CN101160128B

CN101160128B - 含有吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂

Info

Publication number: CN101160128B
Application number: CN2006800119550A
Authority: CN
Inventors: 清家寿之; 松木雄; 岛崎敦
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 2005-04-13
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2010-08-18
Anticipated expiration: 2026-04-12
Also published as: CA2604956A1; WO2006112313A1; EP1870099A1; KR20070119726A; NO20075804L; RU2007141887A; US20090012123A1; JPWO2006112313A1; CN101160128A; US8252945B2; EP1870099A4; RU2392938C2

Abstract

为找出吲唑衍生物的新医药用途而进行了深入研究，结果发现吲唑衍生物在大鼠胎儿视网膜神经细胞中抑制谷氨酸诱发的视网膜神经细胞死亡，即，吲唑衍生物直接作用于视网膜神经细胞，显示视网膜神经细胞保护作用。因此，吲唑衍生物对与视网膜神经细胞损伤或视网膜损伤相关的眼疾病的预防或治疗是有用的。

Description

含有吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂

技术领域

本发明涉及含有吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂。

背景技术

视网膜是由内界膜、神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层、内颗粒层、外丛状层、外颗粒层、外界膜、视细胞层及视网膜色素上皮层这样10层构成的、厚度为0.1～0.5mm的组织，其中，存在视细胞、双极细胞、神经节细胞、水平细胞、无长突细胞及苗勒细胞的视网膜神经细胞群。

视网膜神经细胞在将光刺激转化为电信号、传递给脑的视觉信息的接受与传递中发挥重要作用。

详细叙述该传递机制如下：从眼睛进入的视觉信息被视细胞电信号化，经由水平细胞、双极细胞及/或无长突细胞后，传递至神经节细胞。然后，该电信号经由作为包括神经节细胞轴突的视神经纤维束的视神经被传递至脑。

如果该视网膜神经细胞因各种原因受到损害，则无法维持视网膜神经细胞的恒常性(通过视网膜血流循环向视网膜神经细胞供给氧和营养的功能等)，阻碍视觉信息向脑传递。例如，众所周知在视网膜血管阻塞症、糖尿病性视网膜症、缺血性视神经症、青光眼、黄斑变性症、视网膜色素变性症、Leber病等各种视网膜疾病中视网膜神经细胞发生功能紊乱(非专利文献1)。

最近，人们已经逐渐认识到视网膜缺血导致视网膜神经细胞死亡是损害视网膜神经细胞的原因之一，关于视网膜缺血导致的视网膜神经细胞死亡，报道了下述内容：

1)视网膜缺血导致视网膜神经细胞死亡的机制与脑缺血时的脑神经细胞死亡的机制相类似；

2)短期的视网膜缺血选择性地损伤视网膜内层(内丛状层)；

3)视网膜缺血时能确认谷氨酸的过剩游离；

4)通过将谷氨酸等兴奋性氨基酸注射入玻璃体内引起视网膜神经细胞死亡；

5)视网膜的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的过剩刺激促进钙(Ca)流入细胞内，结果通过一氧化氮(NO)的诱导引发细胞损伤等(专利文献1、非专利文献2)。

根据上述内容，认为谷氨酸神经毒性抑制药、NMDA受体阻断药、NO合成抑制药等药物对由视网膜神经细胞损伤引起的眼疾病的治疗是有用的，现在，正在进行各种研究。

例如，专利文献2公开了含有作为β阻断药之一的尼普洛尔(nipradilol)为有效成分的视网膜神经细胞保护剂；专利文献3公开了含有白细胞介素1受体拮抗蛋白为有效成分的视神经节细胞保护剂；专利文献4公开了含有盐酸布那唑嗪(bunazosin hydrochloride)等α₁受体阻断药为有效成分的视神经节细胞保护剂；非专利文献3公开了作为前列腺素衍生物之一的拉坦前列素(latanoprost)的神经细胞保护作用等。

另一方面，专利文献5中作为Rho激酶抑制剂公开了吲唑衍生物。

但是，该文献中完全没有记载吲唑衍生物的视网膜神经细胞保护作用。

专利文献1：特开2003-146904号公报

专利文献2：特开2001-072591号公报

专利文献3：国际公开第01/056606号说明书

专利文献4：国际公开第03/004058号说明书

专利文献5：国际公开WO2005/035506号说明书

非专利文献1：Brain Res Bull.，62(6)，447-453(2004)

非专利文献2：Nature Rev.，2，448-459(2003)

非专利文献3：Experimental Eye Res.，72，479-486(2001)

发明内容

发现吲唑衍生物的新医药用途是非常有趣的课题。

本发明人等为找出吲唑衍生物的新医药用途而进行了深入研究，结果发现吲唑衍生物在大鼠胎儿视网膜神经细胞中抑制谷氨酸诱发的视网膜神经细胞死亡，即，吲唑衍生物直接作用于视网膜神经细胞，显示视网膜神经细胞保护作用，从而完成了本发明。

本发明的“吲唑衍生物”是指下述通式(1)表示的化合物或其盐，本发明为含有该化合物或其盐作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂。

[环X表示苯环或吡啶环；

R¹和R²相同或不同，表示氢原子或烷基；

R¹和R²可以一起形成环烷烃环；

R³表示羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、氰基或单环式杂环；

上述定义的苯环、吡啶环、环烷烃环、芳氧基、环烷基、芳基氨基或单环式杂环的环部分可以具有选自卤原子、烷氧基和烷基中的1个或多个基团作为取代基，另外，上述定义的烷基、烷氧基或烷基氨基的烷基部分可以具有选自卤原子和烷氧基中的1个或多个基团作为取代基。以下相同。]

以下，详细说明本说明书中定义的各环、原子或基团。

“环烷烃环”是指碳原子数为3～8个的环烷烃环。作为具体例，可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。

“单环式杂环”是指在环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1个或多个杂原子、碳原子数为2～6个的饱和或不饱和的单环式杂环。

作为“饱和的单环式杂环”的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪等；环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃等；环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃；环内具有氮原子和氧原子的

唑烷、异

唑烷、吗啉等；环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉等。

作为“不饱和的单环式杂环”的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪等；环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃等；环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃等；环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪等；环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪等。

“卤原子”是指氟、氯、溴或碘。

“烷基”是指碳原子数为1～6个的直链或支链的烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。

“烷氧基”是指碳原子数为1～6个的直链或支链的烷氧基。作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。

“芳氧基”是指碳原子数为6～14个的单环式或2环式或3环式的稠环式芳香族烃氧基。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等。

“环烷基”是指碳原子数为3～8个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

“烷基氨基”是指碳原子数为1～12个的单或二烷基氨基。作为具体例，可以举出甲基氨基、乙基氨基、乙基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二己基氨基等。

“芳基氨基”是指碳原子数为6～28个的单或二芳基氨基。作为具体例，可以举出苯基氨基、萘基氨基、甲基苯基氨基、乙基苯基氨基、二苯基氨基等。

“吲唑衍生物”具有“游离的羟基”、“游离的氨基”、“游离的烷基氨基”、“游离的芳基氨基”或“具有游离的氮原子的单环式杂环”作为取代基时，上述基团可以被保护基团保护。

“游离的羟基”的保护基团是指下述广泛用作“游离的羟基”的保护基团的基团，所述基团为：甲氧基甲基、苄基、三苯甲基、4-甲氧基苯基甲基、苄氧基甲基、甲基、烯丙基等取代或无取代烷基或无取代链烯基；3-溴四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等取代或无取代杂环基；三氟乙酰基、乙酰基、4-氯苯甲酰基、苯甲酰基等取代或无取代烷基羰基或取代或无取代芳基羰基；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基、无取代链烯基氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基等。

“游离的氨基”、“游离的烷基氨基”、“游离的芳基氨基”或“具有游离的氮原子的单环式杂环”的保护基团是指下述广泛用作“游离的氨基”、“游离的烷基氨基”、“游离的芳基氨基”或“具有游离的氮原子的单环式杂环”的保护基团的基团，所述基团为：苄基、三苯甲基、二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、烯丙基等取代烷基或无取代链烯基；氢羰基即甲酰基；三氯乙酰基、三氟乙酰基、乙酰基、4-氯苯甲酰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基(picolinoyl)等取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基或无取代杂环羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、甲氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-硝基苯氧基羰基、苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基；苄基磺酰基、甲苯基磺酰基、甲基磺酰基、4-氯苯基磺酰基、2，4，6-三甲基苯基磺酰基、苯基磺酰基等取代或无取代烷基磺酰基或取代或无取代芳基磺酰基等。

另外，“吲唑衍生物”的“吲唑环的氮原子”可以被保护基团保护。

吲唑环的氮原子的保护基团是指下述广泛用作“吲唑环的氮原子”的保护基团的基团，所述基团为：苄基、三苯甲基、二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、烯丙基等取代烷基或无取代链烯基；氢羰基即甲酰基；三氯乙酰基、三氟乙酰基、乙酰基、4-氯苯甲酰基、苯甲酰基、吡啶甲酰基等取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基或无取代杂环羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、甲氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、3-硝基苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基；苄基磺酰基、甲苯基磺酰基、甲基磺酰基、4-氯苯基磺酰基、2，4，6-三甲基苯基磺酰基、苯基磺酰基等取代或无取代烷基磺酰基或取代或无取代芳基磺酰基；3-溴四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等取代或无取代杂环基等。

