ES2299886T3 - Derivados de acidos benzoilaminopiridilcarboxilicos como activadores de glucoquinasa. - Google Patents
Derivados de acidos benzoilaminopiridilcarboxilicos como activadores de glucoquinasa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 -X- se selecciona de: metilo, metoximetilo y (Ver fórmula) R 2 se selecciona de hidrógeno, metilo, cloro y fluoro; n es 1 ó 2; o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo.
Description
Derivados de ácidos
benzoilaminopiridilcarboxílicos como activadores de
glucoquinasa.
La presente invención se refiere a un grupo de
ácidos benzoilaminopiridilcarboxílico que son útiles en el
tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por
glucoquinasa (GLK), conduciendo a una disminución del umbral de
glucosa para la secreción de insulina. Además, se predice que los
compuestos reducen la glucemia, aumentando la captación hepática de
glucosa. Tales compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de
la diabetes tipo 2 y de la obesidad. La invención también se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos, y a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por
GLK usando dichos compuestos.
En la célula \beta pancreática y células
parenquimatosas del hígado, el transportador principal de glucosa
de la membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones fisiológicas
de glucosa, la velocidad a la que GLUT2 transporta glucosa a través
de la membrana no es limitante de la velocidad respecto a la
velocidad global de captación de glucosa en estas células. La
velocidad de captación de glucosa está limitada por la velocidad de
fosforilación de glucosa a
glucosa-6-fosfato
(G-6-P), que está catalizada por la
glucoquinasa (GLK) [1]. La GLK tiene un valor Km alto
(6-10 mM) para glucosa, y no es inhibida por
concentraciones fisiológicas de
G-6-P [1]. La expresión de GLK está
limitada a unos pocos tejidos y tipos de células, muy principalmente
a las células \beta pancreáticas y las células hepáticas
(hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de GLK es
limitante de la velocidad para utilización de glucosa y, por
consiguiente, regula el grado de secreción de insulina inducida por
glucosa, y la síntesis hepática de glucógeno. Estos procesos son
críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en todo
el cuerpo, y ambos son disfuncionales en la diabetes [2].
En un subtipo de diabetes, la diabetes de tipo 2
del joven, de comienzo en la madurez (MODY-2), la
diabetes está causada por la pérdida de mutaciones funcionales de
GLK [3, 4]. La hiperglucemia en los pacientes de
MODY-2 es resultado de la utilización deficiente de
glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización
deficiente de glucosa en el páncreas de los pacientes de
MODY-2 da como resultado un aumento del umbral para
la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Inversamente,
las mutaciones activantes raras de GLK reducen este umbral, dando
como resultado el hiperinsulinismo familiar [6, 6a 7]. Además de la
actividad reducida de GLK observada en los diabéticos
MODY-2, la actividad hepática de glucoquinasa
también está reducida en los diabéticos de tipo 2 [8]. De forma
importante, la sobreexpresión de GLK global o selectiva del hígado
previene o invierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en
los modelos dietéticos como genéticos de la enfermedad
[9-12]. Además, el tratamiento agudo de los
diabéticos de tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa
por estimulación de la utilización de la glucosa hepática [13]. Se
cree que este efecto está mediado por un aumento, inducido por
fructosa, de la actividad citosólica de GLK en el hepatocito,
mediante el mecanismo descrito más adelante
[13].
[13].
La actividad de GLK hepática es inhibida por
asociación con la proteína reguladora de GLK (GLKRP). El complejo
GLK/GLKRP es estabilizado por
fructosa-6-fosfato (F6P) que se une
a la GLKRP, y se desestabiliza por desplazamiento de este fosfato
de azúcar por fructosa-1-fosfato
(F1P). El F1P es generado por fosforilación, mediada por
fructoquinasa, de la fructosa de la dieta. Por consiguiente, la
integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de GLK hepática
están reguladas de una manera dependiente de la nutrición, dado que
el F6P es elevado en el estado post-absorbente,
mientras que F1P predomina en el estado
post-prandial. En contraste con el hepatocito, la
célula \beta pancreática expresa GLK en ausencia de GLKRP. Por lo
tanto, la actividad de GLK de las células \beta está regulada
exclusivamente por la disponibilidad de su sustrato, la glucosa. Las
moléculas pequeñas pueden activar GLK, ya sea directamente o por
desestabilización del complejo GLK/GLKRP. Se predice que la primera
clase de compuestos estimula la utilización de glucosa tanto en el
hígado como en el páncreas, en tanto que se predice que los últimos
actúan exclusivamente en el hígado. Sin embargo, se predice que los
compuestos, cualquiera que sea el perfil, serán terapéuticamente
beneficiosos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, dado que esta
enfermedad se caracteriza por una utilización deficiente de glucosa
en ambos tejidos.
GLK y GLKRP y el canal de K_{ATP} se expresan
en las neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es
importante en la regulación del balance energético y el control de
la ingestión de alimentos [14-18]. Se ha demostrado
que dichas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos
[15, 19, 20], y se ha supuesto que son las neuronas sensibles a la
glucosa dentro del hipotálamo las que son inhibidas o excitadas por
cambios en las concentraciones de glucosa en el ambiente [17, 19,
21, 22]. La capacidad de estas neuronas para detectar cambios en
los niveles de glucosa es defectuosa en una diversidad de modelos de
obesidad genéticos e inducidos experimentalmente
[23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv)
de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la
glucoquinasa, estimula la ingestión de alimento en las ratas flacas
[29, 30]. Por el contrario, la infusión icv de glucosa suprime la
alimentación [31]. De este modo, moléculas pequeñas activadoras de
GLK pueden reducir la ingestión de alimento y el aumento de peso, a
través de efectos centrales sobre GLK. Por lo tanto, los
activadores de GLK pueden ser de utilidad terapéutica en el
tratamiento de trastornos alimentarios, incluyendo la obesidad,
además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o
sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el
hígado y/o el páncreas en la normalización de la homeostasis de la
glucosa, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. De este modo, el
sistema GLK/GLKRP se puede describir como una diana potencial de la
"diabesidad" (ventajosa tanto en la diabetes como en la
obesidad).
\newpage
En los documentos WO0058293 y WO01/44216 (Roche)
se describe una serie de compuestos de bencilcarbamoilo como
activadores de la glucoquinasa. El mecanismo por el cual tales
compuestos activan GLK se evalúa midiendo el efecto directo de
tales compuestos en un ensayo en el cual la actividad de GLK está
ligada a la producción de NADH, que a su vez se mide ópticamente -
véanse detalles del ensayo in vitro descrito en el Ejemplo
A. Los compuestos de la presente invención pueden activar GLK
directamente, o pueden activar GLK inhibiendo la interacción de
GLKRP con GLK. El último mecanismo ofrece una ventaja importante
sobre los activadores directos de GLK en el sentido de que aquéllos
no causarán los graves episodios de hipoglucemia predichos después
de la estimulación directa. Muchos compuestos de la presente
invención pueden exhibir una selectividad favorable en comparación
con los activadores de GLK conocidos.
En los documentos WO9622282, WO9622293,
WO9622294, WO9622295, WO9749707 y WO9749708 se describe un número
de intermedios usados en la preparación de compuestos útiles como
agentes de vasopresina que son estructuralmente similares a los
descritos en la presente invención. Los compuestos estructuralmente
similares también se describen en los documentos WO9641795 y
JP8143565 (antagonismo de vasopresina), en JP8301760 (prevención del
daño de la piel) y en EP619116 (osteopatía).
