평활근 세포에서 효소 포스포리파제 C를 활성시키는 그들의 능력에 의해 [3H]이노시톨 포스페이트의 생성을 자극하는 화합물의 능력을 사용하여 시험관내에서 결정될 수 있다. 이 세포는 배양 플레이트에서 성장하고, 5% CO2와 95% 공기의 축축한 대기에서 유지되고 4.5 g/l 글루코스를 포함하고 2mM 글루타민, 10㎍/㎖ 젠타미신 및 10% 소 태아 혈청으로 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium; DMEM)을 반주마다 공급한다. 포스포이노시티드 (PI) 턴오버 실험의 수행을 위하여, A7r5 세포를 이전과 같이 24-웰 플레이트에서 배양한다[J. Pharmacol. Expt. Ther., 286, 411 (1998)]. 콘플루언트 세포를 0.5㎖의 혈청이 없는 배지에서 24~30 시간 동안 1.5μCi[3H]-미오-이노시톨(18.3 Ci/mmol)에 노출시킨다. 다음 세포를 10mM LiCl을 포함하는 DMEM/F-12로 한 번 헹구고 1.0㎖의 동일한 배지에서 37℃에서 1시간 동안 시험 약물(또는 대조로서 용매)로 배양하고, 그 다음에 배지를 흡입제거하고 차가운 0.1M 포름산 1㎖를 첨가하여 반응을 정지시킨다. AG- 1-X8 칼럼 상에서 [3H]-이노시톨 포스페이트 ([3H]-IPs)의 크로마토그래피 분리를 상기와 같이 수행하고[J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 411 (1998)] 이어서 H2O와 50mM 암모늄 포르메이트로 세척하고, 0.1M 포름산을 포함하는 1.2M 암모늄 포르메이트로 전체 [3H]-IPs 부분을 용출시켰다. 용출된 액(4㎖)을 수집하고, 15㎖ 신틸레이션 유체와 혼합하고, 전체 [3H]-IPs는 베타-카운터 상에서 신틸레이션 카운팅으로 결정한다. 효능제 강도 (EC50수치) 및 유효성 (Emax)을 결정하기 위하여 오리진 사이언티픽 그래픽스 소프트웨어(Origin Scientific Graphics Software)(Microcal Software, Northampton, MA)의 시그모이덜 피트 기능에 의해 농도-반응 데이터를 분석하였다. 세로토닌은(5-HT) 양성 대조구 (표준) 효능제 화합물로서 사용되고 시험 화합물의 유효성은 5-HT (100%로 설정)의 그것과 비교된다. 최고 반응의 50%까지 [3H]-IPs의 생성을 자극하는데 필요한 화합물의 농도는 EC50수치라고 명명된다.
상기 방법으로 표 1에 나타낸 데이터를 얻었다.
