CN101568534A

CN101568534A - 用于治疗glk介导的疾病的苯甲酰基氨基杂环化合物

Info

Publication number: CN101568534A
Application number: CNA2007800480844A
Authority: CN
Inventors: L·坎普贝尔; K·G·皮克; A·苏尔曼; M·J·瓦林
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2007-10-22
Publication date: 2009-10-28

Abstract

本发明涉及新的一类式(I)化合物或其盐，其中R¹、A和HET－1如说明书中所述，其可用于治疗或预防由葡萄糖激酶(GLK)介导的疾病如2型糖尿病。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物来治疗由GLK介导的疾病的方法和用于制备式(I)化合物的方法。

Description

用于治疗GLK介导的疾病的苯甲酰基氨基杂环化合物

本发明涉及一组苯甲酰基氨基杂环化合物，其可用于治疗或预防由葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病症，导致胰岛素分泌的葡萄糖阈值的降低。此外，预计这些化合物通过增加肝葡萄糖摄取而降低血糖。这样的化合物可具有治疗2型糖尿病和肥胖的实用性。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，并涉及使用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。

在胰β-细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率不是这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制性速率。葡萄糖摄取速率受葡萄糖激酶(GLK)[1]催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理浓度的G-6-P[1]抑制。GLK表达限于少数的组织和细胞类型，最值得注意的为胰β-细胞和肝细胞(liver cell)(肝细胞(hepatocyte))[1]。在这些细胞中GLK活性是葡萄糖利用的限制性速率，从而调节葡萄糖诱导胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程在保持整个体内葡萄糖内环境稳定中很关键，并且在糖尿病中两者都异常[2]。

在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(MODY-2)，该糖尿病是由功能突变的GLK缺失造成的[3，4]。MODY-2患者的高血糖症是由胰脏和肝脏两者中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。MODY-2患者胰脏中葡萄糖利用缺陷导致由葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值升高。相反，GLK罕见的激活突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症[6，6a，7]。除在MODY-2糖尿病患者中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中肝葡萄糖激酶的活性也降低[8]。重要的是，在该疾病的饮食和遗传两种模型中，GLK的总体或肝选择性过表达防止或逆转了糖尿病显型的发展[9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量[13]。据认为，该结果是通过下述机制，由果糖诱导肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的[13]。

肝GLK活性通过与GLK调节蛋白质(GLKRP)的缔合来抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6-磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定，并通过果糖-1-磷酸(FlP)使该糖磷酸化的置换而不稳定。通过果糖激酶介导的膳食果糖磷酸化，产生FlP。随后，以营养依赖型方式调节GLK/GLKRP复合物整体性和肝GLK活性，在所述方式中，F6P在吸收后状态中占优势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰β-细胞在GLKRP缺失下表达GLK。因此，β-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的可利用性的调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物不稳定而激活GLK。预计化合物的前者类型能刺激肝脏和胰脏中的葡萄糖利用，而后者预计能选择性作用于肝脏。然而，具有任一特性的化合物预计能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用的缺陷。

GLK、GLKRP和K_ATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。这些神经元已显示可表达增进食欲和厌食的神经肽[15，19，20]，且假定为下丘脑中的葡萄糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激[17，19，21，22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在肥胖的多种遗传和实验诱导的模型中是有缺陷的[23-28]。葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注(葡萄糖激酶的竞争性抑制剂)刺激瘦大鼠的食物摄取[29，30]。相反，葡萄糖的icv灌注抑制摄食[31]。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激活剂还可治疗地用于治疗进食障碍，包括肥胖。对于2型糖尿病的治疗中，对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物在使葡萄糖动态平衡正常化的效应中，下丘脑效应起累加或协同的作用。因此，GLK/GLKRP系统可被描述为潜在的“肥胖糖尿病(Diabesity)”靶(于糖尿病和肥胖症中均为有益的)。

GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，据认为其可分别控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(高血糖素样肽-1)从肠K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。

在WO00/58293和W001/44216(Roche)中，描述了作为葡萄糖激酶活化剂的一系列苄基氨甲酰化合物。通过检测这些化合物在GLK活性与NADH生成联系测定中(NADH的产生又用光学方法检测，详见下文所述的体外测定)的直接效应，评估了这些化合物激活GLK的机制。本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用而激活GLK。

其他的GLK激活剂已在WO 03/095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、WO 03/055482(羧酰胺和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO 03/080585(氨基取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中有描述。

我们的国际申请号：WO 03/000267中描述了一组苯甲酰基氨基吡啶基羧酸，其为酶葡萄糖激酶(GLK)的激活剂。

我们的国际申请号：WO 03/015774中描述了式(A)的化合物：

(A)

其中R³为除了羧酸取代的吡啶基之外的苯基或取代杂环。

国际申请WO 2004/076420(Banyu)中描述了一般为WO03/015774中所述化合物的亚组的化合物，其中例如R¹为(取代的)烷基醚，R²为(取代的)苯氧基。

我们惊讶地发现一小组化合物，一般为选自WO 03/015774所述化合物的亚组，其通常对GLK酶具有优良的潜力，并具有更多有益的物理性质，包括例如更高的水溶性、更高的渗透性和/或更低的血浆蛋白结合率。因此，这样具有均衡的这些特性的化合物，在口服剂量后(当例如通过口服葡萄糖耐量试验(0GTTs)活性测定时)，预期地显示出更高的血浆游离药物水平，并在体内具有优良的效能。因此这组化合物在更低的剂量预期会提供优良的口服摄入(oral exposure)，从而特别适合用于治疗或预防由GLK介导的疾病或医学病症。此外，本发明化合物可具有有利的代谢特征和或毒性特征。与本领域已知的其他GLK激活剂以及WO 03/015774中所述的那些GLK激活剂相比，本发明化合物也具有优良的潜力和/或有益的物理性质(如上所述)和/或有利的毒性特性和/或有利的代谢特性。

因此，本发明第一方面提供了式(I)化合物或其盐：

(I)

其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

HET-1为C-连接的5-或6-元杂芳基环，所述杂芳基环在相对于与环连接的酰胺氮的2位上具有氮原子和任选的1或2个另外的独立选自O、N和S的杂原子；所述环在任何氮原子上被选自R⁷的取代基任选取代(条件是此氮原子不因此被季铵化)和/或在1或2个可利用的碳原子上被独立选自R⁶的取代基任选取代；

环A选自苯基、HET-2和HET-3；其中当环A为苯基时其被R²取代且任选进一步被选自R³的基团取代；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、SOpR⁴和-SO₂NR⁴R⁵；

R³选自卤素、甲基和三氟甲基；

R⁴选自氢、(1-4C)烷基[被1或2个独立选自以下的取代基任选取代：HET-5、-OR⁵、-SO₂R⁵、(3-6C)环烷基(被一个选自R¹⁵的基团任选取代)和-C(O)NR⁵R⁵]、(3-6C)环烷基(被一个选自R¹⁵的基团任选取代)和HET-5；

HET-5为含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的通过C-或N-连接的4-、5-或6-元杂环基环，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)₂基团；所述环在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代基任选取代；

R⁵为氢或(1-4C)烷基；

或者

R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成4至7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选包含1或2个另外的独立选自O、N和S的杂原子(除连接N原子外)，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换且其中环中的硫原子可任选氧化成S(O)或S(O)₂基团；所述环在可利用的碳原子上被1或2个独立选自R⁸的取代基任选取代和/或在可用氮原子上被选自R⁹的取代基任选取代；或者

R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成6-10元饱和或部分不饱和的二环杂环基环，所述二环杂环基环任选含1个另外的氮原子(除连接N原子外)，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换；所述环在可利用的碳上被1个选自羟基、甲基和卤素的取代基任选取代，或在可用氮原子上被甲基任选取代；

R⁶独立选自：(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；

R⁷独立选自：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基；

R⁸选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；

R⁹选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、氨基羰基、(1-4C)烷基氨基羰基、二(1-4C)烷基氨基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)p(1-4C)烷基；

HET-2为含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子的5-或6-元杂芳基环；所述环在可利用的碳原子上被选自R²的取代基取代，且任选进一步在1或2个可利用碳原子上被独立选自R³的取代基取代和/或在可利用氮原子上被选自R¹⁰的取代基取代(条件是此氮原子不因此被季铵化)；

R¹⁰选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；

HET-3为式-B-C的稠合二环环系；

其中B为与连接氧原子直接连接的环，环B为苯基或为含1、2或3个独立选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂芳基环(条件是环中无O-O、S-S或O-S键)；

其中环B在任何氮原子上被选自R¹¹的取代基任选取代和/或在任何可利用的碳原子上被1或2个独立选自R¹²的取代基任选取代；

R¹¹独立选自：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；

R¹²独立选自：(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；

HET-4为通过C-或N-连接的5-或6-元未取代杂芳基环，所述杂芳基环包含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子；

环C为与环B稠合的5-7元杂环，所述杂环包含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子(条件是环中无O-O、S-O或S-S键)，其中任何环碳或硫原子可被任选氧化和其中环C在任何氮原子上被选自R¹³的取代基任选取代和/或在任何可利用的碳原子上被1或2个独立选自R¹⁴的取代基任选取代；

R¹³选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、苄基、(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷基磺酰基、羟基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；

R¹⁴选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氟和氯；

R¹⁵独立选自：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和羟基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

在本发明另一方面中提供了式(II)化合物或其盐：

(II)

其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

HET-1为C-连接的5-或6-元杂芳基环，所述杂芳基环在相对于与环连接的酰胺氮的2位上具有氮原子和任选的1或2个另外的独立选自O、N和S的杂原子；所述环可在任何氮原子上被选自R⁷的取代基任选取代(条件是此氮原子不因此被季铵化)和/或在1或2个可利用的碳原子上被独立选自R⁶的取代基任选取代；

环A为苯基，其被R²取代且任选进一步被选自R³的基团取代；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、SOpR⁴和-SO₂NR⁴R⁵；

R³选自卤素、甲基和三氟甲基；

HET-5为通过C-或N-连接的4-、5-或6-元杂环基环，所述杂环基环含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)₂基团；所述环在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代基任选取代；

R⁵为氢或(1-4C)烷基；

或者

R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成6-10元饱和或部分不饱和的二环杂环基环，所述杂环基环任选包含1个另外的氮原子(除连接N原子外)，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换；所述环在可利用的碳上被1个选自羟基、甲基和卤素的取代基任选取代，或在可用氮原子上被甲基任选取代；

R¹⁵独立选自：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和羟基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

在本发明又一方面中提供了式(III)化合物或其盐：

(III)

其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

环A为HET-2；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、SOpR⁴和-SO₂NR⁴R⁵；

R³选自卤素、甲基和三氟甲基；

HET-5为通过C-或N-连接的4-、5-或6-元杂环基环，所述杂环基环包含1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)₂基团；所述环在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代基任选取代；

R⁵为氢或(1-4C)烷基；

或者

R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成6-10元饱和或部分不饱和的二环杂环基环，所述杂环基环任选含1个另外的氮原子(除连接N原子外)，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换；所述环在可利用的碳上被1个选自羟基、甲基和卤素的取代基任选取代，或在可用氮原子上被甲基任选取代；

R¹⁵独立选自：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和羟基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

在本发明再一方面中提供了式(IV)化合物或其盐：

(IV)

其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

环A为HET-3；

HET-3为式-B-C的稠合二环环系；

HET-4为通过C-或N-连接的5-或6-元未取代杂芳基环，所述杂芳基环含1、2或3个独立选自O、N和S的环杂原子；

环C为与环B稠合的5-7元杂环，所述杂环包含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子(条件是环中无O-O、S-O或S-S键)，其中任何环碳原子或硫原子可任选被氧化和其中环C在任何氮原子上被选自R¹³的取代基任选取代和/或在任何可利用的碳原子上被1或2个独立选自R¹⁴的取代基任选取代；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

即使没有明确说明，在下文中提到式(I)化合物应理解同样适用于式(II)、(III)或(IV)化合物。

应当理解的是，当杂环基基团HET-1的定义包括在氮上可取代的杂芳基环时，该取代不可产生带电的四价氮原子、不可除去环的芳香性或不可产生不稳定结构。应当理解的是，HET-1的定义不意欲包括任何O-O、O-S或S-S键。应当理解的是，HET-1的定义不意欲包括不稳定结构。

应当理解的是，为了保持环的芳香性，HET-1中的任何单一碳原子可仅被一个基团R⁶取代。HET-1环中至多两个不同的碳原子可被R⁶基团取代，R⁶基团各自可相同或不同，条件是由此形成的结构稳定且具有芳香性。

应当理解的是R⁸可在由NR⁴R⁵形成的杂环中的任何或所有可利用的碳原子上存在；各碳原子可被1或2个可相同或不同的R8基团取代，条件是由此形成的结构为稳定的(因此，例如其不意欲涵盖偕-二羟基取代)。

应当理解的是，当式(I)化合物包含超过1个的R⁵基团时，它们可相同或不同。

应当理解的是，当式(I)化合物包含超过1个的R³基团时，它们可相同或不同。

类似的约定可用于如前文定义的式(I)化合物上的所有其他基团和取代基。

式(I)化合物可形成盐，该盐在本发明范围内。药学可接受盐是优选的，虽然其他盐可用于例如分离或纯化化合物。

在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或涉及药学可接受盐。

在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其前药。式(I)化合物前药的合适实例为式(I)化合物的体内可水解的酯。因此在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。

在该说明书中，上位术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。但是提到单个烷基基团如“丙基”时仅特定为直链形式，提到单个支链烷基如叔丁基时仅特定为支链形式。例如“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的约定用于其他上位术语。

为了避免疑问，当提到基团HET-1在2-位包含氮时，是指相对于该基团连接的酰胺氮原子为2-位。例如，HET-1包括(但不限于)以下结构所示的杂环：

作为如上定义的C-连接的5-或6-元杂芳基环的HET-1的合适的实例包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基。

HET-2的合适实例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基。HET-2的其他合适实例包括芳族杂环，其中环氮或硫原子被氧化但保留芳香性，例如吡啶N-氧化物。HET-2的其他合适实例包括噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。

如前文定义的由R⁴和R⁵与它们连接的氮一起形成的4-7元环的合适实例包括吗啉代、硫吗啉代(及其其中硫被氧化成SO或S(O)₂基团的形式)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌嗪基、高-吗啉代、高-硫吗啉代(及其其中其中硫被氧化成SO或S(O)₂基团的形式)和高-哌啶基。

如前文定义的由R⁴和R⁵与它们连接的氮一起形成的6-10元二环杂环的合适实例为如以下所示的结构举例说明的那些二环饱和或部分不饱和杂环基环(其中虚线表示与分子其他部分连接的点并且其中R表示前文定义的碳或氮上的任选的取代基)：

特别是，该环系为[2，2，1]系统，如

(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)。

在另一实施方案中，该环系为[2.1.1]系统，如

(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)。

由环B与环C稠合形成的二环系统HET-3的合适值包括那些其中环C为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、高硫代吗啉基、氧杂硫杂环己烷基、高氧杂硫杂环己烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、1，4-二氧杂环戊烷基、二氢噻吩基、二氢呋喃基和氧杂硫杂氮杂环庚烯基。进一步合适的值包括那些其中环C为氧杂硫杂氮杂环庚烯基、二氢噻吩基、二氢呋喃基和哌啶基。

其他合适值包括那些其中环C中的一个或多个碳原子被氧化成羰基基团的环系，和/或其中环C中的一个或多个硫原子被氧化成S(O)或S(O)₂基团的环系。

作为5-或6-元杂环基环的环B的合适值为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。对于环B的进一步合适值为噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。对于环B更合适的值为噻唑基和吡啶基。在另一方面中，环B为苯基。

例如，HET-3可适宜地选自以下结构(其可如前定义被任选取代)：

在另一方面中，对于HET-3的合适值为其中环C为7-元环的环系，例如：

对于HET-3的其他合适值包括下式A至F，其中各R^12a独立为氢或为如前文定义的R¹²，各R^13a独立为氢或为如前文定义的R¹³，各R^14a独立为氢或为如前文定义的R¹⁴：

