JP2016530292A - 新規な可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性剤および医薬組成物、主として局所的に投与される眼科用組成物におけるそれらの使用に関する。本医薬組成物は哺乳動物種の動物において眼内圧を降下させるために有用である。
Description
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性剤、その薬学上許容可能な塩、医薬組成物、それらの調製のための方法および、医薬、主として局所的に投与される眼科用組成物におけるそれらの使用に関する。本医薬組成物は哺乳動物種の動物において眼内圧(IOP)を降下させるために有用である。本発明はまた、緑内障または高眼圧症に起因する高IOPを含むIOPを降下させるためにそのような医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物種の動物に投与することに関する。
緑内障は、経時的に視覚機能の不可逆的喪失をもたらす視神経症である。緑内障は世界で失明原因の第2位であると考えられる。2020年までに世界的におよそ8000万人が緑内障に罹患していると予測されている(Quigley and Broman, Br J Ophthalmol 2006)。常ではないが、高頻度で、緑内障は高IOPと関係があり、高IOPは緑内障の重要なリスク因子として認識されている。高眼圧症、不可逆的緑内障性損傷を引き起こすまで進行していない高IOPと関連する状態は、緑内障の最も初期の段階を表していると考えられている。緑内障および高眼圧症の処置のために考案された治療薬は、IOPを低下させるように設計されてきた。IOPは依然として疾患の唯一の、実績のある治療可能なリスク因子である。
緑内障および高眼圧症の処置に現在使用される薬剤には、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト)、β−アドレナリン作動性遮断薬(例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール)、α−アドレナリン作動性アゴニスト(例えば、ブリモニジン、パラアミノクロニジン)、副交感神経作用薬(例えば、ピロカルピン、カルバコール、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤)、交感神経作用薬(例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド)が含まれる。眼内圧(IOP)は、眼房水の産生と眼房水の流出のバランスによって決定される。高IOPは眼房水流出障害の結果であることが一般的に認められている。従って、眼房水の流出を増加させる化合物が、緑内障および高眼圧症の患者においてIOPを降下させるために好ましいと考えられている。プロスタグランジン類似体、交感神経作用薬および副交感神経作用薬は、房水流出を増加させることによってIOPを降下させると考えられているのに対し、β遮断薬、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび炭酸脱水酵素阻害剤は、眼房水の産生を減少させることによってIOPを降下させると考えられている。プロスタグランジン類似体は、例えば、結膜充血の増加および虹彩色素過剰などの望ましくない影響を引き起こす。副交感神経作用薬は、視界のぼやけをもたらす望ましくない調節性変化を誘導する。交感神経作用薬はまた、眼房水の産生も刺激し得、この産生により眼房水の流出に与える効果は部分的に打ち消され、その結果、IOP調節に対してそれらから得られる効果は制限される。いくつかの抗緑内障薬、例えば、チモロールは、全身的な作用をもたらす。これらの有害事象は、不十分な患者コンプライアンスをもたらす可能性があり、薬物療法の中止を余儀なくさせるかもしれない。
その結果、特に眼からの房水の排水性を高め、好ましくは、より限定された有害事象のプロフィールを有する抗緑内障薬を同定し、開発する必要性が依然として存在する。
眼の2つの主要な房水流出経路のうち、従来の/線維柱帯流出経路は、高眼圧症につながる流出閉塞の部位であるため、より魅力的な標的となる。Ellis (Cell Physiol Biochem 2011)に概説されているように、酸化窒素供与体およびグアニル酸シクラーゼ活性剤は、ヒト、ウサギおよびサルにおいてIOPを低下させることが示されている。酸化窒素は、可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の内因性活性剤であり、次に、この酵素はセカンドメッセンジャー分子としてのサイクリックGMPの生成を触媒する。IOP調節における酸化窒素−可溶性グアニル酸シクラーゼ−サイクリックGMP経路の役割は十分に確立されている(Ellis, Cell Physiol Biochem 2011)。酸化窒素の内因性生成に関与する内皮型および神経型の酸化窒素シンターゼなどのこの経路の成分は、流出経路組織に存在する。よって、sGCの刺激は、眼房水の排水の強化によるIOPの降下が線維柱帯網もしくはシュレム管細胞の細胞体積(Ellis, Cell Physiol Biochem 2011)の調整によって起こるかまたは線維柱帯網の収縮性(Stumpffand Wiederholt, Ophthalmologica 2000)の調整によって起こるかに関わらず、新規な降眼圧アプローチとなる。線維柱帯流出経路の細胞体積および/または構造の収縮性の調整は、IOP調節のための機構原理として提案されていた。
米国特許第5,652,236号には、グアニル酸シクラーゼ阻害剤の投与により哺乳動物の眼におけるIOPを降下させるための方法が特許請求されている。その状況で、グアニル酸シクラーゼ活性剤もまたIOPを降下させることが見出されたことは驚くべきことであった。
本発明は、sGCの2−ピリジンピラゾールカルボン酸またはエステル活性剤である新規な化合物に関する。具体的には、本発明は、式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩を対象とし、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hおよびハロゲン(好適には、Cl、F、Br、I;好ましくは、Cl、F)から選択され;
R3は、H、−CH3およびFから選択され;
R4は、−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
Xは、OおよびCH2から選択され;
Zは、HおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nは、2または3である。
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hおよびハロゲン(好適には、Cl、F、Br、I;好ましくは、Cl、F)から選択され;
R3は、H、−CH3およびFから選択され;
R4は、−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
Xは、OおよびCH2から選択され;
Zは、HおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nは、2または3である。
本発明の化合物はsGCの活性剤である。従って、本発明は、sGCを活性化するための方法を対象とし、その方法は、細胞を式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と接触させることを含んでなる。本発明は、さらに、sGC活性を活性化し、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を使用してそれと関連する障害を処置する方法を対象とする。
一実施形態では、本発明は、sGC媒介疾患または障害を処置する方法を対象とし、その方法は、治療上有効な量の式(I)による化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者(ヒトまたは他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる。そのようなsGC媒介疾患または障害には、眼房水の排水性不良または高眼内圧と関連する疾患または障害が含まれる。そのような疾患または障害としては、限定されるものではないが、緑内障および高眼圧症が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式(I)による本発明の化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。特に、本発明は、sGC媒介疾患または障害の処置のための医薬組成物を対象とし、その医薬組成物は、式(I)による化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる。
一実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、眼内圧によって引き起こされる眼障害を処置する方法を対象とする。さらに、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における眼内圧を降下させるための方法を対象とする。さらに、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、緑内障を処置する方法を対象とする。さらに、本発明は、安全かつ有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高眼圧症を処置する方法を対象とする。本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、限定されるものではないが、ヒトを包含する。
一実施形態では、本発明は、療法で使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。本発明は、療法で使用するための、具体的には、限定されるものではないが、緑内障または高眼圧症を含む、眼内圧の処置で使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。具体的には、本発明は、療法で使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、眼の疾患または障害の処置で使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。本発明は、眼の疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の処置で使用するための、本発明の化合物を提供する。本発明は、眼障害の処置で使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、活性な治療用物質としての、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。より具体的には、本発明は、眼の疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害の処置のための、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。従って、本発明は、眼の疾患または障害、具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの処置における活性な治療用物質としての、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、眼の疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の処置で使用するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物、またはその薬学上許容可能な塩を対象とする。具体的には、本発明はさらに、眼の疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の処置で使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
発明の詳細な説明
発明の詳細な説明
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性剤、およびIOPを降下させるための医薬組成物におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、式(I):
の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関し、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立に、−Hおよびハロゲンから選択され(好適には、Cl、F、Br、I;好ましくは、Cl、F);
R3は、H、−CH3およびFから選択され;
R4は、−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
Xは、OおよびCH2から選択され;
Zは、HおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nは、2または3である。
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立に、−Hおよびハロゲンから選択され(好適には、Cl、F、Br、I;好ましくは、Cl、F);
R3は、H、−CH3およびFから選択され;
R4は、−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
Xは、OおよびCH2から選択され;
Zは、HおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nは、2または3である。
好適には、R1およびR2はそれぞれ独立に、Hおよびハロゲンから選択される。好適には、そのハロゲンは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択される。本発明の一実施形態では、ハロゲンは、塩素およびフッ素から選択される。
好適には、Xは、OおよびCH2から選択される。
好適には、R3は、−H、−CH3およびフッ素から選択される。
好適には、R4は、−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は−CN、−OCH3である)および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択される。
好適には、nは、2〜3の整数である。
一態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学上許容可能な塩:
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−モルホリノプロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−フルオロ−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−フルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−シアノプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−シアノプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−カルボキシプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸イソプロピル;および
1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
である。
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−モルホリノプロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−フルオロ−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−フルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−シアノプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−シアノプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−カルボキシプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸イソプロピル;および
1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
である。
本発明の特に好ましい化合物は、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である。
