KR20070119726A - 인다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포보호제 - Google Patents

인다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포보호제 Download PDF

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KR20070119726A
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히사유키 세이케
다케시 마쓰기
아쓰시 시마자키
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우베 고산 가부시키가이샤
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

인다졸 유도체의 새로운 의약 용도를 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 인다졸 유도체가 래트 태아 망막신경세포에 있어서, 글루타민산 유발 망막신경 세포사를 억제하는 것, 즉, 인다졸 유도체가 망막신경세포에 직접 작용하여 망막신경세포 보호 작용을 나타내는 것을 발견하였다. 따라서, 인다졸 유도체는 망막신경세포장해나 망막장해가 관여하는 안질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
인다졸 유도체, 망막신경세포, 안질환

Description

인다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포 보호제 {PROTECTIVE AGENT FOR RETINAL NEURONAL CELL COMPRISING INDAZOLE DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 인다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포 보호제에 관한 것이다.
망막은 내경계막, 신경선유층, 신경절세포층, 내망상층, 내과립층, 외망상층, 외과립층, 외경계막, 시세포층 및 망막색소상피층의 10층으로 이루어진 두께 0.1∼0.5 ㎜의 조직으로서, 그 속에는 시세포, 쌍극세포, 신경절세포, 수평세포, 아마크린(amacrine)세포 및 뮬러세포라는 망막신경세포군이 존재한다.
망막신경세포는 광자극을 전기신호로 변환하여 뇌에 전달한다는 시각 정보의 수용과 전달에 있어서 중요한 역할을 수행하고 있다.
그 전달 메커니즘에 대해서 상세히 설명하면, 눈을 통해 들어온 시각 정보는 시세포에 의해 전기신호화되어 수평세포, 쌍극세포 및/또는 아마크린세포를 경유한 후에 신경절세포로 전달된다. 계속해서, 그 전기신호는 신경절세포의 신경돌기를 포함하는 시신경선유의 다발인 시신경을 경유하여 뇌에 전달된다.
그런데, 이 망막신경세포가 여러 가지 원인에 의해 장해를 입으면 망막신경 세포의 항상성(망막 혈류 순환에 의한 망막신경세포로의 산소나 영양의 공급 기능 등)을 유지할 수 없게 되어 시각 정보의 뇌로의 전달이 방해된다. 예컨대, 망막혈관폐색증, 당뇨병성망막증, 허혈성시신경증, 녹내장, 황반변성증, 망막색소변성증, 레베르병 등의 여러 가지 망막 질환에 있어서, 망막신경세포의 기능 혼란이 발생하고 있는 것이 널리 알려져 있다(비특허 문헌 1).
최근, 망막신경세포에 장해를 일으키는 원인의 하나로서 망막 허혈에 의한 망막신경 세포사를 생각할 수 있게 되어 이 망막 허혈에 의한 망막신경 세포사에 관해서 하기 1) 내지 5) 등이 보고되어 있다(특허 문헌 1, 비특허 문헌 2).
1) 망막 허혈에 의한 망막신경 세포사의 기서가 뇌허혈시의 뇌신경 세포사의 기서와 유사한 것.
2) 단기간의 망막 허혈에서는 망막내층(내망상층)이 선택적으로 상해를 입는 것.
3) 망막 허혈시에 글루타민산의 과잉 유리를 확인할 수 있는 것.
4) 글루타민산 등의 흥분성 아미노산을 유리체 내에 주사함으로써 망막신경 세포사가 야기되는 것.
5) 망막의 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체를 통한 과잉 자극이 세포 내로의 칼슘(Ca) 유입을 촉진하고, 그 결과로서 일산화질소(NO)의 유도를 통해 세포 장해를 야기하는 것.
이들로부터 글루타민산 신경독성 억제약, NMDA 수용체 차단약, NO 합성 저해약 등의 약물이 망막신경세포 장해에 기인한 안질환의 치료에 유용하다고 생각되어 현재 각종 검토가 행해지고 있다.
예컨대, 특허 문헌 2에는 β 차단약의 하나인 니프라딜롤을 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포 보호제가, 특허 문헌 3에는 인터류킨-1 수용체 안타고니스트 단백질을 유효 성분으로서 함유하는 시신경절세포 보호제가, 특허 문헌 4에는 염산부나조신 등의 α1 수용체 차단약을 유효 성분으로서 함유하는 시신경절세포 보호제가, 비특허 문헌 3에는 프로스타글란딘 유도체의 하나인 라타노프로스트의 신경 보호 작용 등이 개시되어 있다.
한편, 인다졸 유도체가 특허 문헌 5에 Rho 키나아제 억제제로서 개시되어 있다.
그러나, 이 문헌에는 인다졸 유도체의 망막신경세포 보호 작용에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 제2003-146904호 공보
특허 문헌 2: 일본 특허 공개 제2001-072591호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개 제01/056606호 팜플렛
특허 문헌 4: 국제 공개 제03/004058호 팜플렛
특허 문헌 5: 국제 공개 WO2005/035506호 팜플렛
비특허 문헌 1: Brain Res Bull., 62(6), 447-453(2004)
비특허 문헌 2: Nature Rev., 2, 448-459(2003)
비특허 문헌 3: Experimental Eye Res., 72, 479-486(2001)
<발명이 해결하고자 하는 과제>
인다졸 유도체의 새로운 의약 용도를 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
그래서, 본 발명자들은 인다졸 유도체의 새로운 의약 용도를 발견하기 위해 예의 연구한 결과, 인다졸 유도체가 래트 태아 망막신경세포에 있어서, 글루타민산 유발 망막신경 세포사를 억제하는 것, 즉, 인다졸 유도체가 망막신경세포에 직접 작용하여 망막신경세포 보호 작용을 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명에 있어서의 「인다졸 유도체」란 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 의미하며, 그 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포 보호제가 본 발명이다.
화학식 1
Figure 112007079026308-PCT00001
고리 X는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
R1과 R2는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;
R1과 R2는 함께 시클로알칸환을 형성하여도 좋고;
R3은 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환을 나타내며;
상기에서 규정한 벤젠환, 피리딘환, 시클로알칸환, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴아미노기 또는 단환식 복소환의 고리 부분은 할로겐 원자, 알콕시기 및 알킬기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 가져도 좋고, 또한, 상기에서 규정한 알킬기, 알콕시기 또는 알킬아미노기의 알킬 부분은 할로겐 원자 및 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 가져도 좋다. 이하 동일하다．
본 명세서 안에서 규정한 각 고리, 원자 또는 기에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
「시클로알칸환」이란 탄소 원자수 3∼8개의 시클로알칸환을 나타낸다. 구체예로서 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
「단환식 복소환」이란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수의 헤테로 원자를 고리 내에 가지며, 탄소 원자수 2∼6개인 포화 또는 불포화 단환식 복소환을 나타낸다.
「포화 단환식 복소환」의 구체예로서 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
「불포화 단환식 복소환」의 구체예로서 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
「알킬」이란 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타낸다. 구체예로서 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 들 수 있다.
「알콕시」란 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 등을 들 수 있다.
「아릴옥시」란 탄소 원자수 6∼14개의 단환식 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소옥시를 나타낸다. 구체예로서 페녹시, 나프틸옥시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시 등을 들 수 있다.
「시클로알킬」이란 탄소 원자수 3∼8개의 시클로알킬을 나타낸다. 구체예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
「알킬아미노」란 탄소 원자수 1∼12개의 모노 또는 디알킬아미노를 나타낸다. 구체예로서 메틸아미노, 에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디헥실아미노 등을 들 수 있다.
「아릴아미노」란 탄소 원자수 6∼28개의 모노 또는 디아릴아미노를 나타낸다. 구체예로서 페닐아미노, 나프틸아미노, 메틸페닐아미노, 에틸페닐아미노, 디페닐아미노 등을 들 수 있다.