对于HET-3的其他合适值包括下式G至P：

应理解的是，以上所示二环环系用于举例说明环C的定义并可将其应用于对于环B的任何可能值，即使以上没有表明。

应当理解的是文中谈及的环C如1，3-二氧杂环戊烯基(1，3-dioxolyl)意欲指如下的结构(以环B为苯基为例)：

应当理解的是文中谈及的环C如1，4-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)意欲指如下的结构(以环B为苯基为例)：

例如，对于由环C与环B如苯基稠合形成的二环系的合适值包括以下(其中各R^13a为氢或选自如前文定义的R¹³，R^14a为氢或选自如前文定义的R¹⁴和各R^12a为氢或为如前文定义的R¹²)：

在另一方面中，由环C与环B如苯基稠合形成的二环系选自式AA至MM(其中R^12a为氢或选自如前文定义的R¹²，R^13a为氢或选自如前文定义的R¹³和各R^14a为氢或如前文定义的R¹⁴)：

在一方面中，由环C与环B如苯基稠合形成的二环环系选自：

特别是，其中R^13a为氢或为甲基和R^12a为氢或为如前文定义的R¹²，例如R^12a为氢或氟，或例如R^12a为氢。

在另一方面，由环C与环B如苯基稠合形成的二环环系选自：

特别是，其中R^14a均为氢，R^13a为氢或为甲基和R^12a为氢或为如前文定义的R¹²，例如R^12a为氢或氟，或例如R^12a为氢。在该方面的一个实施方案中，由环C与环B如苯基稠合形成的二环环系为式EE。在该方面的另一个实施方案中，由环C与环B如苯基稠合形成的二环环系为式FF。在该方面的另一个实施方案中，由环C与环B如苯基稠合形成的二环环系为式GG。在该方面的另一个实施方案中，由环C与环B如苯基稠合形成的二环环系为式HH。

在另一方面中，由环C与环B如苯基稠合形成的二环环系为式(Z)：

其中R^z为氢或氟，Z¹为CH₂或NR^13a，R^13a为氢或甲基，和Z²为C(＝O)或SO₂。

在另一方面中，环C为与苯环稠合的任选取代的5-7元杂环，所述杂环含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子(条件是在环中不存在O-O、S-O或S-S键)，其中任何环碳或硫原子可被任选氧化，条件是其中环C包含两个不全为氧的环杂原子(这样，例如环C不为二氧杂环戊烯基或二氧杂环戊烷基)。

合适的HET-4的实例包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基。

应当理解的是HET-5可为饱和或部分或完全不饱和环。

合适的HET-5的实例包括氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。

应当理解的是HET-5可通过任何适当可利用的C或N原子连接，因此对于HET-5如“咪唑基”，例如包括1-、2-、4-和5-咪唑基。

(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卤素的实例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基；(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基(其中p为0、1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基丙基和甲硫基丁基；(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基；-S(O)p(1-4C)烷基的实例包括(1-4C)烷基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基和叔丁基硫基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；-C(O)(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基和二丁基氨基；(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基和二丁基氨基羰基。

应了解在某些上述定义的式(I)化合物的范围内由于一个或多个不对称碳原子，可存在为光学活性或消旋形式，本发明在其定义中包括任何这样的具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用性质的旋光或消旋体形式。可通过本领域众所周知的有机化学的标准技术，进行旋光形式的合成，例如由旋光的起始原料合成或通过拆分消旋形式来合成。还应了解某些化舍物可以互变异构形式存在，本发明也涉及激活GLK的任何和所有的本发明化合物的互变异构形式。

在一个方面中，式(I)化合物的吡咯烷酮环上具有(S)-构型并因此为式(IA)化合物：

(IA)

在另一个方面中，式(I)化合物的吡咯烷酮环上具有(R)-构型并因此为式(IB)化合物：

(IB)

以上规则同样应用于式(II)、(III)和(IV)化合物，这样例如当式(II)化合物具有S-构型的吡咯烷时，其可描述为式(IIA)化合物，和当式(II)化合物具有(R)-构型的吡咯烷酮取代基，其可描述为式(IIB)化合物。

因此应当理解的是文中谈及的式(I)化合物同样指式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IIIA)、(IIIB)、(IV)、(IVA)和(IVB)化合物。

还应了解某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化物以及非溶剂化物(unsolvated)形式存在，例如水合物形式。应了解本发明包括激活GLK的所有这样的溶剂化物。

在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物，在本发明的一个备选实施方案中，提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐，在本发明的另一个备选实施方案中，提供了式(I)化合物的体内可水解酯，在本发明的又一个备选实施方案中，提供了式(I)化合物的体内可水解酯的药学上可接受的盐。

每个可变基团的优选值如下。这样的值可根据需要用于任何上下文定义的值、定义、权利要求、方面或实施方案。特别地，每个值可用作广泛定义的式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的分别限制。另外，每个下述值可根据需要与一个或多个其他下述值结合用于限制式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的广泛定义。

(1)R¹为(1-4C)烷基

(2)R¹为甲基或乙基

(3)R¹为(3-6C)环烷基，如环丁基

(4)R¹为甲基、乙基或环丁基

(5)HET-1为5-元杂芳基环

(6)HET-1为6-元杂芳基环

(7)HET-1被1或2个独立选自R⁶的取代基取代

(8)HET-1被1个选自R⁶的取代基取代

(9)HET-1被1个选自R⁷的取代基取代

(10)HET-1未被取代

(11)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基

(12)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基

(13)HET-1为吡唑基，在可利用的碳上被甲基任选取代

(14)HET-1为吡嗪基，在可利用的碳原子上被甲基任选取代

(15)HET-1为噻唑基，在可利用的碳原子上被甲基任选取代

(16)HET-1为吡嗪基、吡唑基或噻唑基，在可利用的碳原子上被甲基任选取代

(17)R⁶选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基

(18)R⁶选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基

(19)R⁶选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基

(20)R⁶选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基和甲氧基甲基

(21)R⁶选自甲基、乙基、氯和氟

(22)R⁶为甲基

(23)R⁷选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基

(24)R⁷选自甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基

(25)R⁷选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基

(26)R⁷选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基

(27)R⁷选自甲基、乙基、羟基甲基和甲氧基甲基

(28)R⁷选自甲基和乙基

(29)R⁷为甲基

(30)环A为苯基

(31)环A为HET-2

(32)环A为HET-3

(33)R³为氯或氟

(34)R³为氯

(35)R³为氟

(36)R²为-C(O)NR⁴R⁵

(37)R²为-SO₂NR⁴R⁵

(38)R²为SO_pR⁴

(39)R²为-C(O)NR⁴R⁵或SO_pR⁴

(40)R⁴选自氢、任选取代的(1-4C)烷基和任选取代的(3-6C)环烷基

(41)R⁴为(1-4C)烷基，如甲基

(42)R⁵为(1-4C)烷基，如甲基

(43)R⁵为氢

(44)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成4元环

(45)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成5元环

(46)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成6元环

(47)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成7元环

(48)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成完全饱和环

(49)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成选自以下的环：吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基

(50)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环

(51)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成未取代环

(52)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成被取代基R⁸或取代基R⁹单取代的环

(53)R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成6-10元二环饱和或部分不饱和的环

(54)R⁸选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基

(55)R⁸选自羟基、甲氧基和甲基

(56)R⁹选自(1-4C)烷基和-C(O)(1-4C)烷基

(57)R²为氮杂环丁烷基羰基

(58)HET-2为5-元杂芳基环

(59)HET-2为6-元杂芳基环

(60)HET-2选自吡嗪基和吡啶基

(61)HET-2被选自R³的取代基取代

(62)HET-2具有选自R¹⁰的一个氮取代基

(63)R¹⁰为(1-4C)烷基

(64)R¹⁰为(3-6C)环烷基

(65)R¹⁰为羟基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基

(66)R¹⁰为-C(O)(1-4C)烷基

(67)R¹⁰为苄基

(68)R¹⁰为(1-4C)烷基磺酰基

(69)R¹⁰为(1-4C)烷基或苄基

(70)n＝0

(71)n＝1

(72)环B为苯基

(73)环B为5-或6-元杂芳基环

(74)环B为苯基或6-元杂芳基环

(75)环B为5-元杂芳基环

(76)环B为6-元杂芳基环

(77)环C为5-元环

(78)环C为6-元环

(79)环C为7-元环

(80)环C未被取代

(81)环C在可用氮原子上被R¹³取代

(82)环C在各可用氮原子上被取代基R¹³取代，其中各R¹³独立选自(1-4C)烷基和苄基

(83)环C在可利用的碳原子上被R¹⁴取代

(84)环C在多个可利用的碳原子上被独立选自R¹⁴的取代基取代

(85)环C在一个或多个可利用的碳原子上被甲基取代，和/或在一个碳原子上被甲基取代两次

(86)环B为杂芳基和环C为苯基

(87)环B为杂芳基和环C为杂环基

(88)HET-3为5，6稠合的二环系

(89)HET-3为5，5稠合的二环系

(90)HET-3为6，6稠合的二环系

(91)HET-3为5，7稠合的二环系

(92)HET-3为6，7稠合的二环系

(93)HET-3选自选自如上文定义的结构A至F，特别是其中R1³和R¹⁴均为甲基和R¹²为氯或氟

(94)HET-3选自如上文定义的结构G至P

(95)环C被两个R¹⁴取代且均为甲基或氟

(96)环C被R¹⁴偕二取代且均为甲基或氟

(97)R¹²为氢

(98)R¹²为氟

(99)R¹²为氯

(100)R¹²为氢或氟

(101)HET-3选自如上文定义的结构AA至MM

(102)HET-3选自结构EE、FF、GG和HH

(103)HET-3选自结构EE、FF和GG

根据本发明的另一特征，提供了以下优选的一组本发明化合物：

在一方面中，提供了式(I)化合物或其盐，其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、SOpR⁴和-SO₂NR⁴R⁵；

R³选自卤素、甲基和三氟甲基；

R⁴选自氢和(1-4C)烷基[被选自-OR⁵和-C(O)NR⁵R⁵的取代基任选取代]；

R⁵为氢或(1-4C)烷基；

或者

R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成4至7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选包含1或2个另外的独立选自O、N和S的杂原子(除连接N原子外)，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换且其中环中的硫原子可任选氧化成S(O)或S(O)₂基团；

R⁶为(1-4C)烷基；

R⁷为(1-4C)烷基；

HET-2为5-或6-元杂芳基环，所述杂芳基环含1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子；所述环在可利用的碳原子上被选自R²的取代基取代，且任选进一步在1或2个可利用碳原子上被独立选自R³的取代基取代和/或在可利用氮原子上被选自R¹⁰的取代基取代(条件是此氮原子不因此被季铵化)；

R¹⁰为(1-4C)烷基；

HET-3为式-B-C的稠合二环环系；

R¹¹为(1-4C)烷基；

R¹²独立选自(1-4C)烷基和卤素；

R¹³为(1-4C)烷基；

R¹⁴选自(1-4C)烷基、氟和氯；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

在本发明另一方面中提供了式(II)化合物或其盐，其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

环A为苯基，被R²取代且任选进一步被选自R³的基团取代；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、SOpR⁴和-SO₂NR⁴R⁵；

R³为卤素；

R⁵为氢或(1-4C)烷基；

或者

R⁴和R⁵与其连接的氮原子一起形成4至7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含1或2个另外的独立选自O、N和S的杂原子(除连接N原子外)，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换且其中环中的硫原子可任选氧化成S(O)或S(O)₂基团；

R⁶为(1-4C)烷基；

R⁷为(1-4C)烷基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

在本发明另一方面中，提供了式(IV)化合物或其盐，其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

环A为HET-3；

HET-3为选自如上文定义的式A至P的稠合的二环环系；

R¹²独立选自(1-4C)烷基和卤素；

R¹³为(1-4C)烷基；

R¹⁴选自(1-4C)烷基、氟和氯；

R⁶为(1-4C)烷基；

R⁷为(1-4C)烷基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

在本发明另一方面中，提供了式(IV)化合物或其盐，其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

环A为HET-3；

HET-3为选自如上文定义的式AA至MM的稠合二环环系；

R¹²独立选自(1-4C)烷基和卤素；

R¹³为(1-4C)烷基；

R¹⁴选自(1-4C)烷基、氟和氯；

R⁶为(1-4C)烷基；

R⁷为(1-4C)烷基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

在本发明的另一方面中，提供了式(IV)化合物或其盐，其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

环A为HET-3；

HET-3为选自如上文定义的式EE、FF、GG和HH的稠合的二环环系；

R¹²独立选自(1-4C)烷基和卤素；

R¹³为(1-4C)烷基；

R¹⁴选自(1-4C)烷基、氟和氯；

R⁶为(1-4C)烷基；

R⁷为(1-4C)烷基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

根据本发明的另一特征，提供了任何一种、两种或多种以下化合物或其盐：

1.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

2.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

3.3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；

4.3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；

5.3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

6.3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氯-吡啶-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

7.3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯甲酰胺；

8.3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

9.3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

10.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

11.3-[(5-甲基-6，6-二氧代-2-氧杂-6-λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

12.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-吡嗪-2-基-苯甲酰胺；

13.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；

14.3-[(11-氯-5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

15.3-[(4-甲基-5-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-6，8，10-三烯-9-基)氧基]-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

16.3-[(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

17.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

18.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

19.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

20.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

21.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

22.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

23.3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

24.N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺；

25.3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

26.3-[2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

27.3-[(6，6-二氧代-2-氧杂-6-λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

28.3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯甲酰胺；

29.N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡啶-2-甲酰胺；

30.3-[(9-甲基-10-氧代-7-氧杂-9-氮杂双环[4.4.0]十-2，4，11-三烯-4-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

31.N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺；和

32.N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺。

本发明的化合物可以前药形式给药。前药为生物前体或药学可接受化合物(如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)，它在体内可降解产生本发明化合物。各种形式的前药是本领域中已知的。这些前药衍生物的实例，参见：

a)前药的设计(Design of prodrugs)，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和酶学方法(Methods in Enzymology)，第42卷，第309-396页，由K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；

b)药物设计和研发教科书(A Textbook of Drug Design andDevelopment)，由Krogsgaard-Larsen编辑；

c)H.Bundgaard，“前药的设计和应用(Design and Application ofprodrugs)”的第5章，由H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；

e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和

f)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。

上述引用文献的内容通过引用结合在本文中。

前药的实例如下。包含羧基和羟基基团的本发明化合物的体内可水解酯为，例如，在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学可接受酯。对于羧基合适的药学可接受酯包括C₁-C₆烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯，C₁-C₆烷酰基氧基甲基酯如新戊酰基氧基甲酯、酞基酯，C₃-C₈环烷氧基羰基氧基C₁-C₆烷基酯如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl esters)，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C₁-C₆烷氧基羰基氧基乙基酯。

包含羟基的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物，它们由于酯断裂的体内水解，得到母体羟基基团。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羟基的体内可水解成酯基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。

在某些条件下，式(I)化合物可形成药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受盐为，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如无机或有机酸的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受盐为碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、铵盐或与有机碱形成的提供生理可接受阳离子的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐)。

本发明的另一特征为药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明的另一方面提供了用作药物的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供了用作治疗由GLK介导的疾病(特别是2型糖尿病)的药物的如上定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

此外，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由GLK介导的疾病(特别是2型糖尿病)的药物中的用途。

将该化合物适宜地配制成用于此目的的药物组合物。

本发明的另一方面提供了一种通过给予需要此等治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗由GLK介导的疾病(特别是糖尿病)的方法。

本发明的另一方面提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由GLK介导的疾病的用途。

本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗2型糖尿病的用途。

可用本发明化合物或组合物治疗的具体疾病包括：在2型糖尿病中没有严重低血糖风险的血糖降低(且对治疗1型糖尿病有效)、血脂异常、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低。

