KR20220057562A - 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents

만성 신장병의 치료 또는 예방 방법 Download PDF

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류헤이 사노
마사오 야마나카
다케시 오타
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

만성 신장병의 치료 또는 예방의 제공을 목적의 하나로 한다. SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물이 제공된다.

Description

만성 신장병의 치료 또는 예방 방법
본 발명은 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물, 및 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
만성 신장병은, 신장 장애 또는 신장 기능 저하가 3개월 이상 지속되는 병태이며, 일반적으로, 사구체 여과량(GFR)을 기준으로 진단된다. 만성 신장병에 포함되는 질환의 하나로서, 당뇨병성 신장병이 알려져 있다.
SGLT1은 SGLT의 서브타입의 하나로서 소장에 있어서의 글루코오스 및 갈락토오스의 흡수의 대부분을 담당하고 있는 것이 알려져 있고, 인간 SGLT1의 결손 환자에서는 글루코오스 및 갈락토오스의 흡수가 불량이 되는 것이 보고되어 있다. 또한 당뇨병 환자에서는 소장 SGLT1의 발현이 증가하고 있는 것이 확인되어 있어, 당뇨병 환자에게 있어서의 당 흡수의 항진은, 이 소장 SGLT1의 고발현에 기인하는 것으로 생각된다.
이들 지견으로부터, SGLT1 저해제는, 소장으로부터의 당의 흡수를 저해함으로써 혈당값을 정상화시키는 것이 기대되어, 당뇨병 및 고혈당에 부수되어서 일어나는 당뇨병성 합병증에 효과를 나타내는 것으로 생각된다(비특허문헌 1 및 2). SGLT1 저해제가 인간에게 있어서, 만성 신장병(예를 들어, 당뇨병성 신장병)의 치료에 사용된 예는 없다.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2002; 282(2): G241-8 Nature.1991; 350(6316): 354-6
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물, 및 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
도 1은, 실시예 1의 화합물(이하, 화합물 1이라고도 함)이 OGTT에 있어서 글루코오스 부하된 SD 래트의 혈당값을, 매체와 비교하여 유의미하게 저하시킨 것을 도시한다. 도면 중의 *은 매체에 대한 p<0.05를 나타낸다.
도 2는, 투여한 화합물 중에서 화합물 1만이, OGTT에 있어서 글루코오스 부하된 SD 래트의 혈당값을, 매체와 비교하여 유의미하게 저하시킨 것을 도시한다. 도면 중의 **은 매체에 대한 p<0.05를 나타낸다.
도 3은, 시험예 5에 있어서의 GFR을 나타낸다. 도면 중의 *은 SD 래트 매체 투여군에 대한 p<0.05를 나타내고, #는 SDT 비만(fatty) 래트 매체 투여군에 대한 p<0.05를 나타내고, ##는 SDT 비만 래트 매체 투여군에 대한 p<0.01을 나타낸다.
도 4는, 5/6 신장 적출 래트의 요중 단백질량(mg/mgCr)에 대해서, 화합물 1군이 비히클(Vehicle)군에 대하여 저값이었던 것을 나타낸다.
도 5는, 5/6 신장 적출 래트의 크레아티닌 클리어런스(mL/min)에 대해서, 화합물 1군이 비히클군에 대하여 유의미하게 고값이었던 것을 나타낸다. 도면 중의 ##는 비히클군에 대한 p<0.01을 나타낸다(Student test).
도 6은, 5/6 신장 적출 래트의 요소 질소 농도(mg/dL)에 대해서, 화합물 1군이 비히클군에 대하여 유의미하게 저값이며, 비히클군은 모의(Sham)군에 대하여 유의미하게 고값이었던 것을 나타낸다. 도면 중의 #는 비히클군에 대한 p<0.05를 나타내고(Aspin-Welch), **은 모의군에 대한 p<0.01을 나타낸다(Student test).
몇 가지의 구체적 양태를 이하에 예시한다.
[항 1]
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
[항 2]
식 [I]:
Figure pct00001
[식 중,
R1은 수소 또는 할로겐이며,
R2는 C1-6 알킬 또는 할로 C1-6 알킬이며,
R3은
(1) C1-6 알킬,
(2) 할로 C1-6 알킬,
(3) R3A로 치환된 피리딜, 또는
(4) R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이며,
R3A는 시아노, 할로겐 또는 할로 C1-3 알킬이며,
R3B는 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, 할로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 -N(R4)(R5)이며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이다]
의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
[항 3]
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 식 [I]의 화합물이 식 [II] 내지 [V]의 어느 것인가:
Figure pct00002
의 화합물인, 항 1 또는 2에 기재된 의약 조성물.
[항 4]
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 식 [I]의 화합물이 식 [II]:
Figure pct00003
의 화합물인, 항 1 내지 3의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[항 5]
치료상 유효량의 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법.
[항 6]
만성 신장병을 치료 또는 예방하기 위한, SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
[항 7]
만성 신장병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염(이하, SGLT1 저해제라고도 함)이란, SGLT1을 저해하는 물질이라면 어떤 것이어도 되고, 저분자 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 백신 등이면 된다. 어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 소장, 심근 등의 장기로부터의 당의 흡수를 저해함으로써 혈당값을 정상화시킬 수 있는 기능을 갖는 물질이다. 다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 혈당값을 정상화함으로써, 비만 또는 고혈당에 수반하는 사구체 과잉 여과를 억제할 수 있다. 또다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 식 [I]:
Figure pct00004
[식 중, 각 기호는 상기와 동의이다]
의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이다. 또다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 그 대사물이 변이원성을 나타내지 않는 물질이다. 여기서, 변이원성을 나타내지 않는 물질이란, 예를 들어, 후술하는 시험예 4의 조건에 기초하여 복귀 돌연변이 유발능을 나타내지 않는 물질을 의미한다. 또다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, 인간 SGLT1 저해제이다.
부분 구조에 있어서의 이하:
Figure pct00005
의 이중 파선은, 당해 구조의 결합 부위를 나타낸다.
「할로겐」에는, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드가 포함된다.
「C1-3 알킬」이란, 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화탄화수소기를 의미한다. 「C1-3 알킬」에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필이 포함된다.
「C1-6 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화탄화수소기를 의미한다. 「C1-6 알킬」에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 및 n-헥실이 포함된다.
「할로 C1-3 알킬」이란, 상기 「할로겐」의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 상기 「C1-3 알킬」을 의미한다. 「할로 C1-3 알킬」에는, 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 포함된다.
「플루오로 C1-3 알킬」이란, 1개 내지 5개의 불소로 치환된 상기 「C1-3 알킬」을 의미한다. 「플루오로 C1-3 알킬」에는, 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 포함된다.
「할로 C1-6 알킬」이란, 상기 「할로겐」의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 상기 「C1-6 알킬」을 의미한다. 「할로 C1-6 알킬」에는, 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 포함된다.
「플루오로 C1-6 알킬」이란, 1개 내지 5개의 불소로 치환된 상기 「C1-6 알킬」을 의미한다. 「플루오로 C1-6 알킬」에는, 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 및 6,6,6-트리플루오로헥실이 포함된다.
「C1-3 알콕시」란, 상기 「C1-3 알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 「C1-3 알콕시」에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시가 포함된다.
「피리딜」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00006
「피라지닐」이란, 하기 식을 의미한다.
Figure pct00007
「피리미디닐」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00008
「피리다지닐」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00009
「치환」이란, 화학적으로 허용 가능한 임의의 치환을 포함한다. 예를 들어, 「R3A로 치환된 피리딜」이란, 하기 식의 어느 것을 의미한다.
Figure pct00010
식 [I]의 화합물의 각 치환기는, 각각에 대하여 이하에 예시하는 구체적 양태를 포함하고, 또한 이들 각 치환기의 구체적 양태를 조합한 양태도 식 [I]의 화합물에 포함된다.
어떤 양태에 있어서, R1은, 할로겐이다. 다른 양태에 있어서, R1은, 불소이다.
어떤 양태에 있어서, R2는 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이다. 다른 양태에 있어서, R2는 C1-6 알킬이다. 또다른 양태에 있어서, R2는 플루오로 C1-3 알킬이다.
어떤 양태에 있어서, R3은
(1) 할로 C1-6 알킬,
(2) R3A로 치환된 피리딜, 또는
(3) R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐 또는 피리미디닐이다.
다른 양태에 있어서, R3은 할로 C1-6 알킬 및 식 [H1] 내지 [H14]로 이루어지는 군에서 선택된다.
또다른 양태에 있어서, R3은 할로 C1-6 알킬, 식 [H2] 또는 [H8]이다.
Figure pct00011
어떤 양태에 있어서, R3A는, 할로겐 또는 할로 C1-3 알킬이다. 다른 양태에 있어서, R3A는, 불소 또는 플루오로 C1-3 알킬이다.
어떤 양태에 있어서, R3B는, 할로겐 또는 할로 C1-3 알킬이다. 다른 양태에 있어서, R3B는, 플루오로 C1-3 알킬이다.
어떤 양태에 있어서, R4 및 R5는 각각 독립적으로, C1-3 알킬이다.
어떤 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물은, 식 [II] 또는 [III]:
Figure pct00012
의 화합물이다. 다른 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물은, 식 [II]의 화합물이다. 또다른 양태에 있어서, 식 [I]의 화합물은, 식 [III]의 화합물의 1수화물, 즉 식 [VI]:
Figure pct00013
의 화합물이다.
본 명세서에 있어서 제약상 허용되는 염이란, 당 기술분야에서 알려져 있는, 과도한 독성을 수반하지 않는 염이라면 어떠한 염이어도 된다. 구체적으로는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 및 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당분야에서 주지이며, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다:
(a) Berge 등, J.Pharm.Sci., 66, p1-19(1977),
(b) Stahl 등,「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn 등, J.Med.Chem., 50, p6665-6672(2007).
자체 공지된 방법에 따라서, 식 [I]의 화합물과, 무기산, 유기산, 무기 염기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써, 그 제약상 허용되는 염을 각각 얻을 수 있다.
무기산과의 염으로서는, 불화수소산, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 질산, 인산 또는 황산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 염화수소산, 질산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염으로서는, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에데트산칼슘, 캄포산, 캄포-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄-1,2-디술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루코헵톤산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드록시-나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸질산, 메틸렌비스(살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클산, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루쿠론산, 올레산, 파모산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 2-히드록시-1-에탄술폰산과의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 비스무트 또는 암모늄과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 아연과의 염을 들 수 있다.
유기 염기와의 염으로서는, 아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌 또는 리신과의 염이 예시된다. 바람직하게는, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸글루카민 또는 리신과의 염을 들 수 있다.
SGLT1 저해제(예를 들어, 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염) 및 SGLT2 저해제의 유효 성분은, 용매화물로서 존재하는 경우가 있다. 용매화물이란, 예를 들어 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염에, 용매의 분자가 배위한 것이다. 용매화물은, 제약상 허용되는 용매화물이면 되고, 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물, 및 디메틸술폭시데이트 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 식 [I]의 화합물의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올화물, 혹은 식 [I]의 화합물의 나트륨염 1수화물 또는 2염산염의 2/3 에탄올화물 등을 들 수 있다. 이들 용매화물은, 공지된 방법에 의해서 얻을 수 있다. 예를 들어, 식 [III]의 화합물은, 하기 식 [VI]과 같이, 1수화물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00014
식 [I]의 화합물은, 동위체 원소(2H, 3H, 14C, 35S 등)로 표지되어 있어도 된다.
식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 실질적으로 정제된, 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 80％ 이상의 순도로 정제된, 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이다.
SGLT1을 저해한다란, SGLT1의 기능을 저해하여 그 활성을 소실 또는 감약하는 것을 의미하고, 예를 들어, 후술하는 시험예 1의 조건에 기초하여, SGLT1의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 인간 SGLT1을 저해하는 것이다. SGLT1의 기능의 저해 또는 활성의 소실 혹은 감약은, 바람직하게는 인간의 임상적 적응에서 행하여진다.
SGLT2 저해제란, SGLT2를 저해하는 물질이라면 어떤 것이어도 되고, 저분자 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 백신 등이면 된다. 어떤 양태에 있어서, SGLT2 저해제는, 오줌으로부터의 글루코오스의 재도입을 저해하여 당의 요중 배설량을 증가시킴으로써 혈당값을 저하시킬 수 있는 기능을 갖는 물질이다.
SGLT2를 저해한다란, SGLT2의 기능을 저해하여 그 활성을 소실 또는 감약하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 인간 SGLT2를 저해하는 것이다. SGLT2의 기능의 저해 또는 활성의 소실 혹은 감약은, 바람직하게는 인간의 임상적 적응에서 행하여진다.
본 명세서에 있어서 SGLT2 저해제에는, 예를 들어, 배당체 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물이 포함된다. 여기서, 배당체 화합물이란, 당 또는 당 유도체가 아그리콘 부분과 글리코시드 결합(예를 들어 C-글리코시드 결합 또는 O-글리코시드 결결합)한 화합물이며, 당 또는 당 유도체가 하기 구조를 갖는 화합물이다.
Figure pct00015
[식 중, Y는 O 또는 S이며, 글리코시드 결합이 1위치의 탄소 원자와 형성된다]
본 명세서에 있어서 SGLT2 저해제에는, 예를 들어, 이하가 포함된다. 또한, 편의를 위해서, 본 명세서 전체를 통하여 관용명을 사용한다.
[표 1]
Figure pct00016
[표 2-1]
Figure pct00017
[표 2-2]
Figure pct00018
SGLT1 저해제(예를 들어, 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염)는 GFR의 상승을 억제하고, 신장 보호 작용을 갖는 것으로부터, 만성 신장병의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
만성 신장병이란, 신장 장애 또는 신장 기능 저하가 3개월 이상 지속하는 병태를 의미하고, GFR을 지표로 하는 중증도에 따라서 신증 전기(제1 기, G1), 조기 신증기(제2 기, G2), 현성 신증기(제3 기, G3a 및 G3b), 신부전기(제4 기, G4) 및 투석 요법기(제5 기, G5)로 분류된다. 어떤 양태에 있어서, 만성 신장병은, 고혈압, 비만, 고혈당, 지질 이상증, 고요산혈증, 또는 면역계 혹은 염증성 질환을 수반하는 만성 신장병이다.
어떤 양태에 있어서, 만성 신장병은, 고혈당을 수반하는 만성 신장병이다. 다른 양태에 있어서, 만성 신장병은, 당뇨병성 신장병 또는 당뇨병성 신증이다. 또다른 양태에 있어서, 만성 신장병은, 당뇨병성 신장병이다.
어떤 양태에 있어서, 만성 신장병은, 고혈당을 수반하지 않는 만성 신장병이다. 다른 양태에 있어서, 만성 신장병은, 당뇨병성 신장병 및 당뇨병성 신증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 포함하지 않는 만성 신장병이다.
어떤 양태에 있어서, 고혈당을 수반하지 않는 만성 신장병은, 고혈압, 비만, 지질 이상증, 고요산혈증, 또는 면역계 혹은 염증성 질환을 수반하는 만성 신장병이다.
어떤 양태에 있어서, 면역계 혹은 염증성 질환을 수반하는 만성 신장병은, 만성 요세관 간질성 신증, 국소 분절성 사구체 경화증, 특발성 반월체 형성성 사구체 신염, IgA 신증, 막성 증식성 사구체 신염, 막성 신증, 아밀로이도시스, 항GBM 항체병(굿패스쳐 증후군), 다발 혈관염성 육아종증, 용혈성 요독증 증후군, 혼합형 크리오글로불린 혈증, 감염 후 사구체 신염, 전신성 에리테마토데스, 상염색체 우성 간질성 신장 질환(수질 낭포신), 유전성 신염(알포트 증후군), 조슬개골 증후군, 및 다발성 낭포신으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 수반하는 만성 신장병이다.
