CN101263140A - 作为葡萄糖激酶活化剂的杂双环化合物 - Google Patents

作为葡萄糖激酶活化剂的杂双环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101263140A
CN101263140A CNA2006800335668A CN200680033566A CN101263140A CN 101263140 A CN101263140 A CN 101263140A CN A2006800335668 A CNA2006800335668 A CN A2006800335668A CN 200680033566 A CN200680033566 A CN 200680033566A CN 101263140 A CN101263140 A CN 101263140A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
formula
het
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800335668A
Other languages
English (en)
Inventor
P·W·R·考尔克特
D·麦克雷彻
N·J·纽科姆
K·G·皮克
G·R·罗布
M·J·韦林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101263140A publication Critical patent/CN101263140A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式(I)化合物，其中R1至R11、A和X1至X3如在说明书中所描述，和它们的盐，是葡萄糖激酶(GLK)活化剂，因此用于治疗例如2型糖尿病。还描述了制备式(I)化合物的方法。

Description

作为葡萄糖激酶活化剂的杂双环化合物
本发明涉及一类含咪唑稠合双环化合物，其在治疗或预防由葡萄糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学病症中有效，可导致对胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低。此外，所述化合物可望通过增加肝葡萄糖摄取而降低血糖。这些化合物可有利于治疗2型糖尿病和肥胖。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。
在胰β-细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率并非这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制速率。葡萄糖摄取速率受由葡萄糖激酶(GLK)[1]催化的葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所限制。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理浓度的G-6-P[1]抑制。GLK表达限于几种组织和细胞类型，最值得注意的为胰β-细胞和肝细胞(hepatocyte)[1]。在这些细胞中GLK活性为葡萄糖利用的限制速率，从而调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖元合成的程度。这些过程在保持整个体内葡萄糖内环境稳定中很关键，并且在糖尿病中两者都异常[2]。
在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(MODY-2)，该糖尿病是由GLK功能缺失突变造成的[3，4]。MODY-2患者的高血糖症是由胰脏和肝脏中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。MODY-2患者胰脏中葡萄糖利用缺陷导致对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阈值升高。相反，罕见的GLK活化突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症[6，6a，7]。除在MODY-2糖尿病中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病中肝葡萄糖激酶的活性也有所降低[8]。重要的是，GLK的总体或肝选择性过表达阻止或逆转了该疾病的饮食模型和遗传模型中糖尿病表现型的发展[9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用而提高了葡萄糖耐量[13]。该结果据信是通过下面描述的机制，通过果糖诱导的肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的[13]。
肝GLK活性通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缔合被抑制。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定化，通过用果糖-1-磷酸(FlP)置换该糖磷酸而去稳定化。FlP由果糖激酶介导的膳食果糖的磷酸化产生。随后，GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性以营养依赖型方式被调节，因为F6P在吸收后状态中占优势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰β-细胞在没有GLKRP时表达。因此，β-细胞GLK活性广泛地由其底物葡萄糖的可利用性调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化而活化GLK。前者类型的化合物预计能刺激肝脏和胰脏中的葡萄糖利用，而后者预计能选择性在肝脏中作用。但是，具有任一特性的化合物预计都能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用缺陷。
GLK、GLKRP和KATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑中调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。这些神经元已显示可表达增进食欲和厌食神经肽[15，19，20]，且被假定为下丘脑中的葡萄糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激[17，19，21，22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在肥胖病的许多种遗传和实验诱导的模型中为有缺陷的[23-28]。作为葡萄糖激酶的竞争性抑制剂的葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注可刺激瘦大鼠的食物摄取[29，30]。相反，葡萄糖的icv灌注会抑制摄食[31]。因此，GLK的小分子活化剂可通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK活化剂可有利于治疗进食障碍，包括肥胖。在2型糖尿病的治疗中，下丘脑效应会对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物使葡萄糖内环境稳定正常化的效应起累加或协同作用。因此，GLK/GLKRP系统可被描述为强效的“Diabesity”靶(有益于糖尿病和肥胖症)。
GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，其中其被认为可分别控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(高血糖素样肽-1)从肠K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子活化剂对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。
在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，描述了作为葡萄糖激酶活化剂的一系列苄基氨甲酰化合物。通过检测将这些化合物在GLK活性与NADH生成联系起来的测定中(NADH的产生又用光学方法检测，详见下文中描述的体外测定)的直接效应而评估这些化合物活化GLK的机制。本发明的化合物可直接活化GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互作用而活化GLK。
在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、WO03/055482(羧酰胺(carboxamide)和磺酰胺衍生物，Novo Nordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)中描述了另外的GLK活化剂。
我们的国际申请WO03/000267中描述了一组作为葡萄糖激酶(GLK)活化剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸。
我们的国际申请WO03/015774中描述了式(A)的化合物：
Figure A20068003356600121
其中R3为除羧酸取代的吡啶基之外的取代杂环。包括的一个实施例为含有R3的双环杂环(苯并噻唑基)。
酰胺官能团是所有上述提及化合物的共同特征。
国际申请WO 2004/016611描述了作为可诱导T细胞激酶抑制剂的咪唑并吡啶化合物的用途。这样的化合物已知用于其它用途(参见尤其EP 209707，US 3,985,891和WO 01/96336)，但是不作为葡萄糖激酶活化剂。国际申请WO 2005/63738(Banyu)描述了2-杂芳基取代的稠合咪唑衍生物(例如2-杂芳基取代的苯并咪唑化合物)，其为葡萄糖激酶活化剂。我们的共同未决申请PCT/GB2006/001842描述了含稠合咪唑的双环化合物。
我们已经惊奇地发现含稠合吡咯的双环化合物，例如吡咯并吡啶和吡咯并吡嗪，不含有中心酰胺官能团的是GLK活化剂。本发明化合物一般说来对GLK酶具有好的效力，可以具有有利的毒理学和/或物理性质(包括例如更高的水溶解度、更高的渗透性和/或更低的血浆蛋白结合率)，这使得它们特别地合适用于治疗或预防通过GLK介导的疾病或医学病症。
因此，本发明的第一方面提供了式(I)化合物：
Figure A20068003356600131
其中：
环A选自苯基和HET-1；
X1、X2和X3相互独立为CH或N，条件是X1、X2和X3中只有一个可以为N；
L是选自-O-和-(1-3C)烷基O-的连接基(其中氧直接连接于被-OR1取代的中心苯基环上)；
R1选自(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、HET-1a和HET-1a-(1-6C)烷基；
其中在R1的任何定义中的任何烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或HET-1a基团可以任选在可用的碳原子上被1个或多个卤素取代和/或选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CqH2q+2-aFa)-O-(其中q＝1至4和a＝1至3)、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、(1-6C)烷基磺酰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或可以在可用的氮原子(条件是所述氮不会由此被季铵化)上被选自(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代；
HET-1和HET-1a独立为4-、5-或6-元的C-或N-连接的饱和的，部分或全部不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、N和S杂原子的杂环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，其中在杂环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；
R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；
HET-2为4-、5-或6-元的C-或N-连接的饱和的、部分或全部不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、N和S杂原子的杂环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，和其中在杂环上的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，该环任选在可用的氮原子(条件是所述氮不会由此被季铵化)上被选自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；
R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、(1-4C)烷氧基、羧基和氰基；
R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、氰基、-NR4’R5’和-C(O)NR5R5的1或2个取代基取代]、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)链烯基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)炔基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；
R5(在每种情况下独立地)选自氢、(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；
或R4和R5与它们连接的氮原子一起可以形成HET-3定义的杂环系统；
R4’和R5’独立选自氢和(1-4C)烷基；或
R4’和R5’与它们连接的氮原子一起可以形成4-至6-元的饱和环；
R6选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
HET-3为N连接的4至7元的饱和的或部分不饱和的杂环，任选含有1或2个另外独立选自O、N和S的杂原子(除连接的N原子外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换和其中在环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；该环任选在可用的碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；
当R8是碳上的取代基时，它选自卤素、-OR5、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、三氟甲基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述的环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
当R8是氮上取代基时，它选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、HET-3(其中所述的环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9选自(1-4C)烷基、卤素、氰基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷基氨基羰基和二(1-4C)烷基氨基羰基；
R10选自甲氧基、甲基和卤素；
R11选自氢和(1-4C)烷基；