如上所述，因此GLK/GLKRP系统可被描述为潜在的“肥胖糖尿病(Diabesity)”靶(于糖尿病和肥胖症两种中有益的)。因此，本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于联合治疗或预防(尤其治疗)糖尿病和肥胖症的药物中的用途。

本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途。

本发明的又一方面提供了一种通过给予需要此等治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来联合治疗肥胖和糖尿病的方法。

本发明的另一方面提供了用作治疗或预防(特别是治疗肥胖症)的药物的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的又一方面提供了一种通过给予需要此等治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗肥胖的方法。

本发明化合物可特别适于用作药物，原因是其优良的物理和/或药动学性质，和/或良好的毒性特征。

本发明的组合物可为适合口服的形式(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、散剂(dispersible powders)或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适合局部应用的形式(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)，或适合通过吸入给药的形式(如细粉剂(finely divided powder)或液体气雾剂)，适合通过吸入法给药的形式(如细粉剂)或适合胃肠外给药的形式(如用于静脉注射、皮下注射、肌内注射或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)。优选适于口服的剂型。

可通过本领域中众所周知的常规方法，应用常规药用赋形剂来获得本发明组合物。因此，旨在用于口服的组合物可包含，例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括，如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙或丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可为未包衣的或包衣的，以改变其崩解及活性成分随后在胃肠道吸收，或改善其稳定性和/或外观，在这两种情形中，可应用本领域中众所周知的常规包衣剂和方法进行包衣。

用于口服的组合物可为硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或为软胶囊形式，其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分与一种或多种助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合物如十七氧乙烯鲸蜡醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合物如十七氧乙烯鲸蜡醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。

油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制得。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。

适于通过加入水而制备水性混悬剂的散剂和颗粒剂通常包含活性成分与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。通过以上叙述，已经举例说明了合适的分散剂或湿润剂和助悬剂。还可存在另外的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可为水包油形式的乳剂。油相可为植物油(如橄榄油或花生油)、或矿物油(如液体石蜡)或任何这些的混合物。合适的乳化剂可为如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。

糖浆剂和酏剂可与甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖)一起配制，还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

所述药物组合物也可为无菌可注射水性或油性混悬液的形式，其可使用以上提及的一种或多种适当的分散或湿润剂和助悬剂根据已知方法制得。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬液，例如1，3-丁二醇中的溶液。

通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂的形式，其设置为将活性成分分散为包含细小分散固体或小液滴的气雾剂。可应用常规气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或碳氢化合物，且可设置气雾剂装置，方便地给予计量的活性成分。

至于制剂方面进一步的信息，读者可参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.2章。

基于所治疗的宿主和给药的特定途径，有必要调整活性成分的量，该活性成分的量与一种或多种赋形剂结合以产生单一剂型。例如，旨在用于人口服给药的制剂通常包含例如与适当和合宜量的赋形剂混合的0.5mg至2g的活性成分，所述赋形剂的量可在总组合物重量百分数的约5-约98％间变化。剂量单位形式通常包含约1mg-约500mg的活性成分。至于给药途径和给药方案的进一步信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。

根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小自然会有所变化。

在使用式(I)化合物用于治疗或预防目的时，其通常给予的给药日剂量在如0.5mg-75mg/kg体重范围内，若需要的话以分剂量给予。当应用胃肠外给药途径时，通常给予更低的剂量。因此，例如，对于静脉注射，通常使用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量范围。同样地，对于吸入给药，将使用例如0.5mg-5mg/kg体重的剂量范围。但是口服给药是优选的。

本文描述的GLK活性提高可用作单独疗法或与一种或多种其他物质和/或治疗组合以用于需要治疗的适应症。通过同时、序贯或分开给予各个治疗成分的方式可实现这种联合治疗。同时治疗可为单个片剂或分开的片剂。例如，在治疗糖尿病时，化学治疗可包括下列主要类型的治疗：

1)胰岛素和胰岛素类似物；

2)促胰岛素分泌剂包括磺酰脲类(如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡萄糖调节剂(如瑞格列奈、那格列奈)；

3)提高肠促胰岛素(incretin)作用的药物(如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；

4)胰岛素增敏剂包括PPARγgamma)激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和同时具有PPARα和γ活性的药物；

5)调节肝葡萄糖平衡的药物(如二甲双胍、果糖1，6二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶(glycogen phopsphorylase)抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂)；

6)用于降低葡萄糖从肠吸收的药物(如阿卡波糖)；

7)阻止肾重吸收葡萄糖的药物(SGLT抑制剂)；

8)用于治疗长期高血糖并发症的药物(如醛糖还原酶抑制剂)；

9)抗肥胖症药物(如西布曲明和奥利司他)；

10)抗血脂异常药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物)；PPARα激动剂(氯贝特，如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇(plant stanol)，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及其类似物(烟酸和缓释制剂)；

11)抗高血压药物如β阻滞剂(如阿替洛尔、心得安(inderal))；ACE抑制剂(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(如坎地沙坦)；α拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、苄噻嗪)；

12)止血调节剂如抗血栓药、纤溶激活剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板剂(如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及其低分子量类似物、水蛭素)和华法林；

13)拮抗胰高血糖素作用的药物；和

14)抗炎药如非甾体抗炎药(如阿司匹林)和甾体抗炎药(如可的松)。

本发明的另一方面提供了作为下述实施例中终产物所生产的各个化合物及其盐。

通过用于制备这样的化合物或结构相关化合物的任何已知方法，可制备本发明化合物或其盐。可应用常规方法对官能团进行保护和脱保护。对于保护基团如氨基和羧酸保护基团(以及形成方法和最终脱保护方法)的实例，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991。

作为本发明的又一特征，提供了式(I)化合物的合成方法。因此，本发明又一方面，提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括方法a)-e)(其中除非另有说明，否则式(I)化合物的变量如上文定义)：

(a)使式(V)的酸或其活性衍生物与式(VI)化合物反应；

(V) (VI)；

或者

(b)使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，

(VII) (VIII)

其中X¹为离去基团且X²为羟基，或X¹为羟基且X²为离去基团；

方法(b)还可如下完成：使用其中P¹为如下文描述的保护基团的式(IX)中间体酯通过别处所描述且为本领域技术人员熟知的方法使酯水解并形成酰胺；

(VII) (IX)

或者

(c)使式(X)化合物与式(XI)化合物反应：

(X) (XI)

其中X³为离去基团或有机金属试剂且X⁴为羟基，或X³为羟基且X⁴为离去基团或有机金属试剂；

方法(c)还可如下完成：使用式(XII)中间体酯通过别处所描述且为本领域技术人员熟知的方法使酯水解并形成酰胺；

(X) (XII)

(d)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应，

(XIII) (XIV)；

其中X⁵为离去基团；或者

e)当A为苯基或HET-2时，使式(XV)化合物与式-NR⁴R⁵的胺反应

(XV)

其中R^2a为R²的前体，如羧酸、酯或酸酐(对于R²＝-CONR⁴R⁵)或磺酸等同物(对于R²为-SO²NR⁴R⁵)；

f)当A为HET-3时，将式(XVI)化合物环化为式(I)化合物

(XVI)

其中Y¹和Y²为0-4个原子的连接基，其中各连接基原子独立选自：C、N、S或O(其中任何C或S可被任选氧化且任何原子可被任选取代，条件是其不被季铵化且不存在S-S或O-O键)，X⁶可为任何亲核物类且X⁷为离去基团，或反之亦然；

方法(f)还可如下完成：使用式(XVII)中间体酯通过别处所述且为本领域技术人员熟知的方法将酯水解并形成酰胺；

(XVII)

(g)在合适的溶剂如乙腈中、在合适的温度(例如100-130℃，更合适地为115-125℃)并在微波加热下，使式(XX)化合物与合适的金属碘化物如碘化钠和(1-4C)烷基胺或(3-6C)环烷基胺反应；

然后，如果需要：

i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；

ii)除去任何保护基团；和/或

iii)形成其盐。

对于方法b)-d)，离去基团X¹-X⁵为本领域已知的用于这些反应类型的任何离去基团，如卤素、烷氧基、三氟甲磺酰基氧基、甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；或可原位转化为离去基团(如氧基三苯基鏻基团)的基团(如羟基基团)

含羟基保护基团的R¹的适合的值为本领域已知的任何合适的羟基保护基团，例如简单醚如甲基醚、叔丁基醚或甲硅烷基醚如-OSi[(1-4C)烷基]₃(其中各(1-4C)烷基基团独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基)。这些三烷基甲硅烷基基团的实例为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。其他合适的甲硅烷基醚为包含苯基和取代的苯基，如-Si(PhMe₂)和-Si(TolMe₂)-(其中Tol＝甲苯)的那些。下文给出了羟基保护基团进一步的合适值。

式(V)-(XIV)的化合物为商业上可到的，或为本领域中已知的，或可通过本领域已知的如所附实施例中所示或如下所述的方法制得。至于制备此类化合物的方法进一步的信息，参考我们的PCT公布WO03/000267、WO 03/015774和WO 03/000262及其中的参考文献。总之，应了解任选在合适的碱存在下通过亲核取代或金属催化方法，可形成任何芳基-O或烷基-O键。

式(XV)化合物可由如方法a)至d)所示方法和/或式(V)至(XIV)化合物中提及的那些方法制备。

通过适合的前体与式(VII)化合物或其衍生物起反应，例如通过亲核置换式(VII)化合物中离去基团X¹，可以制得式(V)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XV)和(XVI)化合物中的吡咯烷酮基团。式(VII)化合物通常为商业上可得的，或可通过将商业上可得化合物进行简单的官能团转换或通过文献方法而制得。在流程1和2中列出了得到吡咯烷酮基团的实例，并在随附的实施例进一步举例说明。

流程1

其中：

环A、HET-1和R¹如上所述，X²表示羟基。

流程1的步骤(i)至(v)的合适反应条件如下：

步骤(i)根据文献熟知的Mitsunobu反应进行，更具体地讲，步骤(i)包括在以下条件下式(VIII)化合物与3-羟基氧杂环戊烷-2-酮的反应：在合适的温度(例如0-25℃，更适合地为20-25℃)下、合适的溶剂(例如无水THF)中和三苯基膦和DIAD存在下；

步骤(ii)包括在以下条件下式(XVIII)化合物与合适的醇(例如乙醇)的反应：在合适的温度(例如0-25℃，更适合地为20-25℃)下和在合适的碱(例如碳酸钾)存在下；

步骤(iii)包括在以下条件下式(XIX)化合物与甲磺酰氯的反应：在合适的温度(例如0-25℃，更适合地为20-25℃)下、在合适的碱(例如三乙胺)存在下，和在合适的溶剂(例如DCM)中；和

步骤(iv)和(v)包括在以下条件下式(XX)化合物与合适的金属碘化物(如碘化钠)和(1-4C)烷基胺或(3-6C)环烷基胺的反应：在合适的温度(在微波中加热，例如100至130℃，更适合地为115至125℃)下，在合适的溶剂(如乙腈)中。

流程2

其中

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基。

流程2的步骤(i)和(ii)的合适反应条件如下：

步骤(i)包括在以下条件下2，4-二溴丁酰氯与(1-4C)烷基胺或(3-6C)环烷基胺的反应：在合适的温度下(例如0至50℃，更适合地为10至30℃)，和在合适的溶剂如水和DCM中；和

步骤(ii)包括在以下条件下式(XXIII)化合物与合适的碱(例如氢化钠)反应：合适的温度下(例如0至30℃，更适合地为10至15℃)，和在合适的溶剂例如THF中。

式(I)化合物转化为式(I)的另一化合物的实例是本领域中技术人员众所周知的，包括官能团互变(如水解、氢化、氢解、氧化或还原)，和/或通过标准反应如酰胺或金属催化的偶合反应或亲核置换反应的其他官能化作用。

应当理解的是可将取代基R³、R⁶和/或R⁷在合成顺序中任何合宜点引入分子中，或可存在于起始材料中。这些取代基之一的前体可以在上述方法步骤a)-e)期间存在于分子中，然后作为最后步骤将其转化为所需的取代基，形成式(I)的化合物，如果需要随后

i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；

ii)除去任何保护基团；和/或

iii)形成其盐。

对于以上反应具体的反应条件如下，其中当P¹为保护基团时，P¹优选为(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)：

方法a)-氨基与羧酸形成酰胺的偶合反应是本领域中众所周知的。例如，

(i)应用合适的偶合反应，如在室温下，在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基甲酰胺(DMF)中，用EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐)进行碳二亚胺偶合反应；或

(ii)将羧基基团活化为酰氯的反应，其通过在合适的溶剂如DCM存在下用已知用于这些反应的试剂如1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺进行反应。然后所述酰氯可与式(IV)化合物在碱(如三乙基胺或吡啶)存在下，在合适的溶剂(如氯仿或DCM)中，在0℃-80℃之间进行反应。

方法b)-可将式(VII)和(VIII)的化合物在合适的溶剂如DMF或四氢呋喃(THF)中与碱如氢化钠或叔丁醇钾在0℃-200℃下一起反应，任选用微波加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)；或者，可将式(VII)和(VIII)的化合物在合适的溶剂如THF或DCM中与合适的膦如三苯基膦和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯一起反应；方法b)也可应用式(IX)酯的前体如芳基腈或三氟甲基衍生物进行反应，然后如前所述将其转化为羧酸并形成酰胺；

方法c)-可将式(X)和(XI)的化合物在合适的溶剂如DMF或THF中，与碱如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾在0℃-200℃的温度下一起反应，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)、溴化三(三苯基膦)合铜或碘化铜(I)；方法c)还可应用式(XII)酯的前体如芳基腈或三氟甲基衍生物进行反应，然后如前所述将其转化为羧酸并形成酰胺；

式(X)化合物为市售或可由市售原料通过本领域技术人员熟知的方法制备，例如官能团相互转化(例如水解、氢化、氢解、氧化或还原)，和/或通过标准反应进一步官能化和/或环化(如酰胺或磺酰胺或金属催化偶合，或亲核置换或亲电取代反应)；

例如，如下所示通过往羟基苯甲酰胺化合物中加入甲酰基：

或通过如下所示亲核置换反应：

方法d)-式(XIII)化合物与式(XIV)化合物的反应可在极性溶剂如DMF或非极性溶剂如THF中与强碱如氢化钠或叔丁醇钾在0℃-200℃的温度下进行，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)；

方法e)-氨基与羧酸或磺酸或酸衍生物形成酰胺的偶合反应是本领域技术人员众所周知的并且在以上的方法a)中有描述。

方法f)-将式(XVI)化合物环化成式(I)化合物为本领域所熟知的；例如

i)氨基与羧酸的偶合反应，使用偶合试剂或酰氯(见方法a)形成酰氨键；

ii)在0℃至80℃下、在合适碱如吡啶或三乙胺存在下、在合适的溶剂(如DCM、甲苯或吡啶)中，氨基与磺酰氯的偶合反应形成磺酰氨基；

iii)在0-200℃下、用合适的溶剂如DMF或四氢呋喃(THF)、碱如氢化钠或叔丁醇钾、任选使用微波加热或金属催化剂如醋酸钯(II)、钯碳、醋酸铜(II)或碘化铜(I)反应；或者，在合适的溶剂如THF或DCM中用合适的膦如三苯基膦，和偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯反应；

iv)亲电取代反应(如Friedel Crafts反应，对于式(XVI)化合物，其中Y¹为直接键且X⁶＝H或Y²为直接键且X⁷为H)；

通过本领域技术人员熟知的方法如官能团相互转化(例如水解、氢化、氢解、氧化或还原)，式(XVI)化合物可由式(XVII)化合物制备，其中各R基团独立为简单取代基(如卤素或氰基)或氢，和/或通过标准反应进一步官能化(如酰氨或磺酰氨或金属催化的偶合，或亲核置换反应或亲电取代反应)；式(XVII)化合物可由市售原料通过那些在文中方法a)至e)中所述的方法制备。

