TWI471132B - ２－吡啶酮化合物 - Google Patents

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Description

2-吡啶酮化合物
本發明係關於含有將具有葡糖激酶(glucokinase)活化作用之新穎2-吡啶酮化合物及彼等作為有效成分之醫藥。
葡糖激酶(glucokinase：以下記載為GK)屬於己糖激酶家族，以胰臟β細胞或肝細胞觸媒進入細胞內之葡萄糖的磷酸化。肝臟與胰臟β細胞之GK藉由各剪接(splicing)之相異，而雖N末15胺基酸之序列不同，但酵素學上視為相同。GK對於葡萄糖的親和性S0.5 為較高的10mM前後，且因不會受到生成物之葡萄糖6磷酸的抑制，該反應速度於血糖值生理性變動區上為敏感地反應。胰臟β細胞中調節葡萄糖依賴性胰島素分泌，另一方面，肝臟中，調節解糖系或醣原合成，使血糖值維持並調節。因此，GK可作為維持血糖值恆常性的葡萄糖感測器而發揮其功能(參照非專利文獻1)。
GK作為活體內葡萄糖感測器發揮功能的假說為，藉由基因操作老鼠或人類基因突變的表現而被支持。GK同合子缺失突變(homozygous deletion)老鼠於生後會馬上呈現高血糖而死亡，又多一重欠損老鼠中，觀察到高血糖、耐糖能不全(參照非專利文獻2)。另一方面，GK過剩表現老鼠中，確認到血糖降低(參照非專利文獻3)。且，GK基因突變被確認的人類MODY2(maturity onset diabetes of the young)中，自年輕即病發糖尿病(參照非專利文獻4)。該基因突變中，確認GK之活性降低。另一方面，亦有具有使GK活性亢進的基因突變的家族系(參照非專利文獻5)。該基因突變中，GK對於葡萄糖之親和性會亢進，確認血中胰島素濃度上昇引起絕食時低血糖症狀。
如此GK對於含有人類之哺乳類，顯示作為葡萄糖感測器之功能。
增大GK活性之物質(以下記載為GK活化物質)，被認為藉由使在肝臟之糖代謝或醣原合成、自胰臟β細胞的葡萄糖誘導性胰島素分泌增大，可能可調適高血糖。藉由調適高血糖，可期待與視網膜症、腎臟病、神經病症、缺血性心臟病、動脈硬化等糖尿病性慢性併發症之治療及預防，更與肥胖症、高脂血症、高血壓症、代謝症候群(metabolic syndrome)等糖尿病關連疾病之治療及預防相關。藉此，可增大GK功能之化合物可期待作為有效糖尿病治療藥。
另一方面，GK不僅於胰臟或肝臟，亦表現於攝食中樞，且藉由葡萄糖的攝食抑制作用中，具有重要功能已被報告(參照非專利文獻6)。因此，GK活化物質作用於攝食中樞，同時具有攝食抑制作用，不僅可期待於糖尿病治療，亦可作為肥胖治療藥。
過去作為GK活化物質，雖有報告某種丙醯胺化合物、吡啶羧酸醯胺化合物、苯甲醯胺化合物、苯甲咪唑化合物，但未揭示本發明的化合物(參照專利文獻1、2、3及4)。又，亦有報告結構類似的2-吡啶酮化合物，但未揭示本發明化合物，對於醫藥用途亦無記載，將目的作為2-吡啶酮化合物的合成法之觀點來看，與本發明相異(參照非專利文獻7)。又，雖有將2-吡啶酮化合物作為糖尿病治療藥之報告，但吡啶酮的第3位取代基為主，與本發明化合物的結構相異(參照專利文獻5)。且，已有報告擬似環狀結構且將某種醯脲化合物作為GK活化物質，但其為非環狀化合物，與本發明化合物相異(參照專利文獻6)。
[先行技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Matschinsky F.M.and Magnuson M.A.,Frontiers in Diabetes,16,2004
[非專利文獻2]Grupe A.et al.Cell,83,1,69-78,1995
[非專利文獻3]Ferre T.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,93,14,7225-7230,1996
[非專利文獻4]Vionnet N.et al.Nature,356,6371,721-722,1992
[非專利文獻5]Glaser B.et al.N.Engl.J.Med.338,4,226-230,1998
[非專利文獻6]Kang L.et al,Diabetes,55,2,412-420,2006
[非專利文獻7]Latif R.et al.J.Chem.Soc.C.Organic,17,2140-2144,1968
[專利文獻]
[專利文獻1]WO01/085707
[專利文獻2]WO04/081001
[專利文獻3]WO05/044801
[專利文獻4]WO07/007910
[專利文獻5]US4275069
[專利文獻6]WO01/44216
本發明的目的為提供作為具有優良GK活化作用之醫藥品為有用之化合物。
本發明者們，欲發現具有GK活化作用之化合物而進行詳細硏究結果，發現一般式[1]所示2-吡啶酮化合物或其藥學上可被接受的鹽可達成此目的而完成本發明。
即，本發明為提供
(I)式[1]
{式[1]中，A所示環表示苯環或吡啶環，R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵，或下述式[2]中任一，
-ZA -表示式[2]中任一時，RA 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1之相同或相異的1至3個基所取代。)，-ZA -表示單鍵時，RA 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基或脲基，X表示下述式[3]所示任一結構，
RX 表示氫原子、低級烷基、低級環烷基、ORZ3 、SRZ3 或NRZ3 RZ4 ，RZ1 、RZ2 、RZ3 及RZ4 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RY1 及RY2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環烷基或羥基，Y表示-O-、-S-或-NRZ5 -，RZ5 表示氫原子或低級烷基，R4 為與RY1 共同與該取代基所結合之碳原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子的飽和或不飽和之3至8員環(該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、或R4 為與RZ5 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子的飽和或不飽和之3至8員環(該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、或R4 表示RB -ZB -，其中-ZB -表示單鍵，或表示下述式[4]中任一者，
-ZB -表示式[4]中任一者時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)，-ZB -表示單鍵時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基或脲基，RZ6 及RZ7 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RW 表示ORC 或NRC RZ8 ，RC 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)，RZ8 表示氫原子或低級烷基，或RZ8 為與RC 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環(該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、取代基群A1表示鹵素原子、硝基、氰基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、硝基、氰基、低級環烷基、芳基(該芳基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代)、雜環基、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基及側氧基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代)、低級環烷基、芳基、雜環基(該低級環烷基、芳基或雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代。)、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級環烷基羰基、雜環基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基，R2 及R3 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、氰基、胺基甲醯基、低級烷基、低級烷基磺醯基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基(該低級烷基、低級烷基磺醯基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代。)或羥基，或相鄰的R1 與R2 合併，與該取代基所結合之苯環或吡啶環共同形成C9 -C12 縮合二環式烴環或C6 -C11 縮合二環式雜環(其中該C9 -C12 縮合二環式烴環或C6 -C11 縮合二環式雜環為不被取代，或由選自下述取代基群A4的相同或相異之1至3個基所取代。)、R5 及取代基群A4表示相同或相異之鹵素原子、胺基甲醯基、低級鏈烷酮基、胺基、二低級烷胺基、低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基或雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A3的相同或相異之1至3個基所取代。)，取代基群A3表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級環烷基、芳基、雜環基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代。)、低級環烷基、芳基、雜環基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級烷氧基羰基或胺基甲醯基，V表示單鍵或低級伸烷基，W表示單鍵、醚鍵或低級伸烷基(該低級伸烷基亦可含有醚鍵)。}所示2-吡啶酮化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(II)作為本發明的其他型態，式[1]
{式[1]中，A所示環表示苯環或吡啶環，R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵，或下述式[2]中任一者，
-ZA -表示式[2]中任一者時，RA 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)，-ZA -表示單鍵時，RA 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基或脲基，X表示下述式[3]所示任一結構，
RX 表示氫原子、低級烷基、低級環烷基、ORZ3 、SRZ3 或NRZ3 RZ4 ，RZ1 、RZ2 、RZ3 及RZ4 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RY1 及RY2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環烷基或羥基，Y表示-O-、-S-或-NRZ5 -，RZ5 表示氫原子或低級烷基，R4 為與RY1 共同與該取代基所結合之碳原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環(該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、或R4 為與RZ5 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環(該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、或R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，或表示下述式[4]中任一者，
ZB -表示式[4]中任一者時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)，-ZB -表示單鍵時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基或脲基，RZ6 及RZ7 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RW 表示ORC 或NRC RZ8 RC 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)，RZ8 表示氫原子或低級烷基，或RZ8 為與RC 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環(該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代。)、取代基群A1表示鹵素原子、硝基、氰基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、硝基、氰基、低級環烷基、芳基、雜環基、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基及側氧基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代。)、低級環烷基、芳基、雜環基(該低級環烷基、芳基或雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代。)、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基，R2 及R3 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基或低級環烷氧基(該低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)，或相鄰的R1 與R2 合併與該取代基所結合之苯環或吡啶環共同形成C9 -C12 縮合二環式烴環或C6 -C11 縮合二環式雜環(其中該C9 -C12縮合二環式烴環或C6 -C11 縮合二環式雜環為不被取代，或由選自下述取代基群A4的相同或相異之1至3個基所取代。)、R5 及取代基群A4表示相同或相異之鹵素原子、低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A3的相同或相異之1至3個基所取代。)，取代基群A3表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級環烷基、芳基、雜環基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代。)、低級環烷基、芳基、雜環基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基或低級烷氧基羰基，V表示單鍵或低級伸烷基，W表示單鍵、醚鍵或低級伸烷基(該低級伸烷基可含有醚鍵)。}所示之(I)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(III)作為本發明的其他型態為提供式[5]
所示之(I)或(II)所記載的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(IV)作為本發明的其他型態為提供式[6]
所示之(III)所記載的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(V)作為本發明的其他型態為提供式[7]
{式[7]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，或表示下述式[8]中任一者，
-ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)，-ZB -表示單鍵時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)，取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基(該低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代。)、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基。}所示之(IV)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(VI)作為本發明的其他型態為提供R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者，
-ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代)、低級環烷基或雜環基(該雜環基為不被取代，或由1個低級烷基所取代。)，-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子或低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代)、R2 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)或低級烷氧基，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自低級環烷基、雜環基、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群之1個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群之1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)，R5 表示鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基或芳基之(V)所記載的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(VII)作為本發明的其他型態為提供式[10]
{式[10]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵或表示下述式[8]中任一者，
-ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)，-ZB -表示單鍵時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)，取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基(該低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代。)、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基。}所示之(IV)所記載的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(VIII)作為本發明的其他型態為提供R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者，
-ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基或雜環基(該雜環基為不被取代，或由1個低級烷基所取代。)，-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)低級環烷基、芳基或雜環基，R2 表示氫原子、鹵素原子、胺基甲醯基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代。)或低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)，R3 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級烷氧基或羥基，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自低級環烷基、芳基、雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基及側氧基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級環烷基羰基、雜環基羰基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)，R5 表示鹵素原子、胺基甲醯基、低級鏈烷酮基、胺基、二低級烷胺基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、芳基、雜芳基或芳氧基(該芳氧基為不被取代，或由選自鹵素原子及低級烷基所成群的1個基所取代。)之(VII)所記載的2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(IX)作為本發明的其他型態為提供R1 表示RA-ZA-，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[11]中任一者，
-ZA -表示式[11]中任一者時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷基或雜環基，-ZA -表示單鍵時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或鹵素原子，R2 表示氫原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、鹵素原子或低級烷氧基，R3 表示氫原子或鹵素原子，R5 表示氯原子或環丙基之(VIII)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(X)作為本發明的其他型態為提供RB 表示吡咯烷基(該吡咯烷基由1個側氧基或低級鏈烷酮基所取代。)之(VI)或(IX)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XI)作為本發明的其他型態為提供RB 表示式[12]
所示基之(X)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XII)作為本發明的其他型態為提供以下所示2- 吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
6-{(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙氧基-2,3-二氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(2-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(乙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(XIII)作為本發明的其他型態為提供式[13]
所示之(III)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XIV)作為本發明的其他型態為提供式[14]
{式[14]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵或表示下述式[8]中任一者，
-ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示低級烷基、低級環烷基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)，-ZB -表示單鍵時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基(該低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代。)、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基。}所示之(XIII)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽或彼等之溶劑合物。
(XV)作為本發明的其他型態為提供R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者，
-ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代)、低級環烷基或雜環基(該雜環基為不被取代，或由1個低級烷基所取代。)，-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子或低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)，R2 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)或低級烷氧基，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自低級環烷基、雜環基、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)，R5 表示鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基或芳基之(XIV)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XVI)作為本發明的其他型態為提供式[15]
{式[15]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵或表示下述式[8]中任一者，
-ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)，-ZB -表示單鍵時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基(該低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代。)，取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基(該低級環烷基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代。)、羥基、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基。}所示之(XIII)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XVII)作為本發明的其他型態為提供R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者，
-ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基或雜環基(該雜環基為不被取代，或由1個低級烷基所取代。)，-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)低級環烷基、芳基或雜環基，R2 表示氫原子、鹵素原子、胺基甲醯基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代。)或低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)，R3 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、低級烷氧基或羥基，R4 表示RB -ZB -，其中-ZB -表示單鍵，RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自低級環烷基、芳基、雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基及側氧基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級環烷基羰基、雜環基羰基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)，R5 表示鹵素原子、胺基甲醯基、低級鏈烷酮基、胺基、二低級烷胺基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、芳基、雜芳基或芳氧基(該芳氧基為不被取代，或由選自鹵素原子及低級烷基所成群的1個基所取代。)之(XVI)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XVIII)作為本發明的其他型態為提供R1 表示RA-ZA-，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[11]中任一者，
-ZA -表示式[11]中任一者時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷基或雜環基，-ZA -表示單鍵時，RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或鹵素原子，R2 表示氫原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、鹵素原子或低級烷氧基，R3 表示氫原子或鹵素原子，R5 表示氯原子或環丙基之(XVII)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XIX)作為本發明的其他型態為提供RB 表示吡咯烷基(該吡咯烷基由1個側氧基或低級鏈烷酮基所取代。)之(XV)或(XVIII)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XX)作為本發明的其他型態為提供RB 表示式[12]
所示基之(XIX)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XXI)作為本發明的其他型態為提供以下所示任一之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
6-{1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(XXII)作為本發明的其他型態為提供式[16]
所示之(III)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XXIII)作為本發明的其他型態為提供式[17]
所示之(III)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XXIV)作為本發明的其他型態為提供式[18]
所示之(III)所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物。
(XXV)作為本發明的其他型態為提供含有將(I)至(XXIV)中任一者所記載之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，或彼等之溶劑合物作為有效成分之醫藥。
(XXVI)作為本發明的其他型態為提供用於預防或治療藉由葡糖激酶活化作用而改善之疾病或狀態之(XXV)所記載之醫藥。
(XXVII)作為本發明的其他型態為提供一種糖尿病或肥胖的預防‧治療藥之(XXV)所記載之醫藥。
本發明可提供一種具有優良GK活化作用之化合物。
實施發明之形態
以下對於本發明做詳細說明，但並未特別限定於該所例示者。
本發明中，「n」表示正，「i」表示異，「s」表示第二，「t」及「tert」表示第三，「c」表示環，「o」表示鄰，「m」表示間，「p」表示對。
所謂「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
所謂「低級烷基」表示具有1至6個碳原子之直鏈狀或分支狀烷基。例如可舉出甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、新戊基、n-己基、i-己基。
所謂「低級環烷基」表示具有3至8個碳原子之環狀烷基。例如可舉出c-丙基、c-丁基、c-戊基、c-己基、c-庚基、c-辛基。
所謂「4至6員環的低級環烷基」表示具有4至6個碳原子之環狀烷基。例如可舉出c-丁基、c-戊基、c-己基。
所謂「芳基」表示具有6至14個碳原子之單環系烴芳香環基或縮合多環系芳香族烴環基。例如可舉出苯基、萘基、蒽基。
所謂「雜芳基」表示選自氧原子、硫原子及氮原子所成群的相同或相異之1個以上原子與1至9個碳原子所成之5至7員環的單環系芳香族雜環基或10至14的原子所構成之縮合多環系芳香族雜環基。例如可舉出咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、噠嗪基、四唑基。
所謂「雜環基」表示選自氧原子、硫原子及氮原子所成群的相同或相異之1個以上原子與1至9個碳原子所成之4至7員環的單環系飽和雜環基，或4至7員環之部分被飽和的單環系雜環基，或10至14的原子所構成之縮合多環系雜環基。例如可舉出吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫苯基、四氫硫吡喃基、二氫硫吡喃基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、硫代嗎啉基、二噁烷基、咪唑基、噻唑基、異噻唑烷基、噻嗪基、二氧雜環庚烷基、二氧雜戊環基、咪唑烷基、噻唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,4,5,6-四氫噠嗪基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、吡唑啉烷基、噁雙環[2,2,1]庚基、四氫-2H-噻喃基、1,1-二氫噠嗪基。
所謂「4至6員環的雜環基」表示選自氧原子、硫原子及氮原子所成群的相同或相異之1個以上原子與1至5個碳原子所成之4至6員環的單環系飽和雜環基，或4至6員環的部分被飽和之單環系雜環基。例如可舉出吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氫噠嗪基、嗎啉基。
所謂「C9 -C12 縮合二環式烴環」表示碳原子數9至12個所成之將苯環含於結構內之芳香族或部分飽和的縮合二環式烴環。例如可舉出茚滿環、萘環。
所謂「C6 -C11 縮合二環式雜環」表示選自氧原子、氮原子及硫原子所成群之相同或相異的1個以上原子與6個至11個碳原子所成之苯環或將吡啶環含於結構內之芳香族或部分飽和的縮合二環式雜環。例如可舉出色滿環、氧萘環、3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪環、苯並呋喃環、喹啉環、1,3-二氫異苯並呋喃環、異吲哚滿環、2,3-二氫苯並[b][1,4]氧硫雜環己二烯環、2,3-二氫苯並[d]異噻唑啉環。
所謂「與所結合之碳原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子的飽和或不飽和之3至8員環」表示可含有選自氧原子、硫原子及氮原子所成群的相同或相異之1個以上之原子，或由1至8個碳原子所成之3至8員環的環，此時環可為部分不飽和。例如可舉出環己烷環、吡咯烷環、哌啶環、哌嗪環、嗎啉環、硫嗎啉環、1,2,3,6-四氫吡啶環、異噻唑啶環、1,3-噁唑烷環、1,1-二氫噠嗪環。
所謂「與所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上氮原子、氧原子或硫原子的飽和或不飽和之3至8員環」表示選自氧原子、硫原子及氮原子所成群的相同或相異之1個以上之原子與1至7個碳原子所成之3至8員環的雜環，此時雜環可為部分不飽和。例如可舉出吡咯烷環、哌啶環、哌嗪環、嗎啉環、硫嗎啉環、1,2,3,6-四氫吡啶環、異噻唑啶環、1,3-噁唑烷環、1,1-二氫噠嗪環。
所謂「低級烯基」表示具有2至6個碳原子之直鏈狀或分支狀烯基。例如可舉出(E)-乙烯基、(Z)-乙烯基、(1E)-丙烯基、(2E)-丙烯基、(1E)-丁烯基、(1E)-戊烯基、(1E)-己烯基、i-丙烯基、i-丁烯基、t-丁烯基、s-丁烯基、i-戊烯基、新戊烯基、t-戊烯基。
所謂「低級炔基」表示具有2至6個碳原子之直鏈狀或分支狀炔基。例如可舉出乙炔基、n-丙炔基、n-丁炔基、n-戊炔基、n-己炔基。
所謂「低級烷氧基」表示具有1至6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷氧基。例如可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、n-戊氧基、i-戊氧基、n-己氧基。
所謂「低級環烷氧基」表示連接前述「低級環烷基」與氧基之基。例如可舉出c-丙氧基、c-丁氧基、c-戊氧基、c-己氧基。
所謂「芳氧基」表示連接前述「芳基」與氧基的基。例如可舉出苯氧基、萘氧基。
所謂「雜環氧基」表示連接前述「雜環基」與氧基的基。例如可舉出吡喃氧基、哌啶氧基。
所謂「芳基低級烷氧基」表示具有將前述「芳基」作為取代基之「低級烷氧基」。
所謂「雜環基低級烷氧基」表示具有將前述「雜環基」作為取代基之「低級烷氧基」。
所謂「低級烷基硫基」表示具有1至6個碳原子之直鏈狀或分支狀烷基硫基。例如可舉出甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、i-丙基硫基、n-丁基硫基、i-丁基硫基、s-丁基硫基、t-丁基硫基。
所謂「單低級烷胺基」表示具有將1個前述「低級烷基」作為取代基之胺基。例如可舉出甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、i-丙基胺基、n-丁基胺基。
所謂「單低級環烷胺基」表示具有將1個前述「低級環烷基」作為取代基的胺基。例如可舉出c-丙基胺基、c-丁基胺基、c-戊基胺基、c-己基胺基、c-庚基胺基、c-辛基胺基。
所謂「二低級烷胺基」表示具有將2個相同或相異之前述「低級烷基」作為取代基的胺基。例如可舉出二甲基胺基、二(n-丙基)胺基、二(i-丙基)胺基、乙基甲基胺基、甲基(n-丙基)胺基。
所謂「低級鏈烷酮基」表示具有2至7個碳原子之直鏈狀或分支狀烷基的羰基。例如可舉出乙醯基、丙醯基、n-丁醯基、i-丁醯基、n-戊醯基、i-戊醯基、三甲基乙醯基。
所謂「低級環烷基羰基」表示具有將前述「低級環烷基」作為取代基之羰基。例如可舉出環丙烷羰基。
所謂「雜環基羰基」表示具有將前述「雜環基」作為取代基之羰基。例如可舉出四氫-2H-吡喃-4-羰基。
所謂「低級烷基磺醯基」表示具有1至6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基與磺醯基結合的基。例如可舉出甲基磺醯基、n-丙基磺醯基、i-丁基磺醯基、n-己基磺醯基。
所謂「低級烷氧基羰基」表示前述「低級烷氧基」與羰基結合的基。例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基。
所謂「低級鏈烷酮胺基」表示前述「低級鏈烷酮基」與胺基結合的基。例如可舉出乙醯基胺基。
所謂「低級伸烷基」表示具有1至3個碳原子之2價烴基。例如可舉出伸甲基、伸乙基、伸丙基。又，所謂可含有醚鍵之「低級伸烷基」表示前述「低級伸烷基」之任意場所上插入1個，或2個醚鍵的基。
所謂「側氧基」表示氧原子介著雙鍵而取代之取代基(=O)。因此，側氧基由碳原子取代時，與該碳原子合併而形成羰基，一個側氧基由硫原子取代時，與該硫原子合成而形成亞磺醯基，2個側氧基由硫原子取代時，與該硫原子合併而形成磺醯基。本發明中作為側氧基由雜環基取代時的側氧基取代雜環基之具體例子，可舉出2-側氧吡咯烷基、2-側氧哌啶基、1-氧代四氫-2H-噻喃基、1,1-二氧代四氫-2H-噻喃基、1,1-二氧代異噻唑烷基、2-側氧-1,3-噁唑烷基、6-側氧-1,1-二氫噠嗪基等。
本發明化合物的較佳形態如以下所示。
即，A所示者中較佳環為苯環，較佳R1 為RA -ZA -，R1 中較佳-ZA -為下述式[9]任一者，
此時的較佳Rz1 為氫原子或低級烷基，此時較佳RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基或雜環基(該雜環基為不被取代，或由1個低級烷基所取代。)。
較佳-ZA -為下述式[19]，
此時更佳RA 為低級烷基或低級環烷基。
其他較佳-ZA -為單鍵，此時較佳RA 為氫原子或低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)，更佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)。
較佳RX 為氫原子。
較佳RY1 及RY2 為氫原子。
