CN104662014A - 嘧啶吡唑基衍生物 - Google Patents

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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明提供用于治疗癌症、类风湿性关节炎及其他疾病(I)的式(I)化合物。

Description

嘧啶吡唑基衍生物
本发明提供作为IRAK抑制剂的式(I)的嘧啶吡唑基衍生物及其在治疗癌症和与IRAK过度表达有关的其他疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或狼疮肾炎中的用途。
背景
激酶催化蛋白质、脂、糖、核苷及其他细胞代谢产物的磷酸化并在真核细胞生理机能的所有方面起关键作用。
特别地讲，蛋白激酶和脂质激酶参与响应例如生长因子、细胞因子或趋化因子的胞外介体或刺激物控制细胞的激活、生长、分化和存活的信号事件。通常，蛋白激酶分成两组：一组优选使酪氨酸残基磷酸化，另一组优选使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化。
激酶是开发消炎药的重要治疗性靶(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology, 21, 1-8)，例如在适应性和先天性免疫反应的控制(orchestration)中涉及的激酶。具有特定意义的激酶靶为IRAK家族的成员。
白细胞介素-1受体相关的激酶(IRAK)关键性地涉及在控制炎症的细胞内信号网络的调整(Ringwood和Li，2008. Cytokine 42, 1-7)。IRAK在许多细胞类型中表达并且可介导来自包括toll样受体(TLR)的各种细胞受体的信号。据认为IRAK4是在白细胞介素-1 (IL-1)受体和除TLR3外的所有toll样受体(TLR)下游激活的初始蛋白激酶，并且经由快速激活IRAK1和缓慢激活IRAK2而在先天性免疫系统中引发信号。IRAK1最初通过与IL-1 1型受体共同免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生化纯化来鉴定(Cao等，1996. Science 271 (5252): 1128-31)。IRAK2通过在人类表达序列标签(EST)数据库中检索与IRAK1同源的序列来鉴定(Muzio等，1997. Science 278(5343): 1612-5)。IRAK3(也称作IRAKM)使用编码与IRAK1显著同源的多肽的鼠科EST序列以筛选人类植物血凝素激活的周围血液白细胞(PBL) cDNA库来鉴定(Wesche等，1999. J. Biol. Chem. 274 (27): 19403-10)。IRAK4通过数据库检索IRAK样序列和PCR通用cDNA库来鉴定(Li等，2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (8): 5567-5572)。
表达IRAK4的催化非活性突变体而不是野生型激酶的小鼠完全抵抗由数种TLR激动剂触发的脓毒性休克并且在其对IL-1的应答中受到损害。由于遗传缺陷而缺乏IRAK4活性的儿童遭受由化脓菌引起的重复感染。看起来IRAK-依赖性TLR和IL-1R对于儿童抵抗一些化脓菌的免疫性是极其重要的，但在成人对大多数感染的保护性免疫中起冗余的作用。因此，IRAK4抑制剂可用于治疗成人的慢性炎性疾病，而不会使他们太容易受到细菌和病毒感染(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)。已经开发了有效的IRAK4抑制剂(Buckley等，2008. Bioorg Med Chem Lett. 18 (12): 3656-60)。IRAK1对于TLR7-介导和TLR9-介导的IRF7激活和干扰素-α (IFN-α)的产生是必不可少的，这暗示着IRAK1抑制剂可用于治疗全身性红斑狼疮(SLE)。IRAK2在IRAK4的下游激活并且在前发炎性细胞激素产生中起作用。因此，IRAK2抑制剂可用于炎性疾病。
发明概述
根据本发明的一方面，提供式(I)化合物。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物，其适合治疗和/或预防与IRAK有关的病症。
根据本发明的另一方面，提供如下化合物，其能够调节，特别是抑制在哺乳动物中，特别是在人类中的疾病状态中IRAK的活性或功能。
根据本发明的另一方面，提供治疗和/或预防选自以下病症的病症的方法：自身免疫、炎性病症、心血管疾病、神经退化性病症、细菌和病毒感染、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官损伤、肾病、血小板凝聚、癌症、移植、精子活力、红血球缺乏、移植排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血性病状。
根据另一方面，本发明提供式(I)化合物，其对IRAK-4和/或IRAK-1的选择性超过对其他同种型的选择性。
根据本发明的另一方面，提供包含优选与免疫调节剂组合的至少一种式(I)化合物的药盒或套组。优选所述药盒由以下单独的小包组成：
(a) 有效量的所述式(I)化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和
(b) 有效量的另一药物活性成分。
根据本发明的另一方面，提供合成式(I)和相关式的化合物的方法。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
其中：
R1表示不存在或表示A或Q-Het，
Z表示基团：，
其中：
X表示O、S或N，
Y表示C或N，
T表示C或N，或
Z表示吡啶或哒嗪基团，
Ra不存在或表示OR3、CF3、Hal、NO2，
Rb不存在或表示选自A和COHet的基团中的一个，
R2表示H、Het、Q-Het、Cyc、A或OA，
Het表示4-9元单环或稠合、螺或桥连的双环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，其含有1-3个独立地选自N、O、S的杂原子和基团CO、SO或SO2，且其中1或2个H原子可被A、OA、COA、CN、Hal、NO2、OR3、SOA和/或SO2A置换，
Cyc表示4-8元饱和碳环，其任选含有基团SO、SO2、CO且任选被选自CO(NR3)2和COHet、OR3、Het1、A、CH2Het1、NH2、NHCOA、OCH2Cyc1、SO2A和/或-SA(=NH)(=O)的基团取代一次或两次，
Q表示具有1-6个碳原子的直链或支化的亚烷基，其中1-5个H原子可被独立地选自OR3、Hal、N(R3)2的基团置换，且其中1或2个CH2基团可被独立地选自CO、SO、SO2和NR3的基团置换，或者Q表示4-8元二价杂环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，且其含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，
A表示具有1-10个碳原子的直链或支化的烷基，其中1-7个H原子可被独立地选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA、N(R3)2的基团置换，且其中1、2或3个不相邻的-CH2-基团可被独立地选自-CO-、NR3和/或-O-的基团置换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
R3表示H或C1-C6-烷基，其中1个H原子可被选自OH、O-C1-C6-烷基和Hal的基团置换，
Het1表示5或6元饱和单环杂环，其含有1-3个N-和/或O-原子，其任选被A单取代，
Cyc1表示具有3-7个原子的环烷基，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
在上文和下文的定义中，当多次提到一种基团时，如在CO(NR3)2中的R3，其可独立地取在相应定义中给出的任何值。
在式(I)和相关式的化合物中，Z可表示基团，其中X为O、S或N且T为C或N。
或者，Z选自以下具体基团：
。
在式(I)和相关式中的Z优选表示选自哒嗪、吡唑和4-吡啶的基团。
在式(I)和相关式中的R1优选表示直链或支化的C1-C6-烷基。
或者，在式(I)和相关式中的基团Z-R1选自以下基团：
在一个具体的实施方案中，在式(I)和相关式中的基团R2表示哌啶或上文定义的基团Cyc。
或者，在式(I)和相关式中的基团R2优选选自以下基团：
在式(I)和相关式中的基团Rb优选表示H。
供选地，Rb可表示选自COHet或直链或支化的C1-C6-烷基的基团，其中1个H原子可被选自NR3或OR3的基团置换，且其中1个CH2基团可被基团CO置换。
更具体地讲，在式(I)和相关式中的Rb可选自以下基团：
在式(I)和相关式中的Het优选表示含有1个选自氮的杂原子的饱和4-6元单环，其中1个H原子可被选自COC1-C6-烷基和氧杂环己烷的基团置换。
供选地，在式(I)和相关式中的Het表示4-9元螺或桥连的双环，其含有1-2个选自氮和氧的杂原子且任选被基团A单取代。
更优选Het表示哌啶基团，其中1或2个H原子可独立地被选自A、OA、COA、CN、Hal、NO2、OR3、SOA和SO2A的基团置换。
Cyc1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本发明的化合物还包括式(Ia)化合物
其中T表示基团NCOA，其中A如上定义，或T表示可被CON(R3)2取代的碳原子，其中R3如上定义，且其中在式(Ia)中的R1如上定义。
最优选以下化合物：
上表中缩写： ex 为实施例； max plot 为最大点； min 为分钟。
在另一实施方案中，最优选的化合物为作为实施例5、30、259、263、265和284的哌啶。
在另一实施方案中，最优选的化合物为作为实施例121、233、234、278、250、251、260、262、285、286和287的酰胺和螺酰胺。
在另一实施方案中，最优选的化合物为作为实施例279和288的磺酰基化合物(sulfonyl)；和环酰胺：254和255；和来自实施例267的螺醚。
“C1-C6-烷基(C1-C6-alkyl)”或“C1-C6-烷基(C1-C6-alkyl group)”表示具有1-6个碳原子的直链或支化的烷基链。
“C1-C6-烷基”或“C1-C3-烷基”还可包括卤-烷基。卤-烷基含有1-10个卤素原子，优选1-3个卤素原子。卤-烷基例如含有基团-CF3、-CHF2或-CH2F。
A表示烷基，其为未分支(直链)或分支的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选例如为三氟甲基。
A非常特别地优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，A优选表示CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、CH2OH、CH2NH2、NHCH2CH2OH、CH2CH2OH、CH2NHCH2或NHCH2CH3。
Hal优选表示Cl或F。
R3优选表示H或CH3。.
Q优选不存在或优选表示NR3COCH2、CH2CONR3、COCH(CH3)、CH(CH3)CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CO-C(CH3)2或(CH3)2C-CO。
“离去基团”表示可被除去或被另一化学基团置换的化学部分。
在本说明书中，术语离去基团优选表示Cl、Br、I或反应改性的OH基团，例如活化酯、鎓类咪唑(imidazolide)或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
在典型的酰基化反应中用于活化羧基的该类型的基团描述在文献中(例如，在权威著作，例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart中)。
活化酯有利地例如通过加成HOBt或N-羟基丁二酰亚胺而原位形成。
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
不考虑进一步的取代，Het例如表示2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进一步优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基，氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。杂环基也可被部分地或完全地氢化。
不考虑进一步的取代，Het因此还可表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1,3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4-二氧杂环己烷基1,3-二氧杂环已烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，此外优选2,3-亚甲基-二氧苯基、3,4-亚甲基二氧苯基、2,3-亚乙基二氧苯基、3,4-亚乙基二氧苯基、3,4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2,3-(2-氧亚甲基二氧基)苯基或还有3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧庚英-6-或-7-基，此外优选2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。
Z优选表示异噁唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、哒嗪基、三唑基、吡啶基、吡唑基或呋喃基，其各自未被取代或被甲基、Hal、NH2、CH2COHet2和/或苄基单或二取代。
Z非常特别优选地表示1-甲基-1H-吡唑-4-基或6-甲基-哒嗪-4-基。
Het1
Het2优选表示哌啶基或吡咯烷基。
R2优选表示H、Het、Q-Het、Cyc或A。
本发明优选涉及式(I)化合物
(I)
其中：
R1不存在，
Z表示异噁唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、哒嗪基、三唑基、吡啶基、吡唑基或呋喃基，其各自未被取代或被A、Hal、N(R3)2、CH2COHet2和/或苄基单或二取代，
Ra不存在或表示Hal，
Rb不存在或表示CONH2、COOH、CONHA、COHet1或CH2OH，
R2表示H、Het、Q-Het、Cyc、A、OA、CH2COOH、NHA、NA2、CH2CONH2、CH2CONHA、CH(A)CONHA或NR3SO2A，
或表示任选被OA单或二取代的苯基，
Het表示四氢噻喃基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚基、2-氧杂(oxy)-7-氮杂-螺[3.5]壬基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、咪唑基、噁唑基、哌嗪基、噻唑基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、异噁唑基、氮杂环丁烷基、噁唑烷基、六氢异苯并呋喃基、哌啶基、呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、1,9-二氧杂-螺[5.5]十一烷基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、3-氧杂-双环[3.3.1]壬基、四氢噻吩基、1-氮杂-螺[4.5]癸基、2-氮杂-螺[4.5]癸基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基或9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，其各自未被取代或被CON(R3)2、A、COA、(CH2)nHet1、Hal、Ar1、(CH2)nOH、(CH2)nOA、Cyc1、COCyc1、SO2A、COHet1和/或=O单、二或三取代，,
Cyc表示环己基、螺[3.3]庚基、环戊基或环戊烯基，其各自未被取代或被A、OCH2Cyc1、CONHCH2CN、NHCOA、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、COOH、NH2、COHet1、CONHCyc1、CONHHet1、SO2A、CH2OH、=O、Het1和/或SR3(=O)(=NH)单或二取代，
Q不存在或表示NR3COCH2、CH2CONR3、COCH(CH3)、CH(CH3)CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CO-C(CH3)2或(CH3)2C-CO，
A表示具有1-10个碳原子的直链或支化的烷基，其中1-7个H原子可被独立地选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA、N(R3)2的基团置换，且其中1、2或3个不相邻的-CH2-基团可被独立地选自CO-、NR3和/或-O-的基团置换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
Ar1表示任选被Hal取代的苯基，
R3表示H或C1-C6-烷基，其中1个H原子可被选自OH、O-C1-C6-烷基和Hal的基团置换，
Het1表示2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基或哌啶基，其各自未被取代或被CH2OH、OA、Hal和/或A单或二取代，
Het2表示哌啶基或吡咯烷基，
Cyc1表示具有3-7个原子、任选被A、=O和/或OH单、二或三取代的环烷基，
n表示0、1、2或3，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
化学部分
以下缩写是指下文使用的缩写：
Ac (乙酰基)，BINAP (2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘)，dba (二亚苄基丙酮)，Bu (丁基)，tBu (叔丁基)，DCE (二氯乙烷)，DCM (二氯甲烷)，DIEA (二异丙基乙胺)，DMA (二甲基乙酰胺)，DMSO (二甲亚砜)，DMF (Ν,Ν-二甲基甲酰胺)，Dppf (1,1’-双(二苯基膦二茂铁))，EtOAc (乙酸乙酯)，EtOH (乙醇)，g (克)，cHex (环己烷)，HATU (N-[(二甲氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐)，HPLC (高效液相色谱)，hr (小时)，LDA (二异丙基氨基锂)，LiHMDS (双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)，MHz (兆赫)，MeOH (甲醇)，min (分钟)，mL (毫升)，mmol (毫摩尔)，mM (毫摩尔浓度)，mp (熔点)，MS (质谱)，MW (微波)，NMR (核磁共振)，O/N (过夜)，PBS (磷酸盐缓冲盐水)，PPh3 (三苯基膦)，RT (室温)，TEA (三乙胺)，TFA (三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层色谱)，oTol (邻甲苯基)，UV (紫外线)。
通常，本发明的式(I)和相关式的化合物可由容易得到的起始材料制备。如果这样的起始材料不是市售的，则它们可通过标准合成技术制备。通常，式(I)和相关式的任何单个化合物的合成途径将取决于各分子的具体取代基，这些因素将被本领域的普通技术人员所了解。可采用下文在实施例中描述的以下通用方法和程序来制备式(I)和相关式的化合物。在以下方案中描述的反应条件如温度、溶剂或共试剂仅作为实例给出，而不是限制性的。应了解，在给出典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他实验条件。最佳的反应条件可随所使用的特定反应物和溶剂而变，但这样的条件可由本领域技术人员使用常规优化程序来确定。对于所有保护和去保护方法，参见Philip J. Kocienski, 在“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts 在“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 第3版，1999。
根据R1、R2、Ra、Rb和Z的性质，对于式(I)化合物的合成，可选择不同的合成方案。在以下方案中说明的方法中，除非另外提到，否则R1、R2、Ra、Rb和Z如上文在描述中定义。
如在方案1中概述，式(I)化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义，可通过式(II)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义且X为卤素(优选，溴或碘)或三氟甲磺酸酯基，与式(III)的硼酸或酯，其中R2和Rb如上定义且R为H或烷基，之间的铃木-宫浦(Suzuki-Miyura)偶合反应制备。这类偶合的通用协定在下文实施例中使用本领域技术人员熟知的进行这类偶合的条件和方法(参见例如Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457；Takahiro I.和Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577)给出。在典型的程序中，将式(II)的芳基卤和式(III)的硼酸或酯在例如THF、甲苯、DMF或二噁烷的合适溶剂中，在作为共溶剂的水的存在或不存在下，在例如Cs2CO3、K2CO3、CsF的碱的存在下，且在例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C的适当催化剂下，在例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP的另外配体的存在或不存在下加热。该偶合反应可在约20℃-约150℃的温度下、优选在约120℃下可能在微波照射下进行几分钟至几小时。
方案1
通常，式(IIa)化合物可如在方案2中概述得到，其中R1、Ra和Z如上定义且X为溴。式(IV)化合物，其中R1和Z如上定义且R为H或烷基，可通过铃木-宫浦偶合反应与式(V)化合物，其中Ra如上定义，偶合以给出通式(VI)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义。这类偶合的通用协定在下文实施例中给出：在典型的程序中，将式(V)的芳基卤和式(IV)的硼酸或酯在例如THF、甲苯、DMF或二噁烷的合适溶剂中，在作为共溶剂的水的存在或不存在下，在例如Cs2CO3、K2CO3、CsF的碱的存在下，且在例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C的适当催化剂下，在例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP的另外配体的存在或不存在下加热。该偶合反应可在约20℃-约150℃的温度下、优选在约120℃下可能在微波照射下进行几分钟至几小时。
式(VI)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义，可通过与例如但不限于二硼酸二频哪醇酯、二硼酸(儿茶酸酯)、二硼酸二(二乙基-D-酒石酸乙二醇酯)、二硼酸(亚己基乙二醇酯)、二硼酸双(新戊基乙二醇酯)、优选二硼酸二频哪醇酯的合适硼源在例如但不限于1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2，优选1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)的合适催化剂的存在下，在例如但不限于乙酸钾、氟化铯、碳酸钾，优选乙酸钾的合适碱的存在下，在例如但不限于THF、二噁烷、DCE、DMF，优选THF或二噁烷的溶剂的存在下，在约20℃-约150℃的温度下，优选在约120℃下可能在微波照射下反应几分钟至几小时而转化成式(VII)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义。
可使式(VII)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义，与5-溴-2-碘嘧啶通过铃木-宫浦偶合反应来反应以给出式(IIa)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义。这类偶合的通用协定在下文实施例中给出：在典型的程序中，将5-溴-2-碘嘧啶和硼酸或酯(xx)在例如THF、甲苯或二噁烷的合适溶剂中，在作为共溶剂的水的存在或不存在下，在例如Cs2CO3、K2CO3、CsF的碱的存在下，且在例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C的适当催化剂下，在例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP的另外配体的存在或不存在下加热。该偶合反应可在约20℃-约150℃的温度下、优选在约120℃下可能在微波照射下进行几分钟至几小时。
方案2
供选地，如在方案3中概述，式(I)化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义，可通过式(VIII)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义且R为H或烷基，与式(IX)化合物，其中R2和Rb如上定义且X为卤素(优选，溴或碘)或三氟甲磺酸酯基，之间的铃木-宫浦偶合反应制备。这类偶合的通用协定在下文实施例中使用本领域技术人员熟知的进行这类偶合的条件和方法(例如参见Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457；Takahiro I.和Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577)给出。在典型的程序中，将式(II)的芳基卤和式(III)的硼酸或酯在例如THF、甲苯或二噁烷的合适溶剂中，在作为共溶剂的水的存在或不存在下，在例如Cs2CO3、K2CO3、CsF的碱的存在下，且在例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C的适当催化剂下，在例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP的另外配体的存在或不存在下加热。该偶合反应可在约20℃-约150℃的温度下、优选在约120℃下可能在微波照射下进行几分钟至几小时。
式(VIII)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义且R为H或烷基，可由式II化合物，其中R1、Ra和Z如上定义且X为卤素(优选，溴或碘)或三氟甲磺酸酯基，通过与例如但不限于二硼酸二频哪醇酯、二硼酸二(儿茶酸酯)、二硼酸二(二乙基-D-酒石酸乙二醇酯)、二硼酸二(亚己基乙二醇酯)、二硼酸二(新戊基乙二醇酯)、优选二硼酸二频哪醇酯的合适硼源，在例如但不限于1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2，优选1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)的合适催化剂存在下，在例如但不限于乙酸钾、氟化铯、碳酸钾，优选乙酸钾的合适碱存在下，在例如但不限于THF、二噁烷、DCE、DMF，优选THF或二噁烷的溶剂的存在下，在约20℃-约150℃的温度下，优选在约120℃下可能在微波照射下反应几分钟至几小时而制备。
方案3
供选地，如在方案4中所描述，可制备式I化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义。式(X)的2-氨基嘧啶，其中X为卤素(优选，碘或溴)或三氟甲烷磺酸酯基，与式(III)硼酸衍生物，其中R2、Rb如上定义且R为H或烷基，在如上所述本领域技术人员熟知的进行这类偶合的铃木-宫浦条件下偶合以给出通式(XI)化合物，其中R2和Rb如上定义。这类偶合的通用协定在下文实施例中使用本领域技术人员熟知的进行这类偶合的条件和方法给出。产生的式(XI)的2-氨基吡啶，其中R2和Rb如上定义，可例如通过与例如但不限于二碘甲烷、碘、N-碘丁二酰亚胺的合适碘源，在例如但不限于亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯的亚硝酸烷基酯的存在下，在碘化亚铜(I)存在下，在例如但不限于THF或二噁烷的合适溶剂中，在约20℃-约150℃的温度下，优选在约80-100℃下反应数小时而转化成式(XII)的2-碘嘧啶，其中R2且Rb如上定义。
式(XIV)化合物，其中R2、Ra和Rb如上定义，可通过式(XII)化合物，其中R2和Rb如上定义，与式(XIII)的硼酸衍生物，其中Ra如上定义且R为H或烷基，在如上所述本领域技术人员熟知的进行这类偶合的铃木-宫浦条件下偶合来得到。
使用与上文对于芳族或杂芳族胺转化成芳族或杂芳族碘化物所述类似的条件，例如通过与例如但不限于二碘甲烷、碘、N-碘丁二酰亚胺的合适碘源在例如但不限于亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯的亚硝酸烷基酯的存在下，在碘化亚铜(I)存在下，在例如但不限于THF或二噁烷的合适溶剂中，在约20℃-约150℃的温度下，优选在约80-100℃下反应数小时完成式(XIV)化合物，其中R2、Ra和Rb如上定义，向式(XV)化合物，其中R2、Ra和Rb如上定义，的转化。最后，式I化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义，可通过式(XV)化合物，其中R2、Ra和Rb如上定义，与式(IV)硼酸衍生物，其中R1和Z如上定义且R为H或烷基，在如上所述本领域技术人员熟知的进行这类偶合的铃木-宫浦条件下偶合得到。
方案4
供选地，如在方案5中所描述，可制备式I化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义。式(XV)芳基碘，其中R2、Ra和Rb如上定义，可通过与例如但不限于二硼酸二频哪醇酯、二硼酸二(儿茶酸酯)、二硼酸双(二乙基-D-酒石酸乙二醇酯)、二硼酸二(亚己基乙二醇酯)、二硼酸二(新戊基乙二醇酯)、优选二硼酸二频哪醇酯的适当二硼衍生物在例如但不限于1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2，优选1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)的合适催化剂存在下，在例如但不限于乙酸钾、氟化铯、碳酸钾，优选乙酸钾的合适碱存在下，在例如但不限于THF、二噁烷、DCE、DMF，优选THF或二噁烷的溶剂存在下，在约20℃-约150℃的温度下，优选在约120℃下可能在微波照射下反应几分钟至几小时而转化成式(XVI)化合物，其中R2、Ra且Rb如上定义且R为H或烷基。
式I化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义，可通过式(XVI)化合物，其中R2、Ra和Rb如上定义且R为H或烷基，与式(XVII)化合物，其中R1和Z如上定义，在如上所述本领域技术人员熟知的进行这类偶合的铃木-宫浦条件下偶合得到。
方案5
供选地，如在方案6中描述，式(I)化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义，可通过式(XII)化合物，其中R2和Rb如上定义，和式(VII)化合物，其中R1、Ra和Z如上定义且R为H或烷基，之间的铃木-宫浦偶合反应制备。该反应可使用上述的通用条件进行。这类偶合的通用协定在下文实施例中使用本领域技术人员熟知的进行所类偶合的条件和方法给出。
方案6
供选地，式(I)化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义，可如在方案7中所描述由按照上述路径之一制备的式(Ia)化合物，其中R1、Ra、Rb和Z如上定义且R2为H，通过与式(XVIII)化合物，其中R2如上定义，但不为H且LG为例如溴、氯、烷基磺酸酯或本领域技术人员已知的任何其他合适离去基团的离去基团，反应来制备。这类转化的通用协定在下文实施例中使用本领域技术人员熟知的条件和方法给出。在典型的程序中，将式(Ia)化合物用例如但不限于NaH、K2CO3、Cs2CO3、LDA、LHMDS、优选NaH的碱和式(XVIII)化合物在如THF、二噁烷、DMF、DMA的合适溶剂中在-20℃至约150℃的温度下处理几分钟至几小时的时间。
