ES2293045T3 - Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, e intermedios de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: el anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en la que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos seleccionados de R 4 ; uno de R 1 y R 2 es hidrógeno, y el otro es hidrógeno o alquilo C1 - 4; en la que R 1 y R 2 pueden estar sustituidos en el carbono con uno o más grupos seleccionados de R 5 ; R 3 se selecciona de alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en la que R 3 puede estar independientemente sustituido en el carbono, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de R 6 ; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 4; R 4 se selecciona de halo, carboxi y alquilo C1 - 4; R 5 y R 6 se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, N-(alquil C1 - 4)amino, N,N-(alquil C1 - 4)2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo; en la que R 5 y R 6 pueden estar independientemente sustituidos en el carbono, de forma opcional, con uno o más R 7 ; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 4; R 7 se selecciona de halo, carboxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; o una sal, solvato o profármaco del mismo.
Description
Derivados de benzofurano, procedimiento para su
preparación, e intermedios de los mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
químicos útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o
afección mediada por glucoquinasa (GLK), conduciendo a una
disminución del umbral de glucosa para la secreción de insulina.
Además, se predice que los compuestos reducen la glucemia,
aumentando la captación hepática de glucosa. Tales compuestos
pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y de
la obesidad. La invención se refiere también a procedimientos para
preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos compuestos, y al uso de un compuesto de este tipo
en las afecciones arriba descritas.
En la célula \beta pancreática y las células
parenquimatosas del hígado, el transportador de glucosa principal
de la membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones fisiológicas
de glucosa, la velocidad a la que GLUT2 transporta glucosa a través
de la membrana no es limitante de la velocidad respecto a la
velocidad global de captación de glucosa en estas células. La
velocidad de captación de glucosa está limitada por la velocidad de
fosforilación de glucosa a
glucosa-6-fosfato
(G-6-P), que está catalizada por la
glucoquinasa (GLK) [1]. La GLK tiene un valor Km alto
(6-10 mM) para glucosa, y no es inhibida por
concentraciones fisiológicas de
G-6-P [1]. La expresión de GLK está
limitada a unos pocos tejidos y tipos de células, muy principalmente
a las células \beta pancreáticas y las células hepáticas
(hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de GLK es
limitante de la velocidad para utilización de glucosa y, por
consiguiente, regula el grado de secreción de insulina inducida por
glucosa, y la síntesis hepática de glucógeno. Estos procesos son
críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en todo
el cuerpo, y ambos son disfuncionales en la diabetes [2].
En un subtipo de diabetes, la diabetes de tipo 2
del joven, de comienzo en la madurez (MODY-2), la
diabetes está causada por la pérdida de mutaciones funcionales de
GLK [3,4]. La hiperglucemia en los pacientes de
MODY-2 es resultado de la utilización deficiente de
glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización
deficiente de glucosa en el páncreas de los pacientes de
MODY-2 da como resultado un umbral elevado para la
secreción de insulina estimulada por la glucosa. Inversamente, las
mutaciones activantes raras de GLK reducen este umbral, dando como
resultado el hiperinsulinismo familiar [6,7]. Además de la actividad
reducida de GLK observada en los diabéticos MODY-2,
la actividad hepática de glucoquinasa está reducida también en los
diabéticos de tipo 2 [8]. De forma importante, la sobreexpresión de
GLK global o selectiva del hígado previene o invierte el desarrollo
del fenotipo diabético tanto en los modelos dietéticos como
genéticos de la enfermedad [9-12]. Además, el
tratamiento agudo de los diabéticos de tipo 2 con fructosa mejora la
tolerancia a la glucosa por estimulación de la utilización hepática
de la glucosa [13]. Se cree que este efecto está mediado por un
aumento, inducido por fructosa, de la actividad citosólica de GLK
en el hepatocito, mediante el mecanismo descrito más adelante
[13].
La actividad hepática de GLK es inhibida por
asociación con la proteína reguladora de GLK (GLKRP). El complejo
GLK/GLKRP es estabilizado por
fructosa-6-fosfato (F6P) que se une
a la GLKRP, y se desestabiliza por desplazamiento de este fosfato
de azúcar por fructosa-1-fosfato
(F1P). El F1P es generado por fosforilación, mediada por
fructoquinasa, de la fructosa de la dieta. Por consiguiente, la
integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de GLK hepática
están reguladas de una manera dependiente de la nutrición, dado que
el F6P es elevado en el estado post-absorbente,
mientras que F1P predomina en el estado
post-prandial. En contraste con el hepatocito, la
célula \beta pancreática expresa GLK en ausencia de GLKRP. Por lo
tanto, la actividad de GLK de las células \beta está regulada
exclusivamente por la disponibilidad de su sustrato, la glucosa. Las
moléculas pequeñas pueden activar GLK, ya sea directamente o por
desestabilización del complejo GLK/GLKRP. Se predice que la primera
clase de compuestos estimula la utilización de glucosa tanto en el
hígado como en el páncreas, en tanto que se predice que los últimos
actúan exclusivamente en el hígado. Sin embargo, se predice que los
compuestos, cualquiera que sea el perfil, serán terapéuticamente
beneficiosos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, dado que esta
enfermedad se caracteriza por una utilización deficiente de glucosa
en ambos tejidos.
GLK y GLKRP y el canal de K_{ATP} se expresan
en las neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es
importante en la regulación del balance energético y el control de
la ingestión de alimentos [14-18]. Se ha demostrado
que dichas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos
[15,19,20], y se ha supuesto que son las neuronas sensibles a la
glucosa dentro del hipotálamo las que son inhibidas o excitadas por
cambios en las concentraciones de glucosa en el ambiente
[17,19,21,22]. La capacidad de estas neuronas para detectar cambios
en los niveles de glucosa es defectuosa en una diversidad de modelos
de obesidad genéticos e inducidos experimentalmente
[23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv)
de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la
glucoquinasa, estimula la ingestión de alimento en las ratas flacas
[29,30]. Por el contrario, la infusión icv de glucosa suprime la
alimentación [31]. De este modo, moléculas pequeñas activadoras de
GLK pueden reducir la ingestión de alimento y el aumento de peso, a
través de efectos centrales sobre GLK. Por lo tanto, los
activadores de GLK pueden ser de utilidad terapéutica en el
tratamiento de trastornos de alimentarios, incluyendo la obesidad,
además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o
sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el
hígado y/o el páncreas en la normalización de la homeostasis de la
glucosa, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. De este modo, el
sistema GLK/GLKRP puede describirse como una diana potencial de la
"diabesidad" (ventajosa tanto en la diabetes como en la
obesidad).
