ES2656772T3 - Compuesto de pirrolopirimidina nuevo o sal del mismo, composición farmacéutica que contiene el mismo, especialmente agente para la prevención y/o el tratamiento de tumores, etc., basado en el efecto inhibidor de la NAE - Google Patents

Compuesto de pirrolopirimidina nuevo o sal del mismo, composición farmacéutica que contiene el mismo, especialmente agente para la prevención y/o el tratamiento de tumores, etc., basado en el efecto inhibidor de la NAE Download PDF

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ES2656772T3 ES15811341.5T ES15811341T ES2656772T3 ES 2656772 T3 ES2656772 T3 ES 2656772T3 ES 15811341 T ES15811341 T ES 15811341T ES 2656772 T3 ES2656772 T3 ES 2656772T3
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Takashi Mizutani
Chihoko Yoshimura
Hitomi KONDO
Makoto Kitade
Shuichi Ohkubo
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Abstract

Compuesto o sal del mismo, representado por la fórmula (A) a continuación:**Fórmula** en la que: es un enlace sencillo o un doble enlace; X es -O-, -CH2- o -CH>=; Y es -NH- u -O-; R1 es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino; R2 es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino; R3 es un grupo vinileno, un grupo etinileno, un grupo arileno C6-C14 o un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O; R4 es un enlace, un grupo metileno o un grupo cicloalquilideno C3-C7; R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6, un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6; R6 es halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, un grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-C4) amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente, un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente, un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 o un grupo aminosulfonilo, cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de pirrolopirimidina nuevo o sal del mismo, composición farmacéutica que contiene el mismo, especialmente agente para la prevención y/o el tratamiento de tumores, etc., basado en el efecto inhibidor de la NAE
Campo técnico
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad sobre la memoria descriptiva de la solicitud de patente japonesa n.° 2014129740 presentada el 24 de junio de 2014, y la memoria descriptiva de la solicitud de patente japonesa n.° 2015024785 presentada el 10 de febrero de 2015. La presente invención se refiere a un compuesto de pirrolopirimidina nuevo o una sal del mismo, y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de pirrolopirimidina, en particular, a un agente profiláctico y/o un agente terapéutico para tumores, etc., basado en la acción inhibidora de la NAE.
Técnica anterior
Un grupo de proteínas denominadas proteínas similares a ubiquitina (Ubl), tipificadas por ubiquitina, se une a la enzima E1 de activación y la transferasa E2 correspondientes que van a incorporarse a una proteína diana a través de un enlace covalente, ejerciendo de ese modo influencias sobre diversas características tales como actividad enzimática, estabilidad, localización intracelular de la diana, y similares (documento no de patente 1).
Nedd8, un tipo de Ubl, se activa por el heterodímero APPBP1-UBA3, que es una enzima de activación de Nedd8 (NAE), de manera dependiente de ATP. La Nedd8 activada se transfiere posteriormente a E2 (Ubc12), y entonces se incorpora a una serie de proteínas diana denominadas culina. Se denomina nedilación cuando Nedd8 se conjuga con una proteína diana. La nedilación con respecto a culina promueve la actividad (la capacidad para incorporar ubiquitina a un sustrato de ligasa) de culina-RING ligasas (CRL), que funcionan formando un complejo con una proteína de la familia de culina y una proteína adaptadora. El grupo de proteínas sometido a ubiquitinación por CRL se degrada en el proteasoma. Se conocen muchas proteínas como sustratos de CRL que regulan los ciclos celulares y realizan transducción de señales intracelulares, y de las que se notifica que tienen expresión disminuida en tumores; los ejemplos de tales proteínas incluyen p27, p21 e k-B fosforilada (documentos no de patente 2 y 3). Más específicamente, NAE contribuye al crecimiento y la supervivencia de células tumorales facilitando la ubiquitinación y la degradación por el proteasoma del grupo de proteínas de sustrato de CRL a través de la activación de Nedd8.
Dada la función fisiológica de la NAE, un inhibidor de la NAE tiene la propiedad característica de afectar simultáneamente a una pluralidad de rutas de señalización implicadas en la supervivencia y el crecimiento de tumores. Por tanto, se espera que los inhibidores de la NAE sirvan como agente terapéutico que tenga acciones antitumorales amplias y eficaces. Se conoce N-[(1S)-1-indanil]-7-[(1R)-3a-hidroxi-4a-(sulfamoiloximetil)ciclopentil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (a continuación en el presente documento denominada “MLN4924”) y similares como compuesto que inhibe la función de activación de Nedd8 de la NAE (documento de patente 1). MLN4924 es un compuesto que tiene un esqueleto de pirrolopirimidina y se caracteriza por tener un grupo amino sustituido en la posición 4. MLN4924 produce la acumulación del grupo de proteínas de sustrato de CRL a través de la inhibición de la nedilación, induciendo de ese modo la detención del crecimiento celular y la apoptosis (documento no de patente 4). Actualmente, ha avanzado el desarrollo de MLN4924 como agente antitumoral (documento de patente 2); y, además del uso de MLN4924 solo, también se han realizado pruebas usando una combinación de MLN4924 y otros fármacos anticancerígenos diversos (documentos no de patente 5 y 6). Sin embargo, se transfiere una gran cantidad de MLN4924 a los glóbulos rojos en la sangre; por tanto, se ha identificado el problema de una disminución de la concentración en plasma con respecto a la concentración requerida para garantizar los efectos medicinales originales de MLN4924 (documento no de patente 6). Además, puesto que MLN4924 inhibe la anhidrasa carbónica II, que se expresa altamente incluso en órganos normales, tales como glóbulos rojos, riñones, cerebro y ojos, existe la preocupación de que MLN4924 induzca efectos secundarios, específicamente, anomalía electrolítica, hipotonía bulbar, acidosis metabólica, poliuria, cálculo urinario y disestesia (documento no de patente 8). En tales circunstancias, se ha deseado un nuevo inhibidor de la NAE que garantice la actividad inhibidora de la NAE, pero que tenga un efecto inhibidor más pequeño de la anhidrasa carbónica II.
Lista de referencias
Documentos de patente
Documento de patente 1: Publicación internacional n.° WO2006084281 Documento de patente 2: Publicación internacional n.° WO2012061551 Documentos no de patente
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Documento no de patente 1: Nature Rev Mol Cell Biol, 2009, 10 (5): 319-31.
Documento no de patente 2: Genes & Cancer, 20101; 1 (7): 690-699
Documento no de patente 3: Journal of Cellular Physiology, 2000, 183, 10-17
Documento no de patente 4: Nature, 2009, 9; 458 (7239): 732-6
Documento no de patente 5: Mol Cancer Ther, 2014, 13 (6); 1625-1635
Documento no de patente 6: Mol Cancer Ther, 2012, 11 (4): 942-951
Documento no de patente 7: 9th International ISSX Meeting Abstract, pág. 108
Documento no de patente 8: Israel Medical Association Journal, 5 de abril de 2003, 260-263
Sumario de Invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de pirrolopirimidina nuevo o una sal del mismo que tiene acción inhibidora de la NAE, un efecto inhibidor del crecimiento celular y actividad inhibidora atenuada de la anhidrasa carbónica II. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una preparación farmacéutica útil para prevenir y/o tratar enfermedades relacionadas con la NAE, particularmente tumores, basándose en su acción inhibidora de la NAE.
Solución al problema
Los presentes inventores realizaron una amplia investigación sobre compuestos que tienen una acción inhibidora de la NAE, y encontraron que un compuesto nuevo representado por la fórmula (A) a continuación, que se caracteriza porque comprende un grupo vinileno, un grupo etinileno, un grupo arileno o un grupo heteroarileno en la posición 5 (R3 en la fórmula (A)) del esqueleto de pirrolopirimidina, o una sal del mismo, tiene una acción inhibidora de la NAE superior así como un efecto inhibidor del crecimiento celular superior contra líneas celulares de tumor. Los inventores encontraron además que el compuesto o una sal del mismo tiene actividad inhibidora atenuada de la anhidrasa carbónica II. Con estos hallazgos, los inventores completaron la presente invención.
imagen1
en la que:
imagen2
es un enlace sencillo o un doble enlace;
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X es -O-, -CH2- o -CH=;
Y es -NH- u -O-;
R1 es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino;
R2 es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino;
R3 es un grupo vinileno, un grupo etinileno, un grupo arileno C6-C14 o un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O;
R4 es un enlace, un grupo metileno o un grupo cicloalquilideno C3-C7;
R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6, un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6;
R6 es
halógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo ciano,
un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O,
un grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener, uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, o bien grupo alquilo C1-C6, como sustituyente,
un grupo amino,
un grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente,
un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente,
un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente, un grupo alquiltio C1-C6, un grupo alquilsulfonilo C1-C6 o un grupo aminosulfonilo,
cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención proporciona un compuesto nuevo o una sal del mismo, representado por la fórmula (A) anterior. El compuesto nuevo es útil como inhibidor de la NAE.
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disminución en la concentración plasmática debido a la transferencia a los glóbulos rojos. Por tanto, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo es significativamente útil como agente para la prevención y/o el tratamiento de tumores.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los efectos inhibidores del crecimiento del compuesto obtenido en el ejemplo 1 sobre HCT-116.
La figura 2 muestra el cambio de peso corporal producido por el compuesto obtenido en el ejemplo 1.
La figura 3 muestra los efectos inhibidores del crecimiento del compuesto obtenido en el ejemplo 55 sobre HCT-116.
La figura 4 muestra el cambio de peso corporal producido por el compuesto obtenido en el ejemplo 55.
La figura 5 muestra los efectos inhibidores del crecimiento del compuesto obtenido en los ejemplos 122 y 64 sobre CCRF-CEM.
La figura 6 muestra el cambio de peso corporal producido por el compuesto obtenido en los ejemplos 122 y 64. Descripción de las realizaciones
A continuación se describen los grupos en la composición representada por la fórmula (A).
En la fórmula (A), el “grupo arileno C6-C14” representado por R3 es un grupo hidrocarbonado aromático bivalente monocíclico o policíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Más específicamente, los ejemplos de grupo arileno C6-C14 incluyen grupo fenileno, grupo naftileno y grupo tetrahidronaftileno. Es preferible un grupo fenileno o grupo naftileno.
En la fórmula (A), “un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O” representado por R3 es un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 3 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O. Los ejemplos incluyen grupo tiazolileno, grupo pirazolileno, grupo imidazolileno, grupo tienileno, grupo furileno, grupo pirrolileno, grupo oxazolileno, grupo isoxazolileno, grupo isotiazolileno, grupo tiadiazolileno, grupo triazolileno, grupo tetrazolileno, grupo piridileno, grupo pirazileno, grupo pirimidinileno, grupo piridazinileno, grupo indolileno, grupo isoindolileno, grupo indazolileno, grupo triazolopiridileno, grupo bencimidazolileno, grupo benzoxazolileno, grupo benzotiazolileno, grupo benzotienileno, grupo benzofuranileno, grupo purinileno, grupo quinolileno, grupo isoquinolileno, grupo quinazolinileno, grupo quinoxalileno, grupo metilendioxifenileno, grupo etilendioxifenileno, grupo dihidrobenzofuranileno, grupo benzoxazinileno, grupo dihidrobenzoxazinileno, grupo cromanileno, grupo tiocromanileno, grupo 1,1-dioxitiocromanileno, grupo dihidrobenzotienileno y grupo 1,1-dioxidihidrobenzotienileno. Los ejemplos preferibles incluyen un grupo heteroarileno monocíclico que tiene de 1 a 3 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O. Los ejemplos más preferibles incluyen un grupo heteroarileno monocíclico de 5 miembros que tiene 1 o 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O. En particular, los ejemplos preferibles incluyen grupo tiazolileno, grupo pirazolileno, grupo imidazolileno, grupo tienileno y grupo oxazolileno.
En la fórmula (A), el “grupo cicloalquilideno C3-C7” es un grupo alquilideno saturado monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen los compuestos a continuación.
Grupo ciclopropilideno (
ciclohexilideno (
imagen3
imagen4
), grupo ciclobutilideno (
), grupo cicloheptilideno (
imagen5
imagen6
), grupo ciclopentilideno (
imagen7
), grupo
Los ejemplos preferibles incluyen un grupo ciclopropilideno.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico monovalente saturado o insaturado. A menos que se especifique de otro modo, el término “cicloalquilo” engloba un cicloalquilo monocíclico y un cicloalquilo policíclico tal como cicloalquilo bicíclico o tricíclico.
En la presente memoria descriptiva, el “grupo heterocicloalquilo” se refiere a un grupo heterocíclico monovalente
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saturado o insaturado. A menos que se especifique de otro modo, el término “heterocidoalquilo” engloba un heterocicloalquilo monocíclico y un heterocicloalquilo policíclico tal como heterocicloalquilo bicíclico o tricíclico.
En la fórmula (A), el grupo cicloalquilo saturado C3-C7 del “grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6” representado por R5 se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo cicloheptilo. Los ejemplos preferibles incluyen grupo ciclohexilo.
En la fórmula (A), el grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 del “grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6” representado por R5 es un grupo hidrocarbonado insaturado monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupo fenilo, grupo naftilo, grupo tetrahidronaftilo y grupo 2,3- dihidroindenilo. Los ejemplos preferibles incluyen grupo fenilo, grupo naftilo y grupo 2,3-dihidroindenilo.
En la fórmula (A), los ejemplos del grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O del “grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6” representado por R5 incluyen grupo hexametilenimino, grupo imidazolilo, grupo tienilo, grupo furilo, grupo pirrolilo, grupo oxazolilo, grupo isooxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo pirazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo pirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo indazolilo, grupo metilendioxifenilo, grupo etilendioxifenilo, grupo benzofuranilo, grupo dihidrobenzofuranilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzooxazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo purinilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilo, grupo 2,3-dihidro-1,4-benzoxazino, grupo 1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-tiocromen-8-ilo, grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo y grupo 1,1-dioxo-2,3- dihidrobenzotiofen-7-ilo. Los ejemplos preferibles incluyen un grupo heterocicloalquilo insaturado, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O. Los ejemplos más preferibles incluyen grupo tienilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilo, grupo 2,3-dihidro-1,4-benzoxazino, grupo 1,1-dioxo- 3,4-dihidro-2H-tiocromen-8-ilo, grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo y grupo 1,1-dioxo-2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo.
En la fórmula (A), los ejemplos del “halógeno” representado por R6 incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos preferibles incluyen flúor y cloro.
En la fórmula (A), el grupo alquilo C1-C6 del “grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente” representado por R6 se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Es preferible metilo.
En la fórmula (A), el grupo alcoxilo C1-C6 del “grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente” representado por R6 se refiere a un grupo alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo n-butoxilo, grupo isobutoxilo y grupo terc- butoxilo. Son preferibles el grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo n-propoxilo y grupo isopropoxilo.
En la fórmula (A), el halógeno del “grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente” representado por R6 se refiere a los halógenos enumerados anteriormente, y preferiblemente es flúor. El número de halógenos sustituidos es de 1 a 3, preferiblemente 2 o 3.
En la fórmula (A), el grupo cicloalquilo saturado C3-C7 del “grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, como sustituyente” representado por R6 se refiere a un grupo cicloalquilo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo cicloheptilo. Es preferible el grupo ciclopropilo. El número de grupos cicloalquilo saturados sustituidos es preferiblemente 1.
En la fórmula (A), el grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O del “grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, como sustituyente” representado por R6 se refiere al grupo heterocicloalquilo insaturado descrito anteriormente. Los ejemplos preferibles incluyen un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico que tiene de 1 a 3 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O. Los ejemplos más preferibles incluyen un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O. En particular, los ejemplos preferibles incluyen grupo pirazolilo, grupo triazolilo y grupo piridilo.
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El número de grupos heterocicloalquilo insaturados sustituidos es preferiblemente 1.
En la fórmula (A), los ejemplos preferibles del “grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, como sustituyente” representado por R6 incluyen grupo metoxilo, grupo difluorometoxilo, grupo trifluorometoxilo, grupo ciclopropilmetoxilo, grupo 3- piridilmetoxilo, grupo pirazol-1-ilmetoxilo, grupo etoxilo, grupo 2,2,2-trifluoroetoxilo, grupo n-propoxilo y grupo isopropoxilo.
En la fórmula (A), los ejemplos preferibles del “grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente” representado por R6 incluyen grupo benciloxilo y grupo 3-carbamoilbenciloxilo.
En la fórmula (A), el grupo mono o di(alquil C1-C4)amino del “grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente” representado por R6 se refiere a, entre los grupos alquilo C1-C6 anteriores, un grupo amino monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C1-C4. Los ejemplos incluyen grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dietilamino, grupo metiletilamino, grupo isopropilamino, grupo ciclobutilmetilamino y grupo dimetilamino. Preferiblemente, los ejemplos incluyen grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dimetilamino y grupo isopropilamino.
En la fórmula (A), el “grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente” representado por R6 es preferiblemente grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetilamino o grupo fenilmetilamino (grupo bencilamino).
En la fórmula (A), el “grupo alcoxicarbonilo C1-C6” representado por R6 se refiere a un grupo carbonilo sustituido con el grupo alcoxilo anterior. Los ejemplos incluyen grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n- propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo 1-metilpropoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo 2-metil-butoxicarbonilo, grupo neopentiloxicarbonilo y grupo pentan-2-iloxicarbonilo. Es preferible el grupo metoxicarbonilo.
En la fórmula (A), el “grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O” representado por R6 se refiere al grupo heterocicloalquilo insaturado descrito anteriormente, preferiblemente un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y más preferiblemente grupo piridilo.
En la fórmula (A), los ejemplos del grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O del “grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente” representado por R6 incluyen grupo azetidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo 2-oxo-1 -pirrolidinilo, grupo 4-oxo-1 -piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo hexametilenimino, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 1,1- dioxo-tiomorfolino, grupo homopiperazinilo, grupo tetrahidrofuranilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo y grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo. Los ejemplos preferibles incluyen un grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O. Los ejemplos más preferibles incluyen grupo azetidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo 2-oxo-1 -pirrolidinilo, grupo 4-oxo-1- piperidinilo, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 1,1-dioxo-tiomorfolino, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan- 3-ilo y grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo.
En la fórmula (A), el halógeno del “grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente” representado por R6 se refiere al halógeno enumerado anteriormente, preferiblemente flúor, cloro, etc., y más preferiblemente flúor.
En la fórmula (A), los ejemplos del grupo alquilo C1-C6 del “grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente” representado por R6 incluyen, entre los grupos alquilo anteriores, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo metilo.
En la fórmula (A), los ejemplos preferibles del “grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alquilo C1-C6 como sustituyente” representado por R6 incluyen grupo azetidinilo, grupo 3-hidroxiazetidin-1-ilo, grupo pirrolidinilo, grupo 3-fluoropirrolidin-1-ilo, grupo 3- hidroxipirrolidin-1-ilo, grupo 3-carboxi-1 -pirrolidin-1 -ilo, grupo piperidinilo, grupo 4-oxo-1-piperidinilo, grupo 3-hidroxi- 1 -piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, grupo 4-oxo-1 -piperidinilo, grupo morfolino, grupo
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tiomorfolino, grupo 1,1-dioxotiomorfolino, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo y grupo 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1 ]octan-8-ilo.
En la fórmula (A), el “grupo alquiltio C1-C6” representado por R6 se refiere a un grupo tio que tiene el grupo alquilo C1-C6 anterior, preferiblemente un grupo alquiltio C1-C4, más preferiblemente un grupo metiltio o un grupo etiltio.
En la fórmula (A), el “grupo alquilsulfonilo C1-C6” representado por R6 se refiere a un grupo sulfonilo que tiene el grupo alquilo C1-C6 anterior, preferiblemente un grupo alquilsulfonilo C1-C4, más preferiblemente un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo.
Y en la fórmula (A) es -NH- o -O-, preferiblemente -NH-.
R1 en la fórmula (A) es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino, preferiblemente hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo, preferiblemente de manera adicional un grupo hidroxilo.
R2 en la fórmula (A) es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino, preferiblemente hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo, preferiblemente de manera adicional hidrógeno o un grupo hidroxilo, preferiblemente de manera particular un grupo hidroxilo.
R3 en la fórmula (A) es preferiblemente un grupo etinileno o un grupo heteroarileno monocíclico que tiene 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, más preferiblemente un grupo etinileno.
R4 en la fórmula (A) es preferiblemente un enlace.
R5 en la fórmula (A) es preferiblemente un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6, un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6.
Más preferiblemente, R5 es un grupo fenilo o un grupo naftilo que puede estar sustituido con uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6.
Preferiblemente de manera adicional, R5 es un grupo fenilo o un grupo heterocicloalquilo insaturado que puede estar sustituido con uno o más R6, preferiblemente de manera particular un grupo fenilo, grupo tienilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilo, grupo 2,3-dihidro-1,4-benzoxazino, grupo 1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-tiocromen-8-ilo, grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo o grupo 1,1-dioxo-2,3- dihidrobenzotiofen-7-ilo que puede estar sustituido con uno o más R6.
Cuando R5 es un grupo heterocicloalquilo insaturado, R5 es preferiblemente un grupo 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-tiocromen-8-ilo, un grupo 2,3-dihidrobenzotiofen-7-ilo o similar, más preferiblemente un grupo 2,3-dihidro-1,4-benzoxazinilo. Los grupos heterocicloalquilo insaturados enumerados anteriormente pueden estar sustituidos con uno o más R6.
Cuando R5 tiene R6, el número de R6 es, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3.
Cuando R5 tiene uno o más R6, R6 es uno de:
(i-1) halógeno,
(i-2) grupo hidroxilo,
(i-3) grupo ciano,
(i-4) grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente,
(i-5) grupo carbamoílo,
(i-6) grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
(i-7) grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O,
(i-8) grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o
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bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente,
(i-9) grupo amino,
(i-10) grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente,
(i-11) grupo alcoxilo C1-6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente,
(i-12) grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente,
(i-13) grupo alquiltio C1-C6,
(i-14) grupo alquilsulfonilo C1-C6,
(i-15) grupo aminosulfonilo.
Cuando R5 tiene uno o más R6, R6 en la fórmula (A) es más preferiblemente uno de:
(ii-1) halógeno,
(ii-2) grupo hidroxilo,
(ii-3) grupo ciano,
(ii-4) grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente,
(ii-5) grupo carbamoílo,
(ii-6) grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
(ii-7) grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O,
(ii-8) grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente,
(ii-9) grupo amino,
(ii-10) grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo, como sustituyente,
(ii-11) grupo alcoxilo C1-6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente,
(ii-12) grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente,
(ii-13) grupo alquiltio C1-C4,
(ii-14) grupo alquilsulfonilo C1-C4, o (ii-15) grupo aminosulfonilo.
Cuando R5 tiene uno o más R6, R6 en la fórmula (A) es más preferiblemente uno de:
(iii-1) flúor, cloro,
(iii-2) grupo hidroxilo,
(iii-3) grupo ciano,
(iii-4) grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente,
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(iii-5) grupo carbamoílo,
(iii-6) grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
(iii-7) grupo piridinilo,
(iii-8) grupo azetidinilo, grupo hidroxiazetidinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo dióxido-tiomorfolinilo, grupo metilpiperazinilo, grupo hidroxipiperidinilo, grupo oxopiperidinilo, grupo piperidinilo, grupo hidroxipirrolidinilo, grupo oxopirrolidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo carboxipirrolidinilo, grupo fluoropirrolidinilo, grupo morfolinilo, grupo 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
(iii-9) grupo amino,
(iii-10) grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetilamino, grupo fenilmetilamino,
(iii-11) grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente,
(iii-12) grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente,
(iii-13) grupo alquiltio C1-C4,
(iii-14) grupo alquilsulfonilo C1-C4, o (iii-15) grupo aminosulfonilo.
Cuando R5 tiene uno o más R6, R6 en la fórmula (A) es más preferiblemente uno de:
(iv-1) flúor, cloro,
(iv-2) grupo hidroxilo,
(iv-3) grupo ciano,
(iv-4) grupo metilo,
(iv-7) grupo 3-fluoropirrolidinilo, grupo morfolinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo 3-hidroxiazetidinilo, grupo azetidinilo, (iv-9) grupo amino,
(iv-10) grupo metilamino,
(iv-11) grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno o bien grupo cicloalquilo saturado C3- C7 como sustituyente, o
(iv-13) grupo alquiltio C1-C4.
Cuando R5 tiene uno o más Re, R6 en la fórmula (A) es más preferiblemente uno de:
(v-1) flúor,
(v-4) grupo metilo,
(v-7) grupo heterocicloalquilo saturado seleccionado del grupo que consiste en 3-fluoropirrolidinilo, 3- hidroxiazetidinilo y azetidinilo,
(v-9) grupo amino,
(v-10) grupo metilamino,
(v-11) grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos ciclopropilo, o (v-13) grupo alquiltio C1-C4.
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Cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes.
El compuesto representado por la fórmula (A) es preferiblemente un compuesto que tiene alta actividad inhibidora enzimática frente a NAE que generalmente puede someterse a prueba mediante un método conocido, más preferiblemente, un compuesto tal que la concentración (CI50) del compuesto por la que puede inhibirse el 50 % de la enzima es de 0,03 |iM o menos, preferiblemente de manera adicional un compuesto que tiene una CI50 de 0,01 |iM o menos, preferiblemente de manera particular un compuesto que tiene una CI50 de 0,003 |iM o menos.
El compuesto representado por la fórmula (A) es preferiblemente un compuesto que tiene alta actividad inhibidora del crecimiento tumoral que generalmente puede someterse a prueba mediante un método conocido, más preferiblemente, un compuesto tal que la concentración (CI50) del compuesto por la que puede inhibirse el 50 % del crecimiento tumoral es de 0,01 |iM o menos, preferiblemente de manera particular un compuesto que tiene una CI50 de 0,003 |iM o menos.
El compuesto representado por la fórmula (A) es preferiblemente un compuesto que tiene una actividad inhibidora enzimática débil frente a anhidrasa carbónica II, y dicha actividad generalmente puede someterse a prueba mediante un método conocido. Más preferiblemente, el compuesto representado por la fórmula (A) es tal que la concentración (CI50) del compuesto por la que se inhibe el 50 % de la enzima es de 0,03 |iM o más, preferiblemente de manera adicional un compuesto que tiene una CI50 de 0,1 |iM o más, más preferiblemente de manera adicional un compuesto que tiene una CI50 de 0,3 |iM o más, y de manera particularmente preferible un compuesto que tiene una CI50 de 1,0 |iM o más.
Los ejemplos preferibles adicionales del compuesto de la presente invención incluyen un compuesto en el que en la fórmula (A),
R1 es hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo;
R2 es hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo; y
R3 es un grupo etinileno o un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 4 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, o una sal del mismo.
Los ejemplos preferibles adicionales del compuesto de la presente invención incluyen un compuesto en el que en la fórmula (A),
R1 es un grupo hidroxilo;
R2 es hidrógeno o un grupo hidroxilo;
R3 es un grupo etinileno o un grupo heteroarileno monocíclico que tiene 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O;
R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6; un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6; o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede estar sustituido con uno o más R6;
R6 es
halógeno,
un grupo hidroxilo,
un grupo ciano,
un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O,
un grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del
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grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente,
un grupo amino,
un grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo,
un grupo alcoxilo C1-6 que puede tener, como sustituyente, uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente,
un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente,
un grupo alquiltio C1-C4,
un grupo alquilsulfonilo C1-C4 o
un grupo aminosulfonilo,
(cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes), o una sal del mismo.