供选地，如在方案7中所描述，式(I)化合物，其中R1、R2、Ra、Rb和Z如上定义，可由按照上述路径之一制备的式(Ib)化合物，其中R1、Ra、Rb和Z如上定义且R2为H，通过与式(XIX)醇，其中R2如上定义，但不为H，使用本领域技术人员熟知的用于Mitsunobu反应的条件(例如参见Hughes, D. L. Organic Reactions (New York), 1992, 42, 335-656；Reynolds, A. J.; Kassiou, M. Current Organic Chemistry, 2009, 13 (16); 1610-1632)反应来制备。典型地，该反应在例如但不限于P(tBu)3、PPBu3、P(oTol)3、PPh3的膦存在下，在例如但不限于偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、四甲基氮杂二甲酰胺的偶氮二甲酸酯存在下，在例如THF、二噁烷、DCM、DCE的溶剂中，在-20℃至约150℃的温度下，优选在室温下发生几分钟至几小时的时间。
方案7
本发明的化合物可通过从适当的溶剂中结晶或通过蒸发适当的溶剂而结合溶剂分子来分离。
含有碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的阴离子盐可以常规方式制备。例如，游离碱的溶液可用纯净的或在合适溶液中的合适酸处理，且所产生的盐通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂而分离。
含有酸性中心的式(I)化合物的药学上可接受的阳离子盐可以常规方式制备。例如，游离酸的溶液可用纯净的或在合适溶液中的合适碱处理，且所产生的盐通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂而分离。在一些情况下，盐可通过混合酸的溶液与碱或碱土金属盐(例如，乙基己酸钠、油酸镁)的溶液采用期望的式(I)化合物的碱或碱土金属盐在其中沉淀的溶剂来制备，或者可另外通过浓缩和加入非溶剂来分离。
两种类型的盐都可使用离子交换树脂技术形成或互变。
根据所使用的条件，反应时间通常为几分钟至14天。反应温度在约-30℃和约140℃之间，通常在-10℃和90℃之间，尤其是在约0℃和70℃之间。
式(I)和相关式的化合物此外可通过用溶剂分解(solvolyse)或氢解剂处理由式(I)化合物的官能性衍生物之一释放式(I)化合物来得到。
用于溶剂分解或氢解的优选起始材料为符合式I和相关式、但含有相应的受保护氨基和/或羟基而不是一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选带有氨基保护基团而不是与N原子键结的H原子的那些，特别是带有R*-N基团的那些，其中R*表示氨基保护基团，而不是HN基团；和/或带有羟基保护基团而不是羟基的H原子的那些，例如符合式I，但带有-COOR**基团的那些，其中R**表示羟基-保护基团，而不是-COOH基团。
还有可能多个相同或不同的受保护氨基和/或羟基存在于起始材料的分子中。如果存在的保护基团彼此不同，则在许多情况下它们可选择性地裂解。
术语“氨基保护基团”笼统地讲是已知且是涉及适合保护(阻断)氨基以免化学反应、但在所要的化学反应在分子中的其他地方进行之后易于除去的基团。这样的基团的代表尤其是未被取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基团在所要的反应(或反应序列)之后除去，所以它们的类型和大小此外不是关键的；但是，优选具有1-20个、尤其1-8个碳原子的那些。术语“酰基”将结合本发明方法以广义理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸的酰基，且尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基且特别是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例有烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基(tolyl)；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳基磺酰基，例如Mtr。优选的氨基保护基团为BOC和Mtr，此外为CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样笼统地讲是已知且是指适合保护羟基以免化学反应、但在所要的化学反应在分子中的其他地方进行之后易于除去的基团。典型的这样的基团是上文提到的未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基团的性质和大小并不是关键的，因为它们在所要的化学反应或反应序列之后被再次除去；优选具有1-20个、尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基团的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。
式I和相关式的化合物根据所使用的保护基团如强无机酸如盐酸、高氯酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸、TFA或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸而从它们的官能性衍生物释放。另外的惰性溶剂的存在也是可能的，但这并不总是需要的。合适的惰性溶剂优选为有机溶剂，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺，例如DMF；卤代烃，例如二氯甲烷；此外还有醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；和水。此外合适的是上文提到的溶剂的混合物。在不加入另一溶剂的情况下，优选以过量使用TFA，且高氯酸优选以乙酸和70%高氯酸以9:1比率的混合物的形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0-约50℃，优选为15-30℃(室温)。
BOC、OtBut和Mtr基团可例如优选使用在二氯甲烷中的TFA或使用在二噁烷中的约3-5N HCl在15-30℃下裂解，且FMOC基团可使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50%溶液在15-30℃下裂解。
可氢解除去的保护基团(例如，CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放脒基)可例如通过在催化剂(例如，有利地在例如碳的载体上的例如钯的贵金属催化剂)存在下用氢气处理来裂解。在此合适的溶剂为如上指出的那些，尤其是例如醇，例如甲醇或乙醇；或酰胺，例如DMF。氢解通常在约0-100℃的温度和约1和200巴的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解例如在5-10% Pd/C上在甲醇中或使用甲酸铵(代替氢气)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20-30℃下良好地进行。
合适的惰性溶剂的实例有烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
酯可例如使用HCl、H2SO4；或使用在水中的LiOH、NaOH或KOH；水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷在0-100℃下水解。
游离氨基此外可以常规方式使用酰氯或酸酐酰基化或使用未被取代或被取代的卤代烷、有利地在例如二氯甲烷或THF的惰性溶剂中和/或在例如三乙胺或吡啶的碱存在下在-60℃至+30℃的温度下烷基化。
式(I)和相关式还涵盖旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体和这些化合物的水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”用以指惰性溶剂分子加成到化合物上，这是由于它们的相互吸引力形成的。溶剂合物例如为单或二水合物或醇化物。
术语“药学上可用的衍生物”是指例如式I化合物的盐或所谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”是指已经用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰且在生物体中快速裂解以形成活性化合物的式I化合物。优选式I化合物的“前药”是指在体内快速转变，例如通过在血液中水解，以产生式I的母体化合物的衍生化合物。T. Higuchi和V. Stella在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.专题座谈会文件集的第14卷，American Chemical Society(美国化学学会) (1975)中提供前药概念的全面论述。可用作含有羧基的化合物的前药的酯的实例可见于E. B. Roche编的“Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”, Pergamon Press: New York (1987)的第14-21页。希望这些文献和在本说明书中提到的任何其他文献通过引用结合到本文中来。
这些还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中描述。
式(I)和相关式还涵盖式I化合物的混合物、例如以比率1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物。
这些特别优选为立体异构化合物的混合物。
药物制剂可以剂量单位形式给予，其包含预定量的活性成分/剂量单位。这样的单位可根据治疗的疾病情况、给予方法和患者的年龄、体重和情况而包含例如0.5mg-1g、优选1mg-700mg、特别优选5mg-100mg的本发明的化合物，或者药物制剂可以包含预定量的活性成分/剂量单位的剂量单位的形式给予。优选的剂量单位制剂为包含如上指出的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，该类型的药物制剂可使用药学领域中通常已知的方法来制备。
***药物制剂可适合经任何期望的合适方法，例如经口(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)方法给予。这样的制剂可使用医药领域中已知的所有方法通过例如合并活性成分与一种或多种赋形剂或助剂来制备。
适合口服的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫体或泡沫食品；或水包油液体乳液或油包水液体乳液给予。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂形式口服的情况下，可将活性成分组分与例如乙醇、甘油、水等口服无毒且药学上可接受的惰性赋形剂组合。粉末剂通过将化合物粉碎成合适小尺寸并将其与例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露糖醇的以类似方式粉碎的医药赋形剂混合来制备。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊剂通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成型的胶囊壳来生成。在填充操作之前，可将例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态的聚乙二醇的助流剂和润滑剂加到粉末混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以在摄取胶囊剂之后改善医药的利用率。
另外，如果需要或必需的话，还可将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料并入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉；明胶；例如葡萄糖或β-乳糖的天然糖；由玉米制造的甜味剂；例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠的天然和合成橡胶；羧甲基纤维素；聚乙二醇；石蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括而不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、斑脱土、黄原胶等。片剂可通过例如制备粉末混合物、制粒或压干混合物、加入润滑剂和崩解剂和挤压全部混合物以给出片剂来配制。粉末混合物通过如上所述将以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或基质和任选与例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂、例如链烷烃的溶解延缓剂、例如季盐的吸收加速剂和/或例如斑脱土、高岭土或磷酸二钙的吸收剂混合来制备。粉末混合物可通过将其用例如糊浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液的粘合剂润湿并挤压穿过筛网来制粒。作为制粒的供选方案，可使粉末混合物穿过制片机，给出不均匀形状的块，将这些块破碎以形成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑，以免粘到片剂铸造模具上。随后将润滑的混合物挤压以给出片剂。还可将活性成分与自由流动的惰性赋形剂组合且随后直接挤压以给出片剂，而无需进行制粒或压干步骤。可存在由虫胶封闭层、糖或聚合物材料层和石蜡光泽层组成的透明或不透明保护层。可将染料加到这些涂层中，从而能够区分开不同的剂量单位。
例如溶液、糖浆剂和酏剂的口服液体可以剂量单位的形式制备，从而给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解在具有合适调味剂的水溶液中来制备，而酏剂使用无毒的醇媒剂来制备。混悬剂可通过将化合物分散在无毒媒剂中来配制。还可加入增溶剂和乳化剂如乙氧化异十八醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂如洋薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。
如果需要，则可将用于口服的剂量单位制剂封装在微囊中。该制剂也可以例如通过涂布或将微粒物质包埋在聚合物、石蜡等中延长或延迟释放的方式制备。
式(I)和相关式的化合物和其盐、溶剂合物和生理学官能性衍生物及其他活性成分也可以例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体的脂质体传递体系的形式给予。脂质体可由例如胆甾醇、十八胺或磷脂酰胆碱的各种磷脂形成。
式(I)及相关式的化合物及其盐、溶剂合物和生理学官能性衍生物及其他活性成分也可使用单克隆抗体作为偶合化合物分子的单个载剂来传递。这些化合物也可与作为靶向药物载剂的可溶性聚合物偶合。所述聚合物可涵盖聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基丁二酰亚氨基苯酚或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。所述化合物此外可与一类适合实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物偶合，所述聚合物例如为聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适合经皮给予的药物制剂可作为独立的石膏给予以便与受体的表皮延伸紧密接触。因此，例如，活性成分可通过如在Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986)中的通用做法中所述的离子电渗从石膏中传递出来。
适合局部给予的医药化合物可配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。
为了治疗眼睛或例如口或皮肤的其他外部组织，可将制剂优选作为局部软膏或乳膏给予。当配制为软膏时，活性成分可与链烷烃或水混溶性膏基一起采用。或者，活性成分可与水包油软膏基质或油包水基质一起配制为乳膏。
适合局部施用到眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载剂、尤其是水性溶剂中。
适合在口中局部给予的药物制剂涵盖锭剂、软锭剂和嗽口水。
适合直肠给予的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给予。
适合鼻给予的药物制剂(其中载剂物质为固体)包含具有例如在20-500微米范围内的粒度的粗粉，其以吸进鼻烟，即通过从保持靠近鼻子的含有该粉末的容器中经鼻道迅速吸入的方式给予。作为具有作为载剂物质的液体的鼻喷雾剂或滴鼻剂给予的合适制剂包含在水或油中的活性成分。
适合通过吸入给予的药物制剂包含细微粒粉剂或烟雾，其可通过具有雾化器、喷雾器或吹入器的各种类型的加压分配器产生。
适合阴道给予的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾制剂给予。
适合肠胃外给予的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂；缓冲剂；抑菌剂；和溶质，由此使制剂与待治疗的受体的血液等渗质；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含悬浮介质和增稠剂。这些制剂可以例如密封安瓿和小瓶的单剂量或多剂量容器给予，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，从而仅需要在使用前一刻加入无菌载液，例如注射用途的水即可。
根据配方制备的注射溶液和混悬剂可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。
不用说，除了上文特定提到的成分之外，制剂还可包含在本领域中对于特定类型的制剂常用的其他试剂；因此，例如，适合口服的制剂可包含调味剂。
式(I)和相关式的化合物和其他活性成分的治疗有效量取决于许多因素，例如包括动物的年龄和体重、需要治疗的确切疾病情况及其严重程度、制剂的性质和给予方法，且最终由治疗医师或兽医确定。但是，化合物的有效量通常在0.1-100mg/kg体重受体(哺乳动物)/日范围内且特别典型地在1-10mg/kg体重/日范围内。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物的每日实际量通常为70-700mg，因为该量可作为单个剂量/日给予或通常以一系列分次剂量(例如两次、三次、四次、五次或六次)/日，从而使总日剂量相同。盐或溶剂合物或其生理学官能性衍生物的有效量可确定为化合物本身有效量的分数。
本发明此外涉及治疗罹患IRAK相关病症的受试者的方法，包括对所述受试者给予有效量的式I和相关式的化合物。本发明优选涉及如下方法，其中该IRAK相关病症为与过度活化的免疫反应或癌症相关的自身免疫病症或病状。本发明此外涉及治疗罹患免疫调节异常的受试者的方法，包括对该受试者给予有效治疗所述免疫调节异常的量的式(I)和相关式的化合物。本发明优选涉及如下方法，其中该免疫调节异常为选自以下疾病的自身免疫或慢性炎性疾病：过敏性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳氏坏死性肉芽肿(Wegener's granulomatosis)、鳞癣、格雷夫斯氏眼病(Graves ophthalmopathy)和哮喘。本发明此外涉及如下方法，其中该免疫调节异常为骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主疾病。本发明此外涉及如下方法，其中该免疫调节异常选自：器官或组织的移植、由移植造成的移植物抗宿主疾病、包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮的自身免疫综合征、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、多发性硬化、全身性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、包括风湿热和感染后肾小球性肾炎的感染后自身免疫疾病、炎性和过度增殖性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱型表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病(Behcet's disease)相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡(Mooren's ulcer)、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、结节病、花粉变应反应、可逆性阻塞性气管疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性气喘、粉尘性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气管高反应性、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓造成的血管损伤、缺血性肠病、发炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠病变、腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、溶血性尿毒症性综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome)、美尼尔氏病(Meniere's disease)、多发性神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、巴塞多氏病(Basedow's disease)、纯红细胞再生障碍性贫血、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白细胞缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松、结节病、纤维样肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑、寻常性鱼鳞癣、光变应性皮肤病、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、多发性结节性动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳氏坏死性肉芽肿、修格兰氏症候群(Sjögren's syndrome)、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙龈病变、牙周性疾病(periodontium)、牙槽骨损害、substantia ossea dentis、肾小球性肾炎、男性型秃发或老年脱发(通过预防脱毛或提供头发萌芽(hair germination)和/或促进头发产生和头发生长)、肌肉萎缩、脓皮病和赛杂瑞氏综合征(Sezary's syndrome)、阿狄森氏病(Addison's disease)、在保护、移植或缺血性疾病时发生的器官的缺血后再灌注损伤、内毒素-休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射造成的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺-氧或药物造成的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线性IgA水疱性皮炎和水泥皮炎(cement dermatitis)、牙龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、由环境污染造成的疾病、衰老、癌发生、癌转移和高空病、由组织胺或白三烯-C4释放造成的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性肝坏死、由毒素造成的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B-病毒性肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚期发作的肝功能衰竭、“亚急性”肝功能衰竭、化疗作用的强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、帕金森病(Parkinson's Disease)、创伤和慢性细菌传染。
优选与IRAK相关的病症选自类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮肾炎、关节强硬性脊椎炎、骨质疏松、全身性硬化、多发性硬化、牛皮癣、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、D型高免疫球蛋白血症和周期性发热综合征、隐热蛋白相关的周期性综合征、施尼茨勒氏综合征(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特发性类风湿性关节炎、成人发作的斯蒂尔氏病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病(Castleman's disease)、脓毒症、中风、动脉粥样硬化、脂泻病、DIRA (IL-1受体拮抗体缺乏)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、癌症。
优选的式(I)和相关式的化合物表现出小于约5μΜ、优选小于约1μΜ且甚至更优选小于约0.100μΜ的与IRAK结合的IC50。
根据式(I)和相关式的化合物可由易于得到的起始材料使用以下通用方法和程序制备。应了解在给出典型或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他实验条件。最佳的反应条件可随所使用的特定反应物和溶剂而变，但这样的条件可由本领域技术人员使用常规优化过程来确定。
通常，式(I)和相关式的任何个别化合物的合成途径将取决于各分子的具体取代基和必需中间体的可得性；此外这些因素将被本领域的普通技术人员所了解。
本发明的化合物可通过蒸发适当溶剂来结晶而结合溶剂分子分离。含有碱性中心的式(I)和相关式的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以常规方式制备。例如，游离碱的溶液可用纯净的或在合适溶液中的合适酸处理，且所产生的盐通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂而分离。药学上可接受的碱加成盐可以类似的方式通过用合适碱处理含有酸性中心的式(I)和相关式的化合物的溶液而得到。两种类型的盐都可使用离子交换树脂技术形成或互变。
如果上述组的通用合成方法不适合得到根据式(I)的化合物和/或合成式(I)化合物的必需中间体，则应该使用本领域技术人员已知的合适制备方法。通常，式(I)的任何单个化合物的合成途径将取决于各分子的具体取代基和必需中间体的可得性；此外这些因素将被本领域的普通技术人员所了解。对于所有保护和去保护方法，参见Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994；和Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 第三版，1999。
在下文中，本发明将借助于一些实施例来说明，这些实施例并不被视为限制本发明的范围。
实验部分
在下文中，本发明将借助于一些实施例说明，而这些实施例并不被视为限制本发明的范围。
通常：
在下文描述的实施例中提供的HPLC数据如下得到：
条件A：Column Waters XbridgeTM C8 50mm x 4.6mm，在2mL/min流速下；8分钟，梯度H2O:CH3CN:TFA，从100:0:0.1%到0:100:0.05%。
对于所有情况的UV检测(最大点)。
在下文描述的实施例中提供的MS数据如下得到：
质谱：LC/MS Waters ZMD (ESI)。
在下文描述的实施例中提供的NMR数据如下得到：
1H-NMR：Bruker DPX-300MHz或Bruker AV-400MHz。
除非另外报道，否则自动制备型LC/MS纯化用装备有Sunfire Prep C18 OBD柱19 x 100mm, 5μM的来自Waters的质量导向自动纯化Fractionlynx进行。所有HPLC纯化都用ACN/H2O或ACN/H2O/HCOOH (0.1%)梯度进行。
微波化学在来自Biotage的单模式微波反应器Emrys™ Optimiser或Initiator™ Sixty上进行。
本发明的化合物根据在程序Autonom中使用的标准命名。
式(I)化合物可通过多种合成方法使用溶液相和固相化学协定或混合的溶液相和固相协定由易于得到的起始材料制备。合成途径的实例在下文实施例中描述。除非另有说明，否则可分离作为外消旋混合物得到的式(I)和相关式的化合物以提供对映异构富集的混合物或纯对映体。
除非另外报道，否则在下列实验描述中使用的市售起始材料自Aldrich或Sigma或ABCR购买。SPE滤芯自1ST购买并根据供应商的推荐使用。
中间体1：1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1H-吡唑
向4-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(Otava，410mg，1.7mmol)在干燥DMF (10mL)中的溶液中加入二硼酸二频哪醇酯(525mg，2.0mmol)和干燥的KOAc (340mg，3.4mmol)。在加入dppf (48mg，0.09mmol)和(dppf)PdCl2.CH2Cl2 (71mg，0.09mmol)之前，使反应混合物脱气20分钟。随后将反应混合物在80℃加热过夜。将其经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩以给出为黄色油的标题化合物(550mg，92%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.15 (s, 1H), 7.89-7.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82-7.76 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 3.89-3.82 (s, 3H), 1.34-1.26 (s, 12H)。
中间体2：5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶
在密封管中向1-甲基-4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1H-吡唑(中间体1，5.0g，17.5mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中的溶液中加入5-溴-2-碘-嘧啶(6.0g，21.0mmol)和碳酸钾(7.3g，5.25mmol)。将反应混合物用氮气吹扫30分钟。随后加入四(三苯基膦)合钯(0) (2.02g，0.17mmol)并将反应混合物在100℃下加热过夜。将其经硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。通过二氧化硅快速色谱(EtOAc/己烷)纯化提供为黄色固体的标题化合物(2.5g，45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.49 (t, J = 1.64 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 4.74 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 4.19分钟(纯度98.9%)。MS (ESI+): 317.0。
中间体3：5-溴-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-嘧啶
按照对于中间体2描述的程序，但从5-溴-2-碘-嘧啶和3-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡啶(如在Chemical Communications, 2008, 7, 889-890中所述制备)开始，得到为黄色固体的标题化合物。MS (ESI+): 312.0。
中间体4：3-(5-溴嘧啶-2-基)苯胺