本発明のもう1つの特に好ましい化合物は、1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸である。
本明細書を通じて提供される式(I)の様々な基および置換基の代替定義は、特に、本明細書に開示される各化合物種を個別に記載するだけでなく、1種類以上の化合物種のグループを記載することも意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組合せを包含する。本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定」であるであると考えられるものだけである。
本明細書で使用される場合、「1つの化合物(a coumpound)」または「その化合物(the coumpound)」という用語は、本明細書で定義されるように、任意の形態、すなわち、任意の塩形態または非塩形態(例えば、遊離した酸もしくは塩基の形態として、または塩、特に、その薬学上許容可能な塩として)およびその任意の物理的形態(例えば、非固体形態(例えば、液体または半固体の形態)、および固体形態(例えば、非晶形態または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態(例えば、一水和物、二水和物および半水和物)を含む溶媒和物形態を含む)で、ならびに様々な形態の混合物での、本発明の1種類以上の化合物、特に、式(I)の化合物を意味する。当業者は、薬学上許容可能な溶媒和物は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる結晶化合物のために形成され得ることを理解するであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどを含み得、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。水が結晶格子に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、一般に、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は、このような総ての溶媒和物および形態を包含する。
本発明は、化合物だけでなくそれらの薬学上許容可能な塩も包含する。従って、「化合物またはその薬学上許容可能な塩」の文脈での「または」という単語は、化合物もしくはその薬学上許容可能な塩(代替)、または化合物およびその薬学上許容可能な塩(組合せ)のいずれかを意味すると理解される。以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するために当業者に指針を提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「薬学上許容可能な」という用語は、妥当な利益/リスク比に見合う、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適である化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。当業者は、式(I)による化合物の薬学上許容可能な塩を調製し得ることを理解するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、それぞれ、その化合物の最終的な単離および精製の間に、または好適な塩基もしくは酸のその遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物と別々に反応させることにより、in situで調製し得る。
本発明の化合物は、好適な塩基と反応させることにより薬学上許容可能な塩を形成することができる。好適な塩基としては、例えば、水酸化物、炭酸塩、水素化物、およびNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、カリウム−t−ブトキシド、アンモニウム塩、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン(trishydroxymethyllaminomethane)または2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールとしてのトリス塩であるトロメタモールを含むアルコキシドが挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、IOP上昇によってもたらされる疾患、例えば、緑内障または高眼圧症を処置する方法を提供する。
「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する飽和、直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。「(C1−C4)アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。典型的なアルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル,およびt−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも1つ、最大3つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、酸素連結原子を介して結合しているアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を意味する。例えば、「(C1−C4)アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を介して結合している、少なくとも1個、最大4個の炭素原子を有する飽和、直鎖状または分枝状の炭化水素部分を表す。典型的な「(C1−C4)アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、およびt−ブトキシが挙げられる。
炭素環式基は、飽和、部分不飽和(非芳香族)または完全不飽和(芳香族)であり得る、環員の総てが炭素原子である環状基である。「炭素環式」という用語は、シクロアルキルおよびアリール基を包含する。
「シクロアルキル」とは、指定された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環状炭化水素基を意味する。例えば、「(C3−C6)シクロアルキル」という用語は、3〜6個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。典型的な「(C3−C6)シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル,およびシクロヘキシルが挙げられる。
「アリール」とは、5〜10個の炭素環原子を含有しかつ少なくとも1つの芳香環を有する芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を意味する。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル(インダニル)である。全体的には、本発明の化合物において、アリールはフェニルである。
複素環式基は、飽和、部分不飽和(非芳香族)または完全不飽和(芳香族)であり得る、環員として、少なくとも2つの異なる元素の原子を有する5〜6員環状基である。「複素環式」または「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基を包含する。「複素環式」基の例としては、限定されるものではないが、オキサジアゾロンが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、独立に、酸素、硫黄、および窒素から選択される1個以上(一般的には1個または2個)のヘテロ原子置換を含む3〜10個の環原子を含有する飽和、非芳香族、単環式または二環式基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、チイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−オキサチオラニル、1,4−オキサチアニル、1,4−ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザビシクロ[4.3.0]ノニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、および1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニルが挙げられる。
「5〜6員のヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5個または6個の環原子を含有する、飽和の非芳香族、単環式基を意味する。5〜6員のヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、独立に、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10個の環原子を含有する芳香族単環式または二環式基を含んでなる基または部分を意味する。この用語はまた、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分またはシクロアルキル環部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する二環式複素環式アリール基を包含する。
「5〜6員のヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の炭素原子と、独立に、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5個または6個の環原子を含有する芳香族単環式基を意味する。選択された5員のヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素、または硫黄の環ヘテロ原子を含有し、かつ1個、2個、または3個の追加の窒素環原子を含有していてもよい。選択された6員のヘテロアリール基は、1個、2個、または3個の窒素環ヘテロ原子を含有する。5員のヘテロアリール基の例としては、フリル(フラニル)、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキソオキサジアゾリルが挙げられる。6員のヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を意味する。「オキソ」とは、二重結合した酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合にはカルボニル部分(−C=O)を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OH基を意味することを意図する。本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−CN基を意味する。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されていてもよい」という用語は、基(例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基など)または環または部分(例えば、炭素環式もしくは複素環式環もしくは部分など)が非置換であり得るか、あるいは基、環または部分が、定義された1つ以上の置換基で置換され得ることを示す。基が複数の代替基から選択され得る場合には、選択される基は同一であり得るしまたは異なり得る。
「独立に」という用語は、2つ以上の置換基が複数の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基は同一であり得るしまたは異なり得ることを意味する。
治療上「有効な量」は、本明細書で定義されるように、そのような処置を必要とする患者に投与された時に、処置を達成するのに十分である化合物の量を意味することを意図する。従って、例えば、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与された時に、sGCの活性を、その活性によって媒介される病状が軽減、緩和または予防されるように、調節および/または阻害するのに十分である本発明の薬剤の量である。そのような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物(例えば、効力(pIC50)、有効性(EC50)、および特定の化合物の生物学的半減期)、病状およびその重篤度、処置を必要とする患者の属性(例えば、年齢、大きさおよび体重)などの因子に応じて変動するが、当業者ならば日常的に決定することができる。同様に、処置の継続期間および化合物の投与期間(投与間の期間および投与のタイミング、例えば、食事の前/間/後)は、処置を必要とする哺乳動物の属性(例えば、体重)、特定の化合物およびその特性(例えば、薬物動態特性)、疾患または障害およびその重篤度ならびに使用される特定の組成物および方法によって変動するが、当業者ならば決定することができる。
「処置すること」または「処置」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味することを意図する。疾患または障害の緩和のための処置の方法には、上述したように、例えば、sGC媒介疾患または障害の回避、遅延、予防、治療または治癒のための、任意の慣用的に許容可能な方法での本発明における化合物の使用が含まれる。
本発明の記載において、化学元素は元素の周期表に従って同定される。本明細書で使用される略語および記号は化学および生物学の分野における当業者によるかかる略語および記号の一般的な使用法に従う。具体的には、以下の略語が実施例中で、本明細書を通じて使用され得る:
g(グラム) mg(ミリグラム) rt(保持時間)
L(リットル) mLまたはml(ミリリットル) EtOH(エタノール)
μL(マイクロリットル) psi(ポンド毎平方インチ)
M(モル濃度) mM(ミリモル濃度) EtOAc(酢酸エチル)
mol(モル) mmol(ミリモル)
RT(室温) MeOH(メタノール)
i−PrOH(イソプロパノール) TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸) TFAA(無水トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン) DMSO(ジメチルスルホキシド)
g(グラム) mg(ミリグラム) rt(保持時間)
L(リットル) mLまたはml(ミリリットル) EtOH(エタノール)
μL(マイクロリットル) psi(ポンド毎平方インチ)
M(モル濃度) mM(ミリモル濃度) EtOAc(酢酸エチル)
mol(モル) mmol(ミリモル)
RT(室温) MeOH(メタノール)
i−PrOH(イソプロパノール) TEA(トリエチルアミン)
TFA(トリフルオロ酢酸) TFAA(無水トリフルオロ酢酸)
THF(テトラヒドロフラン) DMSO(ジメチルスルホキシド)
本明細書に記載される反応は、本明細書で定義されるように、種々の異なる置換基(例えば、R1、R2など)を有する本発明の化合物の製造に適用可能である。当業者は、特定の置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合には、その置換基を反応条件に対して安定な好適な保護基で保護し得ることを理解するであろう。保護基は反応順序の好適な時点で除去して所望の中間体または標的化合物を提供し得る。好適な保護基およびそのような好適な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、それらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版), John Wiley & Sons, NY(1999)において見出し得る。
スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することができる方法を示す。記述される特定の溶媒および反応条件もまた例示であり、限定することを意図していない。記載されていない化合物は、市販されているかまたは入手可能な出発材料を用いて当業者によって容易に調製される。
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することができる方法を示す。記述される特定の溶媒および反応条件もまた例示であり、限定することを意図していない。記載されていない化合物は、市販されているかまたは入手可能な出発材料を用いて当業者によって容易に調製される。
スキーム1
条件:(a)P(OEt)3;(b)Na2CO3、Pd(PPh3)4、DME/H2O、110℃;(c)NaH、THF、RT;(d)H2、Pd/C、MeOH;(e)H2SO4、EtOH、80℃;(f)BBr3、CH2Cl2、RT;(g)Br−(CH2)n−R4、Cs2CO3、アセトン、65℃;(h)NaOH、H2O、MeOH、80℃