p为(在每种情况下独立地)0、1或2；
m为0或1；
n为0、1或2；
或其盐。
根据本发明另一方面，提供如上文所定义的式(I)化合物，其中：
环A选自苯基和HET-1；
X1、X2和X3相互独立为CH或N，条件是X1、X2和X3中只有一个可以为N；
L是选自-O-和-(1-3C)烷基O-(其中氧直接连接于中心苯基环)的连接基；
R1选自(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、HET-1a和HET-1a-(1-6C)烷基；
其中在R1任何定义中的任何烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或HET-1a基团可以任选在可用的碳原子上被1个或更多个卤素取代，和/或被选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CqH2q+2-aFa)-O-(其中q＝1至4和a＝1至3)，(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、(1-6C)烷基磺酰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或可以在可用的氮原子(条件是所述氮不会由此被季铵化)上被选自(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代；
HET-1和HET-1a独立为4-、5-或6-元的，C-或N-连接的饱和的、部分或全部不饱和的杂环，含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，和其中在杂环上的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；
R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；
HET-2为4-、5-或6-元的、C-或N-连接的饱和的、部分或全部不饱和的杂环，含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，和其中在杂环上的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可用的氮原子(条件是所述氮不会由此被季铵化)上被选自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2个独立选自R7取代基取代；
R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、(1-4C)烷氧基、羧基和氰基；
R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2，-OR5，-SO2R5，(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]，(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；
R5，在每种情况下独立地，为氢或(1-4C)烷基；
或R4和R5与它们连接的氮原子一起可以形成HET-3定义的杂环系统；
R6选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
HET-3为N-连接的4至7元的、饱和的或部分不饱和的杂环，任选含有1或2个独立选自O、N和S的另外的杂原子(除连接的N原子外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，和其中在环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可用的碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；
当R8为在碳上的取代基时，它选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述的环为未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
当R8为在氮上的取代基时，它选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、HET-3(其中所述的环为未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、和二(1-4C)烷基氨基羰基；
R10选自甲氧基、甲基和卤素；
R11选自氢和(1-4C)烷基；
p(在每种情况下独立地)为0、1或2；
m为0或1；
n为0、1或2；
或其盐。
应了解其中L为-(1-3C)烷基O-，所述烷基链可以为直链或支链的；L的定义因而包括例如-CH2-CH2-O-和-CH2-CH(Me)-O-。
应了解在R1任何定义中的(1-6C)烷基、链烯基或炔基链可以为直链或支链的。
应了解当R4为-C(O)NR5R5时，每个R5独立选自氢和(1-4C)烷基，和因此R4定义包括(但是不限制于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和-CONMeEt。
应了解，其中式(I)化合物含有超过一个HET-2环时，它们可以为相同的或不同的。
应了解，其中式(I)化合物含有超过一个HET-3环时，它们可以为相同的或不同的。
应了解，其中式(I)化合物含有超过一个基团R4时，它们可以为相同的或不同的。
应了解，其中式(I)化合物含有超过一个基团R5时，它们可以为相同的或不同的。
应了解，其中式(I)化合物含有超过一个基团R7时，它们可以为相同的或不同的。
应了解，其中式(I)化合物含有超过一个基团R8时，它们可以为相同的或不同的。
类似的惯例应用于如上文所定义式(I)化合物的所有其它基团和取代基。
应了解R1可以在超过一个可用的碳和/或氮原子上被列出的任选取代基取代，所述取代基可以为相同的或不同的。
应了解HET-2可以在超过一个可用的碳和/或氮原子上被列出的任选取代基取代，所述取代基可以为相同的或不同的。
应了解HET-3可以在超过一个可用的碳和/或氮原子上被列出的任选取代基取代，所述取代基可以为相同的或不同的。
应了解R9和R10只可以在环碳原子(例如其中X＝C)上被取代。
应了解，当A为HET-1时，环A被R2和/或R3的取代无意于导致不稳定的结构。
通常，应了解在任何特定的基团上的取代无意于包括不稳定的结构，例如那些其中两个杂原子(例如O、N和S)连接于相同碳原子。在氮原子上的取代将被理解为不导致所述氮原子的季铵化。
在本发明范围之内式(I)化合物可以形成盐。可药用盐是优选的，但是其它盐可以用于例如化合物的分离或纯化。
为避免疑惑，应了解为在本说明书中被“上文定义的”或“在上文中定义的”限定的基团包括首先想到的且最宽的定义，以及该基团特定定义的每个和所有。
在另一方面，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一方面，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其前药。合适的式(I)化合物前药的实例为式(I)化合物体内可水解的酯。因此，在另一方面，本发明涉及上文定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。
在本说明书中，通用词″烷基″包括直链和支链烷基。但是提到个别烷基如″丙基″时仅特指直链形式，提到个别支链烷基如叔丁基时仅特指支链形式。例如″(1-4C)烷基″包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例应用于其它通用词。
应了解，当杂环基团HET-1、HET-1a、HET-2和/或HET-3的定义包括氮原子上可被取代的杂芳环时，该取代不会导致带电荷的四价氮原子。应了解HET-1至HET-3的定义不包括任何O-O、O-S或S-S键。应了解HET-1至HET-3的定义不包括不稳定结构。
如果在别处没有陈述，对于特定基团的合适任选取代基为此处对于类似基团所陈述的那些。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(1-6C)烷基的实例包括(1-4C)烷基、戊基和己基；(2-4C)链烯基和(2-6C)链烯基的实例包括乙烯基、丙-2-烯基、丙-1-烯基、丁-2-烯基和异丁烯基；(2-4C)炔基和(2-6C)炔基的实例包括乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-2-炔基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(3-6C)环烷基(1-6C)烷基的实例包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基丙基和环己基甲基；卤素的实例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；二羟基(2-4C)烷基的实例包括1，2-二羟乙基、1，2-二羟基丙基、1，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丙基、1，2-二羟基丁基、1，3-二羟基丁基、2，3-二羟基丁基、3-4二羟基丁基和2，4-二羟基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基的实例包括1，2-二甲氧基乙基、1-甲氧基-2-乙氧基-乙基、1，2-二甲氧基丙基、1，3-二甲氧基丙基、2，3-二甲氧基丙基、1，2-二甲氧基丁基、2，3-二甲氧基丁基、2，4-二甲氧基丁基和3，4-二甲氧基丁基；(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、乙基硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的实例包括二甲基氨基、甲基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-异丙基氨基和二丁基氨基；-C(O)(1-4C)烷基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(1-6C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基氨基的实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基；(1-6C)烷基磺酰基-N-[(1-6C)烷基]氨基的实例包括甲基磺酰基-N-(甲基)氨基、乙基磺酰基-N-(甲基)氨基、丙基磺酰基-N-(甲基)氨基、异丙基磺酰基-N-(甲基)氨基和叔丁基磺酰基-N-(甲基)氨基；(1-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基；二(1-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基(丙基)氨基磺酰基、二异丙基氨基磺酰基和叔丁基(甲基)氨基磺酰基；(1-6C)烷基氨基羰基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基氨基羰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基羰基例如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基(丙基)氨基羰基、二异丙基氨基羰基和叔丁基(甲基)氨基羰基；(1-6C)烷基羰基氨基的实例包括(1-4C)烷基羰基氨基例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基和叔丁基羰基氨基；(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基的实例包括(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基甲基羰基-N-(甲基)氨基、乙基羰基-N-(甲基)氨基、丙基羰基-N-(甲基)氨基、异丙基羰基-N-(甲基)氨基和叔丁基羰基-N-(甲基)氨基。
芳基为苯基或萘基，优选为苯基。
芳基(1-6C)烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯基丙基和萘基甲基。
HET-1和HET-1a的合适实例如上文所定义的5-或6-元的、C-连接的杂芳基环，包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和三唑基。
当A为HET-1时，进一步合适的取值包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
当A为HET-1时，进一步合适的取值为嘧啶基。
HET-1-(1-6C)烷基和HET-1a-(1-6C)烷基的合适实例包括任何上述HET-1和HET-1a的取值，与任何上述(1-6C)烷基的取值合并。
应了解HET-2可以为饱和的或部分或全部不饱和的环。
合适HET-2的实例包括氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉代、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧戊环烷基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-哌啶酮基。
应了解HET-2可以通过任何适当可用的C或N原子连接，因此例如为“咪唑基”的HET-2包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
合适的为4-6元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的实例为吗啉代、硫代吗啉代(和其中硫被氧化为SO或S(O)2基团的情况)，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。HET-3为7-元饱和或部分不饱和杂环的合适实例为高哌嗪基、高吗啉代、高硫代吗啉代(和其中硫被氧化为SO或S(O)2基团的情况)和高哌啶基。
应了解由于一个或多个不对称碳原子的存在，某些上述定义的式(I)化合物可以旋光性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何这些具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用特性的旋光性或外消旋体形式。可采用本领域中众所周知的有机化学标准技术进行旋光性形式的合成，例如从旋光性的起始原料合成或拆分外消旋形式来合成。还应了解某些化合物可存在互变异构形式，本发明也涉及任何和所有可活化GLK的本发明化合物的互变异构形式。
还应了解，某些式(I)化合物及其盐可以以溶剂化和非溶剂化形式例如水合形式存在。应了解本发明包括所有可活化GLK的这些溶剂化形式。
在一方面，提供式(I)的化合物或其盐；
其中R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、A和L如对式(I)所定义。应了解式(IA)化合物是其中X1、X2和X3全部是CH的式(I)化合物。
在另一方面，提供式(IB)的化合物或其盐；
Figure A20068003356600222
其中R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、A和L如对式(I)所定义。应了解式(IB)化合物是其中X1和X3两者都为CH和X2为N的式(I)化合物。
在另一方面，提供式(IC)的化合物或其盐；
Figure A20068003356600223
其中R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、A和L如对式(I)所定义。应了解式(IB)化合物为其中X1和X2两者都为CH和X3为N的式(I)化合物。
