MXPA06004779A - Derivados de acido piridin carboxilico como moduladores de glucocinasa - Google Patents

Derivados de acido piridin carboxilico como moduladores de glucocinasa

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MXPA06004779A
MXPA06004779A MXPA/A/2006/004779A MXPA06004779A MXPA06004779A MX PA06004779 A MXPA06004779 A MX PA06004779A MX PA06004779 A MXPA06004779 A MX PA06004779A MX PA06004779 A MXPA06004779 A MX PA06004779A
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MXPA/A/2006/004779A
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William Rodney Caulkett Peter
Johnstone Craig
Mckerrecher Darren
Gordon Pike Kurt
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Astrazeneca Ab
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Se describen compuestos de la Fórmula (I):en donde:A es fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente substituido;R1 y R2 se seleccionan a partir de hidrógeno y metilo;con la condición de que cuando menos uno de R1 y R2 es metilo, o una sal, profármaco o solvato del mismo. También se describe su uso como activadores de GLK, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procesos para su preparación.

Description

DERIVADOS DE ACIDO PIRIDIN CARBOXILICO COMO MODULADORES DE GLUCOCINASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un grupo de ácidos benzoil amino piridil carboxílicos, los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición médica mediada a través de glucocinasa (GLK), conduciendo a un umbral reducido de glucosa para la secreción de insulina. Además, se pronostica que los compuestos reducen el nivel de glucosa en la sangre incrementando el consumo de glucosa hepática. Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de diabetes de Tipo 2 y obesidad. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por GLK utilizando dichos compuestos. En la célula ß pancreática y células parenquimales del hígado, el transportador de glucosa de membrana de plasma principal es GLUT2. Bajo concentraciones fisiológicas de glucosa, la velocidad a la cual GLUT2 transporta glucosa a través de la membrana no es la velocidad que limite toda la velocidad del consumo de glucosa en estas células. La velocidad del consumo de glucosa se limita por la velocidad de fosforilación de glucosa a 6-fosfato de glucosa (G-6-P), el cual es catalizado por glucocinasa (GLK) [1]. La GLK tiene un alto valor de Km (6-10mM) para glucosa y no se inhibe por concentraciones fisiológicas de G-6-P [1]. La expresión de GLK está limitada a pocos tejidos y tipos de célula, más notablemente células ß pancreáticas y células del hígado (hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de GLK tiene velocidad limitada para la utilización de glucosa y, por lo tanto, regula el grado de la secreción de insulina inducida por glucosa y la síntesis de glicógeno hepático. Estos procesos son críticos en el mantenimiento de toda la homeostasis de glucosa en el cuerpo y ambos son disfuncionales en diabetes [2]. En un sub-tipo de diabetes, ia diabetes de inicio madura de Tipo 2 de los jóvenes (MODY-2), la diabetes es causada por la pérdida de GLK de mutaciones de función [3,4]. La hiperglicemia en pacientes con ODY-2 resulta de la utilización de glucosa defectuosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización de glucosa defectuosa en el páncreas de pacientes con MODY-2 da como resultado un umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por glucosa. En forma inversa, las mutaciones de activación raras de GLK reducen este umbral dando como resultado un hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Además de la actividad reducida de GLK observada en diabéticos MODY-2, la actividad de glucocinasa hepática también se reduce en diabéticos de tipo 2 [8]. De manera importante, la sobre-expresión global o selectiva del hígado de GLK evita o invierte el desarrollo del fenotipo diabético en modelos tanto dietéticos como genéticos de la enfermedad [9-12]. Además, el tratamiento agudo de diabéticos de tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia de la glucosa a través de la estimulación de la utilización de glucosa hepática [13] . Se cree q ue este efecto es mediado a través de un incremento, mediado por fructosa, en la actividad de GLK citosólica en el hepatocito a través del mecanismo descrito más adelante [1 3]. La actividad de GLK hepática es inhibida a través de la asociación con la proteína reguladora de GLK (GLKRP) . El complejo GLK/GLKRP es estabilizado a través de 6-fosfato de fructosa (F6P) uniéndose a la GLKRP y desestabilizada por el desplazamiento de este fosfato de azúcar por 1 -fosfato de fructosa (F1 P). El F1 P es generado por la fosforilación mediada por frutocinasa de la fructosa dietética. Consecuentemente, la integridad del com plejo GLK/GLKRP y la actividad de GLK hepática se regulan en una forma nutricionalmente dependiente a medida de F6P es elevado en el estado de pos-absorción, mientras que F1 P predomina en el estado post-prandial. En contraste al hepatocito, la célula ß pancreática expresa GLK en ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de GLK de célula ß es regulada exclusivamente por la disponibilidad de su substrato, la glucosa. Las pequeñas moléculas pueden activar GLK ya sea directamente o a través de la desestabilización del complejo GLK/G LKRP. La primera clase de compuestos se dice que estimula la utilización de g lucosa tanto en el hígado como en el páncreas, mientras que la última clase se dice que actúa exclusivamente en el hígado. Sin em bargo, los compuestos con ambos perfiles se dice que tienen un efecto terapéutico para tratar diabetes de Tipo 2, ya que esta enfermedad se caracteriza por la utilización de glucosa defectuosa en ambos tejidos. GLK y GLK/ GLKRP y el canal de KATP se expresan en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del equilibrio de energía y el control del consumo de alimento [14-18]. Se ha mostrado que estas neuronas expresan neuropéptidos oréticos y anoréxicos [15, 19, 20] y se presume que son neuronas de percepción de glucosa dentro del hipotálamo que son tanto inhibidas como excitadas por los cambios en las concentraciones de glucosa en el ambiente [17, 19, 21, 22]. La habilidad de estas neuronas para percibir cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad, genéticos y experimentalmente inducidos [23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que inhibidores competitivos de glucocinasa, estimula el consumo de alimento en ratas delgadas [29, 30]. En contraste, la infusión icv de glucosa suprime la alimentación [31]. De esta manera, los activadores de molécula pequeña de GLK pueden reducir el consumo de alimento y la ganancia de peso a través de efectos centrales en la GLK. Por lo tanto, los activadores de GLK pueden ser de uso terapéutico para el tratamiento de trastornos del comer, incluyendo obesidad, además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinergísticos para los efectos de los mismos compuestos que actúan en el hígado y/o páncreas para normalizar la homeostasis de la glucosa, para el tratamiento de diabetes de Tipo 2. De esta manera el sistema GLK/GLKRP puede ser descrito como un potencial blanco de la "Diabesidad" (de beneficio tanto para Diabetes como para Obesidad) . En WO0058293 y WO01 /4421 6 (Roche), una serie de compuestos bencilcarbamoilo se describe como activadores de glucocinasa. El mecanismo a través del cual estos compuestos activan GLK se analizó midiendo el efecto directo de tales compuestos en un ensayo en donde la a'ctividad de G LK se enlazó a la producción de NADH, que a su vez se medió ópticamente, ver detalles del ensayo in vitro descrito en el Ejemplo A. Los compuestos de la presente invención pueden activar GLK directamente o pueden activar GLK inhibiendo la interacción de GLKRP con GLK. El último mecanismo ofrece una ventaja importante en los activadores directos de G LK, ya que no ocasionarán los severos efectos hipoglicémicos pronosticados después de la estimulación directa. Muchos compuestos de la presente invención pueden mostrar una selectividad favorable comparada con los activadores de GLK conocidos. WO9622282, WO9622293, WO9622294, WO9622295, WO9749707 y WO9749708 describen un número de intermediarios usados en la preparación de compuestos útiles como agentes de vasopresina, los cuales son estructuralmente similares a aq uellos descritos en la presente invención . Los com puestos estructuralmente sim ilares tam bién se describen en WO9641795 y JP8143565 (antagonismo de vasopresina), en J P8301760 (prevención de daño de la piel) y en EP6191 16 (osetopaía) .