El documento WO 01/12621 describe la preparación
de isoxazolilpirimidinas y compuestos afines como inhibidores de
quinasas N-terminales cJUN, y composiciones
farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Cushman et al. [Bioorg Med Chem Lett
(1991) 1(4), 211-14] describen la síntesis de
estilbenos y amidas que contienen piridina, y su evaluación como
inhibidores de
protein-tirosina-quinasas. Rogers
et al. [J Med Chem (1981) 24(11)
1284-7] describen análogos mesoiónicos de purinona
como inhibidores de AMP-fosfodiesterasa cíclica.
El documento WO00/26202 describe la preparación
de derivados de 2-amino-tiazol como
agentes antitumorales. El documento GB 2331748 describe la
preparación de derivados insecticidas de tiazol. El documento
WO96/36619 describe la preparación de derivados de aminotiazol como
agentes mejoradores de los movimientos del tubo digestivo. Los
documentos US 5466715 y US 5258407 describen la preparación de
inmunoestimulantes de fenoles 3,4-disustituidos. El
documento JP 58069812 describe productos farmacéuticos
hipoglucémicos que contienen derivados de benzamida. El documento
US 3950351 describe
2-benzamido-5-nitrotiazoles;
y Cavier et al. [Eur J Med Chem - Chim Ther (1978)
13(6), 539-43] exponen el interés biológico
de estos compuestos.
El documento WO03/000262 describe derivados
vinilfenílicos como activadores de GLK; el documento
WO03/
015774 describe compuestos de benzamida como activadores de GLK; y el documento WO03/066613 describe derivados de N-fenil-2-pirimidinamina como activadores de GLK.
015774 describe compuestos de benzamida como activadores de GLK; y el documento WO03/066613 describe derivados de N-fenil-2-pirimidinamina como activadores de GLK.
La Solicitud Internacional número PCT/GB02/02873
(WO03/000267), en trámite junto con la presente, describe un grupo
de ácidos benzoilaminopiridilcarboxílicos que son activadores de la
enzima glucoquinasa (GLK). Se ha encontrado sorprendentemente una
pequeña selección de estos compuestos que tienen un nivel superior
de fármaco en plasma tras la administración oral, lo que es debido
a una solubilidad mejorada en agua, y menores niveles de unión al
plasma, a la vez que retienen una elevada potencia por la enzima
GLK. Esto hace a este subgrupo de compuestos particularmente
adecuados para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad
o afección mediada
por GLK.
por GLK.
De este modo, según el primer aspecto de la
invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
R^{1}-X- se selecciona de:
metilo, metoximetilo y
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo,
cloro y fluoro;
n es 1 ó 2;
o una sal, éster hidrolizable in
vivo o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, R^{2} es un grupo
individual que puede estar sustituido en las posiciones 2, 3 ó 6 con
relación al átomo de oxígeno entre los dos anillos fenílicos.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar
sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren las
sales farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras
sales, por ejemplo aislando o purificando compuestos.
Debe entenderse que, en tanto que algunos de los
compuestos de la Fórmula (I) definidos más arriba pueden existir en
formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos
de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que
posea la propiedad de estimular directamente GLK o de inhibir la
interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas se
puede llevar a cabo por técnicas estándar de química orgánica, bien
conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de
materiales de partida ópticamente activos, o por resolución de una
forma racémica. Debe entenderse también que ciertos compuestos
pueden existir en formas tautómeras, y que la invención también se
refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los
compuestos de la invención que activan GLK.
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) son
aquellos en los que se aplica uno cualquiera o más de los
siguientes:
(1) El grupo en la posición 3 en la Fórmula (I)
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) R^{2} es hidrógeno;
(3) R^{2} es fluoro o cloro;
(4) R^{2} es metilo
(5) R^{2} es fluoro;
(6) R^{2} es cloro;
(7) n es 1;
(8) n es 2;
(9) R^{2} está enlazado al anillo fenílico al
que está unido en la posición 3 con relación al átomo de
oxígeno.
\newpage
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona los siguientes grupos preferidos de
compuestos de la invención:
(I) un compuesto de Fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(II) un compuesto de Fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo.
\newpage
(III) un compuesto de Fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(IV) un compuesto de Fórmula (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo.
\newpage
(V) un compuesto de Fórmula (Ie)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n, X, R^{1} y R^{2} son como se definen
anteriormente en un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen uno o más de los siguientes:
- \quad
- Ácido 6-{[(3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]-amino}piridin-3-carboxílico
- \quad
- Ácido 6-{[(3-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}-piridin-3-carboxílico
o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de un profármaco. Un profármaco es un
bioprecursor o un compuesto farmacéuticamente aceptable que es
degradable en el cuerpo para producir un compuesto de la invención
(tal como un éster o amida de un compuesto de la invención,
particularmente un éster hidrolizable in vivo). Se conocen
en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales
derivados de profármacos, véanse:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, publicado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, publicado por Krogsgaard-Larsen;
- c)
- H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
- d)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- e)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- f)
- N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
\vskip1.000000\baselineskip
Los contenidos de los documentos citados
anteriormente se incorporan aquí como referencia.
Ejemplos de profármacos son los siguientes. Un
éster hidrolizable in-vivo de un compuesto de
la invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por
ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en
el cuerpo del ser humano o animal para producir el ácido o alcohol
progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para
carboxi incluyen ésteres alcoxi (C_{1} a C_{6})metílicos,
por ejemplo metoximetílico, ésteres alcanoil (C_{1} a
C_{6})oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetílico,
ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi (C_{3} a
C_{8})carboniloxialquílicos (C_{1} a C_{6}), por
ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietílico; ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico;
y ésteres alcoxi
(C_{1-6})carboniloxietílicos.
Un éster hidrolizable
in-vivo de un compuesto de la invención que
contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como
ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y
éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis
in-vivo del éster, se rompen para dar el
grupo o grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos de éteres
\alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de
grupos formadores de ésteres hidrolizables
in-vivo para hidroxi incluye alcanoilo,
benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos,
alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonatos de alquilo),
dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un
derivado de benzoxazinona de la invención que es suficientemente
ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o
potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por
ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal
con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente
aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) como se define anteriormente, o
una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o
(Ie) como se define anteriormente, para uso como medicamento.
Adicionalmente, de acuerdo con la invención, se
proporciona un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o
(Ie) para uso en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad mediada por GLK, en particular
diabetes tipo 2.
El compuesto se formula convenientemente como
una composición farmacéutica para uso de esta manera.
Enfermedades específicas que se pueden tratar
mediante un compuesto o composición de la invención incluyen:
reducción de la glucemia en diabetes mellitus tipo 2 sin riesgo
serio de hipoglucemia (y potencial para tratar tipo 1),
dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, síndrome
metabólico X, y tolerancia deteriorada a la glucosa.
Así pues, como se ha expuesto anteriormente, el
sistema GLK/GLKRP puede describirse como una diana potencial de
"diabesidad" (de beneficio tanto en la diabetes como en la
obesidad). Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic),
(Id) o (Ie), o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo, en la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento combinado o en la prevención
de diabetes y obesidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib),
(Ic), (Id) o (Ie), o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo, en la preparación de un
medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de la
obesidad.