어떤 양태에 있어서, 만성 신장병은, 고혈당에 부수되어서 일어나는 당뇨병성 합병증을 제외하는 만성 신장병이다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제는, SGLT2 저해제와 병용하여 대상에게 투여함으로써, 만성 신장병의 치료 및/또는 예방에 사용해도 된다.
다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 병용하는 것을 특징으로 하는, SGLT1 저해제를 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
또다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 병용하는 것을 특징으로 하는, SGLT2 저해제를 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
또다른 양태에 있어서, SGLT2 저해제에 의한 치료를 받고 있는 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는, SGLT1 저해제를 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
또다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제에 의한 치료를 받고 있는 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는, SGLT2 저해제를 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약이 제공된다.
본 명세서에 있어서 병용이란, 예를 들어, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 임의의 순서로 대상에게 투여하는 것을 의미한다. 각 약제는 각각 다른 작용 기서를 갖기 때문에, 병용에 의해 상가적 또는 상승적인 치료 또는 예방 효과를 발휘할 수 있다. 어떤 양태에 있어서, 병용은, 작용 기서의 다른 약제를 복수 사용함으로써, 1종의 약제를 단독으로 투여하는 경우보다도 각 약제의 투여량을 저감해도 되어, 각 약제에 고유한 부작용을 경감할 수 있다. 여기서, 부작용으로서는, 예를 들어, 저혈당, 체중 증가, 탈수, 다뇨, 빈뇨 등을 들 수 있다. 어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제는, 대상에 대하여 동시에, 연속하여, 또는 일정 간격(예를 들어, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내)을 띄워서, 함께, 또는 따로따로 임의의 순서로, 투여해도 된다. 한쪽의 약제는, 이들을 대상에게 투여할 때에, 처음에 투여된 다른 쪽의 약제에 포함되는 유효 성분이 대상의 체내에 치료상 유효량으로 존재하고 있는 동안에 투여할 수 있다. 다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제는, 이들 약제를 조합하여 이루어지는 단일의 합제로서 대상에게 투여해도 된다. 이들 약제의 투여비 및 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 질환의 중증도, 및 이들의 조합에 의해 적절히 선택해도 된다. 예를 들어, 투여 대상이 인간일 경우, SGLT1 저해제 1중량부에 대하여 SGLT2 저해제를 0.01중량부로부터 1000중량부 사용할 수 있다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는, 식 [I]의 화합물과 배당체 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 병용이 포함된다.
다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는, 식 [II]의 화합물과 배당체 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 병용이 포함된다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는, 예를 들어,
식 [I]의 화합물과 다파글리플로진,
식 [I]의 화합물과 이프라글리플로진,
식 [I]의 화합물과 토포글리플로진,
식 [I]의 화합물과 엠파글리플로진,
식 [I]의 화합물과 카나글리플로진, 및
식 [I]의 화합물과 루세오글리플로진
의 병용이 포함된다.
다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제의 병용에는,
식 [II]의 화합물과 다파글리플로진,
식 [II]의 화합물과 이프라글리플로진,
식 [II]의 화합물과 토포글리플로진,
식 [II]의 화합물과 엠파글리플로진,
식 [II]의 화합물과 카나글리플로진, 및
식 [II]의 화합물과 루세오글리플로진
의 병용이 포함된다.
본 명세서에 있어서 약제는, SGLT1 저해제 또는 SGLT2 저해제를 의미한다. 어떤 약제를 다른 약제에 의한 치료를 받고 있는 대상에게 투여한다란, 병용의 일 양태이며, 예를 들어, 어떤 약제를 대상에게 투여할 때에, 먼저 투여된 다른 약제에 포함되는 유효 성분이 대상의 체내에 치료상 유효량으로 존재하고 있는 동안에 당해 어떤 약제를 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 있어서 치료상 유효량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 질환의 중증도, 및 이들의 조합에 의해 적절히 변경할 수 있다. 인간(체중 60kg)에 대하여 경구 투여하는 경우, 치료상 유효량의 하한값으로서는, 예를 들어 1일당 약 0.01mg, 약 0.1mg, 약 0.5mg, 약 1mg, 약 10mg, 약 20mg 또는 약 50mg을 들 수 있고, 치료상 유효량의 상한값으로서는, 예를 들어 1일당 약 1mg, 약 5mg, 약 10mg, 약 20mg, 약 50mg, 약 100mg, 약 200mg, 약 500mg 또는 약 1000mg을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 각 약제, 의약 및 의약 조성물의 투여 횟수로서는, 각각 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상의 횟수를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 치료란, 증상의 개선, 중증화의 방지, 관해의 유지, 재연의 방지, 및 재발의 방지를 포함한다. 예를 들어, 만성 신장병의 치료란, 신장 기능의 회복 및 개선, GFR의 정상 범위 내(예를 들어, GFR≥90)로의 회복을 포함한다.
본 명세서에 있어서 예방이란, 증상의 발증을 억제하는 것을 포함한다. 예를 들어, 만성 신장병의 예방이란, 신장 기능의 유지, 및 GFR을 정상 범위 내(예를 들어, GFR≥90)에 유지하는 또는 근접시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 있어서 신장 보호란, 원질환에 의한 신장 기능 저하의 진행 속도를 지연시키거나 정지시키는(예를 들어, GFR의 저하를 늦추거나 또는 GFR을 저하시키지 않는) 프로세스이며, 당해 프로세스에 의해 말기 신부전으로의 진행이 억제되어, 투석 이행이나 신장 이식을 저지할 수 있다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 신장 보호제가 제공된다.
다른 양태에 있어서, 식 [I]:
Figure pct00019
[식 중, 각 기호는 상기와 동의이다]
의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 신장 보호제가 제공된다.
또다른 양태에 있어서, 식 [II]:
Figure pct00020
로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 신장 보호제가 제공된다.
또다른 양태에 있어서, 식 [II]:
Figure pct00021
의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물이 제공된다.
또다른 양태에 있어서, 식 [II]:
Figure pct00022
의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물이 제공된다.
또다른 양태에 있어서, SGLT1 저해제와 SGLT2 저해제를 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물이 제공된다.
본 명세서에 있어서의 의약 조성물은, 의약 제제의 기술분야에 있어서 공지된 방법에 따라서, 각 함유 약제의 치료상 유효량을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과 적절히 혼합하거나 함으로써 제조해도 된다. 해당 의약 조성물 중의 각 약제의 함량은, 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 조성물 전체의 0.1 내지 100중량％이다.
본 명세서에 있어서 각 약제, 의약 및 의약 조성물의 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 및 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
제약상 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 및 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등 및 반고형제재에 있어서의 기제, 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물을 추가해도 된다.
부형제로서는, 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 및 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
유동화제로서는, 경질 무수 규산, 및 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 탈크 등을 들 수 있다.
용제로서는, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 및 올리브유 등을 들 수 있다.
용해 보조제로서는, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 및 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
현탁화제로서는, 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 및 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.
등장화제로서는, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 및 D-만니톨 등을 들 수 있다.
완충제로서는, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 및 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
무통화제로서는, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
기제로서는, 물, 동식물유(올리브유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유 등), 저급 알코올류(에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그 에스테르, 왁스류, 고급 알코올, 다가 알코올, 탄화수소류(백색 바셀린, 유동 파라핀, 파라핀 등), 친수 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 합성 고분자(카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등), 프로필렌글리콜, 마크로골(마크로골 200 내지 600 등), 및 그들의 2종 이상의 조합을 들 수 있다.
보존제로서는, 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 및 소르브산 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 아황산나트륨, 및 아스코르브산 등을 들 수 있다.
착색제로서는, 식용 색소(식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), 및 β-카로틴 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 사카린 나트륨, 글리시리진산2칼륨, 및 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 각 약제, 의약 및 의약 조성물은, 인간 및 인간 이외의 포유 동물(마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등)에 대하여 경구적 또는 비경구적(국소, 직장, 정맥 투여, 근육 내, 피하 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들어, 성인 환자(체중 60kg)에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 각 약제의 유효 성분에 대해서, 1일당, 통상적으로 약 0.01mg 내지 약 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 어떤 양태에 있어서, 각 약제는, 따로따로의 의약 조성물로 제제화되어도 되고, 다른 투여 루트로 임의의 순서로 대상에게 투여되어도 된다. 다른 양태에 있어서, 각 약제의 투여량은, 병용에 의해, 각 약제를 단독으로 투여하는 경우보다도 저감되어도 되고, 성인 환자(체중 60kg)에게 경구 투여하는 경우의 투여량은, 1일당, 약 0.01mg 내지 1000mg의 범위여도 된다.
어떤 양태에 있어서, SGLT1 저해제와, 적절히, SGLT2 저해제와, 이들 약제를 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있을지 또는 사용해야 한다는 것을 기재한 기재물을 포함하는, 키트(투여, 치료 및/또는 예방 키트 등), 패키지(포장물 등) 및 약제 세트( 및/또는 용기)의 형태가 제공되어도 된다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트는, SGLT1 저해제와, 적절히, SGLT2 저해제 및/또는 기타의 약제 또는 약물(또는 성분)이 충전된 1개 이상의 용기를 구비하고 있어도 된다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트의 예로서는, 대상 질환의 치료 및/또는 예방에 적절하게 할당된 상업용 키트, 상업용 패키지 및 상업용 약제 세트를 들 수 있다. 이러한 키트, 패키지 및 약제 세트에 포함되는 기재물로서는, 의약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지시된 형태의 주의서 또는 첨부 문서이며, 인간에게의 투여에 관련한 제품의 제조, 사용 또는 판매에 관한 해당 정부 기관의 승인을 나타내는 주의서 또는 첨부 문서를 들 수 있다. 상기 키트, 패키지 및 약제 세트에는, 포장된 제품도 포함되고, 또한, 적절한 투여 공정(스텝)을 위하여 구성된 구조물을 포함해도 되고, 대상 질환의 치료 및/또는 예방 등을 포함하는, 보다 바람직한 의학상의 치료 및/또는 예방을 달성할 수 있도록 하여 구성된 구조물을 포함해도 된다.
[일반 제법]
식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 일반 제법을 이하에 예시한다. 그러나, 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 제조 방법은, 일반 제법에 한정되는 것은 아니다.
각 공정에서 얻어지는 화합물은, 필요에 따라, 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등의 공지된 방법으로 단리 및/또는 정제할 수 있지만, 경우에 따라서는, 단리 및/또는 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 실온이란 온도를 제어하고 있지 않은 상태의 온도를 가리키고, 하나의 양태로서 1℃ 내지 40℃를 들 수 있다.
[일반 제법 A] 식 [I-1]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염
R3이 R3A로 치환된 피리딜, 또는 R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐, 피리미디닐 혹은 피리다지닐인 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제법에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00023
[식 중,
R1 및 R2는, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
R31은, R3A로 치환된 피리딜, 또는 R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐, 피리미디닐 혹은 피리다지닐이며,
R3A 및 R3B는, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
X1A 및 X1B는 각각 독립적으로 할로겐인데, 공정 1에 있어서 X1A쪽이 X1B보다도 반응성이 높고,
R1이 할로겐인 경우, R1과 X1A는 동일한 할로겐인 것이 바람직하고,
A4는, n-부틸이며,
A7은, C1-4 알킬 또는 벤질이며,
A12는, tert-부틸 또는 벤질이다]
(공정 A1)
식 [3]의 화합물은, 식 [1]의 화합물과 식 [2]의 화합물을 용매 중, 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N,N'-디메틸프로필렌요소 등의 극성 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산세슘, 수소화나트륨을 들 수 있다. 바람직한 염기는 수소화나트륨이다.
반응 온도는, 예를 들어, 60℃ 내지 170℃이고, 바람직하게는 100℃ 내지 140℃이다.
식 [1]의 화합물과 식 [2]의 화합물은 어느 것이든, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 된다.
혹은, R2가 트리플루오로메틸의 경우, 식 [3]의 화합물은 시판품이어도 된다.
(공정 A2)
식 [5]의 화합물은, 식 [3]의 화합물과 식 [4]의 화합물을 Mizoroki-Heck 반응에 부침으로써 얻을 수 있다. 예를 들어, 식 [5]의 화합물은, 식 [3]의 화합물과 식 [4]의 화합물을 용매 중, 팔라듐 촉매와 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 에틸렌글리콜이다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, 아세트산팔라듐(II)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 팔라듐 촉매는, 아세트산팔라듐(II)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센의 혼합물이다.
염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
반응 온도는, 예를 들어, 80℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 100℃ 내지 140℃이다.
식 [4]의 화합물은, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 된다.
(공정 A3)
식 [6]의 화합물은, 식 [5]의 화합물의 -C(=CH2)OA4기를 -C(=O)CH3기로 변환함으로써 얻을 수 있다. 예를 들어, 식 [6]의 화합물은, 식 [5]의 화합물을 용매 중, 산의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 아세톤 등의 케톤계 용매; 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매이다.
산으로서는, 예를 들어, 염산 및 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 바람직한 산은, 염산이다.
반응 온도는, 예를 들어, 20℃ 내지 50℃이고, 바람직하게는 실온이다.
(공정 A4)
식 [8]의 화합물은, 식 [6]의 화합물과 식 [7]의 화합물을 용매 중, 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
염기로서는, 예를 들어, 리튬tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 및 수소화나트륨을 들 수 있다. 바람직한 염기는 리튬tert-부톡시드이다.
반응 온도는, 예를 들어, -78℃ 내지 110℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
식 [7]의 화합물은, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 된다.
(공정 A5)
식 [10]의 화합물은, 식 [8]의 화합물과 식 [9]의 화합물을 용매 중, 산의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매를 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산을 들 수 있다. 바람직한 산은, 아세트산이다. 이들 산을 용매로서 사용해도 된다.
반응 온도는, 예를 들어, 20℃ 내지 130℃이고, 바람직하게는 80℃ 내지 110℃이다.
식 [9]의 화합물은, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 되고, 혹은, 후술하는 일반 제법 B에 의해 얻을 수도 있다.
(공정 A6)
식 [11]의 화합물은, 식 [10]의 화합물의 -A7기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 제거 반응은, A7의 종류에 따라 적합한 조건에서 행하면 된다. 예를 들어, A7이 에틸인 경우, 식 [11]의 화합물은, 식 [10]의 화합물을 용매 중, 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 물로 이루어지는 군에서 선택되는 2종 이상의 혼합 용매이다.
염기로서는, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 들 수 있다. 바람직한 염기는 수산화나트륨이다.
반응 온도는, 예를 들어, 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 실온 내지 40℃이다.
(공정 A7)
식 [13]의 화합물은, 식 [11]의 화합물과 식 [12]의 화합물을 Curtius 전이 반응에 부치는 것에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 식 [13]의 화합물은 용매 중, 식 [11]의 화합물을 염기의 존재 하에서 아지드화제와 반응시키고, 이어서 식 [12]의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매를 들 수 있다. 혹은, 식 [12]의 화합물을 용매로서 사용해도 된다. 바람직한 용매는, 톨루엔 또는 톨루엔과 식 [12]의 화합물의 혼합 용매이다.
아지드화제로서는, 예를 들어, 디페닐인산아지드를 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기를 들 수 있다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
반응 온도는, 예를 들어, 65℃ 내지 130℃이고, 바람직하게는 90℃ 내지 110℃이다.
식 [12]의 화합물은, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 된다.
