KR20060123228A - 글루코키나아제 조절물질로서의 피리딘 카르복실산 유도체 - Google Patents

글루코키나아제 조절물질로서의 피리딘 카르복실산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 GLK 활성화제로서의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식(I)
Figure 112006038644027-PCT00056
상기 식 중,
A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
단, R1 및 R2중 하나 이상은 메틸이어야 한다.

Description

글루코키나아제 조절물질로서의 피리딘 카르복실산 유도체{PYRIDINE CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS GLUCOKINASE MODULATORS}
본 발명은, 인슐린 분비를 위한 감소된 글루코스 역치(glucose threshold)를 유도하는, 글루코키나제(GLK)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 또는 예방에 유용한 일군의 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산에 관한 것이다. 게다가, 상기 화합물은 간 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 혈당을 저하시킬 것으로 예상된다. 이러한 화합물은 제 2형 당뇨병 및 비만의 치료에 유용성을 가질 수 있다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 GLK에 의해 매개되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
췌장 β-세포 및 간 실질 세포(parenchymall cell)에서 주요 혈장 막 글루코스 수송체는 GLUT2이다. 생리학적 글루코스 농도하에서 GULT2가 막을 가로질러 글루코스를 수송하는 속도는 이들 세포에서 글루코스 흡수의 전체 속도에 대한 제한 속도가 아니다. 글루코스 흡수 속도는 글루코키나제(GLK)에 의해 촉매 촉진되는 글루코스에서 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로의 인산화반응의 속도에 의해 제한된다[1]. GLK는 글루코스의 경우 높은 (6-10 mM) Km을 가지며, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK의 발현은 몇몇 조직 및 세포 유형, 가장 주목 할 만한 췌장 β-세포와 간 세포(hepatocytes)에 제한된다[1]. 이들 세포에 있어서, GLK 활성은 글루코스 이용에 대한 제한 속도이므로, 글루코스 유도된 인슐린 분비 및 간의 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이들 과정은 전신 글루코스 항상성(glucose homeostasis) 유지에 있어 중요하며, 상기 양자는 당뇨병에 있어 기능이상이 된다.[2].
당뇨병 중 한 아형, 청소년의 제 2형 성숙기 개시 당뇨병(MODY-2:Type 2 maturity-onset diabetes of the young)에서, 당뇨병은 기능 돌연변이의 GLK 손실에 의해 발생된다[3, 4]. MODY-2 환자의 과혈당증은 결과적으로 췌장 및 간 모두에서 결함있는 글루코스 이용으로부터 야기된다. MODY-2 환자의 췌장에서 결함있는 글루코스 이용은 결과적으로 글루코스 자극된 인슐린 분비의 상승된 역치를 야기시킨다. 반대로, GLK의 희귀한 활성화 돌연변이는 이러한 역치를 감소시켜 결과적으로 가족성 과인슐린증을 야기시킨다[6, 6a, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 감소된 GLK 활성 이외에도, 간 글루코키나제 활성이 또한 제 2형 당뇨병에서 감소된다[8]. 중요하게도, GLK의 전체적이거나 또는 간 선택적인 과도발현은 질환의 양 식이적 모델 및 유전적 모델에 있어 당뇨병 표현형의 발전을 얘방하거나 역전시킨다[9-12]. 더욱이, 프럭토스에 의한 제 2형 당뇨병의 급성 치료는 간 글루코스 이용의 자극을 통해 글루코스의 내인성을 향상시킨다[13]. 이러한 효과는 하기 설명된 메카니즘에 의해 간세포에서 프럭토스 유도된 시토졸 GLK 활성의 증가를 통해서 매개되는 것으로 여겨지고 있다.
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)과의 회합을 통해 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 결합하는 프럭토스-6-포스페이트(F6P)에 의해 안정화되며, 프럭토스-1-포스페이트(F1P)로 그러한 당 포스페이트를 치환시킴으로써 불안정화된다. FIP는 식이적 프럭토스의 프럭토스키나제 매개된 인산화에 의해 발생된다. 결과적으로, GLK/GLKRP 복합체 실체성 및 간 GLK 활성은, F6P가 흡수 후 상태에 있어 상승되고 반면에 F1P가 식후 상태에 우세한 바와 같이 영양상으로 의존적인 방식으로 조절된다. 간세포와는 대조적으로, 췌장 β-세포는 GLKRP가 없는 상태에서 GLK를 발현한다. 그러므로, β-세포 GLK 활성은 그것의 기질, 글루코스의 이용율에 의해 전적으로 조절된다. 작은 분자는 직접적으로 또는 GLK/GLKRP 복합체를 불안정화시키는 것을 통해 GLK를 활성화시킬 수 있다. 전자 부류의 화합물은 간 및 췌장 모두에서 글루코스 이용을 자극할 것으로 기대되고, 반면에 후자는 간에서 전적으로 작용할 것으로 기대된다. 하지만, 둘 중 한 쪽 프로필을 지닌 화합물은 제 2형 당뇨병의 치료시에 치료적 이익을 갖게 될 것으로 기대되는데, 그 이유는 이러한 질환이 양 조직에서 결함있는 글루코스 대사를 특징으로 하기 때문이다.
GLK 및 GLKRP 및 KATP 채널은, 에너지 균형 조정과 음식 섭취 조절에 중요한 두뇌 영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이러한 뉴런은 식욕증진성 및 식욕억제성 신경펩티드[15, 19, 20]를 발현시키는 것이 밝혀졌고, 주위 글루코스 농도의 변화에 의해 억제되거나 자극되는 시상하부내 글루코스 감각 뉴런인 것으로 추정된다[17, 19, 21, 22]. 글루코스 수준의 변화를 감지하는 이러한 뉴런의 능력은 다양한 유전적 및 실험적 유도된 비만 모델에 있어 결함적이다[23-28]. 글구코 키나제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체의 중추(icv) 주입은 래트에서 음식 섭취를 자극한다[29, 30]. 대조적으로, 글루코스의 icv 주입은 먹이 공급을 억제한다[31]. 그래서, GLK의 작은 분자 활성화제는 GLK에 미치는 중추 작용을 통해 음식 섭취와 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 그러므로, GLK 활성화제는 당뇨병 외에도 비만을 비롯한 식이 장애의 치료시 치료적 용도를 가질 수 있다. 시상하부의 작용은 제 2형 당뇨병 치료를 위해서 글루코스를 정상화 시킬 때 간 및/또는 췌장에서 작용하는 동일 화합물의 효과에 부가적이고 상승적이다. 그래서, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 모두에 이로운) 잠재적인 "당뇨비만(Diabesity)" 표적으로서 설명할 수 있다.
WO 00/58293 및 WO 01/44216(Roche)에는, 일련의 벤질카르바모일 화합물이 글루코키나제 활성화제로 기재되어 있다. 이러한 화합물이 GLK를 활성시키는 메커니즘은 GLK 활성이 NADH 생성과 연관되어 있고, 광학적으로 측정되는 분석에서 이러한 화합물의 직접적인 효과를 측정함으로써 의해 평가한다 - 실시예 A 기술된 시험관 내 분석에 관한 상세한 설명을 참조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 직접적으로 GLK를 활성화시킬 수 있거나 GLK와 GLKRP의 상호작용을 억제함으로써 GLK를 활성화시킬 수 있다. 후자의 메커니즘은 직접적인 자극 후에 예상되는 심각한 저혈당성 에피소드를 일으키지 않는다는 점에서 GLK의 직접적인 활성화제에 비하여 중요한 이점을 제공한다. 본 발명의 수많은 화합물은 알려진 GLK 활성화제에 비해 유리한 선택성을 나타낼 수 있다.
W0 96/22282, W0 96/22293, W0 96/22294, W0 96/22295, W0 97/49707 및 W0 97/49708에는 본 발명에 개시된 것과 구조적으로 유사한 바소프레신제제로서 유용한 화합물의 제조에 있어 사용되는 다수의 중간체가 개시되어 있다. 또한 구조적으로 유사한 혼합물은 W0 96/41795 및 JP8143565(바소프레신 길항작용), JP8301760(피부 손상 방지) 및 EP619116(오세토파시)에도 개시되어 있다.
WO 01/12621에는 c-JUN N-말단 키나아제의 억제제로서 이소옥사졸릴피리미딘 및 관련된 화합물의 제법 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물이 기재되고 있다.
문헌[Cushman et al, Bioorg Med Chem Lett (1991) 1 (4),211-14]에는 피리딘-함유 스틸렌 및 아미드의 합성 및 단백질-티로신 키나아제 억제제로서 상기 화합물의 평가가 기술되어 있다. 문헌[Rogers et al, J Med Chem (1981) 24 (11)1284-7]에는 시클릭-AMP 포스포디에스테라아제의 억제제로서 메조이온성 퓨리논 유사체가 기술되어 있다. WO 00/26202에는 항종양제로서 2-아미노-티아졸 유도체의 제법이 기술되어 있다. GB 2331748에는 살충제로서 티아졸 유도체의 제법이 기술되어 있다. W0 96/36619에는 소화관 운동에 대한 개선제로서 아미노티아졸 유도체의 제법이 기술되어 있다. US 5466715 및 US 5258407에는 3,4- 이중치환된 페놀 면역자극제의 제법이 기술되어 있다. JP 58069812에는 벤즈아미드 유도체를 함유하는 저혈당성 약제가 기재되어 있다. US 3950351에는 2-벤즈아미도-5-니트로티아졸이 기재되어 있고, 문헌[Cavier et al, Eur J Med Chem-Chim THFr (1978) 13(6), 539-43]에는 이러한 화합물의 생물학적 이해가 논의되어 있다.