スキーム1は、式(I)による化合物の調製のための一般的スキームを表している。出発材料として示されたボロン酸1およびアルデヒド5は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。反応条件はスキームで上に記載した通りである;しかしながら、当業者は、使用される反応条件および/または試薬の特定の変更が可能であることを理解するであろう。
スキーム2
条件:(a)Pd(PPh3)4、Na2CO3;(b)NaH;(c)H2SO4、EtOH;(d)H2、Pd/C、H−キューブ(H−cube);(e)BBr3;(f)Br−(CH2)n−OTHP、Cs2CO3、アセトン;(g)ダウエックス(Dowex);(h)MsCl、Et3N、その後Nuc−H、NaH
スキーム2は、XがCH2である式(I)の化合物の調製のための代替方法を説明している。示された出発材料は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。反応条件はスキームで上に記載した通りである;しかしながら、当業者は、使用される反応条件および/または試薬の特定の変更が可能であることを理解するであろう。R4が複素環である式(I)の化合物では、適当な求核試薬(Nuc)は当業者に公知の方法を用いて選択される。有用な求核試薬のいくつかの例は、モルホリンまたは3置換もしくは4置換ピラゾールまたはトリアゾールである。
スキーム3
条件:(a)Cs2CO3、Br−(CH2)n−R4;(b)NaBH4;(c)PBr3;(d)Cs2CO3;(e)NaOH
スキーム3は、XがOである式(I)による化合物の調製のための一般的スキームを表している。出発材料として示されたアルデヒド12は、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて市販の出発材料から作製される。反応条件はスキームで上に記載した通りである;しかしながら、当業者は、使用される反応条件および/または試薬の特定の変更が可能であることを理解するであろう。
スキーム4
条件:(a)Br−(CH2)n−Br、Cs2CO3、CH3CN、60〜80℃;(b)Nuc−H、Cs2CO3、CH3CN、60℃またはNuc−H、K2CO3、DMF、60〜100℃;(c)NaOHまたはLiOH、H2O、MeOHまたはEtOH、RT。
スキーム5
条件:(a)(Y=OMs、ハロゲン)Cs2CO3、CH3CN、60〜80℃;(b)NaOHまたはLiOH、H2O、MeOHまたはEtOH、RT。
スキーム4および5は、中間体9(スキーム1または2に記載の調製物)から出発する、XがCH2である式(I)の化合物の調製のための代替方法を説明している。
スキーム6
スキーム6は、ZがC1−4アルキルである式(I)の化合物の調製のための方法を説明している。
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を調製および使用するために当業者に指針を提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
特に断りのない限り、総ての出発材料は商業的供給業者から入手し、それ以上精製せずに使用した。特に指示のない限り、総ての温度は℃(摂氏温度)で表している。特に指示のない限り、総ての反応は不活性雰囲気下、室温で行われる。
実施例1〜12の化合物をシリカクロマトグラフィーにより精製した。分取HPLCとは、材料が高圧液体クロマトグラフィーにより精製された場合の方法を意味する。特に明記しない限り、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーとは、記載の溶媒系を用いるISCO sq16x装置でレディセプ(Redisep)(商標)プレパックシリカフラッシュカラムを使用した材料の精製を意味する。
実施例13〜23の化合物をシリカクロマトグラフィーにより精製した。分取HPLCとは、材料が高圧液体クロマトグラフィーにより精製された場合の方法を意味する。使用した分取HPLC機器は以下の通りであった:
Prep−HPLC機器:WFC IIIフラクションコレクション(WFC III Fraction Collector)を備えたWaters社製2545、2707オートサンプラー
方法A:カラム:X Terra C18(250*19mm)10μ 移動相、A=0.1%重炭酸アンモニウム(63%)およびB=アセトニトリル(37%);流速、18ml/分;サンプルローディング溶媒 アセトニトリル+MeOH;分画容量 200mL
方法B:カラム:XBridge C18(150*30mm、5μ);移動相、A=0.1%ギ酸水溶液、B=アセトニトリル 勾配 時間(分)/%B:0/10、2/10、15/60、18/90;カラム温度℃:周囲温度;流速、30ml/分、サンプルローディング溶媒 ACN+THF;分画容量、150mL
方法C:カラム:Sunfire C18(150*30mm、5μ);移動相、A=0.1%ギ酸水溶液、B=アセトニトリル 勾配 時間(分)/%B:0/10、1/10、15/60;カラム温度℃:周囲温度;流速、30ml/分、サンプルローディング溶媒 ACN+メタノール;分画容量、150mL
方法D:カラム:XBridge C18(150×30mm)5μ;移動相A=10mm重炭酸アンモニウム;B=アセトニトリル(40:60);温度、周囲温度;流速、30ml/分;サンプルローディング溶媒、アセトニトリル;分画容量、150mL
Prep−HPLC機器:WFC IIIフラクションコレクション(WFC III Fraction Collector)を備えたWaters社製2545、2707オートサンプラー
方法A:カラム:X Terra C18(250*19mm)10μ 移動相、A=0.1%重炭酸アンモニウム(63%)およびB=アセトニトリル(37%);流速、18ml/分;サンプルローディング溶媒 アセトニトリル+MeOH;分画容量 200mL
方法B:カラム:XBridge C18(150*30mm、5μ);移動相、A=0.1%ギ酸水溶液、B=アセトニトリル 勾配 時間(分)/%B:0/10、2/10、15/60、18/90;カラム温度℃:周囲温度;流速、30ml/分、サンプルローディング溶媒 ACN+THF;分画容量、150mL
方法C:カラム:Sunfire C18(150*30mm、5μ);移動相、A=0.1%ギ酸水溶液、B=アセトニトリル 勾配 時間(分)/%B:0/10、1/10、15/60;カラム温度℃:周囲温度;流速、30ml/分、サンプルローディング溶媒 ACN+メタノール;分画容量、150mL
方法D:カラム:XBridge C18(150×30mm)5μ;移動相A=10mm重炭酸アンモニウム;B=アセトニトリル(40:60);温度、周囲温度;流速、30ml/分;サンプルローディング溶媒、アセトニトリル;分画容量、150mL
実施例1〜12の化合物については、分析HPLCを、X−terra MS C18カラム(2,5μm 3*30mm内径)において、40℃の温度で1.1mL/分の流速にて0.01M酢酸アンモニウム水溶液(溶媒A)および100%アセトニトリル(溶媒B)で溶出し、以下の溶出勾配:0→4分、5%B→100%B;4→5分、100%Bを用いて行った。質量スペクトル(MS)を、Micromass社製ZQ−LC質量分析計において、エレクトロスプレー正イオン化モード[MH+分子イオンを与えるためのES+ve]またはエレクトロスプレー負イオン化モード[(M−H)−分子イオンを与えるためのES−ve]を使用して記録した。
実施例1〜12の化合物については、以下の2つの方法のいずれかを用いて高分解能MSデータを収集した:
(a)分析HPLCを、LUNA 3u C18カラム(2,5μm 30*3mm内径)において、40℃の温度で1.3mL/分の流速にて0.01M酢酸アンモニウム水溶液(溶媒A)および100%アセトニトリル(溶媒B)で溶出し、以下の溶出勾配:0→0.5分、5%B;0.5→3.5分、5%B→100%B;3.5→4分、100%B;4→4.5分、100%B→5%B;4.5→5.5分、5%Bを用いて行った。質量スペクトル(MS)を、Micromass社製LCT質量分析計において、エレクトロスプレー正イオン化モード[MH+分子イオンを与えるためのES+ve]またはエレクトロスプレー負イオン化モード[(M−H)−分子イオンを与えるためのES−ve]を使用して記録した。
(a)分析HPLCを、LUNA 3u C18カラム(2,5μm 30*3mm内径)において、40℃の温度で1.3mL/分の流速にて0.01M酢酸アンモニウム水溶液(溶媒A)および100%アセトニトリル(溶媒B)で溶出し、以下の溶出勾配:0→0.5分、5%B;0.5→3.5分、5%B→100%B;3.5→4分、100%B;4→4.5分、100%B→5%B;4.5→5.5分、5%Bを用いて行った。質量スペクトル(MS)を、Micromass社製LCT質量分析計において、エレクトロスプレー正イオン化モード[MH+分子イオンを与えるためのES+ve]またはエレクトロスプレー負イオン化モード[(M−H)−分子イオンを与えるためのES−ve]を使用して記録した。
(b)分析HPLCを、X−Bridge C18カラム(2,5μm 30*3mm内径)において、40℃の温度で1.3mL/分の流速にて0.01M酢酸アンモニウム水溶液(溶媒A)および100%アセトニトリル(溶媒B)で溶出し、以下の溶出勾配:0→0.5分、5%B;0.5→3.5分、5%B→100%B;3.5→4分、100%B;4→4.5分、100%B→5%B;4.5→5.5分、5%Bを用いて行った。質量スペクトル(MS)を、Micromass社製LCT質量分析計において、エレクトロスプレー正イオン化モード[MH+分子イオンを与えるためのES+ve]またはエレクトロスプレー負イオン化モード[(M−H)−分子イオンを与えるためのES−ve]を使用して記録した。
実施例13〜23の化合物については、以下の方法の1つを用い、3100 SQD MSを備えたLCMS機器WATERS社製Acquity UPLCを使用して高分解能MSデータを収集した:
方法A:カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μM);移動相:A=0.1%ギ酸水溶液;B=0.1%ギ酸・アセトニトリル溶液 勾配 時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;カラム温度:35℃、流速:0.6ml/分
方法B:カラム:Acquity BEH C18(50×2.1mm、1.7μM);移動相:=A 0.1%ギ酸水溶液;B=0.1%ギ酸・アセトニトリル溶液 勾配 時間(分)/%B:0/3、1.5/100、1.9/100、2/3。カラム温度:40℃、流速:1.0ml/分
方法C:カラム:XBridge C18(50×4.6mm、2.5μM);移動相:C=アセトニトリル;D=5mM酢酸アンモニウム水溶液;勾配 時間(分)/%C:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6/5;カラム温度:35℃、流速:1.3ml/分
方法D:カラム:XBridge C18(50×4.6mm、2.5μM);移動相:A=5mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH−10);B=アセトニトリル;勾配 時間(分)/%D:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6/5;カラム温度:35℃、流速:1.3ml/分
方法E:カラム:XBridge C18(50×2.1mm、2.5μM);移動相:C=0.1%ギ酸・アセトニトリル溶液;D=0.1%ギ酸水溶液;勾配 時間(分)/%C:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6/5;カラム温度:35℃、流速:1.3ml/分
方法F:カラム:Acquity BEH C18(100mm×2.1mm、1.7μM);移動相:A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;B=0.1%トリフルオロ酢酸・アセトニトリル溶液;勾配 時間(分)/%B:0/3、8.5/100、9.0/100、9.5/3、10.01/3;カラム温度:50℃、流速:0.55ml/分
方法A:カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μM);移動相:A=0.1%ギ酸水溶液;B=0.1%ギ酸・アセトニトリル溶液 勾配 時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;カラム温度:35℃、流速:0.6ml/分
方法B:カラム:Acquity BEH C18(50×2.1mm、1.7μM);移動相:=A 0.1%ギ酸水溶液;B=0.1%ギ酸・アセトニトリル溶液 勾配 時間(分)/%B:0/3、1.5/100、1.9/100、2/3。カラム温度:40℃、流速:1.0ml/分
方法C:カラム:XBridge C18(50×4.6mm、2.5μM);移動相:C=アセトニトリル;D=5mM酢酸アンモニウム水溶液;勾配 時間(分)/%C:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6/5;カラム温度:35℃、流速:1.3ml/分
方法D:カラム:XBridge C18(50×4.6mm、2.5μM);移動相:A=5mM重炭酸アンモニウム水溶液(pH−10);B=アセトニトリル;勾配 時間(分)/%D:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6/5;カラム温度:35℃、流速:1.3ml/分
方法E:カラム:XBridge C18(50×2.1mm、2.5μM);移動相:C=0.1%ギ酸・アセトニトリル溶液;D=0.1%ギ酸水溶液;勾配 時間(分)/%C:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6/5;カラム温度:35℃、流速:1.3ml/分
方法F:カラム:Acquity BEH C18(100mm×2.1mm、1.7μM);移動相:A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液;B=0.1%トリフルオロ酢酸・アセトニトリル溶液;勾配 時間(分)/%B:0/3、8.5/100、9.0/100、9.5/3、10.01/3;カラム温度:50℃、流速:0.55ml/分
実施例1〜12の化合物について、プロトン磁気共鳴(1H NMR 300MHz、Brucker)スペクトルデータの報告では、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準として使用してppm(δ)で報告される。分裂パターンは、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線として設計されている。
実施例13〜23の化合物については、総てのNMR実験を400MHzのVarian社製機器により記録した。NMR実験を記録するために使用される溶媒はDMSO−d6(Cambridge Isotope Laboratories、CIL)およびCDCl3(CIL)である。TMSを内部標準として使用した。総ての結果をVNMRJ 3.2バージョンを使用して解釈した。
実施例1
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体1: 2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルホスホン酸ジエチル
2−(2−(ブロモメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2g、6.73mmol)および亜リン酸トリエチル(1.23g、7.41mmol)を60℃で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈しH2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た(2.35g、6.63mmol、99%)。LC/MS rt =3.25分(M+H = 355 m/z)
中間体2: 1−(6−(2−((diエトキシホスホリル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルホスホン酸ジエチル(1.463g、4.13mmol)、炭酸ナトリウム(0.729g、6.88mmol)、Pd(PPh3)4(0.199g、0.172mmol)、および1−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.1g、3.44mmol、WO2009/071504に記載の手順に従って製造)を還流下で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを12g AITシリカ(Si)カラムにロードし、DCM/MeOH 100/0から98/2を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物を灰白色油状物として得た(1.55g、3.03mmol、88%)。LC/MS rt = 3.33分, (M+H) = 512.