将5-溴-2-碘-嘧啶(9.0g；31.6mmol；1.0当量)、3-氨基苯基硼酸(4.3g，31.6mmol，1.0当量)、K2CO3 (17.5g，126.4mmol，4.0当量)和Pd(PPh3)4 (1.83g，1.58mmol，0.05当量)在水/二噁烷(67:135mL)中的混合物在100℃下加热过夜。随后将反应混合物用EtOAc稀释，并将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为米色固体的标题化合物(7.6g，96%)。HPLC (条件A)：Rt 1.90分钟(纯度78.0%)。MS (ESI+): 250.1。
中间体5：4-{4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：形成4-{4-[2-(3-氨基苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴嘧啶-2-基)苯胺(中间体4，220mg，0.88mmol，1.0当量)、1-(1-Boc-哌啶子基)吡唑-4-硼酸(389mg，1.3mmol，1.5当量)、Pd(PPh3)4 (51mg，0.04mmol，0.05当量)和K2CO3 (365mg，2.6mmol，3.0当量)在二噁烷/水(3.3:1.65mL)中的混合物在120℃下在密封管中在MW下加热30分钟。随后将反应混合物用EtOAc稀释。分离两相并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。二氧化硅快速色谱(EtOAc:庚烷，梯度：从50:50到100:0)提供为米色固体的标题化合物(240mg，65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.46-4.36 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 3.03分钟(纯度99.0%)。MS (ESI+): 421.4。
步骤2：形成4-{4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将亚硝酸异戊酯(192μl，1.43mmol，3.0当量)加到4-4-[2-(3-氨基苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，步骤1，200mg，0.48mmol，1.0当量)、碘化亚铜(I)(91mg，0.48mmol，1.0当量)和二碘甲烷(193μl，2.38mmol，5.0当量)在干燥THF (8.0mL)中的溶液中并使反应混合物回流2小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并将滤液浓缩至干。通过快速色谱法(EtOAc:庚烷，梯度从20:80到50:50)纯化提供为白色固体的标题化合物(200mg，67%)。1H NMR (300 Mz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.71 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 5.47分钟(纯度91.0%)。MS (ESI+): 532.4。
中间体6：4-[4-(2-碘嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：形成4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于中间体5，步骤1描述的程序，但从2-氨基-5-溴嘧啶(1.28g，7.36mmol，1.0当量)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.57g，6.81mmol，1.00当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(1.39g，49%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.41-4.27 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI+): 345.5。
步骤2：形成4-[4-(2-碘嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于中间体5，步骤2描述的程序，但从4-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.31mmol，1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(980mg，61%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.07-2.76 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI+): 456.4。
中间体7：1-吡咯烷-1-基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮
将1-(溴乙酰基)吡咯烷(Chemical Diversity Labs；3.0g，15.6mmol，1.2当量)在乙腈(15mL)中的溶液缓慢加到吡唑-4-硼酸频哪醇酯(2.5g，12.9mmol，1当量)在乙腈中的悬浮液上并在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液用DCM稀释并且用水洗涤，随后用盐水洗涤。将分离的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为黄色油的标题化合物(2.72g，100%)。
中间体8：1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
在0℃下在氮气氛下向吡唑-4-硼酸频哪醇酯(6.6g，34mmol，1当量)在干燥THF (150mL)中的搅拌溶液中加入1,3-二氟-2-丙醇(5.1g，51mmol，1.5当量)，接着加入三苯基膦(13.5g，51mmol，1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(10.5g，51mmol，1.5当量)。在该添加之后，将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤(三次)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物再溶解在EtOAc中并加入石油醚。将得到的沉淀物滤出，并将滤液在减压下浓缩以给出为油的标题化合物(被三苯基膦氧化物污染)。
中间体9：反-3-氟-4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：形成反-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将硼氢化钠(1.53g，40.5mmol)加到维持在0℃下的3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(OmegaChem，8g，36.8mmol)在干燥甲醇(100mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在同一温度下搅拌45分钟，随后将其用干燥丙酮(20mL)猝灭，并在减压下蒸发。将残留物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(石油醚:EtOAc，80:20)纯化提供为白色固体的标题化合物(4.0g，50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.61 (ddd, J = 39, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.71 (bs, 1H), 3.42 (brs, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 2.7分钟(纯度97%)。
步骤2：形成顺-3-氟-4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下将甲磺酰氯(142μl，1.84mmol，1.2当量)加到维持在0℃下的反-3-氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(336mg，1.53mmol，1.0当量)在DCM (5mL)和TEA (320μl，2.3mmol，1.5当量)中的溶液中。随后将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其倾入NH4Cl饱和溶液中。分离各相并将水相用DCM萃取两次。将合并的有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为白色固体的标题化合物(432mg，95%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.81-4.95 (m, 2H), 4.05 (m,1H), 3.84 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
中间体10：3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯酚
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(750mg，3.6mmol，1.0当量)、3,5-二溴-苯酚(4.54g，18.0mmol，5.0当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(253mg，0.36mmol，0.1当量)和碳酸钾(2.49g，18.02mmol，5当量)悬浮在DMF (80mL)和水(1mL)中。随后将反应混合物在80℃下在密封管中加热16小时。将其经硅藻土过滤并将滤液在减压下浓缩。通过二氧化硅快速色谱(正庚烷:EtOAc，梯度从95:5到10:90)纯化提供为澄清油的标题化合物(337mg，30%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.1, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。
中间体11：2-(3-碘-苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶
步骤1：形成3-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基胺
将4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(20.7g，70.4mmol，1.0当量)、3-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基胺(中间体4，17.6g，70.4mmol，1.0当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(4.94g，7.04mmol，0.10当量)和碳酸钾(14.6g，105mmol，1.5当量)悬浮在二噁烷(540mL)和水(273mL)中。随后将反应混合物在90℃下加热16小时。将其经硅藻土过滤并将滤液用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。随后将得到的胶在Et2O (100mL)中湿磨。将所得固体滤出并在高真空下干燥以给出为米色固体的标题化合物(14g，87%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (brs, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.44 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.68 (ddd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 1.24分钟(纯度72.1%)。MS (ESI+): 238.2。
步骤2：形成2-(3-碘-苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶
向3-[5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基胺(12.6g，53.2mmol，1.0当量)在二噁烷(500mL)中的悬浮液中加入二碘甲烷(21.6mL，266mmol，5.0当量)、碘化亚铜(I)(10.1g，53.2mmol，1.0当量)和亚硝酸异戊酯(21.5mL，159mmol，3.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时并过滤。将滤液保持在烧瓶中。将所得绿色固体悬浮在二噁烷(100mL)中并在100℃下搅拌30分钟。随后将固体滤出并将两种滤液合并且在减压下浓缩。将深褐色残留物在EtOAc (20mL)和戊烷(80mL)中超声处理。将所得褐色固体过滤，并用戊烷进一步洗涤，并且在高真空下干燥几小时以给出为褐色固体的标题化合物(7.0g，38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (brs, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.71 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.39 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 3.86分钟(纯度67.6%)。MS (ESI+): 349.3。
中间体12：2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
将碳酸铯(17.3g，53mmol，2.5当量)和2-(3-碘-苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶(中间体11，7.4g，21mmol，1.0当量)在DMF (150mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，之后加入2-溴-1-吡咯烷-1-基-乙酮(Chemical Diversity Labs；4.08g，21.3mmol，1.0当量)在DMF (65mL)中的溶液。随后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其用DCM稀释并用水和盐水洗涤(三次)。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残留物在DCM中超声处理并将得到的固体过滤，用EtOAc和戊烷洗涤并在真空下干燥以给出为米色固体的标题化合物(3.70g，38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 8.14 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 (quint, J = 6.7 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.7 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 3.97分钟(纯度95.9%)。MS (ESI+): 460.4。
中间体13：2-甲磺酰基氧基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将甲磺酰氯(71μl，0.92mmol，1.0当量)加到维持在0℃下并在氮气氛下的2-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.92mmol，1.0当量)和TEA (190μl，1.38mmol，1.5当量)在无水DCM (3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10%柠檬酸液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为褐色油的标题化合物(250mg，92%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.33-4.13 (m, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.42 (td, J = 1 1.6, 2.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
中间体14：2-(4-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
按照对于中间体5，步骤1描述的程序，但从2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮(中间体12，1.0g，2.18mmol，1.0当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(704mg，2.4mmol，1.1当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(695mg，80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.15 (s, 2H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.14-8.13 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (quint., J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.8 Hz, 2H). MS (ESI+): 400.5。
中间体15：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶
将5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，700mg，2.22mmol，1.0当量)、二硼酸二频哪醇酯(508mg，2.00mmol，0.9当量)、乙酸钾(436mg，4.44mmol，2.0当量)和(dppf)PdCl2.CH2Cl2 (162mg，0.22mmol，0.10当量)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在100℃下在MW中加热1小时。将反应混合物用NaHCO3饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为深色油的标题化合物(1g，89%)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.34-8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), .35 (s, 12H)。
中间体16：外-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
在0℃下在氮气氛下向4-碘吡唑(50g，0.257mol)在干燥THF (500mL)中的搅拌溶液中加入托品(Tropine)(40g，0.283mol)，接着加入三苯基膦(135g，0.5154mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(104g，0.5154mol)。在该添加之后，将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物在真空下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(HCCl3:MeOH，梯度从95:5到92:8)纯化以提供为白色结晶固体的标题化合物(8.5g，10%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.32 (brs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 4H), 1.97-1 .93 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H)。
中间体17：2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮
按照对于中间体12描述的程序，但从2-(3-碘-苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶(中间体11，850mg，2.44mmol，1.0当量)和2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮(599mg，3.66mmol，1.5当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(730mg，63%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.87 (m,H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.64-3.45 (m 8H)。HPLC (条件A)：Rt 3.76分钟(纯度94.6%)。MS (ESI+): 476.3。
中间体18：4-{4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：形成4-{4-[2-(3-氨基苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于中间体11，步骤1描述的程序，但从3-(5-溴嘧啶-2-基)苯胺(中间体4，7.50g，21mmol，1.0当量)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.9g，31.5mmol，1.5当量)开始，得到为黄色粉末的标题化合物(5g，51%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75-7.49 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 1H), 6.69 (ddd, J = 7.9, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.42 (td, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.2, 7.7 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.07 (dd, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.91-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS, (ESI+) 421.5。
步骤2：形成4-{4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于中间体11，步骤2描述的程序，但从4-4-[2-(3-氨基苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，10.70mmol，1.00当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(3.3g，58%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.71 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1 .87-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 5.48分钟(纯度85.8%)。MS (ESI+): 532.5。
中间体19：4-{4-[2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-{4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体18，315mg，0.59mmol，1.0当量)、乙炔基-三甲基-硅烷(83μl，0.59mmol，1.0当量)、(dppf)PdCl2.CH2Cl2 (26mg，0.04mmol，0.06当量)、CuI (7mg，0.04mmol，0.06当量)和TEA (115μl，0.89mmol，1.5当量)在干燥THF (3.6mL)和干燥DMF (1mL)中的混合物在密封的小瓶中在80℃下加热48小时。随后将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(庚烷:EtOAC，梯度从90:10到50:50)纯化提供为米色固体的标题化合物(115mg，39%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 2.96 (m, 2H9, 2.08-2.05 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.26 (s, 9H). MS (ESI+): 502.5。
中间体20：4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己酮
步骤1：形成甲苯-4-磺酸1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基酯
将4-甲基-苯磺酰氯(5.51g，29mmol，1.0当量)逐份加到用冰浴维持在5℃下的1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(4.44g，28mmol，1.0当量)在无水吡啶(13.5mL)中的溶液中。随后允许反应混合物温至室温并搅拌过夜。随后通过加入水将其猝灭并用EtOAc稀释。将有机相用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将其经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以给出6.9g浅黄色油。通过二氧化硅快速色谱(庚烷/EtOAc 60:40)纯化提供为白色粉末的标题化合物(4.7g，52%)。HPLC (条件A)：Rt 4.04分钟(纯度100%)。MS (ESI+): 330.3。
步骤2：形成1-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-碘-1H-吡唑
将甲苯-4-磺酸1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基酯(4.47g，13.9mmol，1.0当量)、4-碘-1H-吡唑(2.69g，13.9mmol，1.0当量)和碳酸铯(6.78g，20.8mmol，1.5当量)的混合物在DMA (50.0mL)中在100℃下加热3小时。随后允许其冷却到室温，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机相最后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出6.32g黄色油。在iPrOH中重结晶提供为白色粉末的标题化合物(2.81g，61%)。HPLC (条件A)：Rt 3.46分钟(纯度100%)。MS (ESI+): 335.1。
步骤3：形成4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己酮
将1-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-碘-1H-吡唑(2.81g，8.41mmol，1.00当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(4.23g，16.8mmol，2.0当量)在丙酮(40mL)和水(40mL)中的溶液在回流下加热过夜。随后允许其冷却到室温并用EtOAc稀释。将水相用EtOAc萃取(两次)，并将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出为白色粉末的标题化合物(2.34g，96%)。HPLC (条件A)：Rt 2.83分钟(纯度99.2%)。MS (ESI+): 291.1。
中间体21和22：顺和反-4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己醇
将硼氢化钠(86mg，2.27mmol，0.5当量)逐份加到4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己酮(1.33g，4.55mmol，1.0当量)在EtOH (10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并在真空下浓缩。将残留物用EtOAc (50mL)处理并用NH4Cl饱和水溶液(50mL)洗涤。将水相用EtOAc反萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出1.42g油。通过二氧化硅快速色谱(庚烷/EtOAc，梯度从80:20到40:60)纯化提供标题化合物。
第一洗脱化合物：无色胶(234mg，18%)。顺-4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己醇。HPLC (条件A)：Rt 2.69分钟(纯度99.7%)。MS (ESI+): 293.1。
第二洗脱化合物：白色粉末(730mg，55%)。反-4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己醇。HPLC (条件A)：Rt 2.65分钟(纯度100%)。MS (ESI+): 293.1。
中间体23和24：顺-8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
步骤1：形成N'-(2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼甲酸叔丁酯
将1-氮杂-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(Chembridge corporation，800mg，4.78mmol，1.0当量)和肼甲酸叔丁酯(309mg，2.34mmol，1.1当量)在AcOH (5mL)中的溶液在室温下搅拌5分钟。随后加入氰基硼氢化钠(133mg，2.13mmol，1.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将其用水稀释并通过加入5N NaOH溶液碱化到pH 9。在该添加期间，通过加入碎冰将反应混合物维持在20℃下。将其用DCM萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为黄色油的标题化合物(1.0g，98%)，其无需进一步纯化而使用。
步骤2：形成8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
将氢溴酸(1.04mL，48重量%水溶液，9.18mmol，2.0当量)加到N'-(2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼甲酸叔丁酯(1.30g，4.59mmol，1.0当量)和2-溴-丙醛(865mg，5.51mmol，1.2当量)在AcOH (13mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后通过加入5N NaOH溶液将其碱化到pH 5，并用DCM萃取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过自动制备型LC/MS纯化提供为纯顺式异构体的标题化合物(1.0g，94%)。
通过手性制备型HPLC (Chiralpak IC 250 x 4.6mm)，EtOH/DEA)分离提供两种纯异构体(任意属性)。
第一洗脱异构体(174mg，Rt = 4.68分钟)：中间体23
第二洗脱异构体(224mg，Rt = 6.22分钟)：中间体24
中间体25：2-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇
将2-氨基-乙醇(0.30mL，4.96mmol，1.4当量)一次性加到4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己酮(中间体20，1.00g，3.45mmol，1.0当量)在EtOH中的溶液中。在1小时后，将反应溶液冷却到0℃并经1分钟逐份地加入NaBH4 (290mg，7.67mmol，2.2当量)。再一小时之后，将反应悬浮液倾入1N NaOH溶液中并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用SCX-2滤芯纯化提供为白色固体的标题化合物(1.00g，84%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.47 (brs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.13 (m, 2H)。
中间体26：反-4-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉-3-酮
在-30℃下经2分钟将氯-乙酰氯(0.25mL，3.14mmol，1.1当量)逐滴加到2-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇(中间体25，1.0g，2.89mmol，1.0当量)和DIEA (2.00mL，11.45mmol，3.96当量)在THF (80.00mL)中的溶液中。允许反应溶液缓慢温至室温并搅拌16小时。随后将其倾入1N HCl溶液中并用DCM萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为褐色油的2-氯-N-(2-羟基-乙基)-N-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-乙酰胺。将该油再溶解于THF (30mL，370mmol，128当量)并一次性加入叔丁醇钠(在THF中的2M溶液，30mL，60.0mmol，21当量)。将反应溶液在40℃下加热1小时，随后冷却到室温并倾入1N HCl溶液中。将其用DCM萃取(两次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物用EtOAc和Et2O依次湿磨，过滤并干燥以给出为黄色固体的标题化合物(275mg，21%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 6H). MS (ESI+): 376.2。
中间体27：反-3-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-噁唑啉-2-酮
将二-咪唑-1-基-甲酮(1.32g，8.14mmol，2.9当量)一次性加到2-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇(中间体25，997mg，2.83mmol，1.0当量)和二甲基-吡啶-4-基-胺(60mg，0.49mmol，0.17当量)在CHCl3 (30mL)中的溶液中。将反应悬浮液在60℃下加热20分钟，随后冷却并倾入1N HCl溶液中。将其用DCM萃取(两次)，将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(DCM:MeOH，96:4)纯化，接着在乙腈中湿磨，提供为白色固体的标题化合物(239mg，23%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.30-4.12 (m, 3H), 3.63-3.46 (m, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.91-1.58 (m, 6H)。HPLC (条件A)：Rt 2.98分钟(纯度99.0%)。MS (ESI+): 362.2。
中间体28：4-碘-1-(1-氧杂-螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑
将2-甲基-丙-2-醇钾(466mg，4.15mmol，1.2当量)一次性加到4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己酮(1.02g，3.50mmol，1.0当量)和氯化三甲基锍(531mg，4.13mmol，1.2当量)在DMSO (50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后将其倾入EtOAc中。将有机相分离并用盐水洗涤(三次)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出为白色固体的标题化合物(813mg，76%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.41-4.26 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.13-1.85 (m, 6H), 1.34-1.21 (m, 2H). MS (ESI+): 305.1。
中间体29：4-(4-溴-吡唑-1-基)-3,3-二氟-哌啶
步骤1：形成4-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于中间体23，步骤1描述的程序，但从3,3-二氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(OmegaChem，500mg，2.06mmol，1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(495mg，1.40mmol，68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO; 1H) δ 8.33 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 18H)。HPLC (条件A)：Rt 4.75分钟(纯度99.5%)。
步骤2：形成4-(4-溴-吡唑-1-基)-3,3-二氟-哌啶
按照对于中间体23，步骤2描述的程序，但从4-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(490mg，1.39mmol，1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(152mg，36%)。HPLC (条件A)：Rt 2.09分钟(纯度88.0%)。MS (ESI+): 268.0。
中间体30和31：顺和反-8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
步骤1：形成1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-叉基乙酸甲酯
将(三苯基正膦叉基)乙酸甲酯(13.9g，41.6mmol)和环己二酮单乙烯缩酮(5g，32mmol，1.0当量)在干燥甲苯(50mL)中的溶液在回流下在氮气氛下加热18小时。在减压下除去溶剂并且粗产物通过二氧化硅快速色谱(石油醚:乙酸乙酯)纯化。标题化合物作为无色液体分离(4g，60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.7 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.32-2.84 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 4H)。
步骤2：形成[8-(硝基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙酸甲酯
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-叉基乙酸甲酯(4g，18.8mmol)在干燥THF (20mL)中的溶液通过硝基甲烷(1.5mL，28.3mmol)处理，接着用氟化叔丁基铵(18.8mLot，在THF中的1M溶液，0.0188mol)处理。将所得混合物在回流下在氮气下搅拌18小时。在冷却到室温之后，将混合物用水稀释并用MTBE (3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用10%碳酸氢钠溶液(20mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(石油醚:EtOAc)纯化提供为无色液体的标题化合物(2.5g，49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.7 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 2.57 (s, 2H), 1.74 (m, 8H)。
步骤3：形成1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮
在氮气氛下向[8-(硝基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙酸甲酯(1g，4.7mmol)在甲醇(20mL)中的浆液中加入Pd/C(1g，10%)。将反应混合物在室温下在5kg/cm2 H2压力下搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤，并将滤液在减压下浓缩以提供为白色固体的标题化合物(0.7g，70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.56-1.51 (m, 8H)。
步骤4：形成2-氮杂螺[4.5]癸烷-3,8-二酮
将1,4-二氧杂-10-氮杂双螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(10.5g，49.8mmol)在HCl水溶液(2N，20mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。随后将反应混合物在减压下浓缩并用水稀释。将其用乙酸乙酯萃取(三次)并将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(石油醚:EtOAc)纯化提供为白色固体的标题化合物(7.5g，92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (m, 1H), 3.15-3.15 (s, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 4H)。
步骤5：形成2-(3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)肼甲酸叔丁酯
按照对于中间体23，步骤1描述的程序，但从2-氮杂螺[4.5]癸烷-3,8-二酮(3.8g，22.7mmol)开始，得到为白色固体的标题化合物(4.6g，72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.64 (bs, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.61-1.58 (m,4H), 1.36 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 2H)。
步骤5：形成8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
按照对于中间体23，步骤1描述的程序，但从2-(3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)肼甲酸叔丁酯(4g，14.1mmol)开始，得到为白色固体的标题化合物(2g，48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.04 (d, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H)。
步骤7：分离8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮的异构体
在步骤6中得到的混合物通过制备型HPLC (Chiralpak AD-H，庚烷:IPA:DEA 80:20:0.1)分离。
第一洗脱化合物：中间体30，Rt = 19.32分钟
第二洗脱化合物：中间体31，Rt = 22.69分钟
。
中间体32和33：顺和反-8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
步骤1：形成8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
在0℃下向8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(在步骤5中得到的中间体30和31的混合物；4g，3.4mmol)在DMF (10mL)中的溶液中加入氢化钠(60%) (0.8g，0.0116mol)，接着加入甲基碘(2.2mL，14.8mmol)。允许反应混合物缓慢温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(石油醚:乙酸乙酯)纯化提供为米色固体的标题化合物(两种异构体的混合物)(1.8g，43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.70-2.69 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.90-1.86 (m, 6H), 1.79-1.54 (m, 2H)。
步骤2：分离顺和反-8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-氮杂螺[4.51癸-3-酮
在步骤1中得到的混合物通过制备型HPLC (Zorbax RX-SIL，己烷:EtOH:DEA，90:10:0.1)分离。
第一洗脱化合物：中间体32；Rt = 12.87分钟
第二洗脱化合物：中间体33；Rt = 13.87分钟
。
中间体34：顺-8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
按照对于中间体32和33，步骤1描述的程序，但从8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(中间体23；150mg；0.50mmol；1.0当量)开始，得到为褐色胶的标题化合物(130mg，82%)。HPLC (最大点(max plot)) 98.8% (ELSD); (220nm) 69.4%; Rt (min) 3.29; MS: (ESI+) 314.0 (M+H2)。
中间体35和36：(3aS,5S,7aS)和(3aR,5R,7aR)-5-(4-溴吡唑-1-基)-7a-(羟基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-醇。
步骤1：形成6-(2-叔丁氧基羰基肼基)-顺-7a-羟基-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-甲酸甲酯
按照对于中间体23，步骤1描述的程序，但从顺-7a-羟基-6-氧代-3,4,5,7-四氢-1H-异苯并呋喃-3a-甲酸甲酯(如在Synthesis，2010，895页中所述制备，1.0g，4.6mmol)开始，得到为褐色油的标题化合物(0.85g，55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.00 (brs, 1H), 8.20 (brs, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.08-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56-3.32 (m, 1H), 1.91-1.61 (m, 10H), 1.37 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 2.40; 2.47分钟(纯度11.6, 86.7%)。MS (ESI+): 331.2。
步骤2：形成6-(4-溴吡唑-1-基)-顺-7a-羟基-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-甲酸甲酯
按照对于中间体23，步骤2描述的程序，但从6-(2-叔丁氧基羰基肼基)-顺-7a-羟基-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-甲酸甲酯(0.8g，2.4mmol)开始，得到为无色油的标题化合物(0.2g，24%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.48-7.46 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76-3.60 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 3.14分钟(纯度95.4%)。MS (ESI+): 345.0。
步骤3：形成5-(4-溴吡唑-1-基)-顺-7a-(羟基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-醇
在0-5℃下在氮气氛下经10分钟将硼氢化锂(2M，在THF中，4.13mL在THF中的溶液，8.6mmol)缓慢加到6-(4-溴吡唑-1-基)-顺-7a-羟基-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-甲酸甲酯(1.2g，3.4mmol)在THF (10mL)中的溶液中。允许反应混合物温至25-26℃并搅拌8小时。随后将其用冰(50g)和乙酸(5mL)猝灭并用DCM萃取(3次)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩以给出为浅黄色液体的标题化合物(0.8g)，该标题化合物含有通过制备型HPLC分离的顺反异构体(95:5)。
次要异构体：50mg；HPLC (条件A)：Rt 3.72分钟(纯度93.8%)。
主要异构体：0.5g。1H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.47 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.22-4.20 (d, J = 11.08 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.70-3.68 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 3.54-3.51 (d, J = 10.0Hz, 2H), 2.28-2.10 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 2.95分钟(纯度99.9%)。MS (ESI+): 319.0。如通过NOE实验所示的顺-顺异构体对在实施例中描述的化合物进行。
步骤4：顺-5-(4-溴吡唑-1-基)-顺-7a-(羟基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-醇的对映异构体分离
在步骤3中得到的主要异构体的对映异构体通过SFC(Lux A2，CO2:MeOH)分离。
第一洗脱对映异构体：中间体35；200mg；Rt = 15.6分钟(Chiralcel OD-H, 250 x 4.6mm; 5μM；洗脱剂：己烷:IPA:TFA，90:10:0.1)。
第二洗脱对映异构体：中间体36；200mg；Rt = 16.78分钟(Chiralcel OD-H，250 x 4.6mm；5μM；洗脱剂：己烷:IPA,:TFA，90:10:0.1)。
中间体37：4-(4-溴-吡唑-1-基)-3-氟-哌啶
步骤1：形成4-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于中间体23，步骤1描述的程序，但从3-氟-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(OmegaChem；1.00g；4.47mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(1.0g，73%)。MS (ESI+): 222.2。
步骤2：形成4-(4-溴-吡唑-1-基)-3-氟-哌啶
按照对于中间体23，步骤2描述的程序，但从4-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10g；3.25mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(顺:反异构体7:3的混合物；600mg，74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 0.3H), 7.97 (s, 0.7H), 7.59 (brs, 1H), 4.82 (d, J = 52 Hz, 0.7H), 4.70 (m, 0.3H), 4.45 (m, 0.7H), 4.30 (m, 0.3H), 3.31-2.62 (m, 3.3H), 2.45 (m, 1H), 2.10 (m, 0.7H), 1.93-1.82 (m, 2H)。
实施例1：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在加入Pd(PPh3)4 (60mg，0.05mmol)之前，将5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(中间体2，160mg，0.50mmol)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Combi-blocks，287mg，0.76mmol)和Na2CO3 (140mg，0.12mmol)在干燥甲苯:乙醇(1:1)(5mL)中的溶液用氮气吹扫30分钟。随后将反应混合物在100℃下加热过夜并经硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物。通过二氧化硅快速色谱(己烷:EtOAc)纯化提供为黄色固体的标题化合物(230mg，93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.91-7.48 (m, 10H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.07-4.04(m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.70 (d, J = 3.44 Hz, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 4.68分钟(纯度87%)。MS (ESI+): 486.2。
步骤2：形成2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
在0℃下在氮气氛下将HCl/二噁烷(在二噁烷中的4N溶液，10mL)缓慢加到4-[4-[2-[3-(3-吡啶基)苯基]嘧啶-5-基]吡唑-1-基]哌啶-甲酸叔丁酯(200mg，0.63mmol)的溶液中。2小时之后，将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用乙醚洗涤并在减压下干燥以提供为米色固体的标题化合物(32mg，81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 3H), 8.52 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 8.25-8.19 (m, 3H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.97分钟(纯度95%)。MS (ESI+): 386.3。
实施例2：5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吡啶-3-基)苯基)嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-{4-[2-(3-吡啶-3-基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例1，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-(3-吡啶-3-基-苯基)-嘧啶(中间体3)和1-(1-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(combi-Blocks)开始，得到为黄色固体的标题化合物。MS (ESI+): 483.2。
步骤2：形成5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(吡啶-3-基)苯基)嘧啶盐酸盐
按照对于实施例1，步骤2描述的程序，但从4-{4-[2-(3-吡啶-3-基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯开始，得到为黄色油的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21-9.18 (m, 2H), 9.00-8.95 (m, 1H), 8.74-8.67 (m, 3H), 8.57-8.44 (m, 2H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.18分钟(纯度98%)。MS (ESI+): 383.3。
实施例3：2-[3-(1-甲基-1-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶
按照对于中间体4描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，5.0g；15.9mmol；1.0当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.1g；17.4mmol；1.1当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(4g，85%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.59-8.40 (m, 2H), 8.30-8.11 (m, 3H), 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.6, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.94分钟(纯度95.5%)。MS (ESI+): 303.1, (ESI-): 301.1。
实施例4：2,2,2-三氟-1-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
将三氟乙酸酐(44μl；0.31mmol；1.0当量)加到维持在0℃下的2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(实施例1，200mg；0.31mmol；1.0当量)在DCM (3mL)和TEA (130μl；0.93mmol；3.0当量)中的溶液中。随后将反应混合物在室温下搅拌3小时。在0℃下通过加入NaHCO3饱和溶液将其猝灭。将水相用DCM萃取(两次)并将合并的有机相用饱和NH4Cl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过自动制备型LC/MS纯化提供为白色泡沫体的标题化合物(61mg，41%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.61-8.55 (m, 1H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.22 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 4.02分钟(纯度98.7%)。MS (ESI+): 482.2。
实施例5：1-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
将乙酰氯(222μl；3.1mmol；2.0当量)加到2-[3-(-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐(实施例1，655mg；1.55mmol；1.0当量)和TEA (503μl；3.88mmol；2.5当量)在干燥DMF (12mL)中的溶液中并将反应混合物在室温下且在氮气下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(DCM:MeOH，梯度从100:0到80:20)纯化，提供为白色固体的标题化合物(370mg，56%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.58-8.50 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58-4.43 (m, 2H), 4.01-3.83 (m, 4H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 2.19-2.02 (m, 5H), 1.98-1.69 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.90分钟(纯度98.0%)。MS (ESI+): 428.36。
实施例6：5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
将三乙酰氧基硼氢化钠(50mg；0.24mmol；2.0当量)加到2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例1，50mg；0.12mmol；1.0当量)、甲醛(16μl的36%水溶液；0.21mmol；1.8当量)和DIEA (24μl；0.14mmol；1.2当量)在DCE (2mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热1小时。随后将其用DCM稀释并倾入NaHCO3饱和溶液中。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出为白色固体的标题化合物(25mg；53%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.10-2.03 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.48分钟(纯度99.3%)。MS (ESI+): 400.50。
实施例7：2-(3-呋喃-3-基-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(3-呋喃基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在加入二噁烷:水(1.5:0.75mL)之前，将4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5；100mg；0.19mmol；1.0当量)、呋喃-3-硼酸(25mg；0.23mmol；1.2当量)、Pd(Ph3)4 (11mg；0.01mmol；0.05当量)和碳酸钾(78mg；0.56mmol；3.0当量)用氮气冲洗。将反应混合物在MW中在120℃下加热30分钟。随后将其用EtOAc和水稀释。将水相用EtOAc萃取(三次)，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(庚烷:EtOAc，梯度从80:20到50:50)纯化，提供为白色固体的标题化合物(92mg；100%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.57-8.54 (m, 2H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 5.13分钟(纯度92.1%)。MS (ESI+): 472.3。
步骤2：形成2-(3-呋喃-3-基-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