「인다졸 유도체」가 「유리 히드록시기」, 「유리 아미노기」, 「유리 알킬아미노기」, 「유리 아릴아미노기」 또는 「유리 질소 원자를 갖는 단환식 복소환」을 치환기로서 갖는 경우, 이들 기는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
「유리 히드록시기」의 보호기란 메톡시메틸기, 벤질기, 트리틸기, 4-메톡시페닐메틸기, 벤질옥시메틸기, 메틸기, 알릴기 등의 치환 혹은 무치환 알킬기 또는 무치환 알케닐기; 3-브로모테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등의 치환 혹은 무치환 복소환기; 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기 등의 치환 혹은 무치환 알킬카르보닐기 또는 치환 혹은 무치환 아릴카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 4-니트로페닐옥시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기 등의 치환 혹은 무치환 알킬옥시카르보닐기, 무치환 알케닐옥시카르보닐기 또는 치환 혹은 무치환 아릴옥시카르보닐기; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기; 등의 「유리 히드록시기」의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
「유리 아미노기」, 「유리 알킬아미노기」, 「유리 아릴아미노기」 또는 「유리 질소 원자를 갖는 단환식 복소환」의 보호기란 벤질기, 트리틸기, 디페닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 알릴기 등의 치환 알킬기 또는 무치환 알케닐기; 히드로카르보닐기 즉 포르밀기; 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기, 피콜리노일기 등의 치환 혹은 무치환 알킬카르보닐기, 치환 혹은 무치환 아릴카르보닐기 또는 무치환 복소환 카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 3-니트로페녹시카르보닐, 페녹시카르보닐기 등의 치환 혹은 무치환 알킬옥시카르보닐 또는 치환 혹은 무치환 아릴옥시카르보닐기; 벤질술포닐기, 톨릴술포닐기, 메틸술포닐기, 4-클로로페닐술포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐술포닐기, 페닐술포닐기 등의 치환 혹은 무치환 알킬술포닐기 또는 치환 혹은 무치환 아릴술포닐기; 등의 「유리 아미노기」, 「유리 알킬아미노기」, 「유리 아릴아미노기」 또는 「유리 질소 원자를 갖는 단환식 복소환」의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
또한, 「인다졸 유도체」의 「인다졸환의 질소 원자」는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
인다졸환의 질소 원자의 보호기란 벤질기, 트리틸기, 디페닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 알릴기 등의 치환 알킬기 또는 무치환 알케닐기; 히드로카르보닐기즉 포르밀기; 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기, 피콜리노일기 등의 치환 혹은 무치환 알킬카르보닐기, 치환 혹은 무치환 아릴카르보닐기 또는 무치환 복소환 카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 3-니트로페녹시카르보닐기 등의 치환 혹은 무치환 알킬옥시카르보닐 또는 치환 혹은 무치환 아릴옥시카르보닐기; 벤질술포닐기, 톨릴술포닐기, 메틸술포닐기, 4-클로로페닐술포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐술포닐기, 페닐술포닐기 등의 치환 혹은 무치환 알킬술포닐기 또는 치환 혹은 무치환 아릴술포닐기; 3-브로모테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등의 치환 혹은 무치환 복소환기; 등의 「인다졸환의 질소 원자」의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수의 기」는 각각의 기가 동일하여도 좋고, 달라도 좋다. 또한, 본 발명에서 말하는 「기」에는 각 원자 또는 각 고리도 포함된다. 여기서, 「복수」란 치환을 갖는 기 또는 고리로 치환할 수 있는 최대수를 나타내지만, 바람직하게는, 2 또는 3을 나타낸다.
본 발명에 있어서의 「염」이란 의약으로서 허용되는 염이라면, 별특히 제한은 없다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 젖산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 암모니아, 요오드화메틸 등과의 4급염을 형성할 수 있고, 이들 염도 본 발명에 포함된다.
「인다졸 유도체」에 기하이성체 또는 광학이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
「인다졸 유도체」는 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
또한, 「인다졸 유도체」에 프로톤 호변이성이 존재하는 경우에는 이들 호변이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
(a) 본 발명의 바람직한 「인다졸 유도체」로서 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(a1) 고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고; 및/또는
(a2) R1과 R2가 동일 또는 상이한 알킬기를 나타내며; 및/또는
(a3) R3이 알콕시기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환을 나타내고; 및/또는
(a4) 상기 (a3)에서 규정한 알콕시기의 알킬 부분은 1 또는 복수의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3) 및 (a4)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(b) 본 발명의 보다 바람직한 「인다졸 유도체」로서 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) 고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고; 및/또는
(b2) R1과 R2가 메틸기를 나타내며; 및/또는
(b3) R3이 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 시클로프로필기, 디메틸아미노기, 니트로기, 시아노기, 피롤리딘환 또는 이소옥사졸환을 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2) 및 (b3)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(c) 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a) 또는 (b)의 요건을 충족시키면서 고리 X가 인다졸환의 5위치에 치환된 「인다졸 유도체」가 보다 바람직하다.
(d) 또한, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c)의 요건을 충족시키면서 고리 X가 인다졸환과 결합하고 있는 위치를 1위치로 한 경우에, 이하, 화학식 2로 표시되는 치환기가 고리 X의 4위치에 치환된 「인다졸 유도체」가 특히 바람직하다.
화학식 20
Figure 112007079026308-PCT00002
(e) 본 발명의 특히 바람직한 「인다졸 유도체」의 구체예로서 이하의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸.
·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸.
·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸.
·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-1H-인다졸.
·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-1H-인다졸.
·5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸.
·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸.
·5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1H-인다졸.
본 발명에 있어서의 「망막신경세포」란 시각 신호의 뇌로의 전달에 관여하는 신경세포를 의미한다. 구체적으로는 시세포, 수평세포, 쌍극세포, 시신경절세포, 아마크린세포 등을 의미한다.
본 발명에 있어서의 「안질환」이란 망막신경세포장해나 망막장해가 관여하는 안질환을 의미한다. 구체적으로는 시야이상, 망막혈관폐색증, 당뇨병성망막증, 허혈성시신경증, 녹내장, 황반변성증, 망막색소변성증, 레베르병 등을 의미하고, 바람직하게는 시야이상, 망막혈관폐색증, 당뇨병성망막증, 허혈성시신경증, 황반변성증, 망막색소변성증, 레베르병을 의미하며, 본 발명은 이들 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명에 있어서의 「인다졸 유도체」의 제조 방법은 국제 공개 WO2005/035506호 팜플렛(국제 출원 번호 PCT/JP2004/015663 팜플렛)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서의 「인다졸 유도체」의 대표적인 제조 방법을 하기에 기재한다. 또한, 「인다졸 유도체」의 각각의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예 [제조예의 항목]에서 상세히 설명한다.
화학식 3
Figure 112007079026308-PCT00003
합성 경로 1 또는 합성 경로 2: 화합물 A와 화합물 B 또는 화합물 C와 화합물 D를 유기 용매 중, 금속 촉매 및/또는 염기 존재하, 커플링 반응시킴으로써 「인다졸 유도체」를 얻을 수 있다.
상기한 제조 방법에 있어서, 제조의 편의상, 보호기를 사용한 경우에는, 그 보호기를 범용되는 방법으로써 제거할 수 있다.
고리 X 및/또는 인다졸환의 치환기는 당초부터 원하는 치환기를 도입해 두어도 좋고, 또한, 상기한 방법에 의해 기본 골격을 제조한 후에, 산화, 환원, 알킬화, 에스테르화, 아미드화, 옥심화, 탈수 반응, 탈보호 반응, 아세틸화, 가수분해, 트리플레이트화, 커플링 반응, 환화 반응 및/또는 이들의 반응을 조합한 범용되는 합성 방법을 사용하여 기본 골격으로 원하는 치환기를 도입하여도 좋다.
「인다졸 유도체」의 합성 중간체의 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예 [제조예의 항목]에서 상세히 설명한다.
본 발명의 「인다졸 유도체」는 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 조합하여 사용함으로써 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질무수규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 인다졸 유도체와 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 예컨대 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산, 인산염, 시트르산, 빙초산, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등의 완충제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조절제, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000, 정제 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 등의 가용화 또는 분산제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 증점제, 에데트산, 에데트산나트륨등의 안정화제, 범용의 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등의 보존 또는 방부제, 클로로부탄올, 벤질알코올, 리도카인 등의 무통화제를 필요에 따라 인다졸 유도체와 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제 또는 점안제의 경우, pH는 4.0∼8.0으로 설정하는 것이 바람직하고, 또한, 침투압비는 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 망막신경세포의 보호 방법, 상기 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 망막신경세포장해가 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법 및 상기 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 망막신경세포장해의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이기도 하다.
「인다졸 유도체」의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제로서는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v)의 농도인 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
<발명의 효과>
후술하는 약리 시험의 항에서 상세히 설명하지만, 래트 태아 망막신경세포를 이용한 글루타민산 유발 망막신경 세포사에 대하한 인다졸 유도체의 효과를 검토하였다. 그 결과, 인다졸 유도체는 망막신경세포에 직접 작용하여 글루타민산 유발 망막신경 세포사를 억제하였다.
즉, 인다졸 유도체는 망막신경세포 보호 작용을 갖고 있고, 망막신경세포장해나 망막장해가 관여하는 안질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
이하에 본 발명에 있어서의 「인다졸 유도체」(실시예 1∼15) 및 그 합성 중간체(참고예 1∼27)의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 실시예의 물성에 있어서의 Rf값은 박층 크로마토그래피[머크사 제조, TLC 플레이트 실리카겔 60F254(상품명)]를 이용하여 측정한 값을 나타내고, 특별히 기재하지 않는 한 화학 구조식 중의 Me는 메틸기를, Bn은 벤질기를, Ac은 아세틸기를, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를, Tf는 트리플루오로메탄술포닐기를, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기를, THP은 테트라히드로피라닐기를 각각 나타낸다.
[제조예]
(참고예 1)
1-브로모-4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 1-1)의 합성
화학식 4
Figure 112007079026308-PCT00004
4-브로모페닐아세토니트릴 100 g(510 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1500 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 수소화나트륨(광물유 60% 분산물) 45 g(1100 mmol)을 0℃에서 분할 첨가하였다. 계속해서 요오드화메틸 95 ㎖(1500 mmol)를 교반하 0℃에서 적하하여 10℃에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액 900 g에 천천히 부어 첨가하고, 물 500 ㎖을 첨가한 후, 아세트산에틸 2000 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써 표기의 화합물 110 g을 다갈색 유상물로서 얻었다.(수율 96%)
Rf값: 0.78(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 224, 226(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.71(s, 6H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.49-7.54(m, 2H)
이하, 참고 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 1-2를 제조하였다.