Las composiciones de la invención pueden
encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como
comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones
acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables,
jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas,
ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas o
aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un
polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración
por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido), o
para administración parenteral (por ejemplo como una disolución
acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa,
subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación
rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las
composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo,
uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o
conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables
adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo,
diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato
de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de
comprimidos pueden carecer de recubrimiento, o pueden estar
recubiertas, ya sea para modificar su disgregación y la absorción
subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o bien
para mejorar su estabilidad y/o aspecto, utilizando en cualquier
caso agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales, bien
conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden
encontrarse en forma de cápsulas de gelatina duras, en las cuales el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blandas, en las cuales el ingrediente activo se
mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, aceite de
parafina, o aceite de oliva.
\newpage
Las suspensiones acuosas contienen generalmente
el ingrediente activo en forma finamente pulverizada, junto con uno
o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma
arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos
(por ejemplo poli(estearato de oxietileno)), o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden
contener también uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo), antioxidantes (tales
como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o
agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o
aspartamo).
Las suspensiones aceitosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco), o en un aceite mineral (tal como aceite de parafina). Las
suspensiones aceitosas pueden contener también un agente espesante,
tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes, tales como los indicados
anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una
preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se
pueden conservar por adición de un anti-oxidante,
tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes
de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, tales como agentes edulcorantes, saborizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de
oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por
ejemplo, aceite de parafina, o una mezcla de cualquiera de estos.
Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas
de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto,
fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja, lecitina,
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con
anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como monooleato de
polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden
contener también agentes edulcorantes, saborizantes y
conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol,
sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente
emoliente, un conservante, un saborizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas pueden
encontrarse también en forma de una suspensión acuosa o aceitosa
estéril inyectable, que se puede formular de acuerdo con
procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que
se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril
puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril, en
un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por
ejemplo una disolución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por
inhalación se pueden encontrar en forma de un aerosol convencional
a presión, dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un
aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotitas líquidas.
Se pueden utilizar propelentes convencionales de aerosoles, tales
como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles, y el
dispositivo de aerosol está dispuesto convenientemente para
dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para información adicional sobre formulación, se
remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la Junta
Editorial), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado
y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada para la administración oral a seres humanos
contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente
activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de
excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de
98 por ciento en peso de la composición total. Formas unitarias de
dosificación contendrán por regla general alrededor de 1 mg hasta
alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para información
adicional sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación,
se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de
Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la
Junta Editorial), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic),
(Id) o (Ie) variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y
gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o
paciente, y la vía de administración, de acuerdo con principios de
medicina bien conocidos.
Al utilizar un compuesto de la Fórmula (I),
(Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) con fines terapéuticos o
profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal modo
que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo de, por
ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, administrada si se
requiere en dosis divididas. Por regla general se administrarán
dosis menores cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo,
para administración intravenosa, se utilizará generalmente una
dosis comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg
por kg de peso corporal. Análogamente, para administración por
inhalación, se utilizará una dosis comprendida en el intervalo de,
por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. No obstante, se
prefiere la administración oral.
El aumento de la actividad de GLK descrito aquí
se puede aplicar como una terapia individual o en combinación con
una o más sustancias y/o tratamientos distintos, para la enfermedad
indicada que se esté tratando. Tal tratamiento conjunto puede
conseguirse mediante la administración simultánea, secuencial o
separada de los componentes individuales del tratamiento. El
tratamiento simultáneo puede ser en un solo comprimido, o en
comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes
mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías
principales de tratamiento:
- 1)
- insulina y análogos de insulina;
- 2)
- secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida) y reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida);
- 3)
- agentes que mejoran la acción de la incretina (por ejemplo, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, y agonistas de GLP-1);
- 4)
- agentes de sensibilización a la insulina, incluyendo agonistas de PPARgamma (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con actividad de PPARalfa y gamma combinada;
- 5)
- agentes que modulan el balance de la glucosa hepática (por ejemplo, metformina, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucógeno sintasa quinasa);
- 6)
- agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa por el intestino (por ejemplo, acarbosa);
- 7)
- agentes que previenen la reabsorción de glucosa por el riñón (inhibidores de SGLT);
- 8)
- agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de aldosa reductasa);
- 9)
- agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistat);
- 10)
- agentes anti-dislipidemia, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo estatinas); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozilo); secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácidos biliares (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
- 11)
- agentes antihipertensivos tales como \beta-bloqueantes (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de la ACE (por ejemplo lisinoprilo); antagonistas del calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas de los receptores de angiotensinas (por ejemplo candesartán), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benztiazida);
- 12)
- moduladores de la hemostasis, tales como antitrombóticos, activadores de la fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de la trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetarios (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina;
- 13)
- agentes que antagonizan las acciones del glucagón; y
- 14)
- agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo aspirina) y agentes anti-inflamatorios esteroideos (por ejemplo cortisona).
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan compuestos individuales producidos como
productos finales en los Ejemplos expuestos más adelante, y sales,
solvatos y profármacos de los mismos.
Un compuesto de la invención, o una sal del
mismo, se puede preparar por cualquier procedimiento conocido que
sea aplicable a la preparación de compuestos de este tipo o
compuestos estructuralmente afines. Los grupos funcionales pueden
protegerse y desprotegerse utilizando métodos convencionales. Para
ejemplos de grupos protectores, tales como los grupos protectores
de amino y ácido carboxílico (así como medios de formación y de
desprotección eventual), véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John
Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Como una característica adicional de la
invención, se proporcionan procedimientos para la síntesis de
compuestos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). De este
modo, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) hacer reaccionar un ácido de Fórmula (IIIa),
o un derivado activado del mismo, con un compuesto de Fórmula
(IIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P^{1} es hidrógeno o un
grupo protector;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) desproteger un compuesto de Fórmula
(IIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P^{2} es un grupo
protector;
o
\newpage
(c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
(IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
en las que X^{1} es un grupo
saliente y X^{2} es un grupo hidroxilo, o X^{1} es un grupo
hidroxilo y X^{2} es un grupo saliente,
y
en la que P^{1} es hidrógeno o un grupo
protector; o
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
(IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
en las que X^{3} es un grupo
saliente o un reactivo organometálico y X^{4} es un grupo
hidroxilo, o X^{3} es un grupo hidroxilo y X^{4} es un grupo
saliente o un reactivo organometálico, y en la que P^{1} es
hidrógeno o un grupo protector;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
(IIIh) con un compuesto de Fórmula (IIIi),
en las que X^{5} es un grupo
saliente, y en la que P^{1} es hidrógeno o un grupo
protector;
y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- iii)
- formar una sal, éster hidrolizable in-vivo o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos salientes adecuados para los procesos
a) a e) son bien conocidos por la persona experta, e incluyen, por
ejemplo, grupos salientes de hidroxi activados (tales como grupos
mesilato y tosilato) y grupos salientes de halo, tales como fluoro,
cloro o bromo.
Los compuestos de fórmulas (IIIa) a (IIIi) están
comercialmente disponibles, o se pueden obtener mediante un
procedimiento conveniente conocido en la técnica y/o como se ilustra
en los Ejemplos aquí. En general, se apreciará que cualquier enlace
aril-O o alquil-O se puede formar
mediante sustitución nucleófila o procesos catalizados por metales,
opcionalmente en presencia de una base adecuada.