較佳R4 為RB -ZB -，較佳-ZB -為單鍵，較佳RB 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自低級環烷基、雜環基、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
更佳RB 為低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
特佳RB 為4至6員環之低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或4至6員環之雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
較佳RW 為ORC ，較佳為低級環烷基。
較佳R2 為氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)或低級烷氧基。
更佳R2 為氫原子、鹵素原子或低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)。
較佳R3 為氫原子。
較佳R5 為鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群的1至3個基所取代。)、低級環烷基或芳基。
更佳R5 為鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷基。
較佳V為單鍵。
較佳W為單鍵。
其他較佳形態如以下所示。
A所示之較佳環為苯環，較佳R1 為RA -ZA -，R1 中一較佳-ZA -為下述式[9]中任一者，
此時較佳RZ1 為氫原子或低級烷基，此時較佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基或雜環基(該雜環基為不被取代，或由1個低級烷基所取代。)。
較佳-ZA -為下述式[11]，
此時的更佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或低級環烷基。
其他較佳-ZA -為單鍵，此時的RA 表示氫原子、鹵素原子或低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)，更佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或鹵素原子。
較佳Rx 為氫原子。
較佳RY1 及RY2 為氫原子。
較佳R4 為RB -ZB -，較佳-ZB -為單鍵，較佳RB 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自低級環烷基、芳基、雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基及側氧基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級環烷基羰基、雜環基羰基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
更佳RB 表示低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
特佳RB 表示4至6員環的低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或4至6員環之雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
較佳RW 為ORC ，較佳RC 為低級環烷基。
較佳R2 表示氫原子、鹵素原子、胺基甲醯基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代。)或低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)。
更佳R2 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)或低級烷氧基。
較佳R3 表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基(該低級烷基、低級烷氧基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)或羥基。
更佳R3 表示氫原子或鹵素原子。
較佳R5 表示鹵素原子、胺基甲醯基、低級鏈烷酮基、胺基、二低級烷胺基、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代。)、低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、低級烷氧基(該低級烷氧基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、芳基、雜芳基或芳氧基(該芳氧基為不被取代，或由選自鹵素原子及低級烷基所成群的1個基所取代。)。
更佳R5 表示鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷基。
特佳R5 為氯原子或環丙基。
較佳V為單鍵。
較佳W為單鍵。
較佳之一形態為式[7]所示結構。
(式[7]中，較佳R1 為RA-ZA-，R1 中較佳-ZA -為下述式[19]，
此時較佳RA 為低級烷基或低級環烷基。
其他較佳-ZA -為單鍵，此時較佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)。
較佳R2 為氫原子、鹵素原子或低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)。
較佳R4 為RB -ZB -，較佳-ZB -為單鍵，較佳RB 為低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
更佳RB 表示4至6員環的低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或4至6員環之雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
較佳R5 為鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或低級環烷基。)其他較佳形態為式[10]所示結構。
(式[10]中，較佳R1 為RA -ZA -，R1 中一較佳-ZA -為下述式[11]，
此時較佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或低級環烷基。
其他較佳-ZA -為單鍵，此時較佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或鹵素原子。
較佳R2 為氫原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、鹵素原子或低級烷氧基。
較佳R3 為氫原子或鹵素原子。
較佳R4 為RB -ZB -，較佳-ZB -為單鍵，較佳RB 為低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
更佳RB 表示4至6員環之低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或4至6員環的雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
較佳R5 表示鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或低級環烷基。)更佳R5 表示氯原子或環丙基。)其他較佳形態為式[14]所示結構。
(式[14]中，較佳R1 為RA -ZA -，R1 中－較佳-ZA -為下述式[19]，
此時較佳RA 為低級烷基或低級環烷基。
其他較佳-ZA -為單鍵，此時較佳RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)。
較佳R2 表示氫原子、鹵素原子或低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)。
較佳R4 表示RB -ZB -，較佳-ZB -為單鍵，較佳RB 表示低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
更佳RB 表示4至6員環之低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或4至6員環之雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
較佳R5 為鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)、低級環烷基。)其他較佳形態為式[15]所示結構。
(式[15]中，較佳R1 表示RA -ZA -，R1 中一較佳-ZA -為下述式[11]，
此時較佳RA 為低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或低級環烷基。
其他較佳-ZA -為單鍵，此時較佳RA 表示低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或鹵素原子。
較佳R2 表示氫原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代。)、鹵素原子或低級烷氧基。
較佳R3 表示氫原子或鹵素原子。
較佳R4 表示RB -ZB -，較佳-ZB -為單鍵，較佳RB 表示低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由選自低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
更佳RB 表示4至6員環的低級環烷基(該低級環烷基為不被取代，或由低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1個羥基所取代。)、羥基及側氧基所成群的1個基所取代。)或4至6員環的雜環基(該雜環基為不被取代，或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代。)。
較佳R5 為鹵素原子、低級烷基(該低級烷基為不被取代，或由1至3個鹵素原子所取代。)或低級環烷基。)更佳R5 為氯原子或環丙基。)本發明中，所謂藥學上可被接受的鹽，例如可舉出如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽之無機酸鹽；如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之磺酸鹽；如草酸鹽，酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、安息香酸鹽、苦杏仁酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、蘋果酸鹽之羧酸鹽；如甘胺酸鹽、賴胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽；或如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽之無機鹽或如銨鹽、三乙基胺鹽、二異丙基胺鹽、環己基胺鹽之與有機鹼的鹽，較佳為可舉出鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，或三乙基胺鹽。
所謂本發明中之溶劑合物為，本發明的化合物或其鹽之醫藥上被接受的溶劑合物。本發明的化合物及其鹽為曝曬於大氣中，或藉由再結晶等，吸收水分，有時附有吸附水或成為水和物。本發明中之化合物中亦含有如此水和物。
本發明的化合物具有不對稱中心，此時存在種種光學異構物。因此，本發明的化合物以含有任意比率的(R)體(單體)、(S)體(單體)、消旋體或兩光學活性體之(RS)混合物的形式存在。又，具有2個以上不對稱中心之化合物時，更存在依各光學異性之非鏡像異構物。本發明的化合物含有以任意比率的這些所有型。例如，非鏡像異構物可由斯業者熟知的方法，例如藉由分別結晶法等進行分離，又光學活性體可藉由在此目的中被熟知的有機化學之方法而得到。且，本案說明書中，圖中之化合物的該不對稱碳原子中附有*記號時，*記號對於附有記號之不對稱碳原子中的立體異構物而言，表示一方的鏡像異構物之存在比率較大的意思，但實質上以單一鏡像異構物為佳。又，該不對稱碳原子的絕對配置可為不明確。又，本發明的化合物存在(E)體、(Z)體等幾何異構物。本發明的化合物為含有以任意比率的這些異構物、及彼等異構物者。
本發明的2-吡啶酮化合物可為其藥學上可被接受的鹽，或亦可為彼等之溶劑合物。以下含有本發明之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽或彼等之溶劑合物稱為「本發明化合物」。
又，具有可化學或代謝下分解的基，藉由加溶劑分解或生理的條件下之in vivo中形成藥理學活性的本發明化合物之化合物、一般稱為前體藥物之化合物亦含於「本發明化合物」。
本發明化合物為具有GK活化作用。藉此本發明化合物為，藉由增大在肝臟之糖代謝或醣原合成、自胰臟β細胞的葡萄糖誘導性胰島素分泌，可調節高血糖。因此，可作為與既存糖尿病治療藥的作用機制相異的新穎藥物療法利用。所謂糖尿病為包含I型糖尿病、II型糖尿病、因特定原因的其他糖尿病。且本發明化合物對於酮症酸中毒、細小血管症(視網膜症、腎臟病)、動脈硬化症(粥性動脈硬化症、心肌梗塞、腦梗塞、末梢動脈閉塞等)、神經障礙(感覺神經、運動神經、自律神經等)、足壞疽、感染症等糖尿病性併發症的治療及預防亦有效。
且亦可利用於肥胖症、高脂血症、高血壓症、代謝症候群(metabolic syndrome)、浮腫、高尿酸血症、痛風等糖尿病關連疾病之治療及預防上。
又，本發明化合物亦可與GK活化作用以外的相異作用機制的糖尿病治療藥、糖尿病併發症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓症治療藥等併用。藉由組合本發明的化合物與其他藥劑，可期待與上述疾病中各單劑所得之效果相比的併用時之相乘效果。
作為可併用之糖尿病治療藥、糖尿病併發症治療藥，例如可舉出胰島素製劑、胰島素抵抗性改善藥(PPARγ拮抗劑、PPARα/γ拮抗劑、PPARδ拮抗劑、PPARα/γ/δ拮抗劑等)(例如Pioglitazone、Rosiglitazone、GW-501516、GW-590735、ABT-335、AZD-6610、AVE-8133)、α葡萄糖苷酶阻礙藥(例如Voglibose、Acarbose、Miglitol)、雙胍類藥(例如Metformin、Buformin、Phenformin)、胰島素分泌促進藥(例如Glibenclamide、Glimepiride、Repaglinide、Nateglinide、mitiglinide)、胰高血糖素受體拮抗物、胰島素受體激酶促進藥、二肽基肽酶IV阻礙藥(例如Vildagliptin、Alogliptin、Sitagliptin、Linagliptin、Saxagliptin)、SGLT阻礙藥(例如Sergliflozin、Canagliflozin、Dapagliflozin、TS-071、ASP-1941)、PTP1b阻礙藥(例如釩酸鈉)、葡萄糖6磷酸酶阻礙藥、醣原磷酸化酶阻礙藥(例如PSN-357、FR-258900)、FBPase阻礙藥(例如MB-07803)、PEPCK阻礙藥、丙酮酸鹽脫氫酶激酶阻礙藥、六磷酸肌醇(D-CHIRO-INOSITOL、GSK3阻礙藥、GLP-1拮抗劑(例如利拉魯肽(Liraglutide)、Exenatide)、澱粉素拮抗劑(例如Pramlintide)、腎上腺醣皮質激素受體拮抗物、11β-HSD1阻礙藥(例如AMG-221、INCB-13739)、蛋白質激酶C阻礙藥(例如Ruboxistaurin)、β3腎上腺素受體拮抗劑(例如AJ-9677)、磷脂醯肌醇激酶阻礙藥、磷脂醯肌醇磷酸酶阻礙藥、ACC阻礙藥、GPR40受體拮抗劑、GPR119受體拮抗劑(例如APD-597)、GPR120受體拮抗劑、TGR5受體拮抗劑、AMPK活化藥(例如DRL-16536)、醛糖還原酵素阻礙藥、AGE阻礙藥等。
又作為可併用之糖尿病關連疾病的藥劑，可舉出HMG-CoA還原酵素阻礙藥、鯊烯合成酵素阻礙藥、膽汁酸吸附劑、IBAT阻礙藥、CETP阻礙藥、CPT阻礙藥、Fibrate系藥劑、ACAT阻礙藥、MGAT阻礙藥、DGAT阻礙藥、膽固醇吸收阻礙藥、胰臟脂酶阻礙藥、MTP阻礙藥、煙酸衍生物、LXR拮抗劑、LDL受體促進藥、血管緊張素(Angiotensin)變換酵素阻礙藥、血管緊張素(Angiotensin)II拮抗物、利尿藥、鈣拮抗藥、內皮素變換酵素阻礙藥、內皮素受體拮抗物、食欲抑制藥、尿酸生成阻礙藥、尿酸排泄促進藥等。
本發明化合物可單獨或與藥學或藥劑學上可被接受的載體或稀釋劑同時投與。將本發明化合物作為GK活化物質等使用時，可直接將本發明化合物進行經口投與，或非經口投與。又，作為含有將本發明化合物作為有效成分之用劑，可進行經口投與，或非經口投與。作為非經口投與，可舉出靜脈內投與、經鼻投與、經皮投與、皮下投與、肌肉內投與、舌下投與。
本發明化合物的投與量雖依據投與對象、投與途徑、對象疾病、症狀等相異，例如對於成人之糖尿病患者進行經口投與時，一般的1次量為約0.01～1000mg，較佳為0.1～100mg，該量可分1日1次-3次投與為佳。
本發明化合物可藉由以下所示方法進行合成，但下述製造法為一般的製造法所示例子，並未限定製造法。
本發明化合物的合成可使用化學領域中本身公知方法，或者經由與彼等類似的一或二種以上的製程之方法。作為如此方法，例如可舉出ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS第2版ACADEMIC PRESS,INC.1989年刊、Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers Inc.1989年刊、肽合成之基礎與實驗丸善股份有限公司刊1985年等所記載之方法等。
本發明化合物的合成中，含於啟發原料或中間體等之官能基的適當保護及脫保護之方法，可依據斯業者熟知的方法，例如可依據Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis John Wily and Sons 2006年刊等所記載之方法而實施。
本發明化合物的一般製造法如圖解1至13所示，下述製造法係為實施例中大部分化合物的一般製造法例子，並未限定製造法。使用變更實施步驟之順序，對羥基或胺基施予保護基，實施反應後的步驟中實施脫保護，各步驟途中藉由追加新穎步驟，使R1 、R2 、R3 、及R5 不脫離本發明的範圍內進行變更等斯業者為熟知的方法亦可製造出本發明化合物。
圖解1：由化合物(1-a)的化合物(1-c)之合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、及R5 與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(1-1)：化合物(1-b)的製造方法：藉由進行使用化合物(1-a)與芳基鋰等鋰試藥、芳基鎂溴化物等格林納試藥等的「加成反應」，製造化合物(1-b)之方法。
作為「加成反應」，例如將芳基溴化物作為基質，在惰性溶劑中，藉由以-78℃至100℃的溫度下藉由使用n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等有機金屬試藥或鋰六甲基二矽胺、鉀六甲基二矽胺等鹼所產生的陰離子與(1-a)等羰基化合物進行反應，得到化合物(1-b)之方法。
步驟(1-2)：化合物(1-c)的製造方法：將具有羥基之化合物(1-b)藉由進行使用氧化劑的「氧化反應」，製造化合物(1-c)的方法。
作為「氧化反應」，例如可舉出惰性溶劑中，使用二氧化錳等氧化劑，在0℃至100℃之溫度下使反應化合物(1-b)而得到化合物(1-c)之方法。
圖解2：由化合物(1-b)之化合物(2-a)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、及R5 與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(2-1)：化合物(2-a)的製造方法：將具有羥基之化合物(1-b)藉由進行使用還原劑的「還原反應」，製造化合物(2-a)之方法。
作為「還原反應」，例如可舉出藉由使用氫化三乙基矽與三氟乙酸，在0℃至100℃之溫度下使化合物(1-b)進行反應而得到化合物(2-a)之方法。