국제 출원 번호 W0 03/015774에는 글루코키나제 활성화제로서 일군의 벤조일 아미노 헤테로사이클 화합물이 기재되어 있고, 국제 출원 번호 W0 03/000262에는 글루코키나제 활성화제로서 일군의 비닐 페닐 유도체가 기재되어 있다.
국제 출원 번호 W0 03/000267에는 효소 글루코키나제(GLK)의 활성화제인 일군의 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산이 기재되어 있다. 본 발명자는 놀랍게도 효소 GKL의 높은 효능을 보유하면서 향상된 수용해도 및 감소된 혈장 결합 수준으로 인해서 경구 투여 수행 후 매우 우수한 혈장내 약물 수준를 가지는 그러한 화합물 중 선택된 몇개의 화합물을 발견하게 되었다. 이는 질병 또는 GLK를 통해 매개된 의학적 증상의 치료 또는 예방에 사용하기 적합한 이러한 하위-군의 화합물을 특수성 있게 만든다.
그러므로, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112006038644027-PCT00001
상기 식 중,
A는 페닐 또는 5-또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, A는 R3 으로부터 독립적으 로 선택된 1 개 또는 2 개의 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
R3은 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 및 시아노로부터 선택되고;
단 R1 및 R2 중 하나 이상은 메틸이어야 한다.
화학식(I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속하는 염을 형성할 수 있다. 다른 염이, 예를 들면 화합물을 단리시키거나 정제하는 데 유용할 수 있지만 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 원자를 혼입하고 있는 방향족 모노시클릭 5-6-원 탄소 고리를 의미한다. '헤테로아릴' 고리는, 달리 특별하게 설명하지 않는 한, 만일 질소를 통한 연결이 하전된 4급 질소를 유도하지 않는다면, 탄소 또는 질소 연결될 수 있다.
바람직하게는 "헤테로아릴" 고리는 질소, 황 및 산소로 선택된 하나의 헤테로원자를 혼입하고 있는 5-원 방향족 고리이다.
하나 이상의 헤테로원자를 혼입하고 있는 방향족 모노시클릭 5-6 원 고리의 예로는 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리도닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐, 바람직하게는 푸라닐 또는 티에닐을 들 수 있다.
상기 정의된 화학식(I)의 특정 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그 정의에서 직접적으로 GLK를 자극하거나 GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 특성을 가지는 임의의 그러한 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 광학적 활성 형태의 합성은 해당 기술 분야에 잘 알려진 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들면 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분해능에 의해 수행할 수 있다. 또한, 특정 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 또한 GLK를 활성화시키는 본 발명 화합물의 임의 및 모든 호변이성체 형태에도 관련있는 것으로 이해해야 한다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 하기 사항 중 임의의 하나 이상이 적용되는 것이다:
(1) R1은 메틸, 바람직하게는
Figure 112006038644027-PCT00002
이다.
(2) R2는 수소이다.
(3) A는 페닐, 푸라닐 및 티에닐, 바람직하게는 페닐 및 티에닐로부터 선택된다.
(4) A는 메틸 또는 플루오로에 의해 치환되거나 비치환된다.
(5) 화학식 (I)에서 3 위치의 기는 바람직하게는
Figure 112006038644027-PCT00003
인 것이 바람 직하다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 바람직한 일군의 본 발명의 화합물을 제공한다:
(I) 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
Figure 112006038644027-PCT00004
상기 식 중,
R2 및 A는 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
(Ⅱ) 하기 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
Figure 112006038644027-PCT00005
상기 식 중,
R2는 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다;
(Ⅲ) 하기 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
Figure 112006038644027-PCT00006
상기 식 중,
A'은 헤테로아릴이고
R2는 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다;
(IV) 하기 화학식(Id)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
Figure 112006038644027-PCT00007
상기 식 중, A는 상기 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
(V) 하기 화학식(Ie)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
Figure 112006038644027-PCT00008
상기 식 중,
A는 페닐, 티에닐, 푸라닐로부터 선택되고,
A는 메틸, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 임의 치환되며;
R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2은 수소 및 메틸로부터 선택되며;
단 R1 및 R2 중 하나는 메틸이다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 실시예 중 임의의 하나 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다. 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 실시예 중 임의의 2 이상, 또는 이것의 염, 용매화물, 또는 프로드러그를 제공한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나, 둘 또는 그 이상, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함한다.
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-푸란-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(2-메톡시페닐)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-티엔-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-클로로티엔-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-티엔-3-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{4-플루오로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(2S)-2-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(2R)-2-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{2-클로로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{3,5-디플루오로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산.
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{3-플루오로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{3-메톡시페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{2-메틸페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{4-메톡시페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-클로로푸란-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 중 임의의 하나, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그이다.
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-푸란-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산; 및
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그는 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 생성할 수 있는 생체전구물질 또는 약학적으로 허용가능한 화합물(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 바람직하게는 생체내 가수분해 가능한 에스테르)이다. 다양한 형태의 프로드러그는 해당 기술분야에 알려져 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예들에 대해서는 하기 문헌을 참조할 수 있다.
a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K.Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen];
c) 문헌[H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H.Bundgaard p.113-191 (1991)];
d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
e) 문헌[H. Bundgaard, etal., Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988)]; 및
f) 문헌[N. Kalceya, et al., Chem Pharm Bull, 32,692 (1984)].
상기 인용된 문서의 내용은 본 명세서에서 참고 인용되어 있다.
프로드러그의 예는 다음과 같다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 인간 및 동물의 체내에서 가수분해되어 모체 산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다. 카르복시의 경우에 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 C1 내지 C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸 에스테르, C1 내지 C6 알카노일록시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일록시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, C3 내지 C8 시클로알콕시카보닐옥시 C1 내지 C6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카보닐옥시에틸 에스테르; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르이다.
히드록시기를 함유하는 본 발명 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 (포스포아미드산 시클릭 에스테르를 비롯한) 포스페이트 에스테르, 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모체 히드록시(들)을 생성하는 관련된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세트옥시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐-메톡시를 포함한다. 히드록시의 경우 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (알킬 카르보네이트 에스테르를 생성하는) 알콕시카르보닐, (카르바메이트를 생성하는) 디알킬카바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일, 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포 함한다.
본 발명 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명 화합물의 산-부가 염, 예를 들면 무기 또는 유기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 게다가 충분히 산성인 본 발명의 벤즈옥사지논 유도체의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르포린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
본 발명의 추가 특징은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바과 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물을 제공한다.
추가로, 본 발명의 추가양태에 따르면, 본 발명은 GLK를 통해 매개되는 질환, 특히 제 2형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이러한 방식으로 사용하기 위한 약학적 조성물로서 제제 화하는 것이 적합하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 GLK 매개된 질환, 특히 당뇨병 치료의 치료 방법으로서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 그러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 구체적 질환은 저혈당증의 심각한 위험 없이 (그리고 제 1형을 치료할 가능성 없이) 제 2형 진성 당뇨병에서 혈당 감소, 이상지혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 X, 손상된 당 내인성을 포함한다.
그래서, 상기 논의한 바와 같이 GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병과 비만 모두에 이점인) 잠재적 "당뇨비만" 표적으로서 설명할 수 있다. 그래서, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 당뇨병 및 비만의 조합 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물, 또는 프로드로그의 용도를 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드로그의 용도를 제공할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 비만 및 당뇨병의 조합 치료 방법으로서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 그러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가된 양태에 따르면, 본 발명은 비만의 치료 방법으로서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 그러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태(예를 들면, 정제, 로젠지(lozenge), 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션(emulsion), 분산성 분말 또는 과립, 시럽, 엘릭시르(elixir)), 국소 도포용으로 적합한 형태(예를 들면, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적합한 형태(예를 들면, 미분된 분말 또는 액상 에어로졸), 통기 투여용으로 적합한 형태(예를 들면, 미분된 분말) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 및 유성 용액 또는 직장 투여를 위한 좌약)로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려져 있는 종래의 약학적 부형제를 사용하여 종래의 공정으로 얻어질 수 있다. 그래서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들면 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
정제 제제에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 활택제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코브르산를 포함한다. 정제 제제는 당업계에 잘 알려진 종래의 코팅 제제 및 절차를 이용하여, 위장관 내의 활성 성분의 붕괴 및 후속적인 흡수를 개질하거나, 또는 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해서, 양 쪽 어떤 경우이든 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복실메틸셀룰로스, 메틸렌셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검(gum tragacanth), 아카시아 검(gum acacia); 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생산물(예를 들면, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생산물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생산물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비톨 모노올레이트과 함께 미분된 분말 형태인 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 포함한다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물성 오일(예컨대 액상 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 점증제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 설명된 것들 및 향미제를 첨가하여 맛 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 보존시킬 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기에 언급된 것들을 예로 들 수 있다. 또한, 추가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 낙화생유, 또는 광물성 오일, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들 중 임의의 것으로 된 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들면 천연 고무, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 인지질, 예컨대 대두유, 레시틴, 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부 분 에스테르(예를 들면, 소르비톨 모노올레이트) 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 화합물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제, 향미제 및 보존제도 함유할 수 있다.