En los documentos WO00/58293 y WO01/44216
(Roche), se describe una serie de compuestos de bencilcarbamoilo
como activadores de la glucoquinasa. El mecanismo por el cual tales
compuestos activan GLK se evalúa midiendo el efecto directo de
tales compuestos en un ensayo en el cual la actividad de GLK está
ligada a la producción de NADH, que a su vez se mide ópticamente -
véanse detalles del ensayo in vitro descrito más abajo. Los
compuestos de la presente invención pueden activar GLK directamente,
o pueden activar GLK inhibiendo la interacción de GLKRP con GLK.
Muchos compuestos de la presente invención pueden exhibir una
selectividad favorable en comparación con los activadores de GLK
conocidos.
La Solicitud Internacional número WO03/000267
describe un grupo de ácidos benzoilaminopiridilcarboxílicos que son
activadores de la enzima glucoquinasa (GLK), el número de Solicitud
Internacional WO03/015774 describe un grupo de compuestos
bezoilaminoheterocíclicos como activadores de glucoquinasa, y el
número de Solicitud Internacional WO03/000262 describe un grupo de
derivados vinilfenílicos como activadores de glucoquinasa.
Según la invención, se proporciona un compuesto
de fórmula (I):
en la
que:
el anillo A es
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo; en la que dicho
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos
seleccionados de R^{4};
uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y el otro
es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en la que R^{1}
y R^{2} pueden estar sustituidos en el carbono con uno o más
grupos seleccionados de R^{5};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en
la que R^{3} puede estar independientemente sustituido en el
carbono, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de
R^{6}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-,
ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4};
R^{4} se selecciona de halo, carboxi y alquilo
C_{1-4};
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, N-(alquil
C_{1-4})amino, N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino, carbociclilo,
heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y
carbociclilidenilo; en la que R^{5} y R^{6} pueden estar
independientemente sustituidos en el carbono, de forma opcional,
con uno o más R^{7}; y en la que si dicho heterociclilo contiene
un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido
con alquilo C_{1-4};
R^{7} se selecciona de halo, carboxi, metilo,
etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino,
dietilamino y N-metil-N-etilamino;
o una sal, solvato o profármaco del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren
sales farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras
sales, por ejemplo en el aislamiento o la purificación de los
compuestos.
El término "halo" incluye cloro, bromo,
fluoro y yodo; preferiblemente cloro, bromo y fluoro; lo más
preferible, fluoro.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de
cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-4}" y "alquilo
C_{1-6}" incluyen propilo, isopropilo y
t-butilo.
Un "carbociclilo" es un anillo de carbono
mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado,
que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo
-CH_{2}- puede estar sustituido opcionalmente por un
-C(O)-. Preferiblemente, "carbociclilo" es un anillo
monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que
contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para
"carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo
o 1-oxoindanilo. Particularmente,
"carbociclilo" es ciclohexilo o fenilo. Lo más particularmente,
fenilo.
Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico
o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un
átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un
grupo -CH_{2}- puede estar sustituido opcionalmente por un grupo
-C(O)-, o los átomos de azufre en un anillo heterocíclico
pueden estar oxidados a S(O) o S(O)_{2}. Un
anillo "heterociclilo" puede, a no ser que se especifique de
otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno, a no ser que
el enlace vía el nitrógeno conduzca a un nitrógeno cuaternario.
Preferiblemente, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o
bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, en el que
cada anillo contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales 1 a 3 átomos son
nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no ser que se especifique
de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno, en el
que un grupo -CH_{2}- puede estar sustituido opcionalmente por un
grupo -C(O)-, o los átomos de azufre en un anillo
heterocíclico pueden estar oxidados a grupos S(O) o
S(O)_{2}. Más preferiblemente, un
"heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente
saturado o insaturado, en el que cada anillo contiene 5 ó 6 átomos,
de los cuales 1 a 3 átomos son nitrógeno, azufre u oxígeno.
Preferiblemente además, un "heterociclilo" es un anillo
monocíclico, parcialmente saturado o insaturado, en el que cada
anillo contiene 5 ó 6 átomos, preferiblemente 5 átomos, de los
cuales 1 a 2 átomos son nitrógeno, azufre u oxígeno.
Ejemplos y valores adecuados del término
"heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2-pirrolidonilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2-benzoxazol-inonilo,
1,1-dioxotetrahidrotienilo,
2,4-dioxoimidazol-idinilo,
2-oxo-l,3,4-(4-triazolinilo),
2-oxazol-idinonilo,
5,6-dihidrouracililo,
1,3-benzodioxolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
2-azabiciclo[2.2.1]heptilo,
4-tiazolidonilo, morfolino,
2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo,
isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidilo,
l-oxo-l,3-dihidroisoindolilo,
piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino,
tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo,
homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo,
piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo y
1-isoquinolonilo. Preferiblemente, el término
"heterociclilo" hace referencia a anillos monocíclicos
heterocíclicos, con sistemas de 5 ó 6 miembros, tales como
isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo,
2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino,
tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino,
tetrahidropiranilo, tienilo, imidazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y
piridilo. Ejemplos preferidos de sistemas de anillos bicíclicos 5/6
y 6/6 incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benztiofenilo,
benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo y
naftiridinilo.
Ejemplos de alquilo C_{1-4} y
alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, sec-butilo y terc-butilo; ejemplos de
alcoxi C_{1-4} incluyen metoxi, etoxi, propoxi y
terc-butoxi; ejemplos de N-(alquil
C_{1-4})amino incluyen metilamino,
etilamino e isopropilamino; ejemplos de N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino incluyen dimetilamino,
N-metil-N-etilamino y
N-etil-N-isopropilamino; ejemplos de
carbociclilidenilo son ciclopentilidenilo y
2,4-ciclohexadien-1-ilidenilo.
Debe entenderse que, en tanto que algunos de los
compuestos de fórmula (I) definidos más abajo pueden existir en
formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos
de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que
posea la propiedad de estimular directamente GLK o de inhibir la
interacción GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas se
puede llevar a cabo por técnicas estándar de química orgánica, bien
conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de
materiales de partida ópticamente activos, o por resolución de una
forma racémica. Debe entenderse también que ciertos compuestos
pueden existir en formas tautómeras, y que la invención se refiere
también a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los
compuestos de la invención que activan GLK.
Compuestos adecuados de fórmula (I) son aquellos
en los cuales se aplica una cualquiera o más de las condiciones
siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con
cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones
definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.
El anillo A es
piridin-2-ilo, opcionalmente
sustituido en el carbono con uno o más grupos seleccionados de
R^{4}.
El anillo A es
tiazol-2-ilo, opcionalmente
sustituido en el carbono con uno o más grupos seleccionados de
R^{4}.