(공정 A8)
식 [14]의 화합물은 용매 중, 식 [13]의 화합물의 -C(=O)OA12기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 제거 반응은, A12의 종류에 따라 적합한 조건에서 행하면 된다. 예를 들어, A12가 tert-부틸인 경우, 식 [14]의 화합물은, 식 [13]의 화합물을 용매 중, 산의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 1,4-디옥산이다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 바람직한 산은, 염산이다. 이들 산을 용매로서 사용해도 된다.
반응 온도는, 예를 들어, 0℃ 내지 60℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
(공정 A9)
식 [I-1]의 화합물은, 식 [14]의 화합물과 식 [15]의 화합물을 용매 중, 축합 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 피리딘이다.
축합제로서는, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), {{[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시}-4-모르폴리노메틸렌}디메틸암모늄헥사플루오로인산염(COMU), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄·n수화물(DMT-MM), 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드, 및 무수 프로필포스폰산을 들 수 있다. 바람직한 축합제는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl)이다.
반응 온도는, 예를 들어, 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 실온이다.
식 [15]의 화합물은, 예를 들어, 후술하는 일반 제법 E의 방법에 의해 얻을 수 있다.
[일반 제법 B]
제조 방법 B1
식 [9]의 화합물은, 예를 들어, 이하에 나타내는 제법에 의해 얻을 수 있다.
Figure pct00024
[식 중,
R31은, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
X16은, 할로겐이다]
식 [9]의 화합물은, 식 [16]의 화합물을 용매 중, 히드라진1수화물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 등의 극성 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 혹은, 히드라진1수화물을 용매로서 사용해도 된다. 바람직한 용매는 2-프로판올과 히드라진1수화물의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 예를 들어, 실온 내지 140℃이고, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃이다.
식 [16]의 화합물은, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 된다.
제조 방법 B2
식 [9]의 화합물은 또한, R31이 R3A로 치환된 피리딜일 경우, 예를 들어 이하에 나타내는 제법에 의해서도 얻을 수 있다.
Figure pct00025
[식 중, R31은, R3A로 치환된 피리딜이며,
R3A는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다]
식 [9]의 화합물은, 식 [17]의 화합물을 용매 중, 산의 존재 하에서 디아조화하고, 환원함으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 물을 들 수 있다.
디아조화제로서는, 예를 들어, 아질산나트륨을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산을 들 수 있다. 바람직한 산은, 염산이다.
환원제로서는, 예를 들어, 염화주석(II), 아황산나트륨을 들 수 있다. 바람직한 환원제는, 염화주석(II)이다.
디아조화의 반응 온도는, 예를 들어, -20℃ 내지 5℃이고, 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃이다.
환원의 반응 온도는, 예를 들어, -5℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
식 [17]의 화합물은, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 된다.
제조 방법 B3
다른 방법으로서, 식 [9]의 화합물은 또한, R31이 (1) R3A로 치환된 피리딜 또는 (2) R3B로 치환되어도 되는 피리미디닐일 경우, 예를 들어 이하에 나타내는 제법에 의해서도 얻을 수 있다.
Figure pct00026
[식 중,
R31은, (1) R3A로 치환된 피리딜 또는 (2) R3B로 치환되어도 되는 피리미디닐이며,
R3A, R3B 및 X16은, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
A19는, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다]
(공정 B3-1)
식 [18]의 화합물은, 식 [16]의 화합물을 용매 중, 염기와 붕산에스테르를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
염기로서는, 예를 들어, n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘브로마이드를 들 수 있다. 바람직한 염기는 n-부틸리튬이다.
붕산에스테르로서는, 예를 들어, 붕산트리이소프로필, 붕산트리메틸을 들 수 있다. 바람직한 붕산에스테르는, 붕산트리이소프로필이다.
반응 온도는, 예를 들어, -78℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃이다.
식 [16]의 화합물은, 시판품이거나 또는 공지된 방법에 의해 제조해도 된다.
(공정 B3-2)
식 [20]의 화합물은, 식 [18]의 화합물과 식 [19]의 화합물을 용매 중, 구리 촉매의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 메탄올 등의 알코올계 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올이다.
구리 촉매로서는, 예를 들어, 아세트산구리(II)를 들 수 있다.
반응 온도는, 예를 들어, 실온 내지 100℃이고, 바람직하게는 45℃ 내지 65℃이다.
(공정 B3-3)
식 [9]의 화합물은 용매 중, 식 [20]의 화합물의 -A19기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 제거 반응은, A19의 종류에 따라 적합한 조건에서 행하면 된다. 예를 들어, A19가 tert-부톡시카르보닐인 경우, 식 [9]의 화합물은, 식 [20]의 화합물을 용매 중, 산의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직한 용매는 1,4-디옥산이다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산을 들 수 있다. 바람직한 산은, 염산이다.
반응 온도는, 예를 들어, 0℃ 내지 60℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
[일반 제법 C] 식 [I-2]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염
R3이 C1-6 알킬 또는 할로 C1-6 알킬인 식 [I]의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 이하에 나타내는 어느 제법에 의해 얻을 수 있다.
제조 방법 C1
Figure pct00027
[식 중,
R1 및 R2는, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
R32는, C1-6 알킬 또는 할로 C1-6 알킬이다]
(공정 C1-1)
식 [I-2]의 화합물은, 식 [21]의 화합물 또는 그의 염과 식 [15]의 화합물 또는 그의 염을, 용매 중, 축합제 및 첨가제 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), {{[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시}-4-모르폴리노메틸렌}디메틸암모늄헥사플루오로인산염(COMU), 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄·n수화물(DMT-MM), 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP), 디페닐포스포릴아지드, 및 무수 프로필포스폰산이 예시된다.
첨가제로서는, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), N-히드록시숙신산이미드(HOSu), 4-디메틸아미노피리딘, 및 1-메틸이미다졸이 예시된다.
용매로서는, 예를 들어 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 피리딘, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 100℃이다.
식 [21]의 화합물의 염을 사용하는 경우, 염기 존재 하, 본 반응을 실시하면 된다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 등의 유기 염기, 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속염이 예시된다.
식 [I-2]의 화합물은 또한, 용매 중, 할로겐화제를 사용하여 식 [15]의 화합물을 카르복실산할로겐화물로 변환한 후, 염기 존재 하, 식 [21]의 화합물과 반응시키는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 할로겐화제로서는, 예를 들어 염화옥살릴, 및 염화티오닐이 예시된다. 바람직한 할로겐화제는, 염화옥살릴이다.
반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기; 및 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속염이 예시된다. 바람직한 염기는 피리딘이다.
용매로서는, 예를 들어 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 및 이들과 물의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 클로로포름이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 80℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃이다.
카르복실산할로겐화물의 제조에 있어서는, N,N-디메틸포름아미드를 첨가제로서 첨가해도 된다.
제조 방법 C2
Figure pct00028
[식 중,
R1, R2 및 R32는, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
PN1은 아미노기의 보호기이다. 바람직한 PN1은, 2,4-디메톡시벤질기이다.]
(공정 C2-1)
식 [23]의 화합물은, 제조 방법 C1 공정 C1-1에 따라서, 식 [21]의 화합물 또는 그의 염 및 식 [22]의 화합물 또는 그의 염으로부터 제조할 수 있다.
(공정 C2-2)
식 [I-2]의 화합물 또는 그의 염은, 식 [23]의 화합물의 PN1을 탈보호 반응으로 제거함으로써 제조할 수 있다. 탈보호 반응은, PN1의 종류에 따라 적합한 조건에서 실시하면 된다.
예를 들어, PN1이 2,4-디메톡시벤질기일 경우에는, 식 [I-2]의 화합물 또는 그의 염은, 용매 중, 첨가제 존재 하, 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산이 예시된다. 바람직한 산은, 트리플루오로아세트산이다.
첨가제로서는, 예를 들어 아니솔 및 트리에틸실란이 예시된다. 바람직한 첨가제는, 아니솔이다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 물, 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 용매로서 사용해도 된다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 130℃이고, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃이다.
본 공정에 있어서, 산을 사용하는 경우, 식 [24]:
Figure pct00029
[식 중, R1 및 R32는, 상기에 있어서의 정의와 동의이다]
의 화합물 또는 그의 염이 얻어진다. 식 [I-2]의 화합물 또는 그의 염은, 공지된 방법에 의해, 식 [24]의 화합물 또는 그의 염의 수산기를 C1-6 알킬-O 또는 할로 C1-6 알킬-O기로 변환함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, R1이 불소이며, R2가 tert-부틸이며, R32가 트리플루오로메틸인 식 [I-2]의 화합물(즉, 식 [II]의 화합물) 또는 그의 염은, 과염소산마그네슘의 존재 하, 식 [24]의 화합물 또는 그의 염과 2탄산디-tert-부틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 및 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 클로로포름이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 실온 내지 70℃이다.
[일반 제법 D]
식 [21]의 화합물은, 이하에 나타내는 제법에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 D1
Figure pct00030
[식 중,
R1, R2 및 R32는, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
L1은 탈리기이다. 바람직한 L1은 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
PN2는 각각 독립적으로 아민의 보호기이다. 바람직하게는, 2개의 PN2가 그들이 결합하는 질소와 합쳐져서 2,5-디메틸피롤을 형성한다.]
(공정 D1-1)
식 [26]의 화합물은, 공지된 방법에 의해, 식 [25]의 화합물 또는 그의 염의 아미노기에 PN2를 도입함으로써 제조할 수 있다. 보호기의 도입은, PN2의 종류에 따라 적합한 조건에서 실시하면 된다. 예를 들어, 2개의 PN2가 그들이 결합하는 질소와 합쳐져서 2,5-디메틸피롤을 형성하는 경우에는, 식 [26]의 화합물은, 식 [25]의 화합물을, 용매 중, 산성 조건 하, 2,5-헥산디온과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 산으로서는, 예를 들어 농염산, 농황산, 아미드황산, p-톨루엔술폰산, 및 아세트산이 예시된다. 바람직한 산은, 아세트산이다.
용매로서는, 예를 들어 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 아세트산 등의 유기산을 용매로서 사용해도 된다.
반응 온도는, 예를 들어 실온 내지 150℃이고, 바람직하게는 80℃ 내지 140℃이다.
(공정 D1-2)
식 [27]의 화합물은, 공지된 방법에 의해, 식 [26]의 화합물을 알킬화 또는 할로알킬화함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, R32가 트리플루오로메틸일 경우, 용매 중, 염기 및 촉매의 존재 하, 식 [26]의 화합물과 디브로모디플루오로메탄을 반응시키는 공정 (a), 및 용매 중, 테트라메틸암모늄플루오라이드 또는 테트라플루오로붕산은(I) 존재 하, 불소화하는 공정 (b)를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 (a)에서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 수소화나트륨, 및 칼륨tert-부톡시드가 예시된다. 바람직한 염기는 수소화나트륨이다.
공정 (a)에서 사용되는 촉매로서는, 예를 들어 테트라부틸암모늄브로마이드, 및 아연이 예시된다. 바람직한 촉매는, 테트라부틸암모늄브로마이드이다.
공정 (a)에서 사용되는 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 및 N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
공정 (a)에 있어서의 반응 온도로서는, 예를 들어 0℃ 내지 40℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
공정 (b)에서 사용되는 용매로서는, 테트라메틸암모늄플루오라이드를 사용하는 경우, 예를 들어 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 및 술포란 등의 극성 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 술포란이다. 테트라플루오로붕산은(I)을 사용하는 경우, 예를 들어 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소계 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
공정 (b)의 반응 온도로서는, 테트라메틸암모늄플루오라이드를 사용하는 경우, 예를 들어 80℃ 내지 180℃이고, 바람직하게는 100℃ 내지 140℃이다. 테트라플루오로붕산은(I)을 사용하는 경우, 예를 들어 -78℃ 내지 50℃이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.
(공정 D1-3)
식 [28]의 화합물은, 용매 중, 염기 존재 하, 식 [27]의 화합물에 L1을 도입함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어 L1이 요오드일 경우, 식 [28]의 화합물은, 용매 중, 염기 존재 하, 식 [27]의 화합물을 요오드화함으로써 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 및 리튬테트라메틸피페리지드가 예시된다. 바람직한 염기는 n-부틸리튬이다.
요오드화제로서는, 예를 들어 요오드, 일염화요오드, N-요오도숙신이미드, 및 1-클로로-2-요오도에탄이 예시된다. 바람직한 요오드화제는 요오드이다.
용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 예를 들어 -100℃ 내지 40℃이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 20℃이다.
(공정 D1-4)
식 [29]의 화합물 또는 그의 염은, 식 [28]의 화합물의 PN2를 탈보호 반응으로 제거함으로써 제조할 수 있다. 탈보호 반응은, PN2의 종류에 따라 적합한 조건에서 실시하면 된다. 예를 들어, 2개의 PN2가 그들이 결합하는 질소와 합쳐져서 2,5-디메틸피롤을 형성하는 경우, 식 [29]의 화합물 또는 그의 염은, 식 [28]의 화합물을, 용매 중, 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 에탄올 등의 알코올계 용매, 물, 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 알코올계 용매와 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 예를 들어 40℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃이다.
히드록실아민 대신에 히드록실아민염산염을 사용해도 되고, 그 경우에는, 염기 존재 하, 본 반응을 실시하면 된다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민 등의 유기 염기, 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속염이 예시된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
(공정 D1-5)
식 [21]의 화합물 또는 그의 염은, 식 [29]의 화합물 또는 그의 염과 식 [30]의 화합물을, 스즈키 커플링 반응에 부침으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 [21]의 화합물 또는 그의 염은, 식 [29]의 화합물 또는 그의 염과 식 [30]의 화합물을, 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 부가체, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 및 아세트산팔라듐(II)와 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐의 혼합물이 예시된다. 바람직한 팔라듐 촉매는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 부가체이다.
반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 인산3칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 및 트리에틸아민이 예시된다. 바람직한 염기는 인산3칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨이다.
용매로서는, 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 및 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 및 2-프로판올 등의 알코올계 용매; 톨루엔, n-헥산, 및 크실렌 등의 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 및 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들과 물의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 디메틸술폭시드, 또는 이들과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 예를 들어 20℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃이다.
식 [30]의 화합물은 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 식 [30]의 화합물 대신에, 대응하는 보론산에스테르를 사용하여 공정 D1-5의 반응을 행해도 된다. 예를 들어, 보론산에스테르[33]는, 이하에 나타내는 제법에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 D2
Figure pct00031
[식 중,
R1 및 R2는, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
R6은 불소 또는 수산기이다.
L2는 탈리기이다. 바람직한 L2는 염소, 브롬, 요오드, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이다.
B(OR7)2는 보론산에스테르이다. R7은 예를 들어 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이거나, 혹은 OR7이 그들이 결합하는 붕소와 합쳐져서 환상 보론산에스테르를 형성해도 된다. 바람직한 B(OR7)2는 보론산피나콜에스테르이다.]
(공정 D2-1)
식 [32]의 화합물은, 식 [31]의 화합물의 R1을 tert-부톡시기로 변환함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 공지된 방법에 따라서 실시하면 된다.
R1이 불소인 경우, 식 [32]의 화합물은, 예를 들어, 용매 중, 식 [31]의 화합물과 나트륨tert-부톡시드 또는 칼륨tert-부톡시드를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 실온 내지 85℃이다.
R1이 수산기인 경우, 식 [32]의 화합물은, 예를 들어, 제조 방법 C2 공정 C2-2에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(공정 D2-2)
식 [33]의 화합물은, 식 [32]의 화합물과 붕소 화합물을, 용매 중, 팔라듐 촉매, 유기 인 화합물 및 염기의 존재 하, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 예시된다.
유기 인 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 및 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐이 예시된다.