표 1
5-HT 2 수용체 결합 및 기능 데이터
화합물 IC50, nM EC50, nM 유효성(Emax, %)
3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올 하이드로클로라이드 2.5 1,210 97
3-(2-아미노프로필)-1-메틸-1H-인다졸-5-올 푸마레이트 - 778 98
실시예 4
성 분 양(wt%)
3-(2-아미노프로필)-1-메틸-1H-인다졸-5-올 푸마레이트 0.01~2%
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 0.5%
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH를 조절하기 위함
정제수 100%까지 적량
실시예 5
성 분 양(wt%)
3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올 0.01~2%
메틸 셀룰로스 4.0%
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH를 조절하기 위함
정제수 100%까지 적량
실시예 6
성 분 양(wt%)
3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올 0.01~2%
구아르 검 0.4~6.0%
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH를 조절하기 위함
정제수 100%까지 적량
실시예 7
성 분 양(wt%)
2-메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올 에스테르 0.01~2%
바셀린 및 광물 오일 및 라놀린 연고 점도용
디베이직 소듐 포스페이트(무수) 0.2%
소듐 클로라이드 0.5%
디소듐 EDTA (에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트 80 0.05%
벤잘코늄 클로라이드 0.01%
소듐 하이드록사이드 / 염화수소산 pH를 조절하기 위함

Claims (9)

  1. 약제학적 유효 용량의 하기 화학식Ⅰ의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 투여를 포함하는, 정상 또는 증가된 안압의 감소 및 조절 방법:
    상기 식에서 G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 수소, C1-4알킬, C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
    R1및 R2는 수소이고;
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-4알킬로부터 선택되거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 또한 R2및 R3는 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
    R2및 R3가 헤테로사이클의 일부인 경우, R1이 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    R ,R1,R2,R5및 G가 모두 수소인 경우 R3및 R3가 모두 수소일 수는 없고;
    W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), OC1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
    R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 2 내지 4이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이
    G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
    R1및 R2는 수소이고;
    R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 또한 R2및 R3는 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
    R2및 R3가 헤테로사이클의 일부인 경우, R1이 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), OC1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
    R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 2 내지 4이고;
    n은 1 또는 2로 정의되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물이
    G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 수소, C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
    R1및 R2는 수소이고;
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-4알킬로부터 선택되거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
    R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 2 또는 3이고;
    n은 1 또는 2로 정의되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이
    G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 수소 또는 C(=O)W이고,
    R1및 R2는 수소이고;
    R3는 수소이고 R4는 메틸이거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성하고;
    R5는 수소이고;
    W는 C1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2로 치환될 수 있다)로 정의되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이
    3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올;
    3-(2-아미노프로필)-1-메틸-1H-인다졸-5-올;
    2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-에틸아민;
    3-(2-아미노프로필)-6-플루오로-1H-인다졸-5-올;
    3-(2-아미노프로필)-7-메틸-1H-인다졸-5-올;
    3-(2-아미노프로필)-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-올;
    2-메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
    사이클로프로판카복시산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
    N,N-디메틸-숙신암산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 하기 화학식의 화합물:
    여기서 G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
    R1및 R2는 수소이고;
    R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 또한 R2및 R3는 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
    R2및 R3가 헤테로사이클의 일부인 경우, R1이 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), OC1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
    R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 2 내지 4이고;
    n은 1 또는 2이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 수소, C(=O)W, 또는 P(=O)(OX)(OY)이고,
    R1및 R2는 수소이고;
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-4알킬로부터 선택되거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬일 수 있고;
    W는 C1-6알킬, NR6R7, N(R6)CH2(CH2)nC(=O)N(R7)(R8), C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, HC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐에 의해 치환되거나, 비치환되거나, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
    R6,R7,R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    X 및 Y는 독립적으로 수소, C1-10알킬로부터 선택되거나 X 및 Y는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 2 또는 3이고;
    n은 1 또는 2인 화합물.
  8. 제 6항에 있어서,
    G는 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되고;
    R은 수소 또는 C(=O)W이고,
    R1및 R2는 수소이고;
    R3는 수소이고 R4는 메틸이거나 R3, R4및 그들이 결합되는 탄소 원자는 사이클로프로필 환을 형성하고;
    R5는 수소이고;
    W는 C1-6알킬, C1-6알킬(이것은 할로겐, 하이드록실, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2로 치환될 수 있다)인 화합물.
  9. 제 6항에 있어서, 화합물이
    3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-올;
    3-(2-아미노프로필)-1-메틸-1H-인다졸-5-올;
    2-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-에틸아민;
    3-(2-아미노프로필)-6-플루오로-1H-인다졸-5-올;
    3-(2-아미노프로필)-7-메틸-1H-인다졸-5-올;
    3-(2-아미노프로필)-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-올;
    2-메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
    사이클로프로판카복시산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르;
    N,N-디메틸-숙신암산 3-(2-아미노프로필)-1H-인다졸-5-일 에스테르로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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