中間体3: (E)−1−(6−(2−(4−メトキシ−2−メチルスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
室温で、テトラヒドロフラン(THF)(15ml)中、1−(6−(2−((ジエトキシホスホリル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.55g、3.03mmol)の懸濁液に、NaH(0.255g、6.36mmol)を加えた。得られた懸濁液を1時間撹拌し、4−メトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(0.501g、3.33mmol)を加えた。この反応物を室温で2日間撹拌した。
この反応のLC/MS分析は、反応が完了し、エステルが酸へと加水分解されていたことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、1NのHClで急冷し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを40g AITシリカ(Si)カラムにロードした後、DCM/MeOH 100/0から98/2を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物(1.2g、2.5mmol、83%)を灰白色非晶質固体として得た。LC/MS rt=2.79分, (M-H)=478.
中間体4: 1−(6−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
反応物を、H−キューブ(設定:45℃、1バール、1mL/分)および10%Pd/Cを触媒として用いて水素化した。反応混合物を蒸発させて1.2gの灰白色油状物を得た。LC/MS rt =2.87分, (M-H)=480.
中間体5: 1−(6−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−(6−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.2g、2.5mmol)および硫酸(1mL、18.76mmol)を50mLのエタノール中で合わせ、80℃で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる反応の評価は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3およびH2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを50g Biotageシリカ(Si)カラムにロードし、100%ジクロロメタンを用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物(1g、79%)を黄色油状物として得た。
中間体6: 1−(6−(2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
0℃でジクロロメタン(DCM)(15ml)中、1−(6−(2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、1.963mmol)の溶液に、BBr3(2321μL、2.321mmol)を滴下した。この混合物を室温で一晩と2日間撹拌した。TLCによる分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物をH2Oで急冷し、真空濃縮した。残渣をEtOAcに溶かした。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを40g AITシリカ(Si)カラムにロードし、シクロヘキサン/EtOAc(100:0から80:20)で溶出した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物を白色油状物として得、これは固化した(930mg、81%)。
中間体7: 1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトン(15ml)中、1−(6−(2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(300mg、0.605mmol)の溶液に、Cs2CO3(296mg、0.908mmol)を加えた。30分撹拌した後、4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(0.099ml、0.727mmol)を加え、この反応物を65℃で一晩加熱した。TLCによる分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを10g Biotageシリカ(Si)カラムにロードした後、シクロヘキサン/EtOAc 100%から80%を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物を黄色油状物として得た。 LC/MS rt = 4.59分, M+H m/z = 606.
最終化合物: 1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体7 1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(350mg、0.578mmol)および水酸化ナトリウム(1.16mL、1M溶液)をMeOH(10mL)中で合わせ、80℃で一晩撹拌した。TLCによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この反応を、1N HCl(2当量)を加えることにより急冷した。反応混合物を真空濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを10g Biotageシリカ(Si)カラムにロードした後、DCM/MeOH 100/0から98/2を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物(260mg、68%)を白色油状物として得、これは固化した。HRMS rt= 2.97分; (M+H) 理論値=578.1878, 実測値=578.1841.
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.3 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.65 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2 (s, 3H), 1.9 (m, 2H).
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.3 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.65 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2 (s, 3H), 1.9 (m, 2H).
実施例2
1−(6−(2−(4−(3−モルホリノプロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体8: 1−(6−(2−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DME(50ml)およびH2O(5ml)中、1−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2g、6.25mmol)の溶液に、Pd(PPh3)4(0.72g、0.62mmol)、2−ホルミルフェニルボロン酸(Aldrich、1.3g、8.8mmol)およびNa2CO3(1.3g、12.5mmol)を加えた。この混合物を10℃で4時間加熱した後、冷却し、水に注いだ。AcOEtで抽出した後、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(CH2Cl2)でのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を淡褐色粉末として得た(1.4g、収率=57.4%)。LC/MS: 390.1 (M+H), rt= 3.43分
1H NMR (CDCl3, ppm) : 10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.75 to 7.69 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)
1H NMR (CDCl3, ppm) : 10.16 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.75 to 7.69 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)
中間体9: (E)−1−(6−(2−(4−メトキシスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
室温で、テトラヒドロフラン(THF)(15ml)中、4−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル(1.25g、2.62mmol)の懸濁液に、NaH(0.126g、3.14mmol)を得た。得られた懸濁液を2時間撹拌した後に、氷浴中で冷却した。1−[6−(2−ホルミルフェニル)−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.121g、2.88mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。TLCによる反応の分析は、無反応を示した。追加分のNaH(0.126g、3.14mmol)を室温で加え、混合物を50℃で24時間加熱した。LC/MSによる反応の分析は、反応が完了したことを示し、エステルの酸への加水分解を伴っていた。この反応混合物を真空濃縮し、H2O+2mlの1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2gの1−[6−(2−{(E)−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エテニル}フェニル)−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2g、4.30mmol、収率148%)をダーティブラウンの油状物として得、これは精製しなかった。(LC/MS rt=2.17分; m/z = 466 [M=H]
中間体10: 1−[6−(2−{(E)−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エテニル}フェニル)−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−[6−(2−{(E)−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エテニル}フェニル)−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2g、4.30mmol、1当量)硫酸(1.0ml、18.76mmol、1.37当量)は、80℃で一晩撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3およびH2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを100g Biotageシリカ(Si)カラムにロードした後、シクロヘキサン/AcOEt 100/0から80/20を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物を橙色油状物として得た(600mg、28%)。LC/MS rt = 4.27分 m/z 495 [M+H]
中間体11: 1−(6−(2−(4−メトキシフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−[6−(2−{(E)−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]エテニル}フェニル)−2−ピリジニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(600mg、1.216mmol)をメタノール(250ml)に溶かし、H−キューブ(設定:40℃、1バール、1ml/分)および10%Pd/Cを触媒として用いて水素化した。得られた溶液を真空濃縮し、必要な生成物を黄色油状物として得た(460mg、76%)。LC/MS rt = 4.08分; m/z = 496 [M+H].
中間体12: 1−(6−(2−(4−ヒドロキシフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
0℃でジクロロメタン(DCM)(15ml)中、1−(6−(2−(4−メトキシフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(460mg、0.928mmol)の溶液に、BBr3(2321μL、2.321mmol)を滴下した。混合物を一晩室温で撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物をH2Oで急冷し、真空濃縮した後、EtOAcで希釈した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを12g AITシリカ(Si)カラムにロードした後、シクロヘキサン/EtOAc 100/0から80/20を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物を黄色油状物として得た(350mg、78%)。LC/MS rt = 3.77分; m/z 482 [M+H].
中間体13: 1−(6−(2−(4−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトン(15ml)中、1−(6−(2−(4−ヒドロキシフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(175mg、0.363mmol)の溶液に、Cs2CO3(237mg、0.727mmol)を加えた。30分撹拌した後、2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.074ml、0.436mmol)を加え、この反応物を65℃で一晩加熱した。TLCによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、DCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを10g Biotageシリカ(Si)カラムにロードした後、シクロヘキサン/EtOAc 100/0から80/20で溶出する精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物を灰白色油状物として得た(120mg、52.9%)。LC/MS rt = 4.51分m/z = 540 [M-THP].
中間体14: 1−(6−(2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−(6−(2−(4−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(120mg、0.192mmol)を、少量のDowex H+とともに室温で一晩撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濃縮し、標題化合物を灰白色油状物として得た(90mg、87%)。LC/MS rt = 3.86分; m/z = 540 [M+H].
最終化合物1−(6−(2−(4−(3−モルホリノプロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体14 1−(6−(2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(90mg、0.167mmol)および塩化メタンスルホニル(0.044ml、0.500mmol)をジクロロメタン(5ml)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が不完全で出発材料の残留を伴うことを示した。
追加分のNEt3(1当量)および塩化メタンスルホニル(1当量)を加え、この混合物を室温で4時間撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が不完全で出発材料の残留を伴うことを示した。
追加分のNEt3(1当量)および塩化メタンスルホニル(1当量)を加え、この混合物を室温で4時間撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物をH2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
メシル酸化合物の形成は見られたが、生成物は単離されなかった。
粗メシル酸塩をTHF(10ml)に希釈し、モルホリン(0.044ml、0.500mmol)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、無反応を示した。NaH(13.34mg、0.334mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、この置換反応は不完全で、エステルの酸への加水分解を伴っていたことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、H2Oで希釈し、1N HClで急冷した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。固体残渣をiPr2Oに取り、必要な生成物を白色粉末として得た。LC/MS rt = 2.82分 m/z = 581 [M+H]; HRMS rt = 2.59分、(M+H) 理論値=581.2375, 実測値=581.5404 (Δ=5ppm).
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.8 (m, 2H) 7.35 (m, 4H), 6.75 (m, 4H), 4 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.8 (m, 2H) 7.35 (m, 4H), 6.75 (m, 4H), 4 (t, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)
実施例3
1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体15: 1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトン(15ml)中、1−(6−(2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(600mg、1.211mmol、実施例1に記載の製法)の溶液に、Cs2CO3(592mg、1.816mmol)を加えた。30分撹拌した後、2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(324mg、1.453mmol)を加え、反応物を65℃一晩加熱した。TLCによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物を真空濃縮し、DCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを10g Biotageシリカ(Si)カラムにロードした後、シクロヘキサン/EtOAc 100/0から80/20を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物を無色の油状物として得た(710mg、92%)。LC/MS rt = 4.62分m/z = 554 [M+H]-THP.
中間体16: 1−(6−(2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(710mg、1.13mmol)をメタノール(10ml)に溶かし、少量のDowex H+とともに室温で一晩撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、濃縮し、標題化合物を淡褐色油状物として得た(550mg、89%)。LC/MS rt = 3.71分m/z = 554 [M+H].
中間体17: 1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロポキシ)フェネチル)フェニル)−ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1−(6−(2−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(550mg、0.994mmol)、塩化メタンスルホニル(285mg、2.98mmol、0.192ml)およびトリエチルアミン(302mg、2.98mmol、0.415ml)をジクロロメタン(10ml)中で合わせ、室温で一晩撹拌した。LC/MSによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。この反応混合物をH2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを10g Biotageシリカ(Si)カラムにロードした後、シクロヘキサン/EtOAc 100/0から70/30を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物を灰白色油状物として得た(500mg、80%)。LC/MS rt = 4.06分m/z 632 [M+H].
最終化合物1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
室温で、テトラヒドロフラン(THF)(10ml)中、中間体17 1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロポキシ)フェネチル)フェニル)−ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(232mg、0.367mmol)の溶液に、NaH(30.9mg、0.772mmol)を得た。懸濁液を30分撹拌した後、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(50mg、0.367mmol)を加えた。TLCによる反応の分析は、反応が完了したことを示した。2当量の1N HClを加えた。この反応混合物を真空濃縮し、EtOAcに溶かし、H2Oで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をIsco Companionでのクロマトグラフィーにより精製した。サンプルを10g Biotageシリカ(Si)カラムにロードした後、DCM/MeOH 100/0から98/2を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、必要な生成物を灰白色油状物として得た(180mg、76%)。LC/MS rt =3.25分m/z = 644 [M+H]. HRMS rt = 2.95分, (M+H) 理論値=644.2096; 実測値=644.2130 (Δ=6.5 ppm).