圖解3：由化合物(1-c)之化合物(3-b)、(3-d)、及(3-f)的合成法，或由化合物(2-a)之化合物(3-d)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Rx、RY1 、及RY2 與前述相同，G表示羥基之保護基，L表示鹵素原子，或甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等脫離基。)在步驟(3-1)所使用的三芳基鏻鹽等Wittig試藥、膦酸酯等Horner-Emmons試藥、芳基烷基碸等Julia試藥可為商品化合物、公知化合物，或使用斯業者公知的種種有機合成手法而可容易得到的化合物所合成之化合物。
在步驟(3-8)所使用的烷基化試藥(3-g)可使用商品化合物、公知化合物，或藉由使用斯業者公知的種種有機合成手法而容易得到的化合物所合成之化合物。
步驟(3-1)：化合物(3-a)的製造方法：藉由使用羰基化合物(1-c)與三芳基鏻鹽等Wittig試藥、膦酸酯等Horner-Emmons試藥，或芳基烷基碸等Julia試藥進行「耦合反應」而製造出化合物(3-a)之方法。
作為「耦合反應」，例如可舉出將三芳基鏻鹽、膦酸酯、芳基烷基碸作為基質，在惰性溶劑中，以-78℃至100℃的溫度下，使藉由使用n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等有機金屬試藥或鋰六甲基二矽胺、鉀六甲基二矽胺等鹼所產生的陰離子與羰基化合物(1-c)進行反應而得到烯烴化合物(3-a)的方法。所得之烯烴化合物可作為一般E/Z混合物而得，但可利用矽膠管柱層析法或HPLC等進行各分離。
步驟(3-2)：化合物(3-b)的製造方法：藉由進行化合物(3-a)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(3-b)。
作為「脫保護反應」，例如可舉出(i)保護基G為烷基.烯丙時，在0℃至200℃之溫度下，惰性溶劑中，酸，或強酸存在下藉由水解反應除去的方法，或使用三甲基矽基化碘等的方法或使用氯化鋁與烷基硫醇的方法等脫保護反應、(ii)保護基G為苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基、苯甲氧基羰基，或二苯甲基(二苯基甲基)基等時，在0℃至80℃的溫度下，惰性溶劑中，酸存在下，或非存在下，藉由使用觸媒量的鈀-活性碳，或銠-活性碳之水解反應進行除去之方法，或者使用硝酸鈰(IV)銨或2,3-二氯-5,6-二氰基-p-對苯醌等氧化劑的方法。
步驟(3-3)：化合物(3-c)的製造方法：將化合物(3-a)作為基質，在0℃至80℃之溫度下，惰性溶劑中，酸存在下或非存在下，藉由使用觸媒量的鈀-活性碳、銠-活性碳，或鉑-活性碳進行接觸氫化反應而還原的方法。
步驟(3-4)：化合物(3-d)的製造方法：藉由進行化合物(3-c)所具有之G的「脫保護反應」可製造化合物(3-d)。
作為「脫保護反應」，可舉出步驟(3-2)中與既述之「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(3-5)：化合物(3-e)的製造方法：將烯烴化合物(3-a)作為基質，藉由「環丙烷化反應」可製造環丙烷化合物(3-e)。
作為「環丙烷化反應」，可舉出惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下，使鋅-銅合金、二烷基鋅與二碘甲烷、氯碘甲烷等二鹵素甲烷進行反應的Simmons-Smith型之環丙烷化反應等。
步驟(3-6)：化合物(3-f)的製造方法：藉由進行化合物(3-e)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(3-f)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(3-7)：化合物(3-f)的另一製造方法：將烯烴化合物(3-b)作為基質，藉由「環丙烷化反應」可製造環丙烷化合物(3-f)。
作為「環丙烷化反應」，可舉出與步驟(3-5)中既述「環丙烷化反應」之同樣反應。
化合物(3-c)的另一製造方法：藉由進行使用伸甲基化合物(2-a)與化合物(3-g)的「烷基化反應」製造化合物(3-c)之方法。
作為「烷基化反應」，例如可舉出將伸甲基化合物(2-a)作為基質，在惰性溶劑中，以-78℃至100℃的溫度下，將藉由使用n-丁基鋰、s-丁基鋰、t-丁基鋰等有機金屬試藥或鋰六甲基二矽胺、鉀六甲基二矽胺等鹼所產生的陰離子與化合物(3-g)進行反應而得到化合物(3-c)之方法。
圖解4：由化合物(1-c)之化合物(4-b)、(4-d)、及(4-g)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、RX 、RY1 、RY2 、及Y與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(4-1)：化合物(4-a)的製造方法：將羰基化合物(1-c)作為基質，藉由在惰性溶劑中，以-78℃至100℃的溫度下使有機鋰試藥、有機鎂試藥、有機鋅試藥等金屬試藥進行反應而可製造化合物(4-a)。
步驟(4-2)：化合物(4-b)的製造方法：藉由進行化合物(4-a)所具有的G之「脫保護反應」，可製造化合物(4-b)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(4-3)：化合物(4-c)的製造方法：RX 表示ORZ3 、SRZ3 、及NRZ3 RZ4 時，惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下將化合物(4-a)的羥基作為甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、鹵素原子等脫離基後，鹼存在下藉由反應對應之低級烷基醇、低級烷基硫醇、單低級烷胺等可製造化合物(4-c)。
步驟(4-4)：化合物(4-d)的製造方法：藉由進行化合物(4-c)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(4-d)。
作為「脫保護反應」可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(4-5)：化合物(4-c)的另一製造方法：RX 表示NRZ3 RZ4 時，將羰基化合物(1-c)作為基質，惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下使其單低級烷胺等作用，生成亞胺後，使有機鋰試藥、有機鎂試藥、有機鋅試藥等金屬試藥進行反應可製造化合物(4-c)。
步驟(4-6)：化合物(4-e)的製造方法：RX 表示低級烷基，或低級環烷基時，將羰基化合物(1-c)作為基質，惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下使有機鋰試藥、有機鎂試藥、有機鋅試藥等金屬試藥進行反應可製造化合物(4-e)。
步驟(4-7)：化合物(4-f)的製造方法：惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下使化合物(4-e)的羥基作為甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、鹵素原子等的脫離基後，鹼存在下藉由使對應之低級烷基醇、低級烷基硫醇、單低級烷胺等進行反應可製造化合物(4-f)。
步驟(4-8)：化合物(4-g)的製造方法：藉由進行化合物(4-f)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(4-g)。
作為「脫保護反應」可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
圖解5：由化合物(1-b)，或(1-c)之化合物(5-b)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Rx 、及Y與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(5-1)：化合物(5-a)的製造方法：惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下將化合物(1-b)的羥基作為甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯、鹵素原子等脫離基後，鹼存在下藉由使對應之低級烷基醇、低級烷基硫醇、單低級烷胺等作用可製造化合物(5-a)。
或Y表示-O-時，惰性溶劑中，在0℃至100℃的溫度下將化合物(1-b)的羥基在鈀觸媒存在下，使低級烷基醇作用可製造化合物(5-a)。
或在室溫至100℃的溫度下，惰性溶劑中，對於化合物(1-b)與酚化合物的混合物，使用偶氮二羧酸二乙酯等偶氮化合物與三苯基膦等膦化合物進行求核取代反應而可製造化合物(5-a)。
步驟(5-2)：化合物(5-b)的製造方法：藉由進行化合物(5-a)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(5-b)。
作為「脫保護反應」可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(5-3)：化合物(5-a)的另一製造方法：Y表示-NRZ5 -時，惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下將化合物(1-c)作為基質，藉由「還原的胺化反應」而可製造。
作為「還原的胺化反應」，例如可舉出惰性溶劑中，在-78℃至100℃的溫度下，使對應之單低級烷胺等作用，生成亞胺後，將三乙醯氧基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉、氫化硼鈉或氫化鋁鋰等金屬還原劑作用之還原的胺化反應。
圖解6：由化合物(1-c)之化合物(6-b)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、R5 、及RW 與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(6-1)：化合物(6-a)的製造方法：藉由進行化合物(1-c)所具有之G的「脫保護反應」可製造化合物(6-a)。
作為「脫保護反應」可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(6-2)：化合物(6-b)的製造方法：將化合物(6-a)作為基質，惰性溶劑中，於0℃至200℃的溫度下藉由使低級烷基羥基胺、單低級烷基聯胺等作用，可製造化合物(6-b)。
圖解7：由化合物(7-a)之化合物(7-d)、(7-e)、(7-f)、(7-h)的合成法及由化合物(7-i)之化合物(7-k)、(7-1)的合成法
(圖解中，G表示羥基之保護基。)
步驟(7-1)：化合物(7-b)的製造方法：在氯化銨或鹽酸等酸存在下，將鐵或氯化錫與化合物(7-a)的混合物使用乙醇等溶劑進行加熱迴流後可製造化合物(7-b)。或將化合物(7-a)作為基質，在0℃至80℃之溫度下，惰性溶劑中，酸存在下，或非存在下，使用觸媒量的鈀-活性碳、銠-活性碳，或鉑-活性碳，氫環境中進行接觸還原反應而可製造化合物(7-b)。
步驟(7-2)：化合物(7-c)的製造方法：在-3在0℃至80℃之溫度下，N-溴代丁二醯亞胺或四丁基銨三溴化物等溴化劑存在下，將化合物(7-b)使用二甲基甲醯胺等惰性溶劑進行反應而可製造化合物(7-c)。
步驟(7-3)：化合物(7-d)的製造方法：在-3在0℃至80℃之溫度下，由化合物(7-c)與亞硝酸鈉或亞硝酸tert-丁基之混合物，藉由將濃鹽酸或濃硫酸作為溶劑所形成之二唑鎓鹽中使氯化銅起作用而可製造化合物(7-d)。
步驟(7-4)：化合物(7-e)的製造方法：在-3在0℃至80℃之溫度下，由化合物(7-c)與亞硝酸鈉或亞硝酸tert-丁基之混合物，藉由將濃鹽酸或濃硫酸作為溶劑所形成之二唑鎓鹽中使碘化鉀起作用而可製造化合物(7-e)。
步驟(7-5)：化合物(7-f)的製造方法：在惰性溶劑中，以0℃至200℃的溫度下，將化合物(7-e)作為基質，在鈀觸媒存在下藉由進行與環丙基硼酸之耦合反應，可製造化合物(7-f)。
步驟(7-6)：化合物(7-g)的製造方法：惰性溶劑中，在0℃至200℃的溫度下將化合物(7-c)作為基質，在碘化銅及DMEDA(N,N' -二甲基伸乙基二胺)存在下，使碘化鈉起作用而可製造化合物(7-g)。
步驟(7-7)：化合物(7-h)的製造方法：在-3在0℃至80℃之溫度下，由化合物(7-g)與亞硝酸鈉或亞硝酸tert-丁基的混合物，於將濃鹽酸或濃硫酸作為溶劑所形成之二唑鎓鹽中使溴化銅起作用而可製造化合物(7-h)。
步驟(7-8)：化合物(7-j)的製造方法：在0℃至200℃的溫度下，將化合物(7-i)作為基質，在鹼存在下、惰性溶劑中，藉由使烷基鹵化物作用，而可製造化合物(7-j)。
步驟(7-9)：化合物(7-k)的製造方法：在0℃至200℃的溫度下於化合物(7-j)在鹼存在下，惰性溶劑中，使甲醇或4-甲氧基苯甲基醇等醇類起作用而可製造化合物(7-k)。
步驟(7-10)：化合物(7-1)的製造方法：在0℃至200℃的溫度下，於化合物(7-k)，惰性溶劑中，如三氟乙酸之酸存在下，使三異丙基矽烷作用，藉由將4-甲氧基苯甲基進行脫保護而可製造化合物(7-1)。
步驟(7-11)：化合物(7-k)的另一製造方法：在0℃至200℃的溫度下，將化合物(7-1)作為基質，鹼存在下，惰性溶劑中，使烷基鹵化物作用而可製造化合物(7-k)。
圖解8：由化合物(8-a)之化合物(8-i)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、及R5 與前述相同，G表示羥基之保護基，n表示1至3之整數，D表示下述式(α)
(該式(α)表示雜環基。)所示基、芳基或芳氧基。
步驟(8-1)：化合物(8-b)的製造方法：在0℃至80℃之溫度下，將化合物(8-a)與3-丁炔-1-醇或2-丙炔-1-醇在惰性溶劑中，鹼存在下，藉由使用肆三苯基膦鈀(0)等鈀(0)觸媒與碘化銅(I)等鹵化銅(I)的Pd(0)-Cu(I)進行耦合而可製造化合物(8-b)。
步驟(8-2)：化合物(8-c)的製造方法：在-20℃至室溫，將化合物(8-b)作為基質，惰性溶劑中，加入氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(Red-Al(註冊商標))或氫化鋁鋰後，在-78℃至-20℃下加入N-碘丁二醯亞胺等碘化劑後可製造化合物(8-c)。且n所示碳數為1至2的整數時，可選擇性得到烯烴化合物。
步驟(8-3)：化合物(8-d)的製造方法：在0℃至室溫，將化合物(8-c)作為基質，惰性溶劑中，使三苯基膦以及四溴化碳起作用而可製造化合物(8-d)。
步驟(8-4)：化合物(8-f)的製造方法：在室溫至100℃的溫度下，惰性溶劑中，對於化合物(8-d)與式D-H所示化合物的混合物，藉由進行使用鹼的求核取代反應，可製造化合物(8-f)。
步驟(8-5)：化合物(8-f)的另一製造方法：在室溫至100℃的溫度，惰性溶劑中，對於化合物(8-c)與式D-H所示化合物的混合物，使用偶氮二羧酸二乙酯等偶氮化合物與三苯基膦等膦化合物，進行求核取代反應可製造化合物(8-f)。
步驟(8-6)：化合物(8-h)的製造方法：將化合物(8-f)作為基質，在鈀觸媒存在下，藉由進行與芳基硼化合物或芳基錫化合物的耦合反應，可製造化合物(8-h)。
所謂耦合反應，例如可舉出在20℃至160℃的溫度下，於1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、二甲基亞碸1,4-二噁烷，或水等惰性溶劑中，鈀觸媒與鹼存在下，使化合物(8-f)與芳基硼化合物或芳基錫化合物進行反應之方法。反應可使用微波方式。
作為使用於耦合反應之鈀觸媒，可舉出肆三苯基膦鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯基膦)鈀(II)乙酸鹽或[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯體(1：1)等斯業者公知的鈀觸媒。又，在鹼存在下，使用乙酸鈀(II)或鈀-活性碳與三苯基膦，亦可在系統中使其產生鈀(0)觸媒而使用於反應中。
步驟(8-7)：化合物(8-e)的製造方法：將化合物(8-c)作為基質，在鈀觸媒存在下，進行與芳基硼化合物或芳基錫化合物之耦合反應而可製造化合物(8-e)。
作為「耦合反應」，可舉出與步驟(8-6)中既述「耦合反應」的同樣反應。
步驟(8-8)：化合物(8-g)的製造方法：在0℃至室溫下，將化合物(8-e)作為基質，在惰性溶劑中，使三苯基膦以及四溴化碳作用而可製造化合物(8-g)。
步驟(8-9)：化合物(8-h)的製造方法：在室溫至100℃之溫度中，惰性溶劑中，對於化合物(8-g)與式D-H所示化合物的混合物，藉由進行使用鹼的求核取代反應，可製造化合物(8-h)。
或將化合物(8-g)作為基質，惰性溶劑中，鈀觸媒存在下，藉由進行與芳基硼化合物或芳基錫化合物之耦合反應而可製造化合物(8-h)。
作為「耦合反應」，可舉出與步驟(8-6)中既述「耦合反應」的同樣反應。
步驟(8-10)：化合物(8-h)的另一製造方法：在室溫至100℃的溫度下，惰性溶劑中，對於化合物(8-e)與式D-H所示化合物的混合物，使用偶氮二羧酸二乙酯等偶氮二羧酸二烷基與三苯基膦進行求核取代反應而可製造化合物(8-h)。
步驟(8-11)：化合物(8-i)的製造方法：藉由進行化合物(8-h)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(8-i)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
圖解9：由化合物(8-e)之化合物(9-d)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(9-1)：化合物(9-a)的製造方法：將化合物(8-e)作為基質，藉由使各種氧化劑起作用，可將化合物(9-a)在2步驟或者1步驟製造。作為在2步驟製造的方法，例如可舉出可使用Dess-Martin試藥、二氧化錳等氧化劑或二甲基亞碸、草醯氯、三乙胺，將醇氧化至醛，使用亞氯酸氧化至羧酸的方法。作為在1步驟所製造之方法，例如可舉出使用過錳酸鉀的氧化方法。
步驟(9-2)：化合物(9-b)的製造方法：將化合物(9-a)作為基質，使用三乙胺、乙酸鋰、4級銨鹽等觸媒，藉由使N-溴代丁二醯亞胺起作用而可製造化合物(9-b)。
步驟(9-3)：化合物(9-c)的製造方法：將化合物(9-b)作為基質，鈀觸媒存在下，藉由進行與芳基硼化合物之耦合反應，或與式D’-H(D’表示前述式(α)所示雜環基)所示化合物之C-N耦合反應，可製造化合物(9-c)。
所謂C-N耦合反應，例如可舉出在20℃至160℃的溫度下，在1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、二甲基亞碸或1,4-二噁烷等惰性溶劑中，鈀觸媒與鹼存在下，使化合物(9-b)與D’-H所示化合物進行反應的方法。反應可使用微波方式。作為使用於C-N耦合反應的鈀觸媒，可舉出肆三苯基膦鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、雙(三苯基膦)鈀(II)乙酸鹽、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯體(1：1)等斯業者公知的鈀觸媒。又，鹼存在下使用乙酸鈀(II)或鈀-活性碳與三苯基膦、dppf([1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵])或BINAP(2,2’-雙(二苯基膦)-1,1’-雙萘基)等單座，或二座配位子，在系統中產生鈀觸媒而可使用於反應中。
又，可舉出在金屬觸媒存在下，藉由進行與醯胺化合物之耦合反應，得到化合物(9-c)之方法。所謂金屬觸媒可舉出碘化銅或各種鈀觸媒。
步驟(9-4)：化合物(9-d)的製造方法：藉由進行化合物(9-c)所具有之G的「脫保護反應」可製造化合物(9-d)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
圖解10：由化合物(9-a)之化合物(10-b)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、及R5 與前述相同，G表示羥基的保護基，E表示甲基胺基、乙基胺基等1級脂肪族胺基、二甲基胺基、二乙基胺基等2級脂肪族胺基、哌啶基、嗎啉基等環狀胺基或苯胺基等芳香族胺基。)
步驟(10-1)：化合物(10-a)的製造方法：在0℃至80℃之溫度下，惰性溶劑中，在各種碳化二亞胺、二苯基磷酸疊氮、苯並三唑基-1-氧基-參二甲基胺基鏻鹽、4-(4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽等脫水縮合劑存在下，在三乙胺、二異丙基乙胺等鹼存在下，或非存在下，使化合物(9-a)與式E-H所示胺進行反應而可製造化合物(10-a)。