WO01 /12621 describe la preparación de isoxazolilpirim idinas y compuestos relacionados como inhibidores de cinasas c-J U N N-terminales, y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Cushman y otros [Bioorg Med Chem Lett (1 991 ) 1 (4), 21 1 -14] describen la síntesis de estilbenos que contienen piridina y amidas y su evaluación como inhibidores de proteína- cinasa de tirosina. Rogers y otros [J Med Chem ( 1981 ) 24( 1 1 ) 1284-7] describen análogos de purinona mesoiónicos como inhibidores de fosfodiesterasa AMP cíclica. WO00/26202 describe la preparación de derivados de 2-amino-tiazol como agentes anti-tumor. G B 2331748 describe la preparación de derivados de tiazol insecticidas. WO96/36619 describe la preparación de derivados de aminotiazol como agentes mitigantes para movimientos del tracto digestivo. US 5466715 y US 5258407 describe la preparación de inmunoestimulantes, fenol 3,4-d isubstituido. J P 58069812 describe farmacéuticos hípoglícémicos que contienen derivados de benzamida. US 3950351 describe 2-benzamido-5-nitrotiazoles y Cavier y otros [Eur J Med Chem - Chim Ther ( 1 978) 13(6), 539-43] discuten el interés biológico de estos compuestos. La solicitud internacional número WO03/015774 describe un grupo de compuestos de benzoilamino heterociclo como activadores de glucocinasa y la solicitud internacional número WO03/000262 describe un grupo o derivados de vinil fenilo como activadores de glucocinasa. La solicitud internacional número: WO03/000267 describe un grupo de ácidos benzoil aminopiridil carboxílicos, los cuales son activadores de la enzima glucocinasa (GLK). Sorprendentemente se ha encontrado una pequeña selección de estos compuestos que tiene un nivel superior de fármaco en el plasma después de la administración oral, lo cual se debe a la solubilidad acuosa mejorada y los niveles reducidos de unión de plasma, mientras se retiene una alta potencia para al enzima GLK. Esto hace que este sub-grupo de compuestos sea particularmente adecuado para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición médica mediada a través de GLK. De esta manera, de acuerdo con el primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I): Fórmula (I) en donde: A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde A está no substituido o substituido por uno o 2 grupos independientemente seleccionados de R3; R1 se selecciona de hidrógeno y metilo; R2 se selecciona de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona de metilo, metoxi, fluoro, cloro y ciano; siempre que por lo menos uno de R1 y R2 sea metilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden formar sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, para aislar o purificar compuestos. En esta especificación, el término "heteroarilo" significa un anillo de carbono de 5-6 miembros monocícllco, aromático, que incorpora por lo menos un átomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno. Un anillo "heteroarilo" puede, a menos que se especifique otra cosa, ser un carbono o nitrógeno enlazado, a menos que el enlazamiento a través de nitrógeno conduzca a un nitrógeno cuaternario cargado. Preferiblemente, un anillo "heteroarilo" es un anillo aromático de 5 miembros que incorpora un átomo heterogéneo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos del anillo de 5-6 miembros monocíclico, aromático, que incorpora por lo menos un átomo heterogéneo incluyen: tienilo, furanilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridonilo, pirazinllo, piridazinilo y pirimidinilo, preferiblemente, furanilo o tienilo. Se debe entender que, en lo que respecta a ciertos compuestos de la Fórmula (I) definidos anteriormente, pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye, en esta definición, cualquiera de estas formas ópticamente activas o racémicas que poseen la propiedad de estimular GLK directamente o inhibir la interacción de GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas se puede realizar a través de técnicas estándares de la química orgánica bien conocidas en el campo, por ejemplo, a través de la síntesis de materiales de partida ópticamente activos o a través de la resolución de una forma racémica. También se debe entender que ciertos compuestos pueden existir en formas tautoméricas y que la invención también se refiere a cualquiera o todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención que activan GLK. Los compuestos preferidos de la Fórmula (I) son aquellos en donde cualquiera o más de lo siguiente se aplica: (1) R1 es metilo; preferiblemente X, (2) R2 es hidrógeno; (3) A se selecciona de fenilo, furanilo y tienilo, de preferencia fenilo y tienilo; (4) A está no substituido o substituido por metilo o fluoro; (5) El grupo en la posición 3 en la Fórmula (I) de preferencia es: De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporcionan los siguientes grupos preferidos de los compuestos de la invención: (I) un compuesto de la Fórmula (la): Fórmula (la) en donde: R2 y A son como se definieron anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I): o una sal, solvato o profármco del mismo. (II) un compuesto de la Fórmula (Ib): Fórmula (Ib) en donde: R2 es como se definió anteriormente en un compuesto de la la Fórmula (I); o una sal, solvato o profármco del mismo. (III) un compuesto de la Fórmula (le): Fórmula (le) en donde: A' es heteroarilo; R2 es como se definió anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I); o una sal, solvato o profármaco del mismo. (IV) un compuesto de la Fórmula (Id): Fórmula (Id) en donde: A es como se definió anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I); o una sal, solvato o profármaco del mismo. (V) un compuesto de la Fórmula (le): Fórmula (le) en donde: A se selecciona de fenilo, tienilo y furanilo; A está opcionalmente substituido con metilo, metoxi, cloro o fluoro; R1 se selecciona de hidrógeno y metilo; R2 se selecciona de hidrógeno y metilo; siempre que por lo menos uno de R1 y R2 sea metilo; o una sal, solvato o profármaco del mismo. En un aspecto más de la invención, se proporciona cualquiera de los Ejemplos, o una sal, solvato o profármaco del mismo. En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan ya sean dos o más de los Ejemplos, o una sal, solvato o profármaco del mismo. Los compuestos preferidos de la invención incluyen ya sea uno, dos o más de: ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-feniIetoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiIetoxi]-benzoiIamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-furan-2-¡Ietoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1- metiletoxi]-benzoilam¡no}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metiI-2-(2-metoxifenil)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1 metiIetoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-tien-2-iletoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-clorotien-2-il)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-pir¡din carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-tien-3-iletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-metilfuran-2-il)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{4-f luorof enil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxij-benzoilamino }-3-pi ridin carboxílico; ácido 6-{3-[(2S)-2-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(2R)-2-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi1-metiIetoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; y ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{2-clorofeniI}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiIetoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{3,5-difluorofenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[( 1S)-1 -metiI-2-{3-f luorof en il}etoxi]-5-[(1 S)-2-metoxi-1 -metil etoxi]- benzoilam i no}-3-pi ridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)etoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-1-metiIetoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{3-metoxifenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{2-metilfenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoila ino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{4-metoxifenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-clorofuran-2-iI)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; o una sal, profármaco o solvato del mismo. Los compuestos muy preferidos de la invención son cualquiera de: ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletox¡]-benzoiIamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-furan-2-iletoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; y ácido 6-13-[(1S)-1-metil-2-(5-metiIfuran-2-il)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi- 1-metiletoxi]benzoilamino}-3-pi ridin carboxílico; o una sal, solvato o profármaco del mismo. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de un profármaco. Un profármaco es un bio-precursor o compuestos farmacéuticamente aceptable que es biodegradable en el cuerpo para producir un compuesto de la invención (tal como un éster o amida de un compuesto de la invención, particularmente un éster hidrolizable in vivo). En la técnica se conocen varias formas de profármacos. Para ver ejemplos de dichos derivados de profármaco, ver: a) Designo f Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42., pág. 309-396, editado por K. Widder y otros (Academia Press, 1985); b) Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen; c) H. Bundgaard, Capítulo 5 (Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard pág. 113-191 (1991). d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8., 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y f) N, Kakeya y otros, Chem Pharm Bull, 32., 692 (1984). Los contenidos de los documentos citados anteriormente se incorporan aquí por referencia. Los ejemplos de profármacos son como sigue. Un éster hidrolizable in-vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable, el cual se hidroliza en el cuerpo de un ser humano o animal para producir el ácido o alcohol de origen. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen alcoximetil esteres de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoximetilo, alcanoiloximetil esteres de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, pivaloiloxinetilo, ftalidil esteres, cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono-alquil esteres de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1 ,3-dioxolen-2-onilmetil esteres, por ejemplo, 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y alcoxicarboniloxiatil esteres de 1 a 6 átomos de carbono. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la invención que contiene un grupo hidroxi, incluye esteres inorgánicos tales como fosfato esteres (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos) y a-aciloxialquil éteres y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in-vivo de la ruptura del éster, da el grupo(s) hidroxi de origen. Ejemplos de a-ciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in-vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo substituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar alquil carbonato esteres), dialquilcarbamoilo y l±-(dialquilaminoetil)-N.-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de benzoxazinona de la invención que es suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que ofrece un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Un aspecto más de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le) como se definió anteriormente, o una sal, solvato o profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le) como se definió anteriormente, para usarse como un medicamento. Además de acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le), para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de GLK, en particular diabetes de Tipo 2. El compuesto es convenientemente formulado como una composición farmacéutica para usarse de esta manera. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por GLK, especialmente diabetes, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le), o una sal, solvato o profármaco del mismo, a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento.