Los ejemplos preferibles adicionales del compuesto de la presente invención incluyen un compuesto en el que, en la fórmula (A), R1 es un grupo hidroxilo;
R2 es hidrógeno o un grupo hidroxilo;
R3 es un grupo etinileno o un grupo heteroarileno monocíclico que tiene 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O;
R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6; un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6; o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6;
R6 es flúor, cloro, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente,
un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo piridinilo,
un grupo heterocicloalquilo saturado seleccionado del grupo que consiste en grupo azetidinilo, grupo hidroxiazetidinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo dióxido-tiomorfolinilo, grupo metilpiperazinilo, grupo hidroxipiperidinilo, grupo oxopiperidinilo, grupo piperidinilo, grupo hidroxipirrolidinilo, grupo oxopirrolidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo carboxipirrolidinilo, grupo fluoropirrolidinilo y grupo morfolinilo, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetilamino, grupo fenilmetilamino,
grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo,
grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo,
un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, como sustituyente,
un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4 o un grupo aminosulfonilo
(cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad
Los ejemplos preferibles adicionales del compuesto fórmula (A),
de R6 pueden ser iguales o diferentes), o una sal del mismo. de la presente invención incluyen un compuesto en el que en la
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Ri es un grupo hidroxilo;
R2 es un grupo hidroxilo;
R3 es un grupo etinileno;
R4 es un enlace;
R5 es un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6 o
un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6; y
R6 es
flúor,
cloro,
un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo 3-fluoropirrolidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo 3-hidroxiazetidinilo, un grupo azetidinilo, un grupo amino, un grupo metilamino,
un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7, o bien un grupo alquiltio C1-C4 como sustituyente
(cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes), o una sal del mismo.
Los ejemplos preferibles adicionales del compuesto de la presente invención incluyen un compuesto en el que, en la fórmula (A), Y es -NH-;
R1 es un grupo hidroxilo;
R2 es un grupo hidroxilo;
R3 es un grupo etinileno;
R4 es un enlace;
R5 es un grupo fenilo o un grupo naftilo que tiene uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más Ra; y R6 es
flúor,
un grupo metilo,
3-fluoropirrolidinilo,
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3- hidroxiazetidinilo, azetidinilo,
un grupo amino, un grupo metilamino,
un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener un grupo ciclopropilo, o un grupo alquiltio C1-C4
(cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes), o una sal del mismo. Específicamente, los ejemplos preferibles del compuesto de la presente invención incluyen:
4- amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2- il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3-etoxi-5-fluoro-fenil]morfolina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4,6-difluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]tiomorfolina;
4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil)ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propoxi-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[2-fluoro-6-(2,2,2-
trifluoroetoxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etoxi-6-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-
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metilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]cidopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-
fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina;
4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoNaiTiino)iTietN]ddopent-2-en-1-N]-5-[2-(2-etoxi-6-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]cidopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-dihidroxi- tetrahidrofuran-2-il]metilo; y sales de estos compuestos,
preferiblemente de manera adicional,
4-amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-feml)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilaiTiino)feml]etiml]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4,6-difluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propoxi-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina;
4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-aiTiino-5-[2-[2-(ddopropiliTietoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilaiTiino)iTietN]ddopentN]-5-[2-(2-fluoro-6-
metilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-
fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina;
4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoNaiTiino)iTietN]ddopent-2-en-1-N]-5-[2-(2-etoxi-6-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; y sales de estos compuestos.
A continuación se describe el método para producir el compuesto de la presente invención.
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Los compuestos de la presente invención pueden producirse, por ejemplo, a través de los métodos de producción a continuación o los métodos descritos en los ejemplos. Sin embargo, el método para producir los compuestos de la presente invención no se limita a estos ejemplos de reacción.
Método de producción A
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En la fórmula, Z1 y Z2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano o un protector de los mismos.
P1 es un grupo protector de un grupo amino.
R3 representa un grupo vinileno, un grupo etinileno, un grupo arileno C6-C14 o un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O.
R4 representa un enlace sencillo, un grupo metileno o un cicloalquilideno C3-C7.
R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede estar sustituido con uno o más R6;
un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede estar sustituido con uno o más R6; o
un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S, O, y que puede estar sustituido con uno o más R6.
R6 es
halógeno;
un grupo hidroxilo;
un grupo ciano;
un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente; un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6;
un grupo cicloalquilo insaturado C4-C7 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo C1-C4 o bien grupo carbamoílo como sustituyente;
un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O;
un grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, oxo grupo, grupo carboxilo, grupo dióxido o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente;
un grupo amino;
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un grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente;
un grupo alcoxilo C1-C6 que tiene uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente;
un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; o un grupo aminosulfonilo.
Cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes.
X"^
l!
representa -O-, -CH2- o =CH.
Etapa 1
Esta etapa produce el compuesto (2) usando un compuesto representado por la fórmula (1) (en esta memoria descriptiva, el compuesto representado por la fórmula (1) puede denominarse simplemente compuesto (1); de manera similar, los compuestos representados por las fórmulas 2 a 30 pueden denominarse simplemente compuestos (2) a (30)) como material de partida, a través de una reacción de Mitsunobu usando un nucleófilo de nitrógeno, y una reacción de desprotección posterior.
En el compuesto (1), cuando Z1 y/o Z2 representa un protector de un grupo hidroxilo, los ejemplos del protector incluyen el grupo dimetilacetal, grupo bencilidenacetal, grupo benzoílo y grupo terc-butildimetilsililoxilo. Z1 y Z2 pueden formar la estructura a continuación, o similares,
imagen9
(en la que Ra son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, ciclohexilo o ciclopentilo)
junto con los átomos de carbono unidos a los mismos. Los ejemplos de nucleófilo de nitrógeno incluyen ftalimida. Cuando se usa ftalimida como nucleófilo de nitrógeno, la cantidad de ftalimida usada es de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (1).
La reacción de Mitsunobu puede realizarse generalmente mediante un método conocido, tal como, por ejemplo, el método descrito en Synthesis, pág. 1 (1981); o un método similar.
Los ejemplos de ésteres de ácido azodicarboxílico usados para la reacción de Mitsunobu incluyen azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de diisopropilo. Un éster de ácido azodicarboxílico de este tipo puede usarse en una cantidad de 1 a 10 moles, y preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (1).
Los ejemplos de compuestos de fosfina usados en la reacción de Mitsunobu incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina, y la cantidad de compuesto de fosfina usado es de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (1).
Los ejemplos del disolvente incluyen tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-
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dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C. La retirada del grupo protector de un nucleófilo de nitrógeno puede realizarse generalmente mediante un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar.
La retirada del grupo ftalimida puede realizarse usando un producto intermedio de ftalimida aislado o usando directamente la disolución de reacción de Mitsunobu, con hidrazina, hidroxilamina, metilamina, etilamina, n- butilamina, etc., como reactivo de desprotección. La cantidad del reactivo de desprotección es normalmente una cantidad de equimolar a molar en exceso por mol de compuesto (1).
Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes de alcohol (etanol, metanol, etc.), acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 2
Esta etapa produce el compuesto (3) haciendo reaccionar un reactivo de introducción de sulfamoílo con el compuesto (2).
El reactivo de introducción de sulfamoílo puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido usando, por ejemplo, cloruro de sulfamoílo, 1-aza-4-azoniabiciclo[2.2.2]octan-4-ilsulfonil(terc- butoxicarbonil)azanida o similar. La cantidad del reactivo de introducción de sulfamoílo usado es de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (2).
Los ejemplos del grupo protector de un grupo amino incluyen grupo alquilo C1-C6, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo benciloxicarbonilo, grupo acetilo y grupo propionilo.
Los ejemplos de bases incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, imidazol y DBU. Cuando se usa una base, la cantidad de la base es generalmente de 1 a 30 moles, preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol de compuesto (2).
Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, y preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 3
Usando el compuesto (3) como material de partida, esta etapa produce el compuesto (4) a través de una reacción de acoplamiento (acoplamiento de Sonogashira, acoplamiento de Suzuki-Miyaura, etc.). Esta etapa puede realizarse a través de múltiples etapas según sea necesario, y puede combinarse de manera adecuada con una reacción de protección, una reacción de desprotección.
Por ejemplo, entre diversos compuestos (4), puede obtenerse un compuesto en el que R3 tiene un grupo alquinileno a través de una reacción de acoplamiento (Sonogashira), usando el compuesto (3) y un compuesto: H-CEC-R4-R5 (en el que R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente).
En este caso, el compuesto: H-CEC-R4-R5 (en el que R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente) puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido. La cantidad de este compuesto es de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 3 moles, por mol de compuesto (3).
Esta etapa puede realizarse generalmente mediante un método conocido, por ejemplo, el método divulgado en Chemical Reviews, vol. 107, pág. 874 (2007). Por ejemplo, esta etapa puede realizarse en presencia de un catalizador de metal de transición y una base en un disolvente que no afecta adversamente a la reacción.
Los ejemplos del catalizador de metal de transición que puede usarse en esta etapa incluyen catalizadores de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, complejo de dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano, etc.). Según sea necesario, se añade un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.), y se usa un reactivo de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre, acetato de cobre, etc.) como cocatalizador. La cantidad del catalizador de metal de transición varía dependiendo del tipo de catalizador. Por ejemplo, la cantidad del catalizador de metal de transición usado es generalmente de 0,0001 a 1
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mol, preferiblemente de 0,01 a 0,5 moles, por mol de compuesto (4). La cantidad del ligando usado es generalmente de 0,0001 a 4 moles, preferiblemente de 0,01 a 2 moles, por mol de compuesto (4). La cantidad del cocatalizador usado es generalmente de 0,0001 a 4 moles, preferiblemente de 0,001 a 2 moles, por mol de compuesto (4).
Además, puede añadirse una base durante la reacción anterior según sea necesario. Los ejemplos de bases incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potasio, terc-butirato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio o butil-litio; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidruro de sodio. Entre estas, son preferibles bases orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina. La cantidad de la base usada es generalmente de 0,1 a 50 moles, y preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol de compuesto (4).
El disolvente de reacción no está limitado particularmente, puede usarse cualquier disolvente que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), agua, y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 y 150 °C.
Además, esta etapa también puede realizarse a través del acoplamiento de Suzuki-Miyaura usando el compuesto (3) y un compuesto de boro orgánico (compuesto de ácido bórico, éster de ácido bórico, etc.) que tiene un sustituyente - R3-R4-R5 (en el que R3, R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente).
En este método, el compuesto de boro orgánico puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido. La cantidad del compuesto de boro orgánico usado es de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 3 moles, por mol de compuesto (3).
En este método, el acoplamiento de Suzuki-Miyaura puede realizarse generalmente mediante un método conocido, tal como el método descrito en Chemical Reviews, Vol. 95, pág. 2457 (1995); o un método similar.
Los ejemplos del catalizador de reacción usado para el acoplamiento de Suzuki-Miyaura incluyen tetrakis- trifenilfosfina-paladio(0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) y complejo de dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano. La cantidad del catalizador de reacción usado depende del tipo del catalizador. La cantidad del catalizador usado es generalmente de 0,0001 a 1 mol, preferiblemente de 0,01 a 0,5 moles, por mol de compuesto (3).
Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc.), y agua. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 4
Esta etapa produce el compuesto (5) mediante la desprotección del grupo amino protegido del compuesto (4). La desprotección puede realizarse generalmente mediante un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar. Un ejemplo del grupo protector es terc-butiloxicarbonilo. Cuando se usa un grupo terc-butiloxicarbonilo como grupo protector, la desprotección se realiza preferiblemente en condiciones ácidas. Los ejemplos de ácidos que pueden usarse incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido tósico, y similares. La cantidad del ácido usado es preferiblemente de 1 a 100 moles por mol de compuesto (4).
Puede usarse para la reacción cualquier disolvente que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen alcoholes (por ejemplo, metanol), hidrocarburos (por ejemplo, benceno, tolueno y xileno), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), y mezclas de los mismos. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 y 120 °C, preferiblemente entre 0 y 90 °C.
El compuesto (1) usado como material de partida en el método de producción A puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido. Por ejemplo, el compuesto (7) en el que Z1 y Z2 en la fórmula 1 representan un protector específico de un grupo hidroxilo puede producirse a través del método de
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producción B a continuación. Método de producción B
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en el que Ra son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, ciclohexilo o ciclopentilo. Etapa 5
Esta etapa produce el compuesto (7) mediante la protección de dos grupos hidroxilo entre los grupos hidroxilo del compuesto (6). Los ejemplos del reactivo de protección incluyen dialcoxialcano y similares. La cantidad del reactivo de protección usado es de 1 a 100 moles, preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol de compuesto (6).
La protección puede realizarse generalmente mediante un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar.
Los ejemplos del catalizador de reacción incluyen ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, p- toluenosulfonatos de piridinio, ácido perclórico y ácido sulfúrico. Cuando se usa un catalizador de reacción, la cantidad del catalizador de reacción depende del tipo del catalizador. Por ejemplo, la cantidad del catalizador de reacción es generalmente de 0,0001 a 1 mol, preferiblemente de 0,01 a 0,5 moles, por mol de compuesto (6).
Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Además, el compuesto (15) en el que Z1 y Z2 en la fórmula 1 representan un protector específico de un grupo hidroxilo puede producirse a través del método de producción C a continuación.
Método de producción C
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en el que P2 es un grupo protector de un grupo hidroxilo. Ra es tal como se definió anteriormente.
Etapa 6
Esta etapa produce el compuesto (9) mediante la protección de dos grupos hidroxilo entre los grupos hidroxilo del compuesto (8). La reacción de protección puede realizarse de la misma manera que en la etapa 5.
Etapa 7
Esta etapa produce una mezcla de isómeros del compuesto (10), que es un compuesto de pirrolopirimidina, haciendo reaccionar una mezcla de isómeros del compuesto (9) y 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído en presencia de una base.
La cantidad del 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído es de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 3 moles, por mol de compuesto (9).
La reacción puede realizarse generalmente mediante un método conocido, por ejemplo, el método divulgado en Tetrahedron Letters, 26 (16), 2001-2 (1985).
Los ejemplos de bases incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina y DBU. Cuando se usa una base, la cantidad de la base es generalmente de 1 a 100 moles, preferiblemente de 1 a 20 moles, por mol de compuesto (9).
Los ejemplos del disolvente incluyen etanol, 2-propanol, 2-butanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 8
Esta etapa convierte la mezcla de isómeros del compuesto (10) en el compuesto (11) que consiste solo en uno de los isómeros, en presencia de un catalizador ácido.
Los ejemplos de ácidos incluyen ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio,
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ácido perclórico y ácido sulfúrico. La cantidad del ácido es generalmente de 0,001 a 10 moles, preferiblemente de 0,01 a 2 moles, por mol de compuesto (10).
Los ejemplos del disolvente incluyen acetona, 2-butanona, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 1 y 48 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 9
Esta etapa protege el grupo hidroxilo del compuesto (11) usando el compuesto P2-Cl (en el que P2 es un grupo protector de un grupo hidroxilo).
La reacción puede realizarse generalmente mediante un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar.
El grupo protector de un grupo hidroxilo representado por P2 en el compuesto P2-Cl no está particularmente limitado en la medida en que tenga una función de protección. Los ejemplos incluyen grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y terc-butilo; grupos alquilsililo inferiores tales como trimetilsililo y terc-butildimetilsililo; grupos alcoximetilo inferiores tales como metoximetilo y 2-metoxietoximetilo; tetrahidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tales como bencilo, p-metoxibencilo, 2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo y tritilo; y grupos acilo tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo. En particular, son preferibles metilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo y acetilo.
El compuesto puede obtenerse de proveedores comerciales, o puede producirse a través de un método conocido. La cantidad del compuesto es de 1 a 20 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (11).
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina y DBU. La cantidad de la base es generalmente de 1 a 20 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (11).
Los ejemplos del disolvente incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 10
Esta etapa produce el compuesto (13) haciendo reaccionar el compuesto (12) con yodosuccinimida, introduciendo de ese modo un átomo de yodo.
La yodación puede realizarse según el método divulgado en la publicación internacional WO2006/102079, o un método similar. La cantidad de la yodosuccinimida es de 1 a 20 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (12).
Los ejemplos del disolvente incluyen acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N- metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 11
Esta etapa produce el compuesto (14) mediante la desprotección del grupo hidroxilo protegido del compuesto (13).
La desprotección puede realizarse generalmente mediante un método conocido, tal como el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); o un método similar.
Cuando se usa un grupo terc-butildimetilsililo como grupo protector, se usa por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio como reactivo de desprotección. La cantidad del reactivo es preferiblemente de 1 a 10 moles, por mol de compuesto (13).
Puede usarse para la reacción cualquier disolvente que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen éteres (por ejemplo, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, etc.), disolventes polares apróticos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforilamida), etc.), y mezclas de los mismos. El tiempo
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de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 y 80 °C, preferiblemente entre 0 y 50 °C.
Etapa 12
Esta etapa produce el compuesto (15) haciendo reaccionar el compuesto (14) con amoniaco o una sal del mismo.
La cantidad del amoniaco o una sal del mismo usado en esta etapa es normalmente una cantidad de equimolar a molar en exceso por mol de compuesto (14).
El disolvente de reacción no está particularmente limitado, y puede usarse cualquier disolvente que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, alcohol terc- butílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido, y mezclas de los mismos.
La temperatura de reacción es generalmente de 0 °C a 200 °C, preferiblemente desde temperatura ambiente hasta 150 °C. El tiempo de reacción es generalmente de 5 minutos a 7 días, preferiblemente de 30 minutos a 72 horas.
Método de producción D
Además, el compuesto (19), que es un compuesto en el que Z1 en la fórmula 1 es un grupo hidroxilo, Z2 es hidrógeno, y X es CH2, puede producirse a través del método de producción D a continuación.
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Etapa 13
En esta etapa reacciona el compuesto (16) con 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído. Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 7.
Etapa 14
En esta etapa reacciona el producto de reacción obtenido en la etapa 13 con yodosuccinimida, introduciendo de ese modo un átomo de yodo. Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 10.
Etapa 15
Esta etapa produce el compuesto (19) haciendo reaccionar el producto de reacción obtenido en la etapa 14 con amoniaco o una sal del mismo. Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 12.
Compuesto (20)
Además, el compuesto (20), que es un compuesto en el que Z1 en la fórmula 1 es un grupo hidroxilo, Z2 es hidrógeno y X es O, es un compuesto conocido públicamente.
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5 Además, entre los compuestos de la presente invención, puede producirse el compuesto (27) en el que Ri y R2 son grupos hidroxilo, y
X-"
lí
10 es =CH- a través del método de producción E a continuación
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en el que R3, R4, y R5 son tal como se definieron anteriormente.
Etapa 16
Esta etapa produce el compuesto (22) mediante la reducción del grupo carboxilo del compuesto (21). Esta etapa se realiza en presencia de un agente reductor. En esta etapa, la cantidad del agente reductor es de 1 a 20 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (21). Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, reactivo de borano (por ejemplo, diborano) e hidruro de diisobutilaluminio.
Los ejemplos del disolvente incluyen metanol, etanol, dietil éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y tolueno. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 100 horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 17
Esta etapa produce el compuesto (23) a través de una reacción de Mitsunobu usando el compuesto (22) como material de partida, y 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como agente nucleofílico.
Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 1.
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Esta etapa produce el compuesto (24) haciendo reaccionar el compuesto (23) con amoniaco o una sal del mismo. Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 12.
Etapa 19
Esta etapa produce el compuesto (25) mediante la desprotección del grupo hidroxilo protegido del compuesto (24). Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 11.
Etapa 20
Esta etapa produce el compuesto (26) a través de una reacción de Mitsunobu usando el compuesto (25) como material de partida, y carbamato de terc-butilsulfamoílo como agente nucleofílico.
Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 1.
Etapa 21
Esta etapa produce el compuesto (27) usando el compuesto (26) como material de partida, mediante la desprotección del grupo amino protegido tras una reacción de acoplamiento (acoplamiento de Sonogashira, acoplamiento de Suzuki-Miyaura, etc.). Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 3 y la etapa 4.
Método de producción F
Además, entre los compuestos de la presente invención, puede producirse el compuesto (29) en el que R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo ciano o un protector de los mismos a través del método de producción F a continuación
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en el que X, R3, R4, R5, Z1 y Z2 son tal como se definieron anteriormente.
Etapa 22
Esta etapa produce el compuesto (28) a través de una reacción de acoplamiento (acoplamiento de Sonogashira, acoplamiento de Suzuki-Miyaura, etc.) usando el compuesto (1) como material de partida. Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 3.
Etapa 23
Esta etapa produce el compuesto (29) haciendo reaccionar el compuesto (28) con un reactivo de introducción de sulfamoílo.
Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 2. Esta etapa puede realizarse a través de múltiples etapas según sea necesario, y puede combinarse de manera adecuada con una reacción de desprotección.
Método de producción G
Además, entre los compuestos de la presente invención, puede producirse el compuesto (32) a través del método de producción G a continuación
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en el que P1, Z1 y Z2 son tal como se definieron anteriormente. Rb es igual que R6 anterior. Rc representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido.
Etapa 24
Esta etapa produce el compuesto (31) mediante la oxidación del compuesto (30). Esta etapa se realiza en presencia de un oxidante. La cantidad del oxidante usado en esta etapa es de 1 a 20 moles, preferiblemente de 1 a 5 moles, por mol de compuesto (30). Los ejemplos del oxidante incluyen oxona, ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno y permanganato de potasio.
Los ejemplos del disolvente incluyen agua, acetona, 2-butanona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidin-2-ona. Estos disolventes pueden usarse solos o en una mezcla. El tiempo de reacción oscila entre 0,1 y 10o horas, preferiblemente entre 0,1 y 24 horas. La temperatura de reacción oscila entre 0 °C y la temperatura de ebullición del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
Etapa 25
Esta etapa produce el compuesto (32) mediante la desprotección del grupo amino protegido de compuesto (31). Esta reacción puede realizarse de la misma manera que en la etapa 4.
Los compuestos así obtenidos a través de los métodos de producción A a G pueden someterse a la etapa posterior tras o sin aislamiento y purificación mediante medios conocidos de separación y purificación, tales como concentración, concentración a vacío, cristalización, extracción con disolvente, reprecipitación y cromatografía.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros e isómeros rotacionales, cualquiera de los isómeros y mezclas de los mismos se incluye dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene isómeros ópticos, el isómero óptico separado de una mezcla racémica también se incluye dentro del alcance del compuesto de la presente invención. Cada uno de tales isómeros puede obtenerse como un solo compuesto mediante medios conocidos de síntesis y separación (por ejemplo, concentración, extracción con disolvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.).
El compuesto de la presente invención puede aislarse y purificarse mediante medios habituales de aislamiento y purificación. Los ejemplos de tales medios incluyen extracción con disolvente, recristalización, cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa preparativa, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina preparativa, y similares.
El compuesto o una sal del mismo de la presente invención puede estar en forma de cristales. Los cristales individuales y las mezclas polimórficas se incluyen dentro del alcance del compuesto o una sal del mismo de la presente invención. Tales cristales pueden producirse mediante cristalización según un método de cristalización conocido per se en la técnica. El compuesto o una sal del mismo de la presente invención puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Cualquiera de tales formas se incluye dentro del alcance del compuesto o una sal del mismo de la presente invención. Los compuestos marcados con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I) también se incluyen dentro del alcance del compuesto o una sal del mismo de la presente invención.
Un profármaco del compuesto de la presente invención o de una sal del mismo se refiere a un compuesto que puede convertirse en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención a través de una reacción con una enzima, ácido gástrico, o similar, en condiciones fisiológicas in vivo, es decir, un compuesto que puede convertirse en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención mediante hidrólisis, reducción, oxidación enzimática, o
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similar; o un compuesto que puede convertirse en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención mediante hidrólisis con ácido gástrico o similar. Además, el profármaco del compuesto o una sal del mismo de la presente invención pueden ser compuestos que pueden convertirse en el compuesto o una sal del mismo de la presente invención en condiciones fisiológicas, tales como los descritos en “Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]”, Vol. 7, Molecular Design, publicado en 1990 por Hirokawa Shoten Co., págs. 163-198.
La sal del compuesto de la presente invención se refiere a una sal común usada en el campo de la química orgánica. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de base al grupo carboxilo cuando el compuesto tiene grupo carboxilo, y sales de adición de ácido a un grupo amino o heterocicloalquilo básico cuando el compuesto tiene un grupo amino o heterocicloalquilo básico.
Los ejemplos de sales de adición de base incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; y sales de amina orgánicas tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína y sales de N,N'- dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos y percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, formiatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos y trifluoroacetatos; y sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonato y p-toluenosulfonatos. Son preferibles los clorhidratos.
El compuesto o una sal del mismo de la presente invención tiene actividad inhibidora de la NAE superior y es útil como agente antitumoral. El tipo de tumor maligno que va a tratarse por el compuesto o una sal del mismo de la presente invención no está particularmente limitado. Los ejemplos de tumores malignos incluyen cánceres epiteliales (por ejemplo, cánceres del sistema respiratorio, cánceres del sistema digestivo, cánceres del sistema reproductor, cánceres del sistema de secreción, y similares), sarcomas, tumores hematopoyéticos, tumores del sistema nervioso central y tumores de nervios periféricos.
Los ejemplos preferibles incluyen cánceres epiteliales, sarcomas y tumores hematopoyéticos. Los ejemplos más preferibles incluyen cánceres del sistema digestivo, sarcomas y tumores hematopoyéticos. Además, el órgano a partir del cual se desarrolla el tumor no está particularmente limitado. Los ejemplos incluyen cánceres de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer de las vías biliares, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, tumor testicular, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral y mesotelioma. Preferiblemente, el cáncer objetivo es cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de mama, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos o cáncer de piel.
Además, los ejemplos de tumores hematopoyéticos incluyen tumores de médula ósea (por ejemplo, leucemia linfocítica, leucemia mielógena, leucemia aguda, leucemia crónica, y similares) y tumores linfoides.
Los ejemplos de tumores de médula ósea incluyen neoplasia mieloproliferativa (NMP), leucemia mielógena aguda (LMA), neoplasia de precursores relacionados, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica (LMC) y síndrome mielodisplásico (SMD). Los ejemplos preferibles incluyen leucemia aguda. En particular, los ejemplos preferibles incluyen leucemia mielógena aguda.
Los ejemplos de tumores linfoides incluyen tumor linfoide de precursores, tumor de células B maduras, tumor de células T maduras y tumor linfocitos citolíticos naturales, y linfoma de Hodgkin. Los ejemplos preferibles incluyen tumores linfoides de precursores, tumor de células B maduras, tumor de células T maduras y tumor linfocitos citolíticos naturales. Los tumores linfoides que no se consideran linfoma de Hodgkin pueden denominarse colectivamente linfoma no hodgkiniano.
Los ejemplos de tumores linfoides de precursores incluyen leucemia/linfoma linfoblástico de células B, leucemia/linfoma linfoblástico de células T (LLA), linfoma blástico de linfocitos citolíticos naturales y linfoma blástico similar. Es preferible la leucemia/linfoma linfoblástico de células T.
Los ejemplos de tumor de células B maduras incluyen leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/LLP), leucemia prolinfocítica de células B (LPL-B), linfoma esplénico de zona marginal (LEZM), leucemia de célula pilosas (LCP), macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), tumor de células plasmáticas, linfoma MALT, linfoma folicular, linfoma de células del manto (LCM), linfoma de células B (linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) y linfoma de Burkitt). Son preferibles el tumor de células plasmáticas y el linfoma de células B.
Los ejemplos preferibles de tumor de células plasmáticas incluyen mieloma múltiple.