시럽 및 에릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스로 제제화할 수 있으며, 또한 완화제(demulcent), 보존제, 향미제 및/또는 착색제도 함유할 수 있다.
약학 조성물은 또한 멸균된 주사 가능한 수성 및 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있는데, 이것은 상기 언급한 바 있는 하나 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 알려진 절차에 따라 제제화 할 수 있다. 멸균된 주사 가능한 제조는 또한 비독성 비경구적 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고체를 함유하는 에어로졸 또는 액적으로서 활성 성분을 분배하도록 배치된 종래의 가압 에어로졸의 형태로 존재할 수 있다. 종래의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 플루오로화 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 활성 성분의 계량화된 정량을 분배하도록 배치하는 것이 편리하다.
제제화에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press (1990), Volume 5, Chapter 25.2]을 참조할 수 있다.
단일 제형(dosage form)을 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합된 활성 성분의 양은 치료 중인 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라야 한다. 예를 들면 인간에게 경구 투여용으로 의도된 제제는 일반적으로, 예를 들면 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 98 중량%로 변할 수 있는 부형제의 적절하고 알맞은 양으로 혼합된 0.5 mg 내지 2 g의 활성 성분을 함유한다. 제형 단위는 일반적으로 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 함유한다. 투여 경로 및 용량 섭식법에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press (1990), Volume 5, Chapter 25.3]을 참조할 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량의 크기는, 잘 알려진 의학 원리에 따라서, 증상의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 당연히 변한다.
치료적 또는 예방적 목적을 위한 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물을 사용할 때, 상기 화합물은 일반적으로, 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 체중 1 kg당 0.5 mg 내지 75 mg의 범위의 1일 투여량이 복용되도록 투여한다. 일반적으로 비경구 경로를 이용한 경우에는 더 적은 투여량이 투여된다. 그래서, 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 30 mg의 범위의 투여량이 일반적으로 사용된다. 유사하게는, 흡입 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 25 mg의 범위의 투여량이 사용된다. 하지만, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에서 설명된 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나 또는 치료받고 있는 질환에 대한 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 조합하여 적용할 수 있다. 이러한 병용 치료는 치료의 개별 성분을 동시족, 순차적 또는 개별적 투여 방법으로 실현할 수 있다. 동시적 치료는 단일 정제 또는 개별 정제로 존재할 수 있다. 예를 들면, 진성 당뇨병 치료에서는 다음과 같은 주요 치료 카테고리를 포함할 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 설포닐우레아를 포함하는 인슐린 분비촉진제(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피자이드), 식사 섭취 글루코스 조절제(예를 들면, 리파글리니드, 나테글리니드);
3) 인크레틴 작용을 향상시키는 제제(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 및 GLP-1 아고니스트);
4) PPAR감마 아고니스트를 포함하는 인슐린 감작화제(예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존), 및 배합된 PPAR알파 및 감마 활성을 지닌 제제;
5) 간의 글루코스 밸런스를 조절하는 제제(예를 들면, 메트포르민, 프럭토스 1,6 비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제);
6) 장으로부터 글루코스의 흡수를 감소시키도록 설계된 제제(예를 들면, 아카보스);
7) 신장에 의한 글루코스의 재흡수를 방지하는 제제(예를 들면, SGLT 억제 제);
8) 장기간 과당혈증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제(예를 들면, 알도즈 환원 효소 억제제);
9) 항비만제제(예를 들면, 시부트라민 및 올리스타트);
10) 항-이상지혈증제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들면, 스타틴); PPARα 아고니스트(비브레이트, 예컨대 겜피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스트롤 흡수 억제제(식물성 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방성 제제);
11) 항고혈압제, 예컨대 β-블록커(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 안타고니스트(예컨대, 니페디핀), 앤지오텐신 수용기 안타고니스트(예컨대, 칸데사탄), α안타고니스트 및 이뇨제(예컨대, 프로세미드, 벤즈티아지드);
12) 지혈 조절제, 예컨대 혈액 응고제, 원섬유용해 활성제 및 항혈소판제제; 트롬빈 안타고니스트; Xa 인자 억제제; VⅡa인자 억제제; 항혈소판제제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
13) 글루카콘의 작용을 길항시키는 제제; 및
14) 항염증성제제, 예컨대 비스테로이드성 항염증성 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드성 항염증성제제(예컨대, 코르티손).
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 설명된 실시예에서의 최종 생성물로서 생성된 개별 화합물, 및 이것의 염, 용매화물 및 프로드러그를 제공한다.
본 발명의 화합물, 또는 이것의 염은 이러한 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 작용기는 종래의 방법을 이용하여 보호 및 탈보호 처리할 수 있다. 보호기, 예컨대 아미노 및 카르복실산 보호기(뿐만 아니라 형성 및 경우에 따른 탈보호의 수단)의 예에 대해서는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic SynTHFsis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조할 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 추가된 특징으로서 제공된다. 그래서, 본 발명의 추가된 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식(Ⅲa)의 산 또는 이것의 활성된 유도체와 화학식 (Ⅲb)와의 반응 단계; 또는
화학식 Ⅲa
Figure 112006038644027-PCT00009
화학식 Ⅲb
Figure 112006038644027-PCT00010
[상기 식 중, P1은 H 또는 보호기, 예컨대 C1-4알킬,(바람직하게는 메틸 또는 에틸)임]
(b) 하기 화학식(Ⅲc)의 화합물의 탈보호 반응 단계; 또는
화학식 Ⅲc
Figure 112006038644027-PCT00011
[상기 식 중, P1은 보호 기임]
(c) 하기 화학식(Ⅲe)의 화합물과 화학식(Ⅲd)의 화합물과의 반응 단계; 또는
화학식 Ⅲd
Figure 112006038644027-PCT00012
화학식 Ⅲe
Figure 112006038644027-PCT00013
[상기 식 중, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, 또는 X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이며, P1은 보호기임]
(d) 하기 화학식(Ⅲg)의 화합물과 화학식(Ⅲf)의 화합물과의 반응 단계; 또는
화학식 Ⅲf
Figure 112006038644027-PCT00014
화학식 Ⅲg
Figure 112006038644027-PCT00015
[상기 식 중, X3은 이탈기이고 X4는 히드록실기이거나, 또는 X3은 히드록실기이고 X4는 이탈기임]
(e) 하기 화학식(Ⅲh)의 화합물과 화학식(Ⅲi)과의 화합물의 반응 단계; 또 는
화학식 Ⅲh
Figure 112006038644027-PCT00016
화학식 Ⅲi
Figure 112006038644027-PCT00017
[상기 식 중, X5는 이탈기이고 P1은 H 또는 보호기, 예컨대 C1-4알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸)임]; 및
이후, 필요한 경우
(i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ⅲ) 그 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성시키는 단계.
공정 (a) 내지 (e)의 적합한 이탈기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어 활성화 히드록시 이탈기(예컨대, 메실레이트 및 토실레이트 기) 및 할로 이탈기, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모를 들 수 있다.
화학식 (Ⅲa) 내지 (Ⅲi)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업 계에 알려진 임의의 편리한 공정 및/또는 본 명세서의 실시예에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 임의의 아릴-0 또는 알킬-0 결합은 적합한 염기의 존재하에서 친핵성 치환 또는 금속 촉매화된 공정에 의해 형성될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
상기 반응에 대한 구체적인 반응 조건은 다음과 같다:
공정(a) - 아미드를 형성시키는 카르복실산과 아미노기의 커플링 반응은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면,
(i) 적절한 커플링 반응, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCM, 클로로포름 또는 DMF 중에서 DMAP의 존재하에 EDAC와 수행되는 카르보디이미드 커플링 반응; 또는
(ii) 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드의 존재하에 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 카르복실기가 산 클로라이드로 활성화되는 반응. 이어서 그 산 클로라이드는 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 또는 DCM 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 화학식(Ⅲb)의 화합물과 반응할 수 있다.
공정(b)- 탈보호 반응은 당업계에 잘 알려져 있다. P1의 예로는 C1-6알킬 및 벤질을 들 수 있다. P1이 C1-6알킬인 경우, 반응은 적합한 용매, 예컨대 THF/물 중에서 수산화나트륨의 존재하에서 수행할 수 있다.
공정(c) - 화학식 (ⅲd) 및 (ⅲe)의 화합물은, 금속 촉매 작용, 예컨대 탄소상의 팔라듐 또는 요오드화구리(I)의 촉매작용을 임의로 이용하여, 0℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 함께 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 함께 반응시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 (ⅲd) 및 (ⅲe)의 화합물은 적합한 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트, 예컨대 디에틸아조디카르복실레이트와 함께, 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서 반응시킬 수 있다.
공정(d) - 화학식 (ⅲf) 및 (ⅲg)의 화합물은 상기 공정(c)에 설명된 바와 같은 반응 조건을 이용하여 반응시킬 수 있다.
공정(e) - 화학식(Ⅲi)의 화합물 및 화학식(Ⅲi)의 화합물은 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 비극성 용매, 예컨대 THF 중에서 강염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 함께 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 임의로 금속 촉매 작용, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 요오드화구리(I)의 촉매작용을 이용하여 반응시킬 수 있다.