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son las siguientes, en las que, cuando P^{1}
es un grupo protector, P^{1} es preferiblemente alquilo de
C_{1-4}, por ejemplo metilo o etilo:
Proceso a) - las reacciones de acoplamiento de
grupos amino con ácidos carboxílicos, para formar una amida, son
bien conocidas en la técnica. Por ejemplo,
- (i)
- usando una reacción de acoplamiento apropiada, tal como una reacción de acoplamiento de carbodiimida realizada con EDAC en presencia de DMAP en un disolvente adecuado tal como DCM, cloroformo o DMF, a temperatura ambiente; o
- (ii)
- la reacción en la que el grupo carboxílico se activa a un cloruro de ácido mediante reacción con cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno. El cloruro de ácido se puede hacer reaccionar entonces con un compuesto de Fórmula IIIb en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como cloroformo o DCM, a una temperatura entre 0ºC y la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso b) - las reacciones de desprotección son
bien conocidas en la técnica. Los ejemplos de P^{1} incluyen
alquilo de C_{1-6} y bencilo. Cuando P^{1} es un
alquilo de C_{1-6}, la reacción se puede realizar
en presencia de hidróxido de sodio, en un disolvente adecuado tal
como THF/agua.
Proceso c) - los compuestos de Fórmula (IIId) y
(IIIe) se pueden hacer reaccionar juntos en un disolvente adecuado,
tal como DMF o THF, con una base tal como hidruro de sodio o
terc-butóxido de potasio, a una temperatura en el
intervalo de 0 a 100ºC, opcionalmente usando catálisis con metales,
tal como acetato de paladio (II), paladio sobre carbón, acetato de
cobre (II) o yoduro de cobre (I). Como alternativa, los compuestos
de Fórmula (IIId) y (IIIe) se pueden hacer reaccionar juntos en un
disolvente adecuado, tal como THF o DCM, con una fosfina adecuada,
tal como trifenilfosfina, y azodicarboxilato, tal como
azodicarboxilato de dietilo;
Proceso d) - los compuestos de Fórmula (IIId) y
(IIIe) se pueden hacer reaccionar juntos en un disolvente adecuado,
tal como DMF o THF, con una base tal como hidruro de sodio o
terc-butóxido de potasio, a una temperatura en el
intervalo de 0 a 100ºC, opcionalmente usando catálisis con metales,
tal como acetato de paladio (II), paladio sobre carbón, acetato de
cobre (II) o yoduro de cobre (I);
Proceso e) - la reacción de un compuesto de
Fórmula (IIIh) con un compuesto de Fórmula (IIIi) se puede realizar
en un disolvente polar, tal como DMF, o en un disolvente no polar,
tal como THF, con una base fuerte, tal como hidruro de sodio o
terc-butóxido de potasio, a una temperatura entre 0 y 100ºC,
opcionalmente usando catálisis con metales, tales como acetato de
paladio (II), paladio sobre carbón, acetato de cobre (II) o yoduro
de cobre (I).
Durante el proceso de preparación, puede ser
ventajoso utilizar un grupo protector para un grupo funcional
dentro de la molécula. Los grupos protectores se pueden eliminar
mediante cualquier método conveniente, como se describe en la
bibliografía, o conocido por el químico experto y que sea apropiado
para la eliminación del grupo protector en cuestión,
seleccionándose dichos métodos de modo que efectúen la eliminación
del grupo protector con una alteración mínima de los grupos en
cualquier otro lugar de la molécula.
Por conveniencia, a continuación se dan ejemplos
específicos de grupos protectores, en los cuales "inferior"
significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente
1-4 átomos de carbono. Debe entenderse que estos
ejemplos no son exhaustivos. En los casos en que se den a
continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de
grupos protectores, estos son, asimismo, no exhaustivos. El uso de
grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados
específicamente está por supuesto comprendido dentro del alcance de
la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o aralifático formador de éster, o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos
de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
(1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo,
isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi
alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo); grupos alcoxi
inferior-carboniloxi-alquilo
inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo,
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo,
p-metoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos tri-(alquilo
inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo,
trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (2-6C) (por
ejemplo, alilo y viniletilo).
Métodos particularmente apropiados para la
eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por
ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos
alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo); grupos alquenilo
inferior-oxicarbonilo (por ejemplo,
aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri-alquilo inferior/arilsililo (por ejemplo,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo); grupos aril-alquilo
inferior (por ejemplo, grupos bencilo); y grupos
tri-aril-alquilo inferior (por
ejemplo, trifenilmetilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo
sustituido, es decir, p-metoxibencilo, nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior
(por ejemplo, t-butoxicarbonilo); alquenilo
inferior-oxicarbonilo (por ejemplo,
aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo;
trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y
t-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo,
metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Métodos apropiados para eliminar grupos
protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis
catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas, o fotolíticamente
para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones
fluoruro para grupos sililo.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida
incluyen aralcoximetilo (por ejemplo, benciloximetilo y
benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (por ejemplo,
metoximetilo y trimetilsililetoximetilo);
tri-alquil/arilsililo (por ejemplo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo);
tri-alquil/arilsililoximetilo (por ejemplo,
t-butildimetil-
sililoximetilo, t-butildifenilsililoxi-metilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por
ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di-(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, es decir, 2-fenilvinilo).
sililoximetilo, t-butildifenilsililoxi-metilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por
ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di-(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, es decir, 2-fenilvinilo).
Los grupos aralcoximetilo se pueden introducir
en el grupo amida haciendo reaccionar este último grupo con el
cloruro de aralcoximetilo apropiado, y se pueden eliminar mediante
hidrogenación catalítica. Los grupos alcoximetilo,
tri-alquil/arilsililo y
tri-alquil/sililoximetilo se pueden introducir
haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado, y eliminando
con ácido; o, en el caso de los grupos que contienen sililo, con
iones fluoruro. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo se
introducen convenientemente por arilación o alquilación con un
haluro apropiado, y se eliminan por oxidación con nitrato
cérico-amónico. Finalmente, los grupos
alqu-1-enilo se pueden introducir
haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado, y se pueden
eliminar con ácido.
Los ejemplos siguientes se dan con fines
ilustrativos y no tienen por objeto limitar el alcance de esta
Solicitud. Cada compuesto ilustrado representa un aspecto particular
e independiente de la invención. En los Ejemplos no limitantes que
siguen, excepto que se indique de otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes secantes, por filtración;
- (ii)
- las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se dan únicamente como ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas espectrales de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quintete;
- (v)
- los intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o de RMN; y
- (vi)
- los cartuchos Biotage se refieren a cartuchos de silice preempaquetada (de 40 g hasta 400 g), eluidos usando una bomba y un sistema colector de fracciones de Biotage; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK.