步驟(10-2)：化合物(10-b)的製造方法：藉由進行化合物(10-a)所具有之G的「脫保護反應」而可製造化合物(10-b)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
圖解11：由化合物(11-a)之化合物(11-g)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、及R5 與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(11-1)：化合物(11-b)的製造方法：將化合物(11-a)與2-溴吡啶或2-碘吡啶化合物在惰性溶劑中，室溫至100℃的溫度中，鹼存在下藉由使用肆三苯基膦鈀(0)等鈀(0)觸媒與碘化銅(I)等鹵化銅(I)的Pd(0)-Cu(I)進行耦合而可製造化合物(11-b)。
步驟(11-2)：化合物(11-c)的製造方法：惰性溶劑中，在室溫至100℃的溫度下，藉由進行化合物(11-b)所具有之2,4-二甲氧基苯甲基的「脫保護反應」，可製造化合物(11-c)。
作為「脫保護反應」，可舉出使用如三氟乙酸的酸之方法，或使用觸媒量的鈀-活性碳或銠-活性碳之水解反應而除去的方法，或者使用硝酸鈰(IV)銨或2,3-二氯-5,6-二氰基-p-對苯酮等氧化劑的方法。
步驟(11-3)：化合物(11-d)的製造方法：將化合物(11-c)作為基質，惰性溶劑中，在室溫至100℃的溫度下，使用觸媒量的林德拉觸媒(鈀-碳酸鈣-乙酸鉛、鈀-碳酸鈀、鎳-碳酸鈀或鉑-碳酸鈀)進行接觸氫化反應後可製造化合物(11-d)。
步驟(11-4)：化合物(11-e)的製造方法：惰性溶劑中，在室溫至100℃之溫度下，將化合物(11-d)使用溴進行溴化後，藉由使鹼起作用可製造化合物(11-e)。
步驟(11-5)：化合物(11-f)的製造方法：惰性溶劑中，在室溫至100℃的溫度下，將化合物(11-e)作為基質，在鹼及鈀觸媒存在下，進行與芳基硼化合物、芳基錫化合物之耦合反應而可製造化合物(11-f)。
作為「耦合反應」，可舉出與步驟(8-6)中既述「耦合反應」的同樣反應。
步驟(11-6)：化合物(11-g)的製造方法：藉由進行化合物(11-f)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(11-g)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(11-7)：化合物(11-h)的製造方法：藉由進行化合物(11-e)所具有之G的「脫保護反應」而可製造化合物(11-h)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(11-8)：化合物(11-g)的另一製造方法：惰性溶劑中，在室溫至100℃的溫度，將化合物(11-h)作為基質，在鹼及鈀觸媒存在下進行與芳基硼化合物或芳基錫化合物之耦合反應而可製造化合物(11-g)。
作為「耦合反應」，可舉出與步驟(8-6)中既述「耦合反應」的同樣反應。
圖解12：由化合物(11-a)之化合物(12-e)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、及R5 與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(12-1)：化合物(12-a)的製造方法：將化合物(11-a)與芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯化合物，在惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度，鹼存在下，藉由進行使用肆三苯基膦鈀(0)等鈀(0)觸媒與碘化銅(I)等鹵化銅(I)之Pd(0)-Cu(I)耦合，可製造化合物(12-a)。
步驟(12-2)：化合物(12-b)的製造方法：將化合物(12-a)作為基質，惰性溶劑中，在0℃至100℃之溫度下，鈀觸媒存在下藉由使如三丁基錫鹵化物的氫化錫化合物起作用，可製造化合物(12-b)。
步驟(12-3)：化合物(12-c)的製造方法：將化合物(12-b)作為基質，惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度，在鹼及鈀觸媒存在下進行與2-溴吡啶或2-碘吡啶化合物的耦合反應，可製造化合物(12-c)。
步驟(12-4)：化合物(12-d)的製造方法：藉由進行化合物(12-c)所具有之G的「脫保護反應」而可製造化合物(12-d)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(12-5)：化合物(12-e)的製造方法：惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度，藉由進行化合物(12-d)所具有之2,4-二甲氧基苯甲基的「脫保護反應」，可製造出化合物(12-e)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(11-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(12-6)：化合物(12-f)的製造方法：惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度，藉由進行化合物(12-c)所具有之保護基2,4-二甲氧基苯甲基的「脫保護反應」，可製造化合物(12-f)。
作為「脫保護反應」可舉出與步驟(11-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(12-7)：化合物(12-e)的另一製造方法：藉由進行化合物(12-f)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(12-e)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
圖解13：由化合物(13-a)之化合物(13-e)的合成法
(圖解中，R1 、R2 、R3 、及R5 與前述相同，G表示羥基之保護基。)
步驟(13-1)：化合物(13-b)的製造方法：惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度，將化合物(13-a)作為基質，在鈀觸媒或銅觸媒存在下，藉由進行與芳基及乙烯基硼化合物、芳基錫化合物、苯甲基鋅化合物、酚類的耦合反應，可製造化合物(13-b)。
作為「耦合反應」，可舉出與步驟(8-6)中既述「耦合反應」的同樣反應。
步驟(13-2)：化合物(13-d)的製造方法：惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度，藉由進行化合物(13-b)所具有之2,4-二甲氧基苯甲基的「脫保護反應」，可製造化合物(13-d)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(11-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(13-3)：化合物(13-e)的製造方法：藉由進行化合物(13-d)所具有之G的「脫保護反應」，可製造化合物(13-e)。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(3-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(13-4)：化合物(13-c)的製造方法：惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度，可藉由進行化合物(13-a)所具有之2,4-二甲氧基苯甲基的「脫保護反應」而製造化合物(13-c)的方法。
作為「脫保護反應」，可舉出與步驟(11-2)中既述「脫保護反應」的同樣反應。
步驟(13-5)：化合物(13-d)的另一製造方法：惰性溶劑中，以室溫至100℃的溫度下，將化合物(13-c)作為基質，在鈀觸媒或銅觸媒存在下，進行與芳基及乙烯基硼化合物、芳基錫化合物、苯甲基鋅化合物、酚類的耦合反應而可製造化合物(13-d)。
作為「耦合反應」，可舉出與步驟(8-6)中既述「耦合反應」的同樣反應。
所謂本發明化合物的一般製造法之反應溫度為-78℃至250℃，較佳為-20℃至80℃。反應時間為5分鐘至3天，較佳為30分鐘至18小時。本製造方法可在常壓下、加壓下、微波照射下等實施。
本發明化合物的一般製造法之記載中，對於鹼、酸、及惰性溶劑會有具體之記載，但未限定於以下例示。又，對於可使用之單離手法，雖有具體記載，但同樣地並未限定於以下例示。
所謂「鹼」，例如可舉出與鹼金屬或鹼土類金屬之氫化物(氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)、鹼金屬或鹼土類金屬之醯胺類(鋰醯胺、鈉醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰二環己基醯胺、鋰六甲基二矽胺、鉀六甲基二矽胺等)、鹼金屬或鹼土類金屬之C1 -C6 烷氧化物(鈉甲氧化物、鈉乙氧化物、鉀t-丁氧化物等)、鹼金屬或鹼土類金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈀等)、鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫等)、鹼金屬之碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼金屬或鹼土類金屬之磷酸鹽等無機鹼(磷酸三鉀等)、胺類(三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉等)、鹼性雜環化合物(吡啶、4-二甲基胺基吡啶、DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)、DBN(1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)、咪唑、2,6-二甲基吡啶等)。
所謂「酸」，例如可舉出無機酸(鹽酸、溴化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、有機酸(p-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、樟腦磺酸等)、路易氏酸(三硼化硼、三溴化硼、氯化鋁、鈧三氟甲磺酸酯、鐿三氟甲磺酸酯等)。
作為「惰性溶劑」，例如可舉出腈系溶劑、醯胺系溶劑、鹵化碳系溶劑、醚系溶劑、芳香族系溶劑、烴系溶劑、酯系溶劑、醇系溶劑、亞碸系溶劑、水，這些以適宜比率下混合二種以上而使用。
作為腈系溶劑，例如使用乙腈、丙腈。作為醯胺系溶劑，例如可舉出N,N-二甲基甲醯胺(以下有時簡稱為DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮。作為鹵化碳系溶劑，例如可舉出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳。作為醚系溶劑，例如可舉出二乙基醚(以下有時簡稱為“醚”)、四氫呋喃(以下簡稱為THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷。作為芳香族系溶劑，例如可舉出苯、甲苯、二甲苯、吡啶。作為烴系溶劑，例如可舉出己烷、戊烷、環己烷。作為酯系溶劑，例如可舉出乙酸乙酯、甲酸乙酯。作為醇系溶劑，例如可舉出甲醇、乙醇、異丙基醇、t-丁基醇、乙二醇。作為亞碸系溶劑，例如可舉出二甲基亞碸(以下有時簡稱為DMSO。)。
藉由上述製造法所得之化合物，可藉由公知手段，例如可藉由溶劑萃取、液性變換、轉溶、晶出、再結晶、各種層析法而進行單離純化。
可使用本發明化合物的一般製造中之化合物的保護基雖如以下記載，但並未限定於該例示，亦可適當地選擇其他。
作為胺基之保護基，例如可舉出肽合成時一般所使用的C1 -C6 醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、C2 -C12 烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、t-丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-茀基乙烯氧基羰基等)、芳基羰基(苯甲醯基等)、三苯甲基、鄰苯二甲醯基、N,N-二甲基胺基伸甲基、取代甲矽烷基(三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、二甲基苯基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基、t-丁基二乙基甲矽烷基等)、C2 -C6 烯基(1-烯丙基等)。彼等基可由選自鹵素原子、C1 -C6 烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、及硝基的1個以上取代基所取代。
作為羧基基之保護基，例如可舉出C1 -C6 烷基(甲基、乙基、t-丁基等)、C7 -C20 芳烷基(苯甲基、三苯甲基等)、苯基、取代甲矽烷基(三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、二甲基苯基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基、t-丁基二乙基甲矽烷基等)、C2 -C6 烯基(1-烯丙基等)。這些基可由選自鹵素原子、C1 -C6 烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、及硝基的1個以上之取代基所取代。
作為羥基的保護基，例如可舉出C1 -C6 烷基(甲基、乙基、t-丁基等)、C7 -C20 芳烷基(苯甲基、三苯甲基等)、苯基、取代甲矽烷基(三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、二甲基苯基甲矽烷基、t-丁基二甲基甲矽烷基、t-丁基二乙基甲矽烷基等)、C2 -C6 烯基(1-烯丙基等)、C1 -C6 醯基(甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、C2 -C12 烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、t-丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-茀基乙烯氧基羰基等)、芳基羰基(苯甲醯基等)、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基。這些基可由選自鹵素原子、C1 -C6 烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、硝基之1個以上取代基所取代。
作為羰基的保護基，例如可舉出環狀縮醛(1,3-二噁烷、1,3-二氧雜戊環等)、非環狀縮醛(二-C1 -C6 烷基縮醛(二甲基縮醛、二乙基縮醛等))。
本發明藉由以下參考例如實施例如試驗例及製劑例，做更詳細說明，但本發明並未限定於此，又以不脫離本發明之範圍下可做變化。
NMR(核磁共振)光譜為在室溫下以200MHz(GEMINI2000/200,Varian Instruments)300MHz(INOVA 300,Varian Instruments、JEOL JNM-ECP300,日本電子、JEOL JNM-ECX300,日本電子)500MHz(JEOL ECA500、JEOL JNM-ECP500,日本電子)600MHz(JEOL JNM-ECA600,日本電子)700MHz(JEOL JNM-ECA700,日本電子)進行測定。本明細書中之化學位移值係以對於內部標準物質(四甲基矽烷)之parts per million(δ)值所示。
質量光譜係以Waters micromass ZQ(ESI：電子噴霧離子化法)、micromass Platform-LC mass spectrometer(EI：電子離子化法)或島津LCMS-2010EV(ESI：電子噴霧離子化法/APCI：大氣壓離子化法Dual)進行測定。
反應可使用TLC(Silica gel 60、F254；Merck公司製)或逆相HPLC測定進行程度。
矽膠管柱層析法中使用Merck「矽膠60」、富士矽理矽亞化學「矽膠PSQ60」、關東化學「矽膠60」、「矽膠60N」、富士矽理矽亞化學「ChromatolexNH」或Packed column(YAMAZEN Hi-FlashTM Column或MORITEX Purif Pack、Biotage(註冊商標)SNAP Catridge KP-Sil)。若無特別說明，使用富士矽理矽亞化學「矽膠PSQ60」、關東化學「矽膠60N」或Packed column。
將生成物以製備型TLC(PreparatiVe TLC)進行純化時，使用Merck矽膠60的1 mm或0.5 mm之F254、或富士矽理矽亞化學CHROMATOREX NH-PLC 05 PLATE。
分取HPLC管柱使用SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm(I.D.30mM，Length 50mm)、Daicel Chemical Industries,LTD.CHIRALCEL OD-H 5μm(I.D.20mM，Length 250mm)、GL Science Inc.Inertsil ODS-3 5μm(I.D.20mM，Length 250mm)、Daicel Chemical Industries,LTD.CHIRALPAK IA 5μm(I.D.10mM，Length 250mm)或Daicel Chemical Industries,LTD.CHIRALPAK IB 5μm(I.D.20mM，Length 250mm)。
本參考例如實施例中，使用微波的反應為使用Biotage公司製Initiator SixtyTM 。
參考例1-1
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮
(1)氬氣環境下，將甲基哌嗪(2.31g)的四氫呋喃(20mL)溶液冷卻至-78℃，滴入n-丁基鋰(2.64M，7.55mL)。在同溫下進行15分鐘攪拌後，加入6-甲氧基甲基吡啶醛(2.5g)的四氫呋喃溶液，攪拌30分鐘。於反應溶液滴入t-丁基鋰(1.59M，17.1mL)，同溫下進行1小時，在-40℃進行15分鐘攪拌。再度將反應溶液冷卻至-78℃，慢慢滴入六氯乙烷(12.9g)的四氫呋喃(20mL)溶液，在同溫下進行30分鐘攪拌。將反應液溶解於水中，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1→10：1)進行純化，得到無色粉末的5-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.21g)。
(2)氮環境下於4-溴茴香硫醚(1.61g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，在-78℃加入n-丁基鋰(2.64M，2.9mL)，同溫下進行30分鐘攪拌。於反應液加入5-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.14g)的四氫呋喃(10mL)溶液進行1小時攪拌。將反應液溶解於飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→4：1)進行純化，得到(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲醇之淡黃色油狀物質(1.42g)。
(3)於(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲醇(1.42 g)的氯仿(40mL)溶液中，加入二氧化錳(8.34g)，在65℃進行1小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後濃縮濾液。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到標題化合物之黃色粉末(1.02g，71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),4.02(s,3H),7.29(d,J=8.7Hz,2H),7.56-7.68(m,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H)。