应了解上文或下文中提及的式(I)化合物任何方面或实施方案相等地应用于式(IA)化合物或式(IB)化合物或式(IC)化合物，即使在没有明确陈述之处。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，在可选择的实施方案中，提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的可药用盐，在进一步可选择的实施方案中，提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的体内可水解的酯，在进一步可选择的实施方案中，提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的体内可水解酯的可药用盐。
每个可变基团的优选取值如下所述。这样的取值可以被用于与在上文或下文中定义的取值、定义、权利要求、方面或实施方案相适合之处。特别地，每个可以用作式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)最宽定义的个别限制。而且，每个下列取值可以用于与一个或多个其它下列取值联合以限制式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的最宽定义。
(1)R1为任选取代的(1-6C)烷基，优选任选取代的支化的(1-6C)烷基
(2)R1为任选取代的(2-6C)链烯基
(3)R1为任选取代的(2-6C)炔基
(4)R1为任选取代的(3-6C)环烷基
(5)R1为任选取代的(3-6C)环烷基(1-6C)烷基
(6)R1为任选取代的芳基(1-6C)烷基
(7)R1为任选取代的HET-1a
(8)R1为任选取代的HET-1a-(1-6C)烷基
(9)R1为任选被羟基取代
(10)R1为任选被(1-4C)烷氧基取代
(11)R1为任选被1个或多个卤素取代，或被(CnH2n+2-aFa)-O-(其中n＝1至4和a＝1至3)取代，特别地R1为任选被1个或多个卤素取代的或被(CnH2n+2-aFa)-O-取代的(1-4C)烷基
(12)R1为任选被(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基取代
(13)R1为任选被羧基或氰基取代
(14)R1为任选在碳上被选自(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、(1-6C)烷基磺酰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代
(15)R1为羟基异丙基和构型优选(S)，即-O-R1为如下的基团：
Figure A20068003356600241
(16)R1为甲氧基异丙基和构型优选(S)，即-O-R1为如下的基团：
Figure A20068003356600242
(17)R1为异丙基
(18)环A为苯基
(19)环A为HET-1
(20)环A为HET-1和HET-1为完全不饱和的(芳香)杂环
(21)环A为苯基或HET-1和HET-1为完全不饱和的(芳香)杂环
(22)环A为HET-1和HET-1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基
(23)环A为HET-1和HET-1选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基
(24)环A为HET-1和HET-1选自吡啶基和吡嗪基
(25)环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基
(26)环A选自苯基、吡啶基和吡嗪基
(27)环A为苯基或嘧啶基
(28)L为-O-
(29)L为-O-CH2-
(30)L为-O-CH2-CH2-
(31)L为-O-CH2-CH2-CH2-
(32)HET-1为4-元杂环基环
(33)HET-1为5-或6-元杂环基环
(34)HET-1为5-元杂环基环
(35)HET-1为6-元杂环基环
(36)HET-1为N-连接的
(37)HET-1为C-连接的
(38)HET-1a为4-元杂环基环
(39)HET-1a为5-或6-元杂环基环
(40)HET-1a为5-元杂环基环
(41)HET-1a为6-元杂环基环
(42)HET-1a为N-连接的
(43)HET-1a为C-连接的
(44)R2为-C(O)NR4R5
(45)R2为-SO2NR4R5
(46)R2为-S(O)pR4
(47)R2为HET-2
(48)R2为-C(O)NR4R5，R4和R5与它们连接的氮原子一起形成通过HET-3定义的杂环基环系统，
选自吗啉代、硫代吗啉代(和其中硫被氧化为SO或S(O)2基团的情况)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基
(49)R2为-SO2Me或-C(O)NR4R5，其中-C(O)NR4R5为HET-3环，特别地为氮杂环丁烷基环
(50)HET-2为4-元杂环基环
(51)HET-2为5-或6-元杂环基环
(52)HET-2为5-元杂环基环
(53)HET-2为6-元杂环基环
(54)HET-2为N-连接的
(55)HET-2为C-连接的
(56)HET-2为未取代的
(57)HET-2为在碳原子上被1个选自R7的取代基取代的
(58)HET-2为在氮原子上被1个选自R6的取代基取代
(59)R3选自卤素、(1-4C)烷氧基(例如甲氧基)和甲基
(60)R3选自氟甲基、二氟甲基和三氟甲基
(61)R3选自羧基和氰基
(62)R4为氢
(63)R4为任选取代的(1-4C)烷基
(64)R4为被HET-2取代的(1-4C)烷基
(65)R4为用-OR5特别地羟基或甲氧基取代的(1-4C)烷基
(66)R4为用-SO2R5取代的(1-4C)烷基
(67)R4为用(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)取代的(1-4C)烷基
(68)R4为被-C(O)NR5R5取代的(1-4C)烷基
(69)R4为(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)
(70)R4为HET-2
(71)R5为氢
(72)R5为(1-4C)烷基
(73)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成通过HET-3定义的杂环基环系统
(74)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成通过HET-3定义的杂环基环系统，选自吗啉代、硫代吗啉代(和其中硫被氧化为SO或S(O)2基团的情况)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌嗪基、高吗啉代、高硫代吗啉代(和其中硫被氧化为SO或S(O)2基团的情况)和高哌啶基
(75)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成通过HET-3定义的杂环基环系统，选自吗啉代、硫代吗啉代(和其中硫被氧化为SO或S(O)2基团的情况)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基
(76)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成通过HET-3定义的杂环基环系统，选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基
(77)R4为被-NR4’R5’取代的(1-4C)烷基
(78)R4为被-NR4’R5’取代的’(1-4C)烷基，R4’和R5’相互独立为氢或(1-4C)烷基，特别地氢或甲基
(79)R4为被氰基取代的(1-4C)烷基
(80)R4为(2-4C)链烯基
(81)R4为(2-4C)炔基
(82)R6选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基
(83)R6选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，和-S(O)pR5
(84)R7选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基
(85)R7选自-OR5、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，和-S(O)pR5
(86)R7选自-OR5(其中R5为氢或(1-4C)烷基)和羟基(1-4C)烷基
(87)HET-3为4-元环
(88)HET-3为5-元环
(89)HET-3为6-元环
(90)HET-3为7-元环
(91)HET-3为未取代的
(92)HET-3为被1个取代基R8取代的(优选的在碳原子上)
(93)R8为在碳上的取代基，和选自-OR5、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基
(94)R8为在碳上的取代基，选自卤素、-OR5、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基
(95)R8为在碳上的取代基，选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基
(96)R8为在氮上的取代基，选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、和-C(O)NR4R5
(97)R8为在氮上的取代基，选自HET-3(其中所述的环为未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基和-S(O)pR5
(98)R8选自HET-3(其中所述的环为未取代的)
(99)R8为-S(O)pR5
(100)R8选自甲氧基和甲基
(101)R9选自(1-4C)烷基和卤素
(102)R9选自羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基
(103)R9选自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基
(104)R9选自氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基
(105)R9选自(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、二(1-4C)烷基氨基羰基和(1-4C)烷基氨基羰基
(106)R10为甲氧基
(107)R10为甲基
(108)R10为卤素
(109)一个R9或R10为卤素和另一个不存在
(110)m为0
(111)m为1
(112)n为0
(113)n为1
(114)n为2
(115)m为1和n为0
(116)R11为氢
(117)R11为(1-4C)烷基，例如甲基
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-C(O)NR4R5；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；
R5为氢或(1-4C)烷基；
R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基、任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-C(O)NR4R5；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4选自(1-4C)烷基；
R5为氢或(1-4C)烷基；
R9为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-C(O)NR4R5；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成通过HET-3定义的杂环基环系统；
HET-3为氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环，其任选被甲氧基、羟基或甲基取代；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-SO2NR4R5；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；
R5为氢或(1-4C)烷基；
R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1；
HET-1和HET-2如上文所定义。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-SO2NR4R5；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4选自(1-4C)烷基；
R5为氢或(1-4C)烷基；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1；
HET-1如上文所定义。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-SO2NR4R5；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成通过HET-3定义的杂环基环系统；
HET-3为氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环，和任选被甲氧基、羟基或甲基取代；
R9为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1；
HET-1如上文所定义。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-S(O)pR4；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；
R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
p在每种情况下独立为0、1或2；
m为0或1；
n为0或1；
HET-1和HET-2如上文所定义。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-CH2O-；
R1为(1-6C)烷基、任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为-S(O)pR4；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
R4为(1-4C)烷基；
R9为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
p在每种情况下独立为0、1或2；
m为0或1；
n为0或1；
HET-1如上文所定义。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A选自苯基和HET-1；
L为-O-或-(1-3C)烷基O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2为HET-2；
R3为卤素、甲氧基或氰基；
HET-2为4-、5-或6-元的C-或N-连接的饱和的、部分或完全不饱和的杂环基环，含有1、2、3或4个独立选自O，N和S的杂原子，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，其中在杂环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，该环任选在可用的氮原子上被选自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；
R6选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
p在每种情况下独立为0、1或2；
m为0或1；
n为0或1。