\vskip1.000000\baselineskip
- DCM
- diclorometano;
- DEAD
- diazocarboxilato de dietilo
- DIAD
- azodicarboxilato de di-i-propilo
- DMAP
- 4-(N,N-dimetilamino)piridina
- DMSO
- Dimetilsulfóxido;
- DMF
- dimetilformamida;
- EDAC
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
- HPMC
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- LCMS
- cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas
- RT
- temperatura ambiente; y
- THF
- tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
6-{[(3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]-oxi}fenil)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato
de metilo (0,05 mmoles) en THF (4 ml) se añadió hidróxido de litio
monohidratado (2,5 equivalentes) en agua (2 ml). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 4 horas. El pH de la reacción se
ajustó hasta <7,0, y el THF se eliminó a vacío y se
reemplazó por agua (8 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó
con agua y se secó para dar ácido
6-{[(3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]-amino}piridin-3-carboxílico.
m/z 481 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
6-{[3-hidroxi-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato
de metilo (0,75 mmoles), ácido
1,4-benzodioxin-6-borónico
(0,75 mmoles), acetato de cobre (II) (0,75 mmoles), trietilamina
(3,75 mmoles) y tamices moleculares 4A recientemente activados (1
g), en DCM (10 ml), se agitó a temperatura ambiente y en atmósfera
ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró, el DCM se
eliminó a vacío, y el aceite residual se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 N). La capa de acetato de
etilo se separó, se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato
de sodio, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta un
residuo, el cual se cromatografió sobre sílice, con 40% de acetato
de etilo en iso-hexano como eluyente, para dar
6-{[(3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato
de metilo.
m/z 495 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 1,3 (d, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (s, 3H),
4,3 (s, 4H), 4,6 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H),
7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,95 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución 0,5 N de hidróxido de
sodio (5 equivalentes) a una disolución 0,1 M de
6-{[(3-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)-etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato
de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. Los orgánicos se eliminaron a vacío, y el residuo se
diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico (2 N). El
precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío para dar ácido
6-{[(3-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)-etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridin-3-carboxílico.
m/z 467 (M+H)^{+}, 465
(M-H)^{-}; RMN ^{1}H \delta
(d_{6}-DMSO): 1,22 (d, 3H), 3,28 (s, 3H oscurecido
por el pico del disolvente), 3,46 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 6,04 (s,
2H), 6,56 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,37
(s, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,86 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 13,12 (brs,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
6-{[3-hidroxi-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato
de metilo (0,5 mmoles), ácido
1,3-benzodioxol-5-ilborónico
(1,0 mmoles), acetato de cobre (II) (0,5 mmoles), trietilamina (2,5
mmoles) y tamices moleculares 4A recientemente activados (500 mg),
en DCM (5 ml), se agitó a temperatura ambiente y en atmósfera
ambiente durante 2 días; se añadieron disolvente adicional, tamices
moleculares y ácido borónico (1 equiv.), y la reacción se agitó
durante otros 4 días. La mezcla de reacción se concentró a
vacío, el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y
se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre
sílice, con 20% de acetato de etilo en iso-hexano
como eluyente, para dar
6-{[(3-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)-etil]oxi}fenil)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato
de metilo.
m/z 481 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos borónicos usados para los ejemplos 1
y 2 estaban comercialmente disponibles, o se sintetizaron a partir
de materiales comercialmente disponibles, según lo siguiente. Se
añadió una disolución 1,6 M de n-butil-litio
en hexano (11 mmoles) a una disolución del bromuro apropiado (10
mmoles) en éter (25 ml), a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 10 minutos, se añadió borato de triisopropilo (11
mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30
minutos. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura
ambiente, se agitó durante otros 30 minutos y después se paralizó
con agua (20 ml). La capa acuosa se separó, se lavó con éter (25
ml) y se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. El
sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se
secó para dar el ácido borónico deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metanol (85 ml) a una disolución
agitada de
6-[({3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(fenil-metil)oxi]fenil}carbonil)amino]piridin-3-carboxilato
de metilo (0,038 moles) en THF (85 ml). Se añadió catalizador de
paladio sobre carbón (1,7 g de 10% p/p) en una atmósfera de argón,
y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente toda la
noche en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por
filtración a través de celita, se lavó con THF, y el filtrado se
evaporó para dar un sólido marrón pálido. Éste se trituró con éter
para dar el compuesto deseado (72% de rendimiento).
m/z 361 (M+H)^{+}, 359
(M-H)^{-}; RMN ^{1}H \delta
(d_{6}-DMSO): 1,25 (d, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,45 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m,
1H), 8,3 (m, 2H), 8,9 (m, 1H), 11,0, (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de ácido
3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(fenilmetil)oxi]benzoico
(75,9 mmoles), en DCM (250 ml) que contiene DMF (1 ml), se añadió
cloruro de oxalilo gota a gota en argón (151,7 mmoles), y la
disolución resultante se agitó durante 4 horas. La disolución se
evaporó entonces a vacío, se destiló azeotrópicamente con
más DCM (3 x 100 ml), y el residuo se secó a alto vacío para dar el
cloruro de ácido, que se usó sin caracterización.
El cloruro de ácido procedente de lo anterior
(aprox. 75,9 mmoles) se disolvió en THF (100 ml) y se añadió en
argón a una disolución agitada de 6-aminonicotinato
de metilo (91,1 mmoles) en una mezcla de THF (100 ml) y piridina
(100 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, y después la
mayoría del disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
recogió en acetato de etilo (250 ml), y la suspensión se lavó
secuencialmente con ácido cítrico 1 M (2 porciones, hasta lavados
ácidos) y con salmuera; la disolución resultante se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar el producto bruto como una goma
marrón. Ésta se cromatografió (cartucho de sílice Biotage de 400 g,
eluyendo con hexano que contiene acetato de etilo, 20% v/v) para dar
el compuesto deseado (50% de rendimiento).
m/z 451,47 (M+H)^{+}, 449,48
(M-H)^{-} ; RMN ^{1}H \delta
(d_{6}-DMSO): 1,21 (d, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,86 (s,
3H), 3,72 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,78 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,29
(s, 1H), 7,31-7,49 (m, 5H), 8,32 (s, 2H), 8,90
(aprox. t, 1H), 11,15 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}-5-[(fenilmetil)oxi]benzoato
de metilo (77,4 mmoles), en una mezcla de THF (232 ml) y metanol
(232 ml), se trató con una disolución de hidróxido de sodio (2 N)
(232 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente. La disolución resultante se diluyó con agua
(250 ml), y la mayoría del disolvente orgánico se eliminó a
vacío. La suspensión resultante se lavó con éter dietílico (3 x
200 ml), y los lavados se desecharon. La disolución acuosa
resultante se acidificó hasta pH 4 con disolución (2 M) de ácido
clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml); los
extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto deseado (99% de
rendimiento).
RMN ^{1}H \delta
(d_{6}-DMSO): 1,20 (d, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,64 (m,
1H), 5,15 (s, 2H), 6,83 (app t, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,13 (s, 1H),
7,30-7,49 (m, 5H), 12,67 (brs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifenilfosfina soportada sobre
polímero (51,7 g de 3 mmoles/g de carga, 155 mmoles) y
(R)-(-)-1-metoxi-2-propanol
(102 mmoles) a una disolución de
3-hidroxi-5-[(fenilmetil)oxi]benzoato
de metilo (77,4 mmoles) en THF. La disolución agitada se cubricó
con un manto de argón, y se enfrió en un baño de hielo; se añadió
una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (116 mmoles)
gota a gota, desde una jeringa, durante 10 minutos. Tras la
adición, la disolución se agitó durante 20 minutos, y después se
filtró, lavando el residuo con THF (500 ml); el filtrado y los
lavados se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto deseado
bruto, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
RMN ^{1}H \delta
(d_{6}-DMSO): 3,26 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (s,
3H), 4,63 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,11
(s, 1 H), 7,30-7,47 (m, 5H); el espectro también
contenía señales consistentes con una pequeña cantidad de
bis(1-metiletil)hidrazina-1,2-dicarboxilato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato de potasio (9 moles) a una
disolución agitada de 3,5-dihidroxibenzoato de
metilo (5,95 moles) en DMF (6 l), y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente en argón. A esto se añadió bromuro de bencilo
(8,42 moles) lentamente durante 1 hora, con una ligera exotermia, y
la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. Después se paralizó cautelosamente con disolución de
cloruro de amonio (5 l), seguido de agua (35 l). La suspensión
acuosa se extrajo con DCM (1 x 3 l y 2 x 5 l). Los extractos
combinados se lavaron con agua (10 l) y se secaron toda la noche
(MgSO_{4}). La disolución se evaporó a vacío, y el
producto bruto se cromatografió en tres tandas (columna
ultrarrápida, 3 x 2 kg de silice, eluyendo con un gradiente que
consiste en hexano que contiene 10% de DCM, hasta DCM solo, hasta
DCM que contiene 50% de acetato de etilo) para eliminar el material
de partida; el eluyente bruto se cromatografió entonces en tandas
de 175 g (HPLC Amicon, 5 kg de sílice de fase normal, eluyendo con
iso-hexano que contiene 20% v/v de acetato de etilo) para dar
el compuesto deseado (21% de rendimiento).