2-브로모-5-(1-시아노-1-메틸에틸)피리딘(참고 화합물 1-2)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 225, 227(M++1)
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 2243
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.76(s, 6H), 7.52(d, J=8.3Hz, 1H), 7.67(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.50(d, J=2.7Hz, 1H)
(참고예 2)
4-(1-아미노카르보닐-1-메틸에틸)-1-브로모벤젠(참고 화합물 2)의 합성
화학식 5
Figure 112007079026308-PCT00005
1-브로모-4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 1-1) 100 g(450 mmol)의 톨루엔 1000 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 칼륨트리메틸실라놀레이트(순분 90%) 250 g(1800 mmol)을 실온에서 첨가하여 가열 환류 조건으로 4.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시켜 물 500 ㎖를 적하하였다. 혼합 용액을 실온에서 25분간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 물 400 ㎖로 세정함으로써, 표기의 화합물 99 g을 백색 분말로서 얻었다.(수율 92%)
융점: 139-141℃
Rf값: 0.23(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 242, 244(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.56(s, 6H), 5.18(brs, 1H), 5.52(brs, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.46-7.51(m, 2H)
(참고예 3)
5-(1-아미노카르보닐-1-메틸에틸)-2-브로모피리딘(참고 화합물 3)의 합성
화학식 6
Figure 112007079026308-PCT00006
2-브로모-5-(1-시아노-1-메틸에틸)피리딘(참고 화합물 1-2) 1.50 g(6.66 mmol)의 디메틸술폭시드 15 ㎖ 용액에 35% 과산화수소수 9.60 ㎖(93.3 mmol) 및 탄산칼륨 1.86 g(13.5 mmol)을 0℃에서 첨가하여 15분간 교반하였다. 계속해서, 냉각욕을 해제하고, 수욕(water bath) 하에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 200 ㎖에 부어 첨가하고, 1,2-디클로로에탄 500 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 1.63 g을 백색 분말로서 얻었다.(수율 정량적)
Rf값: 0.17(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 243, 245(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.61(s, 6H), 5.36(brs, 2H), 7.47(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.59(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.42(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)
(참고예 4)
1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 4-1)의 합성
화학식 7
Figure 112007079026308-PCT00007
4-(1-아미노카르보닐-1-메틸에틸)-1-브로모벤젠(참고 화합물 2) 99 g(410 mmol)의 tert-부탄올 1000 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서[비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠 260 g(600 mmol)을 실온에서 첨가하여 가열 환류 조건으로 30분간 교반하였다. 계속해서 피리딘 100 ㎖(1200 mmol)를 첨가하여 가열 환류 조건으로 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 10 중량% 시트르산 수용액 500 g을 첨가하여 톨루엔 2000 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산 200 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 냉 n-헥산 400 ㎖로 세정함으로써, 표기의 화합물 77 g을 엷은 다색 분말로서 얻었다(수율 60%).
융점: 92-93℃
Rf값: 0.56(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 313, 315(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.36(brs, 9H), 1.59(s, 6H), 4.90(brs, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H)
이하, 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2를 제조하였다.
2-브로모-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘(참고 화합물 4-2)
융점: 100-103℃
Rf값: 0.53(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 315, 317(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.37(brs, 9H), 1.61(s, 6H), 4.95(brs, 1H), 7.41(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.56(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.40(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)
(참고예 5)
4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-1-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란)벤젠(참고 화합물 5)의 합성
화학식 8
Figure 112007079026308-PCT00008
1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 4-1) 50 g(160 mmol)의 디에틸에테르 800 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 0.95M sec-부틸리튬/n-헥산 용액 370 ㎖(350 mmol)를 -78℃에서 적하하여 30분간 교반하였다. 계속해서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 97 ㎖(480 mmol)을 -78℃에서 적하하여 -50℃에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 300 g, 계속해서 물 450 ㎖를 부어 첨가하여 분액하였다. 수층은 아세트산에틸 300 ㎖로 재추출하고, 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산 100 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 혼합 용매(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)) 100 ㎖, n-헥산 100 ㎖로 순차 세정함으로써, 표기의 화합물 33 g을 백색 분말로서 얻었다.(수율 58%)
융점: 142-144℃
Rf값: 0.38(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 362(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.10-1.50(m, 21H), 1.61(s, 6H), 4.93(brs, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.74-7.79(m, 2H)
(참고예 6)
5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 6)의 합성
화학식 9
Figure 112007079026308-PCT00009
5-아미노-1H-인다졸 25.0 g(188 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 320 ㎖ 용액에 6N 염산 95 ㎖(570 mmol)를 0℃에서 적하하여 20분간 교반하였다. 계속해서, 아질산나트륨 13.6 g(197 mmol)의 물 75 ㎖ 용액을 반응 용액의 온도가 10℃를 초과하지 않도록 적하하였다. 30분간 교반한 후, 요오드화칼륨 32.8 g(198 mmol)을 분할 첨가하여 냉각욕을 해제하고, 실온까지 서서히 승온시켰다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 1000 ㎖에 부어 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 톨루엔 1500 ㎖, 500 ㎖×2로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정에 아세트산에틸 50 ㎖를 첨가하여 가열 용해하고, n-헥산 300 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기의 화합물 5.80 g을 백색 분말로서 얻었다.(수율 13%)
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 245(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 7.30(ddd, J1=8.8Hz, J2=1.1Hz, J3=0.7Hz, 1H), 7.63(dd, J1=8.8Hz, J2=1.5Hz, 1H), 8.01(d, J=1.1Hz, 1H), 8.14(dd, J1=1.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 10.17(brs, 1H)
(참고예 7)
1-아세틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 7)의 합성
화학식 10
Figure 112007079026308-PCT00010
5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 6) 1.02 g(4.18 mmol)에 아세트산 10 ㎖ 및 무수 아세트산 20 ㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 300 ㎖에 부어 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기의 화합물 1.08 g을 백색 분말로서 얻었다.(수율 90%)
Rf값: 0.49(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 287(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 2.78(s, 3H), 7.81(dd, J1=8.8Hz, J2=1.6Hz, 1H), 8.05(d, J=0.9Hz, 1H), 8.10(dd, J1=1.6Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.23(ddd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, J3=0.7Hz, 1H)
(참고예 8)
5-요오드-4-니트로-1H-인다졸(참고 화합물 8)의 합성
화학식 11
Figure 112007079026308-PCT00011
5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 6) 1.57 g(6.43 mmol)의 진한 황산 25 ㎖ 용액에 질산 12.5 ㎖를 0℃에서 천천히 적하하여 1시간 교반하였다. 그 후, 냉각욕을 해제하고, 실온까지 서서히 승온시켰다.
반응 종료 후, 반응 용액을 얼음물 150 ㎖에 천천히 부어 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸 300 ㎖×3으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 0.90 g을 황색 분말로서 얻었다.(수율 48%)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 290(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 7.69(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0Hz, 1H), 13.88(brs, 1H)
(참고예 9)
1-tert-부톡시카르보닐-5-요오드-4-니트로-1H-인다졸(참고 화합물 9-1)의 합성
화학식 12
Figure 112007079026308-PCT00012
5-요오드-4-니트로-1H-인다졸(참고 화합물 8) 898 ㎎(3.11 mmol)에 4-디메틸아미노피리딘 38.0 ㎎(0.31 mmol) 및 테트라히드로푸란 18 ㎖를 첨가하였다. 계속해서, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 2탄산 디-tert-부틸 1.36 g(6.23 mmol)의 테트라히드로푸란 9 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=20:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 1.17 g을 황색 분말로서 얻었다.(수율 97%)
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 390(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.73(s, 9H), 8.11(d, J=8.8Hz, 1H), 8.19(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.40(d, J=0.7Hz, 1H)
이하, 참고 화합물 9-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 9-2∼3를 제조하였다.
1-tert-부톡시카르보닐-5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 9-2)
Rf값: 0.51(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 403(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.73(s, 9H), 4.05(s, 3H), 7.32(dd, J1=8.9Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.99(dd, J1=8.9Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.64(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)
1-tert-부톡시카르보닐-3-포르밀-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 9-3)
Rf값: 0.54(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 373(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.76(s, 9H), 7.85(dd, J1=9.0Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.96(dd, J1=9.0Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.71(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 10.30(s, 1H)
(참고예 10)
5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 10)의 합성
화학식 13
Figure 112007079026308-PCT00013
5-요오드이사틴 17.5 g(64.1 mmol)에 수산화나트륨 2.72 g(68.0 mmol)의 물 120 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 아질산나트륨 4.96 g(71.9 mmol)의 물 20 ㎖ 용액을 0℃에서 첨가하고, 진한 황산 12.2 g(124 mmol)의 물 120 ㎖ 용액을 반응 용액의 온도가 10℃를 초과하지 않도록 적하하였다. 30분간 교반한 후, 무수 염화주석(Ⅱ) 30.8 g(162 mmol)의 진한 황산 60 ㎖ 용액을 반응 용액의 온도가 10℃를 초과하지 않도록 적하하였다. 적하 종료 후, 냉각욕을 해제하고, 실온까지 서서히 승온시켜 2시간 교반하였다.