Las enfermedades específicas que pueden ser tratadas a través de un compuesto o composición de la invención incluyen: reducir el nivel de glucosa en la sangre en diabetes mellitus de tipo 2 sin un riesgo serio de hipoglicemia (y potencial para tratar tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a insulina, síndrome X metabólico, tolerancia a glucosa dañada. Como se discutió anteriormente, de esta manera el sistema GLK/GLKRP puede ser descrito como un blanco potencial de "Diabesidad" (de beneficio tanto para Diabetes como para Obesidad). De esta forma, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le), o una sal, solvato o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento o prevención combinado de diabetes y obesidad. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le), o una sal, solvato o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento o prevención de obesidad. De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona un método para el tratamiento combinado de obesidad y diabetes administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le), o una sal, solvato o profármaco del mismo, a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de obesidad administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le), o una sal, solvato o profármaco del mismo, a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, trociscos, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración a través de inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración a través de insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución estéril acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la invención se pueden obtener a través de procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación o de desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y anti-oxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en tableta pueden estar cubiertas o no cubiertas, ya sea para modificar su desintegración y subsecuente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma finamente en polvo junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, pi ?i vi n il-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectante, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbito, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo), anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame). Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. También se pueden agregar agentes edulcorantes tales como aquellos mencionados anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden ser conservadas a través de la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa a través de la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de existencia natural, tales como goma acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de existencia natural tal como soya, lecitina, un éster o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes ed ulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes tales como glicerol, glicol propilénico, sorbitol, aspartame i sacarosa, y también pueden contener un demulecente, conservador, agente saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa eyectable estéril, la cual puede ser formulada de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes apropiados y agentes de suspensión, los cuales ya se han mencionados. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1 ,3-butanodiol. Las composiciones para administración a través de inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo ya sea como un aerosol conteniendo gotas sólidas o líq uidas finamente d ivididas. Se pueden utilizar propulsores en aerosol convencionales, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo en aerosol convenientemente está dispuesto para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo. Para más información sobre la formulación, el lector puede hacer referencia la Capítulo 25.2 del Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Borrad), Pregamon Press 1 990. La cantidad de ingred iente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis individual necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para adm inistración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g de ingrediente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes q ue puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la composición total. Las formas de dosis unitarias en general contendrán de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional de Rutas de Administración y Regímenes de Dosis, el lector puede hacer referencial Capítulo 25.3 del Volumen 5 de Com prehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Borrad ), Pregamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula (I), (l a), (I b), (le), (Id) o (le) naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de med icina. Al utilizar un compuesto de la Fórmula (I) , (l a), (I b) , (l e), (Id) o (le) para propósitos terapéuticos o profilácticos, éste generalmente será administrado, de manera que se recibe una dosis diaria en la escala de, por ejemplo, 0.5 mg a 75 mg por kilogramo del peso del cuerpo, dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas, cuando se emplee una ruta parenteral. Por lo tanto, por ejemplo, para administración intravenosa, generalmente se utilizará una dosis en la escala de, por ejemplo, 0.5 mg a 30 mg por kilogramo del peso del cuerpo. Similarmente, para administración mediante inhalación, se utilizará una dosis en la escala de, por ejemplo, 0.5 mg a 25 mg por kilogramo del peso del cuerpo. Sin embargo, se prefiere la administración oral. La elevación de la actividad de GLK descrita aquí puede ser aplicada como única terapia o en combinación con una o más de otras substancias y/o tratamientos para o tratado. Dicho tratamiento conjunto puede ser logrado a través de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser una tableta individual o en tabletas separadas. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento: 1) insulina y análogos de insulina 2) secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida); 3) agentes que mejoran la acción de incretina (por ejemplo, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, y agonistas de GLP-1); 4) agentes de sensación de insulina que incluyen agonistas PPARgama (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona), y agentes con PPARalfa y actividad gama; 5) agentes que modulan el equilibrio de glucosa hepática (por ejemplo, metformina, inhibidores de 1 ,6-bisfosfatasa de fructosa, inhibidores de fosforilasa de glicógeno, inhibidores de cinasa de sintasa de glicógeno); 6) agentes designados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo, acarbose); 7) agentes que previenen la re-absorción de glucosa por el riñon (inhibidores de SALT); 8) agentes designados para tratar las complicaciones de hiperglicemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de reductasa de aldosa); 9) agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina y orlistat); 10) agentes anti-dislipidemia tales como, inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, por ejemplo, gemfibrozil); agentes de secuestro de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de absorción de colesterol (estañóles de planta, inhibidores sintéticos); inhibidores de absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulación de liberación lenta); 11) agentes anti-hipertensores tales como bloqueadores ß (por ejemplo, atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo, lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo, nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candensartan), antagonistas a y agentes diuréticos (por ejemplo, furosamida, benztiazida); 12) moduladores de hemostasis tales como, anti-trombóticos, activadores de fibrinólisis y agentes anti-plaqueta; antagonistas de trombina; inhibidores de factor Xa; inhibidores de factor Vlla); agentes anti-plaqueta (por ejemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudin) y warfarin; 13) agentes que antagonizan las acciones de glucagon; y 14) agentes anti-inflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esferoidales (por ejemplo, aspirina) y agentes antiinflamatorios esferoidales (por ejemplo, cortisona). De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos individuales producidos como productos finales en los Ejemplos establecidos más adelante y sales, solvatos y profármacos de los mismos. Un compuesto de la invención, o una sal del mismo, se puede preparar a través de cualquier procedimiento conocido por se aplicable a la preparación de dichos compuestos o compuestos estructuralmente relacionados. Los grupos funcionales pueden ser protegidos y desprotegidos utilizando métodos convencionales. Para ver ejemplos de grupos protectores, tales como grupos protectores amino y ácido carboxílico(así como también medios de formación y desprotección eventual), ver, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Los procedimientos para a síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (d) o (le) son provistos como un aspecto más de la invención. De esta manera, de acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona un procedimiento . para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (d) o (le), el cual comprende: (a) la reacción de un ácido de la Fórmula (Illa) o un derivado activado del mismo con un compuesto de la Fórmula (lllb), Fórmula (Illa) Fórmula (lllb), en donde P1 es H o un grupo protector tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (de preferencia metilo o etilo); o (b) la desprotección de un compuesto de la Fórmula (lile), Fórmula (Ule) en donde P1 es un grupo protector; o (c) la reacción de un compuesto de la Fórmula (llld) con un compuesto de la Fórmula (lile), Fórmula (llld) Fórmula (lile) en donde X1 es un grupo saliente y X2 es un grupo hidroxilo o X1 es un grupo hidroxilo y X2 es un grupo saliente, y en donde P1 es un grupo protector; o (d) la reacción de un compuesto de la Fórmula (lllf) con un compuesto de la Fórmula (lllg), Fórmula (lllf) Fórmula (lllg) en donde X3 es un grupo saliente y X4 es un grupo hidroxilo o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo saliente; o (e) la reacción de un compuesto de la Fórmula (lllh) con un compuesto de la Fórmula (lili), Fórmula (l l lh) Fórmula (l i li) ; en donde X5 es un grupo saliente y en donde P1 es H o un grupo protector tal como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (de preferencia metilo o etilo); y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la Fórm ula (I) a otro compuesto de la Fórmula (I); ii) remover cualquier grupo protector; iii) formar una sal, profármaco o solvato del mismo. Los grupos salientes adecuados para los proced imientos a) al e) son bien conocidos por aquellos expertos en la técn ica e incluyen, por ejemplo, grupos salientes hidroxi activados (tales como grupos mesilato y tosilato) y grupos salientes halógeno tales como fluoro, cloro o bromo. Los compuestos de las fórmulas (I l la) al (l i li) están comercialmente disponibles, o pueden hacerse a través de cualquier procedimiento conveniente conocido en la técnica y/o ¡lustrado en los Ejemplos de la presente. En general, se apreciará que cualquier enlace aril-O o alq uil-O puede formarse a través de substitución nucleof ílica o procedimientos catalizados con metal, opcionalmente en presencia de una base adecuada. Las condiciones de reacción específicas para Isa reacciones anteriores son como siguen : Procedimiento a) - las reacciones de acoplamiento de grupos amino con ácidos carboxílicos para formar una amida son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo: (i) utilizando una reacción de acoplamiento apropiada, tal como una reacción de acoplamiento de carbodiim ida realizada con EDAC en presencia de DMAP en un solvente adecuado tal como DCM, cloroformo o DMF a temperatura ambiente; o (ii) la reacción en donde el grupo carboxílico es activado a un cloruro ácido a través de la reacción con cloruro de oxalilo en presencia de un solvente adecuado tal como cloruro de metileno. El cloruro ácido después puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórm ula l l l b en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un solvente adecuado tal como cloroformo o DCM a una temperatura de entre 0°C y temperatura ambiente. Procedimiento b) - las reacciones de desprotección son bien conocidas en la técnica. Los ejemplos de P1 incluyen alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono y bencilo. En donde P1 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la reacción puede ser realizada en presencia de hidróxido de sodio en el solvente adecuado tal como TH F/agua. Procedimiento c) - los compuestos de la Fórmula (l l ld) y (l i le) se pueden hacer reaccionar en conjunto en un solvente adecuado, tal como D M F o TH F, con una base tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio, a