제조 공정 중에는, 분자내 작용기를 위해서 보호기를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 보호기는 문헌에 기술되어 있거나, 또는 해당 보호기의 제거에 적합한 것으로 당업자인 화학자에게 알려진 바와 같은 임의의 편리한 방법에 의해 제거할 수 있는데, 이러한 방법은 분자내 다른 곳에 위치한 기를 최소한으로 방해하면서 보호기의 제거를 실시하도록 선택된다.
보호기의 구체적인 예는 편의를 도모하기 위하여 제시되어 있으며, 여기서 " 저급"이란 용어는 이것이 적용되는 기가 바람직하게는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 이것의 예는 달리 규명할 필요가 없다는 점을 이해해야 한다. 보호기 제거에 대한 방법의 구체적인 예가 제시된 경우, 이들 보호기는 역시 마찬가지로 달리 규명할 필요가 없다. 구체적으로 언급하지 않지만, 당연히 보호기의 용도 및 탈보호 방법은 본 발명의 범위에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜 또는 에스테르 형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 언급된 알콜 또는 실라놀은 1-20 개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다). 카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄 (1-20C) 알킬기(예를 들면, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬 기(예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬 기(예를 들면, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬 기(예를 들면, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬) 실릴 기(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬) 실릴 저급 알킬 기(예를 들면, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C) 알케닐 기(예를 들면, 알릴 및 비닐에틸)을 들 수 있다.
카르복실 보호기 제거에 적절한 방법은 예를 들면 산-, 금속- 또는 효소 촉매화 가수분해를 포함한다.
히드록시 보호 기의 예로는 저급 알케닐 기(예를 들면, 알릴); 저급 알칸올 (예를 들면, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들면, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 기(예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들면, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴 기(예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 아릴 저급 알킬 기(예를 들면, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬 기(예를 들면, 트리페닐메틸)를 들 수 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬 기(예를 들면, 벤질 및 치환된 벤질, 예컨대 p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸 기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들면, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르복실, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들면, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기를 들 수 있다.
히드록시 및 아미노 보호기 제거에 적절한 방법은 예를 들면 산-, 염기-, 금속- 또는 효소 촉매화된 가수분해, 또는 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 경우, 또는 실릭 기의 경우 광분해 플루오라이드 이온을 사용하는 것을 포함한다.
아미드 기에 대한 보호기의 예로는 아르알콕시메틸(예를 들면, 벤질옥시메틸 및 치환된 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예를 들면, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리 알킬/아릴실릴(예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸 디페닐실릴); 트릴 알킬/아릴실릴옥시메틸(예를 들면, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예를 들면, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예를 들면, 2,4 디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예를 들면, 4메톡시 벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예를 들면, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-에닐(예를 들면, 알릴, 부테닐 및 치환된 비닐, 예를 들면, 2-페닐비닐)을 들 수 있다.
아르알콕시메틸 기는 아미드 기를 적절한 아르알콕시메틸 클로라이드와 반응시킴으로서 그 아미드 기 상에 도입할 수 있고, 촉매 수소화에 의해 제거할 수 있다. 알콕시 메틸, 트리 알킬/아릴실릴 및 트리알킬/실릴옥시메틸 기는 그 아미드를 적절한 클로라이드와 반응시킴으로써 도입할 수 있고, 산, 또는 실릴 함유 기의 경우 클로라이드로 제거할 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질 기는 적절한 할라이드와 아릴화 및 알킬화에 의해 도입하고, 질산 세륨 암모늄과(ceric ammonium nitrate)에 의해 제거한다. 최종적으로, 알크-1-에닐 기는 그 아미드를 적절한 알데히드와 반응시킴으로써 도입할 수 있고, 산으로 제거할 수 있다.
하기의 실시예는 예시를 목적으로 한 것으로, 본 출원의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 구체적인 독립적인 양태를 나타낸다. 하기 비제한적 실시예에서는 달리 특별하게 언급하지 않은 한, 다음과 같이 실시한다.
(i) 증발은 진공하에서 회전식 증발에 의해 수행하였고, 후 처리(work-up)는 잔류 고체, 예컨대 건조제를 여과에 의해 제거 후에 수행하였다.
(ⅱ) 조작은 실온, 즉 18-25℃ 범위의 온도 및 불활성 기체, 예컨대 아르고 및 질소의 대기하에 수행하였다.
(ⅲ) 수율은 단지 예시만을 위해 기재한 것으로 반드시 얻을 수 있는 최대치를 의미하는 것은 아니다.
(ⅳ) 화학식(I)의 최종생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였다. 양성자 자기 공명 화학적 이동 값은 델타 척도로 측정하였고, 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 단일피크; d, 이중피크; t, 삼중피크; m, 다중피크; br, 넓은 피크; q, 사중피크; quin, 오중피크
(v) 중간체는 일반적으로 전부 특성화하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(vi) 이솔루트(Isolute) 실리카 카트리지는 (Flashmaster 2 system)(Argonaut Technologies, Inc., Hengoed, Mid Glamorgan, Wales UK CF82 8AU)을 사용하여 용출되는, IST(International Sorbent Technology, Hengoed, Mid Glamorgan, Wales UK, CF82 7RJ)로부터 구입한 예비 포장된 실리카 카트리지(1 g 내지 70 g)를 의미한다;
(ⅶ) 바이오티지(Biotage) 카트리지는 바이오티지 펌프 및 분획수집 시스템(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)을 사용하여 용출되는, 예비 포장된 실리카 카트리지(40 g 내지 400 g)을 의미한다.
(ⅷ) 셀라이트는 규조토를 의미한다.
약 어
DCM 디클로로메탄;
DEAD 디에틸디아조카르복실레이트;
DIAD 디-i-프로필 아조디카르복실레이트;
DMSO 디메틸 설포사이드;
DMF 디메틸포름아미드;
EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드;
HPMC 히드록시프로필메틸셀룰로오스;
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광법;
RT 실온; 및
THF 테트라히드로푸란.
실시예 1
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산
Figure 112006038644027-PCT00018
THF 중의 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실레이트(180 mg, 0.376 mmol)의 용액에 증류수 (1.0 ml) 및 수산화나트륨 용액(1 M 0.95 ml, 0.95 mmol, - 2.5 당량)을 첨가하였다. 메탈올(2 방울)을 첨가하여 용해도를 촉진하였고, 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 용액(1 M 1 ml)로 중화시키고, THF를 진공중에서 제거하였다. 물을 추가로 첨가하고, 결과로 형성된 고체를 여과하고 추가 증류수로 세척하였다. 부분 건조 후, 고체를 아세톤니트릴(2 ml) 중에 현탁시키고 1 시간동안 서서히 교반하였다; 고체를 여과하고, 추가 아세톤니트릴로 세척하고 건조시켜 무색 고체로서 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산을 생성하였다: 1H NMR (d6-DMSO) : 1.25 (2d, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 8.3 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.2 (br s, 1H); m/z 465 (M+H)+, 463 (M+H)-, 100% by LC-MS
실시예 1의 제조의 경우 중간체는 하기 설명한 바와 같이 반응식에 따라 제조하였다.
Figure 112006038644027-PCT00019
메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트
Figure 112006038644027-PCT00020
아르곤 하에 무수 THF 중의 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-히드록시-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실레이트 (l.O g, 2.46 mmol), (R)-1-메톡시-2-프로판올 (0.34 ml, 3.47 mmol, 1.4 eq) 및 고분자 지지된 트리페닐 포스핀 (약 3 mmol/g, 2.5 g, 약 3 eq)의 교반된 현탁액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(DTAD, 1.13g, 4.9 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다; 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 추가 에틸 아세테이트로 충분히 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(40g 바이오티지 실리카 카트리지, 10 %에서 20 %로 증가하는 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출 처리함)로 처리하여 무색의 검인 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트 (740 mg)를 생성하였다: lH NMR (d6-DMSO) : 1.2 (2d, 6H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.7 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 4H), 8.3 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 11.1 (br s, 1H); m/z 479 (M+H)+, 477 (M-H)-.
메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-히드록시-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트
Figure 112006038644027-PCT00021
THF:메탄올 혼합물(1:1, 300 ml) 중에서 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트(6 g, 12.1 mmol)의 용액에 활성탄 촉매상의 팔라듐(10% w/w의 600 mg)을 첨가하고, 결과로 형성된 현탁액을 수소 대기 중에서 주위 온도로 교반하였다. 촉매를 여과하고 메탄올 및 THF에 의해 순차적으로 세척하고, 여과액을 증발시켜 무색의 고체인 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸- 2-페닐에톡시]-5-히드록시-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트 (5 g)를 생성하였다: lH NMR (d6-DMSO) : 1.25 (d, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 8.35 (m,2H), 8.9 (s, 1H),9.7 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H); m/z 407 (M+H)+, 405 (M-H)-, 97%, LC-MS
메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트
Figure 112006038644027-PCT00022
DCM (150 ml) 중의 3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조산(lO g, 27.6 mmol)의 용액을 아르곤 하에 DCM (50 ml) 중의 옥살릴 클로라이드 (6.0 ml, 69.2 mmol, 2.5 eq)의 교반된 용액에 첨가하였다. DMF의 촉매 양을 첨가하고 형성된 용액을 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공하에서 증발시키고, 추가 DCM과 공비혼합하며, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 산 클로라이드를 생성하였고, 이것을 특성화 하지 않고 사용하였다.