在0℃下在氮气氛下将HCl/二噁烷(在二噁烷中的4N溶液，0.76mL，3.0mmol，15当量)缓慢加到4-(4-2-[3-(3-呋喃基)苯基]嘧啶-5-基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg；0.20mmol；1.0当量)在DCM (0.95mL)和MeOH (0.95mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在减压下浓缩。通过自动制备型LC/MS纯化提供为白色粉末的标题化合物(40mg；49%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.78 (bs, 2H), 8.57 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.28-2.1 1 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 3.11分钟(纯度99.8%)。MS (ESI+): 372.4。
实施例8：4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2；80mg；0.25mmol；1.0当量)和1-(乙氧基羰基甲基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(71mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(21mg，23%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.61分钟(纯度97.5%)。MS (ESI+): 361.3。
实施例9：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，80mg；0.25mmol；1.0当量)和1-吡咯烷-1-基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮(中间体7，77mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为黄色粉末的标题化合物(57mg；54%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.02-1.69 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.83分钟(纯度96.3%)。MS (ESI+): 414.3。
实施例10：4-[2-(4-{2-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙基]-吗啉
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，80mg；0.25mmol；1.0当量)和1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(78mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(71mg；68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 4H).). HPLC (条件A)：Rt 2.31分钟(纯度98.3%)。MS (ESI+): 416.3。
实施例11：二甲基-[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙基]-胺
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，80mg；0.25mmol；1.0当量)和二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基-胺(67mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(69mg；73%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 10.3 Hz, 6H)。HPLC (条件A)：Rt 2.23分钟(纯度97.3%)。MS (ESI+): 374.3。
实施例12：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，150mg；0.48mmol；1.0当量)和1-(四氢呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CombiPhos Catalysts, Inc.；126mg；0.48mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(113mg；64%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.34-8.14 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.15-3.75 (m, 7H), 2.48-2.24 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 3.16分钟(纯度95.0%)。MS (ESI+): 373.3。
实施例13：2-(3-异噁唑-4-基-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-{4-[2-(3-异噁唑-4-基苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在加入二噁烷:水(2.25:1.1mL)之前，将4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5；150mg；0.24mmol；1.0当量)、4-异噁唑硼酸频哪醇酯(47mg；0.24mmol；1.0当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(17mg；0.02mmol；0.10当量)和氟化铯(109mg；0.72mmol；3.0当量)用氮气冲洗。将反应混合物在MW中在120℃下加热30分钟。随后将其用EtOAc和水稀释。将水相用EtOAc萃取且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(环己烷:EtOAc，梯度从80:20到30:70)纯化提供为米白色固体的标题化合物(70mg；62%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.64 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 4.70分钟(纯度97.4%)。MS (ESI+): 473.5。
步骤2：形成2-(3-异噁唑-4-基-苯基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
将HCl/二噁烷(在二噁烷中的4N溶液，0.55mL，2.2mmol，15当量)的溶液缓慢加到4-4-[2-(3-异噁唑-4-基苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg；0.15mmol；1.0当量)在DCM (0.7mL)和MeOH (0.7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时并在减压下浓缩。将得到的固体悬浮在DCM (3mL)中，超声处理，过滤并在减压下干燥过夜，以给出为黄色固体的标题化合物(60mg；99%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.61 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.25-9.21 (m, 3H), 8.98 (brs, 1H), 8.64 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 3H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.62分钟(纯度98.1%)。MS (ESI+): 373.3。
实施例14：2-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，150mg；0.28mmol；1.0当量)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(63mg；0.28mmol；1.0当量)开始，得到为褐色胶的标题化合物(120mg，85%)。HPLC (条件A)：Rt 4.37分钟(纯度89.4%)。MS (ESI+): 500.5。
步骤2：形成2-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-(4-2-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg；0.24mmol；1.0当量)开始，得到为褐色固体的标题化合物(60mg；57%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (m, 3H), 8.95 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 8.25 (dt, J = 7.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.49分钟(纯度99.9%)。MS (ESI+): 400.5。
实施例15：2-[3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，150mg；0.28mmol；1.0当量)和1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(63mg；0.28mmol；1.0当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(96mg，68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H),8.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 4.25分钟(纯度98.5%)。MS (ESI+): 500.6。
步骤2：形成2-[3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-(4-2-[3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5；95mg；0.19mmol；1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(80mg；96%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.27-9.21 (m, 3H), 9.05-8.86 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.54分钟(纯度99.7%)。MS (ESI+): 400.5。
实施例16：2-{3-[1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-{4-[2-(3-{1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，150mg；0.28mmol；1.0当量)和1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(中间体8，77mg；0.28mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(120mg，77%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.16 (s, 2H), 8.57 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 3H), 4.88-4.77 (m, 2H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 4.77分钟(纯度84.5%)。MS (ESI+): 550.7。
步骤2：形成2-{3-[1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例7，步骤2描述的程序，但从4-4-[2-(3-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-1H-吡唑-4-基苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg；0.22mmol；1.0当量)开始，得到为白色非晶固体的标题化合物(30mg；28%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.72 (bs, 2H), 8.57 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (s,H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11-4.92 (m, 3H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.29-2. 1 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.83分钟(纯度98.8%)。MS (ESI+): 450.4。
实施例17：2-(4-{3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮盐酸盐
步骤1：形成4-[4-(2-{3-[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，150mg；0.28mmol；1.0当量)和1-吡咯烷-1-基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙酮(中间体7；103mg；0.34mmol；1.2当量)开始，得到为灰色固体的标题化合物(148mg；90%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 4.20分钟(纯度98.6%)。MS (ESI+): 583.7。
步骤2：形成2-(4-{3-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-[4-(2-3-[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(145mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(85.00mg；65.81%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 9.12 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.30-2.12 (m, 4H), 1.93 (quint., J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.8 Hz, 2H).). HPLC (条件A)：Rt 2.41分钟(纯度99.4%)。MS (ESI+): 483.6。
实施例18：5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，200mg；0.38mmol；1.0当量)和1-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(133mg；0.45mmol；1.2当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(177mg；99%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.03 (bs, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.59-8.52 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51-4.36 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.07-2.80 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 4.06分钟(纯度88.0%)。MS (ESI+): 472.4。
步骤2：形成5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例7，步骤2描述的程序，但从4-[4-(2-3-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]苯基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(215mg；0.38mmol；1.0当量)开始，得到为白色非晶固体的标题化合物(50mg；33%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (brs, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.90 (brs, 2H), 8.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.98 (brs, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.08分钟(纯度100.0%)。MS (ESI+): 372.4。
实施例19：5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，200mg；0.38mmol；1.0当量)和1-丙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(89mg；0.38mmol；1.0当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(160mg，83%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 4.85分钟(纯度91.2%)。MS (ESI+): 514.6。
步骤2：形成5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-(4-2-[3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg；0.31mmol；1.00当量)开始，得到为浅黄色固体的标题化合物(126mg；90%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.28-9.20 (m, 3H), 9.01-8.98 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (quint., J = 5.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 4H), 1.84 (sext, J = 7.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.82分钟(纯度100.0%)。MS (ESI+): 414.5。
实施例20：2-[3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5；200mg；0.38mmol；1.0当量)和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(98mg；0.41mmol；1.1当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(153mg；79%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (sept., J = 6.7 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H). HPLC (条件A)：Rt 4.83分钟(纯度98.1%)。MS (ESI+): 514.6。
步骤2：形成2-[3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-(4-2-[3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg；0.29mmol；1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(95mg；72%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26-9.20 (m, 3H), 8.99-8.95 (m, 1H), 8.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 4H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。HPLC (条件A)：Rt 2.81分钟(纯度99.0%)。MS (ESI+): 414.4。
实施例21：2-[3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5；200mg；0.38mmol；1.0当量)、1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(107mg；0.38mmol；1.0当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(165mg；78%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 2H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 5.15分钟(纯度88.9%)。MS (ESI+): 562.5。
步骤2：形成2-[3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-(4-2-[3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(165mg；0.29mmol；1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(125mg；85%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34-9.30 (m, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.08-9.05 (m, 1H), 8.57-8.53 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.57 (quint., J = 5.0 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 3.30分钟(纯度99.6%)。MS (ESI+): 462.6。
实施例22：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，100mg；0.32mmol；1.0当量)和1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(90mg；0.32mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(14mg；12%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.56-8.49 (m, 2H), 8.30-8.17 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.33分钟(纯度100%)。MS (ESI+): 394.3。
实施例23：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙醇
步骤1：形成5-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2；100mg；0.32mmol；1.0当量)和1-(四氢-呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(112mg；0.32mmol；1.0当量)开始，得到为米色油的标题化合物(116mg，79%)。MS (ESI+): 461.4。
步骤2：形成2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙醇
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从5-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(116mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(59mg；68%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.15 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.68分钟(纯度97.7%)。MS (ESI+): 347.3。熔点 = 234-236℃。
实施例24：2-[3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
将4-[4-(2-碘嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6；104mg；0.23mmol；1.0当量)、3-溴-5-氟苯基硼酸(527mg；2.41mmol；1.1当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(14mg；0.02mmol；0.09当量)和氟化铯(272mg；1.79mmol；1.0当量)悬浮在DMF (4mL)和水(1mL)中。随后将反应混合物在MW中在100℃下加热30分钟。将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.37g；6.58mmol；3.0当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(80mg；0.11mmol；0.05当量)加到该反应悬浮液中并另外继续加热30分钟。在冷却后，将反应混合物经硅藻土过滤，随后倾入1N HCl溶液中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的粗物质通过二氧化硅快速色谱(DCM:MeOH，梯度从95:5到50:50)纯化。将纯残留物再溶解在HCl/二噁烷(4mL 1N溶液；16mmol；70当量)和MeOH (4mL)中并将所得溶液在室温下搅拌1小时。随后将其浓缩并用乙腈湿磨。最后将固体过滤并在真空中干燥，以给出为橙色固体的标题化合物(0.72g；69%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.22 (s, 2H), 9.16 (br, 1H), 8.92 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.60分钟(纯度92.6%)。MS (ESI+): 404.5。
实施例25：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基-乙酮
将(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸(实施例9，110mg；0.31mmol；1.0当量)、哌啶(52mg；0.61mmol；2.0当量)、HATU (174mg；0.46mmol；1.50当量)和DIEA (152μl；0.92mmol；3.0当量)在DMF (2mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并用DCM(三次)萃取。随后将合并的有机相在减压下浓缩并将残留物在MeOH/乙醚中重结晶。将得到的固体过滤并在减压下干燥，以给出为白色固体的标题化合物(20mg，15%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55-3.39 (m, 4H), 1.69-1.39 (m, 6H)。HPLC (条件A)：Rt 3.16分钟(纯度99.9%)。MS (ESI+): 428.3。
实施例26：5-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2；100mg；0.32mmol；1.00当量)和3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(111mg；0.32mmol；1.0当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(150mg；100%)。HPLC (条件A)：Rt 4.01分钟(纯度86.3%)。MS (ESI+): 458.3。
步骤2：形成5-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶-5-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150mg；0.32mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(3mg，3%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (brs, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59-5.38 (m, 1H), 4.49-4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.23分钟(纯度98.6%)。MS (ESI+): 358.3。
实施例27：5-[1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
将2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，130mg；0.43mmol；1.0当量)在干燥DMF(1mL)中的溶液加到维持在0℃下在氮气氛下的NaH (60%，在油中，21mg；0.86mmol；2.0当量)在干燥DMF (1mL)中的悬浮液上。在加入1-氯-3-甲氧基丙烷(47mg；0.43mmol；1.0当量)在DMF (2mL)中的溶液之后，将所得混合物在0℃下搅拌1小时，随后在100℃下加热过夜。随后将反应混合物冷却到室温，用水猝灭并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得固体在60℃下在减压下干燥过夜，以给出为米色粉末的标题化合物(165mg；75%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.58-8.49 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30-8.17 (m, 2H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 3.34分钟(纯度97.1%)。MS (ESI+): 375.5。
实施例28：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g；0.62mmol；2.0当量)缓慢加到2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例1，200mg；0.31mmol；1.0当量)、DIEA (53μl；0.31mmol；1.0当量)和3-氧杂环丁酮(oxetanone)(39μl；0.62mmol；2.0当量)在DCE (4mL)中的溶液中。随后将反应混合物在50℃下搅拌3小时。随后通过加入水将其猝灭。将水相碱化到pH 12并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出为米色粉末的标题化合物(100mg，73%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.18-8.1 1 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.17-1.90 (m, 6H)。HPLC (条件A)：Rt 2.49分钟(纯度97.2%)。MS (ESI+): 442.5。