Los ejemplos de tumor de células T maduras y tumor de linfocitos citolíticos naturales incluyen leucemia
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prolinfocítica de células T (LPL-T), leucemia/linfoma agresivo de linfocitos citolíticos naturales, leucemia/linfoma de células T adultas y linfoma de células T periféricas no especificado de otro modo (LCTP-NOS).
Los ejemplos del linfoma de Hodgkin incluyen linfoma de Hodgkin predominante de linfocitos nodulares, el linfoma de Hodgkin clásico, el linfoma de Hodgkin clásico tipo esclerosis nodular y el linfoma de Hodgkin clásico con celularidad mixta.
Hasta ahora se ha conocido la clasificación FAB para su uso en el diagnóstico y la clasificación de tumores hematopoyéticos. En los últimos años también se ha usado la clasificación de la OMS. El compuesto de la presente invención o una sal del mismo es útil para los diversos tumores hematopoyéticos clasificados tanto por la clasificación FAB como por la clasificación de la OMS.
Cuando el compuesto o una sal del mismo de la presente invención se usa como preparación farmacéutica, puede añadirse un portador farmacéutico, si se requiere, formando de ese modo una forma de dosificación adecuada según los propósitos de prevención y tratamiento. Los ejemplos de la forma de dosificación incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas, parches, colirios y similares. De éstos, son preferibles las inyecciones (inyecciones intravenosas, etc.). Tales formas de dosificación pueden formarse mediante métodos conocidos de manera convencional por los expertos en la técnica.
Como portador farmacéutico, pueden combinarse diversos materiales portadores orgánicos o inorgánicos convencionales usados como materiales de preparación como excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante o agente de recubrimiento en preparaciones sólidas; o como disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonización, agente de ajuste del pH/tampón o agente calmante en preparaciones líquidas. Además, también pueden usarse aditivos de preparación farmacéutica, tales como antisépticos, antioxidantes, colorantes, edulcorantes y estabilizantes, si se requiere.
Cuando se prepara una preparación líquida para administración oral, puede añadirse un agente de enmascaramiento del sabor, un tampón, un estabilizante, un agente aromatizante, y similares, al compuesto de la presente invención; y la mezcla resultante puede formularse para dar una preparación líquida oral, jarabe, elixir, etc., según un método habitual.
Cuando se prepara un supositorio, pueden añadirse portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica, tales como polietilenglicol, lanolina, manteca de cacao y triglicéridos de ácidos grasos; y según sea necesario, tensioactivos tales como Tween 80®, al compuesto de la presente invención, y la mezcla resultante puede formularse para dar un supositorio según un método habitual.
Cuando se prepara una pomada, pueden combinarse una base, estabilizante, agente humectante, conservante, y similares, usados frecuentemente, en el compuesto de la presente invención, según sea necesario; y la mezcla obtenida puede mezclarse y formularse para dar una pomada según un método habitual.
Los ejemplos de la base incluyen parafina líquida, vaselina blanca, cera de abejas blanca, alcohol octil-dodecílico, parafina, y similares.
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, silicato de calcio, y similares.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polvo de caramelo, hipromelosa, y similares.
Los ejemplos de disgregantes incluyen glicolato sódico de almidón, carmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón parcialmente pregelatinizado, y similares.
Los ejemplos de lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio, éster de ácidos grasos de sacarosa, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, y similares.
Los ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen etilcelulosa, copolímeros RS de metacrilato de aminoalquilo, hipromelosa, sacarosa, y similares.
Los ejemplos de disolventes incluyen agua, propilenglicol, solución salina fisiológica, y similares.
Los ejemplos de agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, etanol, a-ciclodextrina, macrogol 400, polisorbato 80, y similares.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen carragenano, celulosa cristalina/carmelosa de sodio, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, y similares.
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Los ejemplos de agentes de isotonización incluyen cloruro de sodio
Los ejemplos de agente de ajuste del pH/tampón incluyen citrato fosfórico, dihidrogenofosfato de sodio, y similares.
Los ejemplos de agentes calmantes incluyen clorhidrato de procaína, lidocaína, y similares.
Los ejemplos de antisépticos incluyen parahidroxibenzoato de etilo, cresol, cloruro de benzalconio, y similares.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico, vitamina E natural, y similares.
Los ejemplos de agentes colorantes incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, azul alimentario n.° 1, clorofila de cobre, y similares.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen aspartamo, sacarinas, sucralosa, 1-mentol, aroma de menta, y similares.
Los ejemplos de estabilizantes incluyen pirosulfito de sodio, edetato de sodio, ácido eritórbico, óxido de magnesio, dibutilhidroxitolueno, y similares.
Los ejemplos de conservantes incluyen parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, y similares.
Cuando se prepara un parche, puede aplicarse la pomada, crema, gel, pasta, o similar descrito anteriormente a un sustrato habitual según un método habitual.
Como sustrato, son adecuados materiales textiles tejidos o materiales textiles no tejidos que comprenden algodón, fibras cortadas o fibras químicas; y películas o láminas de espuma de cloruro de vinilo suave, polietileno, poliuretano, etc.
La cantidad del compuesto de la presente invención que va a incorporarse en cada una de tales formas de dosificación unitarias depende del estado del paciente al que se administra el compuesto, de la forma de dosificación, etc. En general, en el caso de un agente oral, una inyección y un supositorio, la cantidad del compuesto de la presente invención es preferiblemente de 10 mg/m2 a 1000 mg/m2 por forma de dosificación unitaria.
La dosis diaria del medicamento en una forma de dosificación de este tipo depende del estado, el peso corporal, la edad, el sexo, etc., del paciente, y no puede generalizarse. Por ejemplo, la dosis diaria del compuesto de la presente invención para un adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser generalmente de 13,9 a 1500 mg, y preferiblemente de 50 a 1000 mg; y preferiblemente se administra en una dosis, o en de dos a tres dosis divididas, por día.
Ejemplos
A continuación se describe la presente invención en más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
En los ejemplos se usaron reactivos disponibles comercialmente, a menos que se especifique de otro modo.
Para la cromatografía en columna de gel de sílice, se usó la columna Purif-Pack (marca comercial registrada) SI producida por Moritex Corp., la columna KP-Sil (marca comercial registrada) con relleno previo de sílice producida por Biotage o la columna HP-Sil (marca comercial registrada) con relleno previo de sílice producida por Biotage.
Para la cromatografía en columna de gel de sílice básica, se usó la columna Purif-Pack (marca comercial registrada) NH producida por Moritex Corp o KP-NH (marca comercial registrada) con relleno previo producida por Biotage.
Para la cromatografía en capa fina preparativa, se usó la placa Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744 producida por Merck o Gel de sílice NH2 60F254 producida por Wako.
Los espectros de RMN se midieron usando el espectrómetro modelo AL400 (400 MHz; producido por JEOL), Mercury 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.), o el espectrómetro modelo Inova 400 (400 MHz; producido por Agilent Technologies, Inc.) equipado con una sonda OMNMR (producido por Protasis). La medición se llevó a cabo usando tetrametilsilano como patrón interno cuando el tetrametilsilano estaba contenido en un disolvente deuterado; en cualquier caso, se usó un disolvente de RMN como patrón interno. Todos los valores de 8 se muestran mediante ppm.
La reacción en microondas se realizó usando un dispositivo Discover clase S producido por CEM Corporation, o Initiator producido por Biotage.
, glicerina, cloruro de potasio, y similares. de sodio, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Los espectros de CL-EM se midieron usando un dispositivo Acquity SQD (quadrupolo) producido por Waters Corporation en las condiciones siguientes.
Columna: YMC-Triart C18, 2,0 x 50 mm, 1,9 |im (producida por YMC)
Detección mediante EM: ESI positiva
Detección mediante UV: 254 y 210 nm
Velocidad de flujo de columna: 0,5 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: 1 |il Gradiente (Tabla 1)
Tiempo (min)
Agua (%) Acetonitrilo (%)
0
95 5
0,1
95 5
2,1
5 95
3,0
PARADA
La purificación mediante HPLC en fase inversa preparativa se realizó usando un sistema de separación preparativo disponible de Waters Corporation.
Columna: YMC-Actus Triart C18 conectada, 20 x 50 mm, 5 |im (producida por YMC) y YMC-Actus Triart C18, 20 x 10 mm, 5 |im (producida por YMC)
Detección mediante UV: 254 nm
Detección mediante EM: ESI positiva
Velocidad de flujo de columna: 25 ml/min
Fase móvil: Agua/acetonitrilo (ácido fórmico al 0,1 %)
Volumen de inyección: de 0,1 a 0,5 ml
Abreviaturas
s: Singlete
d: Doblete
t: Triplete
c: Cuartete
m: Multiplete
sa: Singlete ancho
ma: Multiplete ancho
dd: Doblete doble
td: Triplete doble
cd: Cuartete doble:
ddd: Doblete doble doble
DMSO-d6: Dimetilsulfóxido deuterado
CDCh: Cloroformo deuterado
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
CD3OD: Metanol deuterado
PdCl2 (dppf) CH2CI2: complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(N)-didorometano n-butil-litio: butil-litio normal Ejemplo 1
4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a- tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol
Se suspendió (2R,3R,4S,5R)-2-(4-amino-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol (15 g, 34,8 mmol) a temperatura ambiente en acetona (120 ml) y 2,2-dimetoxipropano (24,4 ml). Después de eso, se añadió a lo mismo gota a gota dietileterato de trifluoruro de boro (27,8 ml, 6,3 eq) en un baño de hielo con agitación para mantener la temperatura interna a 10 °C o menos. Se agitó la mezcla obtenida durante 75 minutos en un baño de hielo, y entonces se añadió lentamente a lo mismo gota a gota una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (60 ml) para mantener la temperatura interna a 15 °C o menos. Tras eliminarse por destilación la acetona a presión reducida, se añadieron a lo mismo cloroformo y agua, seguido por agitación durante aproximadamente 5 minutos. Se filtró la disolución de reacción a través de un lecho de Celite para retirar la materia insoluble generada. Después de eso, se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con cloroformo. Se combinaron todas las fases orgánicas, se lavaron con agua y solución salina saturada, y se secaron sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se suspendió el residuo de aceite marrón en hexano (50 ml), y se agitó durante 2 horas. Entonces se recogió el sólido formado mediante filtración, seguido por secado, obteniendo de ese modo el compuesto del título (10,7 g, 71 %) como un sólido de color marrón claro.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,23 (1H, s), 7,12 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 11,5 Hz), 5,76-5,74 (2H, sa), 5,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,24-5,22 (1H, m), 5,10-5,08 (1H, m), 4,49 (1H, s), 3,97-3,94 (1H, m), 3,78 (1H, t, J = 11,5 Hz), 1,63 (3H, s), 1,36 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 433 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-5-yodo- 7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Se disolvieron [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-
tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (3,2 g, 7,4 mmol) y ftalimida (2,18 g, 14,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), y se añadió a lo mismo trifenilfosfina (2,9 g, 11,1 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Tras disolverse la trifenilfosfina, se añadió a lo mismo gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,2 ml, 11,1 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Tras agitarse la disolución de reacción durante 1,5 h bajo enfriamiento con hielo, se retiró por destilación la disolución de reacción a presión reducida, y se añadieron etanol (30 ml), agua (9 ml) e hidrazina monohidratada (1,2 ml, 24,7 mmol) a temperatura ambiente al residuo. Tras agitarse bajo reflujo durante la noche, se retiró por destilación la disolución de reacción a presión reducida. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. Entonces, se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron todas las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Entonces se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (3,23 g, cuantitativo) como un sólido amarillo.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,28 (1H, s), 7,19 (1H, s), 6,13 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,65-5,63 (2H, sa), 5,23 (1H, dd, J = 6,7, 3,2 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 6,7, 4,0 Hz), 4,18-4,14 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 13,4, 4,3 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13,4, 5,9 Hz), 1,61 (3H, s), 1,37 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 432 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (3,23 g) en cloroformo (40 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente 1-aza-4- azoniabiciclo[2.2.2]octan-4-ilsulfonil(terc-butoxicarbonil)azanido: monoclorhidrato de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (referencia: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (6,2 g, 14,1 mmol). Tras agitarse la disolución de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, se retiró el precipitado por filtración y se lavó con cloroformo. Tras concentrarse el filtrado, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo/metanol), obteniendo de ese modo el compuesto del título (4,0 g, 88 %) como un sólido de color blanco lechoso.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H-RMN (CDCI3) 8: 9,27-9,25 (1H, sa), 8,50 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,04-6,02 (2H, sa), 5,65 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 6,3, 4,7 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 6,3, 2,2 Hz), 4,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,63-3,49 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,35 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 611 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del compuesto del ejemplo 1
Se suspendieron N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,033 mmol), 2-etinil-1,3-difluorobenceno (9,0 mg, 0,066 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3 mg, 0,0043 mmol), yoduro de cobre (1 mg, 0,0053 mmol) y diisopropiletilamina (0,011 ml, 0,066 mmol) en tetrahidrofurano (0,20 ml). Tras agitarse la disolución de reacción a 70 °C durante 2 horas, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente una disolución mixta (0,60 ml) de ácido trifluoroacético/agua = 4/1, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (14 mg, 91 %) como un polvo amarillo.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,25 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,45-7,37 (1H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,864,81 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 481 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de 4-amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvió N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((2,6-difluorofenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (8,05 g, 12,9 mmol) en acetonitrilo (120 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente ácido clorhídrico concentrado (10,8 ml, 129 mmol). Tras agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas, se añadió a lo mismo acetonitrilo (80 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con acetonitrilo (80 ml), seguido por secado, obteniendo de ese modo el clorhidrato del compuesto del título (5,93 g, 88 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,55 (1H, tt, J = 8,1, 7,7 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,4, 8,1 Hz), 7,02 (1H, sa), 6,61 (1H, sa), 6,03 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 6,6, 5,1 Hz), 4,12-4,10 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 13,9, 5,5 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 13,2, 5,5 Hz). CLEM (ESI) m/z 481 [M+H]+.
Ejemplo 2
4-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-
(o-tolil)tiazol
Se suspendieron N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 0,491 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II)-diclorometano (40,1 mg, 0,049 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-2-(o-tolil)tiazol (295 mg, 0,982 mmol) en una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (1,23 ml) y dimetoxietano (5 ml), seguido por agitación a 70 °C durante 17 horas. Se repartió la disolución de reacción entre acetato de etilo y agua, y se lavó la fase orgánica con agua y se concentró. Se disolvió el residuo en acetonitrilo (1 ml), ácido trifluoroacético (0,5 ml) y agua (0,1 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrarse el líquido de reacción, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el producto objetivo (110 mg, 43%) como un sólido de color blanco amarillento.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,46-7,35 (3H, m), 6,60 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,60 (1H, td, J = 6,6, 5,5 Hz), 4,14-4,11 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 2,53 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 518 [M+H]+.
Ejemplo 3
4-Amino-5-[2-(4-benciloxifenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(benciloxi)-4-etinilbenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 4
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[5-(2-piridil)-2-
tienil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-(5-etiniltiofen-2-il)piridina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 5: 8,49 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,25 (1H, s), 7,84-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,30-7,27 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,84 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 528 [M+H]+.
Ejemplo 5
4-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-
(2-metoxifenil)tiazol
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 2, excepto que se usó 2-(2-metoxifenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,49 (1H, td, J = 1,1, 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,98 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,84-4,80 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,5, 2,9 Hz), 4,29-4,26 (1H, m), 4,08 (3H, s), 3,47-3,37 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 534 [M+H]+.
Ejemplo 6
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-
d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1 -etinilnaftaleno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 5: 8,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1H, s), 7,93-7,90 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (1H, s), 7,64-7,47 (3H, m), 5,90 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,84 (1H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 495 [M+H]+.
Ejemplo 7
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-(3-fenilprop-1-inil)pirrolo[2,3-
d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó prop-2-in-1-ilbenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,18 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,80 (1H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 4,24-4,20 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,39-3,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 459 [M+H]+.
Ejemplo 8
4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]quinolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinilquinolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,28 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,8, 8,0 Hz), 7,76-7,73 (2H, m), 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,87-4,80 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo 9
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[4-
(fenoximetil)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1 -etinil-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(fenoximetil)benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,25 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,85-4,75 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 551 [M+H]+.
Ejemplo 10
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoNamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(1-
fenilciclopropil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó (1-etinilciclopropil)benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 5: 8,21 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,43-7,40 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23-7,19 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,82-4,79 (1H, m), 4,30-4,28 (1H, m), 4,25-4,21 (1H, m), 3,37-3,34 (2H, m), 1,54-1,50 (2H, m), 1,40-1,37 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 485 [M+H]+.
Ejemplo 11
1- [2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]isoquinolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-etinilisoquinolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,88-7,78 (2H, m), 7,38-7,34 (1H, sa), 6,64 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,485,46 (1H, sa), 5,29-5,25 (1H, sa), 4,63-4,59 (1H, m), 4,15-4,11 (1H, m), 4,10-4,06 (1H, m), 3,25-3,21 (1H, m), 3,183,12 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo 12
4- [4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2- fenil-oxazol
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 2, excepto que se usó 2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)oxazol en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,28 (1H, s), 8,07-8,00 (2H, m), 7,93 (1H, s), 7,51-7,49 (3H, m), 7,48 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,77-4,71 (2H, m), 4,33 (1H, dd, J = 5,4, 3,2 Hz), 4,26-4,22 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 488 [M+H]+.
Ejemplo 13
5- [2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il)etinil]quinolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 5-etinilquinolina en lugar de
2- etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,91 (1H, dd, J = 4,4, 1,7 Hz), 8,84-8,78 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,82 (1H, m), 4,35-4,33 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,45-3,36 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo 14
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[2-
(trifluorometoxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1 -etinil-2- (trifluorometoxi)benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
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Ejemplo 15
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metoxi-1-
naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-etinil-2-metoxinaftaleno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,89-7, 80 (2H, m), 7,66-7,57 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,58-7,54 (1H, m), 7,42-7,36 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,37-4,33 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 4,06 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 525 [M+H]+.
Ejemplo 16
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2,6-
dimetoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-1,3-dimetoxibenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 505 [M+H]+.
Ejemplo 17
8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]quinolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 8-etinilquinolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,99 (1H, dd, 4,1, 1,7 Hz), 8,33 (1H, dd, 8,5, 1,7 Hz), 8,22 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,90-7,82 (2H, m), 7,58-7,52 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo 18
4-Amino-5-[2-[2-(difluorometoxi)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(difluorometoxi)-2- etinilbenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,28-7,23 (2H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 511 [M+H]+.
Ejemplo 19
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-
il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 5-etinil-1H-pirazolo[4,3- b]piridina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,25 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,34-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 486 [M+H]+.
Ejemplo 20
4-Amino-5-[2-(4-amino-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3-fluoroanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,21-7,17 (1H, m), 6,46-6,41 (2H, m), 5,84 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,874,85 (1H, m), 4,32-4,28 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 478 [M+H]+.
Ejemplo 21
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-(2-indan-1-iletinil)pirrolo[2,3-
d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-etinil-2,3-dihidro-1H- indeno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,19 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,42-7,38 (1H, m), 7,26-7,18 (3H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,844,79 (1H, m), 4,30-4,18 (3H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,62-2,54 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 485 [M+H]+.
Ejemplo 22
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-
metilsulfonilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1 -etinil-2- (metilsulfonil)benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,75-7,70 (1H, m), 7,62-7,57 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,28-4,24 (1H, m), 3,403,35 (2H, m), 3,30 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 523 [M+H]+.
Ejemplo 23
4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]morfolina
Etapa 1: Síntesis de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina
Se disolvieron 2-etinil-1,3,5-trifluorobenceno (52 mg, 0,33 mmol) y carbonato de cesio (163 mg, 0,50 mmol) en N,N- dimetilformamida (0,50 ml). Se añadió a lo mismo morfolina (0,044 ml, 0,50 mmol) a temperatura ambiente, seguido por agitación at 80 °C durante la noche. Tras enfriar al aire la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se añadieron secuencialmente a lo mismo acetato de etilo (2,0 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (1,0 ml), y se repartió la mezcla en una fase acuosa y una fase orgánica. Entonces se lavó secuencialmente la fase orgánica con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina (40 mg, 54 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) 5: 6,37 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,83 (4H, dd, J = 5,7, 4,2 Hz), 3,40 (1H, s), 3,19 (4H, dd, J = 5,7, 4,2 Hz). CLEM (ESI) m/z 224 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 23
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-(4-etinil-3,5- difluorofenil)morfolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,56 (1H, s), 6,63 (2H, d, J = 11,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,79 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 5,6, 2,4 Hz), 4,27-4,23 (1H, m), 3,80 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42-3,32 (2H, m), 3,27-3,22 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 566 [M+H]+.
Ejemplo 24
4-Amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3,5-difluoroanilina en
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40
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65
lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,26 (2H, d, J = 10,2 Hz), 5,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 3,40-3,34 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo 25
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-dÍpirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-etinil-3,5-difluoro-N-metilanilina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó metilamina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 5: 6,11 (2H, d, J = 10,6 Hz), 4,22-4,14 (1H, ma), 3,39 (1H, s), 2,84 (3H, s). EMBR (ESI) m/z 168 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 25
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3,5-difluoro-N- metilanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, sa), 8,03 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,22 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,86-4,81 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,2 Hz), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,34 (2H, m), 2,79 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 510 [M+H]+.
Ejemplo 26
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(etilamino)-2,6-difluoro-
fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de N-etil-4-etinil-3,5-difluoroanilina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó etilamina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,10 (2H, d, J = 10,3 Hz), 4,07-4,00 (1H, ma), 3,38 (1H, s), 3,18-3,11 (2H, m), 1,27 (5H, t, J = 7,3 Hz). EMBR (ESI) m/z 182 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 26
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó N-etil-4-etinil-3,5- difluoroanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 8,07-8,00 (1H, m), 7,59-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, s), 6,23 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 4,0, 3,7, 2,6 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 13,2, 3,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 13,2, 4,0 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 524 [M+H]+.
Ejemplo 27
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[3-
(isopropilamino)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 3-etinil-N-isopropilanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,11 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,79-6,76 (2H, m), 6,67-6,65 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84-4,79 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 5,6, 2,4 Hz), 4,25 (1H, q, J = 3,2 Hz), 3,67-3,54 (1H, m), 3,39-3,35 (2H, m), 1,20 (6H, d, J = 6,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 502 [M+H]+.
Ejemplo 28
4-Amino-5-[2-(5-amino-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 3-etinil-4-fluoroanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,38-7,33 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 6,1, 2,9 Hz), 6,62-6,56 (3H, m), 5,92 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,16 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 12,1, 6,7 Hz), 4,12-4,08 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 3,24-3,08 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 478 [M+H]+.
Ejemplo 29
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,07 (2H, d, J = 10,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 52,8 Hz), 3,59-3,38 (5H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,272,06 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 226 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 29
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó (3R)-1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)-3-fluoropirrolidina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,16 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,35-7,30 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,42 (2H, d, J = 11,2 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,45 (1H, d, J = 52,7 Hz), 5,37 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 12,1, 6,7 Hz), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,01 (1H, m), 3,61-3,45 (3H, m), 3,41-3,33 (1H, m), 3,24-3,16 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 2,30-2,10 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 568 [M+H]+.
Ejemplo 30
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó (R)-pirrolidin-3-ol en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,02 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4,63-4,60 (1H, m), 3,50-3,43 (2H, m), 3,40-3,38 (1H, m), 3,33 (1H, td, J = 3,3, 9,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,22-2,11 (1H, m), 2,11-2,06 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 224 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 30
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó (3R)-1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)-pirrolidin-3-ol en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,60 (2H, s), 6,35 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,42-4,37 (1H, m), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,45-3,37 (2H, m), 3,24-3,18 (1H, m), 3,16-3,09 (2H, m), 2,07-1,99 (1H, m), 1,94-1,86 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 566,3 [M+H]+.
Ejemplo 31
4-Amino-5-[3-(2,6-difluorofenil)prop-1-inil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1,3-difluoro-2-(prop-2-in-1- il)benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
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Ejemplo 32
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(2-hidroxietilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo 2-((4-etinil-3,5-difluorofenil)amino)etanol como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó 2- aminoetanol en lugar de morfolina, y entonces se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó el 2-((4-etinil-3,5-difluorofenil)amino)etanol así obtenido en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,20 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,03 (2H, t, J = 9,5 Hz), 6,61 (2H, sa), 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,47-5,36 (1H, m), 5,34-5,18 (1H, m), 4,60 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,13-4,08 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 3,263,19 (1H, m), 3,16-3,08 (1H, m), 2,55 (2H, s). CLEM (ESI) m/z 540,3 [M+H]+.
Ejemplo 33
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó pirrolidin-2-ona en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,35 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,47 (1H, s), 2,65 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,23-2,15 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 222 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 33
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)pirrolidin-2-ona en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,18 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 10,5 Hz), 7,33-7,30 (1H, sa), 6,58 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,60-4,54 (1H, m), 4,08-4,07 (1H, m), 4,05-4,02 (1H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,27-3,18 (1H, m), 3,15-3,08 (1H, m), 2,56 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,10-2,02 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 564 [M+H].
Ejemplo 34
4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3-etoxi-5-fluoro-fenil]morfolina
Etapa 1: Síntesis de 4-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina
Se disolvió 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina (100 mg, 0,448 mmol) en etanol (3 ml). Se añadió a lo mismo etóxido de sodio (una disolución en etanol al 21 % en peso, 0,168 ml, 0,448 mmol), seguido por agitación durante 0,5 horas en un recipiente sellado a 160 °C. Tras enfriar al aire la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se añadieron secuencialmente a lo mismo acetato de etilo (5,0 ml) y una disolución saturada de cloruro de amonio (2,0 ml), y se repartió la mezcla en una fase acuosa y una fase orgánica. Entonces se lavó secuencialmente la fase orgánica con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo de ese modo 4-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina (60 mg, 54 %) como un sólido verde.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,20 (1H, dd, J = 12,1, 2,2 Hz), 6,13 (1H, s), 4,12-4,07 (2H, m), 3,85-3,82 (4H, m), 3,41 (1H, s), 3,20-3,15 (4H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz). CLEM (ESI) m/z 250 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 34
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 1, excepto que se usó 4-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,41-7,36 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,42 (1H, s), 5,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,74-3,69 (4H, m), 3,27-3,05 (6H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI)
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m/z 592 [M+H]+.
Ejemplo 35
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4,6-
difluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-etoxi-2-etinil-3,5-difluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 34, excepto que se usó 2-etinil-1,3,5- trifluorobenceno en lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,48-6,39 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,45 (1H, s), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 35
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 1, excepto que se usó 1-etoxi-2-etinil-3,5-difluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,02-6,97 (2H, m), 6,61-6,58 (2H, m), 5,92 (1H, d, J =
7,1 Hz), 5,41-5,36 (1H, m), 5,24-5,21 (1H, m), 4,61-4,55 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11-4,08 (1H, m), 4,074,03 (1H, m), 3,25-3,07 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 525 [M+H]+.
Ejemplo 36
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[3-(2-fluorofenil)prop-1-
inil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 1, excepto que se usó 1-fluoro-2-(prop-2-in-1-il)benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,20 (1H, s), 7,54 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,33-7,25 (1H, m), 7,20-7,16 (1H, m), 7,137,08 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,80-4,77 (1H, m), 4,30-4,28 (1H, m), 4,24-4,23 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,403,31 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 477 [M+H].
Ejemplo 37
4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]tiomorfolina
Etapa 1: Síntesis de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó tiomorfolina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,32 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,69-3,66 (4H, m), 3,38 (1H, s), 2,69-2,66 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 240 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 37
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 1, excepto que se usó 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,18 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,46-5,32 (1H, m), 5,30-5,16 (1H, m), 4,59-4,55 (1H, m), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,783,72 (4H, m), 3,24-3,06 (2H, m), 2,63-2,58 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 582 [M+H]+.