El anillo A es
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo; en la que dicho
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos
seleccionados de R^{4}, en la que R^{4} es carboxi.
El anillo A está no sustituido, o está
sustituido con carboxi.
El anillo A es
piridin-2-ilo,
5-carboxipiridin-2-ilo,
tiazol-2-ilo o
5-carboxitiazol-2-ilo.
El anillo A es
5-carboxipiridin-2-ilo,
tiazol-2-ilo o
5-carboxitiazol-2-ilo.
R^{1} es hidrógeno y R^{2} es alquilo
C_{1-4}; en la que R^{2} puede estar sustituido
en el carbono con uno o más grupos seleccionados de R^{5}.
R^{1} es alquilo C_{1-4}, y
R^{2} es hidrógeno; en la que R^{1} puede estar sustituido en el
carbono con uno o más grupos seleccionados de R^{5}.
Uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y el otro
es hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, y R^{2} es hidrógeno.
Tanto R^{1} como R^{2} son hidrógeno.
R^{1} es metilo o hidrógeno, y R^{2} es
hidrógeno.
R^{3} se selecciona de alcoxi
C_{1-4} y carbocicliloxi; en la que R^{3} puede
estar opcionalmente sustituido en el carbono, de forma
independiente, con uno o más grupos seleccionados de R^{6};
en la que: R^{6} se selecciona de halo,
carbociclilo, heterociclilo, carbociclilidenilo; en la que R^{6}
puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más
R^{7}; en la que:
R^{7} se selecciona de halo y metilo.
R^{3} se selecciona de alcoxi
C_{1-4}; en la que R^{3} puede estar
opcionalmente sustituido en el carbono, de forma independiente, con
uno o más grupos seleccionados de R^{6};
en la que: R^{6} se selecciona de carbociclilo
y heterociclilo; en la que R^{6} puede estar opcionalmente
sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; en la que:
R^{7} se selecciona de halo y metilo.
R^{3} se selecciona de metoxi, etoxi,
iso-butoxi, fenoxi y
benzociclopent-1-iloxi; en la que
R^{3} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono, de
forma independiente, con uno o más grupos seleccionados de
R^{6};
en la que: R^{6} se selecciona de fluoro,
fenilo, isoxazolilo, tienilo y ciclopentilidenilo; en la que R^{6}
puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más
R^{7}; en la que:
R^{7} se selecciona de fluoro y metilo.
R^{3} se selecciona de metoxi, etoxi e
iso-butoxi; en la que R^{3} puede estar opcionalmente
sustituido en el carbono, de forma independiente, con uno o más
grupos seleccionados de R^{6};
en la que: R^{6} se selecciona de fenilo,
isoxazolilo y tienilo; en la que R^{6} puede estar opcionalmente
sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; en la que:
R^{7} se selecciona de fluoro y metilo.
R^{3} se selecciona de
2-fluorobenciloxi,
5-metilisoxazol-3-ilmetoxi,
2-tien-3-iletoxi,
ciclopenilidenilmetoxi, 1-ciclopenilideniletoxi,
fenoxi, benzociclopent-1-iloxi y
2-fenil-2,2-difluoroetoxi.
R^{3} se selecciona de
2-fluorobenciloxi,
5-metilisoxazol-3-ilmetoxi
y
2-tien-3-iletoxi.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa anteriormente), en la que
el anillo A es
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo; en la que dichos
piridin-2-ilo o
tiazol-2-ilo pueden estar
opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más grupos
seleccionados de R^{4}, en la que:
- R^{4} es carboxi;
- R^{1} es metilo o hidrógeno, y R^{2} es hidrógeno; y
- R^{3} se selecciona de alcoxi C_{1-4}; en la que R^{3} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono, de forma independiente, con uno o más grupos seleccionados de R^{6}; en la que:
- R^{6} se selecciona de carbociclilo y heterociclilo; preferiblemente fenilo, tienilo o isoxazolilo, en la que R^{6} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; en la que:
- R^{7} se selecciona de halo y metilo;
o una sal, solvato o profármaco del
mismo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se
representa anteriormente), en la que
el anillo A es
5-carboxipiridin-2-ilo,
tiazol-2-ilo o
5-carboxitiazol-2-ilo;
R^{1} es metilo o hidrógeno, y R^{2} es
hidrógeno; y
R^{3} se selecciona de
2-fluorobenciloxi,
5-metilisoxazol-3-ilmetoxi
y
2-tien-3-iletoxi;
o una sal, solvato o profármaco del mismo.
En otro aspecto de la invención, compuestos
preferidos de la invención incluyen:
- \quad
- 2-metil-4-isobutoxi-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-(2-fluorofenilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-isobutoxi-6-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 4-(2-fluorofenilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-(tien-2-iletoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano; y
- \quad
- 2-metil-4-isobutoxi-6-[N-(tiazol-2-il)carbamoil]-benzofurano;
o una sal, solvato o profármaco del
mismo.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de un profármaco. Un profármaco es un
bioprecursor o un compuesto farmacéuticamente aceptable que es
degradable en el cuerpo para producir un compuesto de la invención
(tal como un éster o amida de un compuesto de la invención,
particularmente un éster hidrolizable in vivo). Se conocen
en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales
derivados de profármacos, véanse:
- a)
- Design of Prodrugs, publicado por H. Bundgaard, (Elsevier, \underline{1985}), y Métodos in Enzymology, Vol. \underline{42}, p. 309-396, publicado por K. Widder, et al. (Academic Press, \underline{1985});
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, publicado por Krogsgaard-Larsen;
- c)
- H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (\underline{1991});
- d)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (\underline{1992});
- e)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (\underline{1988}); y
- f)
- N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (\underline{1984}).
Ejemplos de profármacos son los siguientes. Un
éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención
que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster
farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser
humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los
ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi
incluyen ésteres alcoxi
(C_{1}-C_{6})metílicos, por ejemplo
metoximetílico, ésteres alcanoil
(C_{1}-C_{6})oximetílicos, por ejemplo
pivaloiloximetílico, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
(C_{3}-C_{8})carboniloxialquílicos
(C_{1}-C_{6}), por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietílico; ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico;
y ésteres alcoxi
(C_{1-6})carboniloxietílicos.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi incluye
ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo
ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del
éster, se rompen para dar el grupo o grupos hidroxi progenitores.
Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos
incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetil-propioniloximetoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y
benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar
ésteres de carbonatos de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un
derivado de benzoxazinona de la invención que es suficientemente
ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o
potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por
ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal
con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente
aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) como se define anteriormente, o una sal, solvato o profármaco
del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define
anteriormente, para uso como medicamento.
Adicionalmente, de acuerdo con la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por
GLK, en particular diabetes tipo 2.