HET-1如上文所定义。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A为苯基；
L为-O-或-(1-3C)烷基O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2选自甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基亚磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基甲基、二甲基氨基羰基、和噁二唑基；
R3选自氟、氯、氰基、甲氧基和羧基；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1。
在另一方面本发明提供如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其盐，其中：
环A为苯基或嘧啶基，特别地为苯基；
L为-O-或-(1-3C)烷基O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2选自甲基磺酰基和氮杂环丁烷基羰基；
R3选自氟、氯、氰基、甲氧基和羧基；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1。
本发明进一步优选的化合物为实施例中的每一个，每一个进一步提供本发明的独立方面。在另一方面本发明还包含实施例的任何两种或多种化合物。
在一方面，本发明特定的化合物包含如下任何一种或多种化合物：
2-{3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-{3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；和/或
8-[3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯基]-2，5，7-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯；
或其盐。
本发明的化合物可以前药形式给药。前药为在体内可降解产生本发明化合物的生物前体或可药用化合物(如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)。各种形式的前药是本领域已知的。这些前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，编者H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，编者K.Widder，等人(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，编者Krogsgaard-LarseN；
c)H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs″，byH.Bundgaard p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
f)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
上述引用文献的内容在此通过引用并入本文。
前药的实例如下。例如，包含羧基和羟基的本发明化合物的体内可水解酯为在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的可药用酯。合适的羧基的可药用酯包括C1至C6烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯，C1至C6烷酰基氧基甲基酯如新戊酰基氧基甲基酞基酯，C3至C8环烷氧基羰基氧基C1至C6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯(包括磷酰胺环酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚以及酯体内水解的相关化合物，其降解得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。体内可水解形成羟基的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的合适的可药用盐为，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明苯并噁嗪酮(benzoxazinone)衍生物的合适的可药用盐为碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铵盐；或者可提供生理可接受阳离子的与有机碱的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
本发明另一特征为包含上面定义的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明另一方面提供了用作药物的上面定义的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面提供了用作治疗或预防，特别是治疗糖尿病和/或肥胖症，尤其是2型糖尿病的药物的上面定义的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐。
本发明另一方面提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。
本发明另一方面提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐在制备用于治疗通过GLK介导的疾病特别是2型糖尿病的药物中的用途。
将所述化合物适当配制为药物组合物供这种方式使用。
本发明另一方面提供了治疗通过GLK介导的疾病特别是糖尿病的方法，通过给需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐。
可用本发明化合物或组合物治疗的特定的疾病包括：在2型糖尿病中没有严重低血糖风险的血糖降低(且可能治疗1型糖尿病)、血脂障碍、肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征X、受损的葡萄糖耐受。
如上所述，GLK/GLKRP系统可被认为是潜在的“diabesity”靶(可同时有益于糖尿病和肥胖症)。因此，本发明另一方面提供了式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐在制备用于联合治疗或预防糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
本发明另一方面提供了式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途。
本发明又一方面提供了通过给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐而联合治疗肥胖症和糖尿病的方法。
本发明又一方面提供了通过给予需要该治疗的哺乳动物有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其可药用盐而治疗肥胖症的方法。
本发明组合物可为合适的口服应用形式(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部应用形式(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)，通过吸入给药的形式(如细分粉末(finely divided powder)或液体气雾剂)，通过吹入法给药的形式(如细分粉末)或胃肠外给药形式(如用于静脉注射、皮下注射、肌内注射或肌内给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。适于口服使用的剂型是优选的。
可通过本领域中众所周知的常规方法采用常规药用赋形剂来制备本发明组合物。因此，用于口服的组合物可包含，例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂的合适的可药用赋形剂包括，例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可为未包衣的或包衣的，以改变其崩解及随后活性成分在胃肠道中的吸收，或改善其稳定性和/或外观，在任一情况下均可采用本领域中众所周知的常规包衣剂和方法。
用于口服的组合物可为硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，该稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者为软胶囊形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，该悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂如卵磷脂或亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylenestearate))，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制备。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂、调味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒剂通常包含活性成分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。上面已经示例了合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡，或者任何这些的混合物。合适的乳化剂可为如天然树胶如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然磷脂如大豆卵磷脂，得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖制备，还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌可注射水性或油性混悬液，其可采用上面已描述的一种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知方法制备。无菌注射制剂还可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或混悬液。
通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂形式，该气雾剂被布置为将活性成分分散成包含细分固体的气雾剂或者液滴。可用常规气雾剂推进剂如一种或多种挥发性氟化烃，用气雾剂装置可方便地释放计量活性成分。
有关制剂方面的进一步信息，推荐读者参考ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.2章。
根据所需治疗的宿主和特定给药途径，活性成分与一种或多种赋形剂混合以产生单一剂型的量可以做必要的调整。例如，人口服给药制剂通常包含，例如0.5mg至2g的活性成分并混配适当和合适量的赋形剂，赋形剂的量可在总组合物重量约5至约98％间变化。单位剂量形式通常包含约1mg至约500mg的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息，推荐读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry(CorwinHansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷第25.3章。
根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的剂量大小自然会有所不同。
在使用式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物作为治疗或预防目的时，其通常的给药日剂量在，如0.5mg-75mg/kg体重范围内，若需要的话分次给予。当采用胃肠外给药途径时，通常给予较低剂量。因此，例如，对于静脉给药，通常采用0.5mg-30mg/kg体重的剂量范围。同样，对于吸入给药，通常采用0.5mg-25mg/kg体重的剂量范围。但是优选口服给药。
对于需要治疗的适应症，本文描述的GLK活性提高可被用于单独治疗中，或者与一种或多种其他物质和/或治疗法联合使用。这种联合治疗可通过同时、相继或分开给药该治疗的各个组分的方式来进行。同时治疗可给予单个片剂或分开的片剂。例如，在治疗糖尿病时，化学治疗可包括下列主要治疗方法：
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)促胰岛素分泌剂包括磺酰脲类(如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡萄糖调节剂(如瑞格列奈、那格列奈)；
3)提高肠促胰岛素活性的药物(如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；
4)胰岛素增敏剂包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和同时具有PPARα和γ活性的药物；
5)调节肝葡萄糖平衡的药物(如二甲双胍、果糖1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂)；
6)降低葡萄糖从肠吸收的药物(如阿卡波糖)；
7)阻止葡萄糖被肾重吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8)治疗长期高血糖症并发症的药物(如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗肥胖症药物(如西布曲明和奥利司他)；
10)抗血脂异常药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物)；PPARα激动剂(氯贝特娄，如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇(plant stanols)，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)以及烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；
11)抗高血压药物如β阻滞剂(如阿替洛尔、普奈洛尔)；ACE抑制剂(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(如坎地沙坦)；α拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、苄噻嗪)；
12)止血调节剂如抗血栓药、纤溶活化剂和抗血小板药物；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及其低分子量类似物、水蛭素)和华法林；
13)拮抗胰高血糖素作用的药物；和
14)抗炎药如非甾体抗炎药(如阿司匹林)和甾体抗炎药(如可的松)。
本发明另一方面提供了在下文实施例中作为终产物制备的个别化合物及其盐。
可用于制备所述化合物或结构相关化合物的任何已知方法都可用来制备本发明的化合物或其盐。可用常规方法对官能团进行保护和脱保护。例如保护基团如氨基和羧酸保护基团(以及形成方法和最终的脱保护方法)，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991。
本发明的另外特征是提供了式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的合成方法。因此，本发明另一方面提供了式(I)化合物的制备方法，其包括过程a)至和h)(其中除非另有说明，变量如上文对式(I)化合物的定义)：