Ejemplo 38
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxi-1-piperidil)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-3-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó piperidin-3-ol en lugar de
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50
55
60
65
morfolina.
1H-RMN (CDCI3) 8: 6,39 (2H, td, J = 17,2, 3,2 Hz), 3,91-3,83 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,38 (1H, s), 3,31-3,28 (1H, m), 3,12-3,00 (2H, m), 1,98-1,82 (3H, m), 1,68-1,56 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 238 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 38
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 1, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-3-ol en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,20 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4,88-4,83 (1H, m), 4,60-4,54 (1H, m), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,68-3,51 (3H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 3,01-2,94 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 12,6, 8,6 Hz), 1,89-1,83 (1H, m), 1,75-1,69 (1H, m), 1,48-1,34 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 580 [M+H]+.
Ejemplo 39
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidin-3-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó azetidin-3-ol en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 5,90 (2H, cd, J = 19,2, 3,4 Hz), 4,83-4,76 (1H, m), 4,17 (2H, dd, J = 8,4, 7,0 Hz), 3,75 (2H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,38 (1H, s), 2,21 (1H, d, J = 6,2 Hz). CLEM (ESI) m/z 210 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 39
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 1, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidin-3-ol en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,37-7,32 (1H, m), 6,59 (2H, s), 6,24 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,75 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,60-4,54 (2H, m), 4,16-4,07 (3H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,64 (2H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 3,25-3,17 (1H, m), 3,14-3,05 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 552 [M+H]+.
Ejemplo 40
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxi-1-piperidil]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-3-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó (R)-piperidin-3-ol en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,39 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,91-3,84 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J = 12,5, 3,3 Hz), 3,38 (1H, s), 3,333,27 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 1,98-1,85 (2H, m), 1,80 (1H, d, J = 6,2 Hz), 1,69-1,60 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 238 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 40
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 1, excepto que se usó (3R)-1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)piperidin-3-ol en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,86 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 12,3, 6,8 Hz), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,68-3,50 (3H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 3,01-2,94 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 12,6, 8,6 Hz), 1,89-1,83 (1H, m), 1,75-1,69 (1H, m), 1,47-1,37 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 580 [M+H]+.
Ejemplo 41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ácido 1-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-
d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]pirrolidin-3-carboxílico
Etapa 1: Síntesis de ácido 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó ácido pirrolidin-3- carboxílico en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,06 (2H, d, J = 10,3 Hz), 3,61-3,52 (2H, m), 3,46-3,25 (4H, m), 2,38-2,33 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 252 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 41
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó ácido 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)pirrolidin-3-carboxílico en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12,59 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,59 (2H, s), 6,39 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,59-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,54-3,42 (2H, m), 3,24-3,07 (5H, m), 2,27-2,11 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 594 [M+H]+.
Ejemplo 42
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-oxo-1-piperidil)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ona
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó piperidin-4-ona en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,40 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,41 (1H, s), 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 236 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 42
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)piperidin-4-ona en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,18 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,37-7,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,60 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,73 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,25-3,18 (1H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 2,44 (4H, t, J = 5,9 Hz). CLEM (ESI) m/z 578 [M+H]+.
Ejemplo 43
4-Amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-
tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó azetidina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCh) 8: 5,86 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,93-3,89 (4H, m), 3,37 (1H, s), 2,45-2,37 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 194 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 43
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)azetidina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36-7,33 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,20 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,57 (1H, q, J = 6,2 Hz), 4,11-4,07 (1H, m), 4,05-4,03 (1H, m), 3,91 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,25-3,17 (1H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 2,37-2,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 536 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 44
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-piridil)etinil]pirrolo[2,3-
d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinilpiridina en lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,12 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 6,53 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 7,0, 5,7 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 4,01-3,97 (1H, ma), 3,18-3,02 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 446 [M+H]+.
Ejemplo 45
4-Amino-5-[2-(2-dorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-cloro-2-etinilbenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,63-7,52 (1H, m), 7,54-7,53 (1H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 6,53 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 4,00-3,97 (1H, ma), 3,19-3,02 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 479 [M+H]+.
Ejemplo 46
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoNammo)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-etinil-2-fluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,11 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,43-7,37 (1H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,52 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, t, J = 2,5 Hz), 4,003,97 (1H, m), 3,17-3,02 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 463 [M+H]+.
Ejemplo 47
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-
metoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-etinil-2-metoxibenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,10 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,36-7,29 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz),
6.53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 3,84-3,84 (1H,
ma), 4,00 (3H, s), 3,21-3,01 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 475 [M+H]+.
Ejemplo 48
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(4-
dimetilaminofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-N,N-dimetilanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,10 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,36-7,29 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz),
6.53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 3,84-3,84 (1H,
ma), 4,00 (3H, s), 3,21-3,01 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 475 [M+H]+.
Ejemplo 49
4-Amino-5-[2-(2-cianofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
5
10
15
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25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinilbenzonitrilo en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,12 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,74-7,68 (2H, m), 7,52 (1H, td, J = 1,4, 7,5 Hz), 7,29 (1H, m), 6,53 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,40 (1H, sa), 5,23 (1H, sa), 4,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,04 (2H, dd, J = 5,5, 2,7 Hz), 4,01-3,98 (2H, ma), 3,19-3,03 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 470 [M+H]+.
Ejemplo 50
4-Amino-5-(3-cidohexilprop-1-inil)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó prop-2-in-1-ilciclohexano en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,05 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 7,5, 4,1 Hz), 6,51 (2H, s), 5,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 6,8, 5,5 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 2,1 Hz), 3,97-3,94 (1H, ma), 3,17-2,99 (2H, m), 2,32 (2H, d, J =
6,2 Hz), 1,76-1,72 (2H, ma), 1,65-1,60 (2H, ma), 1,58-1,54 (1H, ma), 1,49-1,41 (1H, ma), 1,23-0,93 (5H, m). CLEM (ESI) m/z 465 [M+H]+.
Ejemplo 51
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metoxifenil)
etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2-etinil-1-fluoro-3-metoxibenceno
Se disolvió 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído (2,0 g, 13 mmol) en metanol (20 ml). Luego, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente carbonato de potasio (3,6 g, 26 mmol), y se añadió a lo mismo bajo enfriamiento con hielo (1- diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (2,3 ml, 16 mmol), seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora y a temperatura ambiente durante una 1 hora adicional. Se repartió la disolución de reacción con la adición de acetato de etilo, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, y se lavó la fase orgánica con solución salina saturada. Tras secarse sobre sulfato de sodio, se filtró el producto resultante y se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 2-etinil-1-fluoro-3-metoxibenceno (1,6 g, 11 mmol, 81 %) como un sólido de color marrón rojizo.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,31-7,22 (1H, m), 6,76-6,65 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,53 (1H, s).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 51
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-1 -fluoro-3- metoxibenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,37-7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82-6,78 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 493 [M+H]+.
Ejemplo 52
4-Amino-5-[2-(5-benciloxi-2-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 5-(benciloxi)-2-etinilpiridina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 5- (benciloxi)picolinaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,44-7,34 (5H, m), 7,20 (2H, dd, 8,8, 2,9 Hz), 5,13 (2H, s), 3,07 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 210 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 52
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 5-(benciloxi)-2-etinilpiridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,29 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,22 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,30 (6H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,20 (2H, s), 4,85-4,75 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 552 [M+H]+.
Ejemplo 53
4-Amino-5-[2-(4-benciloxi-2-metoxi-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-(benciloxi)-1-etinil-2-metoxibenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 4-(benciloxi)-2- metoxibenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,48-7,32 (6H, m), 6,50-6,55 (2H, m), 5,07 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,24 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 239 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 53
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-(benciloxi)-1 -etinil-2- metoxibenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,16 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,46-7,32 (7H, m), 6,78-6,76 (1H, sa), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63-6,59 (2H, sa), 5,90 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,16 (2H, s), 4,61-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,04 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,26-3,15 (1H, m), 3,15-3,03 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 581 [M+H]+.
Ejemplo 54
4-Amino-5-[2-(2,6-difluoro-4-hidroxi-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-etinil-3,5-difluorofenol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2,6-difluoro-4- hidroxibenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,60-5,40 (1H, sa.), 3,42 (1H, s).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 54
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3,5-difluorofenol en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,58 (1H, s), 6,48 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m),
4,33-4,29 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 3,40-3,34 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 497 [M+H]+.
Ejemplo 55
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2-etoxi-6-fluorobenzaldehído
Se disolvió 2-fluoro-6-hidroxibenzaldehído (50 g, 360 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml), y se añadieron a lo mismo a temperatura ambiente carbonato de potasio (74 g, 540 mmol) y yodoetano (86 ml, 1,1 mol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la disolución de reacción con la adición de acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por filtración y concentración. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 2-etoxi-6- fluorobenzaldehído (59 g, 98 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (CDCl3) 8: 10,47 (1H, s), 7,50-7,41 (1H, m), 6,77-6,67 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Hz). CLEM (ESI) m/z 169 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-etoxi-2-etinil-3-fluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-etoxi-6- fluorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,28-7,20 (1H, m), 6,74-6,63 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,50 (1H, s), 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 55
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-etoxi-2-etinil-3- fluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,82-6,74 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,21 (3H, m), 3,40-3,34 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 507 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de clorhidrato de 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2- il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el clorhidrato del compuesto del título como en la etapa 5 del ejemplo 1.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,38 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,44-7,38 (1H, m), 7,01-6,91 (3H, m), 6,80-6,40(1H, sa), 6,01(1H, d, J = 6,8 Hz), 4,51-4,48 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11-4,09 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,24-3,19 (1H, m), 3,14-3,09 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 507 [M+H]+.
Ejemplo 56
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-
isopropoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2-fluoro-6-isopropoxibenzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 55, excepto que se usó 2-yodopropano en lugar de yodoetano.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,44 (1H, s), 7,44 (1H, td, J = 6,3, 8,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 10,2, 8,5 Hz), 4,72-4,62 (1H, m), 1,41 (6H, d, J = 6,1 Hz).
Etapa 2: Síntesis de 2-etinil-1-fluoro-3-isopropoxibenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-fluoro-6- isopropoxibenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCls) 8: 7,22 (1H, td, J = 6,6, 8,4 Hz), 6,71-6,65 (2H, m), 4,64-4,56 (1H, m), 3,47 (1H, s), 1,39 (6H, d, J =
6,2 Hz).
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 56
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-1 -fluoro-3- isopropoxibenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,78-6,73 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,79-4,71 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 1,41 (6H, d, J = 5,9 Hz). CLEM (ESI) m/z 521 [M+H]+.
Ejemplo 57
4-Amino-5-[2-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-
2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
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40
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50
55
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Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 3,5-difluoro-4- formilbenzonitrilo en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,73 (1H, s).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 57
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3,5- difluorobenzonitrilo en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,26 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,78 (1H, m),
4.33- 4,30 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 506 [M+H]+.
Ejemplo 58
4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-3,5-difluoro-benzoato de metilo
Etapa 1: Síntesis de 4-etinil-3,5-difluorobencimidato de metilo
Se disolvió 3,5-difluoro-4-formilbenzonitrilo (200 mg, 1,2 mmol) en metanol (3 ml). Luego, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente carbonato de potasio (331 mg, 24 mmol), y se añadió a lo mismo bajo enfriamiento con hielo (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (0,22 ml, 1,4 mmol), seguido por agitación bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos adicionales. Se repartió la disolución de reacción con la adición de acetato de etilo, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, y se lavó la fase orgánica con solución salina saturada. Tras secarse sobre sulfato de sodio, se filtró el producto resultante y se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 4-etinil-3,5-difluorobencimidato de metilo (172 mg). CLEM (ESI) m/z 196 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 58
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3,5-
difluorobencimidato de metilo en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,85-4,78 (1H, m),
4.33- 4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,42-3,33 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 539 [M+H]+.
Ejemplo 59
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de (2-etinil-3-fluorofenil)(metil)sulfano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-fluoro-6-
(metiltio)benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,32-7,25 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89-6,64 (1H, m), 3,70 (1H, s), 2,51 (3H, s).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 59
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó (2-etinil-3- fluorofenil)(metil)sulfano en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,37-7,31 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99-6,94 (1H, m), 5,88
(1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 2,56 (3H, s). CLEM
(ESI) m/z 509 [M+H]+.
Ejemplo 60
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-
propoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina.
5
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35
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50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 55, excepto que se usó 1-yodopropano en lugar de yodoetano.
1H-RMN (CDCh) 8: 10,48 (1H, s), 7,46 (1H, td, J = 6,3, 8,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 10,4, 8,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,93-1,83 (2H, m), 1,56 (1H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 183 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-etinil-1-fluoro-3-propoxibenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-fluoro-6- propoxibenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,27-7,20 (1H, m), 6,72-6,63 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, s), 1,81-1,91 (2H, m), 1,07 (3H, t, J = 8,0 Hz).
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 60
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-1 -fluoro-3- propoxibenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80-6,74 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,42-3,33 (2H, m), 1,92-1,82 (2H, m), 1,07 (3H, t, 7,4 Hz). CLEM (ESI) m/z 521 [M+H]+.
Ejemplo 61
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[2-fluoro-6-(2,2,2-
trifluoroetoxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 55, excepto que se usó 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano en lugar de yodoetano.
1H-RMN (CDCh) 8: 10,45 (1H, s), 7,53 (1H, td, J = 6,1, 8,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,8, 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 223 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-etinil-1-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-fluoro-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,32-7,24 (1H, m), 6,88-6,81 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,53 (1H, s).
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 61
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-1-fluoro-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,39-7,33 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,93-6,89 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,84-4,82 (1H, m), 4,76 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,37 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 561 [M+H]+.
Ejemplo 62
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-
metoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2-etoxi-6-metoxibenzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 55, excepto que se usó 2-hidroxi-6- metoxibenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 10,53 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,15-4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,90
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(3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 181 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-etoxi-2-etinil-3-metoxibenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-etoxi-6- metoxibenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,23 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,55-6,50 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s),
I, 46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 177 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 62
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-etoxi-2-etinil-3- metoxibenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,27-7,23 (1H, m), 6,67-6,64 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,884,80 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,42-3,31 (2H, m), 1,45 (3H, t, J=7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 519 [M+H]+.
Ejemplo 63
8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-7-metoxiquinolina
Etapa 1: Síntesis de 8-etinil-7-metoxiquinolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 7-metoxiquinolin-8- carbaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 9,03 (1H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 4,10 (3H, s), 3,87 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 184 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 63
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 8-etinil-7-metoxiquinolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,92 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,22 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,61-4,59 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 5,4, 2,7 Hz), 4,29-4,26 (1H, m), 4,11 (3H, s), 3,44-3,34 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 526 [M+H]+.
Ejemplo 64
8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
Etapa 1: Síntesis de 7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
Se disolvió 7-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina (1,50 g, 9,79 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml), y se añadieron a lo mismo a temperatura ambiente carbonato de potasio (2,98 g, 21,5 mmol) y yoduro de metilo (1,67 g,
II, 8 mmol). Tras agitarse la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 días, se añadieron secuencialmente a lo mismo agua (60 ml) y acetato de etilo (60 ml) para repartir la mezcla en una fase acuosa y una fase orgánica, seguido por separación de cada fase. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (60 ml), y se combinaron las fases orgánicas combinadas. Se lavó secuencialmente la fase orgánica combinada con agua (60 ml) y solución salina saturada (60 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina (1,09 g) como un aceite de color amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) 8: 6,58-6,51 (3H, m), 4,31 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,20 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,84 (3H, s). CLEM (ESI) m/z
168,1 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-carbaldehído
Se disolvió 7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina (1,07 g, 6,40 mmol) en tetrahidrofurano (17,1 ml), y se
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añadió a lo mismo gota a gota n-butil-litio (una disolución en hexano 1,6 M, 4,83 ml) con agitación a -78 °C. Tras agitarse la mezcla a -78 °C durante 3 horas, se añadió a lo mismo gota a gota N,N-dimetilformamida (702 mg, 9,60 mmol), y se aumentó la temperatura hasta 0 °C. Se añadieron secuencialmente a lo mismo una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml) y acetato de etilo (40 ml), seguido por separación de cada fase. Se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo (40 ml), y se combinaron las fases orgánicas combinadas. Se lavó secuencialmente la fase orgánica combinada con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml), agua (100 ml) y solución salina saturada (100 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8- carbaldehído (1,13 g) como un sólido de color amarillo brillante.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,78-6,73 (1H, m), 6,62-6,57 (1H, m), 4,45-4,42 (2H, m), 3,28-3,25 (2H, m), 2,87 (3H, d, J = 1,8 Hz). CLEM (ESI) m/z 196,2 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 7-fluoro-4-metil-2,3- dihidro-1,4-benzoxazin-8-carbaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,59-6,56 (2H, m), 4,43 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,49 (1H, s), 3,22 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,84 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 192,4 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del compuesto del ejemplo 64
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3- dihidro-1,4-benzoxazina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 7,3, 4,8 Hz), 6,78-6,69 (2H, m), 6,60 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,40 (1H, s), 5,24 (1H, s), 4,58 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,12-4,07 (1H, m), 4,07-4,02 (1H, m), 3,26 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,23-3,16 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 2,82 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 534,3 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de 8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
Se obtuvo el clorhidrato del compuesto del título como en la etapa 5 del ejemplo 1.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,47 (1H, s), 8,23 (1H, s), 6,82-6,76 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,49-4,45 (3H, m), 4,12 (1H, dd, J = 5,2, 2,8 Hz), 4,05 (1H, td, J = 5,6, 2,8 Hz), 3,28 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 2,84 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 534,3 [M+H]+.
Ejemplo 65
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2,4-dimetoxi-3-piridil)
etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 3-etinil-2,4-dimetoxipiridina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2,4- dimetoxinicotinaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 8,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,02 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,58 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 164 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 3-etinil-2,4-dimetoxipiridina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,18 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, s), 6,89 (1H, d, J =
6,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,58 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,95 (6H, d, J = 2,7 Hz), 3,35 (2H, s), 3,22-3,10 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 506 [M+H]+.
Ejemplo 66
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4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldehído
Se disolvió etil(3-fluorofenil)sulfano (2,0 g, 12,8 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), y se añadió a lo mismo gota a gota n-butil-litio (una disolución en hexano 2,69 M, 5,71 ml) mientras se agitaba con enfriamiento a -78 °C. Tras agitarse la mezcla resultante a -78 °C durante 30 minutos, se añadió a lo mismo N,N-dimetilformamida (2,95 ml, 38,4 mmol), seguido por agitación durante 1 hora. Se añadió al líquido de reacción una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (disolvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo), obteniendo de ese modo 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldehído (430 mg, 18 %) como un sólido de color amarillo claro.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,52 (1H, s), 7,51-7,46 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 2: Síntesis de etil(2-etinil-3-fluorofenil)sulfano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-(etiltio)-6- fluorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,30-7,24 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 8,1 Hz), 3,71 (1H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 66
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó etil(2-etinil-3- fluorofenil)sulfano en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,16 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,41-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, sa), 5,21 (1H, sa), 4,57 (1H, sa), 4,09-4,06 (1H, ma), 4,04-4,01 (1H, ma), 3,23-3,05 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 523 [M+H]+.
Ejemplo 67
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(triazol-2-ilmetoxi)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 55, excepto que se usó 2,6-difluoro-4- hidroxibenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldehído, y que se usó 2-(clorometil)triazol en lugar de yodoetano.
1H-RMN (CDCh) 8: 10,21 (1H, s), 7,76 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 10,0 Hz), 6,30 (2H, s). CLEM (ESI) m/z 240 [M+H]+. Etapa 2: Síntesis de 2-((4-etinil-3,5-difluorofenoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 4-((2H-1,2,3-triazol-2- il)metoxi)-2,6-difluorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,74 (2H, s), 7,26 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,24 (1H, s), 3,43 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 236 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 67
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-((4-etinil-3,5- difluorofenoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,96 (1H, s), 7,36-7,31 (1H, sa), 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,61-6,57 (2H, s), 6,52 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,10-4,06 (1H, m), 4,05-4,02 (1H, m), 3,22-3,16 (1H, m), 3,10-3,06 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 578 [M+H]+.
Ejemplo 68
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4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[2-(etilamino)-6-fluoro-
fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2-(etilamino)-6-fluorobenzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usaron 2,6- difluorobenzaldehído y etilamina en lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenceno y morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,28 (1H, s), 8,66 (1H, sa), 7,35-7,29 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 11,4,
8,1 Hz), 3,32-3,25 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz). EMBR (ESI) m/z 168 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de N-etil-2-etinil-3-fluoroanilina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-(etilamino)-6- fluorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,13 (1H, dd, J = 14,7, 7,7 Hz), 6,38-6,34 (2H, m), 4,62-4,56 (1H, ma), 3,62 (1H, s), 3,21 (2H, cd, J = 7,3, 6,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz). EMBR (ESI) m/z 164 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 68
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó N-etil-2-etinil-3-fluoroanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,26 (1H, ddd, J = 8,4, 8,4, 7,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, t, J = 8,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,23-4,17 (2H, m), 4,19 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,56-3,54 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 506 [M+H]+.
Ejemplo 69
4-Amino-5-[2-(2,4-difluoro-3-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 3-etinil-2,4-difluoropiridina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2,4-difluoronicotinaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (ACETONA-D6) 8: 8,38 (1H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz), 7,44-7,40 (1H, m), 4,46 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 140 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 69
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 3-etinil-2,4-difluoropiridina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 8,2, 5,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 8,2, 5,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,26 (1H, q, J = 3,1 Hz), 3,43-3,33 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 482 [M+H]+.
Ejemplo 70
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-4-
pirrolidin-1-il-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usaron 2,4,6- trifluorobenzaldehído y pirrolidina en lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenceno y morfolina.
1H-RMN (CDCh) 8: 10,04 (1H, s), 6,01 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35-3,32 (4H, m), 2,07-2,03 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 212 [M+H]+.
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Se disolvió 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (3,7 g, 18 mmol) en N,N-dimetilformamida (37 ml), y se añadió a lo mismo etanotiolato de sodio (1,6 g, 18 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron a la reacción disolución acetato de etilo, agua y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: cloroformo), obteniendo de ese modo 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (4,4 g) como un sólido blanco.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,18 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 14,3, 2,0 Hz), 3,39-3,35 (4H, m), 2,91 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,07-2,04 (4H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 254 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído
Se disolvió 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído (79 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (1,6 ml), y se añadió a lo mismo en un baño de hielo ácido 3-cloroperbenzoico (110 mg, 0,65 mmol), seguido por agitación durante 2 horas en un baño de hielo. Se añadió a la mezcla resultante ácido 3-cloroperbenzoico (56 mg, 0,32 mmol) en un baño de hielo, seguido por agitación durante 1 hora en un baño de hielo. Después de eso, se añadió adicionalmente a lo mismo ácido 3-cloroperbenzoico (10 mg, 0,058 mmol) en un baño de hielo, seguido por agitación durante 30 minutos en un baño de hielo. Se añadieron en un baño de hielo cloroformo, agua y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la disolución de reacción, y se extrajo la disolución acuosa con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4- (pirrolidin-1 -il)benzaldehído (54 mg, 0,19 mmol, 62 %) como un sólido amarillo.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,28 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 13,9, 2,6 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,50-3,40 (4H, m), 2,11-2,08 (4H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). CLEM (ESI) m/z 286 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4- (pirrolidin-1 -il)benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 11,9, 2,3 Hz), 3,63 (1H, s), 3,49 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,36-3,32 (4H, m), 2,07-2,04 (4H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (ESI) m/z 282 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto del ejemplo 70
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5- fluorofenil)pirrolidina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 12,4, 2,3 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,40-3,36 (4H, m), 3,313,30 (2H, m), 2,10-2,07 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 624 [M+H].
Ejemplo 71
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-5-metoxi-4-
piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-etinil-3-fluoro-5-metoxipiridina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 3-fluoro-5- metoxiisonicotinaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 8,21-8,17 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,69 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 152 [M+H]+
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 71
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3-fluoro-5- metoxipiridina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,37 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,32-7,29 (1H, sa), 6,58 (2H,
5
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55
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65
s), 5,93 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,41-5,38 (1H, sa), 5,23-5,21 (1H, sa), 4,59-4,57 (1H, m), 4,08-4,04 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,22-3,18 (1H, m), 3,12-3,08 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 494 [M+H].
Ejemplo 72
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[2-etilsulfonil-6-fluoro-4-
[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usaron 2,4,6- trifluorobenzaldehído y (R)-pirrolidin-3-ol en lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenceno y morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,05 (1H, s), 6,03 (2H, d, J = 12,4 Hz), 4,70-4,66 (1H, m), 3,60-3,53 (2H, m), 3,48-3,42 (1H, m), 3,36-3,31 (1H, m), 2,21-2,12 (2H, m), 1,79 (1H, d, J = 3,9 Hz). CLEM (ESI) m/z 228 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-etilsulfanil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 70, excepto que se usó 2,6-difluoro-4-[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1 -il]benzaldehído en lugar de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,19 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 14,1, 2,2 Hz), 4,69-4,66 (1H, m), 3,633,57 (2H, m), 3,50-3,45 (1H, m), 3,41-3,35 (1H, m), 2,91 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,21-2,14 (2H, m), 1,77 (1H, d, J = 4,1 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (ESI) m/z 270 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 70, excepto que se usó 2-etilsulfanil-6-fluoro-4- [(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]benzaldehído en lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 10,30 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 14,0, 2,4 Hz), 4,73-4,71 (1H, m), 3,673,42 (4H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,35-3,32 (1H, m), 2,21-2,17 (2H, m), 1,76 (1H, d, J = 3,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). CLEM (ESI) m/z 302 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de (3R)-1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidin-3-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-etilsulfonil-6-fluoro-4- [(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 11,7, 2,4 Hz), 4,69-4,67 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,613,43 (5H, m), 3,35 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,23-2,12 (2H, m), 1,69 (1H, d, J = 3,7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (ESI) m/z 298 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto del ejemplo 72
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó (3R)-1-(3-(etilsulfonil)-4- etinil-5-fluorofenil)pirrolidin-3-ol en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,79 (1H, m), 4,58-4,54 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,58-3,43 (6H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (ESI) m/z 640 [M+H].
Ejemplo 73
4-Amino-5-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-cloro-2-etinil-3-fluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-cloro-6- fluorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,29-7,21 (2H, m), 7,05-7,00 (1H, m), 3,61 (1H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-cloro-2-etinil-3- fluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,37-7,30 (2H, m), 7,18-7,13 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,854,82 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,34 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 497 [M+H].
Ejemplo 74
4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]-1,1-dioxo-1,4-tiazinano
Etapa 1: Síntesis de 1,1 -dióxido de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 70, excepto que se usó 4-(4-etinil-3,5- difluorofenil)tiomorfolina en lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,40 (2H, d, J = 10,2 Hz), 3,92-3,88 (4H, m), 3,42 (1H, s), 3,11-3,06 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 272 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 74
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1,1 -dióxido de 4-(4-etinil- 3,5-difluorofenil)tiomorfolina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 11,4 Hz), 6,60 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,24-5,22 (1H, m), 4,60-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,95-3,89 (4H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 3,17-3,09 (5H, m). CLEM (ESI) m/z 614 [M+H]+.
Ejemplo 75
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[2-etilsulfonil-6-fluoro-4-
[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2,6-difluoro-4-[(3R)-fluoropirrolidin-1-il]benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usaron 2,4,6- trifluorobenzaldehído y (R)-3-fluoropirrolidina en lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenceno y morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,07 (1H, s), 6,04 (2H, d, J = 12,5 Hz), 5,47-5,32 (1H, m), 3,64-3,51 (4H, m), 2,50-2,41 (1H, m), 2,28-2,08 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 230 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 70, excepto que se usó 2,6-difluoro-4-[(3R)- fluoropirrolidin-1 -il]benzaldehído en lugar de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído.