그 후, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 미정제 결정 22.9 g에 메탄올 300 ㎖ 및 진한 황산 1 ㎖를 첨가하여 가열 환류 조건으로 10 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 물 500 ㎖에 부어 첨가하였다. 혼합 용액을 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 클로로포름 1000 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정에 아세트산에틸 50 ㎖를 첨가하여 가열 용해하고, n-헥산 300 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기의 화합물 4.93 g을 다색 분말로서 얻었다.(수율 26%)
Rf값: 0.44(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 303(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 4.06(s, 3H), 7.38(dd, J1=8.8Hz, J2=0.6Hz, 1H), 7.72(dd, J1=8.8Hz, J2=1.5Hz, 1H), 8.64(dd, J1=1.5Hz, J2=0.6Hz, 1H), 10.70(brs, 1H)
(참고예 11)
3-히드록시메틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 11)의 합성
화학식 14
Figure 112007079026308-PCT00014
5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 10) 2.41 g(7.89 mmol)의 테트라히드로푸란 80 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 32 ㎖(32.0 mmol)을 -78℃에서 적하하였다. -78℃에서 30 분간 교반한 후, 0℃에서 2.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 0℃에서 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 첨가하고, 계속해서 아세트산에틸 300 ㎖을 첨가하여 셀라이트(상품명) 여과하였다. 여과액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 2.31 g을 황색 분말로서 얻었다.(수율 정량적)
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 275(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 4.75(d, J=5.8Hz, 2H), 5.26(t,J=5.8Hz, 1H), 7.35(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.56(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.25(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 12.93(brs, 1H)
(참고예 12)
3-포르밀-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 12)의 합성
화학식 15
Figure 112007079026308-PCT00015
3-히드록시메틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 11) 2.31 g(8.43 mmol)의 테트라히드로푸란 50 ㎖, 디클로로메탄 50 ㎖ 용액에 이산화망간 6.94 g(79.8 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 1.84 g을 갈샐 분말로서 얻었다.(수율 80%)
Rf값: 0.57(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 273(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 7.58(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.76(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.49(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 10.17(s, 1H), 14.30(brs, 1H)
(참고예 13)
2-벤질옥시-6-니트로톨루엔(참고 화합물 13)의 합성
화학식 16
Figure 112007079026308-PCT00016
2-메틸-3-니트로페놀 30.6 g(200 mmol)에 탄산칼륨 41.5 g(300 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 200 ㎖를 첨가하였다. 계속해서, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 브롬화벤질 23.8 ㎖(200 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 1000 ㎖에 부어 첨가하고, 톨루엔 800 ㎖, 500 ㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 49.3 g을 황색 분말로서 얻었다.(수율 정량적)
Rf값: 0.48(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 244(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 2.42(s, 3H), 5.13(s, 2H), 7.08-7.11(m, 1H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.32-7.44(m, 6H)
(참고예 14)
3-벤질옥시-2-메틸아닐린(참고 화합물 14)의 합성
화학식 17
Figure 112007079026308-PCT00017
2-벤질옥시-6-니트로톨루엔(참고 화합물 13) 49.3 g(203 mmol)의 메탄올 400 m㎖, 아세트산 200 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 0℃에서 아연 52.3 g(800 mmol)을 분할 첨가하여 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 1600 ㎖에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 1500 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 44.0 g을 갈색 유상물로서 얻었다.(수율 정량적)
Rf값: 0.22(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 213(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 2.11(s, 3H), 3.64(brs, 2H), 5.05(s, 2H), 6.36-6.39(m, 1H), 6.41(d, J=8.3Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.29-7.46(m, 5H)
(참고예 15)
3-벤질옥시-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 15-1)의 합성
화학식 18
Figure 112007079026308-PCT00018
3-벤질옥시-2-메틸아닐린(참고 화합물 14) 44.0 g(206 mmol)의 아세트산에틸400 ㎖ 용액에 무수 아세트산 28.3 ㎖(299 mmol)를 첨가하여 가열 환류 조건으로 30분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 헥산 2000 ㎖에 부어 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 헥산으로 세정함으로써, 표기의 화합물 44.9 g을 백색 분말로서 얻었다.(수율 85%)
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 256(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 2.04(s, 3H), 2.06(s, 3H), 5.11(s, 2H), 6.87(d, J=7.9Hz, 1H), 6.96-7.00(m, 1H), 7.09(dd, J1=7.9Hz, J2=7.9Hz, 1H), 7.29-7.48(m, 5H), 9.31(brs, 1H)
이하, 참고 화합물 15-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 15-2를 제조하였다.
3-메톡시-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 15-2)
Rf값: 0.20(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 180(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 2.00(s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.78(s, 3H), 6.78(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93-6.97(m, 1H), 7.07-7.13(m, 1H), 9.29(brs, 1H)
(참고예 16)
1-아세틸-4-벤질옥시-1H-인다졸(참고 화합물 16-1)의 합성
화학식 19
Figure 112007079026308-PCT00019
3-벤질옥시-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 15-1) 25.5 g(100 mmol)에 브롬화테트라-n-부틸암모늄 1.61 g(4.99 mmol), 아세트산칼륨 19.6 g(200 mmol) 및 아세트산에틸 450 ㎖를 첨가하였다. 계속해서, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 무수 아세트산 28.4 ㎖(300 mmol), 아질산이소아밀 26.8 ㎖(200 mmol)를 첨가하여 가열 환류 조건으로 9시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 500 ㎖에 부어 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:1∼20:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 17.7 g을 황색 분말로서 얻었다.(수율 66%)
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 267(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 2.78(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.78(d, J=7.9Hz, 1H), 7.34-7.50(m, 6H), 8.00-8.03(m, 1H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H)
이하, 참고 화합물 16-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 16-2를 제조하였다.
1-아세틸-4-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 16-2)
Rf값: 0.53(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 191(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 2.78(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.46(dd, J1=8.3Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.98-8.01(m, 1H), 8.20(d, J=0.7Hz, 1H)
(참고예 17)
4-벤질옥시-5-브로모-1H-인다졸(참고 화합물 17-1)의 합성
화학식 20
Figure 112007079026308-PCT00020
1-아세틸-4-벤질옥시-1H-인다졸(참고 화합물 16-1) 17.7 g(66.5 mmol)의 테트라히드로푸란 330 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 0℃에서 N-브로모호박산이미드 13.0 g(73.0 mmol)를 첨가하여 30분간 교반하고, 실온에서 15시간 교반하였다.
그 후, 반응 용액에 메탄올 300 ㎖, 1N 수산화나트륨 수용액 130 ㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 1N 염산수용액으로 중화시켜 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 500 ㎖로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1∼4:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 13.6 g을 엷은 주황색 분말로서 얻었다.(수율 67%)
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 302,304(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 5.40(s, 2H), 7.10(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.33-7.44(m, 3H), 7.49-7.55(m, 3H), 8.06(d, J=1.0Hz, 1H), 10.14(brs, 1H)
이하, 참고 화합물 17-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 17-2를 제조하였다.
5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 17-2)
Rf값: 0.17(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 226, 228(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 4.25(s, 3H), 7.06(dd, J1=8.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.7Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0Hz, 1H), 10.09(brs, 1H).
(참고예 18)
4-벤질옥시-5-브로모-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 18-1)의 합성
화학식 21
Figure 112007079026308-PCT00021
4-벤질옥시-5-브로모-1H-인다졸(참고 화합물 17-1) 13.6 g(44.9 mmol)에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 3.39 g(13.5 mmol), 염화메틸렌 450 ㎖를 첨가하였다. 계속해서, 아르곤 기류 하에서 교반하면서, 0℃에서 3,4-디히드로-2H-피란 12.3 ㎖(135 mmol)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 3시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 300 ㎖에 부어 첨가하여 분액하였다. 유기층을 10% 시트르산수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하여 고극성(Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)))의 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 15.5 g을 주황색 유상물로서 얻었다.(수율 89%)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 386, 388(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.66-1.80(m, 3H), 2.02-2.23(m, 3H), 3.73-3.81(m, 1H), 4.09-4.14(m, 1H), 5.27(s, 2H), 5.60-5.64(m, 1H), 7.32-7.43(m, 5H), 7.51-7.54(m, 2H), 8.07(s, 1H)
이하, 참고예 18-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 18-2∼4를 제조하였다.
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 18-2)
Rf값: 0.63(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 361(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.30(s, 6H), 1.05(s, 9H), 1.50-2.30(m, 6H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.05-4.20(m, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 6.99(d, J=9.3Hz, 1H), 7.93(d, J=9.3Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 10.54(s, 1H)
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 18-3)
성상: 백색 분말
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 375(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.32(s, 6H), 1.02(s, 9H), 1.62-1.82(m, 3H), 2.00-2.13(m, 1H), 2.15-2.30(m, 2H), 2.69(s, 3H), 3.73-3.82(m, 1H), 4.06-4.15(m, 1H), 5.65-5.73(m, 1H), 6.99(d, J=9.4Hz, 1H), 7.82(d, J=9.4Hz, 1H), 8.67(s, 1H)
5-브로모-4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 18-4)
Rf값: 0.27(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 310, 312(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.68-1.81(m, 3H), 2.04-2.29(m, 3H), 3.75-3.83(m, 1H), 4.08-4.36(m, 4H), 5.63-5.68(m, 1H), 7.31(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.36(d, J=9.0Hz, 1H), 8.28(d, J=1.0Hz, 1H)
(참고예 19)
4-벤질옥시-5-브로모-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 19)의 합성
화학식 22
Figure 112007079026308-PCT00022
참고예 18-1의 합성에 있어서, 저극성(Rf값: 0.52(n-헥산:아세트산에틸=21(V/V)))의 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 1.18 g을 황색 유상물로서 얻었다.(수율 7%)
Rf값: 0.52(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 386, 388(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.66-1.79(m, 3H), 2.04-2.15(m, 2H), 2.49-2.55(m, 1H), 3.69-3.78(m, 1H), 3.98-4.04(m, 1H), 5.36(s, 2H), 5.64-5.68(m, 1H), 7.20(dd, J1=8.9Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.31-7.43(m, 3H), 7.49-7.60(m, 3H), 7.99(d, J=0.9Hz, 1H)
(참고예 20)
1-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란)-1H-인다졸(참고 화합물 20-1)의 합성
화학식 23
Figure 112007079026308-PCT00023
1-아세틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 7) 1.1 g(3.8 mmol)에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 270 ㎎(0.38 mmol), 1,4-디옥산 18 ㎖를 첨가하였다. 계속해서, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 1.7 ㎖(12 mmol), 트리에틸아민 1.6 ㎖(12 mmol)를 첨가하여 80℃에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ㎖에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 200 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1(V/V))로 처리하여 목적물을 포 함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 0.70 g을 황색 분말로서 얻었다.(수율 64%)
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 287(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.37(s, 12H), 2.79(s, 3H), 7.98(dd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.12(d, J=0.7Hz, 1H), 8.22-8.24(m, 1H), 8.42(ddd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, J3=0.7Hz, 1H)
이하, 참고예 20-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 20-2를 제조하였다.