팔라듐 촉매 및 유기 인 화합물 대신에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 부가체, 또는 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 사용해도 된다.
염기로서는, 예를 들어 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 및 탄산칼륨이 예시된다. 바람직한 염기는 아세트산칼륨이다.
붕소 화합물로서는, 예를 들어 비스(피나콜라토)디보론이 예시된다.
용매로서는, 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 디메틸술폭시드이다.
반응 온도는, 예를 들어 실온 내지 150℃이고, 바람직하게는 70℃ 내지 110℃이다.
[일반 제법 E]
식 [15]의 화합물 또는 그의 염 및 식 [22]의 화합물 또는 그의 염은, 이하에 나타내는 제법에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 E1
Figure pct00032
[식 중,
PN1은, 상기에 있어서의 정의와 동의이며,
PE1 및 PE2는 각각 독립적으로 카르복시의 보호기이다. 바람직한 PE1 및 PE2는, 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, tert-부틸, 또는 벤질이다.
R8은 각각 독립적으로 메톡시 또는 에톡시이다.
L3은 탈리기이다. 바람직한 L3은 브롬 또는 염소이다.]
(공정 E1-1)
식 [36]의 화합물은, 용매 중, 염기 존재 하, 식 [34]의 화합물과 식 [35]의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨헥사메틸디실라잔, 탄산칼륨, 탄산세슘, 및 수소화나트륨이 예시된다. 바람직한 염기는 칼륨tert-부톡시드이다.
용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 예를 들어 -78℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃이다.
(공정 E1-2)
식 [37]의 화합물은, 용매 중, 염기 존재 하, 식 [36]의 화합물과 포름알데히드(바람직하게는 포름알데히드 수용액)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 칼륨tert-부톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨헥사메틸디실라잔, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 수소화나트륨이 예시된다. 바람직한 염기는 탄산칼륨이다.
용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는, 예를 들어 -78℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃이다.
(공정 E1-3)
식 [39]의 화합물은, 용매 중, 화합물 [37]과 화합물 [38]을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
반응 온도는, 예를 들어 20℃ 내지 150℃이고, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃이다.
(공정 E1-4)
화합물 [40] 또는 그의 염은, 화합물 [39]의 PE1을 탈보호 반응으로 제거함으로써 제조할 수 있다. 탈보호 반응은, PE1의 종류에 따라, 각각에 적합한 조건에서 실시하면 된다. 예를 들어, PE1이 에틸일 경우에는, 화합물 [40] 또는 그의 염은, 용매 중, 염기 존재 하, 화합물 [39]을 가수 분해함으로써, 제조할 수 있다.
반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 나트륨에톡시드가 예시된다. 바람직한 염기는 나트륨에톡시드이다.
용매로서는, 예를 들어 에탄올 등의 알코올계 용매, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 물, 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 100℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃이다.
(공정 E1-5)
식 [22]의 화합물 또는 그의 염은, 식 [40]의 화합물 또는 그의 염으로부터 분리함으로써 얻을 수 있다. 식 [22]의 화합물 또는 그의 염의 분리는, 당분야에서 잘 알려진 방법에 의해, 그 분리에 적합한 조건에서 실시하면 된다. 예를 들어, 식 [22]의 화합물 또는 그의 염은, 염기성 광학 분할제와의 디아스테레오머염으로서 분리한 후, 이 염을 산으로 분해함으로써 얻을 수 있다.
염기성 광학 분할제로서는, 예를 들어 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올이 예시된다.
디아스테레오머염으로의 유도에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 및 이들과 물의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄 또는 이들과 물의 혼합 용매이다.
이 디아스테레오머염은, 재결정에 의해 그 광학 순도를 높일 수 있다. 재결정에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴 등의 극성 용매, 및 이들과 물의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매이다.
디아스테레오머염의 분해에 사용되는 산으로서는, 예를 들어 염산, 황산, 및 황산수소칼륨이 예시된다. 바람직한 산은 염산이다.
디아스테레오머염의 분해에 사용되는 용매로서는, 예를 들어 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 물, 및 이들의 혼합 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 아세트산에틸과 물의 혼합 용매이다.
(공정 E1-6)
식 [15]의 화합물 또는 그의 염은, 식 [22]의 화합물 또는 그의 염의 PN1을 탈보호 반응으로 제거함으로써 제조할 수 있다. 탈보호 반응은, PN1의 종류에 따라 적합한 조건에서 실시하면 된다. 예를 들어, PN1이 2,4-디메톡시벤질기일 경우에는, 식 [15]의 화합물 또는 그의 염은, 제조 방법 C2 공정 C2-2에 따라서 제조할 수 있다.
실시예
여기서, 본 명세서에서 사용되는 약호의 의미를 이하에 나타내었다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
THF: 테트라히드로푸란
CPME: 시클로펜틸메틸에테르
WSC·HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염
이하에 제조예, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 예시하여 설명한다.
1H-NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 DMSO-d6 중, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하여 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타낸다. 또한, 특별히 기술이 없는 한, 400MHz의 NMR 장치로 측정하였다.
1H-NMR 스펙트럼 중의 기호는 다음과 같은 의미이다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 콰르텟(quartet)
dd: 더블 더블렛(double doublet)
ddd: 더블 더블 더블렛(double double doublet)
brs: 브로드 싱글렛(broad singlet)
m: 멀티플렛(multiplet)
J: 커플링 상수(coupling constant)
[제조예 1] 2-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
Figure pct00033
(공정 1) 1-브로모-3-(tert-부톡시)-5-플루오로벤젠의 제조
Figure pct00034
아르곤 기류 하, 3-브로모-5-플루오로페놀(500mg)에 실온에서 2탄산디-tert-부틸(1.14g), 과염소산마그네슘(58mg)을 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 20분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 50℃에서 2탄산디-tert-부틸을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 50℃에서 1시간 교반하고, 또한 65℃에서 1시간 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 2탄산디-tert-부틸을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 65℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각하고, n-헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합액을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 3N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/0 내지 20/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(437mg)을 수율 68％로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(s, 9H), 6.62-6.66(m, 1H), 6.92-6.98(m, 2H).
(공정 2) 2-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
Figure pct00035
공정 1에서 얻어진 1-브로모-3-(tert-부톡시)-5-플루오로벤젠(437mg)의 DMSO(5mL) 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 아세트산칼륨(434mg), 비스(피나콜라토)디보론(898mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·디클로로메탄 부가체(144mg)를 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합액에, n-헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합액, 물을 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 50분간 교반하고, 철야 정치하였다. 이 반응 혼합액에, n-헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합액, 물, 실리카겔 및 셀라이트를 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 교반한 후, 불용물을 여과 제거하고, 이 불용물을 n-헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합액으로 세정하였다. 이 여액을 n-헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합액으로 추출하였다. 이 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(443mg)을 수율 85％로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33(s, 12H), 1.36(s, 9H), 6.77-6.82(m, 1H), 7.18-7.23(m, 2H).
[제조예 2] (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00036
(공정 1) 2-메틸-3-메틸렌숙신산 디에틸에스테르의 제조
Figure pct00037
질소 기류 하, 칼륨tert-부톡시드(180g)에 실온에서 THF(2.55L)를 첨가하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 포스포노아세트산트리에틸(314g)을 13분간에 걸쳐 적하하였다. 사용한 적하 깔때기를 THF(511mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭 하, 2시간 9분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 2-브로모프로피온산에틸(247g)을 20분간에 걸쳐 적하하였다. 사용한 적하 깔때기를 THF(79mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 22시간 45분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 탄산칼륨(188g)을 1분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 37중량％ 포름알데히드 수용액(152mL)을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 19시간 44분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 물(1.57L)을 1분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 1시간 48분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 분층하였다. 이 수층을 THF(200mL)로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(471mL)과 포화 식염수(471mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 교반하고, 분층하였다. 이 유기층을 황산나트륨(63g)으로 건조시켰다. 이 황산나트륨을 여과 제거하였다. 별도, 포스포노아세트산트리에틸(300g)을 사용하여 마찬가지로 반응을 행하여 얻어진 여액을, 상기에서 얻어진 여액과 합침으로써, 표제 화합물(2.66mol 상당)의 톨루엔 용액(약 921mL)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수율 100％로서 다음 공정에 사용하였다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건을 이하에 나타내었다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 Prominence
측정 조건:
칼럼: Kinetex C18: 2.6㎛, 50㎜×2.1㎜(Phenomenex)
칼럼 온도: 40℃
유속: 0.4mL/min.
분석 시간: 10min.
검출 파장: UV(220㎚)
이동상: (A액) 물, (B액) 아세토니트릴
이동상의 송액: A액 및 B액의 혼합비(A액/B액(체적％))는 주입 후 0분 내지 0.01분은 80/20을 유지하고, 0.01분 내지 7분에 걸쳐서 80/20부터 10/90까지 직선적으로 변화시키고, 7분 내지 8분은 10/90을 유지하고, 8분 내지 9분에 걸쳐서 10/90부터 80/20까지 직선적으로 변화시키고, 9분 내지 10분은 80/20을 유지하였다.
상기 HPLC 측정 조건에 있어서의 표제 화합물의 유지 시간은, 약 3.7분이었다.
(공정 2) (시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르 및 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 혼합물의 제조
Figure pct00038
공정 1에서 얻어진 2-메틸-3-메틸렌숙신산 디에틸에스테르(2.66mol 상당)의 톨루엔 용액(약 921mL)에, 질소 기류 하, 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민(468g)을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 120℃에서 5시간 45분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 주말 정치하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭하고, 내온 약 15℃로 하였다. 이 반응 혼합액에 2N 염산(1.33L)을 적하하고, 교반하였다. 이 반응 혼합액을 분층하였다. 이 수층을 톨루엔(150mL)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 포화 식염수와 물의 혼합액(600mL, 포화 식염수/물=1/1)으로 세정하고, 황산나트륨(120g)으로 건조시키고, 농축하고, 실온에서 철야 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물(790g; 시스/트랜스=약 1/1, 5.5중량％의 톨루엔 포함)을 얻었다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건을 이하에 나타내었다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 Prominence
측정 조건:
칼럼: Atlantis T3: 5㎛, 150㎜×4.6㎜(Waters)
칼럼 온도: 40℃
유속: 1.15mL/min.
분석 시간: 18min.
검출 파장: UV(220㎚)
이동상: (A액) 10mM 인산(나트륨) 버퍼(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴
이동상의 송액: A액 및 B액의 혼합비(A액/B액(체적％))는 주입 후 0분 내지 0.5분은 60/40을 유지하고, 0.5분 내지 8분에 걸쳐서 60/40부터 10/90까지 직선적으로 변화시키고, 8분 내지 12.5분은 10/90을 유지하고, 12.5분 내지 13.5분에 걸쳐서 10/90부터 60/40까지 직선적으로 변화시키고, 13.5분 내지 18분은 60/40을 유지하였다.
상기 HPLC 측정 조건에 있어서의, (시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 유지 시간은 약 6.6분, (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 유지 시간은 약 6.9분이었다.
(공정 3) (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00039
공정 2에서 얻어진 (시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르 및 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 혼합물의 조생성물(790g, 5.5중량％의 톨루엔 포함)에, 질소 기류 하, 실온에서 에탄올(1.15L)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 나트륨에톡시드(20중량％ 에탄올 용액, 1.15L)를 31분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 2시간 57분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭하고, 물(1.84L)을 33분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 CPME(1.8L) 및 톨루엔(1.8L)을 첨가하고, 분층하였다(유기층 1). 이 수층에 CPME(1.8L)를 첨가하고, 분층하였다(유기층 2). 이 수층으로부터 용매를 1.8L 증류 제거하였다. 이 수층에 빙랭 하, 6N 염산(110mL)을 적하하고, 아세트산에틸(1.8L)을 첨가하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 6N 염산(300mL)을 적하하고, 약 10분간 교반하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 물(2.2L), 6N 염산(50mL), 물(1.0L), 10중량％ 황산수소나트륨 수용액(300mL), 에탄올(300mL)을 순차 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합액에 아세트산에틸(600mL)을 첨가하고, 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸(600mL)로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서(단, 유기층 1 및 유기층 2를 제외한다), 포화 식염수와 물의 혼합액(1L, 포화 식염수/물=1/1)으로 세정하였다. 이 유기층에 황산나트륨(120g)과 활성탄(30g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합액을 셀라이트를 통하여 여과하여, 불용물을 여과 제거하였다. 이 불용물을 아세트산에틸(3L)로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하고, 실온에서 3시간 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물(561g)을 얻었다.
별도, 상기 유기층 1과 유기층 2를 합쳐서 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(450mL)과 물(450mL)을 첨가하고, 분층하였다. 이 수층을 톨루엔(450mL)으로 2회 세정하였다. 이 수층에 아세트산에틸(450mL)을 첨가하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 6N 염산(70mL)을 적하하였다. 이 혼합액에 아세트산에틸(300mL)을 첨가하고, 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸(150mL)로 추출하였다. 얻어진 아세트산에틸의 유기층을 합치고, 포화 식염수와 물의 혼합액(225mL, 포화 식염수/물=1/1)으로 세정하였다. 이 유기층에 황산나트륨(30g)과 활성탄(7.5g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합액을 여과하여, 불용물을 여과 제거하였다. 이 불용물을 아세트산에틸(750mL)로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하고, 실온에서 3시간 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물(87.3g)을 얻었다.
이 조생성물을 상기에서 얻어진 표제 화합물의 조생성물과 합친 혼합물에, 질소 기류 하, CPME(3L)를 첨가하였다. 이 혼합액을 120℃에서 교반하였다. 이 혼합액을 17시간 34분 교반하고, 실온까지 서랭하였다. 이 혼합액을 빙랭하여 내온 약 1℃에서 3시간 교반하였다. 이 석출물을 여과취출하고, 차게 한 CPME(900mL)로 세정하였다. 이 석출물을 50℃에서 철야 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(585g)을 3 공정 수율 75％로 얻었다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석 및 NMR에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건은 공정 2와 동일하다. 본 HPLC 측정 조건에 있어서의 표제 화합물의 유지 시간은, 약 3.1분이었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33(d, 3H, J=6.5 Hz), 2.68-2.85(m, 2H), 3.33-3.48(m, 2H), 3.80(s, 6H), 4.43(s, 2H), 6.42-6.46(m, 2H), 7.11-7.15(m, 1H).
(공정 4) (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 디아스테레오머염의 제조
Figure pct00040
공정 3에서 얻어진 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(585g)에, 질소 기류 하, 실온에서 아세토니트릴(2.9L)을 첨가하였다. 이 혼합액을 85℃에서 교반하였다. 이 혼합액에 85℃에서, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(254g)을 14분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 90℃에서 2시간 48분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 철야 교반하고, 실온까지 냉각하였다. 이 석출물을 여과취출하고, 아세토니트릴(2.4L)로 세정하였다. 이 석출물을 8.5시간, 실온, 상압에서 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조결정(516g)을 얻었다. 이 조결정에 질소 기류 하, 실온에서 아세토니트릴(2.5L)과 물(0.5L)을 첨가하였다. 이 혼합액을 100℃에서 1시간 14분 교반하였다. 이 혼합액에 100℃에서 아세토니트릴(1.5L)을 1시간 7분에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합액을 100℃에서 10분간 교반하였다. 이 혼합액을 21시간 10분 교반하고, 실온까지 냉각하였다. 이 혼합액을 빙랭 하, 3시간 54분 교반하였다. 이 석출물을 여과취출하고, 아세토니트릴(1.5L)로 세정하였다. 이 석출물을 4시간, 실온, 상압에서 건조시킴으로써, 표제 화합물(448g, 99.8％ de)을 수율 45％로 얻었다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건을 이하에 나타내었다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 Prominence
측정 조건:
칼럼: CHIRAL PAK AD-3R: 3㎛, 150㎜×4.6㎜(다이셀)
칼럼 온도: 40℃
유속: 0.50mL/min.