本发明中所说的“多个基团”的各个基团可以相同，也可以不同。另外，本发明中所说的“基团”也包含各原子或各环。此处，“多个”是指具有取代的基团或环上能取代的最大数，优选表示2或3。

本发明中的“盐”只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。具体而言，可以与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成盐；与锂、钠、钾等碱金属形成盐；与钙、镁等碱土类金属形成盐，与氨、碘甲烷等形成季盐，上述盐也包含在本发明中。

“吲唑衍生物”存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围中。

“吲唑衍生物”可以为水合物或溶剂合物的形态。

并且，“吲唑衍生物”存在质子互变异构时，它们的互变异构体也包含在本发明的范围中。

(a)作为本发明优选的“吲唑衍生物”，可以举出通式(1)表示的化合物中，各基团为如下所示的基团的化合物或其盐。

(a1)环X表示苯环或吡啶环；及/或

(a2)R¹和R²相同或不同，表示烷基；及/或

(a3)R³表示烷氧基、环烷基、烷基氨基、硝基、氰基或单环式杂环；及/或

(a4)上述(a3)定义的烷氧基的烷基部分可以被1个或多个卤原子取代。

即，该优选化合物为在通式(1)表示的化合物中，由选自上述(a1)、(a2)、(a3)及(a4)中的1个或2个以上组合形成的化合物或其盐。

(b)作为本发明较优选的“吲唑衍生物”，可以举出通式(1)表示的化合物中，各基团为如下所示的基团的化合物或其盐。

(b1)环X表示苯环或吡啶环；及/或

(b2)R¹和R²表示甲基；及/或

(b3)R³表示甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、二甲基氨基、硝基、氰基、吡咯烷环或异噁唑环。

即，该较优选化合物为通式(1)表示的化合物中，由选自上述(b1)、(b2)及(b3)中的1个或2个以上组合形成的化合物或其盐。

(c)另外，更优选通式(1)表示的化合物中，满足上述(a)或(b)的特征，且环X取代在吲唑环的5位的“吲唑衍生物”。

(d)并且，特别优选通式(1)表示的化合物中，满足上述(c)的特征，且环X与吲唑环键合的位置为1位时，以下通式(2)表示的取代基取代在环X的4位的“吲唑衍生物”。

(e)作为本发明特别优选的“吲唑衍生物”的具体例，可以举出以下的化合物或其盐。

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-硝基-1H-吲唑。

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-二甲基氨基-1H-吲唑。

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑。

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-甲氧基-1H-吲唑。

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-氰基-1H-吲唑。

·5-[5-(1-氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-二氟甲氧基-1H-吲唑。

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑。

·5-[5-(1-氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-环丙基-1H-吲唑。

本发明的“视网膜神经细胞”是指参与视觉信号向脑传递的神经细胞。具体而言，表示视细胞、水平细胞、双极细胞、视神经节细胞、无长突细胞等。

本发明的“眼疾病”表示与视网膜神经细胞损伤或视网膜损伤相关的眼疾病。具体而言，表示视野异常、视网膜血管阻塞症、糖尿病性视网膜症、缺血性视神经症、青光眼、黄斑变性症、视网膜色素变性症、Leber病等，优选表示视野异常、视网膜血管阻塞症、糖尿病性视网膜症、缺血性视神经症、黄斑变性症、视网膜色素变性症、Leber病，本发明对上述疾病的预防或治疗是有用的。

本发明的“吲唑衍生物”可以根据国际公开WO2005/035506号说明书(国际申请号PCT/JP2004/015663说明书)中记载的方法进行制备。

另外，本发明的“吲唑衍生物”的代表性的制备方法如下所示。需要说明的是，“吲唑衍生物”的各个具体的制备方法在下述实施例[制备例项]中进行详细说明。

合成路线1

合成路线2

合成路线1或合成路线2：通过使化合物A和化合物B或使化合物C和化合物D在有机溶剂中、金属催化剂及/或碱存在下进行偶联反应，可以得到“吲唑衍生物”。

上述制备方法中，为了方便制备，使用保护基团时，可以用常用的方法除去该保护基团。

环X及/或吲唑环的取代基可以在最初阶段预先导入所希望的取代基，还可以在通过上述方法制备基本骨架后，使用氧化、还原、烷基化、酯化、酰胺化、肟化、脱水反应、脱保护反应、乙酰基化、水解、三氟甲磺酸酯化(triflate)、偶联反应、环化反应及/或组合上述反应的常用的合成方法，在基本骨架上导入所希望的取代基。

“吲唑衍生物”的合成中间体的制备方法在下述实施例[制备例项]中详细叙述。

本发明的“吲唑衍生物”可以经口给药，也可以非经口给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂等，也可以组合使用广泛采用的技术进行制剂化。

例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要在吲唑衍生物中组合乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂、对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂、甜味料、酸味料、香料等矫味矫臭剂等进行制备。

另外，注射剂、滴眼剂等非口服制剂可以根据需要在吲唑衍生物中组合例如甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等等渗剂、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、冰醋酸、ε-氨基己酸、氨丁三醇等缓冲剂、盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇4000、精制大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等可溶化或分散剂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素类高分子、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等增稠剂、依地酸、依地酸钠等稳定剂、常用的山梨酸、山梨酸钾、洁尔灭、苄乙铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等保存或防腐剂、氯丁醇、苄醇、利多卡因等无痛化剂进行制备。

需要说明的是，为注射剂或滴眼剂时，pH优选设定在4.0～8.0的范围内，另外，渗透压比优选设定在1.0附近。

本发明涉及包括给与患者有效量的上述化合物或其盐的视网膜神经细胞的保护方法、包括给与患者有效量的上述化合物或其盐的与视网膜神经细胞损伤相关的疾病的予防或治疗方法、以及包括给与患者有效量的上述化合物或其盐的视网膜神经细胞损伤的予防或治疗方法。

“吲唑衍生物”的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择使用。例如，口服制剂通常可以一天1次或分数次给与0.01～1000mg、优选为1～100mg。

另外，滴眼剂通常1次或分数次给与浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选0.01％～5％(w/v)的制剂。

在下述药理试验项详细地说明本发明的效果，所述药理试验研究了吲唑衍生物对使用大鼠胎儿视网膜神经细胞的谷氨酸诱发视网膜神经细胞死亡的效果。结果为吲唑衍生物直接作用于视网膜神经细胞，抑制谷氨酸诱发视网膜神经细胞死亡。

即，吲唑衍生物具有视网膜神经细胞保护作用，对与视网膜神经细胞损伤或视网膜损伤相关的眼疾病的预防或治疗是有用的。

附图说明

是表示添加谷氨酸后的基剂添加组的生存率为100％时受试化合物添加组的生存率比的图。

具体实施方式

以下给出本发明的“吲唑衍生物”(实施例1～15)及其合成中间体(参考例1～27)的制备例、制剂例以及药理试验的结果。需要说明的是，下述例子是为了更好地理解本发明，并没有限定本发明的范围。另外，实施例的物性中的Rf值是使用薄层色谱仪(默克公司制，TLC薄层色谱硅胶60F₂₅₄(商品名))测定的值，只要没有特别的标记，化学结构式中的Me表示甲基，Bn表示苄基，Ac表示乙酰基，Boc表示叔丁氧基羰基，Tf表示三氟甲磺酰基，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，THP表示四氢吡喃基。

(参考例1)

1-溴-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯(参考化合物1-1)的合成

在100g(510mmol)4-溴苯基乙腈的1500ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，边在氩气流下搅拌边在0℃下分次添加45g(1100mmol)氢化钠(60％矿物油分散物)。然后，在搅拌下，于0℃下滴加95ml(1500mmol)碘甲烷，在10℃下搅拌1小时。

反应结束后，将反应溶液慢慢注入900g饱和氯化铵水溶液中，加入500ml水后，用2000ml乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩，得到110g为棕色油状物的标题化合物。(收率96％)

Rf值：0.78(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：224，226(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.71(s，6H)，7.32-7.38(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)

以下，基于参考化合物1-1的制备方法，制备参考化合物1-2。

2-溴-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶(参考化合物1-2)

Rf值：0.32(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：225，227(M⁺+1)

IR光谱(KBr，cm¹)：2243

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.76(s，6H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.7Hz，1H )，8.50(d，J＝2.7Hz，1H)

(参考例2)

4-(1-氨基羰基-1-甲基乙基)-1-溴苯(参考化合物2)的合成

在100g(450mmol)1-溴-4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯(参考化合物1-1)的1000ml甲苯溶液中，边在氩气流下搅拌边在室温下添加250g(1800mmol)三甲基硅醇钾(纯度90％)，在加热回流条件下搅拌4.5小时。