(a)将式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
R1——Xa    
Figure A20068003356600401
(III)
其中Xa为离去基团或有机金属试剂，且Xb为羟基，或Xa为羟基且Xb为离去基团或有机金属试剂，和其中R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
(b)将式(V)化合物与式(VI)化合物反应
Figure A20068003356600402
其中Xc为离去基团或有机金属试剂且Xd为羟基，或Xc为羟基和Xd为离去基团或有机金属试剂，和其中R1如对式(I)化合物所定义，或为其被保护的情况；或
(c)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应
Figure A20068003356600403
其中X5为离去基团和X6为金属，或X6为离去基团和X5为金属；和其中R1如对式(I)化合物所定义，或为其被保护的情况；或
(d)将式(IX)化合物与式(X)化合物反应，并在一步或两步反应中环合；
Figure A20068003356600411
其中R1和R11如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
e)将式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，随后环合，
Figure A20068003356600412
其中X7为卤素或其它离去基团，例如-OR(其中-OR表示酯或活化酯)，和其中R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
f)将式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应，随后环合
Figure A20068003356600421
其中R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
g)将式(XV)化合物与式(XVI)化合物在强碱存在下反应
Figure A20068003356600422
或
h)将式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物在强碱存在下反应
Figure A20068003356600423
其中X8为卤素或其它合适的离去基团且X9为三甲基甲硅烷基，或R11(其中R11如对式(I)化合物所定义)，和R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；
此后，如果需要：
i)转化式(I)化合物为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；和/或
iii)形成其盐。
对于步骤a)至h)，合适的离去基团Xa-Xd和X5至X8为在本领域已知的对于这些反应类型的任何离去基团，例如卤素、烷氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、甲烷磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或有机金属部分；或为原位可以转化为离去基团(例如氧基三苯基膦鎓基团)的基团(例如羟基)。
式(III)至(XVIII)的化合物为可商购获得的，或为本领域已知的，或可以通过本领域已知的方法制备，例如在所附的实施例中显示的方法。对于更多制备这样化合物的方法，我们参考我们的PCT出版物WO03/000267、WO 03/015774、WO 03/000262、WO2005/080359和WO2005/080360和其中的参文献。
式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物的实例，对于本领域那些技术人员是众所周知的，包括官能团相互转化，例如水解、氢化、氢解、氧化或还原，和/或其它通过标准反应例如酰胺或金属催化偶合或亲核置换反应进行的官能团化。
对于上述反应具体的反应条件如下所述：
方法a和b)-醇或苯酚(或优选它们的阴离子形式)与合适的亲电试剂的亲核取代反应在本领域是众所周知的。例如，
(i)使用适当的取代反应，例如醇盐与芳基卤代物或三氟甲磺酸酯在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)中在0至200℃温度范围下，任选使用微波加热，任选使用金属例如钯(II)、钯(0)、铜(II)或铜(I)催化；或
(ii)使用适当的取代反应，例如酚盐与烷基卤代物或三氟甲磺酸酯在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)中在0至200℃温度范围下，任选使用微波加热，和任选使用金属例如钯(II)、钯(0)，铜(II)或铜(I)催化；或
方法c)合适的金属为硼、锡、锌和镁。合适的离去基团为卤素和三氟甲磺酸酯；式(VII)和(VIII)化合物可以一起在合适的溶剂例如DMF、THF或甲苯中，与碱例如碳酸钠、碳酸钾或叔丁醇钾在0至200℃温度范围下反应，任选使用微波加热或金属例如钯(II)、钯(0)、铜(II)或铜(I)催化；
方法d)-式(IX)和式(X)的化合物可以一起在合适的溶剂例如乙醇、甲苯或乙酸中，用酸催化剂例如氯化锌、磷酸、对甲苯磺酸或硫酸反应，在0至200℃温度范围下，任选使用微波加热，以一步或两步反应。反应还可以在没有加入催化剂下加热完成，任选使用微波加热。
方法d)在本领域众所周知为Fischer吲哚合成法(参见例如“TheFischer Indole Synthesis”，Robinson，B，John Wiley and Sons，Chichester，New York，1982)。
方法e)-式(XI)化合物与式(XII)化合物的反应使用正-丁基锂、叔丁基锂或另一个合适的碱完成。得到中间体的脱氢任选在合适的溶剂存在下在0-200℃温度下使用适当的酸例如三氟乙酸(TFA)或盐酸完成。
方法f)-式(XIII)化合物与式(XIV)化合物的反应使用正-丁基锂或另一个合适的碱完成。得到中间体的脱氢使用适当的酸例如三氟乙酸(TFA)或盐酸任选在合适溶剂的存在下在0-200℃温度下完成，如在Synthesis 1996，p877中描述的。
方法g)-式(XV)化合物与式(XVI)化合物的反应使用正-丁基锂或另一个合适的碱在溶剂例如四氢呋喃(THF)中和在温度-78℃至70℃下完成，如在EP1388541和WO 03/000688中的描述。
方法h)-合适的离去基团为卤素和三氟甲磺酸酯，式(XVII)和(XVIII)化合物可以一起在合适的溶剂例如DMF、THF或甲苯中与碱例如碳酸钠、碳酸钾或叔丁醇钾在0至200℃温度范围下反应，使用金属例如钯(II)、钯(0)、铜(II)或铜(I)催化，任选使用微波加热，如在TetrahedronLetters，38(7)p627-630(1998)，和WO 03/000688，p99中描述的。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)，(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)和/或(XVIII)的某些中间体被认为是新的，组成本发明的独立方面。
在制备过程中，使用分子内官能团的保护基团是有益的。可通过任何文献中描述的或熟练的化学人员已知的适合除去所提及的保护基团的便利的方法来除去保护基团，在所述方法中选择对分子中其它基团影响最小的保护基团除去方法。
为方便起见，下面给出了保护基团的具体实例，其中“低级”表示所用基团优选具有1-4个碳原子。应了解这些实例并不是穷举性的。类似地下面给出的除去保护基团的方法的具体实例也不是穷举性的。未明确提到的保护基团的使用和脱保护方法当然也在本发明的范围内。
羧基保护基团可为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的残基，或者为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基；低级脂肪族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合除去羧基保护基团的方法包括如酸-、金属-或酶-催化的水解作用。
羟基保护基团的实例包括甲基、叔丁基、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氢吡喃-2-基；芳基低级烷基(如苄基)；和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基(如苄基和取代苄基、如对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚苄基和取代亚苄基。
除去羟基和氨基保护基团的合适的方法包括，例如亲核置换，酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解，或对如邻硝基苄氧基羰基的光解，或对甲硅烷基用氟化物离子。例如，可用三甲基甲硅烷基碘除去羟基的甲基醚保护基团。可通过水解除去羟基的叔丁基醚保护基团，如在甲醇中采用盐酸进行水解。
酰胺基保护基团的实例包括芳烷氧基甲基(如苄基氧基甲基和取代苄基氧基甲基)；烷氧基甲基(如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(如4-甲氧基苄基)；2，4-二(烷氧基)苄基(如2，4-二(甲氧基)苄基)；和烷-1-烯基(如烯丙基、丁-1-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)。
可通过将酰胺基与适当的芳烷氧基甲基氯化物反应而将芳烷氧基甲基引入到酰胺基团，并通过催化氢化除去。可通过将酰胺与适当的氯化物反应而引入烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基，并通过酸除去；或在包含甲硅烷基的情况下，用氟化物离子。可通过与适当卤化物的芳基化反应或烷基化反应方便地引入烷氧基苯基和烷氧基苄基，并通过与硝酸铈铵的氧化作用除去。最后，可通过将酰胺与适当的醛反应而引入烷-1-烯基，并用酸除去。
在以上其它药物组合物、过程、方法、应用和药物制备特征中，还使用本文描述的本发明化合物的另选的和优选的方面和实施方案。
以下实施例是为了示例的目的而不是为了限制本申请的范围。每一示例化合物表示本发明的特定和独立方面。在下面的非限制性实施例中，除非另有声明：
(i)蒸发通过旋转真空蒸发进行，后处理程序在通过过滤除去残留固体如干燥剂后进行；
(ii)操作在室温下，即18-25℃，在惰性气体如氩气或氮气下进行；
(iii)给出产率仅是为了示例而非必然是最大可得到产量；
(iv)除非另有声明，式(I)化合物的终产物的结构由场强度(对质子)为300MHz(通常用Varian Gemini 2000)或400MHz(通常用Bruker AvanceDPX400)的核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确证；质子磁共振化学位移值以δ表示，峰多重性如下所示：s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；
(v)中间体通常不全部表征，其纯度由薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR分析测定；
(vi)除非另有声明，用色谱法纯化通常是指硅胶快速柱色谱法。柱色谱法通常采用预填装的硅胶筒(从4g至400g)如RedisepTM(例如可得自Presearch Ltd，Hitchin，Herts，UK)或Biotage(Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK)，洗脱使用泵和级分收集器系统。
(vii)质谱(MS)数据在LCMS系统上产生，其中HPLC组件通常包含Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790&2795)仪，并用PhemonenexGemini C18 5μm，50×2mm柱(或类似的)运行，可用酸性洗脱液(例如采用梯度为0-95％的水/乙腈与5％的1％甲酸的50∶50水∶乙腈(v/v)溶液的混合物；或采用甲醇代替乙腈的等同溶剂系统)，或碱性洗脱液(例如采用梯度为0-95％水/乙腈与5％的0.1％880氨的乙腈溶液的混合物)洗脱；MS组件通常包含Waters ZQ光谱仪。产生电子喷射(ESI)正和负基峰强度的色谱图和220-300nm的UV总吸收色谱图，给出m/z值；通常除非另有声明，仅记录表示母体质量的离子，所述取值对于正离子模式下为(M+H)+；对于负离子模式下为(M-H)-；
(viii)合适的微波反应器包括″Smith Creator″、″CEM Explorer″、″Biotage Initiator sixty″和″Biotage Initiator eight″。
(ix)制备型HPLC分离在标准GilsonTM HPLC设备上采用150X21.2mm Phenomenex Luna 10微米C18(2)100A柱，和标准梯度洗脱方法(5-95％乙腈梯度用水作为助溶剂和0.2％三氟乙酸作为修饰剂，12.5min梯度与2.5min保持在95％乙腈中)在Unipoint软件上运行。
缩写
DCM    二氯甲烷
DMA    二甲乙酰胺
MgSO4  硫酸镁
THF    四氢呋喃
DMSO   二甲亚砜
MeOH   甲醇
MeOD   全氘化甲醇
DMF    二甲基甲酰胺；
TFA    三氟乙酸；
LDA    二异丙基酰胺锂
EDAC   N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺
DMAP   4-二甲基氨基吡啶
EtOAc  乙酸乙酯
所有最终化合物的名称采用ACD NAME计算机程序包获得。
实施例1：2-{3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶
Figure A20068003356600481
在0和-5℃之间在氩气氛下将正-丁基锂(2.6ml 1.6M己烷溶液，4.2mmol)滴加到(3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(290mg，1.39mmol)在THF中的溶液中；该溶液转变为深红色，搅拌大约20min。滴加Weinreb酰胺(3-(苄氧基)-N-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-甲基苯甲酰胺，500mg，1.39mmol)在THF中的(1mL)的溶液。然后经约1.5h使反应混合物达到室温。在0℃用水淬灭反应混合物，使其达到室温，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤(x2)，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩得到粗品中间体，为黄色油状物(725mg)，将其反应，不纯化或表征。
在环境温度下将TFA(10mL)加入到从以前步骤得到的粗品中间体在DCM(15mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，通过制备型的HPLC纯化得到标题化合物(150mg)，为黄色固体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(d，3H)，3.49(s，3H)，3.63(m，2H)，4.74(m，1H)，5.22(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.12(d，2H)，7.35(dd，2H)，7.42(dd，2H)，7.51(d，2H)，8.14(d，1H)，8.35(d，1H)，14.94(s，1H)，m/z 389，(M+H)+.