RMN ^{1}H \delta
(d_{6}-DMSO): 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,65 (m,
1H), 7,0 (m, 1H), 7,05 (m, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5H),
9,85 (brs, 1H)
\newpage
Los efectos biológicos de los compuestos de
fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se pueden ensayar de la
siguiente manera:
- (1)
- La actividad enzimática de GLK se puede medir incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de formación de producto se puede determinar acoplando el ensayo a un sistema de G-6-P-deshidrogenasa, NADP/NADPH y midiendo el aumento lineal de densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al 1993). La activación de GLK por los compuestos se puede evaluar usando este ensayo en presencia o ausencia de GLKRP (proteína reguladora de GLK), como se describe en Brocldehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541).
- (2)
- Un ensayo de unión de GLK/GLKRP para medir las interacciones de unión entre GLK y GLKRP. El método se puede utilizar para identificar compuestos que modulan GLK mediante modulación de la interacción entre GLK y GLKRP. Se incuban GLKRP y GLK con una concentración inhibidora de F-6-P, opcionalmente en presencia de compuesto de ensayo, y se mide el grado de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que desplazan F-6-P o que reducen de algún otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante una disminución en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formado. Los compuestos que promueven la unión de F-6-P o aumentan de cualquier otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante un aumento en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formado. A continuación se describe un ejemplo específico de un ensayo de unión de este tipo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron GLK y GLKRP humanas recombinantes para
desarrollar un SPA (ensayo de proximidad de centelleo) de "mezcla
y medición" de 96 pocillos como se describe en el documento
WO01/20327 (cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia).
Se incuban GLK (biotinilada) y GLKRP con perlas de SPA enlazadas a
estreptavidina (Amersham), en presencia de una concentración
inhibidora de [3H]F-6-P
radiomarcado (Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una señal.
Los compuestos que o bien desplazan el
F-6-P o bien alteran de cualquier
otro modo la interacción de la unión de GLK/GLKRP provocarán la
pérdida de esta señal.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura
ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían
Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM,
DTT 0,5 mM, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg), GLKRP
recombinante (0,1 mg), 0,05 mCi de
[3H]F-6-P (Amersham), para
dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se
determinó el grado de formación del complejo de GLK/GLKRP añadiendo
0,1 mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a avidina (Amersham) y
contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
- (3)
- Un ensayo de unión de F-6-P/GLKRP para medir la interacción de unión entre GLKRP y F-6-P. Este método puede utilizarse para proporcionar información adición sobre el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de unión de GLK/GLKRP pueden modular la interacción de GLK y GLKRP bien por desplazamiento de F-6-P o bien por modificación de la interacción de GLK/GLKRP de algún otro modo. Por ejemplo, se sabe que las interacciones proteína-proteína tienen lugar generalmente mediante interacciones a través de múltiples sitios de unión. De este modo, es posible que un compuesto que modifica la interacción entre GLK y GLKRP pudiese actuar uniéndose a uno o más de varios sitios de unión diferentes.
El ensayo de unión de
F-6-P/GLKRP identifica únicamente
aquellos compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP por
desplazamiento de F-6-P de su sitio
de unión en GLKRP.
Se incuba GLKRP con el compuesto de ensayo y una
concentración inhibidora de F-6-P,
en ausencia de GLK, y se mide el grado de interacción entre
F-6-P y GLKRP. Los compuestos que
desplazan la unión de F-6-P a GLKRP
se pueden detectar mediante un cambio en la cantidad de complejo de
GLKRP/F-6-P formado. A continuación
se describe un ejemplo específico de un ensayo de unión de este
tipo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó GLKRP humana recombinante para
desarrollar un ensayo de proximidad de centelleo "de mezcla y
medida" de 96 pocillos, como se describe el documento WO01/20327
(cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia). Se incuba
GLKRP, marcada con FLAG, con perlas de SPA recubiertas con proteína
A (Amersham), y con un anticuerpo anti-FLAG, en
presencia de una concentración inhibidora de
[3H]F-6-P radiomarcado. Se
genera una señal. Los compuestos que desplazan el
F-6-P provocarán la pérdida de esta
señal. Una combinación de este ensayo y el ensayo de unión de
GLK/GLKRP permitirá al observador identificar compuestos que alteran
la interacción de unión de GLK/GLKRP por desplazamiento de
F-6-P.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura
ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían
Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM,
DTT 0,5 mM, GLKRP recombinante marcada con FLAG (0,1 mg),
anticuerpo anti-FLAG M2 (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05
mCi de [3H]F-6-P (Amersham),
para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se
determinó el grado de formación del complejo de
F-6-P/GLKRP añadiendo 0,1
mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a proteína A (Amersham), y
contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó ARNm total de hígado humano por
homogeneización con Polytron en isotiocianato de guanidina 4M,
citrato 2,5 mM, Sarkosil 0,5%, b-mercaptoetanol 100
mM, seguido de centrifugación a través de CsCl 5,7M, acetato de
sodio 25 mM a 135.000 g (max.), como se describe en Sambrook J,
Fritsch EF y Maniatis T, 1989.
El ARNm poli A^{+} se preparó directamente
utilizando un kit de aislamiento de ARNm FastTrack^{TM}
(Invitrogen).
Se obtuvo ADNc humano de GLK y GLKRP mediante
PCR a partir de ARNm hepático humano, utilizando técnicas
consolidades descritas en Sambrook, Fritsch y Maniatis, 1989. Se
diseñaron cebadores de PCR de acuerdo con las secuencias de ADNc de
GLK y GLKRP mostradas en Tanizawa et al 1991 y Bonthron, D.T.
et al 1994 (corregido posteriormente en Warner, J.P.
1995).
Se clonó ADNc de GLK y GLKRP en E. coli
utilizando pBluescript II (Short et al 1998), un sistema de
vector de clonación recombinante similar al empleado por
Yanisch-Perron C et al (1985), que comprende
un replicón a base de colEI que tiene un fragmento de ADN
poliligador que contiene múltiples sitios de restricción singulares,
flanqueado por secuencias promotoras de bacteriófago T3 y T7; un
origen de replicación de fago filamentoso; y un gen marcador de
resistencia al fármaco ampicilina.
Las transformaciones en E. coli se
llevaron a cabo generalmente por electroporación. Se hicieron crecer
cultivos de 400 ml de las cepas DH5a o BL21 (DE3) en caldo L hasta
una DO 600 de 0,5, y se cosecharon por centrifugación a 2.000 g.