(XVII)

应当理解的是，可在一锅法中由前体形成环C并形成苯氧基连接基，因此方法c)或方法e)实际上是否为最终步骤尚未清楚。这在以下流程(用于举例说明S_NAr反应)中举例说明(对于环B＝苯基)，脱保护并环化形成环C可在相同反应釜中发生：

在一些情况中可发生环C重排，例如在以下情况中可发生重排：

式(V)、(VII)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVI)和/或(XVII)的某些中间体(其中R¹如对于式(I)化合物的定义)被认为是新的并构成本发明各个方面。

在制备方法中，对分子内的官能团应用保护基团是有益的。可通过文献中描述的或化学技术人员已知的适合除去所论及的保护基团的任何便利的方法来除去保护基团，选择这样的方法中对分子中其他基团干扰最小的保护基团除去方法。

为了方便，下面给出了保护基团的具体实例，其中“低级”表示所用基团优选具有1-4个碳原子。应了解的是这些实例并不是穷举性的。下面给出的除去保护基团方法的具体实例同样也不是穷举性的。未具体提到的保护基团的使用和脱保护的方法当然也在本发明的范围内。

羧基保护基团可为形成酯的脂族醇或芳脂族醇的残基或为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基基团(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基基团(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基基团(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基基团(如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基基团(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基基团(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基基团(如烯丙基和乙烯基乙基)。

特别适合除去羧基保护基团的方法包括如酸-、金属-或酶-催化的水解。还可使用氢化。

羟基保护基团的实例包括甲基、叔丁基、低级链烯基基团(如烯丙基)；低级烷酰基基团(如乙酰基)；低级烷氧基羰基基团(如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基基团(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基基团(如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基基团(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氢吡喃-2-基；芳基低级烷基基团(如苄基)基团；和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。氨基保护基团实例有甲酰基、芳烷基基团(例如苄基和取代的苄基，例如对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基)；二对茴香基甲基和呋喃基甲基基团；低级烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基基团(例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；烷叉基(例如甲叉基)；苄叉基和取代苄叉基基团。

除去羟基和氨基保护基团的适合方法包括如氢化，亲核置换，酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解反应，对基团(如邻硝基苄氧基羰基)的催化氢解或光解，对甲硅烷基基团用氟离子。例如，通过三甲基甲硅烷基碘可除去羟基基团的甲基醚保护基团。可通过水解除去羟基基团的叔丁基醚保护基团，例如应用盐酸/甲醇中进行水解。

酰胺基保护基团的实例包括芳烷氧基甲基(如苄基氧基甲基和取代的苄基氧基甲基)；烷氧基甲基(如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷氧基甲基(如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(如4-甲氧基苄基)；2，4-二(烷氧基)苄基(如2，4-二(甲氧基)苄基)；和烷-1-烯基(如烯丙基、丁-1-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)。

可通过将酰胺基与适当的芳烷氧基甲基氯化物反应而将芳烷氧基甲基基团引入到酰胺基团，并可用催化氢化除去。通过使酰胺与适当的氯化物反应，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基基团，并可用酸除去；或在包含甲硅烷基基团的情况下，用氟离子除去。通过与适当卤化物的芳基化反应或烷基化反应，可方便地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基基团，并可通过与硝酸铈铵的氧化作用除去。最后，通过使酰胺与适当的醛反应，可引入烷-1-烯基基团，并可用酸除去。

在上述其他的药物组合物、过程、方法、用途和药物制备的特征中，也应用本文所述的本发明化合物的备选和优选的方面和实施方案。

下面的实施例是为了举例说明的目的，而不是旨在限制本申请的范围。每个示例的化合物表示本发明的特定和独立方面。除非另有声明，在下面的非限制性实施例中：

(i)蒸发通过减压旋转蒸发进行，在通过过滤除去残留固体如干燥剂后进行后处理程序；

(ii)在室温即18-25℃下，在惰性气体如氩气或氮气气氛下，进行操作；

(iii)给出产率仅是为了举例说明而不必为可得到的最大产率；

(iv)式(I)最终产物的结构由核(通常为质子)磁共振和质谱技术确认；在δ标度上测量质子磁共振的化学位移值，峰多重性如下所示：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；

(v)中间体通常未对其进行完全表征，其纯度由薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR分析测定；

(vi)除非另有声明，否则经色谱法纯化通常是指硅胶上的快速柱色谱法。

缩写

DCM 二氯甲烷；

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；

DMA 二甲基乙酰胺

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯；

DMSO 二甲亚砜；

DMF 二甲基甲酰胺；

EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸盐；

HPLC 高压液相色谱；

HPMC 羟丙基甲基纤维素；

LCMS 液相色谱/质谱；

NMR 核磁共振波谱；

RT 室温；和

THF 四氢呋喃

实施例1：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(442mg，1.1mmol)(中间体1)和3-溴-1-甲基-吡咯烷-2-酮(中间体4)(385mg，2.2mmol)将溶解在DMF中并用碳酸钾(377mg，2.7mmol)处理并在室温下搅拌21小时。将DMF蒸发，将残余物在乙酸乙酯(90mL)和水(20mL)间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到油状物，其经硅胶层析纯化(用在DCM中的0-6％甲醇洗脱)，得到外消旋产物(420mg)。通过手性HPLC使用以下条件将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从其对映异构体中分离：Merck 50mm 20μm Chiralcel OJ No.CE001柱，用甲醇洗脱，流速为50mL/分钟；将在1∶1∶1乙腈/乙醇/甲醇中的420mg(11mg/ml)外消旋物质分三次注射每次15mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(179mg，32％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)：2.08-2.18(m，1H)，2.28(quintet，2H)，2.47-2.57(m，1H)，2.48(s，3H)，2.86(s，3H)，3.29-3.37(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，4.18(t，2H)，4.64(t，2H)，4.86(t，1H)，6.91(s，1H)，7.14(s，1H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，8.05(d，1H)，8.07(s，1H)，8.26(s，1H)，8.37(s，1H)，9.45(s，1H)；m/z 503(M+H)⁺

实施例2：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(442mg，1.1mmol)(中间体1)和3-溴-1-甲基-吡咯烷-2-酮(385mg，2.2mmol)(中间体4)溶解在DMF中并用碳酸钾(377mg，2.7mmol)处理，在室温下搅拌21小时。将DMF蒸发，残余物在乙酸乙酯(90mL)和水(20mL)间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到油状物，其经硅胶层析纯化(用在DCM中的0-6％甲醇洗脱)，得到外消旋产物(420mg)。通过手性HPLC使用以下条件将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从其对映异构体中分离：Merck 50mm 20μm Chiralcel OJ No.CE001柱，用甲醇洗脱，流速为50mL/分钟；将在1∶1∶1乙腈/乙醇/甲醇中的420mg(11mg/ml)外消旋物质分三次注射每次15mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(187mg，33％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)：2.08-2.18(m，1H)，2.28(五重峰，2H)，2.47-2.57(m，1H)，2.48(s，3H)，2.86(s，3H)，3.29-3.37(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，4.18(t，2H)，4.64(t，2H)，4.86(t，1h)，6.91(s，1H)，7.14(s，1H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，8.05(d，1H)，8.07(s，1H)，8.26(s，1H)，8.37(s，1H)，9.45(s，1H)；m/z 503(M+H)⁺

实施例3：3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺

往3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸(中间体6)(265mg，0.62mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.10mL，0.75mmol)并在环境温度下搅拌30分钟，加入另一等份的1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.10mL)并继续搅拌30分钟。加入4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(142mg，1.2mmol)和吡啶(0.10mL，1.2mmol)并将该反应物搅拌16小时。将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(15mL)和DCM(15mL)中，用水(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发，得到粗品，其用硅胶快速层析纯化(用在DCM中0-5％的甲醇梯度洗脱)，得到产物(181mg，58％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.10-2.26(m，4H)，2.38(五重峰，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.93(s，3H)，3.33-3.56(m，2H)，4.26(t，2H)，4.69(t，2H)，4.84(t，1H)，6.54(s，1H)，7.15(s，1H)，7.36(s，1H)，7.53(s，1H)，8.32(s，1H)，8.82(s，1H)，10.43(s，1H)；m/z 509(M+H)⁺

实施例4：3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺

往3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-苯甲酸(中间体10)(288mg，0.68mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.16mL，1.2mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。加入4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(156mg，1.36mmol)和吡啶(0.11mL，1.4mmol)并将该反应物搅拌16小时。将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到产物(117mg，34％)。

实施例5：3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺

将3-[[3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酰基]氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(中间体14)(388mg，0.67mmol)溶解在乙腈(5mL)中并在微波中、150℃下加热12分钟，将该溶液减压浓缩，得到产物(261mg，82％)。

¹HNMRδ(300MHz，CDCl₃)2.06-2.21(m，1H)，2.34(五重峰，2H)，2.49-2.63(m，1H)，2.92(s，3H)，3.31-3.52(m，2H)，4.15-4.38(m，4H)，4.87(t，1H)，6.77(s，1H)，6.80(s，1H)，6.98(d，2H)，7.17(s，1H)，7.38(s，1H)，7.48(s，1H)，7.61(d，2H)，10.29(s，1H)；m/z 476(M+H)⁺.

实施例6：3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氯-吡啶-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在120℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(136mg，0.4mmol)、氮杂环丁烷-1-基-(5，6-二氯吡啶-3-基)甲酮(中间体21)(103mg，0.44mmol)和碳酸钾(111mg，0.8mmol)在DMA(5mL)中的混合物搅拌2小时。将该溶液减压蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-4％甲醇梯度洗脱)，得到产物(188mg，87％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.16-2.29(m，1H)，2.40(五重峰，2H)，2.50-2.72(m，4H)，2.95(s，3H)，3.36-3.58(m，2H)，4.18-4.42(m，4H)，4.95(t，1H)，7.15(s，1H)，7.37(s，1H)，7.55(s，1H)，8.15(s，2H)，8.25(s，1H)，8.55(s，1H)，9.54(s，1H)；m/z 537(M+H)⁺.

实施例7：3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯甲酰胺

在120℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(136mg，0.4mmol)、1-氟-4-甲基磺酰基-苯(105mg，0.6mmol)和碳酸钾(111mg，0.8mmol)在DMA(5mL)中的混合物搅拌2小时。将该溶液减压蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-4％甲醇梯度洗脱)，得到产物(135mg，68％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.15-2.30(m，1H)，2.53-2.69(m，4H)，2.94(s，3H)，3.08(s，3H)，3.36-3.58(m，2H)，4.96(t，1H)，7.02(s，1H)，7.15(d，2H)，7.25(s，1H)，7.50(s，1H)，7.93(d，2H)，8.15(s，1H)，8.55(s，1H)，9.53(s，1H)；m/z497(M+H)⁺.

实施例8：3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在氢气气氛下，将3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯-苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体22)(120mg，0.22mmol)和10％钯碳(20mg，催化用)在THF(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液搅拌16小时。通过过滤除去钯碳并将滤液减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发，得到产物(98mg，89％)。

¹HNMRδ(300MHz，CDCl₃)2.12-2.26(m，1H)，2.36(五重峰，2H)，2.52-2.67(m，4H)，2.94(s，3H)，3.35-3.57(m，2H)，4.19-4.42(m，4H)，4.93(t，1H)，6.93(s，1H)，7.03(d，2H)，7.20(s，1H)，7.42(s，1H)，7.66(d，2H)，8.15(s，1H)，8.54(s，1H)，9.52(s，1H)；m/z 502(M+H)⁺.

实施例9：3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在160℃下、微波中，将在乙腈(5mL)中的3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(171mg，0.5mmol)、9-氟-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯2，2-二氧化物(中间体23)(130mg，0.6mmol)和碳酸钾(139mg，1mmol)加热5小时。将沉淀过滤，经硅胶柱层析纯化(用0-4％甲醇/DCM洗脱)，得到产物(204mg，76％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.13-2.28(m，1H)，2.37-2.48(m，2H)，2.53-2.68(m，4H)，2.94(s，3H)，3.31-3.57(m，4H)，4.26(t，2H)，4.94(t，1H)，6.76(s，1H)，6.87(d，1H)，6.99(s，1H)，7.24(s，1H)，7.50(s，1H)，7.93(d，1H)，8.13(s，1H)，8.55(s，1H)，9.52(s，1H)；m/z 539(M+H)⁺.

实施例10：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在120℃下、微波中，将在乙腈(2mL)中的2-[3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-4-甲基磺酰氧基-丁酸乙酯(中间体27)(27mg，0.04mmol)、碘化钠(7mg，0.04mmol)和乙基胺(2M，在THF中；45μL，0.09mmol)加热90分钟。将溶剂减压蒸发，随后残余物用乙酸乙酯(20mL)和盐水(20mL)稀释。将有机层分离，水层用乙酸乙酯(20mL)再萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)并浓缩，残余物经制备HPLC纯化(用含0.2％三氟乙酸的5至95％乙腈/水梯度洗脱，在Phenomenex Luna 10u C18(2)100A柱上)，得到产物(24mg，87％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)1.19(3H，t)，2.17-2.26(1H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.62-2.74(4H，m)，3.39-3.59(4H，m)，4.30(2H，s)，4.76(2H，s)，5.11(1H，t)，6.95(1H，t)，7.29(1H，t)，7.39-7.42(1H，m)，7.52(1H，d)，8.10(1H，d)，8.19(1H，s)，8.36(1H，d)，9.65(1H，d)；m/z 517(M+H)⁺.

实施例11：3-[(5-甲基-6，6-二氧代-2-氧杂-6-λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

将3-羟基-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(0.279g，0.82mmol)、10-氟-5-甲基-2-氧杂-6-λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯6，6-二氧化物(中间体35)(0.227g，0.98mmol)和碳酸钾(0.226g，1.63mmol)溶解在乙腈(5mL)中并在160℃下、微波中加热10小时。将溶剂减压除去并加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。将乙酸乙酯层分离，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压浓缩。残余物经硅胶层析纯化(用0-4％甲醇/DCM洗脱)，得到产物(253mg，56％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.14-2.29(m，1H)，2.54-2.67(m，4H)，2.82(s，3H)，2.93(s，3H)，3.35-3.58(m，2H)，3.74(t，2H)，4.21(t，2H)，4.94(t，1H)，6.76(s，1H)，6.84(d，1H)，6.99(s，1H)，7.25(s，1H)，7.49(s，1H)，7.79(d，1H)，8.14(s，1H)，8.53(s，1H)，9.53(s，1H)；m/z 554(M+H)⁺.

实施例12：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-吡嗪-2-基-苯甲酰胺

往3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基苯甲酸(中间体30)(202mg，0.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.080mL，0.60mmol)并在环境温度下搅拌50分钟。加入2-氨基-吡嗪(CAS号5049-61-6)(94mg，0.98mmol)和吡啶(0.80mL，0.98mmol)并将该反应物搅拌16小时。将溶剂减压除去，将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用饱和碳酸氢钠(20mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发，得到粗品。残余物经硅胶层析纯化(用在DCM中的0-4％甲醇梯度洗脱)，得到产物(53mg，22％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.13-2.27(m，1H)，2.35(五重峰，2H)，2.52-2.67(m，1H)，2.93(s，3H)，3.34-3.59(m，2H)，4.24(t，2H)，4.70(t，2H)，4.94(t，1H)，6.98(s，1H)，7.23(s，1H)，7.39(d，1H)，7.48(s，1H)，8.12(d，1H)，8.27(q，1H)，8.33(d，1H)，8.39(d，1H)，8.66(s，1H)，9.66(s，1H)；m/z 489(M+H)⁺.