反应结束后，将反应溶液冷却至室温，滴加500ml水。将混合溶液在室温下搅拌25分钟后，滤取生成的固体。通过用400ml水洗涤所得的固体，得到99g为白色粉末的标题化合物。(收率92％)

熔点：139-141℃

Rf值：0.23(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：242，244(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.56(s，6H)，5.18(brs，1H)，5.52(brs，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.46-7.51(m，2H)

(参考例3)

5-(1-氨基羰基-1-甲基乙基)-2-溴吡啶(参考化合物3)的合成

于0℃下，在1.50g(6.66mmol)2-溴-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶(参考化合物1-2)的15ml二甲基亚砜溶液中加入9.60ml(93.3mmol)35％过氧化氢水溶液和1.86g(13.5mmol)碳酸钾，搅拌15分钟。然后，离开冷却浴，在水浴下搅拌2小时。

反应结束后，将反应溶液注入200ml水中，用500ml1，2-二氯乙烷萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，通过减压浓缩，得到1.63g为白色粉末的标题化合物。(收率定量)

Rf值：0.17(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：243，245(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.61(s，6H)，5.36(brs，2H)，7.47(dd，J1＝8.3Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.59(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.42(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)

(参考例4)

1-溴-4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯(参考化合物4-1)的合成

在99g(410mmol)4-(1-氨基羰基-1-甲基乙基)-1-溴苯(参考化合物2)的1000ml叔丁醇溶液中，边在氩气流下搅拌边在室温下添加260g(600mmol)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在加热回流条件下搅拌30分钟。然后，添加100ml(1200mmol)吡啶，在加热回流条件下搅拌1小时。

反应结束后，减压浓缩反应溶液，在所得的残渣中加入500g10重量％柠檬酸水溶液，用2000ml甲苯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。在所得的残渣中加入200ml正己烷，滤取生成的固体，用400ml冷正己烷洗涤，由此得到77g浅棕色粉末的标题化合物。

(收率60％)

熔点：92-93℃

Rf值：0.56(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：313，315(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.36(brs，9H)，1.59(s，6H)，4.90(brs，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)

以下，基于参考化合物4-1的制备方法，制备参考化合物4-2。

2-溴-5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶(参考化合物4-2)

熔点：100-103℃

Rf值：0.53(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：315，317(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.37(brs，9H)，1.61(s，6H)，4.95(brs，1H)，7.41(dd，J1＝8.3Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.56(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.40(dd，J1＝2.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)

(参考例5)

4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-1-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基)苯(参考化合物5)的合成

在50g(160mmol)1-溴-4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯(参考化合物4-1)的800ml二乙基醚溶液中，边在氩气流下搅拌边在-78℃下滴加370ml(350mmol)0.95M仲丁基锂/正己烷溶液，搅拌30分钟。然后，在-78℃下滴加97ml(480mmol)2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷，在-50℃下搅拌2小时。

反应结束后，在反应溶液中加入300g饱和氯化铵水溶液，然后注入450ml水，分液。用300ml乙酸乙酯再萃取水层，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。在所得的残渣中加入100ml正己烷，滤取生成的固体，依次用100ml混合溶剂(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))、100ml正己烷洗涤所得的固体，得到33g为白色粉末的标题化合物。(收率58％)

熔点：142-144℃

Rf值：0.38(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：362(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.10 1.50(m，21H)，1.61(s，6H)，4.93(brs，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)

(参考例6)

5-碘-1H-吲唑(参考化合物6)的合成

于0℃下，在25.0g(188mmol)5-氨基-1H-吲唑的320mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加95ml(570mmol)6N盐酸，搅拌20分钟。然后，在反应溶液温度不超过10℃的状态下滴加13.6g(197mmol)亚硝酸钠的75ml水溶液。搅拌30分钟后，分次添加32.8g(198mmol)碘化钾，离开冷却浴，慢慢升高至室温。

反应结束后，将反应溶液注入1000ml水中，用氢氧化钠水溶液中和后，用甲苯1500ml、500ml×2进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分。在所得的粗结晶中加入50ml乙酸乙酯，加热溶解，添加300ml正己烷，通过滤取生成的固体，得到5.80g为白色粉末的标题化合物。(收率13％)

Rf值：0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：245(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：7.30(ddd，J1＝8.8Hz，J2＝1.1Hz，J3＝0.7Hz，1H)，7.63(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝1.1Hz，1H)，8.14(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.7Hz，1H)，10.17(brs，1H)

(参考例7)

1-乙酰基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物7)的合成

在1.02g(4.18mmol)5-碘-1H-吲唑(参考化合物6)中加入10ml乙酸和20ml乙酸酐，在室温下搅拌30分钟。

反应结束后，将反应溶液注入300ml水中，通过滤取生成的固体，得到1.08g为白色粉末的标题化合物。(收率90％)

Rf值：0.49(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：287(M⁺+1)

¹HNMR光谱(CDCl₃，δppm)：2.78(s，3H)，7.81(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，8.10(dd，J1＝1.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)，8.23(ddd，J1＝8.8Hz，J2＝0.9Hz，J3＝0.7Hz，1H)

(参考例8)

5-碘-4-硝基-1H-吲唑(参考化合物8)的合成

在1.57g(6.43mmol)5-碘-1H-吲唑(参考化合物6)的25ml浓硫酸溶液中，在0℃下慢慢滴加12.5ml硝酸，搅拌1小时。然后，离开冷却浴，慢慢升高至室温。

反应结束后，将反应溶液慢慢注入150ml冰水中，用氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯300ml×3萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到0.90g为黄色粉末的标题化合物。(收率48％)

Rf值：0.32(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：290(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：7.69(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝1.0Hz，1H)，13.88(brs，1H)

(参考例9)

1-叔丁氧基羰基-5-碘-4-硝基-1H-吲唑(参考化合物9-1)的合成

在898mg(3.11mmol)5-碘-4-硝基-1H-吲唑(参考化合物8)中加入38.0mg(0.31mmol)4-二甲基氨基吡啶和18ml四氢呋喃。然后，边在氩气流下搅拌边添加1.36g(6.23mmol)二碳酸二-叔丁酯的9ml四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1小时。

反应结束后，减压浓缩反应溶液，将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到1.17g为黄色粉末的标题化合物。(收率97％)

Rf值：0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：390(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.73(s，9H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.7Hz，1H)，8.40(d，J＝0.7Hz，1H)

以下，基于参考化合物9-1的制备方法，制备参考化合物9-2～3。

1-叔丁氧基羰基-5-碘-3-甲氧基羰基-1H-吲唑(参考化合物9-2)

Rf值：0.51(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：403(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.73(s，9H)，4.05(s，3H)，7.32(dd，J1＝8.9Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.99(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.7Hz，1H)，8.64(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)

1-叔丁氧基羰基-3-甲酰基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物9-3)

Rf值：0.54(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：373(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.76(s，9H)，7.85(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.96(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.7Hz，1H)，8.71(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.7Hz，1H )，10.30(s，1H)

(参考例10)

5-碘-3-甲氧基羰基-1H-吲唑(参考化合物10)的合成

在17.5g(64.1mmol)5-碘靛红中加入2.72g(68.0mmol)氢氧化钠的120ml水溶液，在室温下搅拌15分钟。然后，在0℃下加入4.96g(71.9mmol)亚硝酸钠的20ml水溶液，在确保反应溶液的温度不超过10℃的同时滴加12.2g(124mmol)浓硫酸的120ml水溶液。搅拌30分钟后，在确保反应溶液的温度不超过10℃的同时滴加30.8g(162mmol)无水氯化锡(II)的60ml浓盐酸溶液。滴加结束后，撤掉冷却浴，慢慢升高至室温，搅拌2小时。

然后，滤取生成的固体。在所得的22.9g粗结晶中加入300ml甲醇和1ml浓硫酸，在加热回流条件下搅拌10小时。

反应结束后，过滤反应溶液，减压浓缩滤液，将其注入500ml水中。用氢氧化钠水溶液中和混合溶液后，用1000ml氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分。在所得的粗结晶中加入50ml乙酸乙酯，加热溶解，添加300ml正己烷，通过滤取生成的固体，得到4.93g为棕色粉末的标题化合物。(收率26％)

Rf值：0.44(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：303(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：4.06(s，3H)，7.38(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.64(dd，J1＝1.5Hz，J2＝0.6Hz，1H)，10.70(brs，1H)

(参考例11)

3-羟甲基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物11)的合成

在2.41g(7.89mmol)5-碘-3-甲氧基羰基-1H-吲唑(参考化合物10)的80ml四氢呋喃溶液中，边在氩气流下搅拌边在-78℃下滴加32ml(32.0mmol)1M二异丁基氢化铝/甲苯溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，在0℃下搅拌2.5小时。

反应结束后，在0℃下，向反应溶液中慢慢加入饱和氯化铵水溶液，然后，加入300ml乙酸乙酯，用硅藻土(商品名)过滤。用无水硫酸镁干燥滤液后，通过减压浓缩，得到2.31g为黄色粉末的标题化合物。(收率定量)