Las células se lavaron dos veces en agua desionizada enfriada en
hielo, se suspendieron de nuevo en 1 ml de glicerina al 10%, y se
guardaron en partes alícuotas a -70ºC. Las mezclas de ligación se
desalaron utilizando membranas Millipore serie V^{TM} (0,0025 mm
de tamaño de poros). Se incubaron 40 ml de células con 1 ml de
mezcla de ligación de ADN plasmídico en hielo, durante 10 minutos,
en cubetas de electroporación de 0,2 cm, y se pulsaron luego
utilizando un aparato Gene Pulser^{TM} (BioRad) a 0,5 kVcm^{-1},
250 mF. Se seleccionaron transformantes en agar L complementado con
tetraciclina a 10 mg/ml o ampicilina a 100 mg/ml.
Se expresó GLK a partir del vector pTB375NBSE en
células BL21 de E. coli, produciendo una proteína
recombinante que contenía un marcador 6-His
inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal.
Alternativamente, otro vector adecuado es pET21(+)DNA, Novagen,
número de catálogo 697703. El marcador 6-His se
utilizó para permitir la purificación de la proteína recombinante
en una columna rellena con ácido
nitrilotriacético-níquel-agarosa,
procedente de Qiagen (número de catálogo 30250).
Se expresó GLKRP a partir del vector pFLAG CTC
(IBI Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una
proteína recombinante que contenía un marcador FLAG
C-terminal. La proteína se purificó inicialmente por
intercambio iónico en DEAE-Sefarose, seguido de la
utilización del marcador FLAG para la purificación final en una
columna de inmunoafinidad M2 anti-FLAG adquirida de
Sigma-Aldrich (número de catálogo A1205).
Se biotiniló GLK por reacción con éster
biotinamidocaproato-N-hidroxisuccinimida
(biotina-NHS) adquirido de
Sigma-Aldrich (número de catálogo B2643).
Resumidamente, los grupos amino libres de la proteína diana (GLK)
se hacen reaccionar con biotina-NHS a una relación
molar definida, formando enlaces amídicos estables que dan como
resultado un producto que contiene biotina enlazada covalentemente.
El exceso de biotina-NHS no conjugada se separa del
producto por diálisis. Específicamente, se añadieron 7,5 mg de GLK a
0,31 mg de biotina-NHS en 4 ml de HEPES 25 mM de pH
7,3, KCl 0,15 M, ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1 mM
(tampón A). Esta mezcla de reacción se dializó frente a 100 ml de
tampón A que contenía 22 mg adicionales de
biotina-NHS. Después de 4 horas, se eliminó el
exceso de biotina-NHS por diálisis intensa frente a
tampón A.
Se suspendieron compuestos molidos Planetary [15
min. 500 rpm, 5 bolas de circonio, en un molino Puluerisette 7
(Glen Creston Ltd., Stanmore, Middlesex, UK)] en 0,5% de HPMC Tween,
y se dosificaron a ratas hembra Alderley Park Zucker o Alderley
Park Wistar ricamente alimentadas con grasas (Research Diets,
D12451, alimentación a voluntad durante 14 días), a una cantidad de
5 ml/kg, a dosis entre 0,3 y 10 mg/kg por sonda oral.
Se obtuvieron muestras de plasma mediante toma
de muestras de sangre conscientes, o toma de muestras de sangre
terminales, según lo siguiente:
- toma de muestras de sangre conscientes (para nivel de compuesto o química de sangre) - se tomaron muestras de sangre intravenosa a partir de la vena de la cola usando 600 \mul de Starstedt Multivette (EDTA) y una aguja 22G, en el punto de tiempo requerido. Las muestras se mantuvieron en hielo y se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 minutos dentro de los 15-30 minutos de retirada. El plasma se aspiró y se almacenó a -20ºC.
- Toma de muestras de sangre terminales para nivel de compuesto o química de sangre - al final del experimento, los animales se eutanasiaron mediante exposición a CO_{2}/O_{2}. Se tomó una muestra de sangre mediante punción cardíaca. Las muestras se mantuvieron en hielo y se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 minutos dentro de los 15-30 minutos de retirada. El plasma se aspiró y se almacenó a -20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 25 \mul de plasma de rata a
pocillos en una placa de precipitación de proteínas de 96 pocillos
(Varian Inc. Palo Alto, California, USA). A cada pocillo se le
añadieron 500 \mul de acetonitrilo, que contiene 1 ug/ml de ácido
(3-isopropoxi-5-benciloxi-benzoil)aminopiridin-3-carboxílico
para que actuase como un patrón interno, para precipitar las
proteínas plasmáticas. Después, la mezcla de plasma/disolvente se
extrajo de la placa de precipitación a vacío, y se recogió el
eluyente. El eluyente se evaporó hasta sequedad usando un evaporador
centrífugo, y se reconstituyó en 200 \mul de metanol:agua:ácido
fórmico (60:40:0,1).
Las muestras reconstituidas se analizaron
entonces usando cromatografía de líquidos de altas prestaciones,
con una detección de espectrometría de masas en tándem
(HPLC-MS-MS). La HPLC se realizó
usando una columna Phenomenex Prodigy C8, 50 x 4,6, 5 \mum
(Phenomenex, Macclesfield, UK), a un caudal de 1 ml/minuto, usando
un volumen de inyección de 10 \mul con el siguiente perfil de
elución en gradiente:
- Fase móvil A
- 0,1% de ácido fórmico en agua
- Fase móvil B
- 0,1% de ácido fórmico en metanol
- Gradiente de fase móvil
- 0 min. 50% A
- \quad
- 0,5% min. 5% a
- \quad
- 2,5% min. 5% A
- \quad
- 2,6 min. 50% A
- \quad
- 3,0 min. 50% A
\vskip1.000000\baselineskip
La espectroscopía de masas se realizó usando un
espectrómetro de masas Applied Biosystems API3000 (Applied
Biosystems, Foster City, California, USA). Antes de realizar el
análisis de las muestras, el espectrómetro de masas se optimizó para
la estructura del compuesto de ensayo.
La concentración de muestras de ensayo se
determinó a partir de la relación de la altura del pico de la
muestra de ensayo con respecto a la altura del pico del patrón
interno. La concentración de la muestra de ensayo se calculó con
referencia a una curva estándar que se relaciona con la relación de
la concentración preparada usando concentraciones conocidas de
muestra de ensayo añadida a muestras de plasma de rata usando ácido
(3-isopropoxi-5-benciloxi-benzoil)aminopiridin-3-carboxílico
como patrón interno, tratada como se describe anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión de los compuestos a proteínas
plasmáticas se midió usando una técnica de diálisis de equilibrio
(W. Lindner et al., J. Chromatography, 1996, 677,
1-28). El compuesto se dializó a una concentración
de 20 \mum durante 18 horas a 37ºC con plasma y tampón de fosfato
isotónico pH 7,4 (1 ml de cada uno en la cuba de diálisis). Se usó
un dializador de equilibrio de 20 cubas Spectrum® junto con Teflón,
cubas de semi-microdiálisis y discos de membranas
Spectra/Por®2 con un corte de peso molecular de
12-14000 Dalton, 47 mm (suministrados por PerBio
Science UK Ltd., Tattenhall, Cheshire). Las muestras de plasma y de
tampón se retiraron tras la diálisis, y se analizaron usando
HPLCUV/MS (cromatografía de líquidos de altas prestaciones con
detección de UV y de espectro de masas), para dar el % de nivel
libre en plasma.