实施例29：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，150mg；0.50mmol；1.0当量)和4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(145mg；0.50mmol；1.0当量)开始，得到为米色粉末的标题化合物(200mg，81%)。HPLC (条件A)：Rt 4.44分钟(纯度97.2%)。MS (ESI+): 500.5。
步骤2：形成2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；0.40mmol；1.0当量)开始，得到为黄色粉末的标题化合物(160mg，92%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 9.10-8.96 (m, 1H), 8.84-8.68 (m, 1H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.93-2.75 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.50分钟(纯度97.5%)。MS (ESI+): 400.4。
实施例30：反-5-[1-(3-氟-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成反-3-氟-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，150mg；0.50mmol；1.0当量)和3-氟-4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体9；147mg；0.50mmol；1.0当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(110mg，44%)。HPLC (条件A)：Rt 4.53分钟(纯度87.5%)。MS (ESI+): 504.4。
步骤2：形成反-5-[1-(3-氟-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从反-3-氟-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg；0.64mmol；1.0当量)开始，得到标题化合物。在第一次沉淀之后，通过自动制备型LC/MS纯化提供为白色泡沫体的标题化合物(67mg，24%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.35-8.17 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38-5.08 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 1H), 3.32-3.01 (m, 2H), 2.46-2.18 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.58分钟(纯度98.4%)。MS (ESI+): 404.3。
实施例31：1,1,1-三氟-3-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇
将1,2-环氧-3,3,3-三氟丙烷(84mg；0.72mmol；2.4当量)加到2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例1，200mg；0.31mmol；1.0当量)和DIEA (53μl；0.31mmol；1.0当量)在DMF (4mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。随后将其用水稀释并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(DCM:EtOAc，梯度从40:60到0:100)纯化提供为米色粉末的标题化合物(56mg，36%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.59-8.49 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.24-6.13 (m, 1H), 4.28-4.08 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 2H), 2.12-1.86 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.85分钟(纯度98.4%)。MS (ESI+): 498.4。
实施例32：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，100mg；0.32mmol；1.0当量)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(99mg；0.48mmol；1.5当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(56mg；55%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.86分钟(纯度97.4%)。MS (ESI+): 317.3，mp = 199-200℃。
实施例33：5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-{4-[2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从4-{4-[2-(3-碘苯基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体5，200mg；0.38mmol；1.0当量)和4-吡啶硼酸(93mg；0.75mmol；2.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(121mg，67%)。HPLC (条件A)：Rt 3.31分钟(纯度99.6%)。MS (ESI+): 483.5。
步骤2：形成5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从4-{4-[2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(100mg，97%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.41-9.26 (m, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.20-9.10 (m, 1H), 8.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 1.69分钟(纯度99.2%)。MS (ESI+): 383.3。
实施例34：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-苯酚甲酸盐
将3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯酚(337mg；1.09mmol；1.0当量)、二硼酸二频哪醇酯(245mg；0.96mmol；0.9当量)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(98mg；0.13mmol；0.12当量)和乙酸钾(432mg；4.40mmol；4.0当量)悬浮在1,4-二噁烷(8mL)中。将反应悬浮液用氩气脱气并在MW中在80℃下加热30分钟。加入另一部分的二硼酸二频哪醇酯(108mg；0.43mmol；0.4当量)并重复加热(在MW中在80℃下，30分钟)。一次性加入4-[4-(2-碘嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6，265mg；0.58mmol；0.53当量)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(100mg；0.14mmol；0.13当量)和碳酸钾(446mg；3.23mmol；3.0当量)，并将反应溶液用水(3mL)稀释，用氩气脱气并再次在MW中在100℃下加热30分钟。将反应混合物冷却到室温并用DCM稀释。将其经硅藻土过滤。将有机相用1N HCl溶液和盐水依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该粗物质通过二氧化硅快速色谱(正庚烷:EtOAc，梯度从95:5到75:25)纯化，且随后再溶解于MeOH和HCl/二噁烷(10mL的4N溶液；40mmol；37当量)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并在减压下浓缩。通过自动制备型LC/MS纯化提供为白色泡沫体的标题化合物(11mg，4%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.32-2.04 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 1.86分钟(纯度91.2%)。MS (ESI+): 402.5。
实施例35：1-甲氧基-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-丙-2-醇
按照对于实施例7，步骤1描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(中间体2，100mg；0.32mmol；1.0当量)和1-甲氧基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇(如在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(19), 5299-5302; 2008中所述制备；134mg；0.48mmol；1.5当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(27mg，22%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 5H)。HPLC (条件A)：Rt 2.68分钟(纯度96.6%)。MS (ESI+): 391.3。
实施例36：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮
按照对于实施例25描述的程序，但从4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，100mg；0.28mmol；1.0当量)和吗啉(24mg；0.28mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(45mg，38%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71-3.42 (m, 8H)。HPLC (条件A)：Rt 2.60分钟(纯度97.6%)。MS (ESI+): 430.3。
实施例37：2-(4-{2-[3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
步骤1：形成1-吡咯烷-1-基-2-(4-{2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮
将2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮(中间体12，700mg；1.52mmol；1.0当量)、二硼酸二频哪醇酯(426mg；1.68mmol；1.10当量)、(dppf)PdCl2.CH2Cl2 (111mg；0.15mmol；0.1当量)和乙酸钾(449mg；4.57mmol；3.0当量)在THF (15mL)和DMF (5mL)中的混合物在MW中在100℃下加热2小时。
将反应混合物溶液按原样用于下一步骤。
步骤2：形成2-(4-{2-[3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
将1-吡咯烷-1-基-2-(4-{2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮(4mL在步骤1中得到的溶液)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(35mg；0.22mmol；1.0当量)、Pd(Ph3)4 (13mg；0.01mmol；0.05当量)和碳酸钾(90mg；0.65mmol；3.0当量)在水(0.73mL)中的混合物在120℃下在MW中加热30分钟。必须将5-溴-1-甲基-1H-咪唑(35mg；0.22mmol；1.0当量)的添加和在120℃下加热30分钟必须重复两次以完成该反应。随后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(DCM:MeOH，梯度从100:0到80:20)纯化给出黑色胶，将其再溶解在DCM中。加入环己烷，提供褐色沉淀物，将其过滤并在真空下干燥，以给出为米色固体的标题化合物(40mg，44%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.20 (s, 2H), 8.47-8.46 (m, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (quint., J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.8 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.21分钟(纯度96.2%)。MS (ESI+): 414.4。
实施例38：Ν,Ν-二甲基-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酰胺
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8)和二甲胺开始，得到为白色固体的标题化合物(18mg，47%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.59分钟(纯度99.3%)。MS (ESI+): 388.3。
实施例39：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-{1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶
按照对于实施例28描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例1，200mg；0.31mmol；1.0当量)和四氢-4H-吡喃-4-酮(62mg；0.62mmol；2.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(25mg，17%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.59-8.49 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dt, J = 8, 3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.59-2.43 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.14-1.84 (m, 4H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.56-1.36 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.55分钟(纯度97.6%)。MS (ESI+): 470.4。
实施例40：1-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，80mg；0.26mmol；1.0当量)和2-氯-1-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮(得自Butt Park Ltd.，86mg；0.53mmol；2.0当量)开始，得到为白色泡沫体的标题化合物(25mg，21%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.87分钟(纯度94.1%)。MS (ESI+): 430.3。
实施例41：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吗啉盐酸盐
步骤1：形成2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，150mg；0.50mmol；1.0当量)和2-甲磺酰基氧基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(中间体13，146mg；0.50mmol；1.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(10mg，44%)。MS (ESI+): 502.3。
步骤2：形成2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吗啉盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(105mg；0.22mmol；1.0当量)开始，得到为黄色粉末的标题化合物(50mg，52%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (brs, 2H), 9.19 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30-8.17 (m, 3H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.23 (m, 2H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.64 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.04-2.74 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.57分钟(纯度100.0%)。MS (ESI+): 402.3。
实施例42：2-[4-(2-{3-[1-(3-氨基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-吡唑-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮盐酸盐
将2-(4-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮(中间体14，100mg；0.25mmol；1.0当量)在干燥DMF(1mL)中的溶液加到维持在0℃下在氮气氛下的NaH (60%，在油中，21mg；0.86mmol；2.0当量)在干燥DMF(1mL)中的悬浮液上。在加入(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg；0.25mmol；1.0当量)在DMF (2mL)中的溶液之后，将所得混合物在0℃下搅拌1小时，随后在100℃下加热过夜。随后将反应混合物冷却到室温，用水猝灭并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该粗物质再溶解于DCM (1mL)中并用HCl/二噁烷(0.94mL 4N溶液；3.76mmol；15.0当量)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下浓缩并通过自动制备型LC/MS纯化，以给出为白色固体的标题化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.55 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (dt, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 (quint., J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 (quint., J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.8 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.39分钟(纯度95.6%)。MS (ESI+): 457.5。
实施例43：2-{4-[2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮
按照对于中间体5，步骤1描述的程序，但从2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮(中间体12，150mg；0.33mmol；1.0当量)和4-吡啶硼酸(80mg；0.65mmol；2.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(15mg，11%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.75 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.50 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.93 (quint., J = 6.6 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.6 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.17分钟(纯度99.1%)。MS (ESI+): 411.4。
实施例44：1-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-丙-2-酮
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，75mg；0.25mmol；1.0当量)和1-氯-丙-2-酮(59μl；0.74mmol；3.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(25mg，28%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.17 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 3.08分钟(纯度98.3%)。MS (ESI+): 359.4, (ESI-): 357.4。
实施例45：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，100mg；0.33mmol；1.0当量)和3-氯甲基-四氢-呋喃(39.88mg；0.33mmol；1.00当量)开始，得到为米色粉末的标题化合物(32mg，25%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.59-8.45 (m, 2H), 8.33-8.11 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 2.85-2.68 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 3.34分钟(纯度98.0%)。MS (ESI+): 387.4。
实施例46：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-噁唑-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，100mg；0.33mmol；1.0当量)和2-氯甲基-噁唑(39mg；0.33mmol；1.0当量)开始，得到为米色粉末的标题化合物(27mg，21%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.57 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 8.35-8.09 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 3.09分钟(纯度98.9%)。MS (ESI+): 384.4。
实施例47：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(2-吡啶-2-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，100mg；0.33mmol；1.0当量)和2-(2-氯-乙基)-吡啶(47mg；0.33mmol；1.0当量)开始，得到为米色粉末的标题化合物(6mg，4%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 8.57-8.50 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 4.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.62分钟(纯度95.5%)。MS (ESI+): 408.4。
实施例48：2-[2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶甲酸盐
按照对于实施例24描述的程序，但从4-[4-(2-碘嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6，249mg；0.55mmol；1.0当量)、3-溴-2-氟苯基硼酸(155mg；0.71mmol；1.3当量)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(308mg；1.48mmol；2.7当量)开始，得到为橙色固体的标题化合物(40mg，16%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.17分钟(纯度95.5%)。MS (ESI+): 404.5。
实施例49：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酰胺
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，100mg；0.33mmol；1.0当量)和2-溴-乙酰胺(46mg；0.33mmol；1.0当量)开始，得到为米色粉末的标题化合物(4mg，3%)。HPLC (条件A)：Rt 2.65分钟(纯度97.9%)。MS (ESI+): 360.4。
实施例50：2-[4-(2-{3-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-吡唑-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮盐酸盐
步骤1：形成{2-[4-(3-{5-[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照对于实施例27描述的程序，但从2-(4-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮(中间体14，150mg；0.38mmol；1.0当量)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(17mg；0.08mmol；0.2当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(70mg，34%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 2H), 8.55 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, 4H), 1.93 (quint, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 3.58分钟(纯度95.0%)。MS (ESI+): 543.6。
步骤2：形成2-[4-(2-{3-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-吡唑-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从{2-[4-(3-{5-[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(70mg；0.13mmol；1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(57mg，86%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 2H), 8.58 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39-8.38 (m, 2H), 8.24 (dt, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.23-8.06 (m, 6H), 7.75 (dt, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, JO 6.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 1.93 (quint., J = 6.7 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.7 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.31分钟(纯度99.0%)。MS (ESI+): 443.5。
实施例51：1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮盐酸盐
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，100mg；0.28mmol；1.00当量)和1-甲基-哌嗪(55mg；0.55mmol；2.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(20mg，15%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) d 9.16 (s, 2H), 8.52 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 8.15 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.52-4.29 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56-3.29 (m, 3H), 3.21-2.89 (m, 3H), 2.84 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.36分钟(纯度98.4%)。MS (ESI+): 443.5。
实施例52：1-(3-羟基-哌啶-1-基)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，100mg；0.28mmol；1.0当量)和[六氟磷酸二甲氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵(158.3mg；0.42mmol；1.50当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(75mg，61%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.31-8.20 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33-5.12 (m, 2H), 4.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 0.6H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 0.6H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.37-3.20 (m, 0.4H), 3.20-2.99 (m, 0.8H), 2.78-2.61 (m, 0.6H), 1.97-1.20 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.70分钟(纯度97.8%)。MS (ESI+): 444.5，mp = 198-200℃。