El compuesto se formula convenientemente como
una composición farmacéutica para uso de esta manera.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un método de tratamiento de enfermedades
mediadas por GLK, especialmente diabetes tipo 2, administrando una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato
o profármaco del mismo, a un mamífero que necesite de dicho
tratamiento.
Enfermedades específicas que se pueden tratar
mediante el compuesto o composición de la invención incluyen:
reducción de la glucemia en diabetes mellitus tipo 2 sin riesgo
serio de hipoglucemia (y potencial para tratar tipo 1),
dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, síndrome
metabólico X, y tolerancia deteriorada a la glucosa.
Así pues, como se ha expuesto anteriormente, el
sistema GLK/GLKRP puede describirse como una diana potencial de
"diabesidad" (de beneficio tanto en la diabetes como en la
obesidad). Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal,
solvato o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento
para uso en el tratamiento combinado o en la prevención de diabetes
y obesidad.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal,
solvato o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento
para uso en el tratamiento o la prevención de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un método para el tratamiento combinado
de obesidad y diabetes administrando una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco del
mismo, a un mamífero que necesite de dicho tratamiento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un método para el tratamiento de la
obesidad administrando una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, a un
mamífero que necesite de dicho tratamiento.
Las composiciones de la invención pueden
encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como
comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones
acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables,
jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas,
ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas o
aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un
polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración
por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido), o
para administración parenteral (por ejemplo como una disolución
acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa,
subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación
rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las
composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo,
uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o
conservantes.
Excipientes farmacéuticamente aceptables
adecuados para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo,
diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato
de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de
comprimidos pueden carecer de recubrimiento, o pueden estar
recubiertas, ya sea para modificar su disgregación y la absorción
subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o bien
para mejorar su estabilidad y/o aspecto, utilizando en cualquier
caso agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales, bien
conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden
encontrarse en forma de cápsulas de gelatina duras, en las cuales el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blandas, en las cuales el ingrediente activo se
mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, aceite
de parafina, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente
el ingrediente activo en forma finamente pulverizada, junto con uno
o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma
arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o
productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos
(por ejemplo poli(estearato de oxietileno)), o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden
contener también uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o propilo),
antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes,
agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como
sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones aceitosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco), o en un aceite mineral (tal como aceite de parafina). Las
suspensiones aceitosas pueden contener también un agente espesante,
tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes, tales como los indicados
anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una
preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se
pueden conservar por adición de un anti-oxidante,
tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes
de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, tales como agentes edulcorantes, saborizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de
oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por
ejemplo, aceite de parafina, o una mezcla de cualquiera de estos.
Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas
de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto,
fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja, lecitina,
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con
anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como monooleato de
polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden
contener también agentes edulcorantes, saborizantes y
conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol,
sorbitol, aspartamo o sacarosa, y pueden contener también un agente
emoliente, un conservante, un saborizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas pueden
encontrarse también en forma de una suspensión acuosa o aceitosa
estéril inyectable, que se puede formular de acuerdo con
procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que
se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril
puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril, en
un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por
ejemplo una solución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por
inhalación se pueden encontrar en forma de un aerosol convencional
a presión, dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un
aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotitas líquidas.
Se pueden utilizar propelentes convencionales de aerosoles, tales
como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles, y el
dispositivo de aerosol está dispuesto convenientemente para
dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para información adicional sobre formulación, se
remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive
Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la Junta
Editorial), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado
y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada para la administración oral a seres humanos
contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente
activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de
excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de
98 por ciento en peso de la composición total. Formas unitarias de
dosificación contendrán por regla general alrededor de 1 mg hasta
alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para información
adicional sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación,
se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de
Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente de la
Junta Editorial), Pergamon Press 1990.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la fórmula (I) variará naturalmente
de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad
y el sexo del animal o paciente, y la vía de administración, de
acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
Al utilizar un compuesto de la fórmula (I) con
fines terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará
generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria comprendida
en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso
corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. Por regla
general se administrarán dosis menores cuando se emplee una vía
parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se
utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo de,
por ejemplo, 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Análogamente,
para administración por inhalación, se utilizará una dosis
comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg
de peso corporal. No obstante, se prefiere la administración
oral.
El aumento de la actividad de GLK descrito aquí
se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar,
además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o
tratamientos distintos. Un tratamiento conjunto de este tipo puede
conseguirse mediante la administración simultánea, secuencial o
separada de los componentes individuales del tratamiento. El
tratamiento simultáneo puede ser un solo comprimido, o en
comprimidos separados. Por ejemplo, en el tratamiento de la
diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes
categorías principales de tratamiento:
- 1)
- insulina y análogos de insulina;
- 2)
- secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida);
- 3)
- agentes sensibilizadores de la insulina, incluyendo agonistas de PPARg (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona);
- 4)
- agentes que reprimen la producción hepática de glucosa (por ejemplo, metformina);
- 5)
- agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa por el intestino (por ejemplo, acarbosa);
- 6)
- agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada;
- 7)
- agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistat);
- 8)
- agentes anti-dislipidemia, tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozilo); secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácidos biliares (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
- 9)
- agentes antihipertensivos tales como \beta-bloqueantes (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de la ACE (por ejemplo lisinoprilo); antagonistas del calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas de los receptores de angiotensinas (por ejemplo candesartán), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benztiazida);
- 10)
- moduladores de la hemostasis, tales como antitrombóticos, activadores de la fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de la trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetarios (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y
- 11)
- agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo aspirina) y agentes anti-inflamatorios esteroideos (por ejemplo cortisona).
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporcionan compuestos individuales producidos como
productos finales en los Ejemplos expuestos más adelante, y sales,
solvatos y profármacos de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I), o una sal, solvato o profármaco del mismo, procedimiento (en
el que los grupos variables son como se definen en la fórmula (I),
excepto que se especifique de otro modo) el cual comprende:
\newpage
Proceso 1): hacer reaccionar un ácido de
fórmula (II):
o un derivado activado del mismo,
con un compuesto de fórmula (III);
o
Proceso 2): para compuestos de fórmula
(I) en la que R^{4} es carboxi, desproteger un compuesto de
fórmula (III):
en la que
R^{x}C(O)O- es un grupo
éster;
y después, si es necesario o deseable:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores; y/o
- iii)
- formar una sal, solvato o profármaco del mismo.
Los derivados de ácidos activados adecuados
incluyen haluros de ácidos, por ejemplo cloruros de ácidos, y
ésteres activos, por ejemplo ésteres pentafluorofenílicos. La
reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida
en la técnica.