\vskip1.000000\baselineskip
La semivida plasmática es el tiempo que
transcurre para que la concentración de compuesto en el plasma
disminuya hasta la mitad de su valor original. Ésta se determina
típicamente tras la administración intravenosa del compuesto
necesario, seguido de la medida de las concentraciones de compuesto
en las muestras de plasma, como se describe anteriormente. La
semivida plasmática se estima a partir de la gráfica
semilogarítmica, representando gráficamente el log de la
concentración plasmática (lnCp) frente al tiempo de la
muestra (t, lineal). La constante de velocidad de eliminación de
primer orden aparente, k, es igual a la pendiente de la recta, y la
semivida de la eliminación (t½) es la inversa de la constante
de velocidad (Gibaldi, M y Perrier, D, 1975 Pharmacokinetics, Marcel
Dekker, New York):
t_{1/2} =
\frac{1}{k}
Los compuestos de la invención tienen las
siguientes características:
- (i)
- una actividad activante para glucoquinasa con una EC_{50} menor que alrededor de 200 nM;
- (ii)
- un porcentaje libre en plasma entre alrededor de 0,04% y alrededor de 1%;
- (iii)
- niveles de sangre de pico (incluyendo tanto los unidos como libres) entre alrededor de 0,3 \muM y alrededor de 10 \muM para una dosis normalizada de 1 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal de rata; y
- (iv)
- una semivida en plasma (t½) de al menos alrededor de 1 hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, el Ejemplo 2 tiene los siguientes
valores:
\vskip1.000000\baselineskip
1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. y
Granner, D. K. (1993) Annual Review of
Nutrition 13, 463-96.
2 DeFronzo, R. A. (1988)
Diabetes 37, 667-87.
3 Froguel, P., Zouali, H.,
Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M.,
Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M.,
Takeda, J. y Passa, P. (1993) New England
Journal of Medicine 328, 697-702.
4 Bell, G. I., Pilkis, S. J.,
Weber, I. T. y Polonsky, K. S. (1996) Annual
Review of Physiology 58, 171-86.
5 Velho, G., Petersen, K. F.,
Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L.,
Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. y
Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical
Investigation 98, 1755-61.
6a Gloyn, A.L., Noordam, K.,
Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K.,
Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C.,
Buettger, C., Magnuson, M.A., Matschinsky,
F.M., y Hattersley, A.T.; Diabetes 52:
2433-2440.
6 Christesen, H. B., Jacobsen, B.
B., Odili, S., Buettger, C.,
Cuesta-Munoz, A., Hansen, T.,
Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A.,
Shiota, C., Matschinsky, F. M. y Barbetti, F.
(2002) Diabetes 51, 1240-6.
7 Glaser, B., Kesavan, P.,
Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A.,
Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S.,
Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. y Herold, K.
C. (1998) New England Journal of Medicine 338,
226-30.
8 Caro, J. F., Triester, S.,
Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. y
Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic
Research 27, 19-22.
9 Desai, U. J., Slosberg, E. D.,
Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B.,
Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. y
Connelly, S. (2001) Diabetes 50,
2287-95.
10 Shiota, M., Postic, C.,
Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K.,
Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F.,
Magnuson, M. A. y Cherrington, A. D. (2001)
Diabetes 50, 622-9.
11 Ferre, T., Pujol, A.,
Riu, E., Bosch, F. y Valera, A. (1996)
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of America 93, 7225-30.
12 Seoane, J., Barbera, A.,
Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. y
Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological
Chemistry 274, 31833-8.
13 Moore, M. C., Davis, S. N.,
Mann, S. L. y Cherrington, A. D. (2001)
Diabetes Care 24, 1882-7.
14 Alvarez, E., Roncero, I.,
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(2002) Journal of Neurochemistry 80,
45-53.
15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S.,
Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. y
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693-700.
16 Roncero, I., Alvarez, E.,
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Neurochemistry 74, 1848-57.
17 Yang, X. J., Kow, L. M.,
Funabashi, T. y Mobbs, C. V. (1999)
Diabetes 48, 1763-1772.
18 Schuit, F. C., Huypens, P.,
Heimberg, H. y Pipeleers, D. G. (2001)
Diabetes 50, 1-11.
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20 Alvarez, E., Roncero, I.,
Chowen, J. A., Thorens, B. y Blazquez, E.
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21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. y
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Endocrinology & Metabolism 281, E649-54.
22 Levin, B. E.,
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23 Spanswick, D., Smith, M. A.,
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(1997) Nature 390, 521-5.
24 Spanswick, D., Smith, M. A.,
Mirshamsi, S., Routh, V. H. y Ashford, M. L.
(2000) Nature Neuroscience 3,
757-8.
25 Levin, B. E. y
Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain
Research 776, 146-53.
26 Levin, B. E., Govek, E. K. y
Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain
Research 808, 317-9.
27 Levin, B. E., Brown, K. L. y
Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain
Research 739, 293-300.
28 Rowe, I. C., Boden, P. R. y
Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology
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29 Fujimoto, K., Sakata, T.,
Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. y
Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37,
2475-82.
30 Kurata, K., Fujimoto, K. y
Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical &
Experimental 38, 46-51.
31 Kurata, K., Fujimoto, K.,
Sakata, T., Etou, H. y Fukagawa, K.
(1986) Physiology & Behavior 37,
615-20.
Claims (13)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1}-X- se selecciona de:
metilo, metoximetilo y
R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo,
cloro y fluoro;
n es 1 ó 2;
o una sal, éster hidrolizable in
vivo o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de
Fórmula (Ia)
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del
mismo.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de
Fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1, de
Fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del
mismo.
\newpage
5. Un compuesto según la reivindicación 1, de
Fórmula (Id)
en la
que:
n y R^{2} son como se definen anteriormente en
un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1, de
Fórmula (Ie)
en la
que:
n, X, R^{1} y R^{2} son como se definen
anteriormente en un compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto seleccionado de uno o más de los
siguientes:
- \quad
- ácido 6-{[(3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]-amino}piridin-3-carboxílico
- \quad
- ácido 6-{[(3-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-5-{[(1S)-1-metil-2-(metiloxi)etil]oxi}fenil)carbonil]amino}-piridin-3-carboxílico
o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o éster hidrolizable
in-vivo del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de Fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del mismo, para uso como
un medicamento.
10. Un compuesto de Fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o éster
hidrolizable in-vivo del mismo, para uso en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad mediada por GLK, en particular diabetes de tipo 2.
11. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o
éster hidrolizable in-vivo del mismo, en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención combinado de diabetes y obesidad.
12. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, solvato o
éster hidrolizable in-vivo del mismo, en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de obesidad.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal, éster
hidrolizable in-vivo o solvato del mismo, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un ácido de Fórmula (IIIa),
o un derivado activado del mismo, con un compuesto de Fórmula
(IIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P^{1} es hidrógeno o un
grupo protector;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) desproteger un compuesto de Fórmula
(IIIc):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P^{2} es un grupo
protector;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
(IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
en las que X^{1} es un grupo
saliente y X^{2} es un grupo hidroxilo, o X^{1} es un grupo
hidroxilo y X^{2} es un grupo saliente,
y
en la que P^{1} es hidrógeno o un grupo
protector; o
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
(IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
en las que X^{3} es un grupo
saliente o un reactivo organometálico y X^{4} es un grupo
hidroxilo, o X^{3} es un grupo hidroxilo y X^{4} es un grupo
saliente o un reactivo organometálico, y en la que P^{1} es
hidrógeno o un grupo protector;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
(IIIh) con un compuesto de Fórmula (IIIi),
en las que X^{5} es un grupo
saliente, y en la que P^{1} es hidrógeno o un grupo
protector;
y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores;
- iii)
- formar una sal, éster hidrolizable in-vivo o solvato del mismo.
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