4-벤질옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란)-1H-인다졸(참고 화합물 20-2)
Rf값: 0.31(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 435(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.36(s, 12H), 1.65-1.79(m, 3H), 2.02-2.18(m, 2H), 2.49-2.63(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 5.37(s, 2H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.24(dd, J1=8.4Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.29-7.41(m, 3H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(d, J=0.7Hz, 1H).
(참고예 21)
5-히드록시-4-메틸카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 21)의 합성
화학식 24
Figure 112007079026308-PCT00024
5-메톡시-1H-인다졸(알. 에이. 바르츠 등 저어널·오브·헤테로사이클릭·케미스트리 21권, 1063페이지, 1984년 발행[R. A. Bartsch et al. J. Heterocyclic Chem., 21, 1063(1984)] 참조) 10 g(67 mmol)의 1,2-디클로로에탄 200 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하의 실온에서 염화알루미늄 30 g(220 mmol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 계속해서 실온에서 염화아세틸 12 ㎖(170 mmol)를 첨가하여 60℃에서 2.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 방냉하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 세정함으로써, 표기의 화합물 3.6 g을 황색 분말로서 얻었다.(수율 30%).
융점: 188-191℃
Rf값: 0.14(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 177(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 2.79(s, 3H), 7.05(d, J=8.9Hz, 1H), 7.81(dd, J1=8.9Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.25(d, J=0.9Hz, 1H), 12.61(brs, 1H), 13.38(brs, 1H)
(참고예 22)
4-포르밀-5-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 22)의 합성
화학식 25
Figure 112007079026308-PCT00025
5-메톡시-1H-인다졸 25.0 g(169 mmol)의 염화메틸렌 500 ㎖ 용액에 아르곤 기류에서 염화알루미늄 45.0 g(337 mmol)을 첨가하여 실온 하에서 30분간 교반하였다. -10℃로 냉각시키고, 디클로로메틸메틸에테르 17.5 ㎖(193 mmol)를 20분간에 걸쳐 적하하여 0℃에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 0℃에서 메탄올:물=1:1(V/V)의 혼합 용액 300 ㎖를 천천히 부어 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 여과하여 취한 것을 클로로포름 세정한 후, 얻어진 고체에 클로로포름 300 ㎖, 메탄올 150 ㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 150 ㎖를 첨가하여 1시간 실온 하에서 교반하였다. 얻어진 혼합 용액을 클로로포름:메탄올=2:1(V/V)의 혼합 용매 150 ㎖로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 생성된 고체에 클로로포름을 첨가하여 초음파 처리한 후, 여과하여 취하고, 클로로포름으로 세정함으로써, 표기의 화합물 7.20 g을 녹색 분말로서 얻었다.(수율 24%)
Rf값: 0.50(아세트산에틸)
질량 스펙트럼(CI, m/z): 177(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 4.00(s, 3H), 7.40(d, J=9.0Hz, 1H), 7.93(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.43(d, J=1.0Hz, 1H), 10.57(s, 1H), 13.32(brs, 1H)
(참고예 23)
4-포르밀-5-히드록시-1H-인다졸 1브롬화수소산염(참고 화합물 23)의 합성
화학식 26
Figure 112007079026308-PCT00026
4-포르밀-5-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 22) 10.1 g(57.3 mmol)의 염화메틸렌 50 ㎖ 용액에 3브롬화붕소 25.0 g(100 mmol)의 염화메틸렌 50 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 1.0M 3브롬화붕소/염화메틸렌 용액 50.0 ㎖를 추가하여 실온에서 7시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 천천히 첨가하였다. 감압 농축 후, 디에틸에테르:메탄올=9:1(V/V)의 혼합 용매를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기의 화합물 11.2 g을 회백색 분말로서 얻었다.(수율 81%)
Rf값: 0.35(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 163(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 7.09(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.36(d, J=1.0Hz, 1H), 10.53(s, 1H), 10.66(brs, 2H)
(참고예 24)
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-포르밀-1H-인다졸(참고 화합물 24-1)의 합성
화학식 27
Figure 112007079026308-PCT00027
4-포르밀-5-히드록시-1H-인다졸 1브롬화수소산염(참고 화합물 23) 955 ㎎(3.93 mmol)의 테트라히드로푸란 15 ㎖ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.50 ㎖(8.61 mmol), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 700 ㎎(4.64 mmol)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1∼1:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 964 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.(수율 88%)
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸:1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 277(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.31(s, 6H), 1.06(s, 9H), 7.11(d, J=9.1Hz, 1H), 7.82(d, J=9.1Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 10.63(s, 1H)
이하, 참고 화합물 24-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 24-2를 제조하였다.
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메틸카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 24-2)
Rf값: 0.28(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 291(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.35(s, 6H), 1.04(s, 9H), 2.73(s, 3H), 7.28(d, J=9.4Hz, 1H), 7.89(dd, J1=9.4Hz, J2=0.8Hz, 1H), 8.83(d, J=0.8Hz, 1H)
(참고예 25)
4-포르밀-5-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 25-1)의 합성
화학식 28
Figure 112007079026308-PCT00028
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 18-2) 10.1 g(28.0 mmol)의 테트라히드로푸란 150 ㎖ 용액에 1.0M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 34.0 ㎖(34.0 mmol)을 0℃에서 첨가하여 0℃에서 1.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1∼3:2(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 4.5 g을 황색 포상물(泡狀物)로서 얻었다.(수율 65%)
Rf값: 0.10(n-헥산:아세트산에틸:4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 247(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.60-1.90(m, 3H), 1.97-2.30(m, 3H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.05-4.20(m, 1H), 5.60-5.75(m, 1H), 7.00(d, J=9.3Hz, 1H), 7.92(dd, J1=9.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.31(d, J=1.0Hz, 1H), 10.25(s, 1H), 12.10(brs, 1H)
이하, 참고 화합물 25-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 25-2를 제조하였다.
5-히드록시-4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 25-2)
성상: 황색 분말
Rf값: 0.28(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 261(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.62-1.84(m, 3H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.13-2.25(m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.71-3.82(m, 1H), 4.08-4.16(m, 1H), 5.62-5.67(m, 1H), 7.01(d, J=9.4Hz, 1H), 7.89(dd, J1=9.4Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.07(d, J=0.9Hz, 1H), 14.09(s, 1H)
(참고예 26)
4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-2H-인다졸(참고 화합물 26-1)의 합성
화학식 29
Figure 112007079026308-PCT00029
4-포르밀-5-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 25-1) 4.50 g(18.3 mmol)의 염화메틸렌 100 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 9.80 g(27.4 mmol), 트리에틸아민 15.0 ㎖(108 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1∼4:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 6.00 g을 백색 분말로서 얻었다.(수율 87%)
Rf값: 0.30(n-헥산:아세트산에틸:4:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 379(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.60-1.90(m, 3H), 2.00-2.14(m, 1H), 2.15-2.30(m, 2H), 3.74-3.87(m, 1H), 4.10-4.22(m, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 7.30(d, J=9.3Hz, 1H), 8.12(dd, J1=9.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.96(d, J=1.0Hz, 1H), 10.49(s, 1H)
이하, 참고 화합물 26-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 26-2를 제조하였다.
4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-5-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-2H-인다졸(참고 화합물 26-2)
성상: 담황색 유상물
Rf값: 0.74(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 393(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.65-1.87(m, 3H), 1.97-2.29(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.74-3.85(m, 1H), 4.10-4.18(m, 1H), 5.67-5.73(m, 1H), 7.26(d, J=9.3Hz, 1H), 7.96(dd, J1=9.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.65(d, J=1.0Hz, 1H)
(참고예 27)
3-아미노-2-메틸아니솔(참고 화합물 27)의 합성
화학식 30
Figure 112007079026308-PCT00030
2-메틸-3-니트로아니솔 30.7 g(184 mmol)의 에탄올 300 ㎖ 용액에 5% 팔라듐-탄소(함수) 9.98 g의 에탄올 100 ㎖ 현탁액을 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 3시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 25.5 g을 엷은 보라색 유상물로서 얻었다.(수율 정량적)
Rf값: 0.38(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 137(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 2.04-2.05(m, 3H), 3.60(brs, 2H), 3.80(s, 3H), 6.33-6.37(m, 2H), 6.94-7.01(m, 1H)
(실시예 1)
1-아세틸-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 (화합물 1-1)의 합성
화학식 31
Figure 112007079026308-PCT00031
1-아세틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 7) 500 ㎎(1.74 mmol)에 4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-1-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란)벤젠(참고 화합물 5) 1.26 g(3.49 mmol), 불화세슘 792 ㎎(5.21 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 400 ㎎(0.346 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 20 ㎖를 첨가하여 아르곤 기류 하에서 가열 환류 조건으로 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ㎖에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=5:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하고, 표기의 화합물 385 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 56%)
Rf값: 0.48(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 394(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.40(brs, 9H), 1.67(s, 6H), 2.81(s, 3H), 4.98(brs, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.80(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.91(dd, J1=1.7Hz, J2=0.8Hz, 1H), 8.17(d, J=0.8Hz, 1H), 8.46-8.50(m, 1H)
이하, 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼9를 제조하였다. 단, 화합물 1-4의 합성에서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 대신에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물을 이용하고, 화합물 1-5∼9의 합성에서는 불화세슘 대신에 2M 탄산나트륨 수용액을 이용하여 행하였다.