분석 시간: 10min.
검출 파장: UV(220㎚)
이동상: (A액) 10mM 인산(나트륨) 버퍼(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴
이동상의 송액: A액 및 B액의 혼합비(A액/B액(체적％))는 60/40을 유지하였다.
상기 HPLC 측정 조건에 있어서의, (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 유지 시간은 약 5.6분, (3S,4S)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 유지 시간은 약 6.5분이었다.
표제 화합물의 입체 구조는, 메틸이소부틸케톤으로부터 재결정하여 얻어진 단결정의 X선 결정 구조 해석에 의해 결정하였다.
디아스테레오머 과잉률은, 본 측정 결과에 있어서의 HPLC 면적 백분율에 의해 결정했다((3R,4R)체/(3S,4S)체=99.886％/0.114％).
(공정 5) (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00041
공정 4에서 얻어진 (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 디아스테레오머염(448g)에, 실온에서 아세트산에틸(1.8L)과 물(1.34L)을 첨가하였다. 이 혼합액에 실온에서, 6N 염산(168mL)을 16분간에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합액을 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸(450mL)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 2N 염산(224mL), 포화 식염수(224mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨(90g)으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(220mL)을 첨가하고, 농축하였다. 이 잔사를 실온에서 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(254g)을 수율 98％로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.15(d, 3H, J=7.2 Hz), 2.50-2.58(m, 1H), 2.73-2.83(m, 1H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.30-3.38(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.19-4.35(m, 2H), 6.48(dd, 1H, J=8.4, 2.3 Hz), 6.56(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.00(d, 1H, J=8.4 Hz), 12.61(br s, 1H).
[제조예 3] (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00042
(공정 1) 2-메틸-3-메틸렌숙신산 디에틸에스테르의 제조
Figure pct00043
질소 기류 하, 칼륨tert-부톡시드(180g)에 실온에서 THF(2.55L)를 첨가하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 포스포노아세트산트리에틸(314g)을 13분간에 걸쳐 적하하였다. 사용한 적하 깔때기를 THF(511mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭 하, 2시간 9분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 2-브로모프로피온산에틸(247g)을 20분간에 걸쳐 적하하였다. 사용한 적하 깔때기를 THF(79mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 22시간 45분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 탄산칼륨(188g)을 1분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 37중량％ 포름알데히드 수용액(152mL)을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 19시간 44분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 물(1.57L)을 1분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 1시간 48분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 분층하였다. 이 수층을 THF(200mL)로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(471mL)과 포화 식염수(471mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 교반하고, 분층하였다. 이 유기층을 황산나트륨(63g)으로 건조시켰다. 이 황산나트륨을 여과 제거하였다. 별도, 포스포노아세트산트리에틸(300g)을 사용하여 마찬가지로 반응을 행하여 얻어진 여액을, 상기에서 얻어진 여액과 합침으로써, 표제 화합물(2.66mol 상당)의 톨루엔 용액(약 921mL)을 얻었다. 얻어진 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수율 100％로서 다음 공정에 사용하였다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건을 이하에 나타내었다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 Prominence
측정 조건:
칼럼: Kinetex C18: 2.6㎛, 50㎜×2.1㎜(Phenomenex)
칼럼 온도: 40℃
유속: 0.4mL/min.
분석 시간: 10min.
검출 파장: UV(220㎚)
이동상: (A액) 물, (B액) 아세토니트릴
이동상의 송액: A액 및 B액의 혼합비(A액/B액(체적％))는 주입 후 0분 내지 0.01분은 80/20을 유지하고, 0.01분 내지 7분에 걸쳐서 80/20부터 10/90까지 직선적으로 변화시키고, 7분 내지 8분은 10/90을 유지하고, 8분 내지 9분에 걸쳐서 10/90부터 80/20까지 직선적으로 변화시키고, 9분 내지 10분은 80/20을 유지하였다.
상기 HPLC 측정 조건에 있어서의 표제 화합물의 유지 시간은, 약 3.7분이었다.
(공정 2) (시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르 및 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 혼합물의 제조
Figure pct00044
공정 1에서 얻어진 2-메틸-3-메틸렌숙신산 디에틸에스테르(2.66mol 상당)의 톨루엔 용액(약 921mL)에, 질소 기류 하, 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민(468g)을 2분에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 120℃에서 5시간 45분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 주말에 걸쳐서 정치하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭하고, 내온 약 15℃로 하였다. 이 반응 혼합액에 2N 염산(1.33L)을 적하하고, 교반하였다. 이 반응 혼합액을 분층하였다. 이 수층을 톨루엔(150mL)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 포화 식염수와 물의 혼합액(600mL, 포화 식염수/물=1/1)으로 세정하고, 황산나트륨(120g)으로 건조시키고, 농축하고, 실온에서 철야 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물(790g; 시스/트랜스=약 1/1, 5.5중량％의 톨루엔 포함)을 얻었다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건을 이하에 나타내었다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 Prominence
측정 조건:
칼럼: Atlantis T3: 5㎛, 150㎜×4.6㎜(Waters)
칼럼 온도: 40℃
유속: 1.15mL/min.
분석 시간: 18min.
검출 파장: UV(220㎚)
이동상: (A액) 10mM 인산(나트륨) 버퍼(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴
이동상의 송액: A액 및 B액의 혼합비(A액/B액(체적％))는 주입 후 0분 내지 0.5분은 60/40을 유지하고, 0.5분 내지 8분에 걸쳐서 60/40부터 10/90까지 직선적으로 변화시키고, 8분 내지 12.5분은 10/90을 유지하고, 12.5분 내지 13.5분에 걸쳐서 10/90부터 60/40까지 직선적으로 변화시키고, 13.5분 내지 18분은 60/40을 유지하였다.
상기 HPLC 측정 조건에 있어서의, (시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 유지 시간은 약 6.6분, (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 유지 시간은 약 6.9분이었다.
(공정 3) (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00045
공정 2에서 얻어진 (시스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르 및 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에틸에스테르의 혼합물의 조생성물(790g, 5.5중량％의 톨루엔 포함)에, 질소 기류 하, 실온에서 에탄올(1.15L)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 나트륨에톡시드(20중량％ 에탄올 용액, 1.15L)를 31분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 2시간 57분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭하고, 물(1.84L)을 33분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 CPME(1.8L) 및 톨루엔(1.8L)을 첨가하고, 분층하였다(유기층 1). 이 수층에 CPME(1.8L)를 첨가하고, 분층하였다(유기층 2). 이 수층으로부터 용매를 1.8L 증류 제거하였다. 이 수층에 빙랭 하, 6N 염산(110mL)을 적하하고, 아세트산에틸(1.8L)을 첨가하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 6N 염산(300mL)을 적하하고, 약 10분간 교반하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 물(2.2L), 6N 염산(50mL), 물(1.0L), 10중량％ 황산수소나트륨 수용액(300mL), 에탄올(300mL)을 순차 첨가하였다. 이 혼합액을 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합액에 아세트산에틸(600mL)을 첨가하고, 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸(600mL)로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서(단, 유기층 1 및 유기층 2를 제외한다), 포화 식염수와 물의 혼합액(1L, 포화 식염수/물=1/1)으로 세정하였다. 이 유기층에 황산나트륨(120g)과 활성탄(30g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합액을 셀라이트를 통하여 여과하여, 불용물을 여과 제거하였다. 이 불용물을 아세트산에틸(3L)로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하고, 실온에서 3시간 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물(561g)을 얻었다.
별도, 상기 유기층 1과 유기층 2를 합쳐서 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(450mL)과 물(450mL)을 첨가하고, 분층하였다. 이 수층을 톨루엔(450mL)으로 2회 세정하였다. 이 수층에 아세트산에틸(450mL)을 첨가하였다. 이 혼합액에 빙랭 하, 6N 염산(70mL)을 적하하였다. 이 혼합액에 아세트산에틸(300mL)을 첨가하고, 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸(150mL)로 추출하였다. 얻어진 아세트산에틸의 유기층을 합치고, 포화 식염수와 물의 혼합액(225mL, 포화 식염수/물=1/1)으로 세정하였다. 이 유기층에 황산나트륨(30g)과 활성탄(7.5g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합액을 여과하여, 불용물을 여과 제거하였다. 이 불용물을 아세트산에틸(750mL)로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하고, 실온에서 3시간 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조생성물(87.3g)을 얻었다.
이 조생성물을 상기에서 얻어진 표제 화합물의 조생성물과 합친 혼합물에, 질소 기류 하, CPME(3L)를 첨가하였다. 이 혼합액을 120℃에서 교반하였다. 이 혼합액을 17시간 34분 교반하고, 실온까지 서랭하였다. 이 혼합액을 빙랭하여 내온 약 1℃에서 3시간 교반하였다. 이 석출물을 여과취출하고, 차게 한 CPME(900mL)로 세정하였다. 이 석출물을 50℃에서 철야 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(585g)을 3 공정 수율 75％로 얻었다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석 및 NMR에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건은 공정 2와 동일하다. 본 HPLC 측정 조건에 있어서의 표제 화합물의 유지 시간은, 약 3.1분이었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33(d, 3H, J=6.5 Hz), 2.68-2.85(m, 2H), 3.33-3.48(m, 2H), 3.80(s, 6H), 4.43(s, 2H), 6.42-6.46(m, 2H), 7.11-7.15(m, 1H).
(공정 4) (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 디아스테레오머염의 제조
Figure pct00046
공정 3에서 얻어진 (트랜스)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(585g)에, 질소 기류 하, 실온에서 아세토니트릴(2.9L)을 첨가하였다. 이 혼합액을 85℃에서 교반하였다. 이 혼합액에 85℃에서, (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(254g)을 14분간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 90℃에서 2시간 48분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 철야 교반하고, 실온까지 냉각하였다. 이 석출물을 여과취출하고, 아세토니트릴(2.4L)로 세정하였다. 이 석출물을 8.5시간, 실온, 상압에서 건조시킴으로써, 표제 화합물의 조결정(516g)을 얻었다. 이 조결정에 질소 기류 하, 실온에서 아세토니트릴(2.5L)과 물(0.5L)을 첨가하였다. 이 혼합액을 100℃에서 1시간 14분 교반하였다. 이 혼합액에 100℃에서 아세토니트릴(1.5L)을 1시간 7분에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합액을 100℃에서 10분간 교반하였다. 이 혼합액을 21시간 10분 교반하고, 실온까지 냉각하였다. 이 혼합액을 빙랭 하, 3시간 54분 교반하였다. 이 석출물을 여과취출하고, 아세토니트릴(1.5L)로 세정하였다. 이 석출물을 4시간, 실온, 상압에서 건조시킴으로써, 표제 화합물(448g, 99.8％ de)을 수율 45％로 얻었다. 표제 화합물의 생성은 HPLC 분석에 의해 확인하였다.
HPLC의 측정 기기 및 조건을 이하에 나타내었다.
측정 기기: HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 Prominence
측정 조건:
칼럼: CHIRAL PAK AD-3R: 3㎛, 150㎜×4.6㎜(다이셀)
칼럼 온도: 40℃
유속: 0.50mL/min.
분석 시간: 10min.
검출 파장: UV(220㎚)
이동상: (A액) 10mM 인산(나트륨) 버퍼(pH=2.6), (B액) 아세토니트릴
이동상의 송액: A액 및 B액의 혼합비(A액/B액(체적％))는 60/40을 유지하였다.
상기 HPLC 측정 조건에 있어서의, (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 유지 시간은 약 5.6분, (3S,4S)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 유지 시간은 약 6.5분이었다.
표제 화합물의 입체 구조는, 메틸이소부틸케톤으로부터 재결정하여 얻어진 단결정의 X선 결정 구조 해석에 의해 결정하였다.
디아스테레오머 과잉률은, 본 측정 결과에 있어서의 HPLC 면적 백분율에 의해 결정했다((3R,4R)체/(3S,4S)체=99.886％/0.114％).
(공정 5) (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00047
공정 4에서 얻어진 (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산과 (1R,2R)-(-)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올의 디아스테레오머염(448g)에, 실온에서 아세트산에틸(1.8L)과 물(1.34L)을 첨가하였다. 이 혼합액에 실온에서, 6N 염산(168mL)을 16분에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합액을 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸(450mL)로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 2N 염산(224mL), 포화 식염수(224mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨(90g)으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(220mL)을 첨가하고, 농축하였다. 이 잔사를 실온에서 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(254g)을 수율 98％로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.15(d, 3H, J=7.2 Hz), 2.50-2.58(m, 1H), 2.73-2.83(m, 1H), 3.18-3.25(m, 1H), 3.30-3.38(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.19-4.35(m, 2H), 6.48(dd, 1H, J=8.4, 2.3 Hz), 6.56(d, 1H, J=2.3 Hz), 7.00(d, 1H, J=8.4 Hz), 12.61(br s, 1H).
(공정 6) (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산의 제조
Figure pct00048
공정 5에서 얻어진 (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(254g) 및 공정 5와 동일하게 하여 얻어진 동 화합물(33g)의 혼합물에, 질소 기류 하, 실온에서 아니솔(160mL)의 트리플루오로아세트산(1.44L) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 80℃에서 4시간 4분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 수랭 하, 실온까지 냉각하였다. 이 반응 혼합액을 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(287mL)을 첨가하고, 농축하였다. 이 잔사를 실온에서 철야 정치하였다. 이 잔사에 톨루엔(287mL)을 첨가하고, 농축하였다. 이 잔사에 실온에서 톨루엔(80mL)을 첨가하였다. 이 혼합액에 수랭 하, 디이소프로필에테르(2.9L)를 첨가하였다. 이 혼합액을 수랭 하, 교반하였다. 이 혼합액으로부터 석출된 고체를 여과취출하고, 디이소프로필에테르(431mL)로 세정하였다. 이 고체를 실온, 상압에서 건조시킴으로써, 표제 화합물(137g)을 수율 98％로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.10(d, 3H, J=7.2 Hz), 2.35-2.44(m, 1H), 2.79-2.87(m, 1H), 3.19-3.25(m, 1H), 3.34-3.40(m, 1H), 7.64(s, 1H), 12.56(s, 1H).
[제조예 4] 3-히드라진일-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00049
(공정 1) 3-플루오로-5-히드라진일피리딘의 제조
Figure pct00050
5-플루오로피리딘-3-아민(1.5g)의 6N 염산(15mL) 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(0.923g)의 물(7.5mL) 용액을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 0℃에서 1시간 7분 교반하였다. 이 반응 혼합액에, 0℃에서 염화주석(II)(6.34g)의 6N 염산(15mL) 현탁액을 3분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 0℃에서 30분간, 실온에서 23시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에, 0℃에서 8N 수산화나트륨 수용액(약 34mL)을 적하하였다. 이 혼합액을 0℃에서 교반하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 8회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔사에 실온에서 메틸tert-부틸에테르(6mL)/n-헥산(36mL) 혼합액을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과취출하고, n-헥산으로 세정하였다. 이 고체를 60℃에서 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(965.8mg)을 57％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.64(br s, 2H), 5.41(br s, 1H), 6.99(dt, 1H, J=10.8, 2.5 Hz), 7.89(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.97-7.99(m, 1H).