MS(+)：294[M+H]+ 。
以與參考例1-1之同樣方法實施反應，藉由使用各對應之芳基溴化物，得當以下化合物群(參考例1-2～1-29)。
參考例1-2
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.61-0.83(m,2H),1.07-1.22(m,2H),2.23(tt,J=7.3,4.4Hz,1H),4.02(s,3H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：342[M+Na]+ 。
參考例1-3
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環戊基磺醯基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.58-1.74(m,4H),1.75-1.91(m,2H),2.08-2.30(m,2H),3.61-3.85(m,1H),4.02(s,3H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：348[M+H]+ 。
參考例1-4
[3-氯-4-(乙基磺醯基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.45(t,J=7.4Hz,3H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),4.04(s,3H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),8.04(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),8.31(d,J=1.9Hz,1H)。
參考例1-5
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-(環丙基磺醯基)苯基]甲酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm0.68-0.75(m,2H),1.06-1.14(m,2H),2.17-2.27(m,1H),4.01(s,3H),7.35-7.43(m,1H),7.56-7.61(m,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.86(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),8.10(t,J=1.6Hz,1H)。
MS(+)：320[M+H]+ 。
參考例1-6
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm0.70-0.80(m,2H),1.12-1.23(m,2H),2.10-2.22(m,1H),2.29(s,3H),4.03(s,3H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.95(m,1H),8.00(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)。
MS(+)：334[M+H]+ 。
參考例1-7
(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.37(s,9H),4.04(s,3H),7.45-7.52(m,2H),7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.80(d,J=7.7Hz,1H),8.05-8.12(m,2H)。
MS(+)：304[M+H]+ 。
參考例1-8
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm2.58(d,J=1.5Hz,3H),4.01(s,3H),7.42(d,J=7.1Hz,1H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H),8.20(dd,J=7.7,1.8 Hz,1H),8.63(d,J=1.2Hz,1H)。
MS(+)：330[M+H]+ 。
參考例1-9
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙基苯基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.29(t,J=7.6Hz,3H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),4.02(s,3H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.80(d,J=7.7Hz,1H),8.07(dd,J=6.6,1.8Hz,2H)。
MS(+)：276[M+H]+ 。
參考例1-10
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基){4-[(3-甲基丁氧基)甲基]苯基}甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92(d,J=6.6Hz,6H),1.50-1.60(m,2H),1.67-1.84(m,1H),3.54(t,J=6.7Hz,2H),4.00(s,3H),4.58(s,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=7.7Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,2H)。
MS(+)：348[M+H]+ 。
參考例1-11
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(丙烷-2-基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.29(s,3H),1.31(s,3H),2.92-3.06(m,1H),4.03(s,3H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,2H)。
參考例1-12
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.60(s,3H),4.03(s,3H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),8.28(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),8.71(d,J=1.7Hz,1H)。
MS(+)：362[M+H]+ 。
參考例1-13
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基){4-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]苯基}甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.88(d,J=6.8Hz,6H),1.75-1.95(m,1H),2.96(t,J=6.8Hz,2H),3.20(d,J=6.8Hz,2H),3.67(t,J=6.8Hz,2H),4.01(s,3H),7.34(d,J=8.2Hz,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：348[M+H]+ 。
參考例1-14
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3,4-二甲基苯基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.33(s,3H),2.35(s,3H),4.01(s,3H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.93(s,1H)。
參考例1-15
(4-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.30-1.45(m,2H),1.57-1.71(m,2H),2.69(t,J=7.8Hz,2H),4.02(s,3H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.07(d,J=8.6Hz,2H)。
MS(+)：304[M+H]+ 。
參考例1-16
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-氯-4-甲基苯基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.47(s,3H),4.03(s,3H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),8.25(d,J=1.6Hz,1H)。
MS(+)：296[M+H]+ 。
參考例1-17
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.98(s,3H),7.68-7.78(m,3H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),8.22(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：316[M+H]+ 。
參考例1-18
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-丙基苯基)甲酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.61-1.76(m,2H),2.67(t,J=7.8Hz,2H),4.02(s,3H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.07(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：290[M+H]+ 。
參考例1-19
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(2-甲基丙基)苯基]甲酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.92(s,3H),0.94(s,3H),1.84-2.00(m,1H),2.56(d,J=7.4Hz,2H),4.02(s,3H),7.21-7.28(m,2H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.80(d,J=7.7Hz,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H)。
參考例1-20
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(2,4-二甲基苯基)甲酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.37(s,3H),2.39(s,3H),3.89(s,3H),7.02(d,J=7.7Hz,1H),7.08(s,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H)。
MS(+)：276[M+H]+ 。
參考例1-21
[4-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.00(s,6H),0.85(s,9H),1.46-1.75(m,4H),2.67(t,J=7.4Hz,2H),3.59(t,J=6.3Hz,2H),3.97(s,3H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：434[M+H]+ 。
參考例1-22
[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.74-0.82(m,2H),1.15-1.27(m,2H),2.13-2.22(m,1H),4.05(s,3H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=7.7Hz,1H),8.07(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),8.28(d,J=1.9Hz,1H)。
MS(+)：354[M+H]+ 。
參考例1-23
4-({4-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯基}磺醯基)哌嗪-1-羧酸tert-丁酯
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.41(s,9H),3.03(t,J=5.1Hz,4H),3.53(t,J=5.1Hz,4H),3.98(s,3H),7.73-7.78(m,1H),7.82-7.90(m,3H),8.23-8.31(m,2H)。
MS(+)：518[M+Na]+ 。
參考例1-24
(3-氯-4-乙氧基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.42-1.61(m,3H),4.05(s,3H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.83(s,1H),8.11(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),8.39(s,1H)。
MS(+)：326[M+H]+ 。
參考例1-25
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-甲基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.28(s,6H),1.03(s,9H),2.26(s,3H),4.03(s,3H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.91-7.96(m,1H),8.01-8.05(m,1H)。
MS(+)：392[M+H]+ 。
參考例1-26
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氟苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.23-0.26(m,6H),1.02(s,9H),4.04(s,3H),6.98(t,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.92(ddd,J=8.5,2.1,1.0Hz,1H),8.03(dd,J=11.8,2.2Hz,1H)。
MS(+)：396[M+H]+ 。
參考例1-27
[4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-(三氟甲基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.34(s,6H),1.03(s,9H),4.04(s,3H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),8.27(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),8.74(d,J=2.3Hz,1H)。
MS(+)：446[M+H]+ 。
參考例1-28
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.25(s,6H),1.00(s,9H),4.03(s,3H),6.78-6.97(m,2H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),8.04-8.19(m,2H)。
MS(+)：378[M+H]+ 。
參考例1-29
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.01(s,3H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),8.18-8.25(m,2H)。
MS(+)：332[M+H]+ 。
表示參考例1-2～參考例1-29的結構。
參考例1-30
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]甲酮
(1)使用(4-溴-2-氯苯氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷以外，實質上實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之橙色油狀物質(3.94g，55%(2步驟))。
(2)於(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(700mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中，在室溫加入1M四丁基銨氟化物的四氫呋喃溶液(3.39mL)，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣溶解於二甲基甲醯胺(10mL)，在室溫依序加入2-碘丙烷(333μL)及碳酸鉀(464mg)，在65℃進行3小時攪拌。將反應液恢復至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(538mg，93%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.42(s,3H),1.44(s,3H),4.03(s,3H),4.60-4.80(m,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),8.08(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),8.38(d,J=2.7Hz,1H)。
MS(+)：340[M+H]+ 。
以與參考例1-30之同樣方法實施反應，藉由使用各對應之烷基鹵化物，得到以下化合物群(參考例1-31～1-33)。
參考例1-31
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(3-甲基丁氧基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99(s,3H),1.01(s,3H),1.79(td,J=6.5Hz,6.5Hz,2H),1.82-1.98(m,1H),4.05(s,3H),4.16(t,J=6.6Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),8.11(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H)。
參參考例1-32
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.09(d,J=6.8Hz,6H),2.12-2.30(m,1H),3.88(d,J=6.8Hz,2H),4.04(s,3H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H)。
MS(+)：354[M+H]+ 。
參考例1-33
(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基){3-氯-4-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ ppm 0.93 (d,J=6.8Hz,6H),1.32-1.43(m,2H),1.55-1.72(m,1H),1.82-1.97(m,2H),4.04(d,J=1.7Hz,3H),4.11(t,J=6.0Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H)。
MS(+)：382[M+H]+ 。
參考例1-34