实施例13：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺

往3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸(中间体30)(200mg，0.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.077mL，0.58mmol)并在环境温度下搅拌50分钟。加入2-氨基-吡啶(93mg，0.98mmol)和吡啶(0.080mL，0.98mmol)并将该反应物搅拌16小时。将溶剂减压除去，随后将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经快速层析纯化(用在DCM中的0-100％甲醇梯度洗脱)，得到产物(112mg，47％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.12-2.26(m，1H)，2.35(五重峰，2H)，2.53-2.66(m，1H)，2.93(s，3H)，3.34-3.57(m，2H)，4.25(t，2H)，4.70(t，2H)，4.93(t，1H)，6.97(s，1H)，7.08(t，1H)，7.22(s，1H)，7.38(d，1H)，7.45(s，1H)，7.75(t，1H)，8.11(d，1H)，8.29(d，1H)，8.33(q，2H)，8.68(s，1H)；m/z 488(M+H)⁺.

实施例14：3-[(11-氯-5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在160℃下将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(137mg，0.4mmol)、3-氯-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体37)(151mg，0.6mmol)和碳酸钾(111mg，0.8mmol)在乙腈(5mL)中的混合物搅拌6小时。将该溶液减压蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压除去。残余物经硅胶层析纯化(用0-4％％甲醇/DCM洗脱)，得到粗品，将其溶解在乙酸乙酯中并用0.5N盐酸洗涤，干燥(MgSO₄)并减压浓缩，得到产物(50mg，23％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.12-2.25(m，1H)，2.52-2.66(m，4H)，2.93(s，3H)，3.24(s，3H)，3.35-3.55(m，2H)，3.59(t，2H)，4.54(t，2H)，4.92(t，1H)，6.83(d，1H)，6.90(s，1H)，7.17(s，1H)，7.41(s，1H)，7.71(d，1H)，8.13(s，1H)，8.52(s，1H)，9.52(s，1H)；m/z 552(M+H)⁺.

实施例15：3-[(4-甲基-5-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-6，8，10-三烯-9-基)氧基]-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在160℃下、微波中，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(279mg，0.82mmol)、9-氟-4-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-7，9，11-三烯-5-酮(中间体38)(163mg，0.9mmol)和碳酸钾(226mg，1.63mmol)在乙腈(10mL)中的混合物加热12小时。将溶剂减压蒸发，加入乙酸乙酯(50mL)，随后得到的混合物用水(2x20mL)、0.5N盐酸(5mL)、水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经硅胶层析纯化(用在DCM中的0-4％甲醇洗脱)，得到产物(138mg，33％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.13-2.28(m，1H)，2.53-2.68(m，4H)，2.93(s，3H)，3.10(s，3H)，3.35-3.57(m，2H)，4.93(t，1H)，5.17(s，2H)，6.54(s，1H)，6.75(d，1H)，6.97(s，1H)，7.21(s，1H)，7.46(s，1H)，7.94(d，1H)，8.14(s，1H)，8.50(s，1H)，9.52(s，1H)；m/z 504(M+H)⁺.

实施例16：3-[(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

往3-[(11-氯-5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例14，50mg，0.09mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(57mg，0.90mmol)，随后加入10％钯碳(10mg，催化用)。在微波中将该混合物加热至140℃并保持60分钟。将催化剂滤除并减压除去挥发物。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(10mL)、0.5N盐酸(5mL)、饱和碳酸氢钠(5mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的4％甲醇洗脱)，得到产物(18mg，39％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.11-2.26(m，1H)，2.53-2.67(m，4H)，2.94(s，3H)，3.21(s，3H)，3.35-3.55(m，2H)，3.58(t，2H)，4.41(t，2H)，4.94(t，1H)，6.59(s，1H)，6.78(d，1H)，6.95(s，1H)，7.23(s，1H)，7.44(s，1H)，7.88(d，1H)，8.13(s，1H)，8.66(s，1H)，9.53(s，1H)；m/z 518(M+H)⁺.

实施例17：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

往2-[3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-4-甲基磺酰氧基-丁酸乙酯(中间体27)(250mg，0.41mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碘化钠(62mg，0.41mmol)和环丁胺(70μL，0.81mmol)。在120℃下、微波中，将得到的混合物加热60分钟。将溶剂减压蒸发，残余物经快速层析纯化(用在DCM中的0-40％甲醇洗脱)，得到产物(95mg，43％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)1.69-1.78(2H，m)，2.13-2.23(5H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.55-2.64(4H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，4.24(2H t)，4.62-4.72(3H，m)，4.91-4.96(1H，m)，6.96(1H，t)，7.22(1H t)，7.36-7.40(1H，m)，7.45(1H，t)，8.09-8.13(2H，m)，8.32(1H，d)，8.61(1H，s)，9.51(1H，d)；m/z 543(M+H)⁺.

实施例18：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

往2-[3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-4-甲基磺酰氧基-丁酸乙酯(中间体27)(250mg，0.41mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入NaI(62mg，0.41mmol)和环丙基胺(56μL，0.81mmol)。在120℃下、微波中将得到的混合物加热60分钟。将溶剂减压蒸发，残余物经快速层析纯化(用在DCM中的0-40％甲醇洗脱)，得到外消旋产物(91mg，42％)。使用以下条件通过手性HPLC将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从其对映异构体中分离：Merck 50mm 20μm Chiralcel OJ柱，用甲醇洗脱，流速为60mL/分钟。将在甲醇中的91mg(18mg/ml)外消旋物质分1次注射每次5mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(27mg，12％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)0.66-0.91(m，4H)，2.14(六重峰，1H)，2.35(五重峰，2H)，2.48-2.62(m，4H)，2.66-2.78(m，1H)，3.27-3.49(m，2H)，4.25(t，2H)，4.70(t，2H)，4.92(t，1H)，6.96(s，1H)，7.22(s，1H)，7.38(d，1H)，7.45(s，1H)，8.11(d，1H)，8.13(s，1H)，8.33(s，1H)，8.57(s，1H)，9.51(s，1H)；m/z 529(M+H)⁺.

实施例19：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

往2-[3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-4-甲基磺酰氧基-丁酸乙酯(中间体27)(250mg，0.41mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入NaI(62mg，0.41mmol)和环丙基胺(56μL，0.81mmol)。在120℃下、微波中，将得到的混合物加热60分钟。将溶剂减压蒸发，残余物经快速层析纯化(用在DCM中的0-40％甲醇洗脱)，得到外消旋产物(91mg，42％)。使用以下条件通过手性HPLC将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从其对映异构体中分离：Merck 50mm 20μm Chiralcel OJ柱，用甲醇洗脱，流速为60mL/分钟。将在甲醇中的91mg(18mg/ml)外消旋物质分1次注射每次5mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(29mg，13％)。

实施例20：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

使用以下条件通过手性HPLC从外消旋的3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例17)中分离出3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺：Merck 50mm 20μm Chiralcel OJ柱，用甲醇洗脱，流速为60mL/分钟。将在甲醇中的97mg(20mg/ml)外消旋物质分1次注射每次5mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(50mg，47％)。

实施例21：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

由外消旋的3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(实施例17)，使用以下条件通过手性HPLC将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从其对映异构体中分离：Merck 50mm 20μm ChiralcelOJ柱，用甲醇洗脱，流速为60mL/分钟。将在甲醇中的97mg(20mg/ml)外消旋物质分1次注射每次5mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(47mg，44％)。

¹HNMRδ(300MHz，CDCl₃)1.69-1.78(2H，m)，2.13-2.23(5H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.55-2.64(4H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.57-3.64(1H，m)，4.24(2H t)，4.62-4.72(3H，m)，4.91-4.96(1H，m)，6.96(1H，t)，7.22(1H t)，7.36-7.40(1H，m)，7.45(1H，t)，8.09-8.13(2H，m)，8.32(1H，d)，8.61(1H，s)，9.51(1H，d)；m/z 543(M+H)⁺.

实施例22：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

由外消旋的3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(197mg，0.38mmol)(实施例10)使用以下条件通过手性HPLC将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从其对映异构体中分离：Merck 50mm20μm Chiralcel OJ柱，用甲醇洗脱，流速为60mL/分钟。将在甲醇中的197mg(40mg/ml)外消旋物质分1次注射每次5mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(55mg，28％)。

¹HNMRδ(300MHz，CDCl₃)1.18(t，3H)，2.13-2.26(m，1H)，2.36(五重峰，2H)，2.52-2.69(m，4H)，3.36-3.58(m，4H)，4.25(t，2H)，4.71(t，2H)，4.95(t，1H)，6.98(s，1H)，7.22(s，1H)，7.39(d，1H)，7.47(s，1H)，8.12(d，1H)，8.14(s，1H)，8.33(s，1H)，8.56(s，1H)，9.53(s，1H)；m/z 517(M+H)⁺.

实施例23：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

由外消旋的3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(197mg，0.38mmol)(实施例10)使用以下条件通过手性HPLC将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺从其对映异构体中分离：Merck 50mm20μm Chiralcel OJ柱，用甲醇洗脱，流速为60mL/分钟。将在甲醇中的197mg(40mg/ml)外消旋物质分1次注射每次5mL来进行分离，得到在其对映异构体之后洗脱的产物(51mg，26％)。

实施例24：N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺

在120℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(188mg，0.55mmol)、5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯吡嗪(CAS号915949-00-7)(712mg，3.6mmol)和碳酸钾(152mg，0.55mmol)在乙腈(5mL)中的混合物搅拌2小时。将该溶液蒸发至干，随后用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x10mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经硅胶快速层析纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(210mg，78％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCL₃)：2.15-2.31(m，1H)，2.52-2.68(m，1H)，2.56(s，3H)，2.95(s，3H)，3.17(d，6H)，3.35-3.59(m，2H)，4.95(t，1H)，7.15(s，1H)，7.37(s，1H)，7.56(s，1H)，8.14(s，1H)，8.39(s，1H)，8.52(s，2H)，9.54(s，1H)；m/z 492(M+H)⁺.

实施例25：3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺

将3-[[3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酰基]氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(412mg，0.67mmol)(中间体40)溶解在乙腈(5mL)中并在150℃、微波中加热12分钟。将溶剂减压除去，得到产物(348mg，100％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.10-2.24(m，1H)，2.35-2.45(m，2H)，2.48-2.66(m，1H)，2.92(s，3H)，3.29-3.53(m，4H)，4.22(t，2H)，4.89(t，1H)，6.71(s，1H)，6.77(s，1H)，6.80-6.86(m，2H)，7.19(s，1H)，7.44(s，1H)，7.47(s，1H)，7.89(d，1H)，10.24(s，1H)；m/z 513(M+H⁺)

实施例26：3-[2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在160℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(206mg，0.6mmol)、3-氯-4-氟-N，N-二甲基-苯甲酰胺(CAS号871657-07-7)(192mg，0.9mmol)和碳酸钾(166mg，1.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物搅拌6小时。将该溶液减压蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x 20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-4％甲醇洗脱)，得到产物(98mg，31％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.10-2.27(m，1H)，2.54-2.67(m，1H)，2.55(s，3H)，2.93(s，3H)，2.98-3.19(m，6H)，3.34-3.57(m，2H)，4.92(t，1H)，6.86(s，1H)，7.06(d，1H)，7.16(s，1H)，7.33(d，1H)，7.40(s，1H)，7.57(s，1H)，8，13(s，1H)，8.53(s，1H)，9.51(s，1H)；m/z 524(M+H⁺).

实施例27：3-[(6，6-二氧代-2-氧杂-6-λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在160℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(206mg，0.6mmol)、2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺(CAS号915771-62-9)(213mg，0.9mmol)和碳酸钾(166mg，1.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物搅拌6小时。将该溶液减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(32mL)和DCM(8mL)中，用水(2x20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压除去。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-4％甲醇洗脱)，得到产物(19mg，6％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.12-2.26(m，1H)，2.54-2.68(m，1H)，2.55(s，3H)，2.93(s，3H)，3.35-3.57(m，3H)，3.61-3.70(m，2H)，4.23(t，2H)，4.94(t，1H)，5.04(t，1H)，6.74(s，1H)，6.79(d，1H)，6.95(s，1H)，7.22(s，1H)，7.46(s，1H)，7.77(d，1H)，8.72(s，1H)，9.48(s，1H)；m/z 540(M+H⁺).

实施例28：3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯甲酰胺

在160℃下、微波中，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(305mg，0.6mmol)、5-溴-2-甲基磺酰基-吡啶(CAS号98626-95-0)(142mg，0.6mmol)、碳酸铯(390mg，1.2mmol)和溴化三(三苯基膦)合铜(CAS号15709-74-7)(112mg，0.12mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物搅拌6小时。通过减压蒸发除去N，N-二甲基乙酰胺。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)间分配。分离有机相，水层用盐酸(1N，5mL)酸化并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并减压浓缩。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-5％甲醇洗脱)，得到产物(120mg，40％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.14-2.32(m，1H)，2.52-2.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.94(s，3H)，3.23(s，3H)，3.35-3.59(m，2H)，4.96(t，1H)，7.05(s，1H)，7.27(s，1H)，7.48(d，1H)，7.54(s，1H)，8.07(d，1H)，8.14(s，1H)，8.49(s，1H)，8.55(s，1H)，9.51(s，1H)；m/z 498(M+H⁺).

实施例29：N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡啶-2-甲酰胺

在160℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(206mg，0.6mmol)、5-溴-N，N-二甲基-吡啶-2-甲酰胺(CAS号845305-86-4)(165mg，0.72mmol)、碳酸铯(587mg，1.8mmol)和溴化三(三苯基膦)合铜(CAS号15709-74-7)(112mg，0.12mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的混合物搅拌6小时。将N，N-二甲基乙酰胺减压蒸发，将残余物溶解在水(20mL)中，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-5％甲醇洗脱)。将得到的化合物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用柠檬酸(1N，10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂蒸发，得到产物(67mg，23％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.14-2.26(m，1H)，2.52-2.67(m，1H)，2.55(s，3H)，2.94(s，3H)，3.15(s，6H)，3.34-3.57(m，2H)，4.94(t，1H)，6.97(s，1H)，7.23(s，1H)，7.40(d，1H)，7.46(s，1H)，7.72(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.58(s，1H)，9.52(s，1H)；m/z 491(M+H⁺).

实施例30：3-[(9-甲基-10-氧代-7-氧杂-9-氮杂双环[4.4.0]十-2，4，11-三烯-4-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺

往3-[(9-甲基-10-氧代-7-氧杂-9-氮杂双环[4.4.0]十-2，4，11-三烯-4-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸(中间体43)(209mg，0.66mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.88mL，0.66mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。加入3-氨基吡唑-1-甲酸叔丁酯(CAS号863504-94-1)(187mg，1.02mmol)和吡啶(0.084mL，1.0mmol)，随后将该反应物搅拌过夜。将溶剂减压除去。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(2x10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用0至100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，随后用在DCM中的5％甲醇洗脱)。将残余物溶解在乙腈(5mL)中并在150℃、微波中加热12分钟。将得到的混合物蒸发至干，残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-5％甲醇洗脱)，得到产物(50mg，16％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.05-2.21(m，1H)，2.44-2.63(m，1H)，2.68-2.85(m，1H)，2.89(s，3H)，3.08(s，3H)，3.31-3.51(m，2H)，4.82-4.96(m，1H)，5.15(s，2H)，6.51(s，1H)，6.70(d，1H)，6.78(s，1H)，6.81(s，1H)，7.22(s，1H)，7.41(s，1H)，7.43(s，1H)，7.90(d，1H)，10.29(s，1H)；m/z 478(M+H⁺).

实施例31：N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺

往3-[5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸(中间体45)(358mg，0.9mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.142mL，1.07mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。加入3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺(CAS号17467-35-5)(206mg，1.8mmol)和吡啶(0.147mL，1.8mmol)并将该反应物搅拌20小时。将溶剂减压除去。将残余物溶解在乙酸乙酯(15mL)和DCM(15mL)中，用水(10mL)洗涤并过滤，得到固体，该固体用水洗涤并干燥。滤液用柠檬酸(1N，10mL)、水(10mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物与过滤分离出的固体合并，随后经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-3％甲醇梯度洗脱)，得到产物(322mg，72％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)1.93-2.06(m，1H)，2.45(s，3H)，2.55-2.66(m，1H)，2.80(s，3H)，3.03(s，6H)，3.19-3.53(m，2H)，5.14(t，1H)，7.30(s，1H)，7.63(s，1H)，7.72(s，1H)，8.43(s，1H)，8.58(s，1H)，11.9-12.8(br s，1H)；m/z 498(M+H⁺).