Rf值：0.25(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：275(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：4.75(d，J＝5.8Hz，2H)，5.26(t，J＝5.8Hz，1H)，7.35(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.56(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.25(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)，12.93(brs，1H)

(参考例12)

3-甲酰基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物12)的合成

在2.31g(8.43mmol)3-羟甲基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物11)的50ml四氢呋喃、50ml二氯甲烷溶液中加入6.94g(79.8mmol)二氧化锰，在室温下搅拌1小时。

反应结束后，过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到1.84g为棕色粉末的标题化合物。(收率80％)

Rf值：0.57(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：273(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO·d₆，δppm)：7.58(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.76(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.49(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)，10.17(s，1H)，14.30(brs，1H)

(参考例13)

2-苄氧基-6-硝基甲苯(参考化合物13)的合成

在30.6g(200mmol)2-甲基-3-硝基苯酚中加入41.5g(300mmol)碳酸钾和200mlN，N-二甲基甲酰胺。然后，边在氩气流下搅拌边添加23.8ml(200mmol)苄基溴，在室温下搅拌3小时。

反应结束后，将反应溶液注入1000ml水中，用800ml、500ml甲苯萃取2次。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，通过减压浓缩，得到49.3g为黄色粉末的标题化合物。(收率定量)

Rf值：0.48(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：244(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：2.42(s，3H)，5.13(s，2H)，7.08-7.11(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.32-7.44(m，6H)

(参考例14)

3-苄氧基-2-甲基苯胺(参考化合物14)的合成

在49.3g(203mmol)2-苄氧基-6-硝基甲苯(参考化合物13)的400ml甲醇、200ml乙酸溶液中，边在氩气流下搅拌边在0℃下分次添加52.3g(800mmol)锌，搅拌1小时。

反应结束后，将反应溶液注入1600ml水中，用1500ml乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，通过减压浓缩，得到44.0g为褐色油状物的标题化合物。(收率定量)

Rf值：0.22(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：213(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：2.11(s，3H)，3.64(brs，2H)，5.05(s，2H)，6.36-6.39(m，1H)，6.41(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93-6.99(m，1H)，7.29-7.46(m，5H)

(参考例15)

3-苄氧基-2-甲基乙酰苯胺(参考化合物15-1)的合成

在44.0g(206mmol)3-苄氧基-2-甲基苯胺(参考化合物14)的400ml乙酸乙酯溶液中加入28.3ml(299mmol)乙酸酐，在加热回流条件下搅拌30分钟。

反应结束后，将反应溶液注入2000ml己烷中。滤取生成的固体，用己烷洗涤，由此得到44.9g为白色粉末的标题化合物。(收率85％)

Rf值：0.24(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：256(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO·d₆，δppm)：2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，5.11(s，2H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.09(dd，J1＝7.9Hz，J2＝7.9Hz，1H)，7.29-7.48(m，5H)，9.31(brs，1H)

以下，基于参考化合物15-1的制备方法，制备参考化合物15-2。

3-甲氧基-2-甲基乙酰苯胺(参考化合物15-2)

Rf值：0.20(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：180(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO d₆，δppm)：2.00(s，3H)，2.03(s，3H)，3.78(s，3H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，9.29(brs，1H)

(参考例16)

1-乙酰基-4-苄氧基-1H-吲唑(参考化合物16-1)的合成

在25.5g(100mmol)3-苄氧基-2-甲基乙酰苯胺(参考化合物15-1)中加入1.61g(4.99mmol)四正丁基溴化铵、19.6g(200mmol)乙酸钾和450ml乙酸乙酯。然后，边在氩气流下搅拌边添加28.4ml(300mmol)乙酸酐、26.8ml(200mmol)亚硝酸异戊酯，在加热回流条件下搅拌9小时。

反应结束后，将反应溶液注入500ml水中，分液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1～20∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到17.7g为黄色粉末的标题化合物。(收率66％)

Rf值：0.41(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：267(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：2.78(s，3H)，5.24(s，2H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34 7.50(m，6H)，8.00 8.03(m，1H)，8.24(d，J＝1.0Hz，1H)

以下，基于参考化合物16-1的制备方法，制备参考化合物16-2。

1-乙酰基-4-甲氧基-1H-吲唑(参考化合物16-2)

Rf值：0.53(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：191(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：2.78(s，3H)，3.98(s，3H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J1＝8.3Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.98-8.01(m，1H)，8.20(d，J＝0.7Hz，1H)

(参考例17)

4-苄氧基-5-溴-1H-吲唑(参考化合物17-1)的合成

在17.7g(66.5mmol)1-乙酰基-4-苄氧基-1H-吲唑(参考化合物16-1)的330ml四氢呋喃溶液中，边在氩气流下搅拌边在0℃下加入13.0g(73.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺，搅拌30分钟，在室温下搅拌15小时。

然后，在反应溶液中加入300ml甲醇、130ml1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟。

反应结束后，用1N盐酸水溶液中和反应溶液，减压浓缩。用500ml乙酸乙酯萃取所得的残渣，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～4∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到13.6g为微橙色粉末的标题化合物。(收率67％)

Rf值：0.25(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：302，304(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：5.40(s，2H)，7.10(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.49-7.55(m，3H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，10.14(brs，1H)

以下，基于参考化合物17-1的制备方法，制备参考化合物17-2。

5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑(参考化合物17-2)

Rf值：0.17(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：226，228(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：4.25(s，3H)，7.06(dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，1H)，8.23(d，J＝1.0Hz，1H)，10.09(brs，1H)。

(参考例18)

4-苄氧基-5-溴-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物18-1)的合成

在13.6g(44.9mmol)4-苄氧基-5-溴-1H-吲唑(参考化合物17-1)中加入3.39g(13.5mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓盐、450ml二氯甲烷。然后，边在氩气流下搅拌边在0℃下添加12.3ml(135mmol)3，4-二氢-2H-吡喃，搅拌30分钟。然后，在室温下搅拌3小时。

反应结束后，将反应溶液注入300ml饱和碳酸氢钠水溶液中，分液。依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1(V/V))，减压浓缩高极性(Rf值：0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)))的馏分，由此得到15.5g为橙色油状物的标题化合物。(收率89％)

Rf值：0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：386，388(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.66-1.80(m，3H)，2.02-2.23(m，3H)，3.73-3.81(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，5.27(s，2H)，5.60-5.64(m，1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.51-7.54(m，2H)，8.07(s，1H)

以下，基于参考例18-1的制备方法，制备参考化合物18-2～4。

5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲酰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物18-2)

Rf值：0.63(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：361(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：0.30(s，6H)，1.05(s，9H)，1.50-2.30(m，6H)，3.70-3.85(m，1H)，4.05 4.20(m，1H)，5.70 5.80(m，1H)，6.99(d，J＝9.3Hz，1H)，7.93(d，J＝9.3Hz，1H)，8.82(s，1H)，10.54(s，1H)

5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲基羰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物18-3)

性状：白色粉末

Rf值：0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：375(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：0.32(s，6H)，1.02(s，9H)，1.62-1.82(m，3H)，2.00-2.13(m，1H)，2.15-2.30(m，2H)，2.69(s，3H)，3.73-3.82(m，1H)，4.06-4.15(m，1H)，5.65-5.73(m，1H)，6.99(d，J＝9.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.4Hz，1H)，8.67(s，1H)

5-溴-4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物18-4)

Rf值：0.27(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：310，312(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.68-1.81(m，3H)，2.04-2.29(m，3H)，3.75-3.83(m，1H)，4.08-4.36(m，4H)，5.63-5.68(m，1H)，7.31(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.28(d，J＝1.0Hz，1H)

(参考例19)

4-苄氧基-5-溴-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(参考化合物19)的合成

在参考例18-1的合成中，通过减压浓缩低极性(Rf值：0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V)))的馏分，得到1.18g为黄色油状物的标题化合物。(收率7％)

Rf值：0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：386，388(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.66-1.79(m，3H)，2.04-2.15(m，2H)，2.49-2.55(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.98-4.04(m，1H)，5.36(s，2H)，5.64-5.68(m，1H)，7.20(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.31-7.43(m，3H)，7.49-7.60(m，3H)，7.99(d，J＝0.9Hz，1H)

(参考例20)

1-乙酰基-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基)-1H-吲唑(参考化合物20-1)的合成

在1.1g(3.8mmol)1-乙酰基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物7)中加入270mg(0.38mmol)二氯双(三苯基膦)钯、18ml1，4-二氧杂环己烷。然后，边在氩气流下搅拌，边添加1.7ml(12mmol)4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷、1.6ml(12mmol)三乙基胺，在80℃下搅拌1小时。

反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用200ml乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到0.70g为黄色粉末的标题化合物。(收率64％)

Rf值：0.41(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：287(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.37(s，12H)，2.79(s，3H)，7.98(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.12(d，J＝0.7Hz，1H)，8.22-8.24(m，1H)，8.42(ddd，J1＝8.3Hz，J2＝1.0Hz，J3＝0.7Hz，1H)

以下，基于参考例20-1的制备方法，制备参考化合物20-2。

4-苄氧基-1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基)-1H-吲唑(参考化合物20-2)