实施例53：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶
将2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，120mg；0.40mmol；1.0当量)在干燥DMA (1mL)中的溶液加到维持在0℃下在氮气氛下的NaH (60%，在油中，28mg；1.19mmol；3.0当量)在干燥DMA (2mL)中的悬浮液中。在加入14-(2-溴-乙基)-吡啶氢溴酸盐(159mg；0.60mmol；1.5当量)在DMA (2mL)中的溶液之后，将所得混合物在0℃下搅拌1小时，随后在100℃下加热过夜。加入碳酸铯(388mg；1.19mmol；3.00当量)和4-(2-溴-乙基)-吡啶氢溴酸盐(159mg；0.60mmol；1.5当量)并将反应混合物再次在100℃下加热过夜。随后将反应混合物冷却到室温，用水猝灭并用DCM萃取(三次)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得油通过自动制备型LC/MS纯化，以给出为白色泡沫体的标题化合物(80mg，49%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 2H), 8.56-8.50 (m, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 4.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.47分钟(纯度99.6%)。MS (ESI+): 408.4。
实施例54：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，100mg；0.28mmol；1.0当量)和四氢-吡喃-4-基胺(56mg；0.55mmol；2.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(9mg，14%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37-8.18 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 0.3H), 4.86 (s, 1.7H), 3.98-3.69 (m, 6H), 3.46-3.26 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.64分钟(纯度96.6%)。MS (ESI+): 444.3。
实施例55：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-乙酮
按照对于实施例25描述的程序，但从4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，100mg；0.28mmol；1.0当量)和2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(105mg；0.55mmol；2.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(40mg，33%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.50分钟(纯度98.3%)。MS (ESI+): 442.3。
实施例56：2-(4-{2-[3-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮
按照对于实施例37描述的程序，但从2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮(中间体12，200mg；0.44mmol；1.0当量)和5-溴-2-甲基-噻唑(77mg；0.44mmol；1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(30mg，16%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.21 (s, 2H), 8.55 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.82 (ddd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.93 (quint., J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (quint., J = 6.8 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 3.17分钟(纯度97.4%)。MS (ESI+): 431.4。
实施例57：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，120mg；0.40mmol；1.0当量)和1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐(110mg；0.60mmol；1.5当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(80mg，49%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 1.56-1.29 (m, 6H)。HPLC (条件A)：Rt 2.59分钟(纯度98.1%)。MS (ESI+): 414.5。
实施例58：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，120mg；0.40mmol；1.0当量)和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(101mg；0.60mmol；1.5当量)开始，得到为米色泡沫体的标题化合物(75mg，47%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H). MS (ESI+): 400.4。
实施例59：2-[4-(2-{3-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-吡唑-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮
按照对于中间体5，步骤1描述的程序，但从2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮(中间体12，130mg；0.28mmol；1.0当量)和2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙醇(101mg；0.42mmol；1.5当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(45mg，36%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 2H), 8.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (dt, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (quint., J = 6.6 Hz, 2H), 1.80 (quint, J = 6.8 Hz, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.64分钟(纯度97.7%)。MS (ESI+): 444.4。
实施例60：N-(1-羟基甲基-丙基)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酰胺
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，100mg；0.28mmol；1.0当量)和2-氨基-丁-1-醇(49mg；0.55mmol；2.0当量)开始，得到为白色粉末的标题化合物(14mg，12%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.15 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 2.60分钟 (纯度98.0%)。MS (ESI+): 432.3, (ESI-): 430.2。
实施例61：(3-外)-8-甲基-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
按照对于实施例13，步骤1描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15，150mg；0.25mmol；1.0当量)和(3-外)-3-(4-碘-吡唑-1-基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(中间体16，79mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为米色泡沫体的标题化合物(45mg，43%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.57-8.47 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (tt, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.37-3.24 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.55分钟(纯度98.9%)。MS (ESI+): 426.3。
实施例62：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯
将在DMF (5mL)中的4-甲磺酰基氧基-环己烷甲酸乙酯(AOKChem Co., Ltd；689mg；2.75mmol；1.04当量)一次性加到2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，104mg；0.34mmol；1.0当量)和碳酸铯(2.35g；7.21mmol；2.7当量)在DMF (10mL)中的悬浮液中。将反应混合物在MW中在120℃下加热35分钟。随后将其倾入水中并过滤。将所得固体用ACN湿磨，以给出为黄色固体的标题化合物(264mg，17%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 2H), 8.57-8.46 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32-3.99 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.23-1.48 (m, 8H), 1.27-1.14 (m, 3H). MS (ESI+): 457.3。
步骤2：形成4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸
将4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯(50mg；0.11mmol；1.0当量)和NaOH (5.00mL的1N溶液；5.0mmol；46当量)在iPrOH (20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。随后将其倾入1N HCl溶液中并用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出为黄色固体的顺-反混合物(30mg，59%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.57-8.47 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.66-1.45 (m, 9H)。HPLC (条件A)：Rt 3.23分钟(纯度93.0%)。HPLC (Chiralpak IA, EtOH:TFA:THF 90:0.1:10): Rt 7.23; 10.97分钟(纯度30.2: 66.6%); MS (ESI+): 429.2。
实施例63：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)-嘧啶
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，100mg；0.28mmol；1.0当量)和2-甲氧基-1-甲基-乙胺(49mg；0.55mmol；2.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(13mg，11%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.36-3.13 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI+): 432.3。
实施例64：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，120mg；0.40mmol；1.0当量)和2-(2-氯-乙基)-1-甲基-吡咯烷盐酸盐(110mg；0.60mmol；1.5当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(75mg，465)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39-4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.16-1.70 (m, 4H), 1.64-1.47 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 2.51分钟(纯度99.3%)。MS (ESI+): 414.5。
实施例65：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如在WO2010100144中所述制备；200mg；0.64mmol；1.0当量)、碳酸铯(420mg；1.29mmol；2.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，195mg；0.64mmol；1.0当量)的溶液在100℃下加热过夜。随后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤(三次)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过自动制备型LC/MS纯化提供为白色泡沫体的标题化合物(179mg，57%)。MS (ESI+): 486.5。
步骤2：形成2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(170mg；0.35mmol；1.0当量)开始，得到为黄色粉末的标题化合物(145mg，98%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49-9.22 (m, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.53 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34-3.07 (m, 3H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 2.55分钟(纯度97.7%)。MS (ESI+): 386.2。
实施例66：5-(1-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-4-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-甲磺酰基氧基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Matrix scientific，200mg；0.68mmol；1.0当量)、碳酸铯(442mg；1.36mmol；2.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，205mg；0.68mmol；1.0当量)在干燥DMA (3mL)中的溶液在100℃下加热过夜。随后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤(三次)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗物质溶解于DMSO中并通过加入乙腈来沉淀。将其过滤，用乙腈冲洗并在真空下干燥，以给出为黄色粉末的标题化合物(423mg，定量)。MS (ESI+): 472.3。
步骤2：形成5-(1-氮杂环丁烷-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶盐酸盐
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg；0.51mmol；1.0当量)开始，得到为黄色泡沫体的标题化合物(55mg，26%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 2H), 9.14-8.86 (m, 2H), 8.53 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 5H), 3.36-3.20 (m, 1 H). HPLC (条件A)：Rt 2.49分钟(纯度99.4%)。MS (ESI+): 372.3。
实施例67：5-[1-(2,2-二氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
按照对于实施例66，步骤1描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(255mg；0.84mmol；1.0当量)和甲烷磺酸2,2-二氟-乙酯(如在Journal of Organic Chemistry, 74 (12), 4547-4553; 2009中所述制备，150mg，0.84mmol，1.0当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(140mg，45%)。NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19(s, 2H), 8.57-8.47 (m, 2H), 8.30-8.20 (m, 3H), 7.93(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.44 (tt, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.73 (td, J = 15.3, 3.6 3.90 (s, 3H)。HPLC (条件A)：Rt 3.46分钟(纯度96.4%)。
实施例68：1-吗啉-4-基-2-{4-[2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙酮
按照对于中间体5，步骤1描述的程序，但从2-{4-[2-(3-碘-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮(中间体17，200mg；0.42mmol；1.0当量)和4-吡啶硼酸(77mg；0.63mmol；1.5当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(25mg，135)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (s, 2H), 8.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.63 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.65-3.45 (m, 8H)。HPLC (条件A)：Rt 2.03分钟(纯度98.7%)。MS (ESI+): 427.4。
实施例69：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-{1-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶
按照对于实施例66，步骤1描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，100mg；0.33mmol；1.0当量)和4-(2-溴-乙基)-四氢吡喃(96mg；0.50mmol；1.5当量)开始，得到为白色泡沫体的标题化合物(57mg，42%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.51 (dd, J = 22.9, 5.9 Hz, 2H), 8.36-8.05 (m, 3H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.81-7.41 (m, 2H), 11.13-11.08 (m, OH), 4.34-4.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.24 (t, J = 1 .4 Hz, 2H), 1.93-0.80 (m, 8H). HPLC (条件A)：Rt 3.58分钟(纯度99.7%)。MS (ESI+): 415.4。
实施例70：2-[3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成(S)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
手性
按照对于实施例66，步骤1描述的程序，但从(S)-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如在Organic & Biomolecular Chemistry, 8 (16), 3742-3750; 2010中所述制备，125mg；0.40mmol；1.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，146mg；0.48mmol；1.2当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(90mg，46%)。MS (ESI+): 486.3。
步骤2：形成2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
手性
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从(S)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(127mg；0.26mmol；1.0当量)开始，得到为黄色粉末的标题化合物(92mg，83%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.56-9.25 (m, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.60(s, 1H), 8.54(t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.22(dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.81-7.67 (m, 1H), 7.52(t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.34-3.09 (m, 2H), 2.17-1.61 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.53分钟(纯度99.6%)。MS (ESI+): 386.4。
实施例71：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成(R)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
手性
按照对于实施例66，步骤1描述的程序，但从(R)-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(如在Tetrahedron: Asymmetry, 8 (13), 2209-2213; 1997中所述制备，125mg；0.40mmol；1.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(实施例3，122mg；0.40mmol；1.0当量)开始，得到为白色泡沫体的标题化合物(121mg，62%)。MS (ESI+): MS (ESI+): 486.3。
步骤2：形成2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
手性
按照对于实施例13，步骤2描述的程序，但从(R)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(121.00mg；0.25mmol；1.0当量)开始，得到为黄色粉末的标题化合物(87mg，78%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.56-9.25 (m, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.23 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.34-3.09 (m, 2H), 2.17-1.61 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.55分钟(纯度99.1%)。MS (ESI+): 386.4。
实施例72：2-[3-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
步骤1：形成4-(4-{2-[3-(1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将五水合硫酸铜(2.2mg；0.01mmol；0.04当量)在水(0.2mL)中的溶液加到4-{4-[2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体19，110mg；0.22mmol；1.0当量)、叠氮基甲基-三甲基-硅烷(36μl；0.24mmol；1.1当量)和D-(-)-异抗坏血酸钠盐(9mg；0.04mmol；0.2当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将小瓶密封并在80℃下搅拌过夜。随后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱纯化提供为米色固体的标题化合物(60mg，49%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.88 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (dt, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48^.38 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.13 (s, 9H). MS (ESI+): 559.5。
步骤2：形成2-[3-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐
将四丁基氟化铵(56mg；0.21mmol；2.0当量)加到4-(4-{2-[3-(1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg；0.11mmol；1.0当量)在THF (1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。随后将其用NaHCO3饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将得到的粗物质溶解于DCM (1mL)和MeOH (MeOH)中并加入HCl/二噁烷(0.4mL的4N溶液，1.6mmol，15当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在减压下浓缩并通过自动制备型LC/MS纯化，以给出为米色固体的标题化合物(15mg，33%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.22 (s, 2H), 9.11 (brs, 1H), 8.94-8.81 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.08分钟(纯度98.5%)。MS (ESI+): 387.3。
实施例73：1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，80mg；0.22mmol；1.0当量)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(36mg；0.33mmol；1.5当量)开始，得到为白色固体的标题化合物(5mg，5%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 4H), 3.73-3.59 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 2.37分钟(纯度92.9%)。MS (ESI+): 416.2, (ESI-): 414.3, mp = 177-181℃。
实施例74：1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，80mg；0.22mmol；1.0当量)和吡咯烷-3-醇(29mg；0.33mmol；1.5当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(25mg，26%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31-8.19 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25-5.01 (m, 3H), 4.33 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.25 (m, 4H), 2.09-1.65 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.39分钟(纯度99.8%)。MS (ESI+): 430.3 (ESI-): 428.1, mp = 237-238℃。
实施例75：1-[2-(2-羟基-乙基)-吗啉-4-基]-2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酮
按照对于实施例25描述的程序，但从(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙酸(实施例8，80mg；0.22mmol；1.0当量)和2-吗啉-2-基-乙醇(44mg；0.33mmol；1.5当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(17mg，16%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31-8.12 (m, 3H), 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43-5.28 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 1H), 3.94-3.74 (m, 4H), 3.62-3.31 (m, 6H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.01-2.68 (m, 1H), 1.68-1.42 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 2.48分钟(纯度100%)。MS (ESI+): 474.3。