una temperatura en la escala de 0 a 1 00°C, opcionalmente utilizando catálisis de metal tal como paladio cobre carbón o yoduro cuproso; Alternativamente, los compuestos de las Fórm ulas (l l ld) y (l i le) se pueden hacer reaccionar en conjunto en un solvente adecuado, tal como TH F o DCM , con una fosfina adecuada tal como trifenilfosfina, y Procedimiento d) - la reacción de los compuestos de la Fórmula (l l lf) y la Fórmula (l l lg) se puede realizar usando condiciones de reacción como se describe para el Procedimiento c) anterior. Procedimiento e) - la reacción de un compuesto de la Fórmula (l l l h) con un compuesto de la Fórmula (l i l i) puede ser realizada en un solvente polar, tal como DMF o un solvente no polar tal como THF con una base fuerte, tal como hidruro de sodio o ter-butóxido de potasio a una temperatura de entre 0 y 100°C, opcionalmente usando catálisis de metal, tal como paladio cobre carbón o yoduro cuproso. Durante el procedimiento de preparación , puede ser ventajoso usar un grupo protector para un grupo funcional dentro de la molécula. Los grupos protectores pueden ser removidos a través de cualquier método conveniente como se describe en la literatura o como es conocido por los expertos en quím ica según sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión, dichos métodos se seleccionan con el fin de efectuar la remoción del grupo protector con una alteración mínima de grupos en cualquier parte en la molécula. Más adelante se proporcionan ejemplos específicos de grupos protectores para conveniencia, en donde "inferior" significa que el grupo al cual se aplica de preferencia tiene 1-4 átomos de carbono. se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando más adelante se proporcionan ejemplos específicos de métodos para la remoción de grupos protectores, éstos son similarmente no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no específicamente mencionados, por supuesto, está dentro del alcance de la invención. Un grupo carboxi protector puede ser el residuo de un alcohol alifático o aralifático formador de éster o un silanol formador de éster (dicho alcohol o silanol preferiblemente conteniendo 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos carboxi protectores incluyen grupos alquilo de cadena recta o ramificada (1-12C) (por ejemplo, ¡sopropilo, t-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo; grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-aquilo inferior (por ejemplo p_-metoxibenciIo, o-nitrobencilo, ß.-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alq u ilo inferior)-sililo (por ejemplo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos tri(alqui!o ¡nferior)-sililo-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (2- 6C) (por ejemplo, alilo y viniletilo). Los métodos particularmente apropiados para la remoción de grupo s protectores carboxilo incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada con ácido, metal o enzimáticamente. Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo; grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, _-nitrobenciloxicarbonilo, __-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri-alquilo inferior/arilsilllo (por ejemplo, trimeti Isi M lo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo); y grupos triaril-alq uilo inferior (por ejemplo, trifenilmetilo). Ejemplos de grupos protectores amino incluyen formilo, grupos aralquilo (poer ejemplo, bencilo y bencilo substituido, por ejemplo, p_-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p_-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, p_-nitrobenciloxicarbonilo, __-nitrobencilo.xicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo, trimeti Isililo y t-butildimetilsililo); alquilldeno (por ejemplo, metilideno); grupos bencilideno y bencilideno substituido. Los métodos apropiados para la remoción de grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácido, base, metal o enzimáticamente, o fotolíticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones de flúor para grupos sililo. Ejemplos de grupos protectores para grupos amida incluyen aralcoximetilo (por ejemplo, benciloximetilo y benciloximetilo substituido); alcoximetilo (por ejemplo, metoximetilo y trimetilsililetoximetilo); tri alquilo/arilsililo (por ejemplo, trimetilsililo, l-butildimetilsililo, t-butildlfenilsililo); tri alquilo/arilsililoximetilo (por ejemplo, i-butildimetilsiloximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di(metoxi)bencilo); y alque-1-nilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo substituido, por ejemplo 2-fenilvinilo). Se pueden introducir grupos aralcoxi en el grupo amida haciendo reaccionar el último grupo con el cloruro de aralcoximetilo apropiado, y removido a través de hidrogenación catalítica. Se pueden introducir grupos alcoximetilo, tri-alquilo/arilsililo y trl-alquilo/sililoximetilo haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado y removiendo con ácido; o en el caso de los grupos que contienen sililo, iones de flúor. Los grupos alcoxifenilo y alcoxibencilo convenientemente son introducidos a través de arilación o alquilación con un halogenuro apropiado y removidos mediante oxidación con nitrato de amonio cérico. Finalmente los grupos alque-1-nilo pueden ser introducidos haciendo reaccionar la amida con el aldehido apropiado y removidos con ácido. Los siguientes ejemplos son para propósitos de ilustración y no pretenden limitar el alcance de esta solicitud. Cada compuesto ilustrado representa un aspecto particular e independiente de la invención. En los siguientes Ejemplos no limitantes, a menos que se indique otra cosa: (i) las evaporaciones se realizaron a través de evaporación giratoria aj_ vacío y los procedimientos de procesamiento se realizaron después de la remoción de sólidos residuales tales como agentes de secado a través de filtración; (¡i) las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir en la escala de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno; (iii) los rendimientos se proporcionan solo para ilustración y no son necesariamente el valor máximo obtenible; (¡v) las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron a través de resonancia magnética nuclear (NMR) (generalmente protones) y técnicas de espectro de masas; los valores de desplazamiento químico de resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades pico se muestran como sigue: s, banda individual; d, doblete; t, triplete; m, bandas múltiples; br, amplio; q, cuarteto; quin, quinteto; (v) los intermediario en general no se caracterizaron totalmente y la pureza se analizó a través de cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o NMR; (vi) los cartuchos de sílice de ¡soluto se refieren a cartuchos de sílice pre-empacados (de 1 g hasta 70 g) del IST (International Sorbent Technology), Hengoed, Mid Glamorgan, Wales UK, CF82 7RJ, eluidos utilizando un sistema de Flashmaster 2; Argonaut Techonologies, Inc. Hengoed, Mid Glamorgan, Wales UK CF828AU; (vii) los cartuchos de Biotage se refieren a cartuchos de sílice pre-empacados (de 40 mg hasta 400 g), eluidos utilizando una bomba de Biotage y un sistema de recolección de fracción; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK; y (viii) Celite se refiere a tierra diatomácea.
Abreviaturas DCM diclorometano; DEAD diazocarboxilato de dietilo; DIAD azodicarboxilato de di-i-propilo; DMSO sulfóxido de dimetilo; DMF dimetilformamida; EDAC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiIcarbodiimida HPMC hidroxipropilmetilcelulosa; LCMS cromatografía líquida/espectroscopia de masas; RT temperatura ambiente; y THF tetrahidrofurano.
EJEMPLO 1 Acido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1 met iletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico A una solución de 6-{3-[(1 S)-1-metil-2-feniIetoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-píridin carboxilato de metilo (180 mg, 0.376 mmoles) en THF se le agregó agua destilada (1.0 ml) y se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.95 ml de 1M, 0.95 mmoles, -2.5 eq). Se agregó metanol (2 gotas) para ayudar a la solubilidad, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de ácido clorhídrico (1 ml de 1M) y el THF se removió al vacío; se agregó más agua, y el sólido resultante se filtró y se lavó con más agua destilada. Después de secado parcial, el sólido se suspendió en acetonitrilo (2 ml) y se agitó moderadamente durante aproximadamente 1 hora; el sólido se filtró, se lavó con más acetonitrilo y se secó para dar ácido 6-{3-[(1 S)-1-met¡I-2-feniletoxi]-5-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico as un sólido incoloro, 1H NMR (d6-DMSO): 1.25 (2d, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 8.3 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.2 (br s, 1H); m/z 465 (M + H)+, 463 (M + H)\ 100% bi LC-MS.
Los intermediarios para la preparación del Ejemplo 1 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, como se describe más adelante. 6-{3-[(1S)-1-metil-2-feniletoxil-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxil-henzoilamino}-3-piridincarboxilato de metilo A una suspensión agitada de 6-{3-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-hidroxi-benzoilamino}-3-piridin carboxilato de metilo (1.0 g, 2.46 mmoles), (R)-1-metoxi-2-propanol (0.34 ml, 3.47 mmoles, 1.4 eq) y trifenilfosfina soportada con polímero (aprox. 3 mmoles/g, 2.5 g, aprox. 3 eq) en THF seco (20 ml), bajo argón, se le agregó azodicarboxilato de di-ter-butilo (DTAD, 1.13 g, 4.9 mmoles, 2 eq), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío, y se agregó acetato de etilo al residuo; la suspensión se filtró a través de celite y se lavó con más acetato de etilo. El solvente se removió al vacío, y el residuo se cromatografió (40 g de cartucho de sílice de Biotage, eluyendo con hexano conteniendo acetato de etilo, 10% incrementándose a 20%) para dar 6-{3-[(1 S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxilato de metilo (740 mg) como una goma incolora, 1H NMR (d6-DMSO): 1.2 (2d, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 8.3 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 11.1 (br s, 1H); m/z 479 (M + H)+, 477 (M-H)". 6-{3-[(1S)-1 -metil-2 -feniletoxil-5-hldroxi-benzoilam¡no}=3-piridincarboxilato de metilo A una solución de 6-{3-_(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-benzilox¡-benzoilamino}-3-pirid¡n carboxilato de metilo (6 g, 12.1 mmoles) en una mezcla de THF:metanol (300 ml de 1:1) se le agregó un catalizador de paladio sobre carbón (600 mg de 10% p/p), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche a una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró y se lavó secuencialmente con metanol y THF, y el filtrado se evaporó para dar 6{3-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-hidroxi-benzoilamino}-3-piridin carboxilato de metilo (5 g) como un sólido incoloro: H NMR (de-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 8.35 (m, 2H), 8.9 (s, 1H), 9.7 (br s, 1H), 11.05, (s, 1H); m/z 407 (M + H) + , 405 (M-H)", 97% bi LC-MS. 6-{3-[(1S)-1 -metil-2 -feniletoxi] -5-benziloxi-benzoilamino}-3-piridincarboxilato de metilo Una solución de ácido 3-[(1 S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-benziloxi-benzoico (10 g, 27.6 mmoles) en DCM (150 ml) se agregó bajo argón a una solución agitada de cloruro de oxalilo (6.0 ml, 69.2 mmoles, 2.5 eq) en DCM (50 ml). Se agregó una cantidad catalítica de DMF y la solución resultante se agitó durante 5 horas. La solución después se evaporó al vacío, se hizo azaeotrópica una vez con más DCM, y el residuo se secó bajo alto vacío para dar el cloruro ácido, el cual se usó sin caracterización. El cloruro ácido de lo anterior (aprox. 27.6 mmoles) se disolvió en THF y se agregó bajo argón a una solución agitada de 6-amino nicotinato de metilo (6.3 g, 41 mmoles, 1.5 eq) en THF (75 ml) conteniendo piridina (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y después la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (300 ml), y la suspensión se lavó secuencialmente con agua (2 porciones), 1M ácido cítrico (2 porciones, hasta los lavados ácidos) y salmuera; la solución resultante se secó (MgSO4) y se evaporó para dar el producto crudo como una goma café pálido (aproximadamente 13 g). Esto se cromatografió (200 g Cartucho de sílice de Biotage, eluyendo con hexano conteniendo acetato de etilo, 10% incrementándose a 15%) para dar 6-{3-_(1 S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-benziloxi-benzoilamino}-3-piridin carboxilato de metilo (6.6g) como una espuma incolora, 1H NMR (d6-DMSO): 1.1 (d, 3H), 2.8-3.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 12H), 8.35 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 11.10, (br s, 1H), el espectro también contuvo señales debido al acetato de etilo residual (aprox. 25 moI%); m/z 497 (M + H) + .