상기 산 클로라이드(약 27.6 mmol)를 THF 중에서 용해시키고 아르곤 하에 피리딘(25 ml)를 함유하는 THF (75 ml) 중의 메틸 6-아미노 니코티네이트 (6.3 g, 41 mmol, 1. 5 eq)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 이 대부분의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (300 ml) 중에서 흡수시키고, 현탁액을 물(2 부), 1 M 시트르산 (2 부, 세척액이 산성이 될 때까지) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 형성된 용액을 건조(MgS04)시키고, 증발시켜 담갈색 검(약 13 g)으로서 미정제 생성물을 생성하였다. 이것을 크로마토그래피(200 g 바이오티지 실리카 카트리지, 10 %에서 15 %로 증가하는 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킴)로 처리하여 무색의 폼으로서 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트 (6.6 g)을 생성하였다: 1H NMR (d6-DMSO) :1.1 (d, 3H), 2.8-3.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.8 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 12H), 8.35 (s, 2H), 8.9 (s, 1H), 11.10, (br s, 1H); 스펙트럼은 또한 잔류 에틸 아세테이트(약 25 mol%)에 기인한 신호를 가진다; m/z 497(M+H)+.
3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조산
Figure 112006038644027-PCT00023
THF와 메탈올의 혼합물(1:1 혼합물, 200 ml) 중의 메틸 3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시)]-5-벤질옥시-벤조에이트 (12.5 g, 33.2 mmol) 용액을 증류수(100 ml) 중의 수산화나트륨(4 g, 100 mmol, 3 eq) 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 교 반하였다. 형성된 용액을 시트르산 용액(1 M, 110 ml)로 산성화시키고, 대부분의 유기 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (약 100 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물과 염수로 순차적으로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시켜 무색 고체(10.5 g)로서 3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조산을 생성하였다: 1H NMR (d6-DMSO) : 1.2 (d, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.15-7.5 (m, 10H) ; m/z 363 (M+H)+, 361 (M-H)-.
메틸 3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조에이트
Figure 112006038644027-PCT00024
THF 중의 메틸 3-히드록시-5-벤질옥시 벤조에이트(10.3 g, 40 mmol) 용액에 트리페닐 포스핀(15.7 g, 60 mmol, 1.5 eq) 및 (R)-1-페닐-프로판-2-올을 첨가하였다. 교반된 용액을 아르곤으로 블랭킷 처리하고 빙욕에서 냉각시켰다; 디에틸 아조디카르복실레이트 용액(DEAD, 톨루엔 중의 40 %, 용액 26 ml, 60 mmol, 1.5 eq)을 내부 온도가 < 10 ℃로 유지되도록 하면서 적가하였다. 첨가 후, 용액을 주위 온도로 가온하면서 밤새 교반하였다.
대부분의 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합 물(1:1, 150 ml)에서 용해시켰다; 용액을 주위 온도에서 밤새 방치하고, 형성된 불용해성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(400 g 바이오티지 실리카 카트리지, 에틸 아세테이트 10 %v/v를 함유하는 헥산으로 용출시킴)로 처리하여 엷은 금색 오일로서 메틸 3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-벤질옥시-벤조에이트(12.5 g)를 생성하였다: 1H NMR (d6-DMSO) : 1.2 (d, 3H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 10H)
메틸 3-히드록시-5-벤질옥시 벤조에이트
Figure 112006038644027-PCT00025
DMF (6 리터) 중의 메틸 3,5-디히드록시 벤조에이트(1000 g, 5.95 mol) 교반된 용액에 탄산칼륨(1240 g, 9 mol)을 첨가하고, 그 현탁액을 아르곤 하에 주위 온도에서 교반하였다. 여기에 벤질 브로마이드(1440 g, 8.42 mol, 1.42 eq)를 1 시간에 걸쳐 약열로 첨가하고, 그 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물(35 리터)에 염화암코늄 용액(5 리터)으로 조심스럽게 급냉시킨다. 수성 현탁액을 DCM(3 리터 중 1 부 및 5 리터 중 2 부)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(10 리터)로 세척하고 밤새 MgS04로 건조시켰다. 용액을 진공하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 3개의 배취(batch)에서 크로마토그래피(플래쉬 컬럼, 3 x 2kg 실리카, 10 % DCM, 내지 100 % DCM를 함유하는 헥산, 내지 에틸 아세테이트 50 % 함유 DCM로 이루어지는 구배로 용출시킴)로 처리하여 출발 물질을 제거하였다. 이어서 미정제 용출액을 175 g 배취에서 크로마토그래피(AmiconHPLC, 5 kg 정상-상 실리카, 에틸 아세테이트 20 %v/v를 함유하는 이소-헥산으로 용출시킴)로 재처리하여 매우 엷은 금색 오일로서 메틸 3-히드록시-5-벤질옥시 벤조에이트(325 g)를 생성하였다: 1HNMR (d6-DMSO) : 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3- 7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H).
실시예 2
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-푸란-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산
Figure 112006038644027-PCT00026
실시예 2는 실시예 1의 제조와 유사한 방법을 이용하여 상응하는 에스테르, 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-푸란-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트로부터 제조하였다: 1H NMR δ(d6-DMSO) : 1.22 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.46 (m,2H), 4.70 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 11.10 (bs, 1H), COOH(나타나지 않음) (M+H)+ 455
실시예 2와 유사한 방법을 이용하고, 적절한 키랄 알콜을 사용하여 그 실시예 2.1 - 2.15를 제조하였다.
Figure 112006038644027-PCT00027
Figure 112006038644027-PCT00028
$이들 실시예에서는 시트르산(1 M, 1.3 ml)을 반응을 중화시켰다.
실시예 2의 경우 중간체는 하기 반응식에 따라 하기 설명한 바와 같이 제조하였다:
Figure 112006038644027-PCT00029
메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-푸란-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실레이트
Figure 112006038644027-PCT00030
무수 THF 중의 메틸 6-[3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(900 mg, 2.5 mmol), (lR)-1-메틸-2-푸란-2-일에탄올(441 mg, 3.5 mmol, 1.4 eq) 및 트리페닐 포스핀(982 mg, 1.5 eq) 교반된 용액을 냉욕에서 냉각시키고, THF(2.5 ml) 중의 디-이소-프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 714 ㎕, 3.75 mmol, 1.5 eq) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 이어서 대부분의 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물은 크로마토그래피(70 g 이솔루트 실리카 카트리지, 0 % 에서 50 %로 증가하는 에 틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출처리)로 처리하여 무색 검으로서 메틸 6-{[3(1S)-(1-메틸-2-푸란일에톡시)]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]벤조일아미노}-3-피리딘카르복실레이트(527 mg)를 생성하였다: lH NMR (d6-DMSO) : 1.22 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.75 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.78 (bs, 1H); NMR은 또한 N,N'디-이소-프로필옥시카르보닐 히드라진에 기인한 신호를 함유하였다; m/z 469(M+H)+; 86%, LC/MS.
실시예 2.1 내지 2.15의 제조의 경우 적절한 에스테르도 제조하였다.
Figure 112006038644027-PCT00031
Figure 112006038644027-PCT00032
#이들 실시예에서는 고분자 지지된 트리페닐 포스핀(4.4 eq)을 사용하였다.
상기 에스테르의 합성에 필요한 알콜은 상업적으로 이용가능하거나(실시예 2.7 및 2.8), 하기에 설명된 방법 A 또는 방법 B를 이용하여 제조하였다.
방법 A : (lR)-1-메틸-2-푸란-2-일에탄올
Figure 112006038644027-PCT00033
(모든 조작은 아르곤 하에 수행하였다). 2-브로모푸란(3.65 g, 24.75 mmol)를 THF(10 ml)에 용해시키고, 마그네슘 터닝(turnings)(0.7 g, 28.75 mmol, 1.16 eq) 및 요오드의 촉매량은 첨가하고 혼합물을 강하게 교반하거나 반응이 개시될 때까지 조심스럽게 가온하였다. 이어서, 온도를 대부분의 마그네슘이 소모될 때까지 약 60℃에서 유지하였다. 이어서, 혼합물을 - 20℃에서 냉각시키고 요오드화구리(I)(0.109 g, 0.575 mmol)를 THF (15ml) 중의 (R)-1, 2-에폭시 프로판(1.11 g, 19.17 mmol)용액의 적가 후에 - 25 ℃ 내지 -20 ℃ 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온하고, 염화암모늄 포화용액(20 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 75 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 갈색 유동성 액체로 감압시켰다. 이것 크로마토그래피(50 g 이솔루트 실리카 카트리지, 5 % 에서 20 % 또는 30 %로 증가하는 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킴)로 처리하여 담황색, 유동성 오일인 (1R)-1-메틸-2-푸란-2-일에탄올(2.03 g, 65 %)을 생성하였다: lH NMR δ (d6-DMSO): 1.03 (d, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 7.45 (s, 1H).