Rf值：0.31(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：435(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.36(s，12H)，1.65-1.79(m，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.49-2.63(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，4.01-4.07(m，1H)，5.37(s，2H)，5.66-5.71(m，1H)，7.24(dd，J1＝8.4Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.29 7.41(m，3H)，7.57 7.62(m，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝0.7Hz，1H)。

(参考例21)

5-羟基-4-甲基羰基-1H-吲唑(参考化合物21)的合成

在10g(67mmol)5-甲氧基-1H-吲唑(参见R.A.Bartsch等Journal·of·Heterocyclic·Chemistry21卷、1063页、1984年发行[R.A.Bartsch et al.J.Heterocyclic Chem.，21，1063(1984)])的200ml1，2-二氯乙烷溶液中，在氩气流中、于室温下加入30g(220mmol)氯化铝，搅拌30分钟。然后，在室温下加入12ml(170mmol)乙酰基氯，在60℃下搅拌2.5小时。

反应结束后，将反应溶液放冷，加入水，用氯仿萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用氯仿洗涤所得的残渣，得到3.6g为黄色粉末的标题化合物。(收率30％)。

熔点：188-191℃

Rf值：0.14(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：177(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：2.79(s，3H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(dd，J1＝8.9Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.25(d，J＝0.9Hz，1H)，12.61(brs，1H)，13.38(brs，1H)

(参考例22)

4-甲酰基-5-甲氧基-1H-吲唑(参考化合物22)的合成

在25.0g(169mmol)5-甲氧基-1H-吲唑的500ml二氯甲烷溶液中，在氩气流下加入45.0g(337mmol)氯化铝，在室温下搅拌30分钟。冷却至-10℃，用20分钟滴加17.5ml(193mmol)二氯甲基甲基醚，在0℃下搅拌2小时。

反应结束后，在反应溶液中，于0℃下，慢慢注入300ml甲醇∶水＝1∶1(V/V)的混合溶液，滤取生成的固体。用氯仿洗涤滤取物后，在所得的固体中加入300ml氯仿、150ml甲醇、150ml饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时。用150ml氯仿∶甲醇＝2∶1(V/V)的混合溶剂萃取所得的混合溶液，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。在生成的固体中加入氯仿，超声波处理后，过滤，用氯仿洗涤，由此得到7.20g为绿色粉末的标题化合物。(收率24％)

Rf值：0.50(乙酸乙酯)

质谱(CI，m/z)：177(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：4.00(s，3H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.43(d，J＝1.0Hz，1H)，10.57(s，1H)，13.32(brs，1H)

(参考例23)

4-甲酰基-5-羟基-1H-吲唑1氢溴酸盐(参考化合物23)的合成

在10.1g(57.3mmol)4-甲酰基-5-甲氧基-1H-吲唑(参考化合物22)的50ml二氯甲烷溶液中，加入25.0g(100mmol)三溴化硼的50ml二氯甲烷溶液，在室温下搅拌2小时。然后，追加50.0ml 1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液，在室温下搅拌7小时。

反应结束后，将反应溶液冷却至0℃，慢慢加入甲醇。减压浓缩后，加入二乙基醚∶甲醇＝9∶1(V/V)的混合溶剂，滤取生成的固体，由此得到11.2g为灰白色粉末的标题化合物。(收率81％)

Rf值：0.35(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝10∶1∶0.1(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：163(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(dd，J1＝9.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.36(d，J＝1.0Hz，1H)，10.53(s，1H)，10.66(brs，2H)

(参考例24)

5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲酰基-1H-吲唑(参考化合物24-1)的合成

在955mg(3.93mmol)4-甲酰基-5-羟基-1H-吲唑1氢溴酸盐(参考化合物23)的15ml四氢呋喃溶液中，在0℃下加入1.50ml(8.61mmol)N，N-二异丙基乙基胺、700mg(4.64mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯，在室温下搅拌15小时。

反应结束后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到964mg为白色固体的标题化合物。(收率88％)

Rf值：0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：277(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：0.31(s，6H)，1.06(s，9H)，7.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，10.63(s，1H)

以下，基于参考化合物24-1的制备方法，制备参考化合物24-2。

5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲基羰基-1H-吲唑(参考化合物24-2)

Rf值：0.28(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：291(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：0.35(s，6H)，1.04(s，9H)，2.73(s，3H)，7.28(d，J＝9.4Hz，1H)，7.89(dd，J1＝9.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，8.83(d，J＝0.8Hz，1H)

(参考例25)

4-甲酰基-5-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物25-1)的合成

于0℃下，在10.1g(28.0mmol)5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲酰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物18-2)的150ml四氢呋喃溶液中加入34.0ml(34.0mmol)1.0M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液，在0℃下搅拌1.5小时。

反应结束后，在反应溶液中加入水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～3∶2(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到4.5g为黄色泡状物的标题化合物。(收率65％)

Rf值：0.10(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：247(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.60-1.90(m，3H)，1.97 2.30(m，3H)，3.70-3.85(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，5.60-5.75(m，1H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.92(dd，J1＝9.3Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.31(d，J＝1.0Hz，1H)，10.25(s，1H)，12.10(brs，1H)

以下，基于参考化合物25-1的制备方法，制备参考化合物25-2。

5-羟基-4-甲基羰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物25-2)

性状：黄色粉末

Rf值：0.28(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：261(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.62-1.84(m，3H)，2.01-2.12(m，1H)，2.13-2.25(m，2H)，2.74(s，3H)，3.71-3.82(m，1H)，4.08-4.16(m，1H)，5.62-5.67(m，1H)，7.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.89(dd，J1＝9.4Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.07(d，J＝0.9Hz，1H)，14.09(s，1H)

(参考例26)

4-甲酰基-2-(四氢吡喃-2-基)-5-三氟甲磺酰氧基-2H-吲唑(参考化合物26-1)的合成

在4.50g(18.3mmol)4-甲酰基-5-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物25-1)的100ml二氯甲烷溶液中，在氩气流下加入9.80g(27.4mmol)N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)、15.0ml(108mmol)三乙基胺，在室温下搅拌1小时。

反应结束后，在反应溶液中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～4∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到6.00g为白色粉末的标题化合物。(收率87％)

Rf值：0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：379(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.60-1.90(m，3H )，2.00-2.14(m，1H)，2.15-2.30(m，2H)，3.74-3.87(m，1H)，4.10 4.22(m，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.30(d，J＝9.3Hz，1H)，8.12(dd，J1＝9.3Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.96(d，J＝1.0Hz，1H)，10.49(s，1H)

以下，基于参考化合物26-1的制备方法，制备参考化合物26-2。

4-甲基羰基-2-(四氢吡喃-2-基)-5-(三氟甲磺酰氧基)-2H-吲唑(参考化合物26-2)

性状：淡黄色油状物

Rf值：0.74(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：393(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.65-1.87(m，3H)，1.97-2.29(m，3H)，2.76(s，3H)，3.74-3.85(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，5.67-5.73(m，1H)，7.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.96(dd，J1＝9.3Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.65(d，J＝1.0Hz，1H)

(参考例27)

3-氨基-2-甲基苯甲醚(参考化合物27)的合成

在30.7g(184mmol)2-甲基-3-硝基苯甲醚的300ml乙醇溶液中加入9.98g 5％钯-炭(含水)的100ml乙醇悬浊液，在氢气氛中、室温下搅拌3小时。

反应结束后，用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液，由此得到25.5g为微紫色油状物的标题化合物。(收率定量)

Rf值：0.38(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：137(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：2.04-2.05(m，3H)，3.60(brs，2H)，3.80(s，3H)，6.336.37(m，2H)，6.94-7.01(m，1H)

(实施例1)

1-乙酰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物1-1)的合成

在500mg(1.74mmol)1-乙酰基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物7)中加入1.26g(3.49mmol)4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)-1-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基)苯(参考化合物5)、792mg(5.21mmol)氟化铯、400mg(0.346mmol)四(三苯基膦)钯和20ml1，2-二甲氧基乙烷，在氩气流下，在加热回流条件下搅拌2小时。

反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用100ml乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，得到385mg为白色粉末的标题化合物。(收率56％)

Rf值：0.48(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：394(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.40(brs，gH)，1.67(s，6H)，2.81(s，3H)，4.98(brs，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.80(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.91(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.8Hz，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，8.46-8.50(m，1H)

以下，基于化合物1-1的制备方法，制备化合物1-2～9。其中，化合物1-4的合成中，使用三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物代替四(三苯基膦)钯，在化合物1-5～9的合成中，使用2M碳酸钠水溶液代替氟化铯。

1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲氧基羰基-1H-吲唑(化合物1-2)

Rf值：0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.40(brs，9H)，1.68(s，6H)，1.76(s，9H)，4.06(s，3H)，4.97(brs，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.61-7.65(m，2H)，7.83(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.24(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.7Hz，1H)，8.44(dd，J1＝1.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)

1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲酰基-1H-吲唑(化合物1-3)

Rf值：0.48(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-硝基-1H-吲唑(化合物1-4)