El grupo R^{x}OC(O)- es un éster. Los
valores adecuados para R^{x} son alquilo C_{1-6}
y bencilo, particularmente metilo y etilo.
Las reacciones descritas anteriormente se pueden
realizar en condiciones estándar. Los intermedios descritos
anteriormente están comercialmente disponibles, son conocidos en la
técnica o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos.
Algunos de los intermedios descritos aquí son
nuevos, y de este modo se proporcionan como una característica
adicional de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
(III) se proporcionan como una característica adicional de la
invención.
Durante el proceso de preparación, puede ser
ventajoso utilizar un grupo protector. Los grupos protectores se
pueden eliminar mediante cualquier método conveniente, como se
describe en la bibliografía, o conocido por el químico experto y
que sea apropiado para la eliminación del grupo protector en
cuestión, seleccionándose dichos métodos de tal modo que efectúen
la eliminación del grupo protector con una alteración mínima de los
grupos en cualquier otro lugar de la molécula.
Por conveniencia, a continuación se dan ejemplos
específicos de grupos protectores, en los cuales "inferior"
significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente
1-4 átomos de carbono. Debe entenderse que estos
ejemplos no son exhaustivos. En los casos en que se den a
continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de
grupos protectores, estos son, asimismo, no exhaustivos. El uso de
grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados
específicamente está por supuesto comprendido dentro del alcance de
la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o aralifático formador de éster, o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos
de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
C_{1-12} de cadena lineal o ramificada (por
ejemplo, isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi
alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo); grupos alcoxi
inferior-carboniloxi-alquilo
inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo,
1-etoxicarbonil-oxietilo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo,
p-metoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos tri-(alquilo
inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo,
trimetilsililetilo); y grupos alquenilo C_{2-6}
(por ejemplo, alilo y viniletilo).
Métodos particularmente apropiados para la
eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por
ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos
alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo); grupos alquenilo
inferior-oxicarbonilo (por ejemplo,
aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri-alquilo inferior/arilsililo (por ejemplo,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo); grupos aril-alquilo
inferior (por ejemplo, grupos bencilo); y grupos
tri-aril-alquilo inferior (por
ejemplo, trifenilmetilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo
sustituido, es decir, p-metoxibencilo, nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior
(por ejemplo, t-butoxicarbonilo); alquenilo
inferior-oxicarbonilo (por ejemplo,
aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo;
trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y
t-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo,
metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Métodos apropiados para eliminar grupos
protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis
catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas, o fotolíticamente
para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones
fluoruro para grupos sililo.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida
incluyen aralcoximetilo (por ejemplo, benciloximetilo y
benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (por ejemplo,
metoximetilo y trimetilsililetoximetilo);
tri-alquil/arilsililo (por ejemplo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo);
tri-alquil/arilsililoximetilo (por ejemplo,
t-butildimetil-
sililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di-(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, es decir, 2-fenilvinilo).
sililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di-(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, es decir, 2-fenilvinilo).
Los grupos aralcoximetilo se pueden introducir
en el grupo amida haciendo reaccionar este último grupo con el
cloruro de aralcoximetilo apropiado, y se pueden eliminar mediante
hidrogenación catalítica. Los grupos alcoximetilo,
tri-alquil/arilsililo y
tri-alquil/sililoximetilo se pueden introducir
haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado, y eliminando
con ácido; o, en el caso de los grupos que contienen sililo, con
iones fluoruro. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo se
introducen convenientemente por arilación o alquilación con un
haluro apropiado, y se eliminan por oxidación con nitrato
cérico-amónico. Finalmente, los grupos
alqu-1-enilo se pueden introducir
haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado, y se pueden
eliminar con ácido.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Los efectos biológicos de los compuestos de
fórmula (I) se pueden ensayar de la siguiente manera:
- (1)
- La actividad enzimática de GLK se puede medir incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de formación de producto se puede determinar acoplando el ensayo a un sistema de G-6-P-deshidrogenasa, NADP-NADPH y midiendo el aumento de densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al 1993).
- (2)
- Un ensayo de unión de GLK/GLKRP para medir las interacciones de unión entre GLK y GLKRP. El método se puede utilizar para identificar compuestos que modulan GLK mediante modulación de la interacción entre GLK y GLKRP. Se incuban GLKRP y GLK con una concentración inhibidora de F-6-P, opcionalmente en presencia de compuesto de ensayo, y se mide el grado de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que desplazan F-6-P o que reducen de algún otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante una disminución en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formado. Los compuestos que promueven la unión de F-6-P o aumentan de cualquier otro modo la interacción de GLK/GLKRP se detectarán mediante un aumento en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formado. A continuación se describe un ejemplo específico de un ensayo de combinación de este tipo.
Se encontró que los compuestos de la invención
tienen una actividad de menos de 10 \mum cuando se ensayaron
según el ensayo de proximidad de centelleo de GLK/GLKRP descrito a
continuación.
Se usaron GLK y GLKRP humanas recombinantes para
desarrollar un SPA (ensayo de proximidad de centelleo) de "mezcla
y medición" de 96 pocillos como se describe en el documento WO
01/20327. Se incuban GLK (biotinilada) y GLKRP con perlas de SPA
enlazadas a estreptavidina (Amersham), en presencia de una
concentración inhibidora de
[3H]F-6-P radiomarcado
(Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una señal. Los compuestos
que o bien desplazan el F-6-P o
bien alteran de cualquier otro modo la interacción de la unión de
GLK/GLKRP provocarán la pérdida de esta señal.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura
ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían
Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM,
DTT 0,5 mM, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg), GLKRP
recombinante (0,1 mg), 0,05 mCi de
[3H]F-6-P (Amersham) para dar
un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se determinó
el grado de formación del complejo de GLK/GLKRP por adición de 0,1
mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a avidina (Amersham) y
contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
- (3)
- Un ensayo de unión de F-6-P/GLKRP para medir la interacción de unión entre GLKRP y F-6-P. Este método puede utilizarse para proporcionar información adición sobre el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de unión de GLK/GLKRP pueden modular la interacción de GLK y GLKRP por desplazamiento de F-6-P o por modificación de la interacción de GLK/GLKRP de algún otro modo. Por ejemplo, se sabe que las interacciones proteína-proteína tienen lugar generalmente mediante interacciones a través de sitios de fijación múltiples. De este modo, es posible que un compuesto que modifica la interacción entre GLK y GLKRP pudiese actuar uniéndose a uno o más de varios sitios de unión diferentes.
El ensayo de unión de
F-6-P/GLKRP identifica únicamente
aquellos compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP por
desplazamiento de F-6-P de su sitio
de unión en GLKRP.