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(화합물 1-2)
Rf값: 0.30(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.40(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.76(s, 9H), 4.06(s, 3H), 4.97(brs, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.83(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.24(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.44(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-포르밀-1H-인다졸(화합물 1-3)
Rf값: 0.48(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-4)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 496(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.38(brs, 9H), 1.67(s, 6H), 1.75(s, 9H), 4.95(brs, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 1H), 8.42(d, J=0.7Hz, 1H), 8.45(dd, J1=8.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)
4-벤질옥시-5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-5)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 543(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82(m, 9H), 2.06-2.22(m, 2H), 2.50-2.65(m, 1H), 3.69-3.81(m, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.96(brs, 1H), 5.31(s, 2H), 5.69-5.74(m, 1H), 7.26-7.33(m, 5H), 7.38(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.67(dd, J1=8.4Hz, J2=2.6Hz, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 8.09(d, J=0.9Hz, 1H), 8.75(dd, J1=2.6Hz, J2=0.9Hz, 1H)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-6)
성상: 백색 분말
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 463(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.40(brs, 9H), 1.62-1.84(m, 9H), 2.02-2.37(m, 3H), 3.75-3.87(m, 1H), 4.11-4.19(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 5.70-5.77(m, 1H), 7.35-7.44(m, 3H), 7.48-7.54(m, 2H), 8.02(dd, J1=9.0Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.95(d, J=0.9Hz, 1H), 10.06(s, 1H)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-7)
성상: 담황색 분말
융점: 196-198℃
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 477(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.37(brs, 9H), 1.58-1.86(m, 9H), 1,94(s, 3H), 2.01-2.35(m, 3H), 3.74-3.83(m, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.97(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.33-7.39(m, 3H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.86(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.42(d, J=0.9Hz, 1H)
4-벤질옥시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1-(테트라 히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-8)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 541(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.39(brs, 9H), 1.60-1.81(m, 9H), 2.04-2.17(m, 2H), 2.51-2.63(m, 1H), 3.73-3.80(m, 1H), 4.03-4.14(m, 1H), 4.86(brs, 1H), 4.97(s, 2H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.18-7.31(m, 5H), 7.35(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.39-7.46(m, 3H), 7.51-7.55(m, 2H), 8.07(d, J=0.7Hz, 1H)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-9)
Rf값: 0.44(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 465(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82(m, 9H), 2.04-2.26(m, 3H), 3.76-3.84(m, 4H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.94(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42-7.55(m, 5H), 8.30(d, J=1.0Hz, 1H)
(실시예 2)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 2)의 합성
화학식 32
Figure 112007079026308-PCT00032
1-아세틸-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 1-1) 350 ㎎(0.89 mmol)에 테트라히드로푸란 5 ㎖, 메탄올 5 ㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 0.5 ㎖를 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ㎖에 부어 첨가하고, 클로로포름 50 ㎖×3으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정에 메탄올 5 ㎖ 및 디에틸에테르 20 ㎖를 첨가하여 세정함으로써, 표기의 화합물 209 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 67%)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 352(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.21(brs, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 2H), 7.59-7.63(m, 3H), 7.66(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.00(dd, J1=1.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.11(d, J=1.0Hz, 1H), 13.10(brs, 1H)
(실시예 3)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(화합물 3-1)의 합성
화학식 33
Figure 112007079026308-PCT00033
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(화합물 1-2) 70 ㎎(0.14 mmol)에 테트라히드로푸란 2 ㎖, 메탄올 2 ㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 0.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 클로로포름 50 ㎖에 부어 첨가하여 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 51 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 91%)
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 410(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.42(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 4.07(s, 3H), 5.05(brs, 1H), 7.45-7.61(m, 6H), 8.38-41(m, 1H), 11.09(brs, 1H)
이하, 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 화합물 3-2를 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-포르밀-1H-인다졸(화합물 3-2)
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 380(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.44(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 5.12(brs, 1H), 7.41-7.48(m, 6H), 8.45-8.47(m, 1H), 10.31(s, 1H), 11.26(brs, 1H)
(실시예 4)
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 4-1)의 합성
화학식 34
Figure 112007079026308-PCT00034
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 2) 285 ㎎(0.63 mmol)에 메탄올 4 ㎖ 및 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액 8 ㎖를 첨가하여 아르곤 기류 하의 실온에서 2.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 1.5 ㎖를 첨가하여 용해시킨 후, 1,4-디옥산 10 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정함으로써, 표기의 화합물 130 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 63%)
융점: 268-270℃(분해).
Rf값: 0.30(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 252(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.68(s, 6H), 7.62-7.66(m, 3H), 7.69(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8Hz, 2H), 8.06(dd, J1=1.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.14(d, J=1.0Hz, 1H), 8.67(brs, 3H)
이하, 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 화합물 4-2∼9를 제조하였다.
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸 1염산염(화합물 4-2)
융점: 255-261℃(분해)
Rf값: 0.33(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 1516, 1332
질량 스펙트럼(CI, m/z): 297(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.69(s, 6H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.65-7.68(m, 2H), 8.00(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.31(d, J=1.0Hz, 1H), 8.66(brs, 3H), 13.93(brs, 1H)
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 4-3)
융점: 219-224℃(분해).
Rf값: 0.46(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 295(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.69(s, 6H), 2.84(s, 6H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.49(d, J=8.5Hz, 2H), 7.61(d, J=8.5Hz, 2H), 8.34(s, 1H), 8.64(brs, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1H-인다졸 3염산염(화합물 4-4)
융점: 209-213℃(분해).
Rf값: 0.47(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 293(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 0.47-0.53(m, 2H), 0.86-0.93(m, 2H), 1.78(s, 6H), 2.41-2.50(m, 1H), 7.47(d, J=8.5Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 8.02(d, J=8.3Hz, 1H), 8.25(d, J=1.0Hz, 1H), 8.43-8.46(m, 1H), 8.99-9.10(m, 4H)
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-1H-인다졸 1염산염(화합물 4-5)
성상: 백색 분말
융점: 270-272℃
Rf값: 0.38(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 277(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.71(s, 6H), 7.61(d, J=8.8Hz, 1H), 7.69-7.81(m, 4H), 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.68-8.85(m, 3H), 13.85(brs, 1H)
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 4-6)
융점: 218-224℃(분해)
Rf값: 0.44(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 320(M+)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.67(s, 6H), 1.71-1.80(m, 4H), 3.18-3.34(m, 4H), 6.91(d, J=8.2Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 8.57(brs, 3H)
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-1H-인다졸 2염산염(화합물 4-7)
융점: 258-261℃(분해)
Rf값: 0.34(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 282(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.68(s, 6H), 4.07(s, 3H), 7.24(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 1H), 7.53-7.62(m, 4H), 8.37(d, J=0.7Hz, 1H), 8.61-8.73(m, 3H)
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸 3염산염(화합물 4-8)
융점: 170-173℃
Rf값: 0.37(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 319(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.73(s, 6H), 7.31(t, 2JF -H=73.7Hz, 1H), 7.60(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.88(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.10(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.18(d, J=0.7Hz, 1H), 8.69(brs, 3H), 8.90(dd, J1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H)
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸 2염산염(화합물 4-9)
성상: 담황색 분말
융점: 256-258℃(분해)
Rf값: 0.41(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 319(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.68(s, 6H), 6.24(d, J=2.0Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.42(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.79(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.21(d, J=1.0Hz, 1H), 8.59(d, J=2.0Hz, 1H), 8.63-8.80(m, 3H)
(실시예 5)
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 5)의 합성
화학식 35
Figure 112007079026308-PCT00035
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-4) 336 ㎎(0.68 mmol)에 1,4-디옥산 10 ㎖, 에탄올 20 ㎖를 첨가하고, 5% 팔라듐-탄소(함수) 672 ㎎의 에탄올 10 ㎖ 현탁액을 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합 물 225 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 81%)