Acido 3-ff1S)-1-metil-2-feniletoxi1-5-benziloxi-benzoic Una solución de 3-[(1 S)-1-metil-2-feniletoxi)]-5-benziloxi-benzoato de metilo (12.5 g, 33.2 mmoles) en una mezcla de THF y metanol (200 ml de 1:1 mezcla) se trató con a solución de hidróxido de sodio (4 g, 100 mmoles, 3 eq) en agua destilada (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución resultante se acidificó con una solución de ácido cítrico (110 ml de 1M) y la mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío. El residuo se diluyó con agua (aproximadamente 100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml); los extractos se combinaron, se lavarons ecuencialmente con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y evaporaron para dar ácido 3-[(1S)-1-metil-2-feniIetoxil-5-benziloxi-benzoico como un sólido incoloro (10.5 g). 1H NMR (de-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.15-7.5 (m, 10H); m/z 363 (M + H)+, 361 (M-H)\ 3-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-benziloxi-benzoato de metilo A una solución de 3-hidroxi-5-benziloxi benzoato de metilo (10.3 g, 40 mmoles) en THF se le agregó trifenilfosfina (15.7 g, 60 mmoles, 1.5 eq) y (R)-1-fenil-propan-2-ol. La solución agitada se tapó con argón y se enfrió en un baño de hielo; se agregó gota a gota a una solución de azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 26 ml de una solución al 40% en tolueno, 60 mmoles, 1.5 eq), manteniendo la temperatura interna a <10°C. Después de la adición, la solución se agitó durante la noche, dejándola calentar a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de hexano/acetato de etilo (150 ml de 1:1); la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, y el material resultante ¡nsoluble se removió a través de filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió (400 g Cartucho de sílice de Biotage, eluyendo con hexano conteniendo 10% v/v de acetato de etilo) para dar 3-[(1 S)-1-metil-2-feniletoxil-5-benzilox¡-benzoato de metilo (12.5 g) como un aceite dorado pálido. 1H NMR (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 10H) 3-hidroxi-5-benziloxi benzoato de metilo A una solución agitada de 3,5 dihidroxi benzoato de metilo (1000 g, 5.95 mol) en DMF (6 litros) se le agregó carbonato de potasio (1240 g, 9 mol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo argón. A esto se le agregó bromuro de bencilo (1440 g, 8.42 mol, 1.42 eq) lentamente durante 1 hora, con una ligera exoterma, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se extinguió cuidadosamente con una solución de cloruro de amonio (5 litros) seguido por agua (35 litros). La suspensión acuosa se extrajo con DCM (1 porción de 3 litros y 2 porciones de 5 litros). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 litros) y se secaron durante la noche sobre MgSO4. La solución se evaporó al vacío, y el producto crudo se cromatografió en tres lotes (columna de vaporización instantánea, 3 x 2 kg sílice, eluyendo con a gradiente que consiste de hexano conteniendo 10% DCM, a 100% DCM, a DCM conteniendo 50% de acetato de etilo) para eliminar material de partida; el producto eluido crudo se volvió a cromatografiar después en lotes de 175 g (Amicon HPLC, 5 kg sílice de fase normal, eluyendo con iso-hexano conteniendo 20% v/v deacetato de etilo) para dar 3-hidroxi-5-benziloxi benzoato de metilo (325 g) como un aceite dorado muy pálido. 1H NMR (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.37.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
EJEMPLO 2 Acido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-furan-2-iletoxi)-5-[(1S)-2-metoxi-1 metil etoxi]-benzoilamino} -3 -piridin carboxílico El Ejemplo 2 se preparó a partir del ester correspondiente, 6-{3-[(1S)-1-metil-2-furan-2-iletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridlncarboxilato de metilo usando un método análogo a la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR S (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 11.10 (bs, 1H), COOH no visto (M + H)+ 455 Utilizando un método análogo al del Ejemplo 2, también se prepararon los Ejemplos 2.1-2.15 usando el alcohol quiral apropiado.
$ Se usó ácido crítico (1.3 ml de 1M) para neutralizar la reacción en estos ejemplos Los intermediarlos para el Ejemplo 2 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, como se describe más adelante: 6-{3-[(1S)-1-metil-2-furan-2-iletoxil-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxilato de metilo Una solución agitada de 6-[3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino]-3-piridin carboxilato de metilo (900 mg, 2.5 mmoles), (1 R)-1-metiI-2-furan-2-iletanol (441 mg, 3.5 mmoles, 1.4 eq) y trifenilfosfina (982 mg, 1.5 eq) en THF seco (20 ml) se enfrió en un baño de hielo, y se agregó gota a gota una solución de azodicarboxilato de dl-iso-propilo (DIAD, 714µl, 3.75 mmoles, 1.5 eq) en THF (2.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después la mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío, y el residuo cromatografió (70 g cartucho de ¡soluto de sílice, eluyendo con hexano conteniendo acetato de etilo, 0% incrementándose a 50%) para dar 6-{[3(1S)-(1-metil-2-furaniletoxi)]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]benzoilamino}-3-pir¡din carboxilato de metilo (527 mg) como una goma incolora, 1H NMR (de-DMSO): 1.22 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.78 (bs, 1H); la NMR también contuvo señales debido a la N,N'-di-iso-propiloxicarbonil hidrazina; m/z 469 (M + H)+; 86% bi LC/MS. También se prepararon los esteres apropiados para la preparación de los Ejemplos 2.1 al 2.15.
Se usó trifenilfosfina suportada en polímero (4.4 eq) en estos ejemplos Los alcoholes requeridos para la síntesis de los esteres anteriores estuvieron ya sea comercialmente disponibles (Ejemplos 2.7 y 2.8), o se prepararon utilizando el Método A o el Método B como se describe más adelante.
Método A: (1R)-1-Metil-2-furan-2-iletanol (Todas las operaciones se realizaron bajo argón). Se disolvió 2-bromofuran (3.65 g, 24.75 mmoles) en THF (10 ml) y se agregaron rotaciones de magnesio (0.7 g, 28.75 mmoles, 1.16 eq) y una cantidad catalítica de yodo y la mezcla se agitó vigorosamente o se calentó cuidadosamente hasta que comenzara la reacción. La temperatura después se mantuvo a aprox. 60°C hasta que la mayor parte del magnesio se consumió. La mezcla después se enfrió a -20°C y se agregó yoduro cuproso (0.109 g, 0.575 mmoles) seguido por la adición gota a gota de una solución de (R)-1 ,2-epoxi propano (1.11 g, 19.17 mmoles) en THF (15 ml) manteniendo la temperatura entre -25 y -20°C. Después de la adición, ia mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más, se dejó calentar a temperatura ambiente, se trató una con solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La capa orgánica después se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se redujo a un líquido móvil café. Esto se cromatografió (50 g Cartucho de sílice de ¡soluto, eluyendo con hexano conteniendo acetato de etilo, 5% incrementándose a 20% o 30%) para dar (1 R)-1-metil-2-furan-2-¡letanol como un aceite móvil amarillo pálido. (2.03g, 65%); 1H NMR d (d6-DMSO): 1.03 (d, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.45 (s, 1H).
Método B: (1R)-1-Metil-2-(5-metiltiofen)-2-iletanol Una solución de diisopropilamina (2.4 mi; 17.05 mmoles) en THF seco (25 mL) a -78°C se trató gota a gota con litio n-butílico en hexanos (10.7 ml de 1.6M) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutes. La mezcla después se introdujo a través de una cánula a un matraz conteniendo una solución de 2-metil tiofeno (1.5 mi, 15.5 mmoles) en THF (25 mi) y la reacción se dejó agitar a -78°C durante una hora. La mezcla después se dejó calendar hasta -30°C, en donde se agregó yoduro de cobre (I) (1.48 g; 7.75 mmoles) y permaneció a -30°C durante 20 minutos antes de agregar (R)-1,2-epoxi-propano (1.1 ml; 17.05 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante a dos horas más, se dejó calentar a temperatura ambiente, se trató con una solución de cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La capa orgánica después se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo rojo/naranja. Esto se cromatografió (eluyendo con hexano conteniendo acetato de etilo, 10% incrementándose a 30%) para dar (1 R)-1-Metil-2-(5-metiltiofen)-2-iletanol como un aceite móvil amarillo/naranja (870 mg; 36%); 1H NMR (d6-DMSO): 1.0 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 6.6 (m, 2H) También se prepararon los siguientes alcoholes quirales en una forma análoga, utilizando el Método A o Método B según se indique.