必须的(3-(苄氧基)-N-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-甲基苯甲酰胺原料制备如下：
(3-(苄氧基)-N-甲氧基-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20068003356600491
将3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(10.0g，31.6mmol)，N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.63g，47.5mmol)和DMAP(7.73g，63.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液用EDAC(9.07g，47.5mmol)处理，将得到的溶液在环境温度下搅拌过夜。然后用EtOAc稀释，相继用水(两次)、1M柠檬酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发得到粗产物，为油状物(约10g)。将其用色谱法纯化(330g硅胶柱，CombiFlashTM，用含有逐步增加量的EtOAc的己烷[25％，37.5％，50％])洗脱得到标题化合物，为无色油状物，(8.5g)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.19(d，3H)，3.22(s，3H)，3.28(s，3H)，3.39-3.51(m，2H)，3.53(s，3H)，4.59-4.69(m，1H)，5.12(s，2H)，6.65-6.71(m，2H)，6.73(s，1H)，7.29-7.48(m，5H)，m/z 358(M-H)-，360(M+H)+.
必须的3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸原料的制备如在WO 2005/121110中的描述。
实施例2：2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基] 苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure A20068003356600492
将3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯酚(21mg，0.07mmol)在DMA(1mL)中的溶液用碳酸铯(46mg，0.14mmol)和4-氟苯基磺酸甲酯(24mg，0.14mmol)处理，将反应混合物在115℃加热约3h。使反应混合物冷却至室温，在真空下蒸发，通过制备型的HPLC纯化得到标题化合物(12.4mg)，为黄色油状物，1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.36(d，3H)，3.15(s，3H)，3.44(s，3H)，3.59(m，2H)，4.74(m，1H)，6.84(s，1H)，7.16(s，1H)，7.26(m，3H)，7.43(m，2H)，7.98(d，2H)，8.34(s，1H)，8.44(d，1H)，m/z 453(M+H)+.
必须的苯酚原料的制备如下：
3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯酚
将2-{3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.3g，3.46mmol)和甲酸铵(0.437g，6.93mmol)在乙醇(53mL)中的溶液用30％披钯碳催化剂处理，将混合物在80℃搅拌下加热约2h。反应混合物冷却至室温，通过过滤除去催化剂。滤液在真空下浓缩得到标题化合物，为黄色油状物(0.87g)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(d，3H)，3.36(s，3H)，3.43(d，1H)，3.53(d，1H)，4.50(m，1H)，6.45(dd，1H)，6.62(s，1H)，6.84(d，2H)，7.00(dd，1H)，7.85(dd，1H)，8.14(dd，1H)，m/z299(M+H)+。将其使用，不用进一步纯化。
必须的2-{3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的原料制备如在实施例1中描述的。
实施例3：2-{3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲 氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
该化合物以与在实施例2中的描述基本类似的方式制备，以3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)苯酚和氮杂环丁烷-1-基-(5-溴嘧啶-2-基)甲酮为原料；反应用微波加热完成(200℃，2h)，并加入催化量的溴三(三苯基膦)铜(I)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(d，3H)，2.33(s，2H)，3.34(s，3H)，3.50(m，2H)，4.25(s，2H)，4.55(s，2H)，4.67(m，2H)，6.67(s，1H)，6.87(s，1H)，7.05(s，1H)，7.26(t，1H)，7.31(s，1H)，8.08(s，1H)，8.28(d，2H)，9.05(s，1H)，15.17(s，1H)，m/z460(M+H)+.
实施例4：8-[3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯基]-2，5，7-三 氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯
Figure A20068003356600512
在氩气氛下将正-丁基锂(1.99mL的1.6M溶液，3.19mmol)的溶液滴加到二异丙基胺(0.447mL，3.19mmol)在THF中的(10.5mL)的溶液中，保持温度在-16℃和-11℃之间。将得到的溶液在该温度下搅拌约30min。然后将甲基吡嗪(0.194mL，2.12mmol)滴加到预先形成的LDA溶液(保持在-15℃)中，其立刻转变为深棕色，将溶液再搅拌一小时，保持温度在-15℃和-10℃之间。滴加3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苄腈(631mg，2.12mmol)在THF(4mL)中的溶液，保持反应混合物在-15℃。在加入后，将反应混合物经几小时升温至环境温度，然后放置过夜。将水加入到反应混合物中，在真空下除去THF，残余物用4×10ml部分的乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)和在真空下蒸发得到粗产物。将其通过色谱法(CompanionTM使用12g硅胶柱和用含有MeOH的DCM，0-10％梯度洗脱)，进一步通过制备型的HPLC纯化得到标题化合物，为明亮的黄色固体(106mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ1.33(d，3H)，3.44(s，3H)，3.58(m，2H)，4.71(m，1H)，5.20(s，2H)，6.72(s，1H)，7.03(s，1H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)，7.34(d，1H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，8.33(d，2H)，m/z 390(M+H)+.
必须的3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苄腈原料的制备如下：
3-[(，2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苄腈
Figure A20068003356600521
将3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺(6.9g，21.9mmol)和吡啶(7.1mL，87.6mmol)在二噁烷中的溶液在冰浴下冷却，保持刚刚高于凝固点；经～5min加入三氟乙酸酐(TFAA，7.4mL，52.6mmol)，将反应混合物再搅拌15min，然后使其升温至环境温度。进一步连续搅拌4小时，然后在真空下除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc(～200mL)中；将得到的溶液相继用一份水、稀(1M)柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发得到粗产物，为无色油状物(7.3g)。将其经色谱法(120g Si柱，Combi-flash GraduateTM，用含有EtOAc 0-20％的异己烷洗脱)得到标题化合物，为无色油状物(4.3g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.20(d，3H)，3.28(s，3H)，3.43-3.51(m，2H)，4.67-4.77(m，1H)，5.19(s，2H)，6.89-6.95(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.31-7.49(m，5H)，m/z 296(M-H)-.
必须的3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺原料制备如下：
3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯甲酰胺
Figure A20068003356600531
将草酰氯(3.4ml，37.9mmol)滴加到3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸(10.0g，31.6mmol)在含有DMF(1mL)的无水DCM(80mL)的溶液中。在氩气氛下在环境温度下将该溶液搅拌30min，然后浓缩为黄色油状物。将该油状物重新溶解在无水DCM(80mL)中，冷却至～10-15℃。滴加氨(10mL 7M甲醇溶液，69.5mmol)，将得到的白色悬浮液在环境温度下搅拌1h，然后在真空下浓缩。加入DCM(100mL)，通过过滤除去不可溶的物质。滤液浓缩为黄色油状物(10.95g)。将其通过色谱法(120g硅胶柱，Combiflash GraduateTM，用含有25％-75％EtOAc的己烷梯度洗脱)纯化得到标题化合物，为无色油状物，(8.3g)，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.21(d，3H)，3.29(s，3H)，3.40-3.53(m，2H)，4.58-4.71(m，1H)，5.13(s，2H)，6.72(s，1H)，05(s，1H)，7.11(s，1H)，7.30(br s，1H)，7.33-7.50(m，5H)，7.89(br s，1H)；该光谱还含有溶剂(乙酸乙酯)产生的峰，m/z 316(M+H)+.