Se incuba GLKRP con el compuesto de ensayo y una
concentración inhibidora de F-6-P,
en ausencia de GLK, y se mide el grado de interacción entre
F-6-P y GLKRP. Los compuestos que
desplazan la unión de F-6-P a GLKRP
se pueden detectar mediante un cambio en la cantidad de complejo de
GLKRP/F-6-P formado. A continuación
se describe un ejemplo específico de un ensayo de fijación de este
tipo.
Se utilizó GLKRP humana recombinante para
desarrollar un ensayo de proximidad de centelleo "de mezcla y
medida" de 96 pocillos, como se describe el documento WO01/20327
(enyos contenidos se incorporan agui como referencia). Se incuba
GLKRP, marcada con FLAG, con perlas de SPA recubiertas con proteína
A (Amersham), y con un anticuerpo anti-FLAG en
presencia de una concentración inhibidora de
[3H]F-6-P radiomarcada. Se
genera una señal. Los compuestos que desplazan la
F-6-P provocarán la pérdida de esta
señal. Una combinación de este ensayo y el ensayo de unión de
GLK/GLKRP permitirá al observador identificar compuestos que alteran
la interacción de unión de GLK/GLKRP por desplazamiento de
F-6-P.
Se realizaron ensayos de unión, a temperatura
ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían
Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM,
DTT 0,5 mM, GLKRP recombinante marcada con FLAG (0,1 mg),
anticuerpo anti-FLAG M2 (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05
mCi de [3H]F-6-P (Amersham),
para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se
determinó el grado de formación del complejo de
F-6-P/GLKRP por adición de 0,1
mg/pocillo de perlas de SPA enlazadas a proteína A (Amersham), y
contando por centelleo en un instrumento Packard TopCount NXT.
Se preparó ARNm total de hígado humano por
homogeneización con Polytron en isotiocianato de guanidina 4M,
citrato 2,5 mM, Sarkosil 0,5%, b-mercaptoetanol 100
mM, seguido de centrifugación a través de CsCl 5,7M, acetato de
sodio 25 mM a 135.000 g (max) como se describe en Sambrook J,
Fritsch EF y Maniatis T, 1989.
El ARNm poli A^{+} se preparó directamente
utilizando un kit de aislamiento de ARNm FastTrack^{TM}
(Invitrogen).
Se obtuvo ADNc humano de GLK y GLKRP mediante
PCR a partir de ARNm hepático humano, utilizando técnicas
establecidas descritas en Sambrook, Fritsch y Maniatis, 1989. Se
diseñaron cebadores de PCR de acuerdo con las secuencias de ADNc de
GLK y GLKRP mostradas en Tanizawa et al 1991 y Bonthron, D.T.
et al 1994 (corregido posteriormente en Warner, J.P.
1995).
Se clonó ADNc de GLK y GLKRP en E. coli
utilizando pBluescript II (Short et al 1998), un sistema de
vector de clonación recombinante similar al empleado por
Yanisch-Perron C et al (1985), que comprende
un replicón a base de colEI que tiene un fragmento de ADN
polienlazador que contiene múltiple sitios de restricción
singulares, flanqueado por secuencias promotoras de bacteriófago T3
y T7; un origen de replicación de fago filamentoso; y un gen
marcador de resistencia al fármaco ampicilina.
Las transformaciones en E. coli se llevaron a
cabo generalmente por electroporación. Se hicieron crecer cultivos
de 400 ml de las cepas DH5a o BL21 (DE3) en caldo L hasta una DO 600
de 0,5, y se cosecharon por centrifugación a 2000 g. Las células se
lavaron dos veces en agua desionizada enfriada en hielo, se
suspendieron de nuevo en 1 ml de glicerina al 10%, y se guardaron
en partes alícuotas a -70ºC. Las mezclas de ligación se desalaron
utilizando membranas Millipore serie V^{TM} (0,0025 mm de tamaño
de poros). Se incubaron 40 ml de células con 1 ml de mezcla de
ligación de ADN plasmídico en hielo durante 10 minutos en cubetas de
electroporación de 0,2 cm, y se pulsaron luego utilizando un
aparato Gene Pulser^{TM} (BioRad) a 0,5 kVcm^{-1}, 250 mF, 250.
Se seleccionaron transformantes en agar L complementado con
tetraciclina a 10 mg/ml o ampicilina a 100 mg/ml.
Se expresó GLK a partir del vector pTB375NBSE en
células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante que
contenía un marcador 6-His inmediatamente adyacente
a la metionina N-terminal. Alternativamente, otro
vector adecuado es pET21(+)DNA, Novagen, número de catálogo 697703.
El marcador 6-His se utilizó para permitir la
purificación de la proteína recombinante en una columna rellena con
ácido
nitrilotriacético-níquel-agarosa,
procedente de Qiagen (número de catálogo 30250).
Se expresó GLKRP a partir del vector pFLAG CTC
(IBI Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína
recombinante que contenía un marcador FLAG
C-terminal. La proteína se purificó inicialmente por
intercambio iónico en DEAE-Sefarose, seguido de la
utilización del marcador FLAG para la purificación final en una
columna de inmunoafinidad M2 anti-FLAG adquirida de
Sigma-Aldrich (número de catálogo A1205).
Se biotiniló GLK por reacción con éster
biotinamidocaproato-N-hidroxisuccinimida
(biotina-NHS) adquirido de
Sigma-Aldrich (número de catálogo B2643).
Resumidamente, los grupos amino libres de la proteína diana (GLK)
se hacen reaccionar con biotina-NHS a una relación
molar definida, formando enlaces amídicos estables que dan como
resultado un producto que contiene biotina enlazada covalentemente.
El exceso de biotina-NHS no conjugada se separa del
producto por diálisis. Específicamente, se añadieron 7,5 mg de GLK a
0,31 mg de biotina-NHS en 4 ml de HEPES 25 mM de pH
7,3, KCl 0,15 M, ditiotreitol 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1 mM
(tampón A). Esta mezcla de reacción se dializó contra 100 ml de
tampón A que contenía 22 mg adicionales de
biotina-NHS. Después de 4 horas, se eliminó el
exceso de biotina-NHS por diálisis intensa contra
tampón A.