1H-RMN (CDCls) 5: 10,21 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,01 (1H, dd, J = 13,9, 1,8 Hz), 5,47-5,33 (1H, m), 3,703,52 (4H, m), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,49-2,40 (1H, m), 2,28-2,09 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z
272 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 70, excepto que se usó 2-(etiltio)-6-fluoro-4-[(3R)- 3-fluoropirrolidin-1-il]benzaldehído en lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído.
1H-RMN (CDCls) 8: 10,31 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 13,7, 2,3 Hz), 5,51-5,35 (1H, m), 3,743,60 (6H, m), 2,53-2,45 (1H, m), 2,29-2,14 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 304 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de (3R)-1-(3-etilsulfonil-4-etinil-5-fluorofenil)-3-fluoro-pirrolidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4- [(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCls) 8: 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 11,7, 2,4 Hz), 5,47-5,33 (1H, m), 3,66-3,64 (2H, m),
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
65
3,61-3,46 (5H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,29-2,11 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). CLEM (ESI) m/z 300 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto del ejemplo 75
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó (3R)-1-(3-etilsulfonil-4-etinil- 5-fluorofenil)-3-fluoro-pirrolidina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,20 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 12, 2,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,47-5,34 (1H, m), 4,81-4,78 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,25-4,23 (1H, m), 3,70-3,44 (6H, m), 3,41-3,32 (2H, m), 2,42-2,15 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 642 [M+H].
Ejemplo 76
4-Amino-5-[2-(5-benciloxipirimidin-2-il)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-
2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina
Se disolvió 2-bromopirimidin-5-ol (200 mg, 1,1 mmol) en una mezcla líquida de tetrahidrofurano (1 ml) y N,N- dimetilformamida (1 ml). Entonces, se añadieron a lo mismo a temperatura ambiente carbonato de potasio (170 mg, 1,3 mmol) y bromuro de bencilo (0,15 ml, 1,3 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se repartió la disolución de reacción con acetato de etilo y agua, y se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada. Se secó el producto resultante sobre sulfato de sodio, seguido por filtración y concentración, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina (200 mg, 0,75 mmol, 66 %) como un polvo blanco.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,31 (2H, s), 7,45-7,36 (5H, m), 5,15 (2H, s). CLEM (ESI) m/z 265 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina
Se suspendieron 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina (200 mg, 0,75 mmol), etiniltriisopropilsilano (0,34 ml, 1,5 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (53 mg, 0,075 mmol), yoduro de cobre (14 mg, 0,075 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Se agitó la disolución de reacción a 70 °C durante 1 hora y 30 minutos, y se filtró a través de un lecho de Celite, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil) etinil)pirimidina (120 mg, 0,32 mmol, 43%) como un aceite amarillo.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,42 (2H, s), 7,43-7,36 (5H, m), 5,18 (2H, s), 1,17-1,13 (21H, m). CLEM (ESI) m/z 367 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis de 5-(benciloxi)-2-etinilpirimidina
Se disolvió 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina (120 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1 M, 0,38 ml, 0,38 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 5-(benciloxi)-2-etinilpirimidina (45 mg, 0,21 mmol, 67 %) como un polvo amarillo.
1H-RMN (CDCls) 8: 8,43 (2H, s), 7,44-7,38 (5H, m), 5,19 (2H, s), 3,04 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 211 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del compuesto del ejemplo 76
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 5-(benciloxi)-2- etinilpirimidina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,57 (2H, s), 8,26 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,49-7,33 (5H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,30 (2H, s), 4,84-4,79 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 553 [M+H]+.
Ejemplo 77
4-Amino-5-[2-(4-benciloxi-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-
2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usaron 4-(benciloxi)-2-fluoro-1- yodobenceno y etiniltrimetilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina y etiniltriisopropilsilano.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,43-7,33 (6H, m), 6,77 (1H, dd, J = 10,4, 2,8 Hz), 6,70-6,67 (1H, m), 5,04 (2H, s), 0,25 (9H, s).
Etapa 2: Síntesis de 4-(benciloxi)-1-etinil-2-fluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó 4((4-(benciloxi)-2- fluorofenil)etinil)trimetilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,43-7,29 (6H, m), 6,66-6,79 (2H, m), 5,04 (2H, s), 3,25 (1H, s).
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 77
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-(benciloxi)-1 -etinil-2- fluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,40-7,26 (6H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 569 [M+H]+.
Ejemplo 78
4-Amino-5-[2-[4-(bencilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de N-bencil-4-((triisopropilsilil)etinil)anilina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usaron N-bencil-4-yodoanilina y etiniltriisopropilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina y etiniltriisopropilsilano.
1H-RMN (CDCls) 8: 7,37-7,25 (7H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,34 (2H, s), 1,12-1,05 (21H, m). CLEM (ESI) m/z 364 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de N-bencil-4-etinilanilina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó N-bencil-4- ((triisopropilsilil)etinil)anilina en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCls) 8: 7,39-7,25 (7H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,35 (2H, s), 4,28-4,19 (1H, sa), 2,96 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 208 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 78
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó N-bencil-4-etinilanilina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,25 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,36-7,20 (7H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,73-4,70 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,31-4,29 (1H, m), 4,25-4,22 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 550 [M+H]+.
Ejemplo 79
2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3-fluorobenzamida
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzamida
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usaron 3-fluoro-2- yodobenzamida y etiniltrimetilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina y etiniltriisopropilsilano.
1H-RMN (CDCl3) 8: 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83-7,55 (1H, sa), 7,45-7,40 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 6,19-5,72 (1H, sa), 0,31 (9H, s). CLEM (ESI) m/z 236 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó 3-fluoro-2- ((trimetilsilil)etinil)benzamida en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,89-7,86 (1H, m), 7,46 (1H, td, J = 5,4, 8,0 Hz), 7,30-7,21 (2H, m), 6,29-5,45 (1H, sa), 3,77 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 164 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 79
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-3-fluorobenzamida en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,47-7,41 (2H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,824,75 (1H, m), 4,32-4,29 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 506 [M+H]+.
Ejemplo 80
4-Amino-5-[2-(3,5-difluoro-2-metoxi-4-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-etinil-3,5-difluoro-2-metoxipiridina
Se disolvió 2,3,5-trifluoro-4-yodopiridina (500 mg, 1,93 mmol) en metanol (3 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente metóxido de sodio (una disolución en metanol 5 M, 1,15 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la disolución de reacción entre acetato de etilo y agua, y se separó la fase orgánica y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Se eliminó por destilación el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el producto objetivo (376 mg) como una mezcla de aceite de 4-etinil-3,5- difluoro-2-metoxipiridina y 4-etinil-3-fluoro-2,5-dim etoxipiridina.
Se realizó la síntesis como en las etapas 2 y 3 del ejemplo 76 usando la mezcla obtenida, seguido por separación y purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,87 (1H, s), 4,02 (3H, s), 3,73 (1H, s).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 80
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3,5-difluoro-2- metoxipiridina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,20 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,32-7,29 (1H, m), 6,59 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,58 (1H, ddd, J = 7,3, 6,2, 4,4 Hz), 4,11-4,04 (2H, m), 3,96 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 512 [M+H]+.
Ejemplo 81
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-2,5-dimetoxi-4-
piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-etinil-3-fluoro-2,5-dim etoxipiridina
Según la etapa 1 del ejemplo 80, se obtuvo el compuesto del título.
1H-RMN (CDCls) 5: 7,76 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,66 (1H, s).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 81
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 4-etinil-3-fluoro-2,5- dimetoxipiridina en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,26 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,75 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,85-4,82 (3H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 4,04 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,70-3,67 (1H, m), 3,58-3,56 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 12,5, 4,4 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 12,5, 3,7 Hz). CLEM (ESI) m/z 524 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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Ejemplo 82
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-
etilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1 -etilsulfanil-2-etinil-benceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 y etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó 1-bromo-2- etilsulfanilbenceno en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,49 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,33-7,25 (2H, m), 7,12 (1H, td, J = 1,5, 7,3 Hz), 3,47 (1H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, dd, J = 9,5, 5,1 Hz).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 82
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1 -etilsulfanil-2-etinil- benceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,44-7,36 (3H, m), 7,23 (1H, td, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,61 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,59 (1H, q, J =
6.2 Hz), 4,12-4,03 (2H, m), 3,23-3,19 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 3,05 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J =
7.3 Hz). CLEM (ESI) m/z 505,3 [M+H]+.
Ejemplo 83
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-
tiocromen-8-il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de triisopropil(tiocroman-8-iletinil)silano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usó 8-yodotiocromano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,27-7,25 (1H, m), 6,97-6,93 (1H, m), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,07-3,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,12-2,06 (2H, m), 1,26-1,04 (21H, m).
Etapa 2: Síntesis de 8-etiniltiocromano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó triisopropil(tiocroman-8- iletinil)silano en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCh) 5: 7,31-7,26 (1H, m), 7,02-6,98 (1H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,45 (1H, s), 3,09-3,06 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,13-2,07 (2H, m).
Etapa 3: Síntesis de 1,1 -dióxido de 8-etiniltiocromano
Se añadieron 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,50 ml) a 8-etiniltiocromano (59 mg, 0,34 mmol). Entonces, se añadió a lo mismo bajo enfriamiento con hielo oxona (420 mg, 0,68 mmol), y se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la disolución de reacción a temperatura ambiente con la adición de acetato de etilo, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por filtración y concentración. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (51 mg, 0,25 mmol, 73 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 3,59 (1H, s), 3,443,41 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,48-2,42 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 207 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis del compuesto del ejemplo 83
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1,1 -dióxido de 8-etinil- tiocromano en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6
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Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,79 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,43-2,38 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 549 [M+H].
Ejemplo 84
2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]-3-fluoro-bencenosulfonamida
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usaron 3-fluoro-2- yodobencenosulfonamida y etiniltrimetilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina y etiniltriisopropilsilano.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45-7,41 (1H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 5,24 (2H, s), 0,33 (9H, s). CLEM (ESI) m/z 272 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-etinil-3-fluorobencenosulfonamida
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó 3-fluoro-2- ((trimetilsilil)etinil)bencenosulfonamida en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52-7,47 (1H, m), 7,37-7,31 (1H, m), 5,21 (2H, s), 3,90 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 200 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 84
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-3- fluorobencenosulfonamida en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD30D) 8: 8,30 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,54-7,49 (1H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84-4,81 (1H, m), 4,33-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,33 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 542 [M+H].
Ejemplo 85
4-Amino-5-[2-(2-ciano-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usaron 3-fluoro-2- yodobenzonitrilo y etiniltrimetilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina y etiniltriisopropilsilano.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,46-7,44 (1H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 0,31 (9H, s). CLEM (ESI) m/z 218 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-etinil-3-fluorobenzonitrilo
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó 3-fluoro-2- ((trimetilsilil)etinil)benzonitrilo en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,51 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,49-7,44 (1H, m), 7,39-7,35 (1H, m), 3,72 (1H, s).
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 85
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 2-etinil-3-fluorobenzonitrilo en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,27 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66-7,64 (1H, m), 7,57-7,53 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,844,80 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 488 [M+H].
Ejemplo 86
4-Amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Se disolvió 3-fluoro-2-yodofenol (200 mg, 0,84 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Entonces, se añadieron a lo mismo a temperatura ambiente ciclopropilmetanol (0,14 ml, 1,7 mmol) y trifenilfosfina (440 mg, 1,7 mmol), y se añadió a lo mismo en un baño de hielo azodicarboxilato de diisopropilo (0,33 ml, 1,7 mmol), seguido por agitación durante 2 horas en un baño de hielo. Se concentró la disolución de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo 1- (ciclopropilmetoxi)-3-fluoro-2-yodobenceno (192 mg) como un aceite amarillo.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,26-7,19 (1H, m), 6,72-6,67 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,33-1,28 (1H, m), 0,68-0,63 (2H, m), 0,44-0,41 (2H, m).
Etapa 2: Síntesis de ((2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluorofenil)etinil)trimetilsilano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usaron 1-(ciclopropilmetoxi)-3- fluoro-2-yodobenceno y etiniltrimetilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina y etiniltriisopropilsilano.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,17 (1H, td, J = 6,6, 8,4 Hz), 6,69-6,64 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,31-1,24 (1H, m), 0,64-0,60 (2H, m), 0,45-0,41 (2H, m), 0,28 (9H, s).
Etapa 3: Síntesis de 1-(ciclopropilmetoxi)-2-etinil-3-fluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó ((2-(ciclopropilmetoxi)-6- fluorofenil)etinil)trimetilsilano en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCh) 8: 7,24 (1H, td, J = 6,6, 8,4 Hz), 6,72 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,52 (1H, s), 1,36-1,30 (1H, m), 0,68-0,63 (2H, m), 0,43-0,39 (2H, m).
Etapa 4: Síntesis del compuesto del ejemplo 86
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 4 del ejemplo 1, excepto que se usó 1-(ciclopropilmetoxi)-2-etinil-
3- fluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,25 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,33-7,27 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8,5 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,86-4,83 (1H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 4,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,44-3,34 (2H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,73-0,68 (2H, m), 0,43 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 533 [M+H].
Ejemplo 87
4- Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(3- piridilmetoxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamolocarbamato de terc-butilo
Se suspendieron N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamolocarbamato de terc-butilo (500 mg, 0,82 mmol), etiniltrimetilsilano (240 mg, 2,5 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (58 mg, 0,082 mmol), yoduro de cobre (16 mg, 0,082 mmol) y diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la disolución de reacción a 70 °C durante la noche y se filtró a través de un lecho de Celite, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (339 mg, 0,58 mmol, 71 %) como una sustancia amorfa amarilla.
1H-RMN (CDCfa) 8: 9,41 (1H, sa), 8,50 (1H, s), 7,16 (1H, s), 5,98 (2H, sa), 5,63 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,25-5,21 (1H, m), 5,07-5,03 (1H, m), 4,51-4,49 (1H, m), 3,59-3,50 (2H, m), 1,59 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,34 (3H, s), 0,26 (9H, s). CLEM (ESI) m/z 581 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-etinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((trimetilsilil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamolocarbamato de terc-butilo (339 mg, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano (6,8 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1 M, 0,70 ml, 0,70 mmol), seguido por agitación a temperatura
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ambiente durante 25 minutos. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (260 mg, 0,51 mmol, 88 %) como un polvo amarillo.
1H-RMN (CDCla) 8: 9,25 (1H, sa), 8,51 (1H, s), 7,20 (1H, s), 6,11 (2H, sa), 5,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,29-5,25 (1H, m), 5,10-5,06 (1H, m), 4,52-4,49 (1H, m), 3,66-3,53 (2H, m), 3,25 (1H, s), 1,61 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,35 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 509 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 87
Se suspendieron N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-etinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,039 mmol), 3-((4-yodofenoxi)metil)piridina (24 mg, 0,079 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3 mg, 0,0043 mmol), yoduro de cobre (1 mg, 0,0053 mmol) y diisopropiletilamina (0,013 ml, 0,079 mmol) en tetrahidrofurano (0,30 ml). Se agitó la disolución de reacción a 70 °C durante la noche, y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente una disolución mixta (0,60 ml) de ácido trifluoroacético/agua = 4/1, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (2,1 mg, 0,0039 mmol, 10%) como un polvo amarillo.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,65-8,60 (1H, m), 8,55-8,50 (1H, m), 8,24 (1H, s), 7,95-7,90 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,057,00 (2H, sa), 5,84-5,82 (1H, sa), 5,19 (2H, s), 4,80-4,70 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 552 [M+H]+.
Ejemplo 88
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-2-
piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 87, excepto que se usó 3-fluoro-2-yodopiridina en lugar de 3-((4-yodofenoxi)metil)piridina.
1H-RMN (CD3OD) 5: 8,43-8,39 (1H, m), 8,26 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,78-7,71 (1H, m), 7,50-7,46 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,90-4,60 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,40-3,31 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 464 [M+H]+.
Ejemplo 89
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-
metilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 87, excepto que se usó (2-yodofenil)(metil)sulfano en lugar de 3-((4-yodofenoxi)metil)piridina.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,24 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,48-7,46 (1H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 2,55 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 491 [M+H]+.
Ejemplo 90
2- [2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]bencenosulfonamida
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 87, excepto que se usó 2- yodobencenosulfonamida en lugar de 3-((4-yodofenoxi)metil)piridina.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 4,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,85-7,56 (1H, m), 7,53-7,49 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,403,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 524 [M+H]+.
Ejemplo 91
3- [[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]fenoxi]metil]benzamida
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 87, excepto que se usó 3-((4- yodofenoxi)metil)benzamida en lugar de 3-((4-yodofenoxi)metil)piridina.
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1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,547,49 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,19 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 594 [M+H]+.
Ejemplo 92
4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]isoquinolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 87, excepto que se usó 4-yodoisoquinolina en lugar de 3-((4-yodofenoxi)metil)piridina.
1H-RMN (CD3OD) 8: 9,20 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95
7,90 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,80-7,74 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,81 (1H, m), 4,36-4,33 (1H, m), 4,294,25 (1H, m), 3,43-3,39 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo 93
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ddopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol y (4aR,6R,7S,7aR)-6-amino-2,2-dimetilhexahidroddopenta[d][1,3]dioxin-7-ol
Se disolvió clorhidrato de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil)ddopentano-1,2-diol (40 g, 218 mmol) a temperatura ambiente en metanol (400 ml) y 2,2-dimetoxipropano (54 ml, 436 mmol), y se añadió a lo mismo gota a gota ácido metanosulfónico (14 ml, 218 mmol) en un baño de hielo con agitación para mantener la temperatura interna a 7 °C o menos. Tras agitarse la mezcla en un baño de hielo durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante la noche, se añadió a lo mismo gota a gota trietilamina (122 ml, 872 mmol) en un baño de hielo para mantener la temperatura interna a 10 °C o menos. Tras agitarse la mezcla en un baño de hielo durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo el compuesto del título como una mezcla isomérica en bruto (102 g).
CLEM (ESI) m/z 188 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol y (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-
dimetilhexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol
Se suspendió la mezcla isomérica en bruto (102 g) de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol y (4aR,6R,7S,7aR)-6-amino-2,2-dimetilhexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol obtenida en la etapa 1 del ejemplo 93, y 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldehído (46 g, 240 mmol) en 2-butanol (400 ml). Entonces, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente trietilamina (61 ml, 436 mmol), y se agitó la disolución de reacción a 80 °C durante la noche. Tras eliminarse el disolvente de reacción por destilación a presión reducida, se repartió el residuo con la adición de acetato de etilo y una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente, obteniendo de ese modo el compuesto del título como una mezcla isomérica en bruto (72 g).
CLEM (ESI) m/z 324 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Se suspendió la mezcla isomérica en bruto (72 g) de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol y (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2,2-dimetilhexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol, obtenida en etapa 2 del ejemplo 93, en acetona (720 ml) y se añadió a lo mismo en un baño de hielo ácido metanosulfónico (14,2 ml, 218 mmol). Tras agitarse la disolución de reacción en un baño de hielo durante 40 minutos y a temperatura ambiente durante la noche, se añadió a lo mismo gota a gota trietilamina (122 ml, 872 mmol) en un baño de hielo para mantener la temperatura interna a 10 °C o menos. Tras agitarse la mezcla en un baño de hielo durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se repartió el residuo con la adición de acetato de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente por destilación, dando de ese modo un producto en bruto del compuesto del título (77 g) como un aceite marrón.
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1H-RMN (CDCI3) 8: 8,63 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,03-4,95 (2H, m), 4,73-4,70 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,83-378 (1H, m), 2,52-2,43 (2H, m), 2,38-2,32 (1H, m), 2,18-2,16 (1H, m), 1,60 (3H, s), 1,32 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 324 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tertbutildimetilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvió el producto en bruto (77 g), es decir, ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-il)-2,2- dimetNtetrahidro-3aH-ddopenta[d][1,3]dioxol-4-N)metanol, obtenido en la etapa 3 del ejemplo 93, en N,N- dimetilformamida (770 ml). Entonces, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente imidazol (37 g, 545 mmol), y se añadió terc-butildimetilclorosilicano (58 g, 382 mmol) en un baño de agua (25 °C), seguido por agitación durante 40 minutos en un baño de agua (29 °C). Se repartió la disolución de reacción con la adición de acetato de etilo (800 ml) y agua (800 ml) en un baño de hielo, y se lavó la fase orgánica con agua (400 ml). Tras retirarse la fase acuosa (aproximadamente 300 ml), se añadió solución salina saturada (100 ml) a la fase orgánica y se lavó, seguido por lavado adicional con solución salina saturada (400 ml). Tras secarse el producto resultante sobre sulfato de sodio, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (79 g, cuatro etapas: 83 %) como un aceite amarillo.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,62 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,09-5,04 (1H, m), 4,88 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,67-4,64 (1H, m), 3,82-3,74 (2H, m), 2,39-2,37 (3H, m), 1,59 (3H, s), 1,31 (3H, s), 0,93 (9H, s), 0,087 (3H, s), 0,074 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 438 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((tertbutildimetilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina
Se disolvió 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (79 g, 180 mmol) en N,N-dimetilformamida (790 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente N-yodosuccinimida (45 g, 198 mmol), seguido por agitación a 50 °C durante 11 horas y a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron en un baño de hielo acetato de etilo (600 ml), una disolución saturada de hidrogenosulfito de sodio (300 ml) y agua (600 ml) a la disolución de reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Tras el reparto, se lavó secuencialmente la fase orgánica con una mezcla líquida de agua (600 ml) y solución salina saturada (100 ml), y solución salina saturada (500 ml). Tras secarse el producto resultante sobre sulfato de sodio, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, dando de ese modo un producto en bruto del compuesto del título (95 g) como un aceite marrón.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,61 (1H, s), 7,46 (1H, s), 5,08-5,04 (1H, m), 4,85 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,64-4,62 (1H, m), 3,81-3,73 (2H, m), 2,42-2,32 (3H, m), 1,58 (3H, s), 1,30 (3H, s), 0,94 (9H, s), 0,095 (3H, s), 0,082 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 564 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Se disolvió el producto en bruto (95 g), es decir, 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, obtenido en la etapa 5 del ejemplo 93, en tetrahidrofurano (950 ml) y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1 M, 180 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se repartió la mezcla resultante en un baño de hielo con la adición de acetato de etilo (500 ml), agua (500 ml), y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml), y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (500 ml). Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada (500 ml), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (70 g, dos etapas: 86 %) como una sustancia amorfa de color verde claro.
1H-RMN (CDCls) 8: 8,62 (1H, s), 7,48 (1H, s), 5,05-4,99 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 6,5 Hz), 4,71-4,68 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,82-3,78 (1H, m), 2,50-2,45 (2H, m), 2,31-2,27 (1H, m), 1,90-1,88 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,31 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 450 [M+H]+.
Etapa 7: Síntesis de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro- 3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Se disolvió ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (70 g) en 1,4-dioxano (350 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente amoniaco acuoso al 28 % (350 ml), seguido por agitación a 100 °C durante la noche en un recipiente resistente a la presión. Tras eliminarse por destilación el disolvente a presión reducida, se suspendió el producto resultante en agua (700 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió el precipitado mediante
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filtración y se lavó con agua (420 ml), seguido por secado para dar el compuesto del título (67 g, 99 %) como un polvo de color marrón claro.
1H-RMN (CDCla) 8 : 8,26 (1H, s), 7,12 (1H, s), 5,69-5,67 (2H, sa), 4,94 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,90-4,84 (1H, m), 4,724,70 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,81-3,77 (1H, m), 3,06-3,04 (1H, sa), 2,58-2,46 (2H, m), 2,35-2,27 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,33 (3H, s) CLEM (ESI) m/z 431 [M+H]+.
Etapa 8: Síntesis de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Se disolvieron ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (51 g, 118 mmol) y ftalimida (35 g, 236 mmol) en tetrahidrofurano (1000 ml). Entonces, se añadió a lo mismo trifenilfosfina (93 g, 354 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Tras disolverse la trifenilfosfina, se añadió a lo mismo gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (70 ml, 354 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Tras agitarse la disolución de reacción durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, se agitó el producto resultante a temperatura ambiente durante 90 minutos, y se retiró por destilación la disolución de reacción a presión reducida. Se añadieron al residuo etanol (750 ml), hidrazina monohidratada (25 ml, 519 mmol) y agua (150 ml), seguido por agitación a 80 °C durante la noche. Tras eliminarse por destilación el disolvente a presión reducida, se repartió el producto resultante con la adición de cloroformo, agua y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Entonces se separó la fase acuosa y se extrajo con cloroformo. Se combinaron todas las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (52 g, 89 % en peso) como una sustancia amorfa amarilla.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,27 (1H, s), 7,13 (1H, s), 5,62-5,60 (2H, sa), 4,96-4,90 (2H, m), 4,56 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,46-2,40 (1H, m), 2,27-2,21 (1H, m), 2,17-2,08 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,32 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 430 [M+H]+.
Etapa 9: Síntesis de N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-yodo- 7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (51,5 g, 89 % en peso, aprox. 107 mmol) obtenido en la etapa 8 del ejemplo 93, en acetonitrilo (515 ml). Entonces, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente 1-aza-4-azoniabiciclo[2.2.2]octan-4- ilsulfonil(terc-butoxicarbonil)azanido: monoclorhidrato de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (referencia: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (70,5 g, 160 mmol). Tras agitarse la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron a la disolución de reacción agua (1030 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (258 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua (1545 ml), seguido por secado para dar el compuesto del título (57,1 g, 88 %) como un polvo de color blanco amarillento.
1H-RMN (CDCls) 8: 8,33 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,62-6,60 (1H, sa), 5,73-5,71 (2H, sa), 4,99 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,784,72 (1H, m), 4,64-4,62 (1H, m), 3,36-3,32 (1H, m), 3,24-3,25 (1H, m), 2,57-2,46 (2H, m), 2,38-2,32 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,29 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 609 [M+H]+.
Etapa 10: Síntesis del compuesto del ejemplo 93
Se suspendieron N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,033 mmol), 1-etinilnaftaleno (10 mg, 0,066 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3 mg, 0,0043 mmol), yoduro de cobre (1 mg, 0,0053 mmol) y diisopropiletilamina (0,011 ml, 0,066 mmol) en tetrahidrofurano (0,30 ml). Tras agitarse la disolución de reacción a 70 °C durante 1 hora, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente una disolución mixta (0,60 ml) de ácido trifluoroacético/agua = 4/1, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (8,2 mg, 50 %) como un polvo amarillo.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (1H, s), 7,93-7,89 (2H, m), 7,78-7,75 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,647,47 (3H, m), 5,02-4,95 (1H, m), 4,47-4,44 (1H, m), 4,05-4,03 (1H, m), 3,30-3,16 (2H, m), 2,52-2,44 (1H, m), 2,372,28 (1H, m), 1,90-1,82 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 493 [M+H]+.
Ejemplo 94
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2,6-dimetoxifenil)etinil] pirrolo[2,3- d]pirimidina
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Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 2-etinil-1,3- dimetoxibenceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,12 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,95-4,86 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,05-3,95 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,30-3,13 (2H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,85-1,73 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 503 [M+H]+.
Ejemplo 95
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-
metoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 2-etinil-1 -fluoro-3- metoxibenceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,13 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,78-6,74 (1H, m), 4,974,86 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,30-3,23 (1H, m), 3,22-3,14 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,85-1,73 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 491 [M+H]+.