* Se usó éster dietílico como el solvente de reacción en estos ejemplos. 6-[3-hidroxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi-1-benzoilamino]-3-piridin carboxilato de metilo A una solución agitada de 6-[3-benziloxi-5-[(1 S)-2-metox¡-1 met¡Ietoxi]-benzoiIamino]-3-piridin carboxilato de metilo (17 g, 0.038 mol) en THF (85 ml) se agregó metanol (85 ml). Se agregó un catalizador de paladio sobre carbón (1.7g de 10% p/p) bajo una atmósfera de argón, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró a través de celite, se lavó con THF, y el filtrado se evaporó para dar un sólido café pálido. Esto se tituló con éter para dar 6-[3-hidroxi-5-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino]-3-piridin carboxilato de metilo (9.8 g). 1H NMR (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.9 (m, 1H), 11.0, (s, 1H); m/z, 361 (M + H)\ 359 (M-H)" 6-[3-benziloxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi-1-benzoilamino]-3-piridin carboxilato de metilo A una solución agitada de ácido 3-benziIoxi-5-[(1 S)-2-metox¡-1-metiletoxi]-benzoico (24 g, 75.9 mmoles) en DCM (250 ml) conteniendo DMF (1 ml), se agregó gota a gota cloruro de oxalilo bajo argón (12.4 ml, 151.7 mmoles, 2.0 eq), y la solución resultante se agitó durante 4 horas. La solución después se evaporó al vacío, se hizo azeotrópica con más DCM (3 x 100 ml), y el residuo se secó bajo alto vacío para dar el cloruro ácido, el cual se usó sin caracterización. El cloruro ácido de lo anterior (aprox. 75.9 mmoles) se disolvió en THF (100 ml) y se agregó bajo argón a una solución agitada de 6-amino nicotinato de metilo (13.9 g, 91.1 mmoles, 1.2 eq) en una mezcla de THF (100 ml) y piridina (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y después la mayor parte del solvente se removió al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo (250 ml), y la suspensión se lavó secuencialmente con 1M ácido cítrico (2 porciones, hasta lavados ácidos) y salmuera; la solución resultante se secó (MgSO4) y se evaporó para dar el producto crudo como una goma café (aprox. 40 g). Esto se cromatografió (400 g Cartucho de sílice de Biotage, eluyendo con hexano conteniendo acetato de etilo, 20% v/v) para dar 6-[3-benziloxi-5-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino]-3-piridin carboxilato de metilo (17.05 g) como un sólido café pálido. H NMR (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H), 8.32 (s, 2H), 8.90 (app t, 1H), 11.15 (s, 1H) m/z 451.47 (M + H)+, 449.48 (M-H)".
Acido 3-benzi I oxi-5-[(1S) -2 -metoxi -1 -metí letoxi I -benzoico Una solución de 3-benziloxi-5-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletox¡]-benzoato de metilo (producto crudo de la reacción previa, 77.4 mmoles) en una mezcla de THF y metanol (232 ml de 1:1) se trató con a solución de hidróxido de sodio (116 mi de 2M, 232 mmoles, 3 eq), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua (250 ml) y la mayor parte del solvente orgánico se removió al vacío. La suspensión resultante se lavó con éter dietílico (3 x 200 ml) y los lavados se desecharon. La solución resultante acuosa se acidificó a un pH de 4 con una solución de 2M HCl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml); los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar ácido 3-benziloxi-5-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoico (24.5 g) como un aceite amarillo pálido, el cual se solidificó con reposo, 1H NMR (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (s br, 1H). 3-benziloxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoato de metilo A una solución de 3-benziloxi-5-hidroxi-benzoato de metilo (20 g, 77.4 mmoles) en THF se agregó trifenilfosfina soportada con polímero (51.7 g de 3 mmoles/g carga, 155 mmoles, 2.0 eq) y (R)-1-metoxi-propan-2-ol (10 ml, 102 mmoles, 1.3 eq). La solución agitada se tapó con argón y se enfrió en un baño de hielo; se agregó gota a gota a solución de azodicarboxilato de di-isopropilo (DIAD, 22.8 ml 116 mmoles, 1.5 eq) a partir de una jeringa durante 10 minutos. Después de la adición, la solución se agitó durante 20 minutos y después se filtró, se lavó el residuo con THF (500 ml); el filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron para dar 3-benziloxi-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoato de metilo crudo, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (de-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H); el espectro también contuvo señales consistentes con una pequeña cantidad de N,N'-di-(isopropiloxi carbonil hidrazina). 3-benziloxi-5-hidroxi benzoato de metilo Este se preparó como se describió anteriormente en los intermediarios para el Ejemplo 1.
EJEMPLO 3 Acido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-cloro-furan-2-il)etoxi)]-5-[(1S)-2-metoxi] -metil etoxi] -benzo i I ami no}-3-pi ridin carboxílico Una solución de 6-{3-[(1S)-1-metiI-2-furan-2-iletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxl]-benzoilamino}-3-piridin carboxilato de metilo (1000 mg, 2.14 mmoles), N-clorosuccinimida (428 mg, 3.20 mmoles, 1.5 eq) en tetracloruro de carbono (10 mi) se agitó durante 5.5 horas a 70°C. Se agregó dicloroetano (50 mi) y la mezcla resultante se lavó con agua (2 x 25 mi), salmuera (1 x 25 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio. La reacción se verificó a través de LCMS y se procesó cuando se indicó un 65% de producto. La solución filtrada se redujo después para dar 6-{3-[(1 S)-1-metil-2-(5-clorofuran-2-iletoxi)]-5-[(1 S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxilato de metilo como un aceite crudo, rojo (1030 mg). Este aceite se disolvió en THF (25 ml), agua destilada (6.0 ml) y una solución de hidróxido de sodio (6 ml de 1M, 6 mmoles, -3.0 eq). Se agregó metanol (1.25 ml) para ayudar a la solubilidad, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de ácido clorhídrico (6 ml de 1M) y el THF se removió al vacío; se agregó más agua, y el sólido resultante se filtró y se lavó con más agua destilada. La purificación final se logró a través de LC-MS de preparación eluyendo con 5-100% acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% ácido fórmico sobre una columna Phenonemex LUNA 10µm C18 a una velocidad de flujo de 25 ml/min para dar un sólido blanco (176 mg). 1H NMR (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.86 (m, 1H), 11.50 (bs, 1H), COOH no visto. (M + H)+ 489/491.
ASPECTO BIOLÓGICO Pruebas: Los efectos biológicos de los compuestos de la fórmula (la), (Ib), (le), (Id) o (le) pueden ser probados de la siguiente manera: (1) La actividad enzimática de GLK se puede medir incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de la formación de producto de puede determinar acoplando el ensayo a una deshidrogenasa G-6-P, sistema NADP/NADPH y midiendo el incremento lineal con el tiempo de la densidad óptica a 340 nm (Matschinsky y otros 1993). La activación de GLK a través de los compuestos se puede analizar utilizando este método en presencia o ausencia de GLKRP como se describe por Brocklehurst y otros (Diabetes 2004, 53, 535-541). (2) Un ensayo de unión de GLK/GLKRP para medir las interacciones de unión entre GLK y GLKRP. El método puede ser usado para identificar los compuestos que modulan GLK modulando la interacción entre GLK y GLKRP. GLKRP y GLK se incubaron con una concentración inhibidora de F-6-P, opcionalmente en presencia del compuesto de prueba, y se midió el grado de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que tanto desplazan F-6-P o en alguna otra forma reducen la interacción de GLK/GLKRP serán detectados por una reducción en la cantidad del complejo GLK/GLKRP formado. Los compuestos que promueven la unión de F-6-P o en alguna otra forma mejoran la interacción de GLK/GLKRP serán detectados por un incremento en la cantidad del complejo GLK/GLKRP formado. Un ejemplo específico de dicho ensayo de unión se describe más adelante.
Ensayo de proximidad de cintilación de GLK/GLKRP Se utilizaron GLK y GLKRP humanos para desarrollar una SPA de 96 cavidades de "mezcla y medida" (ensayo de proximidad de cintilación) como se describe en WO01/20327 (los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia). La GLK (biotinilada) y GLKRP se incubaron con perlas de SPA enlazadas a estreptavidina (Amersham) en presencia de una concentración inhibidora de [3H]F-6-P radiomarcado (Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una señal. Los compuestos que tanto desplazan a F-6-P o en alguna otra forma rompen la interacción de unión de GLK/GLKRP ocasionarán la pérdida de esta señal. Se realizaron ensayos de unión a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contuvieron 50Mm Tris-HCl (pH 7.4), 2mM ATP, 5mM MgCI2, 0.5mM DTT, GLK biotinilada recombinante (0.1 mg), GLKRP recombinante (0.1 mg), O.OdmCi [3H] F-6-P (Amersham) para dar un volumen final de 100 ml. Después de la incubación, se determinó el grado de formación del complejo GLK/GLKRP a través de la adición de 0.1 mg de perlas de SPA enlazadas a avidina (Amersham) y el conteo de cintilación sobre un Packard TopCount NXT. (3) Un ensayo de unión de F-6-P/GLKRP para medir la interacción de unión entre GLKRP y F-6-P. Este método se puede utilizar para proporcionar información adicional sobre el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de unión de GLK/G LKRP pueden mod ular la interacción de GLK y GLKRP ya sea desplazando F-6-P o modificando la interacción de GLK/G LKRP de alguna otra manera. Por ejemplo, generalmente se sabe que las interacciones de proteína-proteína ocurren a través de interacciones mediante múltiples sitios de unión. De esta manera, es posible que un compuesto q ue modifica la interacción entre GLK y GLKRP pueda actuar uniéndose a uno o más de los varios diferentes sitios de unión. El ensayo de unión de F-6-P/GLK identifica sólo aquellos compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP desplazando F-6-P de su sitio de unión en GLKRP. La GLKRP se incubó con el compuesto de prueba y una concentración inhibidora de F-6-P, en ausencia de GLK, y se midió el grado de interacción entre F-6-P y GLKRP. Los compuestos q ue desplazan la unión de F-6-P a GLKRP pueden ser modificados por un cambio en la cantidad del complejo GLK/GLKRP formado. Un ejemplo específico de dicho ensayo de unión se describe más adelante.