实施例32：N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺

往3-[5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸(中间体45)(358mg，0.9mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.14mL，1.1mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。加入4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(CAS号1603-91-4)(206mg，1.8mmol)和吡啶(0.15mL，1.8mmol)并将该反应物搅拌20小时。将溶剂减压除去。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到产物(200mg，45％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.09-2.22(m，1H)，2.25(s，3H)，2.50-2.65(m，1H)，2.93(s，3H)，3.18(d，6H)，3.34-3.55(m，2H)，4.86(t，1H)，6.56(s，1H)，7.16(s，1H)，7.37(s，1H)，7.54(s，1H)，8.37(s，1H)，8.51(s，1H)，10.0-11.0(br s，1H)；m/z 497(M+H⁺).

中间体1：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺(中间体2)(3.9g，7.9mmol)溶解在乙酸乙酯(200mL)和乙醇(200mL)中。加入10％钯碳(390mg，催化用)并在氢气气氛下将该混合物搅拌16小时。加入甲醇(150mL)并将该悬浮液过滤。将滤液减压蒸发。残余物首先用甲醇(150mL)、乙酸乙酯(150mL)和DMA(10mL)洗涤，随后用DMF(50mL)洗涤。将合并的滤液减压蒸发，得到产物(3.17g，99％)。

¹H NMRδ(400MHz，DMSO)11.02(s，1H)，10.35(s，1H)，9.26(s，1H)，8.47(s，1H)，8.40(s，1H)，8.05(d，1H)，7.62(d，1H)，7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，6.81(s，1H)，4.64(t，2H)，4.13(t，2H)，2.53(s，3H)，2.33(五重峰，2H)；m/z 406(M+H)⁺.

中间体2：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺

往3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸(中间体3)(6.19g，15mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(2.4mL，18mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。又加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.24mL，1.8mmol)并继续搅拌20分钟。加入5-甲基吡嗪-2-胺(CAS号5521-58-4)(3.34g，31mmol)和吡啶(2.5mL，31mmol)并将该反应继续搅拌16小时。将溶剂减压除去。将残余物溶解在乙酸乙酯(350mL)中，用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经快速层析纯化(用50-75％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)，得到产物(4.01g，53％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)2.28(五重峰，2H)，2.49(s，3H)，4.18(t，2H)，4.63(t，2H)，5.05(s，2H)，6.78(s，1H)，7.10(s，1H)，7.25-7.37(m，7H)，8.04(d，1H)，8.07(s，1H)，8.25(s，2H)，9.46(s，1H)；m/z 496(M+H)⁺.

中间体3：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸

在160℃下将3-羟基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS号54915-31-0)(5.16g，20mmol)、氮杂环丁烷-1-基-(5-溴吡啶-2-基)甲酮(CAS号845306-16-3，中间体34)(5.3g，22mmol)、碳酸铯(19.6g，60mmol)和溴化三(三苯基膦)合铜(CAS号15709-74-7)(3.73g，4mmol)在DMA(100mL)中的混合物搅拌6小时。将DMA减压蒸发，将残余物溶解在水(200mL)中，用乙酸乙酯(3x50mL)洗涤，用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。有机层用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压除去，得到产物(6.18g，76％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)2.29(s，2H)，4.20(s，2H)，4.64(s，2H)，5.04(s，2H)，6.83(s，1H)，7.22-7.44(m，7H)，7.49(s，1H)，7.79-8.63(m，2H)；m/z 405(M+H)⁺.

中间体4：3-溴-1-甲基-吡咯烷-2-酮

在10-15℃、氩气下，往2，4-二溴-N-甲基-丁酰胺(7.8g，30mmol)(中间体5，CAS号33693-57-1)在THF(25mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，1.2g，mmol)。将该混合物缓慢加至冰-水混合物中并用DCM萃取。分离有机层，水层用DCM(2x10mL)再萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到褐色油状物，其用己烷研磨并经硅胶柱层析纯化(用0-20％乙酸乙酯/DCM洗脱)，得到产物(4.3g，81％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)2.22-2.30(m，1H)，2.54(六重峰，1H)，2.84(s，3H)，3.22-3.29(dt，1H)，3.46-3.54(dt，1H)，4.34(d，1H)；m/z 178(M+H)⁺

中间体5：2，4-二溴-N-甲基-丁酰胺

在10-15℃下，往甲基胺(20mL)在水(30mL)和DCM(30mL)中的溶液中滴加在DCM(20mL)中的2，4-二溴丁酰氯(CAS号82820-87-9)(16.9g，64mmol)，随后升温至30℃并搅拌30分钟。分离有机层，水层用DCM(2x10mL)再萃取，合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到产物(16.3g，98％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)2.35-2.45(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.81(d，3H)，3.44-3.54(m，2H)，4.46(q，1H)，6.34(s，1H).

中间体6：3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸

将3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体7)(304mg，0.71mmol)溶解在THF(6mL)和甲醇(2mL)中；加入1N氢氧化锂溶液(0.85mL)，随后加入水(8mL)，并在室温下将得到的溶液搅拌1小时。通过蒸馏除去大部分有机溶剂，将剩余的水溶液过滤，用2N盐酸酸化并用1∶1的乙酸乙酯：DCM(2x40mL)萃取。合并的有机萃取液用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，得到产物(265mg，96％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.12-2.27(m，1H)，2.38(五重峰，2H)，2.52-2.67(m，1H)，2.95(s，3H)，3.36-3.57(m，2H)，4.27(t，2H)，4.68(t，2H)，4.97(t，1H)，7.10(s，1H)，7.45(s，1H)，7.62(s，1H)，8.31(s，1H)，8.84(s，1H)；m/z 413(M+H)⁺

中间体7：3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

在100℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体8)(265mg，1.0mmol)、氮杂环丁烷-1-基-(5-氯吡嗪-2-基)甲酮(中间体32)(198mg，1.0mmol)和聚合物负载的碳酸酯(690mg，2.0mmol)在DMA(5mL)中的混合物搅拌1小时。将该混合物过滤并减压除去DMA。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用饱和的碳酸氢钠(10mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经硅胶层析纯化(用20-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，随后用在DCM中的10％甲醇洗脱)，得到产物(304mg，71％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.13-2.27(m，1H)，2.31-2.44(m，2H)，2.53-2.66(m，1H)，2.94(s，3H)，3.35-3.58(m，2H)，3.90(s，3H)，4.26(t，2H)，4.68(t，2H)，4.93(t，1H)，7.14(s，1H)，7.46(s，1H)，7.60(s，1H)，8.31(s，1H)，8.84(s，1H)；m/z 427(M+H)⁺

中间体8：3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

往10％钯碳(140mg，催化用)在THF(40mL)和甲醇(40mL)中的悬浮液中加入3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯溶液(中间体9)(1.42g，4.0mmol)。在氢气气氛下将该混合物搅拌16小时。将该混合物过滤并将滤液减压蒸发，得到产物(1.06g，100％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.06-2.20(m，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.97(s，3H)，3.37-3.55(m，2H)，3.86(s，3H)，4.93(t，1H)，6.81(s，1H)，7.04(s，1H)，7.12(s，1H)，7.66(s，1H)；m/z 266(M+H)⁺

中间体9：3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯

将3-羟基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS号54915-31-0)(10.3g，40mmol)和3-溴-1-甲基-吡咯烷-2-酮(中间体4)(8.54g，48mmol)溶解在DMF中，用碳酸钾(12.1g，88mmol)处理并在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌3小时。将DMF减压蒸发，残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)间分配。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到外消旋产物(8.7g)。使用以下条件通过手性HPLC将所需产物从其对映异构体中分离：串联的Merck 50mm 20μm Chiralpak AS-No ASV00SC JG001和ASV000SC BD004柱，用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，流速为60mL/分钟，分9次单独的注射每次70mL外消旋物在乙醇(32mL)和异己烷(38mL)中的溶液(14mg/ml)，得到在其对映异构体之前洗过的产物(3.6g，41％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃):2.06-2.20(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，2.94(s，3H)，3.31-3.54(m，2H)，3.89(s，3H)，4.87(t，1H)，5.08(s，2H)，6.90(t，1H)，7.27-7.46(m，7H).

中间体10：3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸

将3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体11)(292mg，0.68mmol)溶解在THF(6mL)和甲醇(2mL)中并加入1N氢氧化锂(0.85mL)，随后加入水(8mL)。在室温下将得到的溶液搅拌1小时。通过蒸馏除去大部分的有机溶剂，将剩余的水溶液过滤并用2N盐酸酸化并用1∶1的乙酸乙酯：DCM(2x40mL)萃取，有机层用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，得到产物(280mg，100％)。

中间体11：3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

在100℃下，将3-羟基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体12)(265mg，1mmol)、氮杂环丁烷-1-基-(5-氯吡嗪-2-基)甲酮(中间体32)(298mg，1.5mmol)和聚合物负载的碳酸酯(860mg，2.5mmol)在DMA(5mL)中的混合物搅拌2小时。将该混合物过滤并将DMA减压除去。残余物经硅胶快速层析纯化(用20-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，随后用10％在DCM中的甲醇洗脱)，得到产物(292mg，68％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.13-2.27(m，1H)，2.31-2.44(m，2H)，2.53-2.66(m，1H)，2.94(s，3H)，3.35-3.58(m，2H)，3.90(s，3H)，4.26(t，2H)，4.68(t，2H)，4.93(t，1H)，7.14(s，1H)，7.46(s，1H)，7.60(s，1H)，8.31(s，1H)，8.84(s，1H)；m/z 427(M+H)⁺

中间体12：3-羟基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

往10％钯碳(140mg，催化用)在THF(40mL)和甲醇(40mL)中的悬浮液中加入3-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯溶液(中间体13)(1.42g，4.0mmol)。在氢气气氛下将该混合物搅拌16小时。将该混合物过滤并将滤液减压蒸发，得到产物(1.04g，98％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.06-2.20(m，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.97(s，3H)，3.37-3.55(m，2H)，3.86(s，3H)，4.93(t，1H)，6.81(s，1H)，7.04(s，1H)，7.12(s，1H)，7.66(s，1H)；m/z 266(M+H)⁺

中间体13：3-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯

将3-羟基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS号54915-31-0)(10.3g，40mmol)和3-溴-1-甲基-吡咯烷-2-酮(中间体4)(8.54g，48mmol)溶解在DMF中并用碳酸钾(12.1g，88mmol)处理，在室温下搅拌16小时，随后在50℃下搅拌3小时。将DMF减压蒸发，残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)间分配。将有机层分离，用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到外消旋产物(8.7g)。使用以下条件通过手性HPLC将所需产物从其对映异构体中分离：串联的Merck 50mm 20μm ChiralpakAS-No ASV00SC JG001和ASV000SC BD004柱，用30％乙酸乙酯/异己烷洗脱，流速为60mL/分钟，分9次单独的注射每次70mL外消旋物在乙醇(32mL)和异己烷(38mL)中的溶液(14mg/ml)，得到在其对映异构体之前洗过的产物(3.6g，41％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.06-2.20(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，2.94(s，3H)，3.31-3.54(m，2H)，3.89(s，3H)，4.87(t，1H)，5.08(s，2H)，6.90(t，1H)，7.27-7.46(m，7H).

中间体14：3-[[3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酰基]氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

往3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸(中间体15)(298mg，0.73mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.12mL，0.87mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。加入3-氨基吡唑-1-甲酸叔丁酯(CAS号863504-94-1)(268mg，1.46mmol)和吡啶(0.119mL，1.46mmol)并将该反应物搅拌16小时。将溶剂减压除去。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(2x10ml)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，随后用5％在DCM中的甲醇洗脱)，得到产物(388mg，93％)。m/z 574(M-H)^-

中间体15：3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸

将3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体16)(309mg，0.73mmol)溶解在THF(6mL)和甲醇(2mL)中，加入1N氢氧化锂(0.88mL)，随后加入水(8mL)。在室温下将得到的溶液搅拌1小时。通过减压蒸馏除去大部分有机溶剂。将剩余的水溶液过滤并用2N盐酸酸化并用DCM(2x40mL)萃取，有机层用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO₄)，得到产物(298mg，100％)。m/z 411(M+H)⁺

中间体16：3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

往10％钯碳(37mg，催化用)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的悬浮液中加入3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯-苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体17)(372mg，0.81mmol)并在氢气气氛下将得到的混合物搅拌16小时。将悬浮液过滤并将滤液减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发，得到产物(309mg，90％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.10-2.23(m，1H)，2.36(五重峰，2H)，2.52-2.65(m，1H)，2.94(s，3H)，3.32-3.54(m，2H)，3.89(s，3H)，4.18-4.39(m，4H)，4.90(t，1H)，6.94(s，1H)，7.01(d，2H)，7.32(s，1H)，7.48(s，1H)，7.64(d，2H)；m/z 425(M+H)⁺

中间体17：3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯-苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

在120℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体8)(265mg，1mmol)、氮杂环丁烷-1-基-(3-氯-4-氟-苯基)甲酮(CAS号863454-79-9)(320mg，1.5mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)在DMA(10mL)中的混合物搅拌16小时。将该溶液减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(3x20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。合并的水性萃取液用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯和DCM的混合物(1∶1，3x20mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。将由此得到的残余物溶解在THF(2mL)和甲醇(1mL)中并用2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.240mL，0.48mmol)处理并搅拌30分钟。该溶液用乙酸(1滴)处理，减压蒸发。将该残余物与起初乙酸乙酯萃取液合并并经硅胶快速层析纯化(用20-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(380mg，83％)。m/z 459(M+H)⁺

中间体18：3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在氢气气氛下，将含10％钯碳(催化用)的3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺(中间体19)(449mg，1.04mmol)在THF(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液搅拌16小时。通过过滤除去钯碳并将滤液减压蒸发，得到产物(390mg，100％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.07-2.22(m，1H)，2.54(s，3H)，2.57-2.70(m，1H)，2.97(s，3H)，3.38-3.58(m，3h)，4.99(t，1H)，6.71(s，1H)，6.87(s，1H)，6.97(s，1H)，8.15(s，1H)，8.66(s，1H)，9.49(s，1H)；m/z 343(M+H)⁺.

中间体19：3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺

往3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸(中间体20)(2.1g，6.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.979mL，7.4mmol)并在环境温度下搅拌50分钟。加入5-甲基吡嗪-2-胺(CAS号5521-58-4)(1.35g，12.4mmol)和吡啶(1.0mL，12mmol)并将该反应继续搅拌3小时。将溶剂减压蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并过滤。减压蒸发，得到粗品，其用硅胶快速柱层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)。将其结晶，得到产物(449mg，17％)。往滤液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)并用2∶1的乙酸乙酯：DCM(3x45mL)萃取该混合物，有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO⁴)，过滤并减压蒸发，又得到产物(937mg，35％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.09-2.24(m，1H)，2.53-2.66(m，4H)，2.94(s，3H)，3.33-3.57(m，2H)，4.89(t，1H)，5.10(s，2H)，6.91(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.30-7.48(m，5H)，8.13(s，1H)，8.40(s，1H)，9.54(s，1H)；m/z 433(M+H)⁺.

中间体20：3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸

将3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酸甲酯(中间体9)(2.4g，6.8mmol)溶解在THF(45mL)、甲醇(15mL)和1N氢氧化锂(8.1mL)中。滴加水(60mL)直至溶液变混浊并在室温下将得到的溶液搅拌3小时。通过减压蒸发除去有机相，将水溶液过滤，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，随后减压蒸发至干，得到产物(2.106g，92％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.07-2.21(m，1H)，2.51-2.65(m，1H)，2.96(s，3H)，3.32-3.55(m，2H)，4.92(t，1H)，5.06(s，2H)，6.88(s，1H)，7.28-7.46(m，7H)；m/z 340(M-H)^-.