Los ejemplos siguientes se dan con fines
ilustrativos y no tienen por objeto limitar el alcance de esta
Solicitud. Cada compuesto ilustrado representa un aspecto
particular e independiente de la invención. En los Ejemplos no
limitantes que siguen, excepto que se indique de otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de acabado se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes secantes, por filtración;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (ii)
- las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas espectrales de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta, en dimetilsulfóxido deuterado, excepto que se establezca de otro modo, y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quintete;
- (v)
- los intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o de RMN;
- (vi)
- la cromatografía se realizó sobre sílice (gel de sílice Merck 60, 0,040-0,063 mm, mallas 230-400); y
- (vii)
- cuando se hace referencia a una columna "Bondelut", esto significa una columna que contiene 10 g ó 20 g ó 50 g ó 70 g de sílice de 40 micrómetros de tamaño de partículas, estando la sílice contenida en una jeringuilla desechable de 60 ml, y soportada mediante un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, USA, con el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca;
- (viii)
- se usan las siguientes abreviaturas:
- DCM
- diclorometano;
- DMF
- dimetilformamida;
- LCMS
- cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas;
- THF
- tetrahidrofurano.
Se añadió disolución de hidróxido de sodio (0,94
ml de 1M, 0,94 mM) a una disolución de
2-metil-4-isobutoxi-6-[N-(5-metoxicarbonilpiridin-2-il)carbamoil]benzofurano
(Método 1; 120 mg, 0,314 mM) en una mezcla de metanol/THF (1 ml + 4
ml), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente.
Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), y
se concentró hasta la mitad del volumen, a vacío. La mezcla
resultante se acidificó hasta pH 6 con HCl 1M. El precipitado
sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar un
sólido de color crema pálido. Éste se cromatografió (10 g
Bondelut), eluyendo con DCM que contiene metanol (gradiente de 0 -
10%), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN: 1,03 (d, 6H), 2,09 (sept., 1H), 2,45 (s, 3H), 3,97 (d, 2H),
6,66 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,31 (t, 2H), 8,87 (s,
1H), 11,10 (bs; 1H); m/z 367 (M+H)^{+}.
Ejemplos
2-7
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento del Ejemplo 1, a partir del éster apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto se prepare mediante el
procedimiento del Método 1 usando 2-aminotiazol.
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente
mediante métodos estándar, a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no
limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de
partida usados en las reacciones anteriores.
Método
1
Se añadió cloruro de oxalilo (410 mg, 282
\mul, 3,225 mmoles, 5 eq) a una disolución de
2-metil-4-isobutoxi-6-carboxibenzofurano
(Método 2; 0,160 mg, 0,645 mmoles) en DCM (5 ml), y la mezcla de
reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Se añadió más
reactivo, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h, y después se
calentó hasta 40ºC. Como todavía quedaba ácido de partida, el
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se trató con
cloruro de oxalilo puro. La mezcla de reacción se concentró entonces
a vacío y se disolvió en piridina (5 ml); a la disolución
resultante se añadió
2-aminopiridin-5-carboxilato
de metilo (98 mg, 0,645 mmoles). Después de agitar durante 16 h, la
disolución rojiza se concentró a vacío, y la goma resultante
se disolvió en DCM y se cromatografió (20 g Bondelut, eluyendo con
hexano que contiene acetato de etilo, 0 - 100%) para dar el
compuesto del título (122 mg, rendimiento 49,5%) como una goma
incolora que solidifica lentamente; LC-MS 383
(M+H)^{+}, fuerza 94,4%.
Se añadió disolución de hidróxido de sodio (2,28
ml de 1M, 2,28 mmoles, 3 eq) a una disolución de
2-metil-4-isobutoxi-6-metoxicarbonilbenzofurano
(Método 7; 200 mg, 0,76 mmoles; contenía aprox. 15% en moles de
éster isobutílico) en MeOH (2,28 ml)/THF (2,28 ml). Después de 2
horas a 50ºC, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
toda la noche, y después se concentró a vacío hasta la mitad
del volumen. La disolución resultante se diluyó con agua, y se
acidificó hasta pH 5 (HCl 1M), y el precipitado floculante
resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título
como un sólido incoloro (165 mg, 88%). RMN: 1,02 (d, 6H), 2,06
(sept., 1H), 2,45 (s, 3H), 3,90 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,24 (s,
1H), 7,64 (s, 1H), 12,83 (bs, 1H); m/z 247
(M-H)^{-}, 94,6% por
LC-MS.
Métodos
3-6
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento del Método 2.
El
2-metil-4-hidroxi-6-metoxicarbonilbenzofurano
(Método 12; 412 mg, se supone 1,0 mmol) se agitó en DMF anhidra (10
ml), y la disolución se trató secuencialmente con carbonato de
potasio (690 mg, 5 mmoles, 5 eq) y
1-yodo-2-metilpropano
(442 mg, 276 \mul, 2,4 mmoles, 2,4 eq). La mezcla de reacción se
agitó a 90ºC durante 3 horas, después se enfrió y se vertió en
agua; la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de
etilo, los extractos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
vacío para producir un aceite marrón. Éste se cromatografió (50
g Bondelut, eluyendo con hexano que contiene acetato de etilo, 0 -
100%) para dar el compuesto del título como un aceite claro
contaminado con aprox. 15% del éster isobutílico correspondiente.
RMN: 1,02 (d, 6H), 2,06 (sept., 1H), 2,45 (s, 3H), 3,84 (s, 3H),
3,91 (d, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); el espectro
también contenía señales consistentes con éster isobutílico, aprox.
15% en moles.
Métodos
8-11
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento del Método 7.
Se añadió
2-metil-4-acetoxi-6-metoxicarbonilbenzofurano
(Método 14; 1,275 g, 5,14 mmoles) a una suspensión de carbonato de
potasio (1,408 g, 10,3 mmoles, 2 eq) en MeOH (100 ml) y agua (2 ml),
y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El licor
sobrenadante se decantó del material insoluble, y se evaporó a
vacío para dar un sólido crema (2,19 g, se supone que está
contaminado con materiales inorgánicos). RMN: 2,35 (s, 3H), 3,56
(br s, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H);
m/z 205 (M-H)^{-}, 83% por
LC-MS.
El siguiente compuesto se preparó mediante el
procedimiento del Método 12 a partir de
4-acetoxi-6-metoxicarbonilbenzofurano
(J Chem Soc (C); 1968, 867-9).
Una mezcla de ácido
E-3-metoxicarbonil-4-(5-metilfur-2-il)-but-3-enoico
(Método 15; 1,39 g, 6,2 mmoles) y acetato de potasio (620 mg, 6,3
mmoles) en anhídrido acético (12,5 ml) se calentó a 140ºC durante 15
mins. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre una mezcla
de agua/acetato de etilo; la capa acuosa se separó, y la capa
orgánica se lavó secuencialmente con disolución saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
a vacío para dar el producto bruto como una masa cristalina
oscura. Ésta se cromatografió (50 g Bondelut, eluyendo con hexano
que contiene acetato de etilo, 0 - 100%) para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido, 1,42 g (92%). RMN: 2,36 (s,
3H), 3,34 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,96
(s, 1H); m/z 247 (M-H)^{-}, 97,1% por
LC-MS.