Rf值：0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(FAB，m/z)：496(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.38(brs，9H)，1.67(s，6H)，1.75(s，9H)，4.95(brs，1H)，7.31-7.34(m，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，8.42(d，J＝0.7Hz，1H)，8.45(dd，J1＝8.7Hz，J2＝0.7Hz，1H)

4-苄氧基-5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物1-5)

Rf值：0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：543(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.38(brs，9H)，1.68-1.82(m，9H)，2.06-2.22(m，2H)，2.50 2.65(m，1H)，3.69 3.81(m，1H)，4.01 4.08(m，1H)，4.96(brs，1H)，5.31(s，2H)，5.69-5.74(m，1H)，7.26-7.33(m，5H)，7.38(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.67(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.85-7.91(m，2H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，8.75(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-甲酰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物1-6)

性状：白色粉末

Rf值：0.46(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：463(M⁺)¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.40(brs，9H)，1.62-1.84(m，9H)，2.02-2.37(m，3H)，3.75-3.87(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.98(brs，1H)，5.70-5.77(m，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.48-7.54(m，2H)，8.02(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.95(d，J＝0.9Hz，1H)，10.06(s，1H)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-甲基羰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物1-7)

性状：淡黄色粉末

熔点：196-198℃

Rf值：0.46(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：477(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.37(brs，9H)，1.58-1.86(m，9H)，1，94(s，3H)，2.01-2.35(m，3H)，3.74-3.83(m，1H)，4.10-4.17(m，1H)，4.97(brs，1H)，5.66-5.71(m，1H)，7.33-7.39(m，3H)，7.45-7.51(m，2H)，7.86(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.42(d，J＝0.9Hz，1H)

4-苄氧基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物1-8)

Rf值：0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：541(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.39(brs，9H)，1.60-1.81(m，9H)，2.04-2.17(m，2H)，2.51-2.63(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，4.03-4.14(m，1H)，4.86(brs，1H)，4.97(s，2H)，5.68-5.73(m，1H)，7.18-7.31(m，5H)，7.35(dd，J1＝8.5Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，8.07(d，J＝0.7Hz，1H)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物1-9)

Rf值：0.44(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：465(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.38(brs，9H)，1.68-1.82(m，9H)，2.04-2.26(m，3H)，3.76-3.84(m，4H)，4.13-4.18(m，1H)，4.94(brs，1H)，5.66-5.71(m，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.55(m，5H)，8.30(d，J＝1.0Hz，1H)

(实施例2)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物2)的合成

在350mg(0.89mmol)1-乙酰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物1-1)中加入5ml四氢呋喃、5ml甲醇和0.5ml 1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌10分钟。

反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用氯仿50ml×3萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。在所得的粗结晶中加入5ml甲醇和20ml二乙基醚，洗涤，由此得到209mg为白色粉末的标题化合物。(收率67％)

Rf值：0.32(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：352(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.35(brs，9H)，1.53(s，6H)，7.21(brs，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59 7.63(m，3H)，7.66(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.00(dd，J1＝1.7H z，J2＝1.0Hz，1H)，8.11(d，J＝1.0Hz，1H)，13.10(brs，1H)

(实施例3)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲氧基羰基-1H-吲唑(化合物3-1)的合成

在70mg(0.14mmol)1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲氧基羰基-1H-吲唑(化合物1-2)中加入2ml四氢呋喃、2ml甲醇和0.2ml1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟。

反应结束后，将反应溶液注入50ml氯仿中，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，得到51mg为白色粉末的标题化合物。(收率91％)

Rf值：0.24(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：410(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.42(brs，9H)，1.68(s，6H)，4.07(s，3H)，5.05(brs，1H)，7.45-7.61(m，6H)，8.38-41(m，1H)，11.09(brs，1H)

以下，基于化合物3-1的制备方法，制备化合物3-2。

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲酰基-1H-吲唑(化合物3-2)

Rf值：0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：380(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.44(brs，9H)，1.68(s，6H)，5.12(brs，1H)，7.41-7.48(m，6H)，8.45-8.47(m，1H)，10.31(s，1H)，11.26(brs，1H)

(实施例4)

5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑2盐酸盐(化合物4-1)的合成

在285mg(0.63mmol)5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物2)中加入4ml甲醇和8ml4N盐酸/1，4-二氧杂环己烷溶液，在氩气流中，于室温下搅拌2.5小时。

反应结束后，减压浓缩反应溶液。在所得的残渣中加入1.5ml甲醇使其溶解后，加入10ml1，4-二氧杂环己烷，滤取生成的固体，通过用二乙基醚洗涤，得到130mg为白色粉末的标题化合物。(收率63％)

熔点：268-270℃(分解)。

Rf值：0.30(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝5∶1∶0.01(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：252(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.68(s，6H)，7.62-7.66(m，3H)，7.69(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，8.06(dd，J1＝1.7Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.14(d，J＝1.0Hz，1H)，8.67(brs，3H)

以下，基于化合物4-1的制备方法，制备化合物4-2～9。

5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-硝基-1H-吲唑1盐酸盐(化合物4-2)

熔点：255-261℃(分解)

Rf值：0.33(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝5∶1∶0.01(V/V/V))

IR光谱(KBr，cm^-1)：1516，1332

质谱(CI，m/z)：297(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.69(s，6H)，7.47-7.51(m，3H)，7.65-7.68(m，2H)，8.00(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.31(d，J＝1.0Hz，1H)，8.66(brs，3H)，13.93(brs，1H)。

5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-二甲基氨基-1H-吲唑3盐酸盐(化合物4-3)

熔点：219-224℃(分解)。

Rf值：0.46(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝5∶1∶0.01(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：295(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.69(s，6H)，2.84(s，6H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.64(brs，3H)。

5-[5-(1-氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-环丙基-1H-吲唑3盐酸盐(化合物4-4)

熔点：209-213℃(分解)

Rf值：0.47(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝5∶1∶0.01(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：293(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：0.47-0.53(m，2H)，0.86-0.93(m，2H)，1.78(s，6H)，2.41-2.50(m，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.56(m，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(d，J＝1.0Hz，1H)，8.43-8.46(m，1H)，8.99-9.10(m，4H)

5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-氰基-1H-吲唑1盐酸盐(化合物4-5)

性状：白色粉末

熔点：270-272℃

Rf值：0.38(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝10∶1∶0.1(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：277(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.71(s，6H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69-7.81(m，4H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.68-8.85(m，3H)，13.85(brs，1H)

5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑3盐酸盐(化合物4-6)

熔点：218-224℃(分解)

Rf值：0.44(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝5∶1∶0.01(V/V/V))

质谱(EI，m/z)：320(M⁺)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.67(s，6H)，1.71-1.80(m，4H)，3.18-3.34(m，4H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.57(brs，3H)

5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-甲氧基-1H-吲唑2盐酸盐(化合物4-7)

熔点：258-261℃(分解)

Rf值：0.34(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝5∶1∶0.01(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：282(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.68(s，6H)，4.07(s，3H)，7.24(dd，J1＝8.5Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53-7.62(m，4H)，8.37(d，J＝0.7Hz，1H)，8.61-8.73(m，3H)5-[5-(1-氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-二氟甲

氧基-1H-吲唑3盐酸盐(化合物4-8)

熔点：170-173℃

Rf值：0.37(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝5∶1∶0.01(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：319(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.73(s，6H)，7.31(t，²J_F-H＝73.7Hz，1H)，7.60(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(dd，J1＝8.3Hz，J2＝0.7Hz，1H)，8.10(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.4Hz，1H)，8.18(d，J＝0.7Hz，1H)，8.69(brs，3H)，8.90(dd，J1＝2.4Hz，J2＝0.7Hz，1H)

5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑2盐酸盐(化合物4-9)

性状：淡黄色粉末

熔点：256-258℃(分解)

Rf值：0.41(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝10∶1∶0.1(V/V/V))

质谱(CI，m/z)：319(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.68(s，6H)，6.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.79(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.21(d，J＝1.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63-8.80(m，3H)

(实施例5)

4-氨基-1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物5)的合成

在336mg(0.68mmol)1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-硝基-1H-吲唑(化合物1-4)中加入10ml1，4-二氧杂环己烷、20ml乙醇、672mg 5％钯-炭(含水)的10ml乙醇悬浊液，在氢气氛中，于室温下搅拌1小时。

反应结束后，用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到225mg为白色粉末的标题化合物。(收率81％)

Rf值：0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(FAB，m/z)：466(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.40(brs，9H)，1.68(s，6H)，1.73(s，9H)，4.98(brs，1H)，7.30(d，J＝8.5z，1H)，7.40 7.43(m，2H)，7.48 7.51(m，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(s，1H)

(实施例6)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-羟基亚氨基甲基-1H-吲唑(化合物6-1)的合成

在114mg(0.300mmol)5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲酰基-1H-吲唑(化合物3-2)的25ml乙醇溶液中，边在氩气流下搅拌边加入194mg(1.50mmol)N，N-二异丙基乙基胺的1ml乙醇溶液。然后，添加83.0mg(1.29mmol)羟胺一盐酸盐，在室温下搅拌7小时。