방법 B : (1R)-1-메틸-2-(5-메틸티오펜)-2-에탄올
Figure 112006038644027-PCT00034
- 78 ℃에서 무수 THF 중의 디이소프로필아민(2.4 ml; 17.05 mmol) 용액을 헥산 중의 n부틸 리튬(1.6 M, 10.7ml)으로 적가 처리하고 반응 혼합물을 - 78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 캐뉼라(cannula)를 통해 THF(25 ml) 중의 2-메틸 티오펜(1.5 ml, 15.5mmol) 용액을 함유하는 플라스크로 도입시키고 반응물을 - 78 ℃에서 1 시간동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 요오드화구리(I)(1.48 g; 7.75 mmol)가 첨가되는 경우 - 30 ℃ 까지 가온하고 (R)-1,2-에폭시-프로판(1.1 ml; 17.05 mmol)을 첨가하기 전에 - 30 ℃에서 20 분 동안 유지하였다. 첨가 후에 반응 혼합물은 추가 2 시간 동안 더 교반하고, 주위 온도로 가온하고, 염화암모늄 포화 용액(20 ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 75ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하고 진공하에서 농축하여 적색/오렌지색 잔류물을 생성하였다. 이것을 크로마토그래피(10 %에서 30 %로 증가하는 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로 용출시킴)로 처리하여 황색/오렌지색, 유동성 오일(870mg; 36%)로서 (1R)-1-메틸-2-(5-메틸티오펜)-2-일에탄올을 생성하였다: 1H NMR (d6-DMSO): 1.0 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (m,2H), 3.7 (m, 1H), 4.6 (d,1H), 6.6 (m, 2H).
하기 키랄 알콜은 또한 나타낸 바와 같이 방법 A 및 방법 B를 이용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112006038644027-PCT00035
Figure 112006038644027-PCT00036
*이들 실시예에서는 디에틸 에테르를 이 반응 용매로서 사용하였다.
메틸 6-[3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노]-3-피리딘 카르복실레이트
Figure 112006038644027-PCT00037
THF(85 ml) 중의 메틸 6-[3-벤질옥시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(17 g, 0.038 mol) 교반된 용액에 메탄올(85 ml)를 첨가하였다. 활성탄 상의 팔라듐 촉매(10% w/w의 1.7 g)을 아르곤 대기하에 첨가하고, 형성된 현탁액을 수소 대기에서 밤새 주위 온도하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하며, 여과액을 증발시켜 담갈색 고체를 생성하였다. 이것을 에테르로 분쇄하여 메틸 6-[3-히드록시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(9.8 g)를 생성하였다: 1H NMR (d6-DMSO) : 1.25 (d, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.9 (m, 1H), 11.0 (s, 1H) ; m/z 361 (M+H)+, 359 (M-H)-.
메틸 6-[3-벤질옥시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노]-3-피리딘 카르복실레이트
Figure 112006038644027-PCT00038
DMF(1 ml)를 함유하는 DCM(250 ml) 중의 3-벤질옥시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조산(24 g, 75.9 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(12.4 ml, 151.7 mmol, 2.0 eq)를 아르곤 하에 적가하고, 형성된 용액을 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공하에서 증발시키고, 추가 DCM(3 x lOO ml)과 공비혼합하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켜 산 클로라이드을 생성하였고, 이것을 특성화 없이 사용하였다.
상기 산 클로라이드(약 75.9 mmol)를 THF(100 ml) 중에 용해시키고 아르곤하에서 THF(100 ml)와 피리딘(100 ml)의 혼합물 중의 메틸 6-아미노 니코티네이트(13.9 g, 91.1 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 대부분의 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ml) 중에 흡수시키고, 현탁액을 1 M 시트르산(2 부, 세척액이 산성이 될 때까지) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 형성된 용액을 건조(MgS04)시키고 증발시켜서 갈색 검(약 40 g)으로서 미정제 생성물을 생성하였다. 이것을 크로마토그래피(400 g 실리카 카트리지, 에틸 아세테이트 20 %v/v를 함유하는 헥산으로 용출시킴)로 처리하여 담갈색 고체로서 메틸 6-[3-벤질옥시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡 시]-벤조일아미노]-3-피리딘 카르복실레이트(17.05g)를 생성하였다: lH NMR (d6-DMSO) : 1.21 (d, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31-7.49 (m,5H), 8.32 (s, 2H), 8.90 (app t, 1H), 11.15 (s, 1H); m/z 451.47 (M+H)+, 449.48 (M-H)-.
3-벤질옥시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조산
Figure 112006038644027-PCT00039
THF과 메탄올의 혼합물(1:1, 232 ml) 중의 메틸 3-벤질옥시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조에이트(전단계 반응으로부터 얻은 미정제 생성물, 77.4 mmol)의 용액을 수산화나트륨(2 M, 116 ml, 232 mmol, 3 eq)으로 처리하며, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 물(250 ml)로 희석시키고 대부분의 유기 용매를 진공하에서 제거하였다. 형성된 현탁액을 디에틸 에테르(3 x 200ml)로 세척하고 세척액을 폐기하였다. 형성된 수성 용액을 2M HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 200ml)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키고 증발시켜 방치함으로써 고형화되는 담황색 오일로서 3-벤질옥실-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조산(24.5 g)을 생성하였다: 1H NMR(d6-DMSO) : 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m,5H), 12.67 (br s, 1H).
메틸 3-벤질옥시-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조에이트
Figure 112006038644027-PCT00040
THF 중의 메틸 3-벤질옥시-5-히드록시-벤조에이트(20 g, 77.4 mmol)의 용액에 고분자 지지된 트리페닐 포스핀(3 mmol/g 로딩에 해당하는 51.7 g, 155 mmol, 2.0 eq) 및 (R)-1-메톡시-프로판-2-올(10 ml, 102 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 교반된 용액을 아르곤으로 블랭킷 처리하고, 냉욕에서 냉각시켰다. 디-이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 22.8 ml 116 mmol,1. 5eq) 용액을 10 분에 걸쳐 주사기로 적가하였다. 첨가 후 용액을 20 분 동안 교반한 후, 여과하고, THF(500 ml)로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 조합하고 증발시켜 추가 정제 없이 미정제 3-벤질옥실-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조에이트를 생성하였다: 1H NMR (d6-DMSO) : 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H) ; 스펙트럼은 또한 N,N'디(이소프로필옥시 카르보닐 히드라진)의 소량과 일치하는 신호를 함유하였다.
메틸 3-벤질옥시-5-히드록시벤조에이트
이것은 실시예 1에 대한 중간체에서 상기 설명한 바와 같이 제조하였다.
실시예 3
6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-클로로-푸란-2-일)에톡시)]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산
Figure 112006038644027-PCT00041
카본 테트라클로라이드(10 ml) 중의 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-푸란-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실레이트(1000 mg, 2.14 mmol), N-클로로숙신이미드(428 mg, 3.20 mmol, 1.5 eq) 용액을 70 ℃에서 5.5 시간동안 교반하였다. 디클로로에탄(50 ml)을 첨가하고 형성된 혼합물을 물(2 x 25 ml), 염수(1 x 25 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 반응은 LCMS로 모니터링하고 생성물 65 %를 나타낼 때 후처리하였다. 이어서, 여과된 용액을 감압하여 미정제, 적색 오일(1030 mg)로서 메틸 6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-클로로푸란-2-일에톡시)]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실레이트를 생성하였다. 이 오일을 THF(25 ml), 증류수 (6.0 ml) 및 수산화나트륨 용액(1 M, 6 ml, 6 mmol, - 3.0 eq)에 용해시켰다. 메탄올(1.25 ml)을 첨가하여 용해도를 촉진시키고, 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 용액(1 M, 6 ml)로 중화시키고 THF를 진공하에서 제거하였다. 추가 물을 첨가하며, 형성된 고체를 여과하고 추가 증류수로 세척하였다. 최종 정제는 페노네멕스(Phenonemex) LUNA 10㎛ C18 컬럼 상에서 유량 25 ml/min으로 포름산 0.1 %를 함유하는 수중의 아세토니트릴로 용출시키는 정제용 LC-MS에 의해 실현하였다: 1H NMR (d6-DMSO): 1.21 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.86 (m, 1H), 11.50 (bs, 1H), COOH (나타나지 않음). (M+H)+ 489/491.
생물학적 테스트:
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)의 화합물의 생물학적 효과는 하기 방식으로 테스트할 수 있다:
(1) GLK의 효소 활성은 GLK, ATP 및 글루코스를 항온처리함으로써 측정할 수 있다. 생성물 형성 속도는 분석물을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고, 340 nm에서 광학 밀도의 시간에 따른 선형적 증가를 측정함으로써 결정할 수 있다(Matschinsky et al, 1993). 화합물에 의한 GLK의 활성화는 문헌[Brocklehurst et al, Diabetes, 53, 535-541]에 설명된 바와 같이 GLKRP의 존재 또는 부재하에 그러한 분석을 이용하여 평가할 수 있다.
(2) GLK와 GLKRP 간의 결합 상호작용을 측정하기 위한 GLK/GLKRP 결합 분석. 이 방법은 GLK와 GLKLRP 간의 상호작용을 조절함으로써 GLK를 조정하는 화합물을 확인하는 데 이용할 수 있다. GLK와 GLKRP는 임의로 테스트 화합물의 존재 하에 F- 6-P의 억제 농도로 항온 처리하고, GLK와 GLKRP 간의 상호작용 정도를 측정한다. F-6-P를 치환하거나 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호작용을 감소시키는 화합물은 형성된 GLK/GLKRP 복합체의 양의 감소에 의해 검출한다. F-6-P 결합을 촉진하거나 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호작용을 강화시키는 화합물은 형성된 GLK/GLKRP 복합체의 양의 증가에 의해 검출한다. 그러한 결합 분석의 구체적인 예는 하기 설명한다.