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.3 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 6.7 (s, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.9 (s, 3H).
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.3 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 4H), 6.7 (s, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.9 (s, 3H).
実施例4
1−(6−(2−((4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体18: 4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド
アセトン中、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.3g、18.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(9.2g、28.2mmol,1.5当量)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。1−ブロモ−2−メトキシエタン(2.61g、18.8mmol)を加え、この反応混合物を還流下で一晩加熱し、冷却した。不溶性物質の濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル、9/1で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(1.2g、35%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, ppm): 9.91 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.48 (s, 3H).
中間体19: (4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)メタノール
EtOH 中、4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(1.2g、6.66mmol)の溶液に、NaBH4(126mg、3.33mmol、0.5当量)を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水に注いだ。この混合物を1N HClの溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物(900mg、75%)を無色のオイルとして得た。
中間体20: 1−(ブロモメチル)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン
氷浴中で冷却した無水CH2Cl2中、(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)メタノール(900mg、4.94mmol)の溶液に、PBr3(CH2Cl2中1.0M、0.5当量)を滴下した。この反応混合物を0℃で30分間、次いで、室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3溶液で塩基性とした。CH2Cl2で抽出した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物(1.125g、93%)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, ppm): 7.33 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.47 (s, 3H).
中間体21: 1−(6−(2−((4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトン(50ml)中、1−(6−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(680mg、1.8mmol)の溶液に、炭酸セシウム(880mg、2.7mmol、1.5当量)を加え、この反応混合物を室温で10分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(490mg、1.28mmol、1.1当量)を加え、この反応混合物を60℃で4時間加熱した後、冷却した。この反応混合物を濾過して不溶性物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をペンタンで摩砕し、得られた沈澱を濾取し、乾燥させ、標題化合物(845mg、87%)を白色粉末として得た。LC/MS rt= 4.04分, m/z 542.1 [M+H]; 1H NMR (CDCl3, ppm): 8.15 (d+s, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
最終化合物 1−(6−(2−((4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体21 1−(6−(2−((4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(840mg、1.55mmol)をEtOHおよび1N NaOH(2当量)に溶かした。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮してEtOHを除去し、混合物を1N HClでpH約5に酸性化した。酢酸エチルで抽出した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕し、得られた沈澱を濾取し、乾燥させ、標題化合物(615mg、77%)をクリーム色の粉末として得た。LC-HRMS: C26H22F3N3O5, rt = 2.39分.
理論値: 512.1434 (M-H) 実測値: 512.1475 (M-H); 1H NMR (CDCl3, ppm) : 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.49 (s, 3H)
理論値: 512.1434 (M-H) 実測値: 512.1475 (M-H); 1H NMR (CDCl3, ppm) : 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.49 (s, 3H)
以下の例は、適当なアルデヒドおよび適当であれば臭化アルキルを用い、摩砕に必要な場合はペンタンをジイソプロピルエーテルに置き換え、実施例4に記載されるものと同様の手順を用いて製造した。
実施例13
1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体22: 1−(6−(5−フルオロ−2−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1,2−ジメトキシエタン(25ml)および水(5ml)中、1−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(10g、31.3mmol)、(5−フルオロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸(7.88g、46.9mmol、combi−blocks)およびNa2CO3(6.63g、62.6mmol)の溶液を室温で30分間、アルゴンでパージした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.61g、3.13mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で16時間加熱した後、冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。有機相をブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を10%のEtOAc−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(7.5g、収率56.1%)を褐色固体として得た。LC/MS: rt=3.23分 m/z= 408.4 [M+H]+
中間体23: (4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノール
窒素下0℃で撹拌したテトラヒドロフラン(1.5L)中、4−メトキシ−2−mエチル安息香酸(30g、181mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(8.22g、217mmol)を30分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃の2N NaOH溶液(25ml)ゆっくり急冷し、セライトで濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(25g、164mmol、収率91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.2 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.2 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
中間体24: 1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(N32190−42−1)
ジクロロメタン(50ml)中、(4−メトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(11.2g、73.6mmol)の撹拌溶液に、0℃で三臭化リン(13.88ml、147mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(50ml)で急冷し、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、NaHCO3溶液(30ml)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(11.2g、52.1mmol、収率70.8%)を得た。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
中間体25: 4−メトキシ−2−メチルベンジルホスホン酸ジエチル
1,4−ジオキサン(2.5ml)中、1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(10g、46.5mmol)および亜リン酸トリエチル(10.16ml、58.1mmol)の溶液を100℃で20時間加熱した。この反応混合物を水(10ml)で急冷し、水層をEtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、4−メトキシ−2−メチルベンジルホスホン酸ジエチル(10g、36.7mmol、収率79%)を無色の液体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.2 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 4 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.1 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.2 (m, 6H).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.2 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 4 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.1 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.2 (m, 6H).
中間体26: 1−(6−(5−フルオロ−2−(4−メトキシ−2−メチルスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(E)−エチル
窒素下0℃で撹拌したテトラヒドロフラン(50ml)中、NaH(0.982g、24.55mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(50ml)中、4−メトキシ−2−メチルベンジルホスホン酸ジエチル(5.01g、18.41mmol)の溶液を5分かけて滴下した後、1−(6−(5−フルオロ−2−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(5g、12.28mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。有機相をブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中20%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を減圧下で濃縮し、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−メトキシ−2−メチルスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(E)−エチル(2.4g、収率34.5%)を無色の半固体として得た。LC/MS: rt=3.29分 m/z= 526.30 [M+H]+
中間体27: 1−(6−(5−フルオロ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
室温で撹拌したメタノール(50ml)中、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−メトキシ−2−メチルスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(E)−エチル(2.4g、4.57mmol)の溶液に、メタノール(50ml)中、Pd/C(0.486g、0.457mmol)を加えた。この反応混合物を室温、水素圧(30Psi)下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.1g、3.68mmol、収率80%)を得た。LC/MS: rt=3.24分 m/z= 528.31 [M+H]+.
中間体28: 1−(6−(5−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
窒素下で撹拌したジクロロメタン(50ml)中、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.6g、12.51mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(1.419ml、15.01mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。有機相をNa2CO3溶液(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(4g、収率56.1%)を得た。LC/MS: rt=4.03分 m/z=514.20 [M+H]+
中間体29: 1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
窒素下0℃で撹拌したDMF(15ml)中、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(200mg、0.389mmol)の溶液に、K2CO3(108mg、0.779mmol)および4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(156mg、0.818mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間撹拌した後、冷却し、水(10ml)で希釈した。EtOAc(3×20ml)で抽出した後、有機相をブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(200mg、0.282mmol、収率72.5%)を得た。LC/MS: rt= 3.39分 m/z= 624.34 [M+H]+.
最終化合物 1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
EtOH(5ml)および水(0.7ml)中、中間体29 1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(200mg、0.321mmol)の溶液に、0℃で、NaOH(38.5mg、0.962mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を冷水(0.5ml)に溶かし、飽和クエン酸溶液でpH4まで酸性化した。ジクロロメタン(3×15ml)で抽出した後、合わせた有機相を水(2×15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLC(方法B)により精製した。画分を回収し、凍結乾燥させ、1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(66.3mg、収率34.7%)を褐色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13.8 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.42- 2.36 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.88 (m, 2H)
LC/MS: rt=3.06分 m/z= 596.17 [M+H]+.
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 13.8 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.53 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.42- 2.36 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.88 (m, 2H)
LC/MS: rt=3.06分 m/z= 596.17 [M+H]+.
実施例14
1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体30: 3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中、1H−ピラゾール(500mg、7.34mmol、Aldrich)、3−ブロモプロパン−1−オール(1531mg、11.02mmol、Aldrich)および炭酸セシウム(4786mg、14.69mmol)の溶液を80℃、窒素下で16時間撹拌した。この反応混合物を水(10ml)で希釈し、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出し、ブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(450mg、3.57mmol、収率48.6%)を無色の液体として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 7.7 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.9 (m, 2H).
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 7.7 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.9 (m, 2H).
中間体31: メタンスルホン酸3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル
ジクロロメタン(10ml)中、3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−1−オール(450mg、3.57mmol)、トリエチルアミン(0.497ml、3.57mmol)および塩化メシル(0.278ml、3.57mmol)の溶液を窒素下、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル(700mg、3.43mmol、収率96%)を得た。LC/MS: rt=1.35分 m/z=205.05 [M+H]+
中間体32: 1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトニトリル(10ml)中、メタンスルホン酸3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル(700mg、3.43mmol)、炭酸セシウム(2233mg、6.85mmol)および1−(6−(5−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.64g、5.14mmol)の混合物を窒素下で撹拌した。この反応混合物を70℃で16時間撹拌した後、水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出した。有機相をブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中10%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を減圧下で濃縮し、1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(180mg、0.29mmol、収率6.94%)を得た。LC/MS: rt=4.28分 m/z=622.22 [M+H]+
最終化合物 1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(5ml)中、中間体32 1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(180mg、0.290mmol)の溶液に、水(2ml)中、水酸化リチウム(20.80mg、0.869mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した後、水(10ml)で希釈し、クエン酸溶液でpH4まで酸性化した。EtOAc(3×20ml)で抽出した後、有機相をブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLC(方法C)により精製した。画分を回収し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、水層をEtOAc(2×50ml)で抽出し、有機相をブライン溶液(25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をn−ペンタン(3×5ml)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(38.6mg、収率21.73%)を灰白色固体として得た。LC/MS: rt=2.77分 m/z=594.26 [M+H]+.
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 13.4 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 13.4 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
実施例15
1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
中間体33: 1−(6−(2−(4−(3−ブロモプロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトニトリル(2ml)中、市販の1,3−ジブロモプロパン(1.966g、9.74mmol、Acros Organics)および1−(6−(5−フルオロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、1.947mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.761g、2.337mmol)を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗物質を水(50ml)に溶かし、生成物をEtOAc(3×35ml)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ヘキサン中10〜12%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(6−(2−(4−(3−ブロモプロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(800mg、0.877mmol、収率45.0%)を褐色のガムとして得た。LCMS: rt= 4.56分, m/z= 634.12 - 636.13 [M+H]+
中間体34: 1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトニトリル(20ml)中、1−(6−(2−(4−(3−ブロモプロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(250mg、0.394mmol)および1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(44.0mg、0.473mmol)の溶液に、炭酸セシウム(193mg、0.591mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この残渣にEtOAc(50ml)を加え、沈澱をセライトパッドで濾去し、EtOAc(2×25ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を12〜14%EtOAc−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(230mg、収率87%)をガム状生成物として得た。LCMS: rt= 4.29分, m/z= 647.35 [M+H]+
1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(15ml)中、1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(230mg、0.356mmol)の溶液に、水(1ml)中、水酸化ナトリウム(28.5mg、0.711mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を冷水(1ml)に溶かし、飽和クエン酸溶液でpH4までで酸性化した。ジクロロメタン(3×15ml)で抽出した後、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLC(方法C)により精製した。これらの画分を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、希酢酸で酸性化し(pH5)、次いで、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(160mg、0.258mmol、収率72.5%)を得た。LCMS: rt=3.19分, m/z=619.32 [M+H]
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.2 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.2 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2 (s, 3H).