[4-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁氧基)-3-氯苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
(1)取代2-碘丙烷使用4-溴-1-丁醇以外，實質的上實施與參考例1-30(2)的同樣反應，得到[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(759mg，54%)。
(2)於[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(391mg)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，冰冷下依序加入tert-丁基二甲基氯矽烷(240mg)及咪唑(108mg)，在室溫進行4.5小時攪拌。使反應液冰冷，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→10：1)進行純化，得到標題化合物(389mg，76%)。
1 H NMR(300MHz，CDC13 )δppm 0.06(s,6H),0.89(s,9H),1.69-1.80(m,2H),1.89-2.00(m，2H)，3.71(t,J=6.1Hz,2H),4.04(s,3H),4.17(t,J=6.3Hz,2H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),8.09(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H)。
參考例1-35
4-甲基苯磺酸4-{2-氯-4-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯氧基}丁基
於參考例1-34(1)所得之[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(360mg)的氯仿(8mL)溶液在冰冷下，依序加入三乙胺(830μL)、三甲基胺鹽酸鹽(188mg)及4-甲基苯磺酸氯化物(555mg)，在室溫進行4.5小時攪拌。冰冷下依序加入三乙胺(150μL)及4-甲基苯磺酸氯化物(185mg)，在室溫進一步進行1.5小時攪拌。於反應液加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化，得到標題化合物(357mg，70%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.90-2.00(m,4H),2.44(s,3H),4.04(s,3H),4.06-4.22(m,4H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.76-7.85(m,3H),8.10(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),8.36(d,J=2.0Hz,1H)。
MS(+)：524[M+H]+ 。
參考例1-36
(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮
(1)使用碘化甲基以外，實質上實施與參考例1-1(1)之同樣反應，得到6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-甲醛(14.8g，67%)。
(2)使用6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-甲醛以外，實質上實施與參考例1-1(2)之同樣反應，得到(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲醇(15.0g，74%)。
(3)使用(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲醇以外，實質上實施與參考例1-1(3)之同樣反應，得到(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮(400mg，81%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 2.28(s,3H),2.54(s,3H),3.95(s,3H),7.28(d,J=9.8Hz,2H),7.49-7.66(m,2H),8.14(d,J=8.7Hz,2H)。
以與參考例1-36的同樣方法實施反應，使用碘化甲基或取代使用碘化乙基，藉由使用各對應之芳基溴化物，得當以下化合物群(參考例1-37～1-50)。
參考例1-37
[4-(環丙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.67-0.78(m,2H),1.10-1.21(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.28(s,3H),3.96(s,3H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.51-7.66(m,2H),8.14(d,J=8.9Hz,2H)。
MS(+)：300[M+H]+ 。
參考例1-38
4-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)羰基]-N,N-二甲基苯磺醯胺
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.30(s,3H),2.76(s,6H),3.90(s,3H),7.56-7.65(m,1H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),8.30(d,J=8.9Hz,2H)。
MS(+)：335[M+H]+ 。
參考例1-39
N-(2-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-4-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.06(s,6H),0.88(s,9H),2.30(s,3H),2.91(s,3H),3.20(t,J=5.8Hz,2H),3.76-3.84(m,2H),3.90(s,3H),7.56-7.63(m,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,2H),8.23-8.34(m,2H)。
MS(+)：479[M+H]+ 。
參考例1-40
[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.29(s,3H),2.55(s,3H),3.97(s,3H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.63-7.69(m,1H),8.12(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),8.38(d,J=1.9Hz,1H)。
MS(+)：308[M+H]+ 。
參考例1-41
{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.08(s,6H),0.92(s,9H),1.90-2.01(m,2H),2.29(s,3H),3.12(t,J=7.4Hz,2H),3.77(t,J=5.8Hz,2H),3.97(s,3H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.63-7.68(m,1H),8.08(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),8.38(d,J=1.87Hz,1H)。
MS(+)：466[M+H]+ 。
參考例1-42
3-({4-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)羰基]苯基}磺醯基)丙撐亞胺-1-羧酸tert-丁基
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.44(s,9H),2.28(s,3H),3.85-3.97(m,5H),4.06-4.21(m,1H),4.37-4.53(m,2H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.70(m,2H),8.14(d,J=8.9Hz,2H)。
MS(+)：414[M+H]+ 。
參考例1-43
[4-(乙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.39(t,J=7.4Hz,3H),2.28(s,3H),3.05(q,J=7.4Hz,2H),3.95(s,3H),7.32(d,J=8.9Hz,2H),7.51-7.66(m,2H),8.13(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：288[M+H]+ 。
參考例1-44
[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.41(s,6H),2.28(s,3H),3.90(s,3H),4.15(s,2H),7.51-7.61(m,1H),7.64-7.71(m,1H),7.98-8.07(m,2H),8.13-8.23(m,2H)。
MS(+)：325[M+H]+ 。
參考例1-45
(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.29(s,3H),2.63(s,3H),3.97(s,3H),7.18-7.37(m,1H),7.49-7.63(m,1H),7.65-7.74(m,1H),8.24-8.41(m,1H),9.29-9.41(m,1H)。
MS(+)：275[M+H]+ 。
參考例1-46
[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25(t,J=7.5Hz,3H),2.55(s,3H),2.68(q,J=7.7Hz,2H),3.97(s,3H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.66-7.72(m,1H),8.12(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.39(d,J=1.7Hz,1H)。
MS(+)：322[M+H]+。
參考例1-47
{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(200MHz,CDC13 )δppm 0.07(s,6H),0.91(s,9H),1.14-1.37(m,3H),1.78-2.05(m,2H),2.55-2.81(m,2H),2.99-3.21(m,2H),3.65- 3.82(m,2H),3.94(s,3H),7.28-7.43(m,2H),7.51- 7.72(m,2H),8.03-8.25(m,2H)。
MS(+)：446[M+H]+ 。
參考例1-48
{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDC13 )δppm 0.08(s,6H),0.92(s,9H),1.20-1.30(m,3H),1.89-2.02(m,2H),2.68(q,J=7.7Hz,2H),3.03-3.17(m,2H),3.77(t,J=5.8Hz,2H),3.96(s,3H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=6.7Hz,1H),7.70(s,1H),8.08(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),8.39(s,1H)。
MS(+)：480[M+H]+ 。
參考例1-49
[4-(環丙基磺醯基)苯基](5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.66-0.80(m,2H),1.08-1.20(m,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.16-2.30(m,1H),2.68(q,J=7.7Hz,2H),3.95(s,3H),7.42(d,J=8.9Hz,2H),7.53-7.60(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.15(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：314[M+H]+ 。
參考例1-50
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.28(s,6H),1.05(s,9H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),2.68(q,J=7.7Hz,2H),3.97(s,3H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.53-7.60(m,1H),7.63-7.70(m,1H),8.05(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H)。
MS(+)：406[M+H]+ 。
表示參考例1-37～參考例1-50的結構。
參考例1-51
(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮
(1)將氯化鋅(27g)的四氫呋喃(300mL)懸浮液在氮氣存在下，冷卻至0℃，然後加入1M之環丙烷鎂溴化物的四氫呋喃溶液(186mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應液冷卻至0℃，依序加入二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(3.26g)及5-溴吡啶-2-羧酸乙酯(21.4g)的四氫呋喃(100mL)溶液，在0℃進行30分鐘，在室溫進行一小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到5-環丙基吡啶-2-羧酸乙酯(15.5g，87%)之淡褐色油狀物質。
(2)於5-環丙基吡啶-2-羧酸乙酯(15.5g)的氯仿(300mL)溶液中，冰冷下，加入m-氯過安息香酸(55g)，在室溫進行4小時攪拌。將反應液以飽和碳酸氫鈉水與飽和硫代硫酸鈉水溶液之混合溶劑展開，在室溫進行30分鐘攪拌。以氯仿進行萃取，以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到5-環丙基吡啶-2-羧酸-1-酸化乙基(15.4g)之淡黃色油狀物質。
(3)於5-環丙基吡啶-2-羧酸-1-氧化乙基(15.4g)之二甲基甲醯胺(45mL)溶液，加入三氟乙酸酐(23mL)，在50℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到5-環丙基-6-羥基吡啶-2-羧酸乙酯(12.4g，78%)之無色粉末。
(4)於5-環丙基-6-羥基吡啶-2-羧酸乙酯(12.4g)的氯仿(250mL)溶液中，加入碳酸銀(70g)及碘化甲基(11.2mL)，在60℃進行8小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1)進行純化，得到5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸乙酯(13.05g，99%)之無色油狀物質。
(5)於5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸乙酯(17.3g)的四氫呋喃(300mL)溶液在冰冷下，徐徐少量加入鋰鋁氫化物(4.44g)，在同溫進行1小時攪拌。將反應溶液以飽和氯化銨水溶液展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，減壓下濃縮後得到(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(14.1g)。
(6)於(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(14.1g)的氯仿(200mL)溶液中加入二氧化錳(67g)，在65℃進行1小時攪拌。將反應液以矽藻過濾，將濾液濃縮後得到5.環丙基-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(11g，85%)。
(7)使用5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.53g)以外，實質上實施與參考例1-1(2)之同樣反應，得到(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲醇(2.93g，93%)。
(8)使用(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲醇以外，實質上實施與參考例1-1(3)之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(2.38g，99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.71-0.81(m,2H),0.99-1.12(m,2H),2.11-2.24(m,1H),2.55(s,3H),3.97(s,3H),7.20-7.32(m,3H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),8.11-8.19(m,2H)。
MS(+)：300[M+H]+ 。
以與參考例1-51之同樣方法實施反應，藉由使用各對應之芳基溴化物，得到以下化合物群(參考例1-52~1-59)。
參考例1-52
[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.72-0.83(m,2H),0.98-1.16(m,2H),2.09-2.26(m,1H),2.55(s,3H),3.99(s,3H),7.15-7.31(m,2H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),8.12(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),8.39(d,J=1.7Hz,1H)。
MS(+)：334[M+H]+ 。
參考例1-53
(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙基苯基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.67-0.82(m,2H),0.97-1.15(m,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H),2.10-2.27(m,1H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),3.98(s,3H),7.15-7.37(m,3H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),8.13(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：282[M+H]+ 。
參考例1-54
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.25(s,6H),0.65-0.84(m,2H),0.93-1.12(m,11H),2.05-2.32(m,1H),3.98(s,3H),6.79-6.96(m,2H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),8.05-8.35(m,2H)。
MS(+)：384[M+H]+ 。
參考例1-55
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.28(s,6H),0.65-0.83(m,2H),0.95-1.31(m,11H),2.05-2.29(m,1H),4.00(s,3H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),8.05(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H)。