Ensayo de proximidad de cintilación de F-6-P/GLKRP Se usó GLKRP humana recombinante para desarrollar un ensayo de 96 cavidades de "mezclar y medir) (ensayo de proximidad de cintilación) como se describe en WO01 /20327 (los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia) . Se incubó GLKRP marcado con FLAG con perlas de SPA cubiertas con proteína A (Amersham) y un anticuerpo anti-FLAG en presencia de una concentración inhibidora de [3HJF-6-P radiomarcado. Se generó una señal. Los compuestos que desplazan F-6-P ocasionarán la pérdida de esta señal. Una combinación de este ensayo y el ensayo de unión de GLK/GLKRP permitió al observador identificar compuestos que rompen la interacción de unión de GLK/GLKRP desplazando F-6-P. Se realizaron ensayos de unión a temperatura ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contuvieron 50Mm Tris-HCl (pH 7.4), 2mM ATP, 5mM MgCI2, 0.5mM DTT, GLKRP marcada con FLAG recombinante (0.1 mg), anticuerpo Anti-Flag M2 (0.2 mg) (IBI KOdak), 0.05mCi [3H] F-6-P (Amersham) para dar un volumen final de 100 mi. Después de la incubación, se determinó el grado de formación del complejo F-6-P/GLKRP a través de la adición de 0.1 mg de perlas de SPA enlazadas a proteína A (Amersham) y el conteo de cintilación sobre un Packard TopCount NXT.
Producción de GLK v GLKRP recombinante: Preparación de ARNm Se preparó ARNm total de hígado humano a través de homogenización de politron en 4M de isotiocianato de guanidina, 2.5mM citrato, 0.5% de Sarkosyl, 100mM b-mercaptoetanol, seguido por centrifugación a través de 5.7M CsCI, 25mM acetato de sodio a 135,000 g (máx) como se describe en Sambrook J. Fritsch EF & Maniatis T, 1989. Se preparó ARNm poli A+ directamente utilizando un equipo de aislamiento de ARNm FastTrack™ (Invitrogen).
Amplificación mediante PCR de secuencias de ADNc de GLK y GLKRP Se obtuvo ADNc de GLK y GLKRP humano a través de PCR de ARNm hepático humano utilizando técnicas establecidas descritas en Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989. Se diseñaron iniciadores de PCR de acuerdo con las secuencias de ADNc de GLK y GLKRP mostradas por Tanizawa y otros 1991 y Bonthron, D.T. y otros 1994 (esta última corregida en Warner, J.P. 1995).
Clonación en vectores de Bluescript II Se clonó ADNc de GLK y GLKRP en E. coli utilizando pBluescript II (Short y otros 1998), un sistema de vector de clonación recombinante similar a aquel empleado por Yanisch-Perron C y otros (1985), comprendiendo un replicón a base de colEI, llevando un fragmento de ADN polienlazador conteniendo múltiples sitios de restricción únicos, flanqueados por secuencias promotoras del bacteriófago T3 y T7; un origen de fago filamentoso de replicación y un gen marcador de resistencia a fármaco de ampicilina.
Transformaciones En general se realizaron transformaciones de E. coli a través de electroporación. Se desarrollaron cultivos de 400 mi de las cepas DH5a o BL21 (DE3) en caldo L a un OD 600 de 0.5 y se cosecharon a través de centrifugación a 2,000 g. Las células se lavaron dos veces en agua desionizada enfriada con hielo, se volvió a suspender en 1 ml de glicerol al 10% y se almacenó en alícuotas a -70°C. Las mezclas de ligación se desalaron utilizando membranas de Millipore V series™ (0.0025 mm)tamaño de poro). Se incubaron 40 ml de células con 1 mi de mezcla de ligación o ADN de plásmido sobre hielo durante 10 minutos en cubetas de electroporación de 0.2 cm, y después se pulsaron utilizando un aparato Gene Pulser™ (BioRad) a O.dkVcm"1, 250mF. Se seleccionaron transformantes en agar L suplementado con tetraciclina a 10 mg/ml o ampicilina a 100 mg/ml.
Expresión Se expresó GLK a partir del vector pTB373NBSE en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante conteniendo una etiqueta 6-His inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal. Alternativamente, otro vector adecuado es pET21(+)ADN, Novagen, Cat Número 697703. La etiqueta 6-His se utilizó para permitir la purificación de la proteína recombinante sobre una columna empacada con agarosa de níquel-ácido nitriloacético comprado en Qiagen (cat. No. 30250). Se expresó GLKRP a partir del vector pFLAG CTC (IBI Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una proteína recombinante conteniendo una etiqueta FLAG C-terminal. La proteína se purificó inicialmente mediante intercambio de ion de DEAE Sepharose seguido por la utilización de la etiqueta FLAG para la purificación final sobre una columna de inmunoafinidad de anti-FLAG de M2 comprada en Sigma-Aldrich (cat. No. A1205).
Biotinilación de GLK: La GLK fue biotinilada a través de la reacción con éster de N-hidroxisuccinimida de biotinamidocaproato (biotin-NHS) comprado de Sigma_Aldrich (cat. No. B2643). En resumen, se hicieron reaccionar grupos amino libres de la proteína objetivo (GLK) con biotina-NHS a una relación molar definida formando enlaces de amida estables dando como resultado un producto conteniendo biotina covalentemente unida. Se removió el exceso de biotina-NHS no conjugada del producto a través de diálisis. Específicamente, se agregaron 7.5 mg de GLK a 0.31 mg de biotina-NHS en 4 ml de 25mM HEPES pH 7.3, 0.15M KCl, 1mM ditiotreitol, 1mM EDTA, 1 mM MgCI2 (regulador de pH A). Esta mezcla de reacción se dializó contra 100 ml de regulador de pH A conteniendo 22 mg adicionales de biotina-NHS. Después de 4 horas, se removió el exceso de biotina-NHS a través de diálisis extensiva contra el regulador de pH A.
Medición de los niveles en el plasma y la unión de proteína en el plasma después de administración oral a ratas Administración de compuestos a ratas y muestreo del plasma Se suspendieron compuestos molidos planetarios [15 minutos, 500 rpm, 5 bolas de zirconia, en un molino de Puluerisette 7 Mili (Glen Crestón Ltd, Stanmore, Middlesex, UK] en HPMC Tween al 0.5% y se dosificó a ratas Alderley Park Zucker o Alderley Park Wistar, hembras, con una diata con un alto contenido de grasa (Research Diets, D 12451 , alimentación ad lib 14 días) , a una velocidad de 5 ml/kg , a dosis de entre 0.3 y 10 mg/kg a través de cebadura oral . Se obtuvieron m uestras del plasma, ya sea a través de una muestra de sangre conciente o muestreo de sangre terminal, como sigue: Se tomaron muestras de sangre en concientes (para nivel de compuesto o química sanguínea) - de sangre intravenosa, de la vena de la cola utilizando 600 µl de Starstedt Multivette (EDTA) y una aguja de 22G en el punto de tiempo req uerido. Las muestras se mantuvieron sobre hielo y se centrifugaron a 300 rpm d urante 1 0 minutos en los 15-30 minutos del retiro. El plasma se aspiró y se almacenó a -20°C. Muestreo de sangre terminal para nivel de compuesto o química sanguínea - AI final del experimento, los animales se sacrificaron mediante exposición a CO2/O2. Se tomaron muestras de sangre a través de punción cardiaca. Las muestras se mantuvieron sobre hielo y se centrifugaron a 3000 rpm d urante 1 0 minutos dentro de los 15-30 minutos del retiro. El plasma se aspiró y se almacenó a -20°C.
Medición de niveles de compuesto en el plasma de ratas Se agregaron 25 µ l de plasma de rata a cavidades en una placa de precipitación de proteína de 96 cavidades (Varían inc. Palo Alto, California, USA). A cada cavidad se le agregaron 500 µl de acetonitrilo, conteniendo 1 ug/ml de ácido (3-isopropoxi-5-benciIoxi-benzoil)amino pirídin-3-carboxílico para actuar como un estándar interno, para precipitar las proteínas en el plasma. Después, la mezcla de plasma/solvente se extrajo a través de la placa de precipitación bajo vacío y el eluyente se recogió. El eluyente se evaporó a sequedad utilizando un evaporador centrífugo y se reconstituyó en 200 µl de metanol:agua:ácido fórmico (60:40:0.1). Después, las muestras reconstituidas se analizaron, utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento con detección de espectrometría masiva en tándem (HPLC-MS-MS). La HPLC se realizó utilizando Phenomenex Prodigy C8, 50x4.6, columna de 5µm (Phenomenex, Macclesfield, UK) a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto, utilizando un volumen de inyección de 10 µl utilizando el siguiente perfil de elusión de gradiente: Fase móvil A 0.1% ácido fórmico en agua Fase móvil B 0.1% ácido fórmico en metanol Gradiente fase móvil 0 minutos 50% A 0.5 minutos 5% A 2.5 minutos 5% A 2.6 minutos 50% A 3.0 minutos 50% A Se realizó la espectroscopia de masas utilizando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API3000 (applied Biosystems, Foster City, California, USA). Antes de el corrido de las muestras, el espectrómetro de masas se optimizó para la estructura del compuesto de prueba. Se determinó la concentración de las muestras de prueba a partir de la relación de la altura pico de la muestra de prueba a la altura pico del estándar interno. La concentración de la muestra de prueba se calculó con referencia a una curva estándar en cuanto a la relación a la concentración preparada utilizando concentraciones conocidas de la muestra de prueba agregada a las muestras del plasma de rata utilizando ácido (3-isopropoxl-5-bencilox¡-benzoil)amino piridin 3-carboxíIico como un estándar interno, tratado como se describió anteriormente.