最終化合物 1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
水(5ml)中、従前に作製した1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(48mg、0.078mmol)の溶液に、水(5ml)中、水酸化ナトリウム(3.10mg、0.078mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、この溶液を20時間凍結乾燥させ、1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩(44.3mg、0.069mmol、収率89%)を灰白色固体(吸湿性)として得た。LCMS: rt=2.77分, m/z=617.37 [M-H]-
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 8.6 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 8.6 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)
実施例16
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
中間体35: 1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中、1−(6−(2−(4−(3−ブロモプロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(製造に関しては中間体12を参照)(200mg、0.315mmol)の溶液に、炭酸セシウム(154mg、0.473mmol)および4−メトキシ−1H−ピラゾール(46.4mg、0.473mmol)を加え、この反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、固体をEtOAc(3×25ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を25〜26%のEtOAc−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(60mg、0.069mmol、収率21.79%)をガムとして得た。LC/MS: rt=4.29分, m/z=652.32 [M+H]+
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(15ml)中、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(60mg、0.092mmol)の溶液に、水(1ml)中、水酸化ナトリウム(7.37mg、0.184mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を冷水(1ml)に溶かし、飽和クエン酸溶液でpH4まで酸性化した。ジクロロメタン(3×15ml)で抽出した後、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2バッチの粗残渣をprep−HPLC(方法A)により精製した。画分を回収し、真空下で蒸発させた。粗物質を希酢酸で酸性化した(pH5)。生成物をEtOAc(3×15ml)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、目的の化合物1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(130mg、0.206mmol)を得た。LC/MS: rt=3.17分, m/z= 624.29 [M+H]+
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.1 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.1 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
最終化合物 1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸トリウム塩
水(5ml)中、従前に作製した1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(130mg、0.208mmol)の溶液に、水(5ml)中、水酸化ナトリウム(8.34mg、0.208mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、この溶液を凍結乾燥フラスコに移し、20時間凍結乾燥させ、1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩(122mg、0.184mmol、収率89%)を灰白色固体(吸湿性生成物)として得た。LCMS: rt = 2.75分, m/z = 624.38 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 8.1 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 8.1 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
実施例17
1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
中間体36: 1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
DMF(3ml)中、1−(6−(2−(4−(3−ブロモプロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(250mg、0.394mmol)およびトリアゾールナトリウム塩(53.8mg、0.591mmol)の混合物を70℃で20時間撹拌した後、冷却し、冷水で希釈した。EtOAc(6×25ml)で抽出した後、合わせた有機相を冷水(3×25ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を65〜70%EtOAc−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(180mg、収率73.4%)を得た。LC/MS: rt=4.07分, m/z= 623.22 [M+H]+
1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
水(1ml)およびEtOH(15ml)中、1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(300mg、0.482mmol)の溶液に、水(1ml)中、水酸化ナトリウム(38.5mg、0.964mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を冷水(1ml)に溶かし、飽和クエン酸溶液でpH4までで酸性化した。沈澱を濾過し、水(3x10ml)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(170mg、収率59.3%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=2.8分, m/z=595.32 [M+H]+
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
最終化合物 1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
水(5ml)中、従前に製造した1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(110mg、0.185mmol)の溶液に、水(5ml)中、水酸化ナトリウム(7.40mg、0.185mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、この溶液を凍結乾燥フラスコに移し、20時間凍結乾燥させ、1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩(93.8mg、0.145mmol、収率78%)を灰白色固体(吸湿性生成物)として得た。LCMS: rt =2.79分, m/z=595.2 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).
実施例18
1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
中間体37: 1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
アセトニトリル(25ml)中、1−(6−(2−(4−(3−ブロモプロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(400mg、0.630mmol)および1H−ピラゾール−3−カルボニトリル(70.4mg、0.757mmol、Fluorchem Products)の溶液に、炭酸セシウム(308mg、0.946mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(50ml)を加えた。この混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAc(2×25ml)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中12〜14%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(180mg、0.274mmol、収率43.5%)をガム状生成物として得た。LCMS: rt=4.28分, m/z=647.41 [M+H]+
1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(15ml)中、1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(180mg、0.278mmol)の溶液に、水(1mL)中、水酸化ナトリウム(22.27mg、0.557mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、粗物質を水(2ml)に溶かし、飽和クエン酸溶液でpH4まで酸性化した。生成物をEtOAc(3×15ml)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をPrep−HPLC(方法A)により精製した。画分を回収し、溶媒を濃縮により除去した。粗残渣を希酢酸(pH4)で酸性化した。生成物をEtOAc(3×15ml)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(78mg、0.126mmol、収率45.2%)を得た。LC/MS: rt=3.29分, m/z=619.32 [M+H]+
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.15 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2 (s, 3H).
最終化合物 1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
水(5ml)中、従前に製造した化合物、1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(78mg、0.126mmol)の溶液に、水(5ml)中、重炭酸ナトリウム(10.59mg、0.126mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に、この溶液を凍結乾燥フラスコに移し、20時間凍結乾燥させ、1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩(53.7mg、0.083mmol、収率66.0%)を灰白色固体(吸湿性生成物)として得た。LCMS: rt=2.84分, m/z=619.34 [M+H]+.
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.11 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.11 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
実施例19
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中、1−(6−(2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(中間体6参照)(1g、2.018mmol)、炭酸カリウム(0.558g、4.04mmol)および4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(0.771g、4.04mmol、Aldrich)の混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、EtOAc(3×50ml)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗生成物(1.5g)を得た。粗物質をまず、ヘキサン中15〜18%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色ガム(700mg)を得、次に、方法Aを用いるPrep−HPLCにより精製した。画分を回収し、凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(260mg、0.429mmol、収率21.25%)を白色固体として得た。LCMS: rt=4.49分, m/z=606.22 [M+H]+
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.3 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.02 (m, 5H), 1.37 (t, 3H).
N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)中、1−(6−(2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(中間体6参照)(1g、2.018mmol)、炭酸カリウム(0.558g、4.04mmol)および4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(0.771g、4.04mmol、Aldrich)の混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、EtOAc(3×50ml)ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗生成物(1.5g)を得た。粗物質をまず、ヘキサン中15〜18%EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色ガム(700mg)を得、次に、方法Aを用いるPrep−HPLCにより精製した。画分を回収し、凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(260mg、0.429mmol、収率21.25%)を白色固体として得た。LCMS: rt=4.49分, m/z=606.22 [M+H]+
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.3 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.3 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.02 (m, 5H), 1.37 (t, 3H).
実施例20
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アンモニア塩
エタノール(5ml)および水(0.5ml)中、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2g、3.30mmol)の溶液に、0℃で水酸化ナトリウム(0.396g、9.91mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を冷水(10ml)に溶かし、飽和クエン酸溶液でpH4まで酸性化した。生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物(1.6g)を得た。1gの精製は、方法Dを用いるPrep−HPLCによった。画分を回収し、凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アンモニア塩(600mg、1.023mmol、収率31%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=3.05分, m/z=578.28 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.12 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38(m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
エタノール(5ml)および水(0.5ml)中、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2g、3.30mmol)の溶液に、0℃で水酸化ナトリウム(0.396g、9.91mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を冷水(10ml)に溶かし、飽和クエン酸溶液でpH4まで酸性化した。生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物(1.6g)を得た。1gの精製は、方法Dを用いるPrep−HPLCによった。画分を回収し、凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アンモニア塩(600mg、1.023mmol、収率31%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=3.05分, m/z=578.28 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.12 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38(m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
実施例21
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
水(10ml)中、実施例1に従って作製した1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(200mg、0.346mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(13.85mg、0.346mmol)を0℃で加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩(150mg、0.250mmol、収率72.1%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=3.05分, m/z=578.28 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.11 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
水(10ml)中、実施例1に従って作製した1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(200mg、0.346mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(13.85mg、0.346mmol)を0℃で加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩(150mg、0.250mmol、収率72.1%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=3.05分, m/z=578.28 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.11 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
実施例22
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸イソプロピル
塩化チオニル(0.730ml、10mmol)中、実施例1に従って作製した1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(450mg、0.779mmol)の溶液を75℃で1時間加熱した。揮発性成分を真空濃縮により除去した。粗物質を0℃に冷却し、イソプロパノール(5ml)を加えた。反応物を15分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(2×10ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、方法C条件を用いるPrep−HPLCにより精製した。画分を回収し、凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸イソプロピル(110mg、0.171mmol、収率21.99%)を褐色ガムとして得た。LCMS: rt=3.89分, m/z=620.33 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 6.64 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).
塩化チオニル(0.730ml、10mmol)中、実施例1に従って作製した1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(450mg、0.779mmol)の溶液を75℃で1時間加熱した。揮発性成分を真空濃縮により除去した。粗物質を0℃に冷却し、イソプロパノール(5ml)を加えた。反応物を15分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAc(15ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(2×10ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、方法C条件を用いるPrep−HPLCにより精製した。画分を回収し、凍結乾燥させ、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸イソプロピル(110mg、0.171mmol、収率21.99%)を褐色ガムとして得た。LCMS: rt=3.89分, m/z=620.33 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 8.2 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 6.64 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).
実施例23
1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
中間体38: 1−(6−(3−クロロ−2−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
1,2−ジメトキシエタン(15ml)および水(2ml)中、1−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(10g、31.3mmol)、(3−クロロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸(8.65g、46.9mmol、Chemblocks)の溶液に、炭酸ナトリウム(6.63g、62.6mmol)を加え、この反応物を窒素下、室温で撹拌した。この反応混合物をアルゴンで30分間パージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.61g、3.13mmol)を加えた。この反応物を110℃で16時間加熱した。この反応混合物をセライトベッド濾過した後、濾液を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサン中20%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を減圧下で濃縮し、1−(6−(3−クロロ−2−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(6g、13.15mmol、収率42.0%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=3.21分, m/z=423.9 [M+H]+.
中間体39: (4−メトキシ−2−メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
窒素下、トルエン(50ml)中、1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−2−メチルベンゼン(8g、37.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(9.76g、37.2mmol)の溶液を100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、固体をトルエン(50ml)で洗浄し、(4−メトキシ−2−メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(12g、24.17mmol、収率65%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=2.39分, m/z=397.2 (質量-臭素).