中间体21：氮杂环丁烷-1-基-(5，6-二氯吡啶-3-基)甲酮

将5，6-二氯吡啶-3-甲酸(CAS号41667-95-2)(32g，0.17mol)悬浮在DCM(500mL)中并加入1M HCl/乙醚(0.17L，0.17mol)。加入草酰氯(17mL，0.20mol)，随后加入DMF(2滴)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，与甲苯共沸并重新溶解在DCM(250mL)中。加入氮杂环丁烷·盐酸盐(17.5g，0.18mol)，随后加入三乙胺(51mL，0.37mol)并在室温下将该反应物搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，随后加入水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)。将有机层分离，水相用乙酸乙酯(5x150mL)再萃取。合并的有机相用柠檬酸(250mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(250mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发，得到固体，其用乙酸乙酯重结晶并减压干燥，得到产物(18.2g，47％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)2.34(五重峰，2H)，4.20(s，2H)，4.27(s，2H)，8.02(d，1H)，8.44(d，1H)；m/z 231(M+H)⁺.

中间体22：3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯-苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺

在120℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体18)(136mg，0.4mmol)、氮杂环丁烷-1-基-(3-氯-4-氟-苯基)甲酮(CAS号863454-79-9)(128mg，0.6mmol)和碳酸钾(111mg，0.8mmol)在DMA(5mL)中的混合物搅拌16小时。将该溶液减压蒸发，随后将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤，随后干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经硅胶层析纯化(用0-4％甲醇/DCM洗脱)，得到产物(120mg，56％)。m/z 536(M+H)⁺.

中间体23：9-氟-6-氧杂-2λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯2，2-二氧化物

往9-氟-6-氧杂-2-硫杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯(中间体24)(5.1g，28mmol))和MgSO₄(过量)在DCM中的混合物中加入间氯过苯甲酸(77％，17.0g，69mmol)并在环境温度下搅拌24小时。加入水(300mL)，该混合物用二氯甲烷(2x300mL)萃取。合并的有机萃取液用2N氢氧化钠溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经快速层析纯化(用0-80％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(5.3g，88％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)：2.41-2.46(m，2H)，3.34-3.37(m，2H)，4.26-4.29(m，2H)，6.88-6.91(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.96-8.00(m，1H).

中间体24：9-氟-6-氧杂-2-硫杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯

往3-(2，4-二氟苯基)硫基丙-1-醇(中间体25)(7.9g，37mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，3.4g，85mmol)并在环境温度下将该混合物搅拌24小时，随后将溶剂减压除去。加入冰/水(200mL)并用乙酸乙酯(2x500mL)萃取，合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经硅胶快速层析纯化(用0-10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(5.1g，75％)。

¹HNMRδ(400MHZ，CDCl₃)：2.22-2.29(m，2H)，2.86-2.91(m，2H)，4.20-4.23(m，2H)，6.64-6.77(m，2H)，7.30-7.36(m，1H)；m/z 185(M+H)⁺.

中间体25：3-(2，4-二氟苯基)硫基丙-1-醇

往2-[3-(2，4-二氟苯基)硫基丙氧基]氧杂环己烷(中间体26)(10.8g，37mmol)在甲醇(170mL)中的溶液中加入1M盐酸(170mL)并在环境温度下搅拌40分钟。将甲醇减压除去并使残余水相的pH为6。该溶液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，随后将溶剂减压除去，得到产物(7.5g，99％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)：1.38(t，1H)，1.83(五重峰，2H)，2.97(t，2H)，3.77(q，2H)，6.81-6.87(m，2H)，7.38-7.45(m，1H).

中间体26：2-[3-(2，4-二氟苯基)硫基丙氧基]氧杂环己烷

在0℃、氩气下，往2，4-二氟苯硫醇(CAS号1996-44-7)(4.6mL，40mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入氢化钠(60％)(1.72g，44.8mmol)。让该混合物升至室温并加入2-(3-溴丙氧基)氧杂环己烷(CAS号33821-94-2)(7.6mL，45mmol)。在环境温度下将该反应物搅拌16小时。将该混合物倾入冰/水(250mL)中并用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压除去。残余物经快速层析纯化(用0-10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(10.8g，84％)。

¹H NMRδ(400MHZ，CDCl₃)：1.49-1.61(m，4H)，1.65-1.73(m，1H)，1.75-1.90(m，3H)，2.96(t，2H)，3.46-3.52(m，2H)，3.79-3.87(m，2H)，4.55-4.56(m，1H)，6.80-6.86(m，2H)，7.38-7.44(m，1H).

中间体27：2-[3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-4-甲基磺酰氧基-丁酸乙酯

在0℃、氮气下，往2-[3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-4-羟基-丁酸乙酯(中间体28)(65mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(13μL，0.16mmol)和三乙胺(34μL，0.24mmol)。让该反应升至室温并搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，将残余物在乙酸乙酯(10mL)和盐水(10mL)间分配。将有机层分离，水层用乙酸乙酯(10mL)再萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(用0-10％甲醇/DCM洗脱)，得到产物(29mg，42％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)1.23-1.30(3H，m)，2.33-2.46(4H，m)，2.56(3H，s)，3.03(3H，s)，4.22-4.29(4H，m)，4.44-4.49(2H，m)，4.71(2H t)，4.87-4.91(1H，m)，6.81(1H t)，7.21(1H t)，7.29(1H t)，7.38-7.41(1H，m)，8.13(2H d)，8.34(1H d)，8.42(1H，s)，9.51(1H，s)；m/z 615(M+H)⁺.

中间体28：2-[3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-4-羟基-丁酸乙酯

在0℃、氮气下，往3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(2-氧代氧杂环戊烷-3-基)氧基-苯甲酰胺(中间体29)(800mg，1.6mmol)在乙醇(80mL)中的溶液中加入碳酸钾(113mg，0.82mmol)。让该反应升至室温并搅拌4小时。反应混合物经硅胶过滤，用乙酸乙酯充分洗涤并浓缩，得到粗产物，其无需进一步纯化直接用于下一步。

中间体29：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(2-氧代氧杂环戊烷-3-基)氧基-苯甲酰胺

在0℃、氩气下，往在无水THF(10mL)中的3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺(中间体1)(203mg，0.5mmol)、3-羟基氧杂环戊烷-2-酮(CAS号19444-84-9)(0.078mL，1mmol)和三苯基膦(262mg，1mmol)中滴加DIAD(0.20mL，1mmol)。让该混合物升至室温并搅拌16小时。通过减压蒸发除去溶剂，残余物经硅胶层析纯化(用0-4％甲醇：DCM洗脱)，得到产物(212mg，86％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)2.29(五重峰，2H)，2.40-2.48(m，1H)，2.50(s，3H)，2.69-2.78(m，1H)，4.18(t，2H)，4.33(q，1H)，4.49(t，1H)，4.64(t，2H)，4.99(t，1H)，6.89(s，1H)，7.18(s，1H)，7.33(d，1H)，7.36(s，1H)，8.06(d，1H)，8.08(s，1H)，8.28(s，1H)，8.41(s，1H)，9.46(s，1H)；m/z 490(M+H)⁺.

中间体30：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸

将3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体31)(439mg，1.0mmol)溶解在THF(6mL)和甲醇(2mL)中并加入1N氢氧化锂(1.24mL)。随后滴加水(8mL)并在室温下将得到的溶液搅拌1小时。通过减压蒸馏除去大部分有机溶剂。水性残余物用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。合并的有机萃取液用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发，得到产物(406mg，96％)。

¹HNMRδ(300MHz，CDCl₃)2.10-2.26(m，2H)，2.29-2.43(m，2H)，2.55-2.69(m，1H)，2.96(s，3H)，3.36-3.59(m，4H)，4.26(t，2H)，4.71(t，2H)，4.98(t，1H)，6.95(s，1H)，7.29(s，3H)，7.34(d，2H)，7.55(s，1H)，8.09(d，1H)，8.30(s，1H)；m/z 411(M+H)⁺.

中间体31：3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

在160℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体8)(530mg，2mmol)、氮杂环丁烷-1-基-(5-溴吡啶-2-基)甲酮(CAS号845306-16-3)(531mg，2.2mmol)、碳酸铯(1.956g，6mmol)和溴化三(三苯基膦)合铜(CAS号15709-74-7)(373mg，0.4mmol)在DMA(5mL)中的混合物搅拌6小时。将DMA减压蒸发并将残余物溶解在水(520mL)中，用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤。水相用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并的有机层用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压除去。将残余物溶解在THF(6mL)和甲醇(3mL)中并滴加2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷/己烷(1.1mL)处理。将该反应物搅拌30分钟，随后用1滴乙酸处理，继续搅拌15分钟并减压蒸发至干。残余物经层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到产物(439mg，52％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)：2.10-2.24(m，1H)，2.35(五重峰，2H)，2.52-2.67(m，1H)，2.93(s，3H)，3.34-3.56(m，2H)，3.89(s，3H)，4.25(t，2H)，4.70(t，2H)，4.91(t，1H)，6.99(s，1H)，7.32(s，1H)，7.35(d，1H)，7.53(s，1H)，8.10(d，1H)，8.31(s，1H)；m/z 426(M+H)⁺.

中间体32：氮杂环丁烷-1-基-(5-氯吡嗪-2-基)甲酮

往5-氯吡嗪-2-甲酸(CAS号36070-80-1，中间体33)(2.31g，14.6mmol)在DCM(40mL)中的混合物中加入草酰氯(1.55mL，17.5mmol)，随后加入DMF(2滴)。在减压除去挥发物后，在室温下将该反应物搅拌2小时。将残余物溶解在DCM(40mL)中并加入氮杂环丁烷(1.08mL，16.03mmol)和三乙胺(4.46mL，32.06mmol)。在室温下将该混合物搅拌72小时。将挥发物减压除去并往残余物中加入乙酸乙酯(100mL)。有机相用水(100mL)、柠檬酸(50mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经快速层析纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)，得到产物(2.38g，82％)。

¹H NMRδ(400MHZ，CDCl₃)：2.35-2.42(2H，m)，4.26(2H，t)，4.67(2H，t)，8.52(1H，d)，9.09(1H，d)；m/z 198(M+H)⁺.

中间体33：5-氯吡嗪-2-甲酸

往5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(120mg，0.70mmol)在乙腈(2mL)和DMF(1mL)的混合物中的溶液中加入氯化锂(295mg，6.95mmol)。在该反应物用水(10mL)稀释后，在微波中将该悬浮液加热至160℃并保持5分钟。加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)，水层用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。弃去有机萃取液并用1N盐酸调节水层至pH4。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并的有机相用水(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。将挥发物减压除去，得到产物(68mg)。

¹H NMRδ(400MHZ，CDCl₃)：7.20(1H，brs)，8.72(1H，s)，9.21-9.21(1H，m)；m/z 157(M-H)⁺.

中间体34：氮杂环丁烷-1-基-(5-溴吡啶-2-基)甲酮

往5-溴吡啶-2-甲酸(CAS号30766-11-1)(12.6g，62.4mmol)在4MHCl/二噁烷(15.6mL，74.9mmol)和DCM(300mL)的混合物中加入草酰氯(11.5mL，130mmol)，随后加入DMF(2滴)。在环境温度下将该混合物搅拌18小时。将挥发物减压除去并与甲苯共沸。将残余物溶解在DCM(300mL)中。加入氮杂环丁烷·盐酸盐(6.14g，65.5mmol)，随后加入三乙胺(24mL，187mmol)并在环境温度下将该混合物搅拌20小时。将该混合物减压浓缩并往残余物中加入乙酸乙酯(400mL)。得到的混合物用水(100mL)洗涤，过滤，用1M柠檬酸溶液(50mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将溶剂减压除去。残余物经快速层析纯化(用0-40％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)，得到产物(8.8g，65％)。m/z 242(M+H)⁺.

中间体35：10-氟-5-甲基-2-氧杂-6λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯6，6-二氧化物

往2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-苯磺酰胺(中间体36)(2.0g，8.0mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中)(700mg，17.5mmol)并将该混合物搅拌48小时。将溶剂减压除去，加入冰水(200mL)并用乙酸乙酯(2x300mL)萃取该混合物。合并的有机萃取液用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发。残余物经快速层析纯化(用20-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(1.08g，58％)。

¹H NMRδ(400MHZ，CDCl₃)：2.79(s，3H)，3.75(t，2H)，4.23(t，2H)，6.88-6.97(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)；m/z 230(M-H)^-

中间体36：2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-苯磺酰胺

在0℃下，往2-(甲基氨基)乙醇(1.66mL，20.7mmol)在DCM(200mL)和10％氢氧化钠溶液(200mL)中的溶液中缓慢加入在DCM(10mL)中的2，4-二氟苯磺酰氯(CAS号13918-92-8)(4.0g，19mmol)。让该反应升至室温并搅拌20小时。将DCM层分离，水相用DCM(2x50mL)反萃取。合并的有机萃取液用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并减压蒸发，得到产物(4.7g，98％)。

¹H NMRδ(400MHz，CDCl₃)：1.98(t，1H)，2.94(s，3H)，3.32(t，2H)，3.79(q，2H)，6.94-7.03(m，2H)，7.89-7.95(m，1H).

中间体37：3-氯-2，4-二氟-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-苯甲酰胺

在0℃下，往搅拌的2-(甲基氨基)乙醇(83mg，1.1mmol)在DCM(1mL)和10％氢氧化钠(1mL)的混合物中的溶液中加入在DCM(1mL)中的3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯(CAS号157373-00-7)(211mg，1mmol)。让该混合物升至室温并搅拌约4小时。将两层分离，水层用DCM(3x30mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到产物(180mg，61％)。

¹HNMRδ(400MHz，CDCl₃)：3.01(s，3H)，3.37(t，1H)，3.74(t，2H)，3.92(t，2H)，7.06(td，1H)，7.28-7.37(m，1H).

中间体38：9-氟-4-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-7，9，11-三烯-5-酮

将4-氟-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺(中间体39)(0.30g，1.8mmol)在甲醛(37％水溶液，2mL)和甲酸(2mL)中的混合物回流1小时，随后将其倾入冰中。该混合物用碳酸钠中和并用氯仿(3x30mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经快速层析纯化(用10-50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(0.24g，74％)。

¹H NMRδ(400MHZ，CDCl₃)：3.12(s，3H)，5.21(s，2H)，6.69(dd，1H)，6.84(td，1H)，7.98(dd，1H)

中间体39：4-氟-2-羟基-N-甲基-苯甲酰胺

往4-氟-2-羟基-苯甲酸(2.0g，13mmol)和草酰氯(2.85mL，32.0mmol)在THF(15mL)中的混合物中加入DMF(2滴)。将该反应物搅拌2小时，随后减压蒸发。将残余物溶解在THF(10mL)中并在0℃下将其滴加至在THF(32mL)中的2M甲胺中。在室温下将该反应物搅拌72小时并减压除去THF。将残余物在乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)间分配。水相进一步用乙酸乙酯(80mL)萃取，合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经快速层析纯化(用5-40％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(1.43g，65％)。

¹H NMRδ(CDCl₃)：3.04(d，3H)，6.25(s，1H)，6.58(td，1H)，6.70(dd，1H)，7.34(dd，1H)，12.72(s，1H)；m/z 170(M+H)⁺.