Ejemplo 96
8-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
il]etinil]quinolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 8-etinilquinolina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 9,04-9,02 (1H, m), 8,40-8,35 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,94-7,85 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,61-7,57 (2H, m), 5,00-4,91 (1H, m), 4,46-4,42 (1H, m), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,14 (2H, m), 2,50-2,38 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 494 [M+H]+.
Ejemplo 97
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etoxi-6-
fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-etoxi-2-etinil-3- fluorobenceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,14 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79-6,74 (1H, m), 5,00
4,91 (1H, m), 4,45-4,42 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,24 (1H, m), 3,21-3,15 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz). CLEM (ESI) m/z 505 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2- (2-etoxi-6-fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el clorhidrato del compuesto del título según la etapa 5 del ejemplo 1.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,32 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,38-7,34 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,84-6,80 (1H, m), 5,135,09 (1H, m), 4,41-4,37 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,02-4,00 (1H, m), 3,28-3,23 (1H, m), 3,19-3,13 (1H, m), 2,47-2,42 (1H, m), 2,32-2,80 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 505 [M+H]+.
Ejemplo 98
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 2-etinil-1 -fluoro-3- metilsulfanilbenceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,15 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,35-7,30 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-6,92 (1H, m), 5,00
4,91 (1H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,24 (1H, m), 3,21-3,15 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,50-2,41 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,78 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 507 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]cidopentil]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-etilsulfanil-2-etinil-3- fluorobenceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,42-7,36 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 6,6, 5,9 Hz), 6,53 (2H, sa), 4,90 (1H, ddd, J = 10,3, 9,9, 8,4 Hz), 4,71 (1H, sa), 4,24 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 5,5, 3,7 Hz), 3,10-3,05 (1H, m), 3,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,96-2,89 (1H, m), 2,22 (1H, td, J = 13,2, 8,1 Hz), 2,15-2,06 (1H, m), 1,61-1,53 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 521 [M+H]+.
Ejemplo 100
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etoxi-6-
metoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-etoxi-2-etinil-3- metoxibenceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,12 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,27 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,72-6,65 (3H, m), 6,53 (2H, s), 4,92-4,85 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,25-4,20 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,82-3,78 (1H, m), 3,123,06 (1H, m), 2,96-2,90 (1H, m), 2,23-2,18 (1H, m), 2,15-2,07 (1H, m), 1,61-1,53 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 517,3 [M+H]+.
Ejemplo 101
4-[4-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-
3,5-difluoro-fenil]morfolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 4-(4-etinil-3,5- difluorofenil)morfolina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,14 (1H, s), 7,59 (1H, s), 6,63 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4,97-4,93 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J = 8,4, 5,7 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,80 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,27-3,11 (6H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 564 [M+H]+.
Ejemplo 102
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(1-piperidil)fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó piperidina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,34 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,37 (1H, s), 3,26-3,20 (4H, m), 1,68-1,60 (6H, m). CLEM (ESI) m/z 222 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 102
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)piperidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,13 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,54 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,98-4,91 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,8 Hz), 3,31-3,30 (4H, m), 3,28-3,14 (2H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 1,851,75 (1H, m), 1,70-1,63 (6H, m). CLEM (ESI) m/z 562 [M+H]+.
Ejemplo 103
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó 4-metilpiperazina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCI3) 8: 6,36 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,39 (1H, s), 3,27-3,23 (4H, m), 2,54-2,50 (4H, m), 2,34 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 237 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 103
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)-4-metilpiperazina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,76 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,06-4,97 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 8,6, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,7 Hz), 3,49-3,11 (10H, m), 2,97 (3H, s), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 577 [M+H]+.
Ejemplo 104
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(pirazol-1-ilmetoxi)fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-((1H-pirazol-1-il)metoxi)-2,6-difluorobenzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 55, excepto que se usaron 2,6-difluoro-4- hidroxibenzaldehído y clorhidrato de 1-(clorometil)pirazol en lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldehído y yodoetano.
1H-RMN (CDCl3) 8: 10,20 (1H, s), 7,65-7,62 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 10,0 Hz), 6,39 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,05 (2H, s). CLEM (ESI) m/z 239 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-((4-etinil-3,5-difluorofenoxi)metil)-1H-pirazol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 4-((1H-pirazol-1-il)metoxi)- 2,6-difluorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCl3) 8: 7,64-7,60 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,37 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,99 (2H, s), 3,42 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 235 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 104
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-((4-etinil-3,5- difluorofenoxi)metil)-1H-pirazol en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,51 (2H, s), 6,37-6,36 (1H, m), 6,18 (2H, s), 4,91-4,86 (2H, m), 4,69-4,66 (1H, sa), 4,23-4,19 (1H, m), 3,80-3,77 (1H, sa), 3,09-3,04 (1H, m), 2,95-2,88 (1H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 2,14-2,10 (1H, m), 1,59-1,51 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 575 [M+H]+.
Ejemplo 105
4-Amino-5-[2-(2,6-difluoro-4-pirrolidin-1-il-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó pirrolidina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCl3) 8: 6,02 (2H, d, J = 10,6 Hz), 3,38 (1H, s), 3,28-3,22 (4H, m), 2,04-2,00 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 208 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 105
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)pirrolidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,13 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,21 (2H, d, J = 11,0 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,6, 5,7 Hz), 4,00 (1H, t, J = 4,6 Hz), 3,67-3,62 (1H, m), 3,29-3,05 (6H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,08-2,02 (4H, m), 1,85-1,75 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 548 [M+H]+.
Ejemplo 106
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]cidopentil]-5-[2-[2-etoxi-6-fluoro-4-(1-
piperidil)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)piperidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 34, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)piperidina en lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,24 (1H, dd, J = 12,8, 2,2 Hz), 6,18-6,16 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,42 (1H, s), 3,273,22 (4H, m), 1,73-1,60 (6H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 248 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 106
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(3-etoxi-4-etinil-5- fluorofenil) piperidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,33-6,30 (2H, m), 4,97-4,90 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,29-3,13 (6H, m), 2,47-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 1,841,75 (1H, m), 1,71-1,61 (6H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz). CLEM (ESI) m/z 588 [M+H]+.
Ejemplo 107
4-Amino-5-[2-(4-benciloxi-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-(benciloxi)-2,6-difluorobenzaldehído
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 55, excepto que se usaron 2,6-difluoro-4- hidroxibenzaldehído y bromuro de bencilo en lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldehído y yodoetano.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,20 (1H, s), 7,49-7,36 (5H, m), 6,57 (2H, d, J = 10,5 Hz), 5,11 (2H, s). CLEM (ESI) m/z 249 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 5-(benciloxi)-2-etinil-1,3-difluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 4-(benciloxi)-2,6- difluorobenzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCl3) 8: 7,41-7,36 (5H, m), 6,54 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,04 (2H, s), 3,42 (1H, s). CLEM (ESI) m/z 245 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 107
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 5-(benciloxi)-2-etinil-1,3- difluorobenceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,15 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,45-7,34 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,13 (2H, s), 4,92-4,88 (1H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 4,02-3,98 (1H, m), 3,30-3,13 (2H, m), 2,46-2,40 (1H, m), 2,31-2,28 (1H, m), 1,83-1,78 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 585 [M+H]+.
Ejemplo 108
3-[4-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3-
etoxi-5-fluoro-fenil]-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano
Etapa 1: Síntesis de 3-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó 8-oxa-3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCI3) 8: 6,28 (2H, dd, J = 13,9, 2,9 Hz), 4,52-4,49 (2H, m), 3,40 (1H, s), 3,26 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,08 (2H, dd, J = 11,3, 2,7 Hz), 2,04-1,96 (2H, m), 1,89-1,82 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 250 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 3-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 34, excepto que se usó 3-(4-etinil-3,5-difluorofenil)- 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,12 (1H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 6,03 (1H, s), 4,51-4,47 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,40 (1H, s), 3,28 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,06 (2H, dd, J = 11,3, 2,7 Hz), 2,03-1,92 (2H, m), 1,92-1,84 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 276 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 108
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 3-(3-etoxi-4-etinil-5- fluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,12 (1H, s), 7,49 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,25 (1H, s), 4,94-4,90 (1H, m), 4,47 (2H, s),
4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,45 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 12,8, 6,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 12,6, 6,8 Hz), 2,97 (2H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 2,48-2,39 (1H, m), 2,352,25 (1H, m), 2,00-1,87 (4H, m), 1,84-1,74 (1H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 616 [M+H]+.
Ejemplo 109
4-Amino-5-[2-(2,3-dihidrobenzotiofen-7-il)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
Se disolvió 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (200 mg, 0,93 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), y se añadió a lo mismo a -78 °C una disolución de n-butil-litio (disolución en hexano 1,6 M, 1,4 ml, 2,2 mmol), seguido por agitación a -78 °C durante 30 minutos. Después de eso, se añadió a lo mismo a -78 °C N,N-dimetilformamida (0,22 ml, 2,8 mmol), seguido por agitación a -78 °C durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la disolución de reacción una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y acetato de etilo, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (74 mg, 49 %) como un aceite amarillo.
1H-RMN (CDCla) 8: 10,05 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,42-3,37 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,6 Hz). CLEM (ESI) m/z 165 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 7-etinil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-
7- carbaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCl3) 8: 7,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,40-3,31 (5H, m). Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 109
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 7-etinil-2,3- dihidrobenzo[b]tiofeno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,15 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20-7,17 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 4,97-4,88 (1H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,44-3,34 (4H, m), 3,29-3,23 (1H, m), 3,20-3,15 (1H, m), 2,48-2,41 (1H, m), 2,32-2,28 (1H, m), 1,86-1,78 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 501 [M+H].
Ejemplo 110
8- [4-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3- etoxi-5-fluoro-fenil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,23 (2H, dd, J = 13,6, 3,3 Hz), 4,01-3,98 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,53 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,39 (1H, s), 2,16-2,01 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 250 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 8-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 34, excepto que se usó 8-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-
3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,08 (1H, dd, J = 12,1, 2,2 Hz), 6,00 (1H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,01 (2H, d, J = 2,6 Hz), 3,85 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,52 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,13-2,00 (4H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 276 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 110
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 8-(3-etoxi-4-etinil-5- fluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,97-4,92 (1H, m),
4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,8 Hz), 4,21-4,14 (4H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,8, 3,8 Hz), 3,83 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,52 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,30-3,12 (2H, m), 2,49-2,39 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 2,10-1,99 (4H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 616 [M+H]+.
Ejemplo 111
4- Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-[2-metilsulfanil-4-(1- piperidil)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 4-fluoro-2-(metiltio)benzaldehído
Se suspendió tiometóxido de sodio (680 mg, 9,6 mmol) en tolueno (10 ml), y se añadió a lo mismo 2,4- difluorobenzaldehído (1 g, 7,0 mmol), seguido por agitación a 80 °C durante 2 días. Se añadieron a la disolución de reacción acetato de etilo y agua. Entonces, se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (499 mg, 42 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (CDCls) 8: 10,15 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 6,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 10,1, 2,3 Hz), 6,95 (1H, td, J = 2,3, 8,3 Hz), 2,49 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 171 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(metiltio)-4-(piperidin-1-il)benzaldehído
Se suspendieron 4-fluoro-2-(metiltio)benzaldehído (200 mg, 1,2 mmol) y carbonato de potasio (220 mg, 1,6 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml), y se añadió a lo mismo a temperatura ambiente piperidina (0,16 ml, 1,6 mmol), seguido por agitación a 80 °C durante 2 horas y 30 minutos. Se añadieron acetato de etilo y agua a temperatura ambiente a la disolución de reacción, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (345 mg) como un aceite amarillo.
1H-RMN (CDCls) 8: 9,99 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,43-3,40 (4H, m), 2,47 (3H, s), 1,80-1,70 (6H, m). CLEM (ESI) m/z 236 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 1-(4-etinil-3-(metiltio)fenil)piperidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 51, excepto que se usó 2-(metiltio)-4-(piperidin-1- il)benzaldehído en lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído.
1H-RMN (CDCls) 8: 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 3,35 (1H, s), 3,24-3,21 (4H, m), 2,49 (3H, s), 1,72-1,58 (6H, m). CLEM (ESI) m/z 232 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(4-etinil-3- (metiltio)fenil)piperidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,13 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 4,42-4,38 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,29-3,15 (6H, m), 2,52 (3H, s), 2,48-2,40 (1H, m), 2,28-2,32 (1H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,72-1,61 (6H, m). CLEM (ESI) m/z 572 [M+H].
Ejemplo 112
4-[4-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3-
etoxi-5-fluoro-fenil]morfolina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 4-(3-etoxi-4-etinil-5- fluorofenil)morfolina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,12 (1H, s), 7,73 (1H, s), 6,65 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,56-6,39 (4H, m), 4,91-4,84 (2H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,23-4,16 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 3,74-3,68 (4H, m), 3,26-3,21 (4H, m), 3,12-3,04 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,27-2,17 (1H, m), 2,15-2,07 (2H, m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 590 [M+H]+.
Ejemplo 113
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(4-metoxi-2-
metilsulfonilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de triisopropil((4-metoxi-2-(metilsulfonil)fenil)etinil)silano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 76, excepto que se usó 1-bromo-2-metanosulfonil- 4-metoxibenceno en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,61-7,59 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,33 (3H, s), 1,19-1,12 (21H, m). CLEM (ESI) m/z 367 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 1-etinil-4-metoxi-2-(metilsulfonil)benceno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó triisopropil((4-metoxi-2- (metilsulfonil) fenil)etinil)silano en lugar de 5-(benciloxi)-2-((triisopropilsilil)etinil)pirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,64-7,62 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s), 3,31 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 211 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 113
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-etinil-4-metoxi-2- (metilsulfonil)benceno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,16 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 4,99-4,91 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,03-4,01 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,39-3,24 (1H, m), 3,21-3,16 (1H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,35-2,28 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 551 [M+H].
Ejemplo 114
4- Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-4-pirrolidin-1- il-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-
5- fluorofenil)pirrolidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,13 (1H, s), 7,62 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 12,4, 2,6 Hz), 4,98-4,90 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,39-3,34 (4H, m), 3,28-3,24 (1H, m), 3,203,15 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,09-2,06 (4H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (ESI) m/z 622 [M+H].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó (3R)-1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)-3-fluoropirrolidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,12 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,25 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,2 Hz), 5,04-4,95 (1H, m),
4,40 (1H, dd, J = 8,4, 5,9 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,7 Hz), 3,64-3,10 (6H, m), 2,49-2,38 (1H, m), 2,37-2,26 (2H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 566 [M+H]+.
Ejemplo 116
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó (S)-3-fluoropirrolidina en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,06 (2H, d, J = 10,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,5 Hz), 3,62-3,39 (5H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,282,07 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 226 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 116
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó (3S)-1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)-3-fluoropirrolidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,11 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,22 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,2 Hz), 4,93-4,90 (1H, m), 4,42-4,37 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 3,62-3,15 (6H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,34-2,27 (2H, m), 2,22-2,08 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 566 [M+H]+.
Ejemplo 117
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(1,1-dioxo-2,3-dihidrobenzotiofen-7-
il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1,1 -dióxido de 7-etinil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 70, excepto que se usó 7-etinil-2,3- dihidrobenzo[b]tiofeno en lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldehído.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,57-7,51 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,57-3,52 (3H, m), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz). CLEM (ESI) m/z 193 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 117
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1,1 -dióxido de 7-etinil- 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,15 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,64 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,00-4,89 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,223,11 (2H, m), 2,48-2,42 (1H, m), 2,32-2,26 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 533 [M+H].
Ejemplo 118
4-Amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)azetidina en lugar de 1-etinilnaftaleno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,14 (1H, s), 7,56 (1H, s), 6,03 (2H, d, J = 10,0 Hz), 4,99-4,89 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 8,5, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,7 Hz), 3,94 (4H, t, J = 7,4 Hz), 3,28-3,09 (2H, m), 2,46-2,36 (3H, m), 2,34-2,24 (1H, m), 1,85-1,72 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 534 [M+H]+.
Ejemplo 119
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-hidroxi-1-piperidil)fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó piperidin-4-ol en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,36 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,93-3,87 (1H, m), 3,58 (2H, td, J = 13,0, 4,9 Hz), 3,40 (1H, s), 3,06
3,00 (2H, m), 2,21-2,10 (1H, m), 1,99-1,91 (2H, m), 1,65-1,55 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 238 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 119
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)piperidin-4-ol en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,19 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,57 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4,98-4,89 (1H, m), 4,40 (1H, t, J = 6,3 Hz),
4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 3,85-3,78 (1H, m), 3,70-3,65 (2H, m), 3,30-3,14 (2H, m), 3,08-3,00 (2H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,36-2,25 (1H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,60-1,50 (2H, m). CLEM (ESI) m/z 578 [M+H]+.
Ejemplo 120
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó (3R)-1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)-pirrolidin-3-ol en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J = 11,0 Hz), 4,98-4,90 (1H, m), 4,55-4,51 (1H, m), 4,434,36 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 3,51-3,42 (2H, m), 3,40-3,33 (1H, m), 3,27-3,14 (3H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 2,20-2,09 (1H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 564 [M+H]+.
Ejemplo 121
4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 23, excepto que se usó (S)-pirrolidin-3-ol en lugar de morfolina.
1H-RMN (CDCla) 8: 6,03 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4,64-4,60 (1H, m), 3,51-3,43 (2H, m), 3,39 (1H, s), 3,34 (1H, td, J = 3,2, 9,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,22-2,12 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 224 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 121
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó (3S)-1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)-pirrolidin-3-ol en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,23 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J = 10,7 Hz), 4,97-4,89 (1H, m), 4,54-4,49 (1H, m), 4,464,35 (1H, m), 4,03-3,96 (1H, m), 3,51-3,41 (2H, m), 3,40-3,33 (1H, m), 3,27-3,12 (3H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,352,25 (1H, m), 2,19-2,09 (1H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,84-1,74 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 564 [M+H]+.
Ejemplo 122
8-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-
fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
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Etapa 1:
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 8-etinil-7-fluoro-4-metil- 2,3-dihidro-1,4-benzoxazina en lugar de 1 -etinilnaftaleno.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,17-8,12 (2H, m), 7,84 (1H, s), 6,77-6,64 (3H, m), 6,53 (2H, s), 4,88 (1H, dd, J = 18,7, 8,4 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,1, 3,3 Hz), 3,25 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,12-3,04 (1H, m), 2,96-2,89 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,24-2,19 (1H, m), 2,15-2,08 (1H, m), 1,56 (1H, dd, J = 20,9, 11,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 532,3 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de clorhidrato de 8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]cidopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina
Se obtuvo el clorhidrato del compuesto del título como en la etapa 5 del ejemplo 1.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,45 (1H, s), 8,24 (1H, s), 6,81-6,74 (2H, m), 4,98 (1H, dd, J = 19,1, 8,8 Hz), 4,47 (2H, t, J =
4,2 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,0, 5,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,1, 2,9 Hz), 3,27 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 12,8, 6,6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 12,5, 7,3 Hz), 2,84 (3H, s), 2,29-2,22 (1H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,58 (1H, dd, J = 20,7, 10,8 Hz). CLEM (ESI) m/z 532,4 [M+H]+.
Ejemplo 123
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]cidopentil]-5-[2-(1,1-dioxo-3,4-dihidro-2H-
tiocromen-8-il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 10 del ejemplo 93, excepto que se usó 1,1 -dióxido de 8- etiniltiocromano en lugar de 1-etinilnaftaleno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,16 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,03-4,89 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,04-4,02 (1H, m), 3,56-3,53 (2H, m), 3,30-3,25 (1H, m), 3,22-3,17 (1H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,50-2,39 (3H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 547 [M+H].
Ejemplo 124
4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-
d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(aminoetil)tetrahidrofuran-3-ol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 del ejemplo 1, excepto que se usó (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5- yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol en lugar de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5- yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,09 (1H, s), 7,48 (1H, s), 6,52 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,37 (1H, td, J = 6,6, 4,0 Hz), 3,89 (1H, td, J = 7,0, 4,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 13,2, 4,0 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 13,2, 7,0 Hz), 2,66-2,59 (1H, m), 2,33 (1H, ddd, J = 13,9, 7,0, 3,7 Hz). CLEM (ESI) m/z 376 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2- il]metilsulfamoil]carbamato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 1, excepto que se usó (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5- yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(aminoetil)tetrahidrofuran-3-ol en lugar de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-
2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 10,84 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, s), 6,76-6,61 (2H, ma), 6,35 (1H, dd, J = 8,8, 5,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,28-4,26 (1H, ma), 3,90-3,87 (1H, m), 3,16-3,10 (2H, m), 2,59-2,52 (1H, m), 2,11-2,06 (1H, m), 1,36 (9H, s). CLEM (ESI) m/z 555 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 124
Se suspendieron N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2- il]metilsulfamoil]carbamato de terc-butilo (40 mg, 0,072 mmol), 2-etinil-1,3-difluorobenceno (15 mg, 0,11 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (10 mg, 0,014 mmol), yoduro de cobre (2,7 mg, 0,014 mmol) y diisopropiletilamina (0,030 ml, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). Se agitó la disolución de reacción a 70 °C durante la noche. Después de eso, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (0,5 ml),
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seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (1,2 mg, 4 %) como un polvo blanco.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,18 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,53-7,47 (1H, m), 7,29-7,24 (1H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 8,8, 5,6 Hz), 5,35 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,39-4,35 (1H, ma), 3,98-3,94 (1H, ma), 3,18-3,03 (2H, ma), 2,66-2,59 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 465 [M+H]+.
Ejemplo 125
4-Amino-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-
d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 124, excepto que se usó 1 -etinilnaftaleno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,96 (1H, sa), 7,94 (1H, sa), 7,85 (1H, d, J =
7,3 Hz), 7,67-7,46 (3H, m), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 6,2 Hz), 4,62-4,59 (1H, m), 4,18-4,15 (1H, m), 3,41-3,34 (2H, m), 2,77 (1H, ddd, J = 13,9, 7,7, 6,2 Hz), 2,45 (1H, ddd, J = 13,9, 6,2, 2,9 Hz). CLEM (ESI) m/z 479 [M+H]+.
Ejemplo 126
4-[4-Amino-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-(o-
tolil)tiazol
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 2, excepto que se usó N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5- yodopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2-il]metilsulfamoil]carbamato de terc-butilo en lugar de N- (((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,37 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,04-8,01 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,49-7,35 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J = 7,7, 6,2 Hz), 4,61-4,58 (1H, m), 4,16 (1H, td, J = 5,9, 3,3 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 13,6, 4,0 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 13,6, 4,8 Hz), 2,72-2,65 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,47 (1H, ddd, J = 13,6, 6,2, 3,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 502 [M+H]+.
Ejemplo 127
4-Amino-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 3 del ejemplo 124, excepto que se usó 1-etoxi-2-etinil-3- fluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,37 (1H, ddd, J = 8,8, 8,4, 7,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,37 (1H, sa), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,99-3,93 (1H, m), 3,22-3,04 (2H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,17 (1H, dd, J = 13,6, 5,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 491 [M+H]+.
Ejemplo 128
4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-1-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de ((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol
Se suspendieron (3aR,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (1,0 g, 2,36 mmol) y cloruro de cerio heptahidratado (881 mg, 2,36 mmol) en metanol (5 ml), y se añadió a lo mismo con agitación a 0 °C borohidruro de sodio (92 %, 146 mg, 3,54 mmol). Tras agitarse la mezcla a 0 °C durante 2 horas, se añadió a lo mismo agua (20 ml). Entonces se añadió a lo mismo ácido acético hasta que el pH del líquido de reacción se volvió de aproximadamente 5. Tras repartirse el líquido de reacción entre acetato de etilo y agua, se separó la fase orgánica. Se lavó secuencialmente la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (960 mg) como un aceite incoloro.
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1H-RMN (CDCla) 8: 7,72-7,66 (4H, m), 7,45-7,37 (6H, m), 5,85 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 6,2, 5,9 Hz), 4,58-4,55 (1H, ma), 4,39 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,7 Hz), 1,37 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,08 (9H, s). CLEM (ESI) m/z 425 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-
cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-doro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvieron (3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-cidopenta[d][1,3]dioxol-4- ol (960 mg, 2,26 mmol), 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (632 mg, 2,26 mmol) y trifenilfosfina (889 mg, 3,39 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml). Entonces, se añadió a lo mismo gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (667 |l, 3,39 mmol) con agitación a 0 °C. Tras agitarse el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 14 horas, se concentró el líquido de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (1,33 g) como una sustancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCla) 8: 8,69 (1H, s), 7,72-7,69 (4H, m), 7,49-7,39 (6H, m), 7,15 (1H, s), 5,88-5,86 (1H, ma), 5,84-5,82 (1H, ma), 5,21 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,49 (2H, d, J = 14,7 Hz), 1,44 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,11 (9H, s). CLEM (ESI) m/z 687 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de ((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro- 3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Se suspendió 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)-4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16,2 g, 23,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y amoniaco acuoso (28 %, 50 ml), seguido por calentamiento con agitación a 100 °C durante 24 horas en un recipiente resistente a la presión. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se añadió al residuo tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió a lo mismo fluoruro de tetrabutilamonio (una disolución en tetrahidrofurano 1 M, 47 ml) con agitación a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras repartirse la disolución de reacción entre acetato de etilo y agua, se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con solución salina saturada, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (7,4 g) como un sólido de color blanco lechoso.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,12 (1H, s), 7,18 (1H, s), 6,63 (2H, sa), 5,63-5,61 (1H, ma), 5,59-5,59 (1H, ma), 5,29 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 5,7, 5,5 Hz), 4,49 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz), 1,36 (3H, s), 1,25 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 429 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de (((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)(sulfamoil)carbamato de terc-butilo
Se disolvieron ((3aR, 6R,6aS)-6-(4-Amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (100 mg, 0,233 mmol), sulfamoilcarbamato de terc-butilo (60 mg, 0,30 mmol) y trifenilfosfina (92 mg, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Entonces, se añadió a lo mismo gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (69 | l, 0,35 mmol) con agitación a 0 °C. Tras agitarse el líquido de reacción durante 3 horas bajo enfriamiento con hielo, se añadió a lo mismo metanol (1 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se concentró el líquido de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (60 mg) como una sustancia amorfa incolora.
1H-RMN (CDCls) 8: 8,22 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,36-6,07 (4H, ma), 5,81 (1H, sa), 5,69 (1H, sa), 5,32 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,66-4,52 (3H, m), 1,55 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,34 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 607 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis del compuesto del ejemplo 128
Se suspendieron (((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro- 3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)(sulfamoil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,099 mmol), 2-etinil-1,3- difluorobenceno (27,3 mg, 0,198 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,5 mg, 0,005 mmol), yoduro de cobre (1 mg, 0,0053 mmol) y diisopropiletilamina (0,034 ml, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (0,7 ml). Tras agitarse la disolución de reacción a 50 °C durante 1 hora, se concentró el líquido de reacción, y se purificó el residuo de manera aproximada mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo). Se disolvió el residuo obtenido a temperatura ambiente en acetonitrilo (0,5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrarse el líquido de reacción, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo),
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obteniendo de ese modo el compuesto del título (5,7 mg, 12 %) como un sólido blanco.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,16 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,45-7,38 (1H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 5,94 (1H, sa), 5,63 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,27 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 16,5 Hz). CLEM (ESI) m/z 477 [M+H]+.
Ejemplo 129
4-Amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]cidopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)
etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 5 del ejemplo 128, excepto que se usó 1-etoxi-2-etinil-3- fluorobenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,14 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,30 (1H, ddd, J = 8,8, 8,4, 6,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,94 (1H, sa), 5,61 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,5, 4,8 Hz), 4,24
(2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (ESI) m/z 503
[M+H]+.