Una disolución de éster
t-butílico del ácido
E-3-metoxicarbonil-4-(5-metilfur-2-il)-but-3-enoico
(Método 16; 1,39 g, 4,96 mmoles) en ácido trifluoroacético / agua
(20 ml de 90:10 v/v) se agitó a temperatura ambiente durante 20
mins.; la mezcla de reacción se diluyó entonces con tolueno (30 ml),
y se evaporó a vacío para dar un aceite marrón. Después de
posteriormente destilar azeotrópicamente con tolueno (30 ml), éste
solidificó; la trituración con isohexano y la recogida del residuo
produjo el compuesto del título como un sólido marrón (1,05 g,
95%). RMN 2,33 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,29 (d, 1H),
6,85 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 12,34 (bs, 1H).
Una disolución de
1-metoxicarbonil-2-t-butoxicarbonil
etil fosforano (JCS Perkin II, 1975, p1030; 2,69 g, 6 mmoles, 1,2
eq) y
5-metilfuran-2-al
(0,5 ml, 5 mmoles) en tolueno seco (10 ml) se agitó a 80ºC durante
48 h, y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se
cromatografió (50 g Bondelut; eluyendo con hexano que contiene 10%
v/v de acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un
aceite marrón (1,39 g, 100%). RMN: 1,38 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,62
(s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,31 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,42 (s, 1H).
Una disolución de ácido
2-metil-4-(2-fluorobenciloxi)-1-benzofuran-6-carboxílico
(Método 3; 0,60 mg, 0,2 mmoles) y
2-aminopiridin-5-carboxilato
de metilo (61 mg, 0,4 mmoles, 2 eq) en piridina (1 ml) se trató con
oxicloruro de fósforo (20,5 \mul, 0,22 mmoles, 1,1 eq), y la
mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo dos veces con
acetato de etilo; los extractos se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y evaporaron para dar una goma amarilla. Ésta se
cromatografió (10 g Bondelut, eluyendo con hexano que contiene
acetato de etilo, 0 - 100%) para dar el compuesto del título como
un sólido (61 mg, 70%). RMN: 2,46 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,37 (s,
2H), 6,66 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,91
(s, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 11,20 (bs, 1H); m/z 435
(M+H)^{+}, 100% por LC-MS.
Métodos
18-22
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento del Método 17.
A una disolución de
2-metil-4-hidroxi-6-metoxicarbonilbenzofurano
(Método 12; 1,24 g, 6,0 mmoles) y
2-(3-tienil)etanol (768 mg, 0,67 ml, 6,0
mmoles) en DCM (DCM, 50 ml) se añadió trifenilfosfina soportada en
polímero (2,5 g, aprox. 3 mmoles/g, 1,5 eq), y la suspension se
enfrió hasta 5ºC en una atmósfera de argón. A esto se añadió
azodicarboxilato de di-t-butilo
(1,725 g, 7,5 mmoles, 1,5 eq), y la mezcla de reacción se agitó toda
la noche, dejando calentar hasta la temperatura ambiente. Después
se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó a conciencia con
DCM, y el filtrado y los lavados se evaporaron a vacío hasta
\sim50 ml de volumen total. A esto se añadió ácido
trifluoroacético (2 ml), y la disolución se evaporó a vacío
para dar un aceite rojo. Éste se cromatografió (70 g Bondelut,
eluyendo con hexano que contiene acetato de etilo, 0 - 50%) para
dar un sólido rojo; éste se volvió a cromatografiar (como antes)
para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro
(150 mg, rendimiento 8%). RMN: 2,46 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,83 (s,
3H), 4,33 (t, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32
(d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,66
(s, 1H).
(s, 1H).
A continuación se ilustran formas
representativas de dosificación farmacéutica de la invención como se
define aquí (designándose el compuesto activo "Compuesto X"),
para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
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\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden dotar de
recubrimiento entérico por métodos convencionales, por ejemplo para
proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de
celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) se pueden utilizar
en asociación con dispensadores estándar de aerosol de dosis
medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y
lecitina de soja se pueden sustituir por un agente de suspensión
alternativo, tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de
sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerina) o ácido
oleico.
1. Printz, R. L., Magnuson, M. A.
y Granner, D. K. (1993) Annual Review of
Nutrition 13, 463-96
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3. Froguel, P., Zouali, H.,
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Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- el anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en la que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos seleccionados de R^{4};
- \quad
- uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, y el otro es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; en la que R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos en el carbono con uno o más grupos seleccionados de R^{5};
- \quad
- R^{3} se selecciona de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en la que R^{3} puede estar independientemente sustituido en el carbono, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de R^{6}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{4} se selecciona de halo, carboxi y alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, N-(alquil C_{1-4})amino, N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo; en la que R^{5} y R^{6} pueden estar independientemente sustituidos en el carbono, de forma opcional, con uno o más R^{7}; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{7} se selecciona de halo, carboxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino;
o una sal, solvato o profármaco del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el Anillo A no está sustituido, o está sustituido con
carboxi.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que uno de R^{1} y R^{2} es
hidrógeno, y el otro es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} se selecciona de
alcoxi C_{1-4}; en el que R^{3} puede estar
independientemente sustituido en el carbono, de forma opcional, con
uno o más grupos seleccionados de R^{6}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} se selecciona de
2-fluorobenciloxi,
5-metilisoxazol-3-ilmetoxi
y
2-tien-3-iletoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
- \quad
- 2-metil-4-isobutoxi-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-(2-fluorofenilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-isobutoxi-6-[N-(5-carboxitiazol-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 4-(2-fluorofenilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 4-(5-metilisoxazol-3-ilmetoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano;
- \quad
- 2-metil-4-(tien-2-iletoxi)-6-[N-(5-carboxipiridin-2-il)carbamoil]benzofurano; y
- \quad
- 2-metil-4-isobutoxi-6-[N-(tiazol-2-il)carbamoil]-benzofurano;
o una sal, solvato o profármaco del
mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una
sal, profármaco o solvato del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada por GLK.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o una sal,
solvato o profármaco del mismo, procedimiento (en el que los grupos
variables son como se definen en la reivindicación 1, excepto que
se especifique de otro modo) el cual comprende:
Proceso 1): hacer reaccionar un ácido de
fórmula (II):
o un derivado activado del mismo,
con un compuesto de fórmula (III);
o
Proceso 2): para compuestos de fórmula
(I) en la que R^{4} es carboxi, desproteger un compuesto de
fórmula (III):
en la que
R^{x}C(O)O- es un grupo
éster;
y después, si es necesario o deseable:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
- ii)
- eliminar cualesquiera grupos protectores; y/o
- iii)
- formar una sal, solvato o profármaco del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 9.
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