中间体40：3-[[3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酰基]氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯

往3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸(中间体41)(355mg，0.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.142mL，1.07mmol)并在环境温度下搅拌30分钟。加入3-氨基吡唑-1-甲酸叔丁酯(CAS号863504-94-1)(293mg，1.6mmol)和吡啶(0.13mL，1.6mmol)并将该反应物搅拌20小时。将溶剂减压除去。将残余物用乙酸乙酯(30mL)溶解，用水(2x10mL)、柠檬酸(1N，10mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱)，得到产物(412mg，84％)。m/z 613(M+H⁺)

中间体41：3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸

将3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体42)(876mg，1.9mmol)溶解在THF(18mL)和甲醇(6mL)中并加入LiOH(1N，2.3mL)，随后加入水(20mL)。在室温下将得到的混合物搅拌16小时。通过蒸馏除去大部分有机溶剂，将剩余水溶液过滤，随后用2N HCl酸化并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压除去，得到产物(823mg，95％)。

¹H NMRδ(300.072MHz，CDCl₃)2.13-2.26(m，1H)，2.34-2.45(m，2H)，2.55-2.69(m，1H)，2.97(s，3H)，3.29-3.62(m，4H)，4.22(t，2H)，5.00(t，1H)，6.72(s，1H)，6.79(d，1H)，6.87(s，1H)，7.28(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86(d，1H)；m/z 448(M+H⁺).

中间体42：3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

在160℃下、微波中，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体8)(795mg，3mmol)、9-氟-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯2，2-二氧化物(中间体23)(779mg，3.6mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)在乙腈(30mL)中的混合物搅拌5小时。将该溶液减压蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶剂减压除去。水相用2N HCl酸化，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并减压蒸发。将得自第二萃取液的残余物溶解在THF(2mL)和甲醇(1mL)中并用2M TMS重氮甲烷(0.22mL)处理，搅拌30分钟，随后蒸发。将得到的残余物与得自最初萃取液的残余物合并并经硅胶快速层析纯化(用在DCM中的0-4％甲醇洗脱)，随后进一步经硅胶快速层析纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(876mg，63％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.11-2.27(m，1H)，2.38-2.48(m，2H)，2.52-2.67(m，1H)，2.94(s，3H)，3.30-3.56(m，4H)，3.90(s，3H)，4.24(t，2H)，4.91(t，1H)，6.73(s，1H)，6.85(d，1H)，7.00(s，1H)，7.35(s，1H)，7.56(s，1H)，7.91(d，1H)；m/z 462(M+H⁺).

中间体43：3-[(9-甲基-10-氧代-7-氧杂-9-氮杂双环[4.4.0]十-2，4，11-三烯-4-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸

将3-[(4-甲基-5-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-6，8，10-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体44)(232mg，0.54mmol)溶解在THF(6mL)和甲醇(2mL)中并加入氢氧化锂(1N，0.65mL)，随后加入水(10mL)，在室温下将得到的混合物搅拌16小时。通过减压蒸发除去大部分的有机溶剂。将剩余物过滤，用2N盐酸酸化至pH1。该混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到产物(209mg，95％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.12-2.24(m，1H)，2.54-2.68(m，1H)，2.96(s，3H)，3.08(s，3H)，3.35-3.58(m，2H)，4.98(t，1H)，5.13(s，2H)，6.47(s，1H)，6.69(d，1H)，6.89(s，1H)，7.30(s，1H)，7.54(s，1H)，7.88(d，1H)；m/z 413(M+H⁺).

中间体44：3-[(4-甲基-5-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-6，8，10-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

在160℃下、微波中，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体8)(0.27g，1mmol)、9-氟-4-甲基-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-6，8，10-三烯-5-酮(CAS号915771-24-3)(200mg，11mmol)和碳酸钾(276g，2mmol)在乙腈(20mL)中的混合物加热12小时。将该混合物蒸发，将残余物在乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)间分配。分离有机相，用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。有机相用2N盐酸酸化至pH1，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物溶解在THF(2mL)和甲醇(1mL)中并用2M TMS-重氮甲烷(0.14mL)处理，搅拌30分钟。将该混合物蒸发，残余物与得自最初萃取液的残余物合并，随后经硅胶快速层析纯化(用0-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(232mg，54％)。

¹HNMRδ(300MHz，CDCl₃)2.10-2.25(m，1H)，2.53-2.66(m，1H)，2.93(s，3H)，3.09(s，3H)，3.32-3.58(m，2H)，3.89(s，3H)，4.91(t，1H)，5.17(s，2H)，6.51(s，1H)，6.72(d，1H)，6.97(s，1H)，7.34(s，1H)，7.52(s，1H)，7.93(d，1H)；m/z 427(M+H⁺).

中间体45：3-[5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸

将3-[5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体46)(772mg，1.86mmol)溶解在THF(9mL)和甲醇(3mL)中并加入氢氧化锂溶液(1N，2.2mL)，随后加入水(25mL)。在室温下将得到的混合物搅拌1小时。通过减压蒸馏除去大部分的有机溶剂。残余水溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取，随后用2N柠檬酸酸化并用乙酸乙酯(5x25mL)反萃取，合并的有机萃取液用水(10mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到产物(716mg，96％)。

¹H NMRδ(300MHz，CDCl₃)2.13-2.27(m，1H)，2.55-2.69(m，1H)，2.96(s，3H)，3.17(d，6H)，3.35-3.58(m，2H)，4.98(t，1H)，7.10(s，1H)，7.45(s，1H)，7.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.53(s，1H)；m/z 401(M+H⁺).

中间体46：3-[5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯

在120℃下，将3-羟基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-苯甲酸甲酯(中间体8)(530mg，2mmol)、5-氯-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺(CAS号915949-00-7)(446mg，2.4mmol)和碳酸钾(552mg，4mmol)在乙腈(15mL)中的混合物搅拌2小时。将该混合物蒸发，将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，用水(2x10mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发。残余物经硅胶快速层析纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到产物(772mg，93％)。m/z 415(M+H⁺).

生物学

试验

可用下面的方法检测式(I)化合物的生物学作用：

(1)酶活性

通过孵育GLK、ATP和葡萄糖，可测定重组人胰脏GLK的酶活性。通过将该测定与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统结合，并在340nm处测量光密度随时间的线性增加，可确定产物形成的速率(Brocklehurst等(Diabetes 2004，53，535-541)。可用该测定方法在GLKRP存在或缺失下评价化合物对GLK的活化作用，如Brocklehurst等(Diabetes 2004，53，535-541)所述。

将该测定的两个变量GKH1和GKH4中的一个或两个用于测试本发明化合物。GKH1分析为使用60nmol/l人重组胰腺GLK的手动、台式(bench-top)速率测试方法。使用Multiskan Ascent分光光度计经5分钟窗测定GLK活性速率。GKH4分析为使用10nmol/l人重组胰腺GLK的自动终点分析。在Perkin Elmer Envision分光光度计上开始测定后10分钟测定GLK活性。GKH1和GKH4不包含GLKRP。

本发明化合物通常对于葡萄糖激酶激活活性的EC₅₀小于约20μM(如小于约5μM，如小于约1μM，如小于约500nM，如小于约100nM)。在变量GKH1和/或GHK4中测定实施例1至32活化葡萄糖激酶具有的EC₅₀值如下所示。

表A

实施例编号	GKH1 EC₅₀值(μM)	GKH4 EC₅₀值(μM)
实施例编号	GKH1 EC₅₀值(μM)	GKH4 EC₅₀值(μM)	1	0.09	0.30
2	3.93		1	0.09	0.30
2	3.93		3		0.29
4		18.31	3		0.29
4		18.31	5		0.15
6		0.19	5		0.15
6		0.19	7		0.57
8		0.19	7		0.57
8		0.19	9		0.12
10		0.26	9		0.12
10		0.26	11	0.14	0.31
12	0.30	0.43	11	0.14	0.31
12	0.30	0.43	13	0.43	0.17
14		0.08	13	0.43	0.17
14		0.08	15	0.10	0.35
16		0.31	15	0.10	0.35
16		0.31	17		0.60
18	3.34	7.23	17		0.60
18	3.34	7.23	19		0.59
20	0.42	0.90	19		0.59
20	0.42	0.90	21	0.21	1.11
22	2.37	6.61	21	0.21	1.11
22	2.37	6.61	23	0.05	0.22
24	0.15	0.57	23	0.05	0.22
24	0.15	0.57	25	0.03	0.04
26		0.39	25	0.03	0.04
26		0.39	27		0.66
28		0.57	27		0.66
28		0.57	29		0.10
30		0.06	29		0.10
30		0.06	31		1.08
32		0.06	31		1.08

重组GLK和GLKRP的产生：

应用Sambrook J，Fritsch EF & Maniatis T，1989中所述建立的技术，通过PCR分别从人胰脏和肝脏mRNA，获得人GLK和GLKRPcDNA。根据Tanizawa等，Proc Natl Acad Sci 1991 15；88(16)：7294-71991年8月和Bonthron，D.T.等1994(后来校正于Warner，J.P等，Mamm Genome.1995年8月；6(8)：532-61995)所示的GLK和GLKRPcDNA序列，设计PCR引物。

在Bluescript II载体中克隆

使用pBluescript II在大肠杆菌中克隆GLK和GLKRP cDNA。

转化

通常通过电穿孔进行大肠杆菌转化。将400mL菌株DH5a或BL21(DE3)的培养物在L-肉汤(broth)中培育至OD 600为0.5，在2,000g下离心收获。将这些细胞用冰冷的去离子水洗涤两次，再悬浮于1mL 10％甘油中，在-70℃下分等份保存。将连接混合物(Ligationmix)用Millipore V series^TM膜((0.0025mm)孔径)除去盐分。在0.2cm电穿孔容器中，将40ml细胞与1mL连接混合物或质粒DNA在冰上孵育10分钟，然后用Gene Pulser^TM仪器(BioRad)在0.5kVcm^-1、250mF下脉冲。在补充有10mg/mL四环素或100mg/mL氨苄西林的L-琼脂上选择转化体。

表达

由大肠杆菌BL21细胞中的pTB375NBSE载体表达GLK，产生包含紧邻N-端甲硫氨酸的6-His标记的重组蛋白质。或者，另一合适的载体为pET21(+)DNA，Novagen，商品目录号(Cat number)697703。6-His标记用于在装有购自Qiagen(商品目录号30250)的镍-次氮基三乙酸琼脂糖的柱子上纯化重组蛋白质。

由大肠杆菌BL21细胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体表达GLKRP，产生包含C-端FLAG标记的重组蛋白质。该蛋白质最初用DEAE Sepharose离子交换纯化，接着利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich的M2抗-FLAG免疫亲和性柱(商品目录号A1205)上进行最后的纯化。

(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

用清醒Zucker肥胖fa/fa大鼠(12-13周龄或更大)进行口服葡萄糖耐量试验(G.J Coope等，British Journal of Pharmacology，(2006)149，328-335)，实验前至少喂饲高脂肪饮食(45％kcal脂肪)两周。用于试验前将动物禁食两小时。在口服给予2g/kg体重剂量的葡萄糖溶液前120分钟，口服给予受试化合物或溶媒。在给予葡萄糖之前和之后的不同时间点(时程60分钟)采集尾部血样，用Accucheck血糖测定仪测量血糖水平。得到血糖水平的时间曲线，计算120分钟的曲线下面积(AUC)(给予葡萄糖的时间为零时间)。应用溶媒对照组的AUC作为百分之零的降低数，确定葡萄糖波动的百分降低数。

3)在不限喂食的肥胖雄性Zucker脂肪过多的大鼠中的葡萄糖激酶激活作用

如下通过测定不限喂食的肥胖雄性Zucker脂肪过多的大鼠中血糖水平来评价葡萄糖激酶的葡萄糖降低效力。得到AstraZeneca培育的9周龄大鼠并让其习惯于反向光周期(0900-2100黑暗期)三周。在研究当天，将动物分为两组：含10只动物的赋形剂组和含8只动物的单一试验组；对于各附加测试组，对照组大小增加2只动物。经口给予动物以5ml/kg的体积的剂量，在0800(即在进入黑暗期前的1小时)给予赋形剂(1％ w/v Pluronic F127)或以3mg/kg的剂量给予试验化合物(配制在1％ Pluronic F127中)。由10μl从尾静脉得到针刺样品并使用RocheAccu-chek监测器测定血糖。在0小时(即给药后立即)、此后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时测定。如果在8小时时间点上观察到足够有效性，则仅在12小时和24小时时间点取样。

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Claims

1.式(I)化合物或其盐：

其中：

R¹选自(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；

R²选自-C(O)NR⁴R⁵、SOpR⁴和-SO₂NR⁴R⁵；

R³选自卤素、甲基和三氟甲基；

R⁵为氢或(1-4C)烷基；

或者

HET-3为式-B-C的稠合二环环系；

R¹⁵独立选自：(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和羟基；

n为0或1；

p在各种情况下独立地为0、1或2。

2.权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中环A为苯基。

3.权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中环A为HET-2。

4.权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中环A为HET-3。

5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其盐，其中式(I)化合物在吡咯烷酮环处具有(S)-构型并因此为式(IA)化合物：

6.权利要求1的式(I)化合物或其盐，所述化合物为以下化合物中的任一种：

1)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

2)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

3)3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；

4)3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(3R)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；

5)3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

6)3-[5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3-氯-吡啶-2-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

7)3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯甲酰胺；

8)3-[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

9)3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

10)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

11)3-[(5-甲基-6，6-二氧代-2-氧杂-6-λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

12)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-吡嗪-2-基-苯甲酰胺；

13)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；

14)3-[(11-氯-5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

15)3-[(4-甲基-5-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[4.4.0]十-6，8，10-三烯-9-基)氧基]-5-(1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

16)3-[(5-甲基-6-氧代-2-氧杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

17)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-(1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

18)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

19)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

20)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

21)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-环丁基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

22)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3R)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

23)3-[6-(氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-3-基]氧基-5-[(3S)-1-乙基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

24)N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺；

25)3-[(2，2-二氧代-6-氧杂-2-λ⁶-硫杂双环[5.4.0]十一-7，9，11-三烯-9-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

26)3-[2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

27)3-[(6，6-二氧代-2-氧杂-6-λ⁶-硫杂-5-氮杂双环[5.4.0]十一-8，10，12-三烯-10-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)苯甲酰胺；

28)3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯甲酰胺；

29)N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡啶-2-甲酰胺；

30)3-[(9-甲基-10-氧代-7-氧杂-9-氮杂双环[4.4.0]十-2，4，11-三烯-4-基)氧基]-5-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；

31)N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺；和

32)N，N-二甲基-5-[3-[(3S)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-5-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺。

7.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体。

8.用作药物的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由GLK介导的疾病的药物中的用途。

10.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。

11.一种治疗由GLK介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗哺乳动物有效量权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

12.权利要求11的方法，其中由GLK介导的疾病为2型糖尿病。

13.用作治疗由GLK介导的疾病的药物的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

14.权利要求13的化合物，其中所述由GLK介导的疾病为2型糖尿病。

15.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括方法a)至f)(其中除非另有定义，否则变量如前文对式(I)化合物的定义)：

(a)使式(V)的酸或其活性衍生物与式(VI)化合物反应；

或者

(b)使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，

方法(b)还可如下完成：使用其中P¹为如下文描述的保护基团的式(IX)中间体酯通过别处所描述且本领域技术人员熟知的工艺使酯水解并形成酰胺；

或者

(c)使式(X)化合物与式(XI)化合物反应：

方法(c)还可如下完成：使用式(XII)中间体酯通过别处所描述且本领域技术人员熟知的工艺使酯水解并形成酰胺；

(d)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应，

其中X⁵为离去基团；或者

e)当A为苯基或HET-2时，使式(XV)化合物与式-NR⁴R⁵的胺反应

f)当A为HET-3时，将式(XVI)化合物环化为式(I)化合物，

方法(f)还可如下完成：使用式(XVII)中间体酯通过别处所述且本领域技术人员熟知的工艺将酯水解并形成酰胺；

(g)使式(XX)化合物与(1-4C)烷基胺或(3-6C)环烷基胺反应；

此后，如果需要：

i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；

ii)除去任何保护基团；和/或

iii)形成其盐。