[제조예 5] 3-히드라진일-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00051
(공정 1) 3-히드라진일-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00052
5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(3g)의 6N 염산(30mL) 용액에, 0℃에서 아질산나트륨(1.277g)의 물(15mL) 용액을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 0℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에, 0℃에서 염화주석(II)(8.77g)의 6N 염산(30mL) 현탁액을 3분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 0℃에서 28분간, 실온에서 20시간 9분 교반하였다. 이 반응 혼합액에, 0℃에서 8N 수산화나트륨 수용액(약 68mL)을 적하하였다. 이 혼합액을 0℃에서 교반하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔사에, 별도 본 공정과 동일하게 하여 합성한 표제 화합물의 종결정을 첨가하였다. 이 혼합물에 실온에서 디이소프로필에테르(2mL)/n-헥산(30mL) 혼합액을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과취출하고, n-헥산으로 세정하였다. 이 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(2.8464g)을 87％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.69(br s, 2H), 5.49(br s, 1H), 7.43-7.45(m, 1H), 8.28-8.30(m, 1H), 8.34(d, 1H, J=2.8 Hz).
공정 1에 있어서 사용하는 표제 화합물의 종결정은, 본 공정과 마찬가지의 반응을 행하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써 얻었다.
[제조예 6] 5-히드라진일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00053
(공정 1) 5-히드라진일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00054
아르곤 분위기 하에서, 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(2g)에, 히드라진1수화물(4.27mL) 및 2-프로판올(1mL)을 첨가하였다. 방폭 실드를 사용하여, 이 반응 혼합액을 95℃에서 22시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합액에 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 5회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사에 실온에서 n-헥산/아세트산에틸(3/1) 혼합액을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과취출하고, n-헥산/아세트산에틸(3/1) 혼합액으로 세정하였다. 이 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(647mg)을 41％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 4.43(br s, 2H), 7.94(br s, 1H), 8.33(s, 2H).
[실시예 1] (3R,4R)-N-(5-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00055
(공정 1) 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00056
1H-피라졸-3-아민(100g)에 실온에서, 아세트산(1L)을 첨가하고, 5분간 교반하였다. 이 혼합액에, 실온에서 2,5-헥산디온(148mL)을 첨가하고, 5분간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 120℃에서 2.5시간 교반하고, 실온까지 냉각하였다. 이 반응 혼합액에 물(1L)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 50분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출하고, 물(1L)로 세정하였다. 얻어진 습고체를 실온, 상압에서 철야 건조 후, 65℃에서 3일과 8.5시간 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(172.47g)을 수율 89％로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.11(s, 6H), 5.90(s, 2H), 6.25(d, 1H, J=2.4 Hz), 7.51(d, 1H, J=2.4 Hz).
(공정 2) 1-(브로모디플루오로메틸)-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸 및 1-(브로모디플루오로메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸의 혼합물의 제조
Figure pct00057
아르곤 기류 하, 빙랭 하에서 DMF(100mL)를 수소화나트륨(14.9g)에 첨가하였다. 이 혼합액에 공정 1에서 얻어진 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸(40g)의 DMF(150mL) 현탁액을 빙랭 하에서 20분간에 걸쳐 적하하였다. 사용한 적하 깔때기를 DMF(50mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 수랭 하에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하에서 테트라부틸암모늄브로마이드(0.80g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭 하, 15분간 교반하였다. 이 반응 혼합액에, 디브로모디플루오로메탄(45mL)의 DMF(50mL) 용액을 빙랭 하, 15분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 수랭 하, 2시간 10분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 아르곤 분위기 하에서, 디브로모디플루오로메탄(20mL)을 수랭 하, 적하하였다. 이 반응 혼합액을 수랭 하, 40분간 교반한 후, 철야 정치하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 포화 염화암모늄 수용액(200mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 거기에 포화 식염수를 첨가하였다. 이 혼합액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔(250mL)을 첨가하고, 농축하였다. 이 작업을 다시 행하였다. 이 잔사에 아세트산에틸(약 150mL)을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 이 불용물을 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하였다. 이 잔사를 교반하면서 10분간 실온에서 감압 건조시켰다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=30/1 내지 20/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(40.6g, 3.7중량％의 헥산을 포함하는, 1-(브로모디플루오로메틸)-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸:1-(브로모디플루오로메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸=약 3:1)을 수율 54％로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.03(s, 1.5H), 2.18(s, 4.5H), 5.89(s, 1.5H), 5.91(s, 0.5H), 6.39-6.41(m, 1H), 7.86-7.88(m, 1H).
(공정 3) 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 및 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 혼합물의 제조
Figure pct00058
공정 2에서 얻어진 1-(브로모디플루오로메틸)-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸 및 1-(브로모디플루오로메틸)-5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1H-피라졸의 혼합물(40.6g, 3.7중량％의 헥산을 포함한다)의 술포란(400mL) 용액에, 아르곤 기류 하, 실온에서 테트라메틸암모늄플루오라이드(13.0g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 100℃에서 테트라메틸암모늄플루오라이드(9.4g)를 추가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 1시간 15분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 100℃에서 테트라메틸암모늄플루오라이드(10g)를 추가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 40분간 교반하였다. 또한, 이 반응 혼합액에 100℃에서 테트라메틸암모늄플루오라이드(5g)를 추가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 2시간 5분 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하에서 물(400mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)을 순차 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 n-헥산/아세트산에틸(2/3) 혼합액(400mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 분층하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 수층을 합치고, n-헥산/아세트산에틸(2/3) 혼합액(300mL)으로 추출하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=30/1 내지 25/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(21.85g, 24.4중량％의 n-헥산을 포함하는, 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸:5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸=약 6:1)을 수율 51％로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.00(s, 0.86H), 2.16(s, 5.1H), 5.89(s, 1.7H), 5.91(s, 0.29H), 6.40(d, 0.86H, J=2.8 Hz), 6.42(d, 0.14H, J=1.6 Hz), 7.83(d, 0.14H, J=1.6 Hz), 7.87(d, 0.86H, J=2.8 Hz).
(공정 4) 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-5-요오도-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00059
공정 3에서 얻어진 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 및 5-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 혼합물(21.85g, 24.4중량％의 n-헥산을 포함한다)의 THF(180mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, -70℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액(1.55M, 51.1mL)을 5분간에 걸쳐 적하하였다. 이 반응 혼합액을 -70℃에서 25분간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 -70℃에서 요오드(18.3g)의 THF(50mL) 용액을 5분간에 걸쳐 적하하였다. 사용한 적하 깔때기를 THF(10mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합액에 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 -70℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 -70℃에서 요오드(0.90g)를 추가하였다. 이 반응 혼합액을 -70℃에서 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 물(250mL), 아세트산에틸(250mL)을 -70℃에서 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 교반하고, 분층하였다. 이 유기층을 10중량％의 아황산수소나트륨 수용액(250mL), 포화 식염수(150mL)로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=50/1 내지 30/1)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축하였다. 이의 잔사에 n-헥산을 첨가하였다. 잔사의 중량이 27.5g가 될 때까지 농축하였다. 이의 잔사에 n-헥산(20mL)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이 석출물을 여과취출하고, n-헥산(30mL)으로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(17.14g)을 수율 67％로 얻었다. 또한, 이 여액을 농축하였다. 이 잔사를 n-헥산으로부터 결정화시켜서, 표제 화합물(1.63g)을 수율 6.4％로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.15(s, 6H), 5.88(s, 2H), 6.60(s, 1H).
(공정 5) 5-요오도-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민의 제조
Figure pct00060
공정 4에서 얻어진 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-5-요오도-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(18.77g)에, 실온에서 에탄올과 물의 혼합액(에탄올/물=2/1, 480mL), 히드록실아민·염산염(73.5g), 트리에틸아민(14.7mL)을 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 38시간 20분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각하고, 에탄올을 증류 제거하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 수산화나트륨(42.3g)의 물(130mL) 용액을 천천히 첨가하고, 계속하여 아세트산에틸(200mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 교반한 후, 분층하였다. 이 수층을 아세트산에틸(200mL)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합치고, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사에 아세트산에틸(30mL) 및 n-헥산(30mL)을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 이 여액을 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=4/1 내지 3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(16.27g, 14중량％의 아세트산에틸을 포함한다)을 수율 96％로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.93(br s, 2H), 6.09(s, 1H).
(공정 6) 5-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민의 제조
Figure pct00061
공정 5에서 얻어진 5-요오도-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(80mg, 14중량％의 아세트산에틸을 포함한다)의 톨루엔(3mL) 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 제조예 1 공정 2에서 얻어진 2-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(127mg), 아세트산팔라듐(II)(6.5mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(20mg)을 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 4분간 교반하였다. 이 반응 혼합액에, 실온에서 2M 인산3칼륨 수용액(1.5mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 90℃에서 47분간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각하였다. 이 반응 혼합액에, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 면 마개를 통하여 여과하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이 잔사와, 별도, 공정 5에서 얻어진 5-요오도-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(70mg, 14중량％의 아세트산에틸을 포함한다)을 사용하여 본 공정과 동일하게 하여 얻어진 표제 화합물의 일부(15mg)를 합치고, 그들을 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(108mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.36(s, 9H), 3.93(br s, 2H), 5.83(s, 1H), 6.75-6.85(m, 3H).
(공정 7) (3R,4R)-N-(5-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00062
아르곤 분위기 하에서, 제조예 2 공정 5와 동일하게 하여 얻어진 (3R,4R)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(55mg)의 클로로포름(0.55mL) 용액에, 빙랭 하, DMF(1μL)와 염화옥살릴(33μL)을 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭 하에서 50분간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 농축하고, 감압 건조시켰다. 이 잔사에 아르곤 분위기 하에서, 빙랭 하에서 클로로포름(0.4mL), 공정 6에서 얻어진 5-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(40mg)을 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 피리딘(50μL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭 하에서 5분간, 실온에서 35분간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(60mg)을 수율 80％로 얻었다. 표제 화합물의 생성은 박층 크로마토그래피에 의해 확인했다(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=2/1, Rf값: 0.19).
(공정 8) (3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00063
공정 7에서 얻어진 (3R,4R)-N-(5-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드(60mg)에, 실온에서 아니솔(58μL) 및 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 80℃에서 1시간 20분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 농축하였다. 이의 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(29.9mg)을 수율 76％로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.06(d, 3H, J=7.2 Hz), 2.50-2.53(m, 1H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H), 3.40-3.46(m, 1H), 6.67-6.81(m, 3H), 6.96(s, 1H), 7.67(s, 1H), 10.34(s, 1H), 11.26(s, 1H).
(공정 9) (3R,4R)-N-(5-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00064
공정 8에서 얻어진 (3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드(30mg)에, 실온에서 2탄산디-tert-부틸, 클로로포름(1mL), 과염소산마그네슘을 순차 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 55℃에서 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 55℃에서 과염소산마그네슘을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 55℃에서 1시간 10분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 55℃에서 추가로 과염소산마그네슘을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 55℃에서 20분간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 1N 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(19.2mg)을 수율 56％로 얻었다.
(공정 10) (3R,4R)-N-(5-(3-(tert-부톡시)-5-플루오로페닐)-1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 결정의 제조
표제 화합물(100mg)을 에탄올(0.4mL)에 65℃에서 8분간 교반함으로써 용해시켰다. 이 혼합 용액에 65℃에서 물(0.4mL)을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합액을 65℃에서 10분간 교반하였다. 이 혼합액을 2시간에 걸쳐 25℃가 될 때까지 교반하였다. 또한, 이 혼합액을 실온에서 2시간 교반하였다. 이 혼합액으로부터 석출된 고체를 여과취출하였다. 얻어진 고체를 에탄올/물(=1/1)로 세정하고, 60℃에서 감압 건조시킴으로써 표제 화합물의 결정(87.8mg)을 88％의 수율로 얻었다.
[실시예 2] (3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00065
(공정 1) 1-브로모-3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠의 제조
Figure pct00066
1-브로모-3,5-디플루오로벤젠(5.97mL)의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(10mL) 용액에, 질소 기류 하, 실온에서 수소화나트륨(4.14g)을 첨가하였다. 이 혼합액에 수랭 하, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올(8mL)을 적하하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(2mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올(3.16mL)을 적하하였다. 이들 모든 알코올의 적하에, 45분간 걸렸다. 이 반응 혼합액을 실온에서 20분간, 80℃에서 20분간, 100℃에서 20분간, 130℃에서 20시간 40분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 물을 첨가하였다. 이 혼합액을 n-헥산으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 물로 3회 세정하고, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 140mmHg의 감압 하, 35℃에서 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=100/0 내지 0/100)로 정제함으로써, 표제 화합물(8.31g; 12중량％의 n-헥산을 포함한다)을 47％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.46(s, 6H), 7.08(dt, 1H, J=10.2, 2.1 Hz), 7.18(s, 1H), 7.39-7.45(m, 1H).
(공정 2) 1-(1-부톡시비닐)-3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠의 제조
Figure pct00067
공정 1에서 얻어진 1-브로모-3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠(2.86g; 12중량％의 n-헥산을 포함한다)과 공정 1과 동일하게 하여 얻어진 동 화합물(10.2g; 12중량％의 n-헥산을 포함한다)의 혼합물의 에틸렌글리콜(69mL) 용액에, 실온에서 부틸비닐에테르(19.77mL), 트리에틸아민(10.65mL), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.271g) 및 아세트산팔라듐(II)(0.257g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 아르곤 분위기 하에서, 110℃에서 19시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온까지 냉각하였다. 이 반응 혼합액에 물과 n-헥산을 첨가하였다. 이 혼합액을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 이 여액을 n-헥산으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 물로 2회, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 140mmHg의 감압 하, 35℃에서 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=100/0 내지 95/5)로 정제함으로써, 표제 화합물(6.39g; 15중량％의 n-헥산을 포함한다)을 44％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 0.95(t, 3H, J=7.3 Hz), 1.40-1.51(m, 2H), 1.44(s, 6H), 1.69-1.76(m, 2H), 3.84(t, 2H, J=6.3 Hz), 4.39(d, 1H, J=3.0 Hz), 4.90(d, 1H, J=3.0 Hz), 6.96-7.01(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.24-7.29(m, 1H).
(공정 3) 1-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온의 제조
Figure pct00068
공정 2에서 얻어진 1-(1-부톡시비닐)-3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)벤젠(6.39g; 15중량％의 n-헥산을 포함한다)의 THF(25mL) 용액에, 0℃에서 2N 염산(12.71mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 1시간 10분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, pH를 12로 하였다. 이 혼합액을 n-헥산으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 120mmHg의 감압 하, 35℃에서 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=98/2 내지 85/15)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.09g; 6중량％의 n-헥산을 포함한다)을 86％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.47(s, 6H), 2.60(s, 3H), 7.32(dt, 1H, J=9.7, 2.3 Hz), 7.42-7.43(m, 1H), 7.58-7.62(m, 1H).
(공정 4) 에틸 4-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
Figure pct00069
공정 3에서 얻어진 1-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온(4.09g; 6중량％의 n-헥산을 포함한다)의 THF(38.4mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 옥살산디에틸(2.171mL)을 첨가하였다. 이 혼합액에 0℃에서 리튬tert-부톡시드(1.396g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 0℃에서 3시간 10분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 1N 염산을 첨가하여, pH를 1로 하였다. 이 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 유기층을 농축함으로써, 표제 화합물(5.53g; 4중량％의 옥살산디에틸 및 6중량％의 아세트산에틸을 포함한다)을 94％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.42(t, 3H, J=7.5 Hz), 1.50(s, 6H), 4.42(q, 2H, J=7.5 Hz), 6.97(s, 1H), 7.01(dt, 1H, J=9.3, 2.2 Hz), 7.42-7.45(m, 1H), 7.48(dt, 1H, J=8.8, 2.2 Hz), 15.02(br s, 1H).