必须的3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯甲酸原料根据实施例1指定的参考文献制备。
生物学
试验：
可用下面的方式试验式(I)化合物的生物效应。
(1)酶活性
重组人胰脏GLK的酶活性可通过孵育GLK、ATP和葡萄糖来测定。产物形成速率可通过将测定物与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统偶联，然后检测在340nm处的吸光度随时间的线性增加来确定(Matschinsky等人1993)。可用该测定方法在GLKRP存在下或没有GLKRP存在下评价化合物对GLK活化作用，如在Brocklehurst等人(Diabetes 2004，53，535-541)中所描述。
重组GLK和GLKRP的产生：
采用Sambrook J，Fritsch EF & Maniatis T，1989所述确定的技术，通过PCR分别从人胰脏和肝脏mRNA来获得人GLK和GLKRP cDNA。根据Tanizawa等人1991和Bonthron，D.T.等人1994(后来在Warner，J.P.1995中校正)显示的GLK和GLKRP cDNA序列来设计PCR引物。
在Bluescript II载体中克隆
采用pBluescript II，(Short等人1998)将GLK和GLKRP cDNA克隆到大肠杆菌(E.coli)中，pBluescript II是一种类似于Yanisch-Perron C等人(1985)使用的重组克隆载体系统，包含基于colEI的复制子，该复制子带有含多个独特限制性位点的多接头DNA片段(侧翼是噬菌体T3和T7启动子序列)；丝状噬菌体复制起始起点和氨苄西林抗药性标记基因。
转化
大肠杆菌转化通常通过电穿孔进行。将400mL菌株DH5a或BL21(DE3)的培养物在L-肉汤培养基(broth)中生长至OD 600为0.5，以2000g离心收获。将该细胞用冰冷的去离子水洗涤两次，再悬浮于1mL10％甘油中，在-70℃下等份保存。用Millipore V seriesTM膜(0.0025mm)孔径)对连接混合物(ligation mix)进行脱盐。将40ml细胞与1mL连接混合物或质粒DNA在冰上在0.2cm电穿孔透明试管中孵育10分钟，然后用Gene PulserTM仪(BioRad)在0.5kVcm-1，250mF脉冲。转化体在补充有10mg/mL四环素或100mg/mL氨苄西林的L-琼脂上选择。
表达
GLK从E.coli BL21细胞中的pTB375NBSE载体表达，产生包含紧邻N-端蛋氨酸的6-His标记的重组蛋白。或者，另一合适的载体为pET21(+)DNA，Novagen，批号697703。6-His标记用于在装有购自Qiagen(批号30250)的镍-次氨基三乙酸琼脂糖的柱子上纯化重组蛋白。
GLKRP从E.coli BL21细胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体表达，产生包含C-末端FLAG标记的重组蛋白。该蛋白最初用DEAE Sepharose离子交换纯化，接着利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich(批号A1205)的M2抗-FLAG免疫亲和性柱上进行最后的纯化。
一般说来本发明化合物具有葡萄糖激酶活化活性EC50小于约30μM，特别地小于约10μM，优选小于约1μM，更优选小于约0.1μM。例如，实施例1具有0.12μM的EC50。
参考文献
1 Printz，R.L.，Magnuson，M.A.和Granner，D.K.(1993)AnnualReview of Nutrition 13，463-96
2 DeFronzo，R.A.(1988)Diabetes 37，667-87
3 Froguel，P.，Zouali，H.，Vionnet，N.，Velho，G.，Vaxillaire，M.，Sun，F.，Lesage，S.，Stoffel，M.，Takeda，J.和Passa，P.(1993)New EnglandJournal of Medicine 328，697-702
4 Bell，G.I.，Pilkis，S.J.，Weber，I.T.和Polonsky，K.S.(1996)AnnualReview of Physiology 58，171-86
5 Velho，G.，Petersen，K.F.，Perseghin，G.，Hwang，J.H.，Rothman，D.L.，Pueyo，M.E.，Cline，G.W.，Froguel，P.和Shulman，G.I.(1996)Journal of Clinical Investigation 98，1755-61
6 Christesen，H.B.，Jacobsen，B.B.，Odili，S.，Buettger，C.，Cuesta-Munoz，A.，Hansen，T.，Brusgaard，K.，Massa，O.，Magnuson，M.A.，Shiota，C.，Matschinsky，F.M.和Barbetti，F.(2002)Diabetes 51，1240-6
6a Gloyn，A.L.，Noordam，K.，Willemsen，M.A.A.P.，Ellard，S.，Lam，W.W.K.，Campbell，I.W.，Midgley，P.，Shiota，C.，Buettger，C.，Magnuson，M.A.，Matschinsky，F.M.，和Hattersley，A.T.；Diabetes 52：2433-2440
7 Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.，Davis，E.，Cuesta，A.，Buchs，A.，Stanley，C.A.，Thornton，P.S.，Permutt，M.A.，Matschinsky，F.M.和Herold，K.C.(1998)New England Journal of Medicine 338，226-30
8 Caro，J.F.，Triester，S.，Patel，V.K.，Tapscott，E.B.，Frazier，N.L.和Dohm，G.L.(1995)Hormone & Metabolic Research 27，19-22
9 Desai，U.J.，Slosberg，E.D.，Boettcher，B.R.，Caplan，S.L.，Fanelli，B.，Stephan，Z.，Gunther，V.J.，Kaleko，M.和Connelly，S.(2001)Diabetes50，2287-95
10 Shiota，M.，Postic，C.，Fujimoto，Y.，Jetton，T.L.，Dixon，K.，Pan，D.，Grimsby，J.，Grippo，J.F.，Magnuson，M.A.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes 50，622-9
11 Ferre，T.，Pujol，A.，Riu，E.，Bosch，F.和Valera，A.(1996)Proceedingsof the National Academy of Sciences of the United States of America93，7225-30
12 Seoane，J.，Barbera，A.，Telemaque-Potts，S.，Newgard，C.B.和Guinovart，J.J.(1999)Journal of Biological Chemistry 274，31833-8
13 Moore，M.C.，Davis，S.N.，Mann，S.L.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes Care 24，1882-7
14 Alvarez，E.，Roncero，I.，Chowen，J.A.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2002)Journal of Neurochemistry 80，45-53
15 Lynch，R.M.，Tompkins，L.S.，Brooks，H.L.，Dunn-Meynell，A.A.和Levin，B.E.(2000)Diabetes 49，693-700
16 Roncero，I.，Alvarez，E.，Vazquez，P.和Blazquez，E.(2000)Journal ofNeurochemistry 74，1848-57
17 Yang，X.J.，Kow，.M.，Funabashi，T.和Mobbs，C.V.(1999)Diabetes 48，1763-1772
18 Schuit，F.C.，Huypens，P.，Heimberg，H.和Pipeleers，D.G.(2001)Diabetes 50，1-11
19 Levin，B.E.(2001)International Journal of Obesity 25，supplement 5，S68-S72.
20 Alvarez，E.，Roncero，I.，Chowen，J.A.，Thorens，B.和Blazquez，E.(1996)Journal of Neurochemistry 66，920-7
21 Mobbs，C.V.，Kow，L.M.和Yang，X.J.(2001)American Journal ofPhysiology-Endocrinology & Metabolism 281，E649-54
22 Levin，B.E.，Dunn-Meynell，A.A.和Routh，V.H.(1999)AmericanJournal of Physiology 276，R 1223-31
23 Spanswick，D.，Smith，M.A.，Groppi，V.E.，Logan，S.D.和Ashford，M.L.(1997)Nature 390，521-5
24 Spanswick，D.，Smith，M.A.，Mirshamsi，S.，Routh，V.H.和Ashford，M.L.(2000)Nature Neuroscience 3，757-8
25 Levin，B.E.和Dunn-Meynell，A.A.(1997)Brain Research 776，146-53
26 Levin，B.E.，Govek，E.K.和Dunn-Meynell，A.A.(1998)BrainResearch 808，317-9
27 Levin，B.E.，Brown，K.L.和Dunn-Meynell，A.A.(1996)BrainResearch 739，293-300
28 Rowe，I.C.，Boden，P.R.和Ashford，M.L.(1996)Journal ofPhysiology 497，365-77
29 Fujimoto，K.，Sakata，T.，Arase，K.，Kurata，K.，Okabe，Y.和Shiraishi，T.(1985)Life Sciences 37，2475-82
30 Kurata，K.，Fujimoto，K.和Sakata，T.(1989)Metabolism：Clinical &Experimental 38，46-51
31 Kurata，K.，Fujimoto，K.，Sakata，T.，Etou，H.和Fukagawa，K.(1986)Physiology & Behavior 37，615-20
32 Jetton T.L.，Liang Y.，Pettepher C.C.，Zimmerman E.C.，Cox F.G.，Horvath K.，Matschinsky F.M.，和Magnuson M.A.，J.Biol.Chem.，1994年2月；269：3641-3654
33 Reimann F.和Gribble F.M.，Diabetes 200251：2757-2763
34 Cheung A.T.，Dayanandan B.，Lewis J.T.，Korbutt G.S.，Rajotte R.V.，Bryer-Ash M.，Boylan M.O.，Wolfe M.M.，Kieffer T.J.，Science，Vol 290，Issue 5498，1959-1962，8，2000年12月。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其盐：
其中：
环A选自苯基和HET-1；
X1、X2和X3相互独立为CH或N，条件是X1、X2和X3中只有一个可以为N；
L是选自-O-和-(1-3C)烷基O-的连接基(其中氧直接连接于被-OR1取代的中心苯基环上)；
R1选自(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、HET-1a和HET-1a-(1-6C)烷基；
其中在R1的任何定义中的任何烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或HET-1a基团可以任选在可用的碳原子上被1个或多个卤素取代和/或选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CqH2q+2-aFa)-O-(其中q＝1至4和a＝1至3)、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、(1-6C)烷基磺酰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或可以在可用的氮原子(条件是所述氮不会由此被季铵化)上被选自(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代；
HET-1和HET-1a独立为4-、5-或6-元的C-或N-连接的饱和的，部分或全部不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、N和S杂原子的杂环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，其中在杂环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；
R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；
HET-2为4-、5-或6-元的C-或N-连接的饱和的、部分或全部不饱和的含有1、2、3或4个独立选自O、N和S杂原子的杂环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换，和其中在杂环上的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，该环任选在可用的氮原子(条件是所述氮不会由此被季铵化)上被选自R6的取代基取代，和/或在可用的碳原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；
R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、(1-4C)烷氧基、羧基和氰基；
R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、氰基、-NR4’R5’和-C(O)NR5R5的1或2个取代基取代]、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)链烯基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)炔基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；
R5(在每种情况下独立地)选自氢、(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；
或R4和R5与它们连接的氮原子一起可以形成HET-3定义的杂环系统；
R4’和R5’独立选自氢和(1-4C)烷基；或
R4’和R5’与它们连接的氮原子一起可以形成4-至6-元的饱和环；
R6选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