中間体40: 1−(6−(3−クロロ−2−(4−メトキシ−2−メチルスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(E)−エチル
窒素下、0℃で撹拌したテトラヒドロフラン(10ml)中、カリウムtert−ブトキシド(0.662g、5.90mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(10ml)中、(4−メトキシ−2−メチルベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(2.253g、4.72mmol)の溶液を5分かけて少量ずつ加え、この反応物を10分間撹拌した。次に、1−(6−(3−クロロ−2−ホルミルフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、2.360mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)で急冷し、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサン中20%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を減圧下で濃縮し、1−(6−(3−クロロ−2−(4−メトキシ−2−メチルスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(E)−エチル(850mg、1.031mmol、収率43.7%)を灰白色固体として得た。LCMS: rt=3.31分, m/z=542.24 [M+H]+
中間体41: 1−(6−(3−クロロ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
メタノール(25ml)中、1−(6−(3−クロロ−2−(4−メトキシ−2−メチルスチリル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(E)−エチル(650mg、1.199mmol)の溶液に、Pd/C(128mg、0.120mmol)を加えた。この反応混合物を室温、水素雰囲気(15psi)下で2時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドで濾過し、メタノール(20ml)で洗浄した後、濾液を濃縮し、1−(6−(3−クロロ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(590mg、0.596mmol、収率49.7%)をガム状の液体として得た。LCMS: rt=3.32分, m/z=544.18 [M+H]+
中間体42: 1−(6−(3−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
窒素下、0℃で、ジクロロメタン(10ml)中、1−(6−(3−クロロ−2−(4−メトキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(590mg、1.085mmol)の溶液に、5分かけて三臭化ホウ素(0.103ml、1.085mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水(10ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した後、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを、方法A条件を用いるprep−HPLCにより精製した。画分を回収し、真空濃縮した。残渣を水(25ml)に取り、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1−(6−(3−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(320mg、0.595mmol、収率54.8%)を無色のガム状の液体として得た。LCMS: rt=2.99分, m/z=530.25 [M+H]+
中間体43: 1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
0℃、窒素下、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中、1−(6−(3−クロロ−2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(100mg、0.189mmol)、および4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(76mg、0.396mmol)の溶液に、炭酸カリウム(52.2mg、0.377mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応は完了しなかった。0.5当量の4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタン(17mg)を加えた。この反応混合物を100℃でさらに20時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出し、ブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを、方法A条件を用いるPrep−HPLCにより精製した。画分を回収し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(20ml)に溶かした。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(35mg、0.052mmol、収率27.5%)を無色の液体として得た。LCMS: rt = 3.50分, m/z=640.36 [M+H]+
実施例23
1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
エタノール(3ml)中、1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(35mg、0.055mmol)の溶液に、水(1ml)中、水酸化ナトリウム(3.28mg、0.082mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(10ml)で希釈し、酢酸を用いてpH5に調整し、ジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。次に、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をn−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(21mg、0.034mmol、収率61.8%)を灰白色ガムとして得た。LCMS: rt=3.14分, m/z=610.36 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 13.5 (brs, 1H), 8.31 (brs,1H), 8.21 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.6 (brs, 1H), 6.5 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
エタノール(3ml)中、1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(35mg、0.055mmol)の溶液に、水(1ml)中、水酸化ナトリウム(3.28mg、0.082mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(10ml)で希釈し、酢酸を用いてpH5に調整し、ジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。次に、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をn−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(21mg、0.034mmol、収率61.8%)を灰白色ガムとして得た。LCMS: rt=3.14分, m/z=610.36 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO), δ (ppm): 13.5 (brs, 1H), 8.31 (brs,1H), 8.21 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.6 (brs, 1H), 6.5 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
化合物、例えば、本明細書に開示されるsGCを活性化する薬剤は、医薬として使用することができ、または本明細書に開示される有用性の1つ以上を有する医薬組成物を処方するために使用することができる。それらは、in vitroで培養細胞に、in vivoで身体内の細胞に、またはex vivoで、後に同じもしくは別の個体の身体に戻すことができる個体の外側にある細胞に投与することができる。そのような細胞は解離させることができ、または固体組織として提供することができる。
化合物、例えば、本明細書に開示されるsGCを活性化する薬剤は、医薬または他の医薬組成物を製造するために使用することができる。薬学上許容可能な担体をさらに含んでなるsGC活性化薬剤、および個体に組成物を送達するのに有用な成分をさらに含んでなる組成物の使用は、当技術分野で公知である。本明細書に開示される薬剤へのそのような担体および他の成分の添加は十分に当技術分野の技術水準の範囲内である。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者が利用可能な複数のリソースがある。例としては、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
活性化合物に加えて、そのような組成物は、薬学上許容可能な担体、および投与を促進しかつ/または取り込みを増強することが知られている他の成分(例えば、生理食塩水、ジメチルスルホキシド、脂質、ポリマー、親和性に基づく細胞特異的ターゲティング系)を含有することができる。組成物は、ゲル、スポンジ、または他の浸透性マトリックス(例えば、ペレットまたはディスクとして形成されたもの)に組み込み、持続的局所放出のために内皮に近接して配置することができる。組成物は、単回投与で、または異なる時間間隔で投与される複数回投与で投与することができる。
本発明の化合物は、局所点眼剤として投与することができる。本発明の化合物は、毎日より長い投与間隔を必要とする結膜下、前房内または硝子体内経路を介して投与することができる。
本明細書で使用される「薬学上許容可能な担体」という表現は、1つの器官または身体部分から、別の器官または身体部分への対象薬剤の運搬または輸送に関与する、薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などを意味する。各担体は、処方物の他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、例えば、担体は、処置に及ぼす薬剤の影響を減少させない。言い換えれば、担体は薬学上不活性である。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。従って、本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物を1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤と混合する工程を含んでなる、医薬組成物を調製する方法である。
本明細書に記載される疾患または障害の処置は、本発明の化合物を、単剤療法として、または二重もしくは複数の併用療法で用いて達成することができる。式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。従って、本発明による併用療法は、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、少なくとも1つの他の治療上活性な薬剤との投与を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、1つの式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、少なくとも1つの他の治療上活性な薬剤との投与を含んでなる。式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩と、他の治療上活性な薬剤は、単一の医薬組成物で一緒にまたは別個に投与し得、別個に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で逐次に行われ得る。式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩と、他の治療上活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。
本発明の文脈において、併用療法には、他のIOP低下薬、例えば、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト);β−アドレナリン作動性遮断薬(例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール);α−アドレナリン作動性アゴニスト(例えば、ブリモニジン、パラアミノクロニジン);副交感神経作用薬(例えば、ピロカルピン、カルバコール、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤);交感神経作用薬(例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン);および炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド)が含まれる。一実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、またはタフルプロスト)と組み合わせて投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、β−アドレナリン作動性遮断薬(例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール)と組み合わせて投与される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン作動性アゴニスト(例えば、ブリモニジン、パラアミノクロニジン)と組み合わせて投与される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド)と組み合わせて投与される。
局所投与に適した医薬処方物は、軟膏、クリーム、エマルション、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方し得る。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の処置については、処方物は局所用軟膏またはクリームとして適用し得る。軟膏に処方する場合、有効成分はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用し得る。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームに処方し得る。
眼への局所投与に適した医薬処方物には、有効成分が好適な担体、特に、水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼に投与される処方物は眼科的に適合するpHおよびモル浸透圧濃度を有することになる。1種類以上の眼科的に許容可能なpH調整剤および/または緩衝剤を本発明の組成物中に含めることができ、それらには、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および乳酸ナトリウムなどの塩基;およびクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液が含まれる。そのような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のpHを眼科的に許容可能な範囲内に維持するのに必要な量で含めることができる。1種類以上の眼科的に許容可能な塩は、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容可能な範囲にするのに十分な量で組成物中に含めることができる。そのような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの陽イオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸の陰イオンを有するものが挙げられる。
眼送達デバイスは、複数の所定放出速度および持続的投与動態および透過性で1種類以上の治療薬を放出制御するように設計し得る。放出制御は、生分解性/生体腐食性ポリマー(例えば、ポリ(エチレンビニル)アセテート(EVA)、超加水分解PVA)、ヒドロキシアルキルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリ無水物、ポリマー分子量、ポリマー結晶度、コポリマー比率、加工処理条件、表面仕上げ、形状、賦形剤添加ならびに薬物の拡散、侵食、溶解および浸透を促進するポリマーコーティングの異なる選択および特性を組み込んだポリマーマトリックスの設計によって得られ得る。
眼用デバイスを用いた薬物送達のための処方物は、1種類以上の活性な薬剤と、示された投与経路に適当な助剤を組み合わせ得る。例えば、活性な薬剤は、任意の薬学上許容可能な賦形剤、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、ならびに/またはポリビニルアルコールと混合し、従来の投与用に打錠または封入し得る。あるいは、それらの化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および/または様々な緩衝液に溶解し得る。それらの化合物はまた、生分解性および非生分解性の両方のポリマーの組成物、および時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合し得る。生分解性組成物の代表的な例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)およびポリ(オルトエステル)ならびにそれらの混合物を含むことができる。非生分解性ポリマーの代表的な例としては、EVAコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ(メチルアクリレート)、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
眼送達のための医薬組成物にはまた、in situでゲル化可能な水性組成物が含まれる。そのような組成物は、ゲル化剤を、眼または涙液と接触した際にゲル化を促進するのに効果的な濃度で含んでなる。好適なゲル化剤としては、限定されるものではないが、熱硬化性ポリマーが挙げられる。本明細書で使用される「in situでゲル化可能な」という用語は、眼または涙液と接触した際にゲルを形成する低粘度の液体を含むだけでなく、眼に投与した際に粘度またはゲル剛性の実質的な増加を示す半流動体およびチキソトロピックゲルなどのより粘稠な液体も含む。例えば、眼への薬物送達で使用するためのポリマーの例を教示する目的で引用することにより本明細書の一部とされる、Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639を参照。