实施例95：顺-5-{1-[1-(3-氟-四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
按照对于实施例27描述的程序，但从2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(实施例1，165mg；0.26mmol；1.0当量)和3-氟-四氢-吡喃-4-酮(Activate scientific；60.7mg；0.51mmol；2.0当量)开始，得到标题化合物。粗物质通过自动制备型LC/MS纯化以提供为白色固体的纯顺式异构体(55mg，44%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.62-8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (brd, J = 48 Hz, 1H), 4.30-4.12 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 5H), 3.54-3.34 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.79-2.53 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.15-1.79 (m, 5H), 1.66-1.56 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 2.60分钟(纯度100%)。MS (ESI+): 488.4。
实施例121：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸二甲酰胺
在0℃下将三甲基铝(1.50mL；3.0mmol；5.4当量)经1分钟逐滴加到二甲胺(2.50mL；5.0mmol；9.1当量)在DCE (50mL)中的溶液中。在10分钟之后，经5分钟逐滴加入在DCE (50mL)中的4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯(如在实施例62，步骤1中所述制备；300mg；0.55mmol；1.0当量)。将反应溶液搅拌16小时，随后加入另一部分三甲基铝(10mL；20mmol；36当量)并将反应溶液回流4小时。随后将反应混合物倾入冰冷的MeOH中并在减压下浓缩。将残留物再溶解于DCM中，用1N HCl溶液、罗谢尔式盐溶液(Rochelle's salt solution)和盐水洗涤。最后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以给出以米色固体形式的标题化合物，其为顺和反-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸二甲酰胺的3:1混合物(165mg；60%)。HPLC (Chiralpak IC, EtOH:THF 90:10): Rt 6.61分钟；10.38分钟(纯度76%，24%); MS (ESI+): 456.4。
实施例134：反-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸二甲酰胺
将4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸二甲酰胺(实施例121；165mg；0.33mmol)悬浮在DMF中并过滤，以给出为白色固体的标题化合物(50mg；20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 9.16 (s, 2H), 8.53 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.67-1.48 (m, 2H)。HPLC (Chiralpak IC, EtOH:THF 90:10): Rt 6.91分钟(纯度98.4%); MS (ESI+): 456.4。
实施例135：顺-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷甲酸二甲酰胺
将在实施例134中得到的DMF母液浓缩并将残留物通过手性-HPLC (Chiralpack IC；EtOH:THF 90:10)纯化，以给出为白色固体的标题化合物(9mg；3%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 2H), 8.60-8.48 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 4H)。HPLC (Chiralpak IC, EtOH:THF 90:10): Rt 10.84分钟(纯度99.9%); MS (ESI+): 456.4。
实施例182：反-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己醇
在加入1,4-二噁烷(15mL)之前，将5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(中间体2；700mg；2.22mmol；1.0当量)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']联[[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷基](bi[[1,3,2]dioxaborolanyl)(620mg；2.44mmol；1.1当量)、乙酸钾(327mg；3.33mmol；1.5当量)和反-二氯双(三环己基膦)合钯(II)，99%(16.4mg；0.02mmol；0.01当量)用氮气冲洗10分钟。随后将反应混合物在回流下在氮气下加热4小时。在加入反-4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己醇(中间体22；714mg；2.44mmol；1.10当量)、碳酸钾(921mg；6.66mmol；3.0当量)、反-二氯双(三环己基膦)合钯(II) [99%, 16.4mg；0.02mmol；0.01当量)和水(5mL)之前，将温度降到70℃。将新反应混合物再次在100℃下加热30分钟。允许将其冷却到室温并用EtOAc稀释。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(THF:EtOAc，50:50)纯化，接着在THF中重结晶，提供为米色粉末的标题化合物(550mg，62%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 2H), 6.51 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 1.73-2.08 (m, 6H), 1.36 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 3.21分钟(纯度98.6%)。MS (ESI+): 459.4。
实施例250：顺-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(第一异构体)
按照对于实施例182描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(中间体2；160mg；0.51mmol；1.0当量)和顺-8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(中间体23；166mg；0.56mmol；1.1当量)开始，得到标题化合物。粗物质通过自动制备型LC/MS纯化以提供为白色固体的标题化合物(45mg，20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.70 (m, 4H). Rt 3.19分钟(纯度87.2%)。MS (ESI+): 454.5。
实施例251：反-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(第二异构体)
按照对于实施例182描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(中间体2；200mg；0.63mmol；1.0当量)和反-8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(中间体24；208mg；0.7mmol；1.1当量)开始，得到标题化合物。粗物质通过自动制备型LC/MS纯化以提供为白色固体的标题化合物(25mg，9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.70 (m, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 3.34分钟(纯度100%)。MS (ESI+): 454.5。
实施例254：4-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉-3-酮
按照对于实施例182描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(中间体2；230mg；0.73mmol；1.0当量)和反-4-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉-3-酮(中间体26；274mg；0.73mmol；1.0当量)开始，得到标题化合物。粗物质通过在甲基异丁基酮中重结晶来纯化。得到为米色固体的标题化合物(16mg，5%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.40-8.06 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 39.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95-3.71 (m, 5H), 2.20 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.03-1.49 (m, 6H), 1.23 (s, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 3.31分钟(纯度99.2%)。MS (ESI+): 484.4。
实施例255：3-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己基]-噁唑烷-2-酮
按照对于实施例182描述的程序，但从5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(中间体2；200mg；0.63mmol；1.0当量)和反-3-[4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-噁唑烷-2-酮(中间体27；231mg，0.63mmol；1.0当量)开始，得到标题化合物。将粗物质在乙腈中湿磨，并将悬浮液过滤并在真空下干燥以提供为褐色固体的标题化合物(151mg，51%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.21 (s, 2H), 8.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.38-8.10 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.44 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.46 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.08-1.57 (m, 7H)。HPLC (条件A)：Rt 3.39分钟(纯度97.9%)。MS (ESI+): 470.4。
实施例258：顺-1-羟基甲基-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己醇
按照对于实施例182描述的程序，但从4-碘-1-(1-氧杂-螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑(中间体28；816mg；2.68mmol；1.0当量)和5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(中间体2；845mg；2.68mmol；1.0当量)开始，得到为黄色固体的标题化合物(6mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 2H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。HPLC (条件A)：Rt 2.92分钟(纯度92.3%)。MS (ESI+): 431.4。
实施例259：5-[1-(3,3-二氟-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
向4-(4-溴-吡唑-1-基)-3,3-二氟-哌啶(中间体29；150mg；0.50mmol；1.0当量)在1,4-二噁烷(12mL)和水(3.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(141mg；0.99mmol；2.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体30；221mg；0.60mmol；1.2当量)。将反应混合物脱气15分钟，且随后加入与二氯甲烷(20.88mg；0.02mmol；0.05当量)络合的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)。随后将反应混合物在100℃下加热90分钟。将其在减压下浓缩，用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过二氧化硅快速色谱(DCM:MeOH，9:1)纯化提供为褐色固体的标题化合物(24mg；11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 3.00分钟(纯度96.8%)。MS (ESI+): 422.2。
实施例260：反-2-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
按照对于实施例164描述的程序，但从反-8-(4-溴-吡唑-1-基)-2-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮(中间体33；250mg；0.67mmol；1.00当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体30；298mg；0.80mmol；1.2当量)开始，得到为褐色固体的标题化合物(158mf，49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 3.64分钟(纯度96.6%)。MS (ESI+): 468.3。
实施例262：顺-2-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮
按照对于实施例164描述的程序，但从顺-8-(4-溴-吡唑-1-基)-2-甲基-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮(中间体32；250mg；0.56mmol；1.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15；250mg；0.67mmol；1.2当量)开始，得到为褐色固体的标题化合物(34mg，12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H)。HPLC (条件A)：Rt 3.62分钟(纯度94.2%)。MS (ESI+): 468.3。
实施例265：顺-3-氟-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
按照对于实施例164描述的程序，但从4-(4-溴-吡唑-1-基)-3-氟-哌啶(中间体37；200mg；0.80mmol；1.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15；296mg；0.80mmol；1.0当量)开始，得到标题化合物。在通过二氧化硅快速色谱(DCM:MeOH；9:1)纯化粗物质之后，仅分离出为褐色固体的顺式异构体(41mg，12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.25-8.19 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 14, 40 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 2.85分钟(纯度97.6%)。MS (ESI+): 404.3。
实施例280：(3aS,7aS)-7a-羟基甲基-5-((R)-4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-六氢-异苯并呋喃-3a-醇
(任意构造属性)
手性
按照对于实施例164描述的程序，但从顺-5-(4-溴吡唑-1-基)-顺-7a-(羟基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-醇(中间体35；187mg；0.58mmol；1.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15；269mg；0.69mmol；1.2当量)开始，得到为米色固体的标题化合物(30mg；11%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.68 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.77 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 3H), 2.15 (t, J = 12.72 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 3.20分钟(纯度99.3%)。MS (ESI+): 473.2。熔点：190.10-201.70℃。
实施例281：(3aR,5R,7aR)-7a-羟基甲基-5-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-六氢-异苯并呋喃-3a-醇
(任意构造属性)
手性
按照对于实施例164描述的程序，但从顺-5-(4-溴吡唑-1-基)-顺-7a-(羟基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢异苯并呋喃-3a-醇(中间体36；180mg；0.56mmol；1.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15；259mg；0.67mmol；1.2当量)开始，得到为浅黄色固体的标题化合物(80mg；29%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 3H), 3.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 2.16 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1 H)。HPLC (条件A)：Rt 3.21分钟(纯度92.4%)。MS (ESI+): 473.2。熔点：191.40-199.70℃。
实施例285：顺-1-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
按照对于实施例164描述的程序，但从8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(中间体38；130.0mg；0.41mmol；1.0当量)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15；171mg；0.45mmol；1.1当量)开始，得到为褐色固体的标题化合物(35mg，17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 6H), 1.53-1.51 (m, 2H)。HPLC (最大点) 95.4%; (254nm) 94.2%; Rt (min) 3.59; MS: (ESI+) 468.0。
实施例286：反-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮
按照对于实施例164描述的程序，但从反-8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(中间体30)和反-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15)开始，得到为米色固体的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.58-1.52 (m, 2H)。HPLC (最大点) 98.6%; (254nm) 98.9%; Rt (min) 3.42; MS: (ESI+) 454.20。熔点：255.0-258.7℃。
实施例287：顺-8-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮
按照对于实施例164描述的程序，但从顺-8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(中间体31)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶(中间体15)开始，得到为米色固体的标题化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H)。HPLC (最大点) 98.8%; (254nm) 99.0%; Rt (min) 3.44; MS: (ESI+) 454.20。熔点：262.00-265.80℃。
其他实施例已经按照与上述类似的程序或按照本领域技术人员熟知的程序合成。
实施例291：酶测定
IRAK1酶测定
IRAK1为人类纯化的重组酶(His-TEV-IRAK1 (194-712))。
在该测定中，IRAK-1水解ATP并自动磷酸化。
IRAK-1抑制的测定在抗生蛋白链菌素涂覆的384孔FlashPlate (PerkinElmer #SMP410A)中进行。
将His-TEV-IRAK-1 (15ng/孔)、ATP (1μΜ，[33P]ATP 0.25μCi/孔)和在DMSO中的化合物(浓度范围为20μΜ-1nM)或对照物(2% DMSO)在30℃下在测定缓冲液：Hepes pH7.0 50mM、不含脂肪酸的BSA 0.1%、二硫苏糖醇DTT 2mM、MgCl2 10mM、EGTA 0.5mM、Triton-X-100 0.01%中培育3小时。激酶反应通过加入EDTA停止。弃去上清液，将板用150mM NaCl洗涤三次，且随后在Microbeta Trilux读数器中测量放射性。
IRAK4酶测定
IRAK4为人类纯化的重组酶(His-TEV-IRAK1(194-712))。
IRAK4水解ATP，自动磷酸化并磷酸化丝氨酸/苏氨酸通用肽底物(STK：61 ST1 BLC，得自CisBio International based in Bagnols/Ceze FR)。
IRAK-4抑制的测量在抗生蛋白链菌素涂覆的384孔FlashPlate (PerkinElmer #SMP410A)中进行。将His-TEV-IRAK4 (20ng/孔)、ATP (2μΜ，[33P]ATP 0.25μCi/孔)、STK1-生物素肽(300nM)和在DMSO中的化合物(浓度范围为20μΜ-1nM)或对照物(2% DMSO)在30℃下在测定缓冲液：Hepes pH7.0 50mM、不含脂肪酸的BSA 0.1%、二硫苏糖醇DTT 2mM、MgCl2 10mM、EGTA 0.5mM、Tween-20 0.01%，MnCl2 5mM中培育3小时。
激酶反应通过加入EDTA停止。弃去上清液，将板用150mM NaCl洗涤三次，且随后在Microbeta Trilux读数器中测量放射性。
结果在下表中给出。
。
实施例 293 ：制备药物制剂
制剂1-片剂
将式(I)化合物与干燥的明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合为干燥粉末。加入次要量的硬脂酸镁作为润滑剂。将该混合物在压片机中成形为240-270mg片剂(80-90mg的本发明活性化合物/片)。
制剂2-胶囊剂
将式(I)化合物与淀粉稀释剂以近似1:1的重量比混合为干燥粉末。将该混合物填充到250mg胶囊中(125mg本发明的活性化合物/胶囊)。
制剂3-液体剂
将式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)共混，使其通过10号网目的U.S.筛，且随后与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中的先前制备的溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、调味料和着色剂用水稀释并在搅拌下加入。随后加入足够的水以生成5mL的总体积。
制剂4-片剂
将式(I)化合物与干燥的明胶粘合剂以近似1:2的重量比混合为干燥粉末。加入次要量的硬脂酸镁作为润滑剂。将该混合物在压片机中成形为450-900mg片剂(150-300mg的本发明活性化合物)。
制剂5-注射剂
将式(I)化合物溶解于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，达到约5mg/mL的浓度。

Claims (15)

1.式(I)化合物，
其中：
R1表示不存在或表示A或Q-Het，
Z表示基团：，
其中：
X表示O、S或N，
Y表示C或N，
T表示C或N，或
Z表示吡啶或哒嗪基团，
Ra不存在或表示OR3、CF3、Hal、NO2，
Rb不存在或表示选自A和COHet的基团中的一个，
R2表示H、Het、Q-Het、Cyc、A或OA，
Het表示4-9元单环或稠合、螺或桥连的双环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，其含有1-3个独立地选自N、O、S的杂原子和基团CO、SO或SO2，且其中1或2个H原子可被A、OA、COA、CN、Hal、NO2、OR3、SOA和/或SO2A置换，
Cyc表示4-8元饱和碳环，其任选含有基团SO、SO2、CO且任选被选自CO(NR3)2和COHet、OR3、Het1、A、CH2Het1、NH2、NHCOA、OCH2Cyc1、SO2A和/或-SA(=NH)(=O)的基团取代一次或两次，
Q表示具有1-6个碳原子的直链或支化的亚烷基，其中1-5个H原子可被独立地选自OR3、Hal、N(R3)2的基团置换，且其中1或2个CH2基团可被独立地选自CO、SO、SO2和NR3的基团置换，或者Q表示4-8元二价杂环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，且其含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，
A表示具有1-10个碳原子的直链或支化的烷基，其中1-7个H原子可被独立地选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA、N(R3)2的基团置换，且其中1、2或3个不相邻的-CH2-基团可被独立地选自-CO-、NR3和/或-O-的基团置换，
Hal表示F、Cl、Br或I，
R3表示H或C1-C6烷基，其中1个H原子可被选自OH、O-C1-C6烷基和Hal的基团置换，
Het1表示5或6元饱和单环杂环，其含有1-3个N-和/或O-原子，其任选被A单取代，
Cyc1表示具有3-7个原子的环烷基，
及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
2.如权利要求1中定义的式(I)化合物，其中Z表示以下基团中的一种：
。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述基团Z-R1表示以下基团中的一种：
。
4.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R2表示以下基团中的一种：
。
5.根据权利要求1-4的式(I)化合物，其中Rb选自以下基团中的一种：
。
6.根据权利要求1-3的式(I)化合物，其中所述化合物选自：
。
7.用作药物的如权利要求1-6定义的式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物。
8.用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫病症、癌症或多发性硬化和相关病症的根据权利要求1的化合物。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述自身免疫疾病选自哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、斑秃、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、贝切特氏病(Behcet's disease)、腹腔病、抗转谷氨酰胺酶、恰加斯式病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、克隆氏病(Crohns Disease)、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves's disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)、桥本氏病(Hashimoto's disease)、化脓性汗腺炎、川崎病(Kawasaki disease)、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合型结缔组织病、硬斑病、多发性硬化(MS)、重症肌无力、嗜眠病、神经性肌强直、寻常天疱疮、恶性贫血、牛皮癣、牛皮癣关节炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮病、修格兰氏症候群(Sjögren's syndrome)、僵人综合征、全身性硬化、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、脉管炎、白斑病、韦格纳氏坏死性肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。
10.权利要求8的化合物，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、狼疮肾炎、全身性红斑狼疮。
11.用于预防和/或治疗与IRAK过度表达相关的疾病的根据权利要求1的式(I)化合物。
12.药盒，其由以下单独的小包组成：
(a) 有效量的所述式(I)化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比率的混合物，和
(b) 有效量的另一药物活性成分。
13.药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物。
14.根据权利要求13的药物组合物，其另外含有在炎性疾病或免疫病症的治疗中使用的至少一种另外药物或免疫调节剂。
15.制备根据权利要求1-6的式(I)化合物的方法，包括以下步骤：使式(II)化合物
其中X表示Hal或三氟甲磺酸酯基且其中R1、Ra和Z如权利要求1中所定义，与式(III)化合物反应，
其中R为H或C1-C6-烷基，且其中Rb和R2如权利要求1中所定义。
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