Mediciones de unión de proteína en el plasma de los compuestos La unión de proteína en el plasma de los compuestos se midió utilizando la técnica de diálisis de equilibrio (W. Lindner y otros, J.
Chromatography, 1996, 677, 1-28). El compuesto se dializó a una concentración de 20 µM durante 18 horas a 37°C con plasma y regulador de pH de fosfato, pH 7.4 (1 ml de cada uno en la celda de diálisis). Se utilizó un dializador de equilibrio de 20 celdas Spectrum®, junto con Teflón, células de semi-micro diálisis y discos de membrana Spectra/Por® con un corte de peso molecular de 12- 14000 Daltons, 47 mm (suministrados por PerBio Science UK Ltd, Tattenhall, Cheshire). Se removieron las muestras de plasma y de regulador de pH después de la diálisis y se analizaron utilizando HPLCUV/MS (cromatografía líquida de alto rendimiento con UV y detección de espec. de masas) para dar el % de nivel libre en el plasma. Los compuestos de la invención activan glucocinasa con una EC5o de menos de aproximadamente 150 nM, con un porcentaje libre en el plasma de entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 1% y niveles pico en la sangre (incluyendo tanto unida como libre) de entre aproximadamente 1µM y aproximadamente 10 µM para una dosis normalizada de 1 mg del compuesto por kilogramo del peso del cuerpo. Por ejemplo, el Ejemplo 2.1 tiene los siguientes valores: REFERENCES 1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. y Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13,463-96 2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87 3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. y Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697702 4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. y Polonski, K. S. (1996) Annual Review of Phisiologi 58, 171-86 5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueio, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. y Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigaron 98, 1755-61 6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C, Cuesta-Muñoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C, Matschinski, F. M. y Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6 6a Gloin, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midglei, P., Shiota, C, Buettger, C, Magnuson, M.A., Matschinski, F.M., y Hatterslei, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440 7 Glaser, B., Kesavan, P., Heiman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanlei, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinski, F. M. y Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30 8 Caro, J. F., Triéster, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. y Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22 9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. y Connelli, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95 10 Shiota, M., Postic, C, Fujimoto, I., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Gri sbi, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9 11 Ferré, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. y Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academi of Sciences of the United States of America 93, 7225-30 12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. y Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistri 274, 31833-8 13 Moore, M. C, Davis, S. N., Mann, S. L. y Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24,1882-7 14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vázquez, P. y Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistri 80, 45-53 15 Linch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meinell, A. A. y Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700 16 Roncero, I., Alvarez, E., Vázquez, P. y Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistri 74, 1848-57 17 lang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. y Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48,17631772 18 Schuit, F. C, Huipens, P., Heimberg, H. y Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11 19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesiti 25, supplement 5, S68-S72. 20 Alvarez, E., Roncero, l., Chowen, J. A., Thorens, B. y Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistri 66, 920-7 21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. y lang, X. J. (2001) American Journal of Phisiologi - Endocrinologi & Metabolism 281, E649-54 22 Levin, B. E., Dunn-Meinell, A. A. y Routh, V. H. (1999) American Journal of Phisiologi 276, R1223-31 23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. y Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5 24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. y Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8 25 Levin, B. E. y Dunn-Meinell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53 26 Levin, B. E., Govek, E. K. y Dunn-Meinell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-927 Levin, B. E., Brown, K. L. y Dunn- Meinell, A. A. (1996) Braín Research 739, 293300 28 Rowe, I. C, Boden, P. R. y Ashford, M. L. (1996) Journal of Phisiologi 497, 365-7729 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, I. y Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82 30 Kurata, K., Fujimoto, K. y Salcata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38,46-51 Kurata, K., Fujimoto, K., Salcata, T., Etou, H. y Fukagawa, K. (1986) Phisiologi & Behavior 37, 615-20

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la Fórmula (I):
Fórmula (I) en donde: A es fenilo o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en donde A está no substituido o substituido por uno o 2 grupos independientemente seleccionados de R3; R1 se selecciona de hidrógeno y metilo; R2 se selecciona de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona de metilo, metoxi, fluoro, cloro y ciano; siempre que por lo menos uno de R1 y R2 sea metilo; o una sal, profármaco o solvato del mismo. 2.- Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, profármaco o solvato del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es metilo. 3.- Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, el cual es un compuesto de la Fórmula (la), o una sal, profármaco o solvato del mismo; en donde A y R2 son como se definieron en la reivindicación 1:
Fórmula (la)
4.- Un compuesto de la Fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 3, el cual es un compuesto de la Fórm ula (Ib), o una sal, profármaco o solvato del mismo: Fórmula (I b)
5.- U n compuesto de la Fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 3, el cual es un compuesto de la Fórmula (le), o una sal, profármaco o solvato del mismo: Fórmula (l e) en donde: A' es heteroarilo.
6.- Un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (le) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R2 es hidrógeno, o una sal, profármaco o solvato del mismo.
7.- Un compuesto de la Fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la Fórmula (le); o una sal, profármaco o solvato del mismo, Fórmula (le) en donde: A se selecciona de fenilo, tienilo y furanilo; A está opcionalmente substituido con metilo, metoxi, cloro o fluoro; R1 se selecciona de hidrógeno y metilo; R2 se selecciona de hidrógeno y metilo; siempre que por lo menos uno de R1 y R2 sea metilo.
8.- Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona de: ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-furan-2-iletoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-1- metiIetoxi]-benzoiIamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(2-metoxifeniI)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1 metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílíco; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-tien-2-iletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-clorotien-2-il)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-pi ridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-tien-3-iletoxi]-5-[(1S)-2-metox¡-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-metilfuran-2-il)etoxí]-5-[(1S)-2-metoxi1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1 S)-1 -metil-2-{4-f luorof en il}etoxi]-5-[(1 S)-2-metox¡-1-metiletoxi]-benzoiIamino }-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(2S)-2-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletox¡]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(2R)-2-metil-2-feniletoxi]-5-[(1S)-2-metoxi1-metiletoxi]-benzoiIamino}-3-piridin carboxílico; y ácido 6-{3-[(1S)-1-metiI-2-{2-clorofenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxl]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[( 1S)-1 -metí l-2-{3, 5-d ¡f luorof en i l}etoxi]-5-[(1 S)-2-metox¡1 -metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{3-fluorofenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-metiltiofen-2-il)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{3-metoxifenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{2-metilfenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiIetoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-{4-metoxifenil}etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoiIamino}-3-piridin carboxílico; ácido 6-{3-[(1S)-1-metil-2-(5-clorofuran-2-il)etoxi]-5-[(1S)-2-metoxi-1-metiletoxi]-benzoilamino}-3-piridin carboxílico; o una sal, profármaco o solvato del mismo.
9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, profármaco o solvato del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, profármaco o solvato del mismo, para usarse como un medicamento.
11.- Un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, profármaco o solvato del mismo, para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de GLK, en particular diabetes de tipo 2.
12.- Un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por GLK, especialmente diabetes, a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, profármaco o solvato del mismo, a un mam ífero con la necesidad de dicho tratamiento. 1 3.- El uso de un compuesto de la Fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , o una sal, profármaco o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para usarse en el tratam iento o prevención combinadas de diabetes y obesidad. 14.- El uso de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, profármaco o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento o prevención de obesidad. 15.- Un método para el tratamiento combinado de obesidad y diabetes a través de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, profármaco o solvato del mismo, a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento. 16.- Un método para el tratam iento de obesidad a través de la adm inistración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal , profármaco o solvato del mismo, a un mam ífero con la necesidad de d icho tratamiento. 17.- U n proced imiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , una sal , profármaco o solvato del mismo, el cual comprende: (a) la reacción de un ácido de la Fórmula (I l la) o un derivado activado del mismo con un compuesto de la Fórm ula (l l lb), Fórmula (Illa) Fórmula (lllb), en donde P1 es H o un grupo protector; o (b) la desprotección de un compuesto de la Fórmula (lile), Fórmula (lile) en donde P1 es un grupo protector; o (c) la reacción de un compuesto de la Fórmula (llld) con un compuesto de la Fórmula (lile), Fórmula (llld) Fórmula (lile) en donde X1 es un grupo saliente y X2 es un grupo hidroxilo o X1 es un grupo hidroxilo y X2 es un grupo saliente, y en donde P1 es un grupo protector; o (d) la reacción de un compuesto de la Fórmula (lllf) con un compuesto de la Fórmula (lllg), Fórmula (lllf) Fórmula (lllg) en donde X3 es un grupo saliente y X4 es un grupo hidroxilo o X3 es un grupo hidroxilo y X4 es un grupo saliente; o (e) la reacción de un compuesto de la Fórmula (lllh) con un compuesto de la Fórmula (lili), Fórmula (lllh) Fórmula (lili); en donde X5 es un grupo saliente y en donde P1 es H o un grupo protector; y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la Fórmula (I) a otro compuesto de la Fórmula (I); ii) remover cualquier grupo protector; iii) formar una sal, profármaco o solvato del mismo.
MXPA/A/2006/004779A 2003-10-31 2006-04-28 Derivados de acido piridin carboxilico como moduladores de glucocinasa MXPA06004779A (es)

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