反应结束后，减压浓缩反应溶液，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用100ml乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到105mg为白色粉末的标题化合物。(收率89％)

Rf值：0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：395(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.35(brs，9H)，1.53(s，6H)，7.19(brs，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.26 8.27(m，1H)，8.39(s，1H)，11.42(s，1H)，13.38(brs，1H)

以下，基于化合物6-1的制备方法，制备化合物6-2。

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-羟基亚氨基甲基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物6-2)

Rf值：0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：479(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.39(brs，9H)，1.63-1.85(m，9H)，2.02-2.13(m，1H)，2.18-2.31(m，2H)，3.76-3.85(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.96(brs，1H)，5.68-5.73(m，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.79(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.71(d，J＝0.9Hz，1H)

(实施例7)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-氰基-1H-吲唑(化合物7-1)的合成

在45mg(0.11mmol)5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-3-羟基亚氨基甲基-1H-吲唑(化合物6-1)的5ml四氢呋喃溶液中，边在氩气流下搅拌边在0℃下加入220mg(1.7mmol)N，N-二异丙基乙基胺的0.5ml四氢呋喃溶液和240mg(1.1mmol)三氟乙酸酐的0.5ml四氢呋喃溶液。在0℃下搅拌2小时后，加入100mg(0.77mmol)N，N-二异丙基乙基胺的0.5ml四氢呋喃溶液和100mg(0.48mmol)三氟乙酸酐的0.5ml四氢呋喃溶液，在0℃下搅拌1小时。然后，加入5ml28％氨水，撤掉冷却浴，慢慢升高至室温。

反应结束后，将反应溶液注入50ml饱和氯化铵水溶液中，用50ml乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到25mg为白色粉末的标题化合物。(收率58％)

Rf值：0.43(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：377(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.35(brs，9H)，1.54(s，6H)，7.21(brs，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81-7.88(m，2H)，8.06-8.07(m，1H)

以下，基于化合物7-1的制备方法，制备化合物7-2。

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-氰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物7-2)

Rf值：0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：460(M⁺)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.39(brs，9H)，1.63-1.88(m，9H)，2.01-2.32(m，3H)，3.78-3.87(m，1H)，4.12-4.23(m，1H)，4.97(brs，1H)，5.72-5.77(m，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.64(m，4H)，7.98(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.9Hz，1H)，8.41(d，J＝0.9Hz，1H)

(实施例8)

1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-二甲基氨基-1H-吲唑(化合物8)的合成

在470mg(1.01mmol)4-氨基-1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物5)的60ml甲醇溶液中，加入4.00ml(50.6mmol)38％甲醛水溶液、940mg5％钯-炭(含水)的10ml乙酸乙酯悬浊液，在氢气氛中，于室温下搅拌4小时。

反应结束后，过滤反应溶液，减压浓缩滤液。在所得的残渣中加入200ml乙酸乙酯，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到408mg为白色粉末的标题化合物。(收率82％)

Rf值：0.44(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：495(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.38(brs，9H)，1.68(s，6H)，1.73(s，9H)，2.81(s，6H)，4.94(brs，1H)，7.34-7.38(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.75-7.78(m，1H)，8.35(d，J＝0.7Hz，1H)

(实施例9)

5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-羟基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物9-1)

在7.55g(13.9mmol)4-苄氧基-5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物1-5)中加入50ml四氢呋喃和100ml乙醇溶液，添加3.32g5％钯-炭(含水)的50ml乙醇悬浊液，在氢气氛中，于室温下搅拌30分钟。

反应结束后，用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将所得的残渣溶解在20ml四氢呋喃中，添加200ml正己烷，滤取生成的固体，由此得到5.70g为微黄色粉末的标题化合物。(收率91％)

Rf值：0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：453(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.37(brs，9H)，1.60 1.85(m，9H)，2.05-2.20(m，2H)，2.51-2.63(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.97(brs，1H)，5.65-5.70(m，1H)，7.06(dd，J1＝8.8Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.75-7.86(m，3H)，8.24(d，J＝0.7Hz，1H)，8.52(dd，J1＝2.2Hz，J2＝1.0Hz，1H)，15.84(brs，1H)

以下，基于实施例9-1的制备方法，制备化合物9-2。

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-羟基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物9-2)

Rf值：0.24(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：452(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.35(brs，9H)，1.48-1.58(m，8H)，1.73-1.79(m，1H)，1.90-2.06(m，2H)，2.34-2.49(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.87-3.92(m，1H)，5.73-5.78(m，1H)，7.12-7.21(m，2H)，7.29-7.36(m，3H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，8.30(s，1H)，10.07(brs，1H)

(实施例10)

5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1-(四氢吡喃-2-基)-4-三氟甲磺酰氧基-1H-吲唑(化合物10)

在2.26g(4.99mmol)5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-羟基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物9-1)、4.35ml(23.9mmol)N，N-二异丙基乙基胺的50ml二氯甲烷溶液中，在0℃下用30分钟加入1.61ml(9.57mmol)三氟甲磺酸酐的15ml二氯甲烷溶液，搅拌20分钟。

反应结束后，将反应溶液注入40ml饱和碳酸氢钠水溶液，用100ml氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，得到2.80g为微黄色泡状物的标题化合物。(收率96％)

Rf值：0.41(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：585(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.38(brs，9H)，1.60-1.84(m，9H)，2.09-2.21(m，2H)，2.50-2.61(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.99-4.05(m，1H)，5.01(brs，1H)，5.76-5.80(m，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(dd，J1＝8.7Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.77-7.82(m，2H)，8.16(s，1H)，8.80(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.9Hz，1H)

(实施例11)

5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物11)的合成

在468mg(0.801mmol)5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1-(四氢吡喃-2-基)-4-三氟甲磺酰氧基-1H-吲唑(化合物10)中加入206mg(2.40mmol)环丙基硼酸、556mg(2.40mmol)氧化银(I)、365mg(2.40mmol)氟化铯、185mg(0.160mmol)四(三苯基膦)钯和20ml1，2-二甲氧基乙烷，在氩气流中，于加热回流条件下搅拌30分钟。

反应结束后，将反应溶液注入100ml水中，用100ml乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到260mg为微橙色粉末的标题化合物。(收率68％)

Rf值：0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：477(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：0.55-0.61(m，2H)，0.82-0.90(m，2H)，1.37(brs，9H)，1.60-1.86(m，9H)，2.06-2.21(m，2H)，2.30-2.36(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，4.02-4.06(m，1H)，4.99(brs，1H)，5.70-5.75(m，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.74(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.76(dd，J1＝2.6Hz，J2＝0.7Hz，1H)

(实施例12)

1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(哌啶-1-基)-1H-吲唑(化合物12-1)

在160mg(0.343mmol)4-氨基-1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物5)的30ml乙醇溶液中，加入320mg5％钯-炭(含水)的3ml乙醇悬浊液、6.87ml50％戊二醛水溶液，在氢气氛中，于室温下搅拌5小时。然后，加入3.44ml50％戊二醛水溶液，在氢气氛中，于室温下搅拌2小时。

反应结束后，用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液。在所得的残渣中加入水，滤取生成的沉淀物，用水洗涤。将所得的粉末利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，得到163mg为白色泡状物的标题化合物。(收率89％)

Rf值：0.38(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：535(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.27-1.54(m，15H)，1.68(s，6H)，1.73(s，9H)，3.05-3.10(m，4H)，4.97(brs，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40-7.45(m，4H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.34(s，1H)

以下，基于实施例12-1的制备方法，制备化合物12-2。

其中，在化合物12-2的合成中使用的丁二醛是参照A.R.Katritzky等Journal of Organic Chemistry65卷、3685页、2000年发行[(A.R.Katritzky et al.J.Org.Chem.，65，3683(2000)]合成的。

1-叔丁氧基羰基-5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑(化合物12-2)

Rf值：0.46(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：521(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.37(brs，9H)，1.67(s，6H)，1.72(s，9H)，1.77-1.82(m，4H)，3.23-3.28(m，4H)，4.94(brs，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.58-7.62(m，1H)，8.41(d，J＝0.7Hz，1H)

(实施例13)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-二氟甲氧基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物13-1)的合成

在680mg(1.50mmol)5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-羟基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物9-2)的10mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.47g(4.51mmol)碳酸铯、458mg(3.00mmol)氯二氟乙酸钠，在氩气流中，于100℃下搅拌45分钟。

反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用50ml甲苯萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1(V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到343mg为白色粉末的标题化合物。(收率46％)

Rf值：0.46(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(EI，m/z)：501(M⁺)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.35(brs，9H)，1.48-1.85(m，9H)，1.95-2.12(m，2H)，2.34-2.57(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，5.89-5.95(m，1H)，7.10(t，²J_F-H＝74.0Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.37-7.48(m，4H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)

以下，基于实施例13-1的制备方法，制备化合物13-2。

5-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-二氟甲氧基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物13-2)