GLK/GLKRP 신틸레이션 근사 분석
WO 01/20327호(그 개시 내용은 본 명세서에서 참고 인용함)에 설명된 바와 같이 재조합 인간 GLK 및 GLKRP를 사용하여 "혼합 및 측정" 96 웰 SPA(신틸레이션 근사 분석: scintillation proximity assay)을 개발하였다. GLK(비오티닐화) 및 GLKRP는 시그널을 제공하는 방사선 표지된 [3H]F-6-P(애머샴 거스텀 합성 TRQ8689)의 억제 농도의 존재 하에 스트렙타비딘 연결 SPA 비드(애머샴)로 항온 처리한다. F-6-P를 치환하거나, 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 결합 상호작용을 중단시키는 화합물은 이러한 신호는 상실하게 된다.
결합 분석은 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물은 50 mM Tris-HCl(pH = 7.5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 재조합 비오티닐화 GLK(0.1 mg), 재조합 GLKRP(0.1 mg), 0.05 mCi [3H] F-6-P(애머샴)를 최종 부피 100 ㎖를 제공하도록 함유하였다. 항온 처리 후, GLK/GLKRP 복합체 형성 정도는 0.1 mg/웰 아비딘 연결된 SPA 비드(애머샴)를 첨가하고, 팩카드 톱카운트(Packard TopCount) NXT 상에서 신틸레이션 계수함으로써 결정하였다.
(3) GLKRP와 F-6-P 간의 결합 상호작용을 측정하기 위한 F-6-P/GLKRP 결합 분석. 이 방법은 화합물의 작용 메카니즘에 대한 추가 정보를 제공하는 데 사용할 수 있다. GLK/GLKRP 결합 분석에서 확인된 화합물들은 F-6-P를 치환하거나 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호작용을 변경함으로써 GLK 및 GLKRP의 상호작용을 조절할 수 있다. 예를 들면, 단백질-단백질 상호작용은 다중 결합 부위를 통한 상호작용에 의해 일어나는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 따라서, GLK와 GLKRP 간의 상호작용을 조정하는 화합물은 몇몇 상이한 결합 부위 중 1 이상에 결합함으로써 작용하는 것이 가능하다.
F-6-P/GLKRP 결합 분석은 GLKRP 상의 그 결합 부위로부터 F-6-P를 치환함으로써 GLK와 GLKRP의 상호작용을 조절하는 화합물만을 확인한다.
GLKRP를 GLK의 부재 하에 테스트 화합물 및 억제 농도의 F-6-P와 함께 항온 처리하고, F-6-P와 GLKRP 간의 상호작용 정도를 측정한다. F-6-P의 GLKRP로의 결합을 치환하는 화합물은 형성된 GLKRP/F-6-P 복합체의 양의 변화에 의해 검출할 수 있다. 그러한 결합 분석의 특정예는 하기 설명한다.
F-6-P/GLKRP 신틸레이션 근사 분석
WO 01/20327호(그 내용은 본 명세서에서 참고 인용함)에 설명된 바와 같이 재조합 인간 GLKRP를 사용하여 "혼합 및 측정" 96 웰 SPA(신틸레이션 근사 분석)을 개발하였다. FLAG 태그된 GLKRP는 방사선 표지화된 [3H]F-6-P의 억제 농도의 존재 하에 단백질 A 코팅된 SPA 비드(애머샴) 및 항 FLAG 항체로 항온 처리하였다. 신호 가 발생되었다. F-6-P를 치환하는 화합물은 그러한 신호를 상실하게 된다. 이 분석 및 GLK/GLKRP 결합 분석의 조합은 관찰자가 F-6-P의 치환에 의해 GLK/GLKRP 결합 상호작용을 중단시키는 화합물을 확인할 수 있게 한다.
결합 분석은 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물은 50 mM Tris-HCl(pH = 7.5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 재조합 FLAG 태그된 GLKRP(0.1 mg), 항FLAG M2 항체(0.2 mg)(IBI 코닥), 0.05 mCi [3H] F-6-P(애머샴)를 함유하여 최종 부피 100 ㎖를 제공하도록 하였다. 항온 처리 후, F-6-P/GLKRP 복합체 형성 정도는 0.1 mg/웰 단백질 A 연결된 SPA 비드(애머샴)를 첨가하고, 팩카드 톱카운트(Packard TopCount) NXT 상에서 신틸레이션 계수함으로써 결정하였다.
재조합 GLK 및 GLKRP의 생성
mRNA의 제조
인간 간 전체 mRNA는 문헌(Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989)에 기재되어 있는 바와 같이, 4 M 구아니딘 이소티오시아네이트, 2.5 mM 시트레이트, 0.5% 사르코실(Sarkosyl), 100 mM b-메르캅토에탄올 중에서 폴리트론 균질화한 후, 5.7 M CsCl, 25 mM 아세트산나트륨을 통하여 135,000g(최대치)에서 원심분리하여 제조하였다.
폴리 A+ mRNA는 패스트트랙(FastTrackTM) mRNA 분리 키트(인비트로겐)를 사용하여 직접 제조하였다.
GLK 및 GLKRP cDNA 서열의 PCR 증폭
인간 GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989)에 설명된 확립된 기법을 이용하여 인간 간 mRNA로부터 PCR에 의해 얻었다. PCR 프라이머는 문헌(Tanizawa et al, 1991; 및 Bonthorn, D.T. et al, 1994(후에 Warner, J.P. 1995로 정정됨))에 나타낸 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 설계하였다.
블루스크립(Bluescript) II 벡터에서의 클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Yanisch-Perron C et al)에서 사용되는 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short et al 1998)를 사용하여 이. 콜리에서 클로닝하였는데, 이는 박테리오파지 T3 및 T7 프로모터 서열에 의해 플랭킹된 다중의 독특한 제한 부위를 함유하는 폴리링커 DNA 단편을 가진 colEI계 레플리콘; 필라멘트상 파지 복제 기원 및 암피실린 약물 내성 마커 유전자를 포함하였다.
형질전환
일반적으로, 이. 콜리 형질전환은 전기 영동에 의해 수행되었다. 균주 DH5a 또는 BL21(DE3)의 400 ㎖ 배양물은 L-육즙(broth)에서 0.5의 OD 600으로 성장시키고, 2,000g에서 원심분리에 의해 수거하였다. 세포를 빙냉 탈이온수에서 2 회 세척하고, 10% 글리세롤 1 ㎖에 재현탁시켰으며, -70℃에서 분액으로 저장하였다. 결찰 혼합물은 밀리포어(Millipore) V 시리즈TM 멤브레인(0.0025 mm 공극 크기)을 사용하여 탈염하였다. 세포 40 ㎖를 얼음 상에서 10 분 동안 0.2 cm 전기 영동 큐벳 중에서 결찰 혼합물 또는 플라스미드 DNA 1 ㎖로 항온 처리한 다음, 0.5 k Vcm-1, 250 mF에서 Gene PulserTM 장치(바이오라드)를 사용하여 펄스화하였다. 형질전환체는 10 mg/㎖의 테트라실린 또는 100 mg/㎖의 암피실린으로 보충한 L-아가 상에서 선택하였다.
발현
GLK는 N-말단 메티오닌에 직접 인접한 6-His 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는, 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 발현하였다. 대안으로, 다른 적당한 벡터는 pET21(+)DNA, Novagen, 카테고리 번호 697703이다. 6-His 태그를 사용하여 Qiagen으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 패킹된 칼럼(카테고리 번호 30250) 상에서 재조합 단백질을 정제하였다.
GLKRP는 C-말단 FLAG 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pFLAG CTC(IBI 코닥)로부터 발현하였다. 단백질은 초기에 DEAE 세파로스 이온 교환 후, 시그마-알드리치에서 구입한 M2 항FLAG 면역친화성 칼럼(카테고리 번호 A1205) 상에서 최종 정제를 위하여 FLAG 태그를 이용하여 정제하였다.
GLK의 비오티닐화
GLK는 시그마-알드리치에서 구입한 비오틴아미도카프로에이트 N-히드록시숙신이미드 에스테르(비오틴-NHS)(카테고리 번호 B2643)와의 반응에 의해 비오티닐화하였다. 요약하건대, 표적 단백질(GLK)의 유리 아미노기를, 안정한 아미드 결합을 형성하는 정의된 몰 비율로 비오틴-NHS와 반응시켜 결과적으로 공유 결합된 비오틴 을 함유하는 생성물을 얻었다. 과량의 비콘쥬게이트된 비오틴-NHS를 투석에 의해 생성물로부터 제거하였다. 구체적으로, GLK 7.5 mg을 4 ㎖의 25 mM HEPES pH = 7.3, 0.15 M KCl, 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2(완충액 A) 중의 비오틴-NHS 031 mg에 가하였다. 이 반응 혼합물은 비오틴-NHS 22 mg을 더 함유하는 완충제 A 100 ㎖에 대해 투석하였다. 4 시간 후, 과량의 비오틴-NHS를 완충액 A에 대한 대량 투석에 의해 제거하였다.