生物学的実施例
本発明は、in vivoデータを用いて実証されている。日本白色種ウサギにおいて、IOPを、圧平眼圧測定を使用して、ベースライン時(試験物質の投与直前)および薬物、ビヒクルまたは生理食塩水を含有する眼用処方物の局所投与(図1)または硝子体内投与(図2)後の所定の時点(1時間、2時間、3時間、5時間、7時間、9時間、24時間;追加の時点は硝子体内投与の30時間および48時間後であった)に測定した。試験物質は、局所的に、右眼に50マイクロリットル容量で、反対側の左眼に生理食塩水を50マイクロリットル容量で投与した。硝子体内投与では、投与容量は代わりに20マイクロリットルであった。各動物について、右眼IOPと左眼IOPとの間での差をΔIOPとして算出した。局所投与後、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸は、図1に示されるように、用量依存的かつ効果的にIOPを降下させた。硝子体内投与後、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸は、図2に示されるように、少なくとも48時間、長く持続しかつ効果的なIOPの低減をもたらした。
本発明は、in vivoデータを用いて実証されている。日本白色種ウサギにおいて、IOPを、圧平眼圧測定を使用して、ベースライン時(試験物質の投与直前)および薬物、ビヒクルまたは生理食塩水を含有する眼用処方物の局所投与(図1)または硝子体内投与(図2)後の所定の時点(1時間、2時間、3時間、5時間、7時間、9時間、24時間;追加の時点は硝子体内投与の30時間および48時間後であった)に測定した。試験物質は、局所的に、右眼に50マイクロリットル容量で、反対側の左眼に生理食塩水を50マイクロリットル容量で投与した。硝子体内投与では、投与容量は代わりに20マイクロリットルであった。各動物について、右眼IOPと左眼IOPとの間での差をΔIOPとして算出した。局所投与後、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸は、図1に示されるように、用量依存的かつ効果的にIOPを降下させた。硝子体内投与後、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸は、図2に示されるように、少なくとも48時間、長く持続しかつ効果的なIOPの低減をもたらした。
加えて、正常マウスでのIOPに対する効果も評価した。C57BL/6Jマウスでは、IOPを、トノラボ(TonoLab)を使用して、ベースライン時(試験物質の投与直前)および薬物、ビヒクルまたは生理食塩水を含有する眼用処方物の局所投与後の所定の時点(1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、24時間)に測定した。試験物質は、右眼に4マイクロリットル容量で、反対側の左眼に生理食塩水を4マイクロリットル容量で投与した。各動物について、右眼IOPと左眼IOPとの間での差をΔIOPとして算出した。下の図3に示されるように、1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸は、ラタノプロストと類似した効力で初期に高圧スパイクを生じることなくIOPを低下させた。
生物学的酵素アッセイ
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性は、蛍光標識したcGMPの蛍光偏光(FP)シグナルの測定に基づくアッセイにより試験した。FPは、分子の運動性が低下する抗cGMP抗体との相互作用により増加した。新たに産生されたcGMPは、その相互作用に取って代わり、酵素活性に等しい偏光およびFPシグナルの減少を生じさせた。化合物は、ヒトsGC、抗cGMP抗体、GTP基質および蛍光標識したcGMPとともにインキュベートした。1時間後、EDTAの添加によりアッセイを停止し、さらに1時間後にアッセイを読み取った。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性は、蛍光標識したcGMPの蛍光偏光(FP)シグナルの測定に基づくアッセイにより試験した。FPは、分子の運動性が低下する抗cGMP抗体との相互作用により増加した。新たに産生されたcGMPは、その相互作用に取って代わり、酵素活性に等しい偏光およびFPシグナルの減少を生じさせた。化合物は、ヒトsGC、抗cGMP抗体、GTP基質および蛍光標識したcGMPとともにインキュベートした。1時間後、EDTAの添加によりアッセイを停止し、さらに1時間後にアッセイを読み取った。
ヒトsGCを解凍し、アッセイバッファー(100mM TRIS、10mM MgCl2、0.2mM Tween 20、pH7.4、ヒツジ抗cGMPの1:100希釈溶液を含有する)中に再懸濁し、ウェル中終濃度1nMを得た。基質溶液を、脱イオン水中にGTPおよび8−fluo−cGMPを含めて調製し、それぞれ、終濃度25μMおよび50nMとした。様々な試験化合物と、96ウェルプレート全体に6点の4倍希釈液として標準的なアゴニスト(50μM〜50nM)の1%DMSO溶液の5μLを含むアッセイプレートをアッセイに使用した。プレートには、高度対照と、FPデータをcGMP濃度に変換するためのcGMP標準曲線(14nM〜10μM)とを作成するためにDMSO(1%)の6ウェルも含めた。上述した、酵素ミックス25μLおよび基質ミックス20μlをプレートの各ウェルに添加した。サンプルをオービタルシェーカー上で混合し、次いで、室温で1時間インキュベートした。このインキュベーション時間の後、0.5M EDTA 5μlを総てのウェルに添加し、プレートを室温でさらに1時間インキュベートした後、適当なリーダーでFPシグナルを読み取った。データ処理では、FPデータをcGMP濃度に変換し、次いで、ActivityBaseソフトウエアを使用してフィッティングした。試験化合物の活性は、基礎cGMPを5倍増加することができる濃度であるpEC500値として決定した。
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のpEC500は、このアッセイにより6.95として決定された。
本発明の範囲内に入る他の化合物のpEC500スコアは以下に見出される。
生物学的細胞アッセイ
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性を、ラット大動脈平滑筋細胞におけるプロテインキナーゼG(PKG)基質の血管拡張因子刺激リンタンパク質(VASP)のリン酸化の測定に基づくアッセイにより試験した。初代ラット大動脈平滑筋細胞を、10μM 1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−オン(ODQ)、高度選択的かつ不可逆的なsGCヘム鉄酸化剤の存在下、37℃で10分間インキュベートした。その後、ジメチルスルホキシド(DMSO)ビヒクルおよび種々の濃度の被験化合物を添加した。37℃での30分のインキュベーション後、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗い流し、PBS中4%ホルムアルデヒドを用いて室温で20分間インキュベートすることにより固定した。次いで、細胞をPBSで洗浄し、PBS中0.1%triton X−100を用いて10分間透過処理を施した。PBSで洗い流した後、ブロッキングバッファーを用いて室温で90分間細胞をブロッキングした。バッファーを吸引し、細胞を、ブロッキングバッファーで1:500希釈した一次抗体(pSer239−VASP、ウサギポリクローナルAb)で4℃一晩処理した。0.05%Tween 20で3回洗浄した後、細胞を、0.05%Tween 20を含むブロッキングバッファーで1:2500希釈した蛍光標識二次抗体(IRDye(登録商標)800CWロバ抗ウサギIgG)で室温で1時間処理した。PBSで2回洗浄した後、赤外蛍光を、Odyssey近赤外蛍光イメージングシステムを使用して測定した。試験化合物の活性は、リン酸化VASPの蛍光シグナルを50%(Bmaxに対して)増加することができる濃度であるpEC50値として決定した。Front. Pharmacol., 2012年7月5日|doi:10.3389/fphar.2012.00128, 第3巻 2012年7月, 論文番号128。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の活性を、ラット大動脈平滑筋細胞におけるプロテインキナーゼG(PKG)基質の血管拡張因子刺激リンタンパク質(VASP)のリン酸化の測定に基づくアッセイにより試験した。初代ラット大動脈平滑筋細胞を、10μM 1H−[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−オン(ODQ)、高度選択的かつ不可逆的なsGCヘム鉄酸化剤の存在下、37℃で10分間インキュベートした。その後、ジメチルスルホキシド(DMSO)ビヒクルおよび種々の濃度の被験化合物を添加した。37℃での30分のインキュベーション後、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗い流し、PBS中4%ホルムアルデヒドを用いて室温で20分間インキュベートすることにより固定した。次いで、細胞をPBSで洗浄し、PBS中0.1%triton X−100を用いて10分間透過処理を施した。PBSで洗い流した後、ブロッキングバッファーを用いて室温で90分間細胞をブロッキングした。バッファーを吸引し、細胞を、ブロッキングバッファーで1:500希釈した一次抗体(pSer239−VASP、ウサギポリクローナルAb)で4℃一晩処理した。0.05%Tween 20で3回洗浄した後、細胞を、0.05%Tween 20を含むブロッキングバッファーで1:2500希釈した蛍光標識二次抗体(IRDye(登録商標)800CWロバ抗ウサギIgG)で室温で1時間処理した。PBSで2回洗浄した後、赤外蛍光を、Odyssey近赤外蛍光イメージングシステムを使用して測定した。試験化合物の活性は、リン酸化VASPの蛍光シグナルを50%(Bmaxに対して)増加することができる濃度であるpEC50値として決定した。Front. Pharmacol., 2012年7月5日|doi:10.3389/fphar.2012.00128, 第3巻 2012年7月, 論文番号128。
本発明の範囲内に入る化合物のpEC50値は以下に見出される。
Claims (20)
- 式(I):
R1およびR2はそれぞれ独立に、Hおよびハロゲンから選択され;
R3は、H、−CH3およびFから選択され;
R4は、−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
Xは、OおよびCH2から選択され;
Zは、HおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nは、2または3である。]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。 - R1およびR2がそれぞれHであり;
R3がH、−CH3およびFから選択され;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOおよびCH2から選択され;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項1に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれハロゲンであり;
R3がH、−CH3およびFから選択され;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOおよびCH2から選択され;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項1に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれHであり;
R3がHおよび−CH3から選択され;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOおよびCH2から選択され;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項2に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれハロゲンであり;
R3がH、および−CH3から選択され;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOおよびCH2から選択され;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項3に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれ独立にHおよびハロゲンから選択され;
R3がHおよび−CH3から選択され;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOおよびCH2から選択され;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが2または3である、請求項1に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれ独立にHおよびハロゲンから選択され;
R3がHおよび−CH3から選択され;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがCH2であり;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項6に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれ独立にHおよびハロゲンから選択され;
R3が−CH3であり;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがCH2であり;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項7に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれ独立にHおよびハロゲンから選択され;
R3がHであり;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがCH2であり;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項7に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれ独立にHおよびハロゲンから選択され;
R3がHおよび−CH3から選択され;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOであり;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項6に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれ独立にHおよびハロゲンから選択され;
R3が−CH3であり;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOであり;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項10に記載の化合物または塩。 - R1およびR2がそれぞれ独立にHおよびハロゲンから選択され;
R3がHであり;
R4が−CF3、−OCH3、−CN、−COOH、モルホリン、3−(トリフルオロメチル)−1−ピラゾリル、任意に置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール環(ここで、任意の置換基は独立に−CNまたは−OCH3である)、および任意に置換されていてもよい5〜6員複素環式環から選択され;
XがOであり;
ZがHおよびC1−4アルキルから選択され;かつ
nが3である、請求項6に記載の化合物または塩。 - 1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−モルホリノプロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(3−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(2−メトキシエトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−フルオロ−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−フルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−シアノプロポキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−シアノプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−((4−(3−カルボキシプロポキシ)−2−メチルベンジル)オキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(5−フルオロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(4−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(5−フルオロ−2−(4−(3−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(4−(3−(3−シアノ−1H−ピラゾール−1−イル)プロポキシ)−2−メチルフェネチル)−5−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル;
1−(6−(2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸イソプロピル;または
1−(6−(3−クロロ−2−(2−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェネチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
である、化合物またはその薬学上許容可能な塩。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、1種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 安全かつ有効な量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における高眼内圧を降下させるための方法。
- 安全かつ有効な量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、緑内障を処置する方法。
- 安全かつ有効な量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、高眼圧症を処置する方法。
- 高眼内圧の処置のための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- 緑内障の処置のための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
- 高眼圧症の処置のための医薬の製造における請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
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