HET-3为N连接的4至7元的饱和的或部分不饱和的杂环，任选含有1或2个另外独立选自O、N和S的杂原子(除连接的N原子外)，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换和其中在环中的硫原子可以任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；该环任选在可用的碳或氮原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；
当R8是碳上的取代基时，它选自卤素、-OR5、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、三氟甲基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述的环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；
当R8是氮上取代基时，它选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、HET-3(其中所述的环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基和-S(O)pR5；
R9选自(1-4C)烷基、卤素、氰基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷基氨基羰基和二(1-4C)烷基氨基羰基；
R10选自甲氧基、甲基和卤素；
R11选自氢和(1-4C)烷基；
p(在每种情况下独立地)为0、1或2；
m为0或1；
n为0、1或2。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R11为氢。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物或其盐，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
4.权利要求1至3任何一项所述的化合物或其盐，其为式(1A)的化合物
Figure A20068003356600041
5.权利要求1至3任何一项所述的化合物或其盐，其为式(IB)的化合物
Figure A20068003356600051
6.权利要求1至3任何一项所述的化合物或其盐，其为式(IC)的化合物
7.权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其中：
环A为苯基或嘧啶基，特别为苯基；
L为-O-或-(1-3C)烷基O-；
R1为(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R2选自甲基磺酰基和氮杂环丁烷基羰基；
R3选自氟、氯、氰基、甲氧基和羧基；
R9，如果存在，为卤素、甲基或甲氧基；
R10不存在；
R11为氢；
m为0或1；
n为0或1。
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其为下列任何一个或多个：
2-{3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
2-{3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和/或
8-[3-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯基]-2，5，7-三氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，8，10-四烯。
9.包含前述权利要求中任何一项的化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体的药用组合物。
10.前述权利要求中任何一项的化合物或其可药用盐，用作药物。
11.前述权利要求中任何一项的化合物或其可药用盐，用在用于治疗通过GLK介导的疾病的药物制备中。
12.前述权利要求中任何一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。
13.治疗GLK介导的疾病的方法，通过给需要这样治疗的哺乳动物施用有效量的前述权利要求中任何一项所述的式(I)化合物或其可药用盐。
14.权利要求13的方法，其中GLK介导的疾病为2型糖尿病。
15.制备式(I)化合物的方法，包含方法a)至h)(除非另外定义，其中变量如权利要求1所定义)：
(a)将式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
R1——Xa         
Figure A20068003356600061
(III)
其中Xa为离去基团或有机金属试剂，且Xb为羟基，或Xa为羟基且Xb为离去基团或有机金属试剂，和其中R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
(b)将式(V)化合物与式(VI)化合物反应
Figure A20068003356600071
其中Xc为离去基团或有机金属试剂且Xd为羟基，或Xc为羟基和Xd为离去基团或有机金属试剂，和其中R1如对式(I)化合物所定义，或为其被保护的情况；或
(c)将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应
Figure A20068003356600072
其中X5为离去基团和X6为金属，或X6为离去基团和X5为金属；和其中R1如对式(I)化合物所定义，或为其被保护的情况；或
(d)将式(IX)化合物与式(X)化合物反应，并在一步或两步反应中环合；
Figure A20068003356600073
其中R1和R11如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
e)将式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，随后环合，
Figure A20068003356600081
其中X7为卤素或其它离去基团，例如-OR(其中-OR表示酯或活化酯)，和其中R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
f)将式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应，随后环合
Figure A20068003356600082
其中R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；或
g)将式(XV)化合物与式(XVI)化合物在强碱存在下反应
Figure A20068003356600083
或
h)将式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物在强碱存在下反应
Figure A20068003356600091
其中X8为卤素或其它合适的离去基团且X9为三甲基甲硅烷基，或R11(其中R11如对式(I)化合物所定义)，和R1如对式(I)化合物所定义或为其被保护的情况；
此后，如果需要：
i)转化式(I)化合物为另一个式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；和/或
iii)形成其盐。
CNA2006800335668A 2005-09-16 2006-09-12 作为葡萄糖激酶活化剂的杂双环化合物 Pending CN101263140A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71760105P 2005-09-16 2005-09-16
US60/717,601 2005-09-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101263140A true CN101263140A (zh) 2008-09-10

Family

ID=37429148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800335668A Pending CN101263140A (zh) 2005-09-16 2006-09-12 作为葡萄糖激酶活化剂的杂双环化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090105263A1 (zh)
EP (1) EP1928874A1 (zh)
JP (1) JP2009508832A (zh)
CN (1) CN101263140A (zh)
WO (1) WO2007031739A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080359A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006268406C1 (en) * 2005-07-09 2011-02-24 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
CL2007003061A1 (es) * 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101896483B (zh) 2007-12-20 2013-11-20 株式会社Lg生命科学 葡糖激酶激活剂和包含其作为活性成分的药物组合物
PL2239253T3 (pl) * 2008-02-06 2013-11-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Nowe pochodne fenylopirolowe
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
AU2009278929B2 (en) 2008-08-04 2012-07-05 Astrazeneca Ab Pyrazolo [3,4] pyrimidin-4-yl derivatives and their uses to treat diabetes and obesity
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010082601A1 (ja) * 2009-01-16 2010-07-22 第一三共株式会社 新規２，５－二置換ピロール誘導体
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
US8785608B2 (en) 2009-08-26 2014-07-22 Sanofi Crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP5909482B2 (ja) 2010-03-31 2016-04-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 細胞の再プログラム
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2011158149A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Pfizer Inc. 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101712657A (zh) * 2003-02-26 2010-05-26 万有制药株式会社 杂芳基氨基甲酰基苯衍生物
US7728025B2 (en) * 2003-12-29 2010-06-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
AU2006239632B2 (en) * 2005-04-25 2012-03-15 Merck Patent Gmbh Novel AZA- heterocycles serving as kinase inhibitors
HUE030235T2 (en) * 2005-12-13 2017-04-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009508832A (ja) 2009-03-05
EP1928874A1 (en) 2008-06-11
WO2007031739A1 (en) 2007-03-22
US20090105263A1 (en) 2009-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101263140A (zh) 作为葡萄糖激酶活化剂的杂双环化合物
US20110053910A1 (en) 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
US20080234273A1 (en) Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
EP1902052B1 (en) Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
EP1718624B1 (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents
US20080280874A1 (en) Phenoxy Benzamide Compounds with Utility in the Treatment of Type 2 Diabetes and Obesity
AU2007310624B2 (en) Benzoyl amino heterocyclyl compounds as glucokinase (GLK) activators
US20100160286A1 (en) Heteroarylcarbamoylbenzene derivatives for the treatment of diabetes
US20070287693A1 (en) Benzamide Derivatives That Act Upon The Glucokinase Enzyme
US20070078168A1 (en) Pyridine carboxylic acid derivatives as glucokinase modulators
KR20070007104A (ko) 화합물
US20110059941A1 (en) 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators
ES2299886T3 (es) Derivados de acidos benzoilaminopiridilcarboxilicos como activadores de glucoquinasa.
US20090062351A1 (en) Benzoyl amino pyridyl carboxylic acid derivatives useful as glucokinase (glk) activators
CN101233128B (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
CN101218236A (zh) 作为治疗2型糖尿病的葡萄糖激酶调节剂的2-杂环基氧基苯甲酰基氨基杂环化合物
CN101218230A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
CN101568534A (zh) 用于治疗glk介导的疾病的苯甲酰基氨基杂环化合物
CN101018773A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
CN101258150A (zh) 在治疗糖尿病中用作glk活化剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
CN101228162A (zh) 作为葡糖激酶调节剂的2-苯基取代的咪唑并[4,5b]吡啶/吡嗪和嘌呤衍生物
MXPA06004779A (en) Pyridine carboxylic acid derivatives as glucokinase modulators

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080910