래트의 경구 투여에 따르는 혈장 수준 및 혈장 단백질 결합의 측정
래트의 화합물 투여 및 혈장 샘플링
유성형 볼밀로 분쇄된 화합물[15 분, 500 rpm, 5 개 지르코늄 볼, 풀루에리에토 7 밀(Glen Creston Ltd, Stanmore,Middlesex, 영국)]을 5 % HPMC 트윈 중에 현탁시키고, High Fat Fed(Research Diets, D12451, 임의적으로 14일 사육함) 암컷 알더레이 파크 주커 또는 알더레이 파크 위스타 래트에 경구 위관을 통한 0.3 mg/kg 및 10 mg/kg 사이의 투여량으로 투약하였다.
혈장 샘플은 하기의 고의적 혈액 샘플링 또는 최종 혈액 샘플링에 의해 다음과 같이 얻었다:
(화합물 수준 또는 혈중 화학을 위한) 고의적 혈액 샘플링 - 정맥 혈액 샘플은 요구되는 시점에서 스타스테트 멀티베트(EDTA) 600 ㎕ 및 20 G 바늘을 사용하여 고리 정맥으로부터 얻었다. 샘플은 얼음 상에서 보관하고 10 분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고 15 - 30 분 내에 회수하였다. 혈장은 흡인 처리하고 - 20 ℃에서 저 장하였다.
화합물 수준 및 혈액 화학을 위한 최종 혈액 샘플링 - 실험 종료시에는 동물은 CO2 /O2의 노출로 안락사시켰다. 혈액 샘플은 심장천자(cardiac puncture)에 의해 얻었다. 샘플은 얼음 상에서 보관하고 10 분 동안 3000 rpm에서 원심분리한 후, 15 - 30 분 내에 회수하였다. 혈장은 흡인 처리하여 - 20 ℃에서 저장하였다.
래트 혈장내 화합물 수준의 측정
래트 혈장 25 ㎕를 96 웰 단백질 침전평판(Varian inc. Palo Alto, California, 미국)의 웰에 첨가하였다. 각각의 웰에 혈장 단백질을 침전시키기 위해서, 내부 기준물으로 작용하는 (3-이소프로폭시-5-벤지옥시-벤조일)아미노 피리딘 3-카르복실산 1 ug/ml을 함유하는 아세토니트릴 500 ㎕을 첨가하였다. 이어서 혈장/용매 혼합물을 진공 하에서 침전 평판을 통해 가압하고 용출물을 수집하였다. 용출물을 원심 증발기를 사용하여 증발 건조시키고, 메탄올:물:포름산(60:40:0.1) 200 ㎕중에서 재구성 하였다.
재구성된 샘플을 직렬식 질량 분광법 검출을 구비한 고성능 액체크로마토그래피(HPLC-MS-MS)를 사용하여 분석하였다. HPLC는 페노메넥스 프로디지 C8, 50 x 4.6 μm 칼럼(Phenomenex, Macclesfield, 영국)을 사용하고 하기 구배 용출 프로필을 사용하며, 주입 부피 10 ㎕를 사용하여 1 ml/분의 유량으로 수행하였다:
이동상 A 수 중 0.1% 포름산
이동상 B 메탄올 중의 0.1% 포름산
이동상 구배 0 분 50% A
0.5 분 5% A
2.5 분 5% A
2.6 분 50% A
3.0 분 50% A.
질량 분광법은 어플라이드 바이오시스템 API3000 질량 분광계(Applied Biosystems, Foster City, California, 미국)를 사용하여 수행하였다. 샘플의 조작에 앞서 질량 분광계는 테스트 화합물의 구조를 위해 최적화시켰다.
테스트 샘플의 농도는 테스트 샘플의 피크 높이 대 내부 표준물질의 피크 높이의 비율로부터 결정하였다. 테스트 샘플의 농도는 상기 설명한 바와 같이 처리된, 내부 표준물질으로서 (3-이소프로폭시-5-벤지옥시-벤조일)아미노 피리딘 3-카르복실산을 사용하고 래트 혈장 샘플에 첨가된 테스트 샘플의 알려진 농도를 사용하여 마련한 농도비에 관련한 기준 곡선을 참조하여 계산하였다.
화합물과 결합한 혈장 단백질의 측정
화합물과 결합한 혈장 단백질은 평형 투석 기법(W. Lindner et al, J. Chromatography, 1996, 677, 1-28)을 이용하여 측정하였다. 화합물은 혈장 및 등장성 포스페이트 완충액 pH 7.4(투석셀 내에 각각 1 ml)로 37 ℃에서 18 시간 동안 20 ㎕의 농도에서 투석하였다. 스펙트럼® 20-셀 평형 투과기는 테플론, 세미-마이크로 투과셀 및 분자량 12 - 14000 내의 달톤, 47mm 스펙트라/포어®2멤브레인 디 스크(PerBio Science UK Ltd 제공, Tattenhall, Cheshire)와 함께 사용하였다. 혈장 및 완충액 샘플은 투석 후에 제거하고 HPLCUV/MS(UV 및 질량 스펙트럼 검출을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 분석함으로써 혈장 내 유리 수준(%)를 얻었다.
본 발명의 화합물은 래트 체중의 킬로그램 당 화합물 1 mg의 정규화된 투여량의 경우 약 150 nM 미만의 EC50, 약 0.05 % 내지 약 1 %의 혈장내 유리 수준(%) 및 약 1 μM 내지 10 μM의 피크 혈액 수준(결합형태 및 유리형태 모두 포함)으로 글루코키나제를 활성화시킨다.
예를 들면 실시예 2.1은 하기 값을 갖는다:
EC50 혈장내 % 유리형태 피크 혈액 수준
70 nM 0.42 % 1.29 μM
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Claims (17)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식(I)
    Figure 112006038644027-PCT00042
    상기 식 중,
    A는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 A는 R3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
    R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 메틸로부터 선택되며;
    R3은 메틸, 메톡시, 플루오르, 클로로 및 시아노로부터 선택되고;
    단, R1 및 R2 중 하나 이상은 메틸이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(Ia)의 화합물인 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식(Ia)
    Figure 112006038644027-PCT00043
    상기 식 중, A 및 R2는 제 1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식(Ib)의 화합물인 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식(Ib)
    Figure 112006038644027-PCT00044
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식(Ic)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식(Ic)
    Figure 112006038644027-PCT00045
    상기 식 중, A'은 헤테로알릴이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식(Ie)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 Ie
    Figure 112006038644027-PCT00046
    상기 식 중,
    A는 페닐, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택되고;
    A는 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로에 의해 임의로 치환되며;
    R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    단, R1 및 R2중 하나 이상은 메틸이어야 한다.
  8. 제1항에 있어서,
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-푸란-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(2-메톡시페닐)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-티엔-2-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-클로로티엔-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-티엔-3-일에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸푸란-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{4-플루오로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(2S)-2-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(2R)-2-메틸-2-페닐에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{2-클로로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{3,5-디플루오로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{3-플루오로페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸티오펜-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{3-메톡시페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{2-메틸페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-{4-메톡시페닐}에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산;
    6-{3-[(1S)-1-메틸-2-(5-클로로푸란-2-일)에톡시]-5-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-벤조일아미노}-3-피리딘 카르복실산으로부터 선택된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, GLK를 통해 매개된 질환, 특히 2형 당뇨병을 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  12. GLK 매개된 질환, 특히 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 그러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 당뇨병 및 비만의 복합 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  14. 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  15. 비만 및 당뇨병의 복합 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 그러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 비만의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 그러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제1항에 정의된 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식(Ⅲa)의 산 또는 이것의 활성화된 유도체와 하기 화학식(Ⅲb)의 화합물과의 반응 단계; 또는
    화학식 Ⅲa
    Figure 112006038644027-PCT00047
    화학식 Ⅲb
    Figure 112006038644027-PCT00048
    [상기 식 중, P1은 H 또는 보호기임];
    (b) 하기 화학식(Ⅲc)의 화합물의 탈보호 반응 단계; 또는
    화학식 Ⅲc
    Figure 112006038644027-PCT00049
    [상기 식 중, P1은 H 또는 보호기임];
    (c) 하기 화학식(Ⅲd)의 화합물과 하기 화학식(Ⅲe)의 화합물과의 반응 단계; 또는
    화학식 Ⅲd
    Figure 112006038644027-PCT00050
    화학식 Ⅲe
    Figure 112006038644027-PCT00051
    [상기 식 중, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, 또는 X1은 히드록실기이고 X2는 이탈기이며, P1은 보호기임];
    (d) 하기 화학식(Ⅲf)의 화합물과 하기 화학식(Ⅲg)의 화합물과의 반응 단계; 또는
    화학식 Ⅲf
    Figure 112006038644027-PCT00052
    화학식 Ⅲg
    Figure 112006038644027-PCT00053
    [상기 식 중, X3은 이탈기이고 X4는 히드록실기이거나, 또는 X3은 히드록실기이고 X4은 이탈기임];
    (e) 하기 화학식(Ⅲh)의 화합물과 하기 화학식(Ⅲi)의 화합물의 반응 단계; 및
    화학식 Ⅲh
    Figure 112006038644027-PCT00054
    화학식 Ⅲi
    Figure 112006038644027-PCT00055
    [상기 식 중, X5은 이탈기이고 P1은 보호기임]
    이후 필요한 경우,
    i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    ⅲ) 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성시키는 단계
    를 포함하는 방법.
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