(공정 5) 에틸 5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00070
공정 4에서 얻어진 에틸4-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-2,4-디옥소부타노에이트(500mg; 4중량％의 옥살산디에틸 및 6중량％의 아세트산에틸을 포함한다)의 아세트산(2.25mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 제조예 6 공정 1에서 얻어진 5-히드라진일-2-(트리플루오로메틸)피리미딘(242mg)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 21시간 30분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 주말에 걸쳐서 정치하였다. 이 반응 혼합액을 농축하였다. 아세트산을 톨루엔으로 3회 공비 제거하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=75/25 내지 0/100)로 정제함으로써, 표제 화합물의 조정제물을 얻었다. 이 조정제물에 실온에서 n-헥산/아세트산에틸(20/1) 혼합액을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과취출하고, n-헥산/아세트산에틸(20/1) 혼합액으로 세정하였다. 얻어진 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(541mg)을 86％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.29(s, 6H), 1.33(t, 3H, J=7.1 Hz), 4.38(q, 2H, J=7.1 Hz), 6.83-6.84(m, 1H), 7.13(dt, 1H, J=10.0, 2.3 Hz), 7.31-7.35(m, 1H), 7.39(s, 1H), 9.12(s, 2H).
(공정 6) 5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조
Figure pct00071
공정 5에서 얻어진 에틸5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(541mg)의 THF(1.623mL)/메탄올(3.246mL) 용액에, 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액(1.068mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 메탄올(4mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 25시간 30분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 1N 염산을 첨가하여, pH를 1로 하였다. 이 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 유기층을 농축함으로써, 표제 화합물(504mg)을 99％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.29(s, 6H), 6.84(s, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 9.10(s, 2H), 13.35(br s, 1H).
(공정 7) tert-부틸(5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00072
공정 6에서 얻어진 5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(495mg)의 톨루엔(4.95mL) 혼합액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 트리에틸아민(0.346mL)과 디페닐인산아지드(0.267mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 tert-부탄올(4.26mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 27시간 15분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=99/1 내지 50/50)로 정제함으로써, 표제 화합물(315mg)을 55％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.32(s, 6H), 1.48(s, 9H), 6.85(s, 1H), 6.92(s, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 8.90(s, 2H), 10.18(br s, 1H).
(공정 8) 5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-아민의 제조
Figure pct00073
공정 7에서 얻어진 tert-부틸(5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트(315mg)에, 아르곤 분위기 하에서, 0℃에서 4N 염산/1,4-디옥산 용액(1.575mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 0℃에서 10분간 교반하고, 실온에서 27시간 40분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 농축하였다. 이의 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=90/10 내지 50/50)로 정제함으로써, 고체를 얻었다. 이 고체에 실온에서 n-헥산/아세트산에틸(10/1) 혼합액을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과취출하고, n-헥산/아세트산에틸(10/1) 혼합액으로 세정하였다. 얻어진 고체를 실온에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(224mg)을 87％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.34(s, 6H), 5.50(br s, 2H), 6.11(s, 1H), 6.82-6.85(m, 1H), 7.10(dt, 1H, J=10.1, 2.3 Hz), 7.21-7.26(m, 1H), 8.76(s, 2H).
(공정 9) (3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00074
공정 8에서 얻어진 5-(3-플루오로-5-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시)페닐)-1-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-아민(60mg)과 제조예 3 공정 6과 동일하게 하여 얻어진 (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(21.0mg)의 피리딘(1mL) 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 WSC·HCl(28.2mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 29시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 농축하였다. 이의 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 1N 염산으로 2회, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올=50/1)로 정제함으로써, 표제 화합물(69mg; 4중량％의 아세트산에틸 및 1중량％의 n-헥산을 포함한다)을 86％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.09(d, 3H, J=7.2 Hz), 1.32(s, 6H), 2.50-2.59(m, 1H), 3.03-3.11(m, 1H), 3.20-3.27(m, 1H), 3.43-3.50(m, 1H), 6.85-6.87(m, 1H), 7.13(dt, 1H, J=9.9, 2.3 Hz), 7.17(s, 1H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.68(s, 1H), 8.95(s, 2H), 11.20(br s, 1H).
MS(M+H) 575, MS(M-H) 573
[실시예 3] (3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00075
(공정 1) 벤질 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,4-디 옥소부타노에이트의 제조
Figure pct00076
아르곤 분위기 하에서, 1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온(5g)과 옥살산디벤질(6.69g)의 THF(50mL) 용액에, 빙랭 하, 리튬tert-부톡시드(1.982g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 빙랭 하, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합액에 빙랭 하, 2N 염산(12.5mL), 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 이 혼합액을 분층하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 유기층을 농축함으로써, 표제 화합물의 조정제물(11.7g)을 얻었다.
(공정 2) 벤질 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00077
공정 1에서 얻어진 벤질 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,4-디옥소부타노에이트의 조정제물(800mg)의 아세트산(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 제조예 4 공정 1에서 얻어진 3-플루오로-5-히드라진일피리딘(218mg)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 19시간 42분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=90/10 내지 69/31)로 정제함으로써, 표제 화합물(589.5mg)을 2 공정에서 79％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.44(s, 2H), 6.83-6.86(m, 1H), 6.93(ddd, 1H, J=8.4, 2.3, 1.6 Hz), 6.99-7.03(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.34-7.42(m, 3H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.60(ddd, 1H, J=8.6, 2.5, 1.8 Hz), 8.32(d, 1H, J=1.8 Hz), 8.53(d, 1H, J=2.5 Hz).
(공정 3) 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조
Figure pct00078
공정 2에서 얻어진 벤질 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(589.5mg)의 아세트산에틸(5.90mL) 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 5중량％ 팔라듐 탄소(88mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 1 기압 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 질소 분위기 하로 한 후, 이 반응액 중의 팔라듐 탄소를 셀라이트를 통하여 여과 제거하였다. 사용한 셀라이트를 아세트산에틸/메탄올(9/1) 혼합액으로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 농축하였다. 이 잔사를 실온에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(425.9mg)을 89％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 7.06-7.09(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.45(ddd, 1H, J=9.2, 2.4, 1.5 Hz), 7.47-7.52(m, 1H), 7.96(ddd, 1H, J=9.2, 2.5, 2.1 Hz), 8.44-8.47(m, 1H), 8.73(d, 1H, J=2.5 Hz), 13.23(br s, 1H).
(공정 4) tert-부틸 (5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00079
공정 3에서 얻어진 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(425.9mg)과 트리에틸아민(0.370mL)의 tert-부탄올(4.26mL)/톨루엔(8.52mL) 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 디페닐인산아지드(0.286mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 110℃에서 14시간 50분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 이의 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사에 실온에서 n-헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합액을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과취출하고, n-헥산/아세트산에틸(1/1) 혼합액으로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=90/10 내지 69/31)로 정제함으로써, 표제 화합물(207.4mg)을 41％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-D6) δ: 1.48(s, 9H), 6.90(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.40(ddd, 1H, J=9.1, 2.4, 1.5 Hz), 7.44-7.49(m, 1H), 7.73(ddd, 1H, J=9.5, 2.5, 2.1 Hz), 8.32-8.34(m, 1H), 8.61(d, 1H, J=2.3 Hz), 10.05(br s, 1H).
(공정 5) 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아민의 제조
Figure pct00080
공정 4에서 얻어진 tert-부틸 (5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트(207.4mg)에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 트리플루오로아세트산(2.07mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 22시간 40분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 0℃에서 물을 첨가하였다. 이 혼합액에 0℃에서 8N 수산화나트륨 수용액(약 3.36mL)을 적하하였다. 이 혼합액에 0℃에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=64/36 내지 43/57)로 정제함으로써, 고체를 얻었다. 이 고체에 실온에서 n-헥산을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과취출하고, n-헥산으로 세정하였다. 얻어진 고체를 60℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(100.0mg; 0.21중량％의 아세트산에틸을 포함한다)을 62％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.89(br s, 2H), 6.00(s, 1H), 6.86-6.89(m, 1H), 6.93(ddd, 1H, J=8.6, 2.3, 1.4 Hz), 6.96-7.00(m, 1H), 7.43(dt, 1H, J=9.2, 2.5 Hz), 8.20-8.22(m, 1H), 8.36(d, 1H, J=2.5 Hz).
(공정 6) ((3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00081
공정 5에서 얻어진 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아민(38mg; 0.21중량％의 아세트산에틸을 포함한다)과 제조예 3 공정 6과 동일하게 하여 얻어진 (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(18.3mg)의 피리딘(0.380mL) 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 WSC·HCl(24.5mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 2시간 54분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 제조예 3 공정 6과 동일하게 하여 얻어진 (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(18mg)과 WSC·HCl(25mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 10중량％의 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸/메탄올=97/3)로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다. 이 표제 화합물에 실온에서 n-헥산/아세트산에틸의 혼합액을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하였다. 이 현탁액으로부터 고체를 여과취출하고, n-헥산으로 세정하였다. 얻어진 고체를 70℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(46.6mg; 3.5중량％의 n-헥산을 포함한다)을 87％의 수율로 얻었다.
[실시예 4] ((3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 1수화물의 제조
Figure pct00082
((3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드(200mg)에 에탄올(0.6mL)을 첨가하고, 60℃에서 가열하여 용액으로 하였다. 이 용액을 실온까지 냉각하였다. 이 용액에, 실온에서 물(1.2mL)을 적하하고, 4시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과취출하고, 에탄올/물(=1/2) 혼합액으로 세정하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(192mg)을 92％의 수율로 얻었다.
원소 분석
계산값: C 50.51wt％, H 3.63wt％, N 14.02wt％
실측값: C 50.61wt％, H 3.46wt％, N 13.95wt％
[실시예 5] ((3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00083
(공정 1) 벤질 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00084
실시예 3 공정 1에서 얻어진 벤질 4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,4-디옥소부타노에이트의 조정제물(800mg)의 아세트산(6mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서, 제조예 5 공정 1에서 얻어진 3-히드라진일-5-(트리플루오로메틸)피리딘(304mg)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 22시간 30분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 농축하였다. 이 조작을 다시 행하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=97/3 내지 70/30)로 정제함으로써, 표제 화합물(640mg)을 2 공정에서 78％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.45(s, 2H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.94(ddd, 1H, J=8.3, 2.3, 1.6 Hz), 7.00-7.05(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.33-7.42(m, 3H), 7.46-7.50(m, 2H), 8.04-8.07(m, 1H), 8.69(d, 1H, J=2.5 Hz), 8.88-8.92(m, 1H).
(공정 2) 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조
Figure pct00085
공정 1에서 얻어진 벤질 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(640mg)의 아세트산에틸(6.4mL) 용액에, 실온에서 5중량％ 팔라듐 탄소(32mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 1 기압 수소 분위기 하에서, 2시간 교반하였다. 질소 분위기 하로 한 후, 이 반응 혼합액에 THF를 첨가하였다. 이 반응액 중의 팔라듐 탄소를 셀라이트를 통하여 여과 제거하였다. 사용한 셀라이트를 THF로 세정하였다. 얻어진 여액을 합쳐서 농축하였다. 이의 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 농축하였다. 이 작업을 다시 행하였다. 이 잔사를 실온에서 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(525mg)의 조정제물을 얻었다.
(공정 3) tert-부틸 (5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00086
공정 2에서 얻어진 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산의 조정제물(525mg)과 트리에틸아민(0.403mL)의 tert-부탄올(5mL)/톨루엔(10mL) 용액에, 아르곤 분위기 하, 실온에서 디페닐인산아지드(0.311mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 100℃에서 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=97/3 내지 70/30)로 정제함으로써, 표제 화합물(420mg)을 2 공정에서 68％의 수율로 얻었다. 표제 화합물의 생성은 박층 크로마토그래피에 의해 확인했다(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=4/1, Rf값: 0.46).
(공정 4) 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아민의 제조
Figure pct00087
공정 3에서 얻어진 tert-부틸 (5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트(420mg)에, 실온에서 트리플루오로아세트산(3mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 이 반응 혼합액을 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 농축하였다. 이 작업을 다시 행하였다. 이 잔사에, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합액을 분층하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산/아세트산에틸=92/8 내지 20/80)로 정제함으로써, 표제 화합물(313mg)을 93％의 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.92(br s, 2H), 6.03(s, 1H), 6.84-6.87(m, 1H), 6.94(ddd, 1H, J=8.4, 2.2, 1.3 Hz), 6.97-7.02(m, 1H), 7.87-7.90(m, 1H), 8.57(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.71-8.74(m, 1H).
(공정 5) ((3R,4R)-N-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00088
공정 4에서 얻어진 5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아민(60mg)과 제조예 3 공정 6과 동일하게 하여 얻어진 (3R,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산(23.3mg)의 피리딘(1mL) 용액에, 실온에서 WSC·HCl(31.1mg)을 첨가하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 15시간 30분 교반하였다. 이 반응 혼합액에 실온에서 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 이 혼합액을 분층하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이의 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 농축하였다. 이 작업을 다시 행하였다. 이 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(75mg)을 96％의 수율로 얻었다.
상기 일반 제법, 제조예 및 실시예와 동일한 방법에 의해, 또한 필요에 따라서 기타의 공지된 방법을 사용함으로써, 기타의 실시예의 화합물을 얻었다. 실시예 1 내지 40의 화합물의 구조식 및 물성 데이터를 이하의 표에 나타내었다.
[표 3-1]
Figure pct00089
[표 3-2]
Figure pct00090
[표 3-3]
Figure pct00091
[표 3-4]
Figure pct00092
[표 3-5]
Figure pct00093
[표 3-6]
Figure pct00094
[표 3-7]
Figure pct00095
[표 3-8]
Figure pct00096
[표 4-1]
Figure pct00097
[표 4-2]
Figure pct00098
[표 4-3]
Figure pct00099
[표 4-4]
Figure pct00100
[표 4-5]
Figure pct00101
[표 4-6]
Figure pct00102
[표 4-7]
Figure pct00103
[표 4-8]
Figure pct00104
[참고예]
하기 표에서 표시되는 화합물 A 내지 H를, 국제 공개 제2013/031922호 공보의 기재에 기초하여 얻었다.
[표 5-1]
Figure pct00105
[표 5-2]
Figure pct00106
하기 표에서 표시되는 대사물 1, 3 및 5(실시예 1, 3 및 5의 화합물 대사물) 및 대사물 C 내지 H(화합물 C 내지 H의 대사물)를 각각, 상기 실시예 및 국제 공개 제2013/031922호 공보의 기재에 기초하여 얻었다.
[표 6-1]
Figure pct00107
[표 6-2]
Figure pct00108
[시험예 1]
SGLT1 저해 활성의 평가
피검 화합물의 SGLT1 저해 활성(IC50값)은 SGLT1에 의해 수송되는 α-메틸-D-글루코피라노시드의 라벨체(14C-AMG)의 세포내 도입량을 기초로 산출하였다.
1) 인간 SGLT1 발현 플라스미드의 구축
pCMV6-hSGLT1(OriGene사)을 주형으로 하여, 벡터 유래의 Kozac consensus 서열 전에 NheI 인식 절단 서열을 부가하고, 인간 SGLT1의 단백질 번역 영역의 직후에 종지 코돈 TAG와 SalI 인식 절단 서열을 부가한, 인간 SGLT1을 포함하는 DNA 단편을 PCR(폴리메라아제 연쇄 반응(Polymerase Chain Reaction))에 의해 증폭하였다. 정제한 DNA 단편을, 제한 효소 NheI와 SalI로 소화한 후, NheI와 XhoI로 소화한 pcDNA3.1(+)와 연결하여 인간 SGLT1 발현 플라스미드 pcDNA-hSGLT1을 구축하였다. 벡터에 삽입한 인간 SGLT1의 염기 서열은, GenBank에 등록된 인간 SGLT1 서열(Accession number NM_000343)의 단백질 번역 영역과 완전히 일치하고, 또한, 벡터와의 접속 부분의 서열도 상정대로였다.