Ejemplo 130
4-Amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6-
metilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 5 del ejemplo 128, excepto que se usó 2-etinil-1 -fluoro-3- metanosulfanilbenceno en lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenceno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,17 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,41 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 6,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,64 (2H, s), 5,74 (1H, s), 5,56 (1H, sa), 5,10 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,01
(1H, d, J = 6,2 Hz), 4,48 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,11-4,06 (1H, m), 3,73-3,59 (2H, m), 2,55 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 505
[M+H]+.
Ejemplo 131
Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-(2-feniletinil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2- il]metilo
Etapa 1: Síntesis de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-
dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Se suspendieron [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-yodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-
tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (1 g, 2,3 mmol), fenilacetileno (354 mg, 3,5 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (161 mg, 0,23 mmol) y yoduro de cobre (44 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Entonces, se realizó una purga con nitrógeno, y después se añadió a lo mismo diisopropiletilamina (0,78 ml, 4,6 mmol), se agitó la disolución de reacción a 70 °C durante 2 horas. Se filtró la disolución de reacción a través de un lecho de Celite y se lavó con cloroformo, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (800 mg, 85 %) como una sustancia amorfa amarilla.
1H-RMN (CDCfj) 8: 8,27 (1H, s), 7,51-7,49 (2H, m), 7,39-7,36 (3H, m), 7,27-7,25 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,85-5,72 (2H, sa), 5,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,24 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,12-5,09 (1H, m), 4,52-4,50 (1H, sa), 4,00-3,96 (1H, m), 3,83-3,76 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,37 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 407 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metilo
Se disolvió ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metanol (50 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml). Entonces, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente trietilamina (0,084 ml, 0,59 mmol), y se añadió a lo mismo en un baño de hielo cloruro de sulfamoílo (disolución en acetonitrilo 0,5 M, 0,27 ml). Tras agitarse la mezcla resultante durante 40 minutos en un baño de hielo, se eliminó el disolvente por destilación. Entonces, se añadieron a lo mismo cloroformo y una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la fase acuosa con una mezcla líquida de cloroformo/metanol = 5/1. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por eliminación por destilación del disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (39 mg, 67 %) como una sustancia amorfa amarilla.
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1H-RMN (CDCI3) 8: 8,29 (1H, s), 7,52-7,49 (2H, m), 7,37-7,36 (3H, m), 7,30 (1H, s), 6,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,725,68 (2H, sa), 5,35 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz), 5,13-5,11 (1H, m), 4,50-4,43 (3H, m), 1,62 (3H, s), 1,39 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 486 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 131
Se disolvió sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metilo (380 mg, 0,79 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), y se añadió a lo mismo una disolución mixta (9,5 ml) de ácido trifluoroacético/agua = 4/1, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se añadió metanol, y se eliminó el disolvente por destilación de nuevo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (323 mg, 92 %) como un polvo blanco.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,15 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,55-7,52 (2H, m), 7,39-7,37 (3H, m), 6,22 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,904,80 (1H, m), 4,47-4,26 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 446 [M+H]+.
Ejemplo 132
Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-dihidroxi- tetrahidrofuran-2-il]metilo
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 131, excepto que se usó 2-etinil-1,3-difluorobenceno en lugar de fenilacetileno.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,20 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,55-7,50 (1H, m), 7,31-7,25 (2H, m), 6,45-6,37 (2H, sa), 6,13 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,47-4,43 (1H, m), 4,28-4,23 (1H, m), 4,20-4,09 (5H, m). CLEM (ESI) m/z 482 [M+H]+.
Ejemplo 133
Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2- il]metilo
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 131, excepto que se usó 1-etinilnaftaleno en lugar de fenilacetileno.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, s), 7,94-7,90 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,69-7,48 (3H, m), 6,29 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,87-4,80 (1H, m), 4,52-4,26 (4H, m). CLEM (ESI) m/z 496 [M+H]+.
Ejemplo 134
Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-(2-feniletinil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2-il]metilo
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 131, excepto que se usó (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-yodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol en lugar de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-yodo- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,14 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,54-7,52 (2H, m), 7,39-7,36 (3H, m), 6,65 (1H, dd, J = 7,8, 6,1 Hz), 4,57-4,55 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 11,0, 3,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 11,0, 3,9 Hz), 4,18 (1H, td, J = 3,2, 3,9 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 13,7, 7,8, 6,1 Hz), 2,39 (1H, ddd, J = 13,7, 6,1, 3,2 Hz). CLEM (ESI) m/z 430 [M+H]+.
Ejemplo 135
Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-(1-bencilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2- il]metilo
Etapa 1: Síntesis de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-
(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol
Se suspendieron (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol (100 mg, 0,265 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (15,3 mg, 0,013 mmol) y 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (98 mg, 0,34 mmol) en una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,66 ml) y
1,2-dimetoxietano (2 ml), seguido por agitación a 100 °C durante 3 horas. Se repartió la disolución de reacción entre acetato de etilo y agua, y se lavó la fase orgánica con agua, seguido por concentración. Se purificó el residuo
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1H-RMN (CDCla) 8: 8,18 (1H, sa), 7,59 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,38-7,32 (3H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 6,90 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 5,42-5,38 (2H, m), 5,32 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,15 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,75 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,05-2,98 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz). EMBR (ESI) m/z 407 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 135
Se disolvió (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-
(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol (53 mg, 0,13 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Entonces, se añadió a lo mismo a temperatura ambiente 1-aza-4-azoniabiciclo[2.2.2]octan-4-ilsulfonil(terc-butoxicarbonil)azanido: monoclorhidrato de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (referencia: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (114 mg, 0,26 mmol). Tras agitarse la disolución de reacción a 40 °C durante la noche, se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml) al líquido de reacción, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la disolución de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (4,7 mg, 7 %) como un sólido blanco lechoso.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,37-7,28 (5H, m), 6,71 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,39 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, ma), 4,29-4,28 (2H, ma), 4,18-4,15 (1H, ma), 2,62-2,55 (1H, m), 2,39-2,35 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 486 [M+H]+.
Ejemplo 136
Sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-[4-amino-5-(1-bencilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,3-dihidroxi-
ciclopentil]metilo
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 135, excepto que se usó ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5- yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol en lugar de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,10 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,37-7,21 (6H, m), 5,39 (2H, s), 5,07-4,98 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz), 4,25 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 5,7, 3,5 Hz), 2,48-2,34 (2H, m), 1,82-1,76 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 500 [M+H]+.
Ejemplo 137
Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-[1-[(3,4-dimetilfenil)metil]pirazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxi- tetrahidrofuran-2-il]metilo
Etapa 1: Síntesis de 1-(3,4-dimetilbencil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Se suspendieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,0 g, 5,2 mmol), carbonato de cesio (2,18 g, 6,7 mmol) y cloruro de 3,4-dimetilbencilo (0,98 ml, 6,7 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Tras agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se retiró por filtración el sólido a través de Celite, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice básico (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/hexano), obteniendo de ese modo el compuesto del título (1,29 g, 80 %) como un aceite de color amarillo claro.
1H-RMN (CDCl3) 8: 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,14-6,97 (3H, m), 5,21 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,29 (12H, s). EMBR (ESI) m/z 313 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 137
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 135, excepto que se usó 1-(3,4-dimetilbencil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en lugar de 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,9, 6,2 Hz), 5,29 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,16 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 14,1, 7,1 Hz), 2,62-2,55 (1H, m), 2,40-2,34 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,23 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 514 [M+H]+.
Ejemplo 138
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Sulfamato de [(1R,2S,4R)-4-[4-Amino-5-[1-[(3,4-dimetilfenil)metil]pirazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxi- ciclopentil]metilo
Etapa 1: Síntesis de (1S,2R,4R)-4-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)cidopentanol
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2, etapa 5 y etapa 7 del ejemplo 93, excepto que se usó (1S,2R,4R)-4-amino-2-(hidroximetil)cidopentanol en lugar de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro- 3aHddopenta[d][1,3]dioxol-4-N)metanol.
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,06 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,64 (2H, sa), 5,23-5,14 (1H, m), 4,73 (1H, sa), 4,61 (1H, sa), 4,01 (1H, m), 3,48-3,44 (1H, m), 3,41-3,36 (1H, m), 2,23-2,16 (1H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,96-1,85 (2H, m), 1,58-1,50 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 375 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 138
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 135, excepto que se usaron (1S,2R,4R)-4-(4-amino-5-yodo- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)ciclopentanol y 1-(3,4-dimetilbencil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboroian-2-il)-1H-pirazol en lugar de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol y 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,10 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,39-5,31 (1H, m), 5,29 (2H, s), 4,30-4,20 (3H, m), 2,53-2,46 (1H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,87-1,79 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 512 [M+H]+.
Ejemplo 139
Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-[2-(o-tolil)tiazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2- il]metilo
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 135, excepto que se usó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazol en lugar de 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,07 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42-7,36 (2H, m), 7,34-7,30 (1H, m), 6,75 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,62-4,59 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 11,0, 3,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 11,0, 3,2 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 6,1, 3,2 Hz), 2,59-2,56 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,46-2,41 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 503 [M+H]+.
Ejemplo 140
4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: Síntesis de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((2-(etiltio)-6-fluorofenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-
2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo
Se suspendieron N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (39 mg, 0,064 mmol), etil(2-etinil-3-fluorofenil)sulfano (23 mg, 0,13 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (4,5 mg, 0,0064 mmol), yoduro de cobre (1,2 mg, 0,0064 mmol) y diisopropiletilamina (0,022 ml, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Tras agitarse la disolución de reacción a 50 °C durante 3 horas, se eliminó el disolvente por destilación, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: metanol/cloroformo), obteniendo de ese modo el compuesto del título (28 mg, 66 %) como un polvo amarillo.
1H-RMN (CDCl3) 8: 9,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,52 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,24-7,20 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,74-6,59 (2H, ma), 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 6,2, 4,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,2, 2,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,72-3,66 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,02 (3H, q, J = 7,3 Hz), 1,61 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, s).
Etapa 2: Síntesis del compuesto del ejemplo 140
Se suspendió N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((2-(etiltio)-6-fluorofenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (55 mg, 0,0829 mmol) con agitación bajo enfriamiento con hielo en 1,4-dioxano (0,5 ml) y agua (0,5 ml) mientras se añadió a lo mismo oxona (102 mg, 0,166 mmol). Tras agitarse el líquido de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, se repartió la disolución de reacción entre acetato de etilo y agua, y se extrajo la fase orgánica. Tras eliminarse por destilación el disolvente, se añadieron secuencialmente al residuo acetonitrilo (0,5 ml), agua (0,1 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml), y se agitó la disolución de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró el líquido de reacción, y se
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30
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45
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55
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65
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 8,16 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, dd, J =
8.1, 5,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,58 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, sa), 4,62-4,58 (1H, m), 4,09-4,07 (1H, ma), 4,05-4,02 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,22-3,17 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 555 [M+H]+.
Ejemplo 141
4-Amino-5-[2-(4-benciloxi-2-metilsulfonil-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-
[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1: (5-(Benciloxi)-2-yodofenil)(metil)sulfano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 1 del ejemplo 76, excepto que se usó 4-yodo-3- (metilsulfanil)fenol en lugar de 2-bromopirimidin-5-ol.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43-7,34 (5H, m), 6,74 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 5,06 (2H, s), 3,63 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 356 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de (5-(benciloxi)-2-etinilfenil)(metil)sulfano
Se obtuvo el compuesto del título como en la etapa 2 y etapa 3 del ejemplo 76, excepto que se usó (5-(benciloxi)-2- yodofenil)(metil)sulfano en lugar de 5-(benciloxi)-2-bromopirimidina.
1H-RMN (CDCla) 8: 7,41-7,34 (6H, m), 6,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 5,08 (2H, s), 3,39 (1H, s), 2,45 (3H, s). CLEM (ESI) m/z 255 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto del ejemplo 141
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 140, excepto que se usó (5-(benciloxi)-2- etinilfenil)(metil)sulfano en lugar de etil(2-etinil-3-fluorofenil)sulfano.
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,20 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,42-7,32 (4H, m), 5,23 (2H, s), 5,05-4,95 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,27-3,12 (2H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,32-2,28 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). CLEM (ESI) m/z 627 [M+H].
Ejemplo 142
4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-
fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 140, excepto que se usó N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5- yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo en lugar de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,13 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J =
8.1, 5,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,50 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,27-4,22 (1H, m), 4,08 (1H, q, J = 5,3 Hz), 3,79-3,76 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,10-3,03 (1H, m), 2,94-2,87 (1H, m), 2,242,17 (1H, m), 2,12-2,06 (1H, m), 1,60-1,52 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (ESI) m/z 553 [M+H]+.
Ejemplo 143
4-Amino-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-
il]pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se obtuvo el compuesto del título como en el ejemplo 140, excepto que se usó N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5- yodopirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetrahidrofuran-2-il]metilsulfamoil]carbamato de terc-butilo en lugar de N- (((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo.
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8,18 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,87-7,83 (1H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,56 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 4,37 (1H, sa), 3,97 (1H, td, J = 2,0, 4,6 Hz), 3,50 (2H, q, J =
7,4 Hz), 3,20-3,14 (1H, m), 3,12-3,05 (1H, m), 2,71-2,62 (1H, m), 2,21-2,16 (1H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (ESI) m/z 539 [M+H]+.
Ejemplo comparativo 5
Se obtuvo N-[(1S)-1-indanil]-7-[(1R)-3a-hidroxi-4a-(sulfamoiloximetil)ciclopentil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (MLN4924) realizando la síntesis según el método divulgado en documento de patente 1.
imagen17
10
Las tablas siguientes muestran las fórmulas estructurales de los compuestos de ejemplo de la presente solicitud.
imagen18
15 Tabla 1
.......................................................... X Y R1 R2 R3 R4 r5
Ejemplo 1
sencillo O NH OH OH — enlace F ,X3
Ejemplo 2
sencillo O NH OH OH enlace JO
Ejemplo 3
sencillo O NH OH OH - enlace
Ejemplo 4
sencillo O NH OH OH — enlace
Ejemplo 5
sencillo O NH OH OH hi s^r4 enlace JC 3
Ejemplo 6
sencillo O NH OH OH — enlace íiY^
Ejemplo 7
sencillo O NH OH OH - i CN X 0 1 'O
Ejemplo 8
sencillo O NH OH OH - enlace / 7
Ejemplo 9
sencillo O NH OH OH - enlace P o
Ejemplo 10
sencillo O NH OH OH ..._... X. X)
Tabla 2
.................................. X Y R1 R2 Rs R4 Rs
Ejemplo 11
sencillo O NH OH OH - enlace Aq
Ejemplo 12
sencillo O NH OH OH h. N^R4 enlace
Ejemplo 13
sencillo O NH OH OH - enlace N
Ejemplo 14
sencillo O NH OH OH - enlace JO
Ejemplo 15
sencillo O NH OH OH — enlace h3COVxW^%
Ejemplo 16
sencillo O NH OH OH - enlace och3 JÓ
Ejemplo 17
sencillo O NH OH OH - enlace [A/V
Ejemplo 18
sencillo O NH OH OH - enlace JO
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Tabla 3
X Y Ri R2
R3
R4
R5
Ejemplo 21
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
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Ejemplo 22
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
imagen22
Ejemplo 23
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen23
enlace
Ejemplo 24
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen24
enlace
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Ejemplo 25
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 26
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 27
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 28
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 29
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 30
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
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5 Tabla 4
imagen33
imagen34
X
Y
Ri
R2
R3
R4
R5
Ejemplo 31
sencillo
O
NH
OH
OH
-CH2-
imagen35
Ejemplo 32
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
imagen37
Ejemplo 33
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 34
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 35
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 36
sencillo
O
NH
OH
OH
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-CH2-
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Ejemplo 37
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
imagen43
Ejemplo 38
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
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Ejemplo 39
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
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Ejemplo 40
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
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imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
Tabla 5
______ X Y R1 R2 R3 R4 R5
Ejemplo 41
sencillo O NH OH OH — enlace h YS oh
Ejemplo 42
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
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Ejemplo 43
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
imagen54
Ejemplo 44
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
imagen55
Ejemplo 45
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
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Ejemplo 46
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen57
enlace
imagen58
Ejemplo 47
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
imagen60
Ejemplo 48
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
Ejemplo 49
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
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Ejemplo 50
sencillo
O
NH
OH
OH
-CH2-
imagen62
Tabla 6
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
............... X Y R1 R2 Rs R4 Rs
Ejemplo 51
sencillo O NH OH OH — enlace F JÓ
Ejemplo 52
sencillo O NH OH OH — enlace "A
Ejemplo 53
sencillo O NH OH OH - enlace
Ejemplo 54
sencillo O NH OH OH - enlace F Á
Ejemplo 55
sencillo O NH OH OH = enlace I W O óó-
Ejemplo 56
sencillo O NH OH OH enlace F A)
Ejemplo 57
sencillo O NH OH OH - enlace F A
Ejemplo 58
sencillo O NH OH OH - enlace F ,X¡Xir°cH3 o
Ejemplo 59
sencillo O NH OH OH - enlace A
Ejemplo 60
sencillo O NH OH OH enlace y H3Cv^0Aí
Tabla 7
______ X Y R1 R2 Ra R4 R5
Ejemplo 61
sencillo O NH OH OH = enlace A < o re Li_
Ejemplo 62
sencillo O NH OH OH - enlace och3 .A
Ejemplo 63
sencillo O NH OH OH = enlace HsCO^^L^-N
Ejemplo 64
sencillo O NH OH OH = enlace A 1 ch3
Ejemplo 65
sencillo O NH OH OH - enlace och3 JÓ
Ejemplo 66
sencillo O NH OH OH = enlace F A
Ejemplo 67
sencillo O NH OH OH - enlace '0-' O > o
Ejemplo 68
sencillo O NH OH OH = enlace F 3 H
Ejemplo 69
sencillo O NH OH OH - enlace F
Ejemplo 70
sencillo O NH OH OH - enlace F
Tabla 8
X
Y
Ri
R2
R3
R4
R5
Ejemplo 71
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen70
enlace
imagen71
Ejemplo 72
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen72
enlace
Ejemplo 73
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 74
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
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Ejemplo 75
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 76
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 77
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
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Ejemplo 78
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
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Ejemplo 79
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
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imagen83
imagen84
imagen85
X Y Ri R2
R3
R4
R5
Ejemplo 81
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
imagen87
Ejemplo 82
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen88
enlace
Ejemplo 83
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 84
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
Ejemplo 85
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
imagen91
Ejemplo 86
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
imagen93
Ejemplo 87
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
imagen94
Ejemplo 88
sencillo
O
NH
OH
OH
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enlace
Ejemplo 89
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen96
enlace
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Ejemplo 90
sencillo
O
NH
OH
OH
enlace
imagen98
5 Tabla 10
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
__________________________ X Y R1 R2 R3 R4 Rs
Ejemplo 91
sencillo O NH OH OH - enlace ^ ° nh2
Ejemplo 92
sencillo
O
NH
OH
OH
imagen103
enlace
imagen104
Ejemplo 93
sencillo
C
NH
OH
OH
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enlace
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Ejemplo 94
sencillo
C
NH
OH
OH
enlace
Ejemplo 95
sencillo
C
NH
OH
OH
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enlace
imagen108
Ejemplo 96
sencillo
C
NH
OH
OH
enlace
Ejemplo 97
sencillo
C
NH
OH
OH
enlace
imagen109
Ejemplo 98
sencillo
C
NH
OH
OH
enlace
Ejemplo 99
sencillo
C
NH
OH
OH
imagen110
enlace
imagen111
Ejemplo 100
sencillo
C
NH
OH
OH
enlace
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imagen116
Tabla 11
______ X Y R1 R2 Ra R4 Rs
Ejemplo 101
sencillo C NH OH OH - enlace O
Ejemplo 102
sencillo C NH OH OH - enlace F ¿I
Ejemplo 103
sencillo C NH OH OH — enlace & O / o 3
Ejemplo 104
sencillo C NH OH OH - enlace F Yx N=/
Ejemplo 105
sencillo C NH OH OH — enlace F yS
Ejemplo 106
sencillo C NH OH OH - enlace F '¿i H3C^OA^kN^j
Ejemplo 107
sencillo C NH OH OH = enlace F
Ejemplo 108
sencillo C NH OH OH = enlace F ^'^'0
Ejemplo 109
sencillo C NH OH OH — enlace ÓO
Ejemplo 110
sencillo C NH OH OH - enlace F
Tabla 12
______ X Y R1 R2 R3 R4 Rs
Ejemplo 111
sencillo C NH OH OH - enlace
Ejemplo 112
sencillo C NH OH OH — enlace F Vx A-0
Ejemplo 113
sencillo C NH OH OH - enlace vCU "»c',b
Ejemplo 114
sencillo C NH OH OH = enlace F cYS
Ejemplo 115
sencillo C NH OH OH — enlace F
Ejemplo 116
sencillo
C
NH
OH
OH
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enlace
imagen118
Ejemplo 117
sencillo
C
NH
OH
OH
enlace
Ejemplo 118
sencillo
C
NH
OH
OH
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enlace
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Ejemplo 119
sencillo
C
NH
OH
OH
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enlace
imagen122
Ejemplo 120
sencillo
C
NH
OH
OH
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enlace
imagen124
imagen125
Tabla 13
______ X Y R1 R2 Ra R4 R5
Ejemplo 121
sencillo C NH OH OH enlace I O 6 “0.
Ejemplo 122
sencillo C NH OH OH — enlace í~\ xm O z-o -p LL
Ejemplo 123
sencillo C NH OH OH enlace
Ejemplo 124
sencillo O NH OH H enlace F ,■¿5
Ejemplo 125
sencillo O NH OH H — enlace ¿0
Ejemplo 126
sencillo O NH OH H h. S^R4 enlace JO
Ejemplo 127
sencillo O NH OH H - enlace F
Ejemplo 128
doble C NH OH OH enlace F X
Ejemplo 129
doble C NH OH OH - enlace X o b~
Ejemplo 130
doble C NH OH OH - enlace F -0Ó
Tabla 14
______ X Y R1 R2 Ra R4 Rs
Ejemplo 131
sencillo O O OH OH - enlace "0
Ejemplo 132
sencillo O O OH OH - enlace F
Ejemplo 133
sencillo O O OH OH - enlace ¿0
Ejemplo 134
sencillo O O OH H - enlace "0
Ejemplo 135
sencillo O O OH H u N R4 -CH2- X
Ejemplo 136
sencillo C O OH OH u N R4 -CH2- X
Ejemplo 137
sencillo O O OH H N' 'R, -CH2- XC
Ejemplo 138
sencillo C O OH H h N' 'R4 -CH2- xc„
Ejemplo 139
sencillo O O OH H h. S^R4 enlace
Ejemplo 140
sencillo O NH OH OH - enlace ‘-0 Of 0 1
Tabla 15
______ X Y R1 R2 R3 R4 R5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 141
sencillo C NH OH OH — enlace °\ 1 JL h3c'\ ° ii j
Ejemplo 142
sencillo C NH OH OH - enlace F °yS
Ejemplo 143
sencillo O NH OH H - enlace F oY) 0
Ejemplo de prueba 1: Actividad inhibidora de la conjugación de Nedd8
Se preparó una disolución de NAE purificada (heterodímero de APPBP1 y UBA3) de la siguiente manera. Se insertó la región del gen de APPBP1 humana (número de secuencia de referencia de NCBI: NM_003905) correspondiente a los aminoácidos 1 a 534 de la proteína APPBP1 humana (número de secuencia de referencia de NCBI: NP_003896, longitud completa: 534 aminoácidos) en pBacPAK9 (producido por Clontech) para construir un plásmido pBacPAK9- APPBP1 para la expresión de la proteína de longitud completa APPBP1 que tenía una etiqueta de His y una secuencia de reconocimiento de proteasa del VGT en el extremo N-terminal. A continuación, se insertó la región del gen de UBA3 humana (número de secuencia de referencia de NCBI: NM_003968) correspondiente a los aminoácidos 1 a 463 de la proteína UBA3 humana (número de secuencia de referencia de NCBI: NP_003959, longitud completa: 463 aminoácidos) en pBacPAK9 para construir un plásmido pBacPAK9-UBA3 para la expresión de la proteína de longitud completa UBA3. Se cotransfectaron pBacPAK9-APPBP1 o pBacPAK9-UBA3, y ADN de BacPAK6 en células de insecto (Sf9, producidas por Clontech) para producir un baculovirus recombinante que contenía el gen de APPBP1 o de UBA3. Se mezcló el baculovirus recombinante con el gen de APPBP1 con el baculovirus recombinante con el gen de UBA3, y se usó la mezcla resultante para infectar células Sf9. Se incubaron las células Sf9 infectadas con baculovirus a 28 °C con agitación durante 72 horas en medio de insecto de Grace (producido por Gibco), y se suspendieron las células recogidas en un tampón de lisis (Tris-HCl 50 mM, NaCl 200 mM y glicerol al 10 % (pH 7,4)), seguido por sonicación. Se centrifugó la disolución de células sonicadas (40.000 x g, durante 30 minutos) para obtener el sobrenadante como un extracto en bruto. Se fraccionó el extracto en bruto en una columna HisTrap HP (producida por GE Healthcare) y una columna TALON Superflow (producida por Clontech), seguido por la adición de una proteasa del VGT. Entonces, se realizó una reacción de escisión de la etiqueta de His a 4 °C durante la noche. Se sometió la disolución resultante a cromatografía en columna TALON Superflow, y se recogió la fracción no adsorbida. Se aplicó esta fracción a una columna de calidad preparativa HiLoad 16/60 Superdex 75 equilibrada con Tris-HCl 50 mM, NaCl 200 mM y glicerol al 10 % (pH 7,4), y se fraccionó. Se concentró una fracción que contenía un complejo APPBP1/UBA3 para obtener una disolución de NAE purificada. La purificación anterior se llevó a cabo enteramente a 4 °C. La disolución de NAE purificada se almacenó a -80 °C hasta su uso.
Se preparó una disolución de GST-UBC12 purificada de la siguiente manera. Se insertó la región del gen de UBC12 humana (número de secuencia de referencia de NCBI: NM_003969) correspondiente a los aminoácidos 1 a 183 de la proteína UBC12 humana (número de secuencia de referencia de NCBI: NP_003960, longitud completa: 183 aminoácidos) en pGEX-4T-2 (producido por GE Healthcare) para construir un plásmido pGEX-UBC12 para la expresión de la proteína de longitud completa UBC12 que tenía una etiqueta de GST en el extremo N-terminal. Se introdujo pGEX-UBC12 en Escherichia coli (BL21 (DE3), producida por Stratagene), seguido por cultivo a 37 °C durante 2 horas en presencia de isopropil-beta-D-tiogalactopiranósido 1 mM (producido por Sigma-Aldrich). Se suspendieron las Escherichia coli recogidas en PBS, seguido por sonicación. Se centrifugó la disolución de células sonicadas (40.000 x g, durante 5 minutos) para obtener el sobrenadante como un extracto en bruto. Se añadió un portador de glutatión Sepharose 4B (producido por GE Healthcare) al extracto en bruto, y se eluyó con Tris-HCl 50 mM (pH 7,9), NaCl 150 mM y una disolución de glutatión reducida 10 mM, seguido por diálisis con HEPES 50 mM (pH 7,5) y una disolución de BSA al 0,05% para obtener una disolución de GST-UBC12 purificada. Se dividió la disolución de GST-UBC12 purificada y se almacenó a -80 °C hasta su uso.
Se midió la actividad inhibidora de la conjugación de Nedd8 usando un sistema de ensayo AlphaScreen. Se diluyó cada una de la disolución de NAE y la disolución de GST-UBC12 purificadas con un tampón de ensayo (HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,05 %) y se añadió a una placa de 384 pocillos (n.° 3673, producida por Corning) que contenía el compuesto de prueba. Tras la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió a las mismas una disolución obtenida diluyendo ATP y biotina-Nedd8 (producidos por Boston Biochem) con el tampón de ensayó, seguido por reacción durante 90 minutos.