Rf值：0.29(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：503(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(DMSO-d₆，δppm)：1.34(brs，9H)，1.50-1.86(m，9H)，1.96-2.12(m，2H)，2.34-2.53(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，5.89-5.96(m，1H)，7.26(t，²J_F-H＝74.0Hz，1H)，7.33(brs，1H)，7.72(dd，J1＝8.5Hz，J2＝0.7Hz，1H)，7.76-7.88(m，3H)，8.18(s，1H)，8.66(dd，J1＝2.4Hz，J2＝0.7Hz，1H)

(实施例14)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物14)的合成

在500mg(1.05mmol)5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-甲基羰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物1-7)的6mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，于氩气流下加入2.0ml(15mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，在70℃下搅拌1.5小时，然后在100℃下搅拌4小时。

反应结束后，减压浓缩反应溶液，将所得的残渣通入硅胶柱色谱(洗脱溶剂；乙酸乙酯)，减压浓缩含有目的物的馏分。将所得的残渣溶解在氯仿中，加入乙酸乙酯、正己烷，通过滤取生成的固体，得到450mg为黄色粉末的标题化合物。(收率81％)

熔点：191-194℃

Rf值：0.22(乙酸乙酯)。

质谱(CI，m/z)：533(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.39(brs，9H)，1.59-1.82(m，9H)，1.97-2.11(m，1H)，2.14-2.30(m，2H)，2.45(brs，3H)，2.90(brs，3H)，3.73-3.83(m，1H)，4.08-4.19(m，1H)，4.71-4.80(m，1H)，4.94(brs，1H)，5.64-5.69(m，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.45(m，5H)，7.77(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.38-8.42(m，1H)

(实施例15)

5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑(化合物15)的合成

在400mg(0.75mmol)5-[4-(1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲唑(化合物14)的5ml乙醇溶液中，在氩气流下加入150mg(2.2mmol)羟胺盐酸盐、150mg(1.1mmol)碳酸钾，在加热回流条件下搅拌3小时。

反应结束后，减压浓缩反应溶液，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣通入硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到300mg为淡黄色泡状物的标题化合物。(收率95％)

Rf值：0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(V/V))

质谱(CI，m/z)：419(M⁺+1)

¹H-NMR光谱(CDCl₃，δppm)：1.39(brs，9H)，1.68(s，6H)，5.02(brs，1H)，5.48-5.60(m，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，10.41(brs，1H)

以下给出含有本发明的吲唑衍生物的一般制剂例。

1)片剂

处方1 100mg中

吲唑衍生物 1mg

乳糖 66.4mg

玉米淀粉 20mg

羧甲基纤维素钙 6mg

羟丙基纤维素 4mg

硬脂酸镁 0.6mg

在上述处方的片剂中，使用2mg包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等常用的包衣剂)实施包衣，得到目的包衣片。另外，通过适当改变吲唑衍生物及/或添加物的种类及/或量，可以得到所希望的片剂。

2)胶囊剂

处方2 150mg中

吲唑衍生物 5mg

乳糖 145mg

通过适当改变吲唑衍生物和乳糖的混合比，可以得到所希望的胶囊剂。

3)滴眼剂

处方3 100ml中

吲唑衍生物 100mg

氯化钠 900mg

聚山梨酯80 200mg

氢氧化钠适量

盐酸适量

灭菌精制水适量

通过适当改变吲唑衍生物及/或添加物的种类及/或量，可以得到所希望的滴眼剂。

为了找出吲唑衍生物的新医药用途，使用大鼠胎儿视网膜神经细胞，评价研究了吲唑衍生物对谷氨酸诱发视网膜神经细胞死亡的视网膜神经细胞保护作用。

需要说明的是，使用化合物4-2～9作为受试化合物。

(1)分离培养视网膜神经细胞

将妊娠Wistar大鼠在全身麻醉下进行剖腹，将子宫转移至装有Hanks’s平衡盐溶液(Hanks’s Balanced Salt Solution、HBSS)的皿中。从子宫摘出大鼠胎儿，取出大鼠胎儿的眼球。在实体显微镜下从该眼球中摘出视网膜，用医科用手术刀切细。进一步将视网膜切细至细胞水平，通过尼龙筛(No.305NBC工业(株)制)除去细胞块，在1000rpm下离心4分种。除去上清液，在残留的细胞中加入适量的含有10％胎牛血清(fetal bovine serum、FBS)的改性Eagle’s培养基(ModifiedEagle’s Medium、MEM)，使其混悬。用血细胞计数板计数细胞数后，加入含有10％FBS的MEM培养基，得到细胞数为0.8×10⁶细胞/ml的细胞悬浊液。将细胞悬浊液分别以80μl接种在聚乙烯亚胺涂布后的塑料盘中，在培养器(37℃·5％CO₂)中静置。以细胞接种日为培养第一日，在偶数日进行培养基更换。另外，使用含有10％FBS的MEM培养基至第4天为止，第8天使用含有10％马血清(Horse Serum、HS)的MEM培养基。其中，为除去增殖性细胞，在第6天使用含有阿糖胞苷(Ara-C)的培养基(在含有10％FBS的MEM培养基中有1.5×10^-5M)。

(2)制备含有受试化合物和谷氨酸不含血清的MEM培养基

将受试化合物溶解在添加了谷氨酸(1mM)的不含血清的MEM培养基中，配制含有10μM的受试化合物含有谷氨酸不含血清的MEM培养基。

(3)评价细胞死亡

培养第9日，将接种·培养细胞的塑料盘转移至不含血清的MEM培养基中，培育24小时(37℃·5％CO₂)。培养第10日，将播种·培养细胞的塑料盘转移至含有受试化合物含有谷氨酸不含血清的MEM培养基中，培育10分钟后，转移至不含血清的MEM培养基中，培育1小时(37℃·5％CO₂)。将细胞用1.5％锥虫蓝液染色10分钟后，加入10％福尔马林固定液固定细胞。用生理盐水洗涤后，在倒立型显微镜下计数染色细胞及非染色细胞(一组3～5例)。

使用含有谷氨酸不含血清的MEM培养基代替上述含有受试化合物含有谷氨酸不含血清的MEM培养基，除此之外，实施与上述相同的试验作为基剂添加组。

另外，使用不含谷氨酸不含血清的MEM培养基代替上述含有受试化合物含有谷氨酸不含血清的MEM培养基，除此之外，实施与上述相同的试验作为谷氨酸无处理组。

基于下述计算式，计算出基剂添加组及受试化合物添加组的生存率，并求出受试化合物添加组的生存率相对于基剂添加组的生存率的比值(生存率比：％)，从而对受试化合物的视网膜神经细胞保护作用进行评价。

生存率(％)＝非染色细胞数/(非染色细胞数+染色细胞数)×100

(4)结果及讨论

与谷氨酸无处理组相比，基剂添加组中可见约35～55％的视网膜神经细胞死亡。算出使用含有受试化合物(10μM)含有谷氨酸不含血清的MEM培养基作为培养基的各组的生存率相对于该基剂添加组的生存率的比(＝生存率比)，如图1所示，受试化合物组的生存率比为100％以上，抑制了谷氨酸诱发视网膜神经细胞死亡。由此，可确认受试化合物的视网膜神经细胞保护作用。

Claims

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐在制备视网膜神经细胞保护剂中的应用，

环X表示苯环或吡啶环；

R¹和R²相同或不同，表示氢原子或碳原子数为1～6个的烷基；

R³表示碳原子数为1～6个的烷氧基、碳原子数为3～8个的环烷基、碳原子教为1～12个的烷基氨基、硝基、氰基、吡咯烷环或异噁唑环；

上述定义的烷氧基的烷基部分可以具有1个或多个卤原子基团作为取代基。

2.如权利要求1所述的应用，其中，通式(1)中，

环X表示苯环或吡啶环；

R¹和R²相同或不同，表示碳原子数为1～6个的烷基；

R³表示碳原子数为1～6个的烷氧基、碳原子数为3～8个的环烷基、碳原子数为1～12个的烷基氨基、硝基、氰基、吡咯烷环或异噁唑环；

上述定义的烷氧基的烷基部分可以被1个或多个卤原子取代。

3.如权利要求1所述的应用，其中，通式(1)中，

环X表示苯环或吡啶环；

R¹和R²表示甲基；

R³表示甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、二甲基氨基、硝基、氰基、吡咯烷环或异噁唑环。

4.从下述化合物中选出的化合物或其盐在制备视网膜神经细胞保护剂中的应用，所述化合物为：

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-硝基-1H-吲唑、

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-二甲基氨基-1H-吲唑、

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑、

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-甲氧基-1H-吲唑、

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-氰基-1H-吲唑、

·5-[5-(1-氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-二氟甲氧基-1H-吲唑、

·5-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑、和

·5-[5-(1-氨基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-4-环丙基-1H-吲唑。

5.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述视网膜神经细胞为视细胞、双极细胞、视神经节细胞、水平细胞或无长突细胞。

6.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述保护剂用于预防或治疗眼疾病。

7.如权利要求6所述的应用，其中，眼疾病是与视网膜神经细胞损伤相关的疾病。

8.如权利要求1～4中任一项所述的应用，其中，所述视网膜神经细胞保护剂是视网膜神经细胞损伤的预防或治疗剂。