2) 인간 SGLT1 안정 발현 세포주의 수립
인간 SGLT 발현 플라스미드 pcDNA-hSGLT1을 각각 CHO-K1 세포에 Lipofectamine2000(Invitrogen사)을 사용하여 트랜스펙션하고, G418(나카라이테스크) 존재 하에서 약제 내성 세포주를 선발하였다. 얻어진 약제 내성 세포주로부터, 세포당의 14C-AMG 도입량과, SGLT 저해제인 플로리진(phlorizin) 첨가 시의 14C-AMG 도입량의 비(S/B비)가 가장 높은 세포주를 인간 SGLT1 안정 발현 세포주로서 선발하였다.
3) SGLT1 저해 활성의 평가
인간 SGLT1 안정 발현 세포주를 BioCoat™ 폴리-디-리신 96 리드가 있는 웰 플레이트(Poly-D-Lysine 96 well plate with Lid)(Becton, Dickinson and Company사)에 5×104cells/well로 파종하고, 37℃, 5％ CO2로 밤새 배양하였다. 배지를 100μL/well의 Na(-)버퍼(buffer)(140mM 염화 콜린(choline chloride), 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4)로 교환하고 37℃, 5％ CO2로 20분간 정치하였다. Na(-)버퍼를 제거 후, BSA를 포함하는 Na(+)버퍼(140mM NaCl, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4)를 사용하여 조제한 피검 화합물 용액을 40μL/well 첨가하였다. 또한, 8kBq의 14C-AMG 및 2mM AMG를 포함하는 Na(+)버퍼를 40μL/well 가하여 혼화하였다. 블랭크에는, BSA를 포함하는 Na(-)버퍼를 40μL/well 첨가하고, 또한 8kBq의 14C-AMG 및 2mM AMG를 포함하는 Na(-)버퍼를 40μL/well 가하여 혼화하였다. 37℃, 5％ CO2로 1시간 정치한 후, 100μL/well이 빙랭한 워시 버퍼(wash buffer)(100mM AMG, 140mM 염화 콜린, 2mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 10mM HEPES, 5mM Tris, pH7.4)로 세포를 2회 세정하여 반응을 정지하였다. 50μL/well의 0.2N NaOH 수용액을 첨가하여 세포 라이세이트를 조제하였다. 14C-AMG의 도입능 평가에는, MicroScint-40(Perkin-Elmer사)을 100μL/well 분주한 OptiPlate96(Perkin-Elmer사)에 세포 라이세이트를 전량 옮기고, TOPCOUNT NXT(Perkin-Elmer사)로 14C의 CPM을 측정하였다.
각 처치를 한 웰의 CPM의 평균값으로부터 블랭크 웰의 CPM의 평균값을 차감한 값을 데이터로 하였다. 피검 화합물의 각 농도의 저해율은, 이하의 식으로부터 산출했다:
[(A-B)/A]×100
(식 중, A는 용매 대조의 데이터, B는 피검 화합물 처치의 데이터를 나타낸다)
피검 화합물의 IC50값(50％ 저해 농도)은 저해율이 50％를 사이에 두는 2점의 농도와 그 저해율로부터 산출하였다. 본 시험에 의해, 화합물 1이 SGLT1 저해 활성을 가짐을 확인하였다. 다른 실시예 화합물에 대해서도 본 시험을 행하였다. 결과를 이하의 표에 나타내었다.
[표 7]
Figure pct00109
[시험예 2]
OGTT(경구 글루코오스 부하 시험)
약 4시간 절식한 웅성, SD 래트(8주령, 니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)(각 군 6예)에, 매체(0.5％ 메틸셀룰로오스액), 또는 0.5％ 메틸셀룰로오스액에 현탁한 화합물 1(1, 3 또는 10mg/kg)을 5mL/kg로 경구 투여하였다. 그 16시간 후에 0.4g/mL의 글루코오스 용액을 5mL/kg로 경구 투여함으로써 글루코오스 부하하였다. 글루코오스 부하의 직전, 부하 후 30분, 부하 후 60분 및 부하 후 120분에 미정맥으로부터 채혈을 행하고, 생화학 자동 분석 장치(HITACHI, 형식 7180)를 사용하여 혈당값을 측정하였다.
결과를 도 1에 도시한다. 데이터는, 매체군에 대한 화합물 투여군의 글루코오스 부하 후 120분까지의 혈당값의 곡선 하면적(ΔAUC)의 비율(비히클의 ％)의 평균값±표준 편차를 나타낸다. 통계 해석은, Steel의 다중 검정을 행하였다. 유의 수준은 양측 5％로 하였다. 그 결과, 화합물 1은 글루코오스 부하 후의 혈당값을 매체와 비교하여 유의미하게 저하시켰다.
[시험예 3]
OGTT(경구 글루코오스 부하 시험)
약 4시간 절식한 웅성, SD 래트(8주령, 니혼 찰스 리버 가부시키가이샤)(각 군 5예)에, 매체(0.5％ 메틸셀룰로오스액), 또는 0.5％ 메틸셀룰로오스액에 현탁한 화합물 1, 화합물 A 또는 화합물 B(각 3mg/kg)를 5mL/kg로 경구 투여하였다. 그 16시간 후에 0.4g/mL의 글루코오스 용액을 5mL/kg로 경구 투여함으로써 글루코오스 부하하였다. 글루코오스 부하의 직전, 부하 후 30분, 부하 후 60분 및 부하 후 120분에 미정맥으로부터 채혈을 행하고, 생화학 자동 분석 장치(HITACHI, 형식 7180)를 사용하여 혈당값을 측정하였다.
결과를 도 2에 도시한다. 데이터는, 매체군에 대한 화합물 투여군의 글루코오스 부하 후 120분까지의 혈당값의 곡선 하면적(ΔAUC)의 비율(비히클의 ％)의 평균값±표준 편차를 나타낸다. 통계 해석은, Dunnett의 다중군 검정을 행하였다. 유의 수준은 양측 5％로 하였다. 그 결과, 화합물 1은 글루코오스 부하 후의 혈당값을 매체와 비교하여 유의미하게 저하시켰다.
[시험예 4]
Ames 시험(복귀 돌연변이 시험)
대사물 1, 3 및 5 및 대사물 C 내지 H를 이하와 같이 시험하였다. 본 시험의 목적은, 각 대사물에 대해서, 쥐티푸스균(TA98, TA1537, TA100 및 TA1535) 및 대장균(WP2uvrA)의 표준 균주에 있어서 래트 간 대사 활성화계(S9 mix)의 존재 하 또는 비존재 하에서의 복귀 돌연변이 유발능의 유무를 평가하는 것이다.
본 시험에서는 용매로서 디메틸술폭시드(DMSO, 100μL/플레이트)를 사용하였다.
S9 mix의 존재 하 또는 비존재 하에서 프리인큐베이션법을 사용하여 시험을 행하였다. S9 mix 비존재 하에서의 시험에서는, 인산나트륨 완충액(pH7.4)을 첨가하였다.
S9 mix 0.5mL 또는 0.1mol/L 인산나트륨 완충액(pH7.4) 0.5mL 및 균 배양액 0.1mL를, 음성 대조 물질(DMSO만) 0.1mL, 대사물 또는 양성 대조 물질을 포함하는 시험관에 첨가하였다. 이 혼합물을 37℃에서 20분간 진탕하면서 프리인큐베이션하였다. 프리인큐베이션 후, 상층 한천 2mL를 첨가하고, 혼합물을 보텍스 믹서로 혼합하고, 플레이트 상에 파종하였다. 각 처리당 2개의 플레이트를 사용하였다. 각 플레이트를 37±1℃에서 48시간 이상 인큐베이션하고, 복귀 돌연변이 콜로니를 계수하였다. 이어서, 각 처리 플레이트당의 복귀 돌연변이 콜로니의 평균수를 산출하였다. 피검 화합물의 항균 작용에 의한 생육 저해 및 피검 화합물의 석출의 유무를, 육안 또는 실체 현미경으로 관찰하였다. 평균 복귀 돌연변이 콜로니수가 1 이상의 용량으로 음성 대조의 2배를 초과하는 용량 의존적 증가를 보였을 경우, 결과를 양성이라고 판단하였다. 통계적 비교를 사용하지 않고, 평균값에 기초하여 평가하였다.
본 시험의 결과를 이하의 표에 나타내었다. 그 결과, 대사물 1, 3 및 5는 시험 균주의 어느 것에 있어서든 복귀 돌연변이 유발능을 나타내지 않은 데 반해, 대사물 C 내지 H는 S9 mix 존재 하 및/또는 비존재 하에서 적어도 하나의 시험 균주가 복귀 돌연변이 유발능을 나타냈다. 구체적으로는 하기에 설명한다.
대사물 C는 S9 mix 존재 하에서의 TA98 및 S9 mix 존재 하에서의 TA100의 시험 균주에서 복귀 돌연변이 유발능을 나타냈다.
대사물 D는 S9 mix 존재 하에서의 TA98 및 TA1537의 시험 균주에서 복귀 돌연변이 유발능을 나타냈다.
대사물 E는 S9 mix 존재 하에서의 TA98, TA1537, TA100 및 TA1535의 시험 균주, 그리고 S9 mix 비존재 하에서의 TA1537의 시험 균주에서 복귀 돌연변이 유발능을 나타냈다.
대사물 F는 S9 mix 존재 하에서의 TA98, TA1537 및 TA100의 시험 균주, 그리고 S9 mix 비존재 하에서의 WP2uvrA의 시험 균주에서 복귀 돌연변이 유발능을 나타냈다.
대사물 G는 S9 mix 존재 하에서의 TA100의 시험 균주, 그리고 S9 mix 비존재 하에서의 TA1535의 시험 균주에서 복귀 돌연변이 유발능을 나타냈다.
대사물 H는 S9 mix 존재 하에서의 TA98, TA1537 및 TA100의 시험 균주에서 복귀 돌연변이 유발능을 나타냈다.
[표 8]
Figure pct00110
[표 9]
Figure pct00111
[표 10]
Figure pct00112
[표 11]
Figure pct00113
[표 12]
Figure pct00114
[표 13]
Figure pct00115
[표 14]
Figure pct00116
[표 15]
Figure pct00117
[표 16]
Figure pct00118
[표 17]
Figure pct00119
[표 18]
Figure pct00120
[표 19]
Figure pct00121
[표 20]
Figure pct00122
[표 21]
Figure pct00123
[표 22]
Figure pct00124
[표 23]
Figure pct00125
[표 24]
Figure pct00126
[표 25]
Figure pct00127
[표 26]
Figure pct00128
[표 27]
Figure pct00129
[표 28]
Figure pct00130
[시험예 5]
신장 보호 작용의 평가
웅성 SDT 비만 래트(7주령, 니혼 클레아 가부시키가이샤)에, 매체(0.5％ 메틸셀룰로오스액), 화합물 1(2mg/kg) 또는 다파글리플로진(0.3mg/kg)을, 정상 대조로서, 웅성 SD 래트(7주령, 니혼 클레아 가부시키가이샤)에 매체를, 각각 1일 1회 경구 투여하였다. 투여 16주 후에 경피 GFR 모니터 기기(MediBeacon)를 사용하여, GFR(mL/min/100gB.W.)을 측정하였다. 통계 해석은, SD 래트 매체 투여군과 SDT 비만 래트의 매체 투여군 간에 Student test를 실시하였다. SDT 비만 래트의 매체에 대한 화합물 1 및 다파글리플로진의 검정은, Dunnett의 다군 검정을 행하였다. 유의 수준은 양측 5％로 하였다. 그 결과, 화합물 1은 GFR의 상승을 억제하였다. 결과를 도 3에 도시한다.
[시험예 6]
신장 보호 작용의 평가 2
7주령의 웅성 Wistar 래트(닛폰 에스엘씨)를 사용하여, 이소플루란 마취 하에서 좌 신장의 2/3을 적출하고, 그 1주일 후에 우 신장을 전적출함으로써 5/6 신장 적출 래트를 제작하였다. 9주령 때부터 화합물 1(2mg/kg/day)의 혼이 경구 투여를 개시하였다. 정상 대조로서, 동주령의 웅성 Wistar 래트를 모의군으로서 설정하였다. 투여를 개시하여 16, 30, 69일 후에 채혈 및 채뇨를 행하고, 요중 단백질량, 크레아티닌 클리어런스 및 요소 질소 농도(mg/dL)를 측정하였다. 그 결과, 요중 단백질량에 대해서, 화합물 1군은 비히클군에 대하여 저값을 나타냈다. 크레아티닌 클리어런스에 대해서, 화합물 1군은 비히클군에 대하여 유의미하게 고값을 나타냈다. 통계 해석은, 비히클군과 화합물 1군 간에 Student test를 실시하였다. 요소 질소 농도에 대해서, 비히클군은 모의군에 대하여 유의미하게 고값을 나타내고, 화합물 1군은 비히클군에 대하여 유의미하게 저값을 나타냈다. 통계 해석은, Student test 또는 Aspin-Welch를 실시하였다. 결과를 도 4 내지 도 6에 도시한다.
[제제예]
식 [I]의 화합물의 제제예로서는, 예를 들어 하기의 제제 처방을 들 수 있지만, 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제제예 1(캡슐의 제조)
(1) 화합물 1 30mg
(2) 미결정 셀룰로오스 10mg
(3) 유당 19mg
(4) 스테아르산마그네슘 1mg
성분 (1), (2), (3) 및 (4)를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2(정제의 제조)
(1) 화합물 1 10g
(2) 유당 50g
(3) 옥수수 전분 15g
(4) 카르멜로오스칼슘 44g
(5) 스테아르산마그네슘 1g
성분 (1), (2), (3)의 전량 및 30g의 성분 (4)를 물로 반죽하고, 진공 건조 후, 정립을 행한다. 이 정립말에 14g의 성분 (4) 및 1g의 성분 (5)를 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 화합물 1을 10mg 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 신장 보호 작용을 가짐으로써, 만성 신장병의 치료 또는 예방에 유용할 것이 기대된다.

Claims (7)

  1. SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  2. 식 [I]:
    Figure pct00131

    [식 중,
    R1은 수소 또는 할로겐이며,
    R2는 C1-6 알킬 또는 할로 C1-6 알킬이며,
    R3은
    (1) C1-6 알킬,
    (2) 할로 C1-6 알킬,
    (3) R3A로 치환된 피리딜, 또는
    (4) R3B로 치환되어도 되는, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이며,
    R3A는 시아노, 할로겐 또는 할로 C1-3 알킬이며,
    R3B는 할로겐, 히드록시, C1-3 알킬, 할로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 -N(R4)(R5)이며,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이다]
    의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, SGLT1을 저해하는 화합물 또는 식 [I]의 화합물이 식 [II] 내지 [V]의 어느 것인가:
    Figure pct00132

    의 화합물인, 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, SGLT1을 저해하는 화합물 또는 식 [I]의 화합물이 식 [II]:
    Figure pct00133

    의 화합물인, 의약 조성물.
  5. 치료상 유효량의 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법.
  6. 만성 신장병을 치료 또는 예방하기 위한, SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  7. 만성 신장병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 SGLT1을 저해하는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
KR1020227010593A 2019-09-04 2020-09-03 만성 신장병의 치료 또는 예방 방법 KR20220057562A (ko)

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