Se añadió mezcla de detección (HEPES 50 mM (pH 7,5), BSA al 0,05 %, perlas aceptoras anti-GST 0,04 mg/ml,
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perlas donadoras de estreptavidina 0,04 mg/ml) (n.° 6760603M, producidas por Perkin Elmer) a cada pocilio en la misma cantidad que la de la disolución de reacción. Entonces, tras la reacción en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 1 hora, se midió la intensidad de fluorescencia usando un lector de placas con múltiples marcadores EnVision (producido por Perkin Elmer). Se determinó la tasa de inhibición de la nedilación (%) lograda por el compuesto de la presente invención mediante la ecuación (ecuación A) a continuación usando la señal de fluorescencia de un grupo libre del compuesto de prueba como control positivo, y la señal de fluorescencia del grupo libre de compuesto de prueba y de ATP como control negativo. Se calculó la concentración a la que se redujo la concentración de Nedd8 con la adición de cada compuesto hasta el 50 % del control (CI50 (|iM)) y se usó como índice relativo de la actividad inhibidora de la conjugación de Nedd8.
Tasa de inhibición (%) = 100 - (T-B) / (C-B) x 100 (ecuación A)
T: Señal en un pocillo al que se le añadió un compuesto de prueba
C: Señal en un pocillo al que no se le añadió un compuesto de prueba
B: Señal en un pocillo al que no se le añadieron ni un compuesto de prueba ni ATP
La tabla 16 a continuación muestra los resultados.
Tabla 16
CI50 (i^M) CI50 (i^M) CI50 (i^M) CI50 (i^M)
Ejemplo 1
<0,0030 Ejemplo 42 0,0043 Ejemplo 75 <0,0030 Ejemplo 114 <0,0030
Ejemplo 2
0,0071 Ejemplo 43 0,0076 Ejemplo 76 0,0051 Ejemplo 115 0,004
Ejemplo 8
0,029 Ejemplo 44 0,029 Ejemplo 79 0,0032 Ejemplo 116 0,0051
Ejemplo 10
0,024 Ejemplo 46 0,013 Ejemplo 80 0,014 Ejemplo 117 0,0043
Ejemplo 11
0,0078 Ejemplo 47 0,0093 Ejemplo 81 0,0056 Ejemplo 118 0,0068
Ejemplo 16
0,0096 Ejemplo 49 0,018 Ejemplo 82 0,01 Ejemplo 119 0,0042
Ejemplo 17
0,0054 Ejemplo 51 0,0035 Ejemplo 83 0,019 Ejemplo 120 0,0043
Ejemplo 18
0,027 Ejemplo 52 0,008 Ejemplo 84 0,0097 Ejemplo 121 0,0062
Ejemplo 19
0,028 Ejemplo 54 0,0045 Ejemplo 86 0,0054 Ejemplo 122 0,02
Ejemplo 20
0,0091 Ejemplo 55 <0,0030 Ejemplo 88 0,018 Ejemplo 123 0,0091
Ejemplo 21
0,015 Ejemplo 56 0,0053 Ejemplo 89 0,011 Ejemplo 127 0,019
Ejemplo 22
<0,0030 Ejemplo 57 0,0058 Ejemplo 90 0,0056 Ejemplo 128 0,0033
Ejemplo 23
<0,0030 Ejemplo 58 <0,0030 Ejemplo 91 0,018 Ejemplo 129 <0,0030
Ejemplo 24
<0,0030 Ejemplo 59 0,0085 Ejemplo 94 0,021 Ejemplo 130 0,004
Ejemplo 25
0,0048 Ejemplo 60 0,0085 Ejemplo 95 0,013 Ejemplo 131 <0,0030
Ejemplo 26
0,012 Ejemplo 61 0,0038 Ejemplo 96 0,0092 Ejemplo 132 <0,0030
Ejemplo 29
0,0071 Ejemplo 62 0,016 Ejemplo 97 0,0088 Ejemplo 133 0,025
Ejemplo 30
0,027 Ejemplo 63 0,011 Ejemplo 98 0,0083 Ejemplo 134 0,018
Ejemplo 33
<0,0030 Ejemplo 64 0,0094 Ejemplo 99 0,019 Ejemplo 136 0,012
Ejemplo 34
0,024 Ejemplo 66 0,0071 Ejemplo 101 0,0076 Ejemplo 137 0,019
Ejemplo 35
0,0041 Ejemplo 67 0,0085 Ejemplo 103 0,013 Ejemplo 138 0,0065
Ejemplo 37
0,011 Ejemplo 69 0,015 Ejemplo 104 0,0089 Ejemplo 139 0,017
Ejemplo 38
0,0035 Ejemplo 70 0,013 Ejemplo 106 0,028 Ejemplo 142 0,009
Ejemplo 39
<0,0030 Ejemplo 71 0,014 Ejemplo 110 0,013 Ejemplo 143 0,024
Ejemplo 40
<0,0030 Ejemplo 72 0,0044 Ejemplo 112 0,015 Ejemplo comparativo 0,033
Ejemplo 41
<0,0030 Ejemplo 74 <0,0030 Ejemplo 113 <0,0030
Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención mostraron una actividad inhibidora de la conjugación de Nedd8 excelente, en comparación con el ejemplo comparativo.
Ejemplo de prueba 2: Inhibición del crecimiento celular 1
Se determinó la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el crecimiento celular cuantificando el ATP de células viables usando un ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo™ (n.° G7573, producido por Promega, Inc.). Se sembraron las líneas celulares de leucemia linfoblástica de células T aguda humana CCRF-CEM (distribuidas por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (actualmente Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.)) en una placa de 96 pocillos (n.° 165305, producida por Thermo Scientific Nunc) a una concentración de 1.000 células/100 |il de medio por pocillo. Se cultivaron las células en un incubador con el 5 % de CO2 a 37 °C durante la noche, y se añadió el compuesto de prueba a las mismas, seguido por cultivo durante otras 72 horas. Se añadió a cada pocillo un reactivo del ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo™ en una cantidad igual a la del medio, se
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40
agitó durante 5 minutos en un agitador en condiciones de sombra, y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se midió la intensidad de luminiscencia usando un lector de microplacas (EnSpire™ Multimode Plate Reader, producido por PerkinElmer Japan Co., Ltd.), y se usó como índice del número de células viables en cada pocillo. Se determinó la tasa de inhibición del crecimiento celular (%) lograda por el
compuesto de la presente invención mediante la siguiente ecuación (ecuación B) usando la intensidad de
luminiscencia de un grupo no tratado con fármaco (control) como control. Se calculó la concentración a la que se reduce el número de células con la adición de cada compuesto hasta el 50 % del control (CI50 (|iM)).
Tasa de inhibición (%) = (C-T) / C x 100 (ecuación B)
T: Intensidad de luminiscencia en un pocillo al que se le añadió un compuesto de prueba C: Intensidad de luminiscencia en un pocillo al que no se le añadió una sustancia de prueba La tabla 17 a continuación muestra los resultados.
Tabla 17
CCRF-CEM CCRF-CEM
CI50 (l^M)
CI50 (l^M)
Ejemplo 1
0,0062 Ejemplo 66 0,0043
Ejemplo 24
0,0027 Ejemplo 70 0,015
Ejemplo 25
0,0017 Ejemplo 71 0,045
Ejemplo 29
0,004 Ejemplo 72 0,088
Ejemplo 31
0,6 Ejemplo 73 0,071
Ejemplo 32
2,5 Ejemplo 74 0,16
Ejemplo 33
0,037 Ejemplo 83 0,056
Ejemplo 34
0,0061 Ejemplo 84 0,23
Ejemplo 35
0,002 Ejemplo 85 0,038
Ejemplo 36
0,25 Ejemplo 86 0,0055
Ejemplo 37
0,006 Ejemplo 97 0,0031
Ejemplo 38
0,014 Ejemplo 98 0,0073
Ejemplo 39
0,0078 Ejemplo 120 0,035
Ejemplo 40
0,019 Ejemplo 122 0,0088
Ejemplo 43
0,0027 Ejemplo 123 0,097
Ejemplo 55
0,0022 Ejemplo 129 0,0021
Ejemplo 60
0,0051 Ejemplo 130 0,0032
Ejemplo 61
0,003 Ejemplo 132 0,0018
Ejemplo 64
0,0058 Ejemplo comparativo 0,089
Estos resultados indican que los compuestos de la presente invención inhibieron el crecimiento de las líneas celulares de leucemia humana CCRF-CEM.
Ejemplo de prueba 3: Inhibición de la actividad enzimática de la anhidrasa carbónica II
Se midió la inhibición de la actividad enzimática de la anhidrasa carbónica II midiendo la actividad esterasa en la que la anhidrasa carbónica II degrada acetato de 4-nitrofenilo (4-NPA) (producido por Sigma-Aldrich). Se diluyó una disolución de anhidrasa carbónica II purificada (C6624, producida por Sigma-Aldrich) con un tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5)) hasta 100 nM, y se añadieron 50 |il de la disolución resultante a una placa de 96 pocillos (3695, producida por Costar) que contenía 40 |il de la sustancia de prueba. Tras la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadieron 10 |il de una disolución de 4-NPA 50 mM a cada pocillo, seguido por incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se preparó la disolución de 4-NPA 50 mM mediante la dilución de 10 veces de una disolución de 4-NPA 500 mM, que se preparó en el momento de su uso disolviendo el producto de reacción en DMSO, con el tampón de ensayo. Se midió la absorbancia a 405 nm usando un lector de microplacas (SpectraMax 250, producido por Molecular Devices). Se calculó el nivel de actividad de la reacción de hidrólisis enzimática usando la siguiente ecuación (ecuación C) restando la absorbancia en el pocillo al que no se añadió anhidrasa carbónica II.
Tasa de inhibición (%) = 100 - (T-B) / (C/B) x 100 (ecuación C)
T: Absorbancia en un pocillo al que se le añadió un compuesto de prueba C: Absorbancia en un pocillo al que no se le añadió un compuesto de prueba
B: Absorbancia en un pocilio al que no se le añadieron ni una sustancia de prueba ni anhidrasa carbónica II La tabla 18 a continuación muestra los resultados.
5 Tabla 18
CMuM) CMuM)
Ejemplo 1
>1,0 Ejemplo 60 >1,0
Ejemplo 2
>1,0 Ejemplo 61 0,79
Ejemplo 3
>1,0 Ejemplo 64 >1,0
Ejemplo 6
>1,0 Ejemplo 66 >1,0
Ejemplo 10
>1,0 Ejemplo 86 >1,0
Ejemplo 12
>1,0 Ejemplo 88 >1,0
Ejemplo 14
>1,0 Ejemplo 97 0,18
Ejemplo 24
0,4 Ejemplo 98 >1,0
Ejemplo 25
>1,0 Ejemplo 120 >1,0
Ejemplo 29
>1,0 Ejemplo 122 >1,0
Ejemplo 35
>1,0 Ejemplo 126 0,26
Ejemplo 36
>1,0 Ejemplo 127 0,34
Ejemplo 39
>1,0 Ejemplo 129 >1,0
Ejemplo 43
>1,0 Ejemplo 130 >1,0
Ejemplo 46
>1,0 Ejemplo 134 >1,0
Ejemplo 47
>1,0 Ejemplo 136 0,031
Ejemplo 49
>1,0 Ejemplo 138 0,12
Ejemplo 50
>1,0 Ejemplo 139 0,41
Ejemplo 52
>1,0 Ejemplo 143 >1,0
Ejemplo 55
>1,0 Ejemplo comparativo 0,012
Estos resultados confirman que el compuesto del ejemplo comparativo mostró actividad inhibidora contra la anhidrasa carbónica II, mientras que los compuestos de los ejemplos mostraron una actividad inhibidora reducida 10 significativamente.
Ejemplo de prueba 4: Inhibición del crecimiento celular 2
Se determinó la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el crecimiento celular como en el ejemplo de 15 prueba 2, excepto que las líneas celulares, la placa de cultivo y el número de células sembradas por pocillo fueron tal como se muestra en la tabla 19. Para la placa de cultivo, se usó una placa de 384 pocillos (n.° 3571, producida por Corning).
La tabla 20 a continuación muestra los resultados.
20
Tabla 19
Nombre de las células
Origen Obtenidas de Placa Número de siembra (por 1 pocillo) (células/|il de medio)
HCT116
Cáncer de colon ATCC 384 pocillos 250 células/20 |il
Capan-1
Cáncer pancreático ATCC 384 pocillos 500 células/20 |il
A-427
Cáncer de pulmón ATCC 384 pocillos 250 células/20 |il
MDA-MB-453
Cáncer de mama ATCC 384 pocillos 500 células/20 |il
LNCaP.FGC
Cáncer de próstata Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (actualmente Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.) 384 pocillos 500 células/20 |il
SJCRH30
Osteosarcoma y sarcoma de tejidos blandos ATCC 384 pocillos 250 células/20 |il
U266B1
Mieloma múltiple ATCC 384 pocillos 3000 células/20 |il
A-431
Cáncer de piel ATCC 384 pocillos 400 células/20 |il
MV-4-11
Leucemia aguda ATCC 384 pocillos 400 células/20 |il
DB
Linfoma de células B ATCC 384 pocillos 1500 células/20 |il
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HCT116 Capan-1 A-427 MDA-MB-453 LNCaP.FGC
Ejemplos
CMuM) CMuM) CI50 (l^M) CI50 (l^M) CI50 (l^M)
1
0,016 0,73 0,022 0,46 0,65
25
0,0064 0,38 0,0054 0,48 0,5
55
0,012 0,87 0,007 0,094 0,26
130
0,012 0,21 0,0064 0,032 0,46
29
0,014 0,56 0,049 0,64 0,28
122
0,018 0,89 0,022 0,076 0,51
64
0,014 1,2 0,091 0,14 0,68
Ejemplo comparativo
0,089 1,5 0,18 1,9 0,41
SJCRH30 U266B1 A-431 MV-4-11 DB
Ejemplos
CI50 (l^M) CI50 (l^M) CI50 (l^M) CI50 (l^M) CI50 (l^M)
1
>10 0,11 0,73 0,021 0,26
25
5,1 0,22 0,12 0,011 0,12
55
0,55 0,031 0,48 0,0067 0,061
130
0,17 0,024 0,16 0,025 0,13
29
6,6 0,42 0,56 0,02 0,15
122
0,13 0,27 1,6 0,038 0,12
64
0,56 0,11 0,71 0,032 0,11
Ejemplo comparativo
>10 1,4 0,75 0,11 0,56
Según los resultados anteriores, estos compuestos de la presente invención inhibieron el crecimiento de la línea celular de cáncer de colon humano HCT116, la línea celular de cáncer pancreático humano Capan-1, la línea celular de cáncer de pulmón humano A-427, la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-453, la línea celular de cáncer de próstata humano LNCAP.FGC, la línea celular de osteosarcoma y sarcoma de tejidos blandos SJCRH30, la línea celular de mieloma múltiple humano U266B1, la línea celular de cáncer de piel humano A-431, la línea celular de leucemia aguda humana MV-4-11 y la línea celular de linfoma difuso de células B grandes humano DB.
Ejemplo de prueba 5: Efecto antitumoral sobre células tumorales trasplantadas en ratones 1
Se lavaron líneas celulares de cáncer de colon humano HCT-116 en PBS y se suspendieron a una concentración de 4 x 107 células/ml. Se implantaron por vía subcutánea 0,1 ml de esta suspensión celular en la parte derecha del tórax de ratones BALB/cAJclnu/nu de 6 semanas de edad (producidos por CLEA Japan, Inc.).
Se midieron la longitud y la anchura del tumor implantado y el peso corporal. Se calculó el volumen tumoral (TV) usando la siguiente ecuación (ecuación D).
TV (mm3) = (longitud x anchura2), en la que la unidad de longitud y anchura es mm (ecuación D).
Cuando el TV alcanzó de 100 a 300 mm3, se asignaron los animales a cada grupo según un procedimiento de aleatorización estratificada. Ese día se consideró el día 1, el TV en ese día se consideró TV1 y el peso corporal ese día se consideró BW1.
Se pesó la cantidad requerida del compuesto de prueba para preparar una disolución de administración. Se administró por vía intravenosa el compuesto del ejemplo 1 en una cantidad de 5 ml por 1 kg de peso corporal en los días 1, 4, 8 y 11, y se administró por vía intravenosa el compuesto del ejemplo comparativo en una cantidad de 10 ml por 1 kg de peso corporal en los días 1, 4, 8 y 11.
A continuación, se midieron la longitud y la anchura del tumor y el peso corporal (BWn) en el día n a lo largo del tiempo de la misma manera, y se calculó el TVn de cada ratón. Además, se calculó el volumen tumoral relativo (RTVn) basándose en el TVn de cada ratón usando la siguiente ecuación (ecuación E); se calculó el valor de tratamiento/control (T/C) (%) basándose en el RTVn medio de cada grupo de administración de fármaco usando la siguiente ecuación (ecuación F); y se calculó la tasa de cambio de peso (BWCn) usando la siguiente ecuación (ecuación G).
RTVn = TVn/ TV1 (ecuación E)
T/Cn (%) = (RTV medio de cada grupo de administración de fármaco en el último día de la prueba) / (RTV medio del grupo control en el último día de la prueba) x 100 (ecuación F)
BWCn (%) = [BWn - BW1] / BW1 x 100 % (ecuación G)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Las figuras 1 y 2, y la tabla 21 a continuación muestran los resultados. Tabla 21
Grupo
Dosis (mg/kg/día) Día de administración Número de ratones T/C15 (%) BWC15 (%) Media + DE
Control
- - 5 100 1,5+3,7
Ejemplo comparativo
120 1, 4, 8, 11 5 36 -14,3+5,1
Ejemplo 1
50 1, 4, 8, 11 5 23 -11,8+4,7
Una comparación de RTV15 usando la prueba de Dunnett reveló que el RTV del compuesto de ejemplo y el compuesto del ejemplo comparativo fue significativamente menor que el del control. Además, una comparación usando la prueba de la t de Aspin-Welch reveló que el RTV del ejemplo 1 fue significativamente menor que el del ejemplo comparativo. El cambio en el peso corporal estuvo dentro de un grado aceptable, en comparación con el control.
Estos resultados confirman los excelentes efectos inhibidores del crecimiento tumoral de este compuesto de la presente invención sobre tumores humanos.
Ejemplo de prueba 6: Efecto antitumoral sobre células tumorales trasplantadas en ratones 2
Se evaluaron los efectos inhibidores sobre el crecimiento tumoral en tumores humanos como en el ejemplo de prueba 5, excepto que se usó el compuesto de clorhidrato obtenido en el ejemplo 55, y los animales se asignaron a cada grupo según un procedimiento de aleatorización estratificada cuando el TV alcanzó de 100 a 200 mm3.
Las figuras 3 y 4, y la siguiente tabla (tabla 22) muestran los resultados.
Tabla 22
Grupo
Dosis (mg/kg/día) Día de administración Número de ratones T/C15 (%) BWC15 (%) Media + DE
Control
- - 5 100 0,9+4,9
Ejemplo comparativo
120 1, 4, 8, 11 5 51 -8,4+3,2
Ejemplo 55
50 1, 4, 8, 11 5 26 -11,0+9,6
Una comparación de RTV15 usando la prueba de Dunnett reveló que el RTV del compuesto de ejemplo y el compuesto del ejemplo comparativo era significativamente menor que el del control. Además, una comparación usando la prueba de la t de Aspin-Welch reveló que el RTV del ejemplo 55 era significativamente menor que el del ejemplo comparativo. El cambio del peso corporal estaba dentro de un grado aceptable, en comparación con el control.
Estos resultados confirman los excelentes efectos inhibidores del crecimiento tumoral de este compuesto de la presente invención sobre tumores humanos.
Ejemplo de prueba 7: Efecto antitumoral sobre células tumorales trasplantadas en ratones 3
Se evaluaron los efectos inhibidores del crecimiento tumoral sobre tumores humanos como en el ejemplo de prueba 5, excepto que se usaron el clorhidrato del compuesto obtenido en el ejemplo 122, el clorhidrato del compuesto (ejemplo 64) y líneas celulares de leucemia linfoblástica aguda humana (LLA) CCRF-CEM, y los animales se asignaron a cada grupo según un procedimiento de aleatorización estratificada cuando el TV alcanzó de 140 a 380 mm3.
En ese momento, se lavaron las líneas celulares en PBS y se suspendieron en PBS al 50 % y matriz de membrana basal Matrigel al 50 % (n.° 356237; producido por BD Biosciences) a una concentración de 1 x 108 células/ml. Se implantaron por vía subcutánea 0,1 ml de esta suspensión celular en la parte derecha del tórax de ratones BALB/cAJcl-nu/nu de 6 semanas de edad (ratones atímicos) (producidos por CLEA Japan, Inc.). Se administró por vía intravenosa el clorhidrato del compuesto (ejemplo 122) en una cantidad de 5 ml por 1 kg de peso corporal en los días 1 y 8, y se administró el clorhidrato del compuesto (ejemplo 133) en una cantidad de 5 ml por 1 kg de peso corporal en los días 1 y 8. Se administró por vía intravenosa la disolución de administración del ejemplo comparativo en una cantidad de 5 ml por 1 kg de peso corporal en los días 1, 4, 8 y 11.
Las figuras 5 y 6, y la tabla 23 a continuación muestran los resultados.
Grupo
Dosis (mg/kg/día) Día de administración Número de ratones T/C15 (%) BWC15 (%) Media + DE
Control
- - 5 100 7,8+3,2
Ejemplo comparativo
120 1, 4, 8, 11 5 47 6,1+2,6
Ejemplo 64
50 1, 8 5 8 4,1 +1,6
Ejemplo 122
50 1, 8 5 6 6,0 + 4,5
Se realizó una comparación de RTV de los ejemplos 120 y 133 usando la prueba de Dunnett en el día 15. Los 5 resultados revelaron que el RTV de los ejemplos 120 y 133 en el día 15 fue significativamente menor que el del control. El cambio en el peso corporal fue casi igual que el del control.
Estos resultados confirmaron que estos compuestos de los ejemplos mostraron efectos antitumorales.
10 Una comparación de RTV15 usando la prueba de Dunnett reveló que el RTV de los compuestos de ejemplo y el compuesto de ejemplo comparativo fue significativamente menor que el del control. Además, se comparó el RTV de los compuestos de los ejemplos 122 y 64 con el RTV del compuesto del ejemplo comparativo usando la prueba de Dunnett. Los resultados revelaron que el RTV del ejemplo 122 y el ejemplo 64 fue significativamente menor que el del ejemplo comparativo.
15
Estos resultados confirman los excelentes efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento de tumores humanos.

Claims (1)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Compuesto o sal del mismo, representado por la fórmula (A) a continuación:
    imagen1
    es un enlace sencillo o un doble enlace;
    X es -O-, -CH2- o -CH=;
    Y es -NH- u -O-;
    R1 es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino;
    R2 es hidrógeno, flúor, un grupo hidroxilo, un grupo ciano o un grupo amino;
    R3 es un grupo vinileno, un grupo etinileno, un grupo arileno C6-C14 o un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O;
    R4 es un enlace, un grupo metileno o un grupo cicloalquilideno C3-C7;
    R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6, un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6;
    R6 es
    halógeno,
    un grupo hidroxilo,
    un grupo ciano,
    un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    un grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente,
    un grupo amino,
    un grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente,
    un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente,
    un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente,
    un grupo alquiltio C1-C6,
    un grupo alquilsulfonilo C1-C6 o
    un grupo aminosulfonilo,
    cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que en la fórmula (A), R1 es hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo;
    R2 es hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo; y
    R3 es un grupo etinileno o un grupo heteroarileno monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 4 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que en la fórmula (A), R1 es un grupo hidroxilo;
    R2 es hidrógeno o un grupo hidroxilo;
    R3 es un grupo etinileno o un grupo heteroarileno monocíclico que tiene 2 de al menos un tipo de heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O;
    R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6, un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6; y
    R6 es halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente; un grupo carbamoílo; un grupo alcoxicarbonilo C1-C6; un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O; un grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o bien grupo alquilo C1-C6 como sustituyente; un grupo amino; un grupo mono o di(alquil C1-C4)amino que puede tener uno o más grupos hidroxilo o grupos fenilo como sustituyente; un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente; un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; o un grupo aminosulfonilo (cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes).
    Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la fórmula (A), R1 es un grupo hidroxilo;
    R2 es hidrógeno o un grupo hidroxilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    R5 es un grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que puede tener uno o más R6; un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6 o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6; y
    R6 es flúor; cloro; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos fenoxilo como sustituyente; un grupo carbamoílo; un grupo alcoxicarbonilo C1-C6; un grupo piridinilo; un grupo azetidinilo; un grupo hidroxiazetidinilo; un grupo tiomorfolinilo; un grupo dióxido- tiomorfolinilo; un grupo metilpiperazinilo; un grupo hidroxipiperidinilo; un grupo oxopiperidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo hidroxipirrolidinilo; un grupo oxopirrolidinilo; un grupo pirrolidinilo; un grupo carboxipirrolidinilo; un grupo fluoropirrolidinilo; un grupo morfolinilo; un grupo 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo; un grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo; un grupo amino; un grupo metilamino; un grupo etilamino; un grupo isopropilamino; un grupo hidroxietilamino; un grupo dimetilamino; un grupo fenilmetilamino; un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 o bien grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O como sustituyente; un grupo benciloxilo que puede tener uno o más grupos carbamoílo como sustituyente; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; o un grupo aminosulfonilo (cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes).
    Compuesto o sal del mismo según las reivindicaciones 1 a 4, en el que, en la fórmula (A), R1 es un grupo hidroxilo;
    R2 es un grupo hidroxilo;
    R3 es un grupo etinileno;
    R4 es un enlace;
    R5 es un grupo cicloalquilo insaturado C6-C10 que puede tener uno o más R6; o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6; y
    R6 es flúor; cloro; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo metilo; un grupo 3-fluoropirrolidinilo; un grupo morfolinilo; un grupo tiomorfolinilo; un grupo 3-hidroxiazetidinilo; un grupo azetidinilo; un grupo amino; un grupo N-metilamino; un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más de o bien halógeno o bien grupo cicloalquilo saturado C3-C7 como sustituyente; o un grupo alquiltio C1-C4 (cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes).
    Compuesto o sal del mismo según las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (A), Y es -NH-;
    R1 es un grupo hidroxilo;
    R2 es un grupo hidroxilo;
    R3 es un grupo etinileno;
    R4 es un enlace;
    R5 es un grupo fenilo o un grupo naftilo que puede tener uno o más R6; o un grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico o bicíclico que tiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, y que puede tener uno o más R6;
    R6 es flúor; un grupo metilo; un 3-fluoropirrolidinilo; un 3-hidroxiazetidinilo; azetidinilo; un grupo amino; un grupo N-metilamino; un grupo alcoxilo C1-C6 que puede tener uno o más grupos ciclopropilo; o un grupo alquiltio C1-C4 (cuando están presentes dos o más R6, la pluralidad de R6 pueden ser iguales o diferentes).
    Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto o sal del mismo es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en: 4-amino-5-[2-(2,6- difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina;
    4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    [(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
    [(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
    [(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4,6-
    difluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
    [(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
    [(sulfamoilamino)metil]-tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-
    fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-
    propoxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-
    d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina;
    4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-
    fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-
    [(sulfamoilamino)metil]tetrahidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-
    metilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;
    8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-dihidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-
    il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina;
    4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-etoxi-6- fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; y
    4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-dihidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6- metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; y sales de estos compuestos.
    Inhibidor de la NAE que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como principio activo.
    Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
    Agente antitumoral que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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