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 466(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.40(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 4.98(brs, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.56(d, J=8.5Hz, 1H), 8.14(s, 1H)
(실시예 6)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시이미노메틸-1H-인다졸(화합물 6-1)의 합성
화학식 36
Figure 112007079026308-PCT00036
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-포르밀-1H-인다졸(화합물 3-2) 114 ㎎(0.300 mmol)의 에탄올 25 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 194 ㎎(1.50 mmol)의 에탄올 1 ㎖ 용액을 첨가하였다. 계속해서, 히드록실아민-염산염 83.0 ㎎(1.29 mmol)을 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 50 ㎖를 첨가하여 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 105 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 89%)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 395(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.19(brs, 1H), 7.43(d, J=8.5Hz, 2H), 7.57(d, J=8.5Hz, 2H), 7.64(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.72(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.26-8.27(m, 1H), 8.39(s, 1H), 11.42(s, 1H), 13.38(brs, 1H)
이하, 화합물 6-1의 제조 방법에 따라 화합물 6-2를 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시이미노메틸-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 6-2)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 479(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.39(brs, 9H), 1.63-1.85(m, 9H), 2.02- 2.13(m, 1H), 2.18-2.31(m, 2H), 3.76-3.85(m, 1H), 4.11-4.19(m, 1H), 4.96(brs, 1H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.79(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.71(d, J=0.9Hz, 1H)
(실시예 7)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-시아노-1H-인다졸(화합물 7-1)의 합성
화학식 37
Figure 112007079026308-PCT00037
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시이미노메틸-1H-인다졸(화합물 6-1) 45 ㎎(0.11 mmol)의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 220 ㎎(1.7 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ㎖ 용액 및 무수 트리플루오로아세트산 240 ㎎(1.1 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ㎖ 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 100 ㎎(0.77 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ㎖ 용액 및 무수 트리플루오로아세트산 100 ㎎(0.48 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ㎖ 용액을 첨가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 28% 암모니아수 5 ㎖를 첨가하여 냉각욕을 해제하고, 실온까지 서서히 승온시켰다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액 50 ㎖에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 25 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 58%)
Rf값: 0.43(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 377(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.35(brs, 9H), 1.54(s, 6H), 7.21(brs, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.71(d, J=8.4Hz, 2H), 7.81-7.88(m, 2H), 8.06-8.07(m, 1H)
이하, 화합물 7-1의 제조 방법에 따라 화합물 7-2를 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 7-2)
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 460(M+)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.39(brs, 9H), 1.63-1.88(m, 9H), 2.01-2.32(m, 3H), 3.78-3.87(m, 1H), 4.12-4.23(m, 1H), 4.97(brs, 1H), 5.72-5.77(m, 1H), 7.45(d, J=9.0Hz, 1H), 7.50-7.64(m, 4H), 7.98(dd, J1=9.0Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.41(d, J=0.9Hz, 1H)
(실시예 8)
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸(화합물 8)의 합성
화학식 38
Figure 112007079026308-PCT00038
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 5) 470 ㎎(1.01 mmol)의 메탄올 60 ㎖ 용액에 38% 포름알데히드 수용액 4.00 ㎖(50.6 mmol), 5% 팔라듐-탄소(함수) 940 ㎎의 아세트산에틸 10 ㎖ 현탁액을 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 200 ㎖를 첨가하여 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 408 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 82%)
Rf값: 0.44(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 495(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.38(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 2.81(s, 6H), 4.94(brs, 1H), 7.34-7.38(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.75-7.78(m, 1H), 8.35(d, J=0.7Hz, 1H)
(실시예 9)
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 9-1)
화학식 39
Figure 112007079026308-PCT00039
4-벤질옥시-5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-5) 7.55 g(13.9 mmol)에 테트라히드로푸란 50 ㎖ 및 에탄올 100 ㎖ 용액을 첨가하고, 5% 팔라듐-탄소(함수) 3.32 g의 에탄올 50 ㎖ 현탁액을 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 30분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, n-헥산 200 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기의 화합물 5.70 g을 미황색 분말로서 얻었다.(수율 91%)
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 453(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.37(brs, 9H), 1.60-1.85(m, 9H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.51-2.63(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.97(brs, 1H), 5.65-5.70(m, 1H), 7.06(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.75-7.86(m, 3H), 8.24(d, J=0.7Hz, 1H), 8.52(dd, J1=2.2Hz, J2=1.0Hz, 1H), 15.84(brs, 1H)
이하, 실시예 9-1의 제조 방법에 따라 화합물 9-2를 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 9-2)
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 452(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.35(brs, 9H), 1.48-1.58(m, 8H), 1.73-1.79(m, 1H), 1.90-2.06(m, 2H), 2.34-2.49(m, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.87-3.92(m, 1H), 5.73-5.78(m, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.49(d, J=8.5Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 10.07(brs, 1H)
(실시예 10)
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1H-인다졸(화합물 10)
화학식 40
Figure 112007079026308-PCT00040
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 9-1) 2.26 g(4.99 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 4.35 ㎖(23.9 mmol)의 염화메틸렌 50 ㎖ 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.61 ㎖(9.57 mmol)의 염화메틸렌 15 ㎖ 용액을 30분간에 걸쳐 적하하여 20분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 40 ㎖에 부어 첨가하고, 클로로포름 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1∼2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하고, 표기의 화합물 2.80 g을 미황색 포상물로서 얻었다.(수율 96%)
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 585(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.38(brs, 9H), 1.60-1.84(m, 9H), 2.09-2.21(m, 2H), 2.50-2.61(m, 1H), 3.72-3.81(m, 1H), 3.99-4.05(m, 1H), 5.01(brs, 1H), 5.76-5.80(m, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(dd, J1=8.7Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.80(dd, J1=2.6Hz, J2=0.9Hz, 1H)
(실시예 11)
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 11)의 합성
화학식 41
Figure 112007079026308-PCT00041
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-1H-인다졸(화합물 10) 468 ㎎(0.801 mmol)에 시클로프로필붕소산 206 ㎎(2.40 mmol), 산화은(I) 556 ㎎(2.40 mmol), 불화세슘 365 ㎎(2.40 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 185 ㎎(0.160 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 20 ㎖를 첨가하여 아르곤 기류 하의 가열 환류 조건으로 30분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 100 ㎖에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 100 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 260 ㎎을 미등불색 분말로서 얻었다.(수율 68%)
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 477(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.55-0.61(m, 2H), 0.82-0.90(m, 2H), 1.37(brs, 9H), 1.60-1.86(m, 9H), 2.06-2.21(m, 2H), 2.30-2.36(m, 1H), 2.54-2.65(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 4.99(brs, 1H), 5.70-5.75(m, 1H), 7.46-7.57(m, 3H), 7.74(dd, J1=8.3Hz, J2=2.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.76(dd, J1=2.6Hz, J2=0.7Hz, 1H)
(실시예 12)
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(화합물 12-1)
화학식 42
Figure 112007079026308-PCT00042
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 5) 160 ㎎(0.343 mmol)의 에탄올 30 ㎖ 용액에 5% 팔라듐-탄소(함수) 320 ㎎의 에탄올 3 ㎖ 현탁액, 50% 글루탈알데히드 수용액 6.87 ㎖를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 5시간 교반하였다. 그 후, 50% 글루탈알데히드 수용액 3.44 ㎖를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 생성된 침전물을 여과하여 취하고, 물로 세정하였다. 얻어진 분말을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하고, 표기의 화합물 163 ㎎을 백색 포상물로서 얻었다.(수율 89%)
Rf값: 0.38(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 535(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.27-1.54(m, 15H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 3.05-3.10(m, 4H), 4.97(brs, 1H), 7.35(d, J=8.5Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 4H), 7.79(d, J=8.5Hz, 1H), 8.34(s, 1H)
이하, 실시예 12-1의 제조 방법에 따라 화합물 12-2를 제조하였다.
단, 화합물 12-2의 합성에서 사용한 호박산알데히드는 A. R. Katritzky et al. J. Org. Chem.,65,3683(2000)을 참조하여 합성하였다.
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸(화합물 12-2)
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 521(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.37(brs, 9H), 1.67(s, 6H), 1.72(s, 9H), 1.77-1.82(m, 4H), 3.23-3.28(m, 4H), 4.94(brs, 1H), 7.25-7.40(m, 5H), 7.58-7.62(m, 1H), 8.41(d, J=0.7Hz, 1H)
(실시예 13)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디플루오로메톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 13-1)의 합성
화학식 43
Figure 112007079026308-PCT00043
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 9-2) 680 ㎎(1.50 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액에 탄산세슘 1.47 g(4.51 mmol), 클로로디플루오로아세트산나트륨 458 ㎎(3.00 mmol)을 첨가하여 아르곤 기류하 100℃에서 45분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ㎖에 부어 첨가하고, 톨루엔 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 343 ㎎을 백색 분말로서 얻었다.(수율 46%)
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(EI, m/z): 501(M+)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.35(brs, 9H), 1.48-1.85(m, 9H), 1.95-2.12(m, 2H), 2.34-2.57(m, 1H), 3.72-3.82(m, 1H), 3.86-3.94(m, 1H), 5.89-5.95(m, 1H), 7.10(t, 2JF-H=74.0Hz, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.37-7.48(m, 4H), 7.49(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 8.15(s, 1H)
이하, 실시예 13-1의 제조 방법에 따라 화합물 13-2를 제조하였다.
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로 메톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 13-2)
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 503(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 1.34(brs, 9H), 1.50-1.86(m, 9H), 1.96-2.12(m, 2H), 2.34-2.53(m, 1H), 3.72-3.83(m, 1H), 3.86-3.95(m, 1H), 5.89-5.96(m, 1H), 7.26(t, 2JF -H=74.0Hz, 1H), 7.33(brs, 1H), 7.72(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.76-7.88(m, 3H), 8.18(s, 1H), 8.66(dd, J1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H)
(실시예 14)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(3-디메틸아미노아크릴로일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 14)의 합성
화학식 44
Figure 112007079026308-PCT00044
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-7) 500 ㎎(1.05 mmol)의 N,N-디메틸포름 아미드 6 ㎖ 용액에 아르곤 기류 하의 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 2.0 ㎖(15 mmol)를 첨가하여 70℃에서 1.5시간, 계속해서 100℃에서 4시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 아세트산에틸, n-헥산을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 450 ㎎을 황색 분말로서 얻었다.(수율 81%)
융점: 191-194℃
Rf값: 0.22(아세트산에틸).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 533(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.39(brs, 9H), 1.59-1.82(m, 9H), 1.97-2.11(m, 1H), 2.14-2.30(m, 2H), 2.45(brs, 3H), 2.90(brs, 3H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.08-4.19(m, 1H), 4.71-4.80(m, 1H), 4.94(brs, 1H), 5.64-5.69(m, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 5H), 7.77(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.38-8.42(m, 1H)
(실시예 15)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸(화합물 15)의 합성
화학식 45
Figure 112007079026308-PCT00045
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(3-디메틸아미노아크릴로일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 14) 400 ㎎(0.75 mmol)의 에탄올 5 ㎖ 용액에 아르곤 기류하의 히드록실아민염산염 150 ㎎(2.2 mmol), 탄산칼륨 150 ㎎(1.1 mmol)을 첨가하여 가열 환류 조건으로 3시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))로 처리하여 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기의 화합물 300 ㎎을 담황색 포상물로서 얻었다.(수율 95%)
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 419(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 1.39(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 5.02(brs, 1H), 5.48-5.60(m, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.55-7.62(m, 1H), 8.09(d, J=2.0Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 10.41(brs, 1H)
[제제예]
이하에 본 발명에 있어서의 인다졸 유도체를 포함하는 일반적인 제제예를 나타낸다.
1) 정제
처방 1 100 ㎎중
인다졸 유도체 1 ㎎
젖당 66.4 ㎎
옥수수전분 20 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아린산마그네슘 0.6 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 2 ㎎을 이용하여 코팅을 행하고, 목적으로 하는 코팅정을 얻는다. 또한, 인다졸 유도체 및/또는 첨가물의 종류 및/혹은 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
2) 캡슐제
처방 2 150 ㎎ 중
인다졸 유도체 5 ㎎
젖당 145 ㎎
인다졸 유도체와 젖당의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제
처방 3 100 ㎖ 중
인다졸 유도체 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 200 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
인다졸 유도체 및/또는 첨가물의 종류 및/혹은 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
인다졸 유도체의 새로운 의약 용도를 발견하기 위해서 래트 태아 망막신경세포를 이용하여 인다졸 유도체의 글루타민산 유발 망막신경 세포사에 대한 망막신경세포 보호 작용을 평가 검토하였다.
또한, 피검 화합물로서 화합물 4-2∼9를 사용하였다.
(1) 망막신경세포의 단리 배양
임신 Wistar 래트를 전신 마취 하에서 개복하여 자궁을 행크스 평형 염 용액(Hanks's Balanced Salt Solution, HBSS)이 들어 있는 샤알레 속으로 옮겼다. 자 궁으로부터 래트 태아를 적출하고, 래트 태아의 안구를 꺼내었다. 실체 현미경 하에서 그 안구로부터 망막을 적출하여 의과용 메스로 미세하게 잘랐다. 또한, 망막을 세포 레벨까지 미세하게 하여 나일론 메쉬[No.305 NBC 고교(주) 제조]를 통해 세포의 덩어리를 제거하고 1000 rpm으로 4분간 원심분리하였다. 상청을 제거하고, 남은 세포에 적량의 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum, FBS) 함유 개변 이글 배지(Modified Eagle's Medium, MEM)를 첨가하여 현탁시켰다. 혈구 계산판으로 세포수를 센 후, 10% FBS 함유 MEM 배지를 첨가하여 세포수 0.8×106 cells/㎖의 세포 현탁액으로 하였다. 세포 현탁액을 80 ㎕씩 폴리에틸렌이민 코팅 플라스틱 디스크에 파종하여 인큐베이터(37℃·5% CO2)에 정치시켰다. 배지 교환은 세포 파종일을 배양 첫 번째 날로 하여 짝수 번째 날에 행하였다. 또한, 4일째까지는 10% FBS 함유 MEM 배지를 사용하고, 8일째 이후는 10% 말 혈청(Horse Serum, HS) 함유 MEM 배지를 사용하였다. 단, 6일째는 증식성 세포를 제거하기 위해서 시타라빈(Ara-C) 함유 배지(10% FBS 함유 MEM 배지 중 1.5×10-5M)를 사용하였다.
(2) 피검 화합물 함유 글루타민산 함유 혈청 비함유 MEM 배지의 조제
피검 화합물을 글루타민산(1mM)을 첨가한 혈청 비함유 MEM 배지에 용해하고, 10 μM의 피검 화합물 함유 글루타민산 함유 혈청 비함유 MEM 배지를 조제하였다.
(3) 세포사 평가
배양 9일째, 세포를 파종·배양한 플라스틱 디스크를 혈청 비함유 MEM 배지 로 옮겨 24시간 인큐베이트하였다(37℃·5% CO2). 배양 1O일째, 세포를 파종·배양한 플라스틱 디스크를 피검 화합물 함유 글루타민산 함유 혈청 비함유 MEM 배지로 옮겨 10분간 인큐베이트 한 후, 계속해서 혈청 비함유 MEM 배지로 옮겨 1시간 인큐베이트하였다(37℃·5% CO2). 세포를 1.5% 트리판 블루액으로 10분간 염색한 후, 10% 포르말린 고정액을 첨가하여 세포를 고정하였다. 생리식염수로 세정한 후, 도립형 현미경 하에서 염색 세포 및 비염색 세포를 계수하였다(1군 3 내지 5 예).
또한, 상기 피검 화합물 함유 글루타민산 함유 혈청 비함유 MEM 배지 대신에 글루타민산 함유 혈청 비함유 MEM 배지를 사용하고, 그 이외에는 상기와 동일한 시험을 실시한 것을 기제 투여군으로 하였다.
또한, 상기 피검 화합물 함유 글루타민산 함유 혈처 비함유 MEM 배지 대신에 글루타민산 비함유 혈청 비함유 MEM 배지를 사용하고, 그 이외에는 상기와 동일한 시험을 실시한 것을 글루타민산 무처치군으로 하였다.
기제 첨가군 및 피검 화합물 첨가군의 생존율을 하기 계산식에 기초하여 산출하고, 기제 첨가군의 생존율에 대한 피검 화합물 첨가군의 생존율의 비(생존율비: %)를 더 구하여 피검 화합물의 망막신경세포 보호 작용을 평가하였다.
수학식 1
Figure 112007079026308-PCT00046
(4) 결과 및 고찰
글루타민산 무처치군에 비하여 기제 첨가군에서는, 약 35∼55%의 망막신경 세포사가 인지되었다. 이 기제 첨가군의 생존율에 대하여, 배지로서 피검 화합물(10 μM) 함유 글루타민산 함유 혈청 비함유 MEM 배지를 사용한 각 군의 생존율의 비(=생존율비)를 산출한 결과, 도 1에 도시된 바와 같이, 피검 화합물군의 생존율비는 100% 이상으로 되어 글루타민산 유발 망막신경 세포사가 억제되었다. 이와 같이, 피검 화합물의 망막신경세포 보호 작용이 확인되었다.
도 1은 글루타민산 첨가에 의한 기제 첨가군의 생존율을 100%로 했을 때의 피검 화합물 첨가군의 생존율비를 나타낸 그래프이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포 보호제.
    화학식 1
    Figure 112007079026308-PCT00047
    고리 X는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
    R1과 R2는 동일 또는 상이하고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;
    R1과 R2는 함께 시클로알칸환을 형성하여도 좋고;
    R3은 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환을 나타내며;
    상기에서 규정한 벤젠환, 피리딘환, 시클로알칸환, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴아미노기 또는 단환식 복소환의 고리 부분은 할로겐 원자, 알콕시기 및 알킬기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 가져도 좋고, 또한, 상기에서 규정한 알킬기, 알콕시기 또는 알킬아미노기의 알킬 부분은 할로겐 원자 및 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 가져도 좋다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 1에 있어서,
    고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
    R1과 R2가 동일 또는 상이한 알킬기를 나타내며;
    R3이 알콕시기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환을 나타내고;
    상기에서 규정한 알콕시기의 알킬 부분은 1 또는 복수의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 망막신경세포 보호제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 1에 있어서,
    고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
    R1과 R2가 메틸기를 나타내며;
    R3이 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 시클로프로필기, 디메틸아미노기, 니트로기, 시아노기, 피롤리딘환 또는 이소옥사졸환을 나타내는 망막신경세포 보호제.
  4. ·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸,
    ·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸,
    ·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸,
    ·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-1H-인다졸,
    ·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-1H-인다졸,
    ·5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸,
    ·5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸 및
    ·5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1H-인다졸로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 망막신경세포 보호제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 망막신경세포가 시세포, 쌍극세포, 시신경절세포, 수평세포 또는 아마크린(amacrine)세포인 망막신경세포 보호제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환의 예방 또는 치료를 위해 사용하는 망막신경세포 보호제.
  7. 제6항에 있어서, 안질환이 망막신경세포장해가 관여하는 질환인 망막신경세포 보호제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 망막신경세포장해의 예방 또는 치료제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 망막신경세포의 보호 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 망막신경세포장해가 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 망막신경세포장해의 예방 또는 치료 방법.
  12. 망막신경세포 보호를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 용도.
  13. 망막신경세포장해가 관여하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 용도.
  14. 망막신경세포장해의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 용도.
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