MS(+)：418[M+H]+ 。
參考例1-56
[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.00(s,6H),0.66-0.75(m,2H),0.84(s,9H),0.94-1.03(m,2H),1.89-2.03(m,2H),2.06-2.18(m,1H),3.76(t,J=6.0Hz,2H),3.93(s,3H),4.11(t,J=6.4Hz,2H),6.86-6.92(m,2H),7.17(d,J=7.4Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),8.13-8.20(m,2H)。
MS(+)：442[M+H]+ 。
參考例1-57
(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δppm 0.70-0.80(m,4H),1.00-1.09(m,2H),1.13-1.22(m,2H),2.12-2.22(m,2H),2.29(s,3H),3.99(s,3H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.05(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)。
MS(+)：340[M+H]+ 。
參考例1-58
(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.80(m,2H),0.95-1.11(m,2H),2.08-2.25(m,1H),2.44(s,3H),3.97(s,3H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：268[M+H]+ 。
參考例1-59
(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.71-0.80(m,2H),1.00-1.09(m,2H),1.41(s,6H),2.10-2.22(m,1H),3.92(s,3H),4.15(s,2H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),8.02(d,J=8.9Hz,2H),8.17(dd,J=7.1,2.1Hz,2H)。
MS(+)：351[M+H]+ 。
表示參考例1-52～參考例1-59的結構。
參考例1-60
(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙氧基苯基)甲酮
(1)氮環境下，於1-溴-4-乙氧基苯(484μL)、鎂(82.3mg)的THF懸浮液中在室溫下添加少量碘，在50℃進行1小時攪拌。將反應液恢復至室溫，加入5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(300mg)的四氫呋喃(1mL)溶液，在50℃進行1小時攪拌。將四氫呋喃在減壓下濃縮，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以矽土過濾後，減壓下濃縮溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→9：1)進行純化，得到(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙氧基苯基)甲醇之黃色油狀物質(438mg，86%)。
(2)使用(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙氧基苯基)甲醇以外，實質上實施與參考例1-1(3)之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(441mg，99%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.71-0.79(m,2H),0.99-1.08(m,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),2.10-2.23(m,1H),3.98(s,3H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),6.94(d,J=8.9Hz,2H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),8.22(d,J=8.9Hz,2H)。
MS(+)：298[M+H]+ 。
參考例1-61
(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-乙氧基苯基)甲酮
(1)使用(3-溴苯氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷以外，實質上實施與參考例1-51(7)(8)之同樣反應，得到(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮之褐色油狀物質(1.193g，84%(2步驟))。
(2)使用(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，取代2-碘丙烷使用碘化乙基以外，實質上實施與參考例1-30(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(270mg，75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.71-0.82(m,2H),0.99-1.11(m,2H),1.43(t,J=6.9Hz,3H),2.11-2.24(m,1H),3.97(s,3H),4.10(q,J=6.9Hz,2H),7.07-7.16(m,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.35(t,J=8.1Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.74(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)。
MS(+)：298[M+H]+ 。
參考例1-62
(3-氯-4-乙氧基苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與參考例1-61(2)之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(1.77g，94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.73-0.79(m,2H),1.01-1.09(m,2H),1.52(t,J=7.2Hz,3H),2.12-2.22(m,1H),4.00(s,3H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.23(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.7Hz,1.8Hz,1H),8.46-8.49(m,1H)。
MS(+)：332[M+H]+ 。
參考例1-63
[3-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用參考例1-61(1)(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與參考例1-34之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(291mg，59%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.06(s,6H),0.73-0.80(m,2H),0.90(s,9H),1.00-1.11(m,2H),1.64-1.75(m,2H),1.80-1.92(m,2H),2.11-2.23(m,1H),3.69(t,J=6.3Hz,2H),3.97(s,3H),4.04(t,J=6.3Hz,2H),7.11(ddd,J=8.3,2,8,1.1Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.67(dd,J=2.8,1.7Hz,1H),7.73(dt,J=8.0,1.1Hz,1H)。
MS(+)：456[M+H]+ 。
參考例1-64
[3-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
取代4-溴-1-丁醇使用3-溴-1-丙醇以外，實質上實施與參考例1-63之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(349 mg，72%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.04(s,6H),0.72-0.81(m,2H),0.88(s,9H),1.01-1.11(m,2H),1.95-2.04(m,2H),2.07-2.23(m,1H),3.81(t,J=6.1Hz,2H),3.97(s,3H),4.12(t,J=6.1Hz,2H),7.11(ddd,J=8.3,2.5,0.8Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.68(dd,J=2.8,1.4Hz,1H),7.73(dt,J=7.7,1.1Hz,1H)。
MS(+)：442[M+H]+ 。
參考例1-65
4-甲基苯磺酸　4-{2-氯-4-[(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯氧基}丁基
使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上依序實施與參考例1-34(1)及參考例1-35之同樣反應，得到標題化合物(440mg，52%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.68-0.81(m,2H),1.00-1.10(m,2H),1.83-1.98(m,4H),2.10-2.23(m,1H),2.44(s,3H),3.99(s,3H),4.01-4.20(m,4H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),7.23(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=7.5Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),8.14(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H)。
MS(+)：530[M+H]+ 。
參考例1-66
[4-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁氧基)-3-氯苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與參考例1-34之同樣反應，得到標題化合物(277mg，57%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.06(s,6H),0.72-0.82(m,2H),0.90(s,9H),0.98-1.12(m,2H),1.68-1.81(m,2H),1.88-2.02(m,2H),2.12-2.23(m,1H),3.72(t,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H),4.16(t,J=6.3Hz,2H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H)。
參考例1-67
[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基][4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮
(1)於6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸乙酯(670mg，WO2005058830手冊記載)的甲醇(20mL)溶液中冰冷下加入氫化硼鈉(405mg)，在室溫進行2小時攪拌。將反應溶液以水展開，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮，得到[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(540mg)。
(2)使用[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇以外，實質上實施與參考例1-51(6)之同樣反應，得到6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(405mg)。
(3)使用6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛以外，實質上以與參考例1-1(2)(3)之同樣方法實施反應，得到標題化合物之無色油狀物質(305mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.55(s,3H),4.04(s,3H),7.30(d,J=8.9Hz,2H),7.63-7.70(m,1H),8.01-8.14(m,3H)。
MS(+)：328[M+H]+ 。
以與參考例1-67之同樣方法實施反應，藉由使用各對應之芳基溴化物，得到以下化合物群(參考例1-68～1-75)。
參考例1-68
[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.68-0.79(m,2H),1.12-1.22(m,2H),2.23(tt,J=7.4,4.4Hz,1H),4.04(s,3H),7.36-7.50(m,2H),7.60-7.70(m,1H),7.99-8.13(m,3H)。
MS(+)：354[M+H]+ 。
參考例1-69
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.29(s,6H),1.05(s,9H),4.06(s,3H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.68(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.05(dd,J=7.7,0.6Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H)。
MS(+)：446[M+H]+ 。
參考例1-70
{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.08(s,6H),0.91(s,9H),1.90-2.02(m,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.77(t,J=5.4Hz,2H),4.05(s,3H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.71(dd,J=7.5,0.7Hz,1H),8.02(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),8.27(d,J=1.7Hz,1H)。
MS(+)：520[M+H]+ 。
參考例1-71
{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.07(s,6H),0.91(s,9H),1.85-2.00(m,2H),3.05-3.18(t,J=7.4Hz,2H),3.75(t,J=6.3Hz,2H),4.03(s,3H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),8.00-8.10(m,3H)。
MS(+)：486[M+H]+ 。
參考例1-72
[4-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.05(s,6H),0.89(s,9H),1.50-1.80(m,4H),2.72(t,J=7.7Hz,2H),3.64(t,J=6.3Hz,2H),4.04(s,3H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.64(dd,J=7.8,0.6Hz,1H),8.00-8.10(m,3H)。
MS(+)：468[M+H]+ 。
參考例1-73
(3-氯-4-甲氧基苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.01(s,3H),4.06(s,3H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),7.70(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),8.06(dd,J=7.7,0.6Hz,1H),8.13(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H)。
參考例1-74
(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.26(s,6H),1.00(s,9H),4.04(s,3H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.95-8.11(m,3H)。
MS(+)：412[M+H]+ 。
參考例1-75
(4-{2-[3-(二乙基胺基)丙基]-1,3-二氧雜戊環-2-基}苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98(t,J=7.1Hz,6H),1.45-1.65(m,2H),1.86-1.95(m,2H),2.40(t,J=7.6Hz,2H),2.47(q,J=7.0Hz,4H),3.75-3.82(m,2H),4.01-4.07(m,5H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,2H)。
MS(+)：467[M+H]+ 。
參考例1-68～1-75的結構如以下所示。
參考例1-76
[6-甲氧基-5-(丙烷-2-基)吡啶-2-基][4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮
(1)使用丙-1-烯-2-基鎂溴化物以外，實質上實施與參考例1-51(1)之同樣反應，得到5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-羧酸乙酯之黃色油狀物質(10g，71%)。
(2)於5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-羧酸乙酯(10g)之乙醇(100mL)溶液中加入10%鈀-活性碳(5.8g)，氫氣流下在室溫進行一晚攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→0：1)進行純化，得到5-異丙基吡啶-2-羧酸乙酯之無色油狀物質(10g，95%)。
(3)使用5-異丙基吡啶-2-羧酸乙酯以外，實質上以與參考例1-51(2)～(7)之同樣方法實施反應，得到標題化合物之黃色油狀物質(1.88g)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.26(d,J=7.0Hz,6H),2.54(s,3H),3.12-3.35(m,1H),3.95(s,3H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.52-7.75(m,2H),8.16(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：302[M+H]+ 。
參考例1-77
[5-({[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基][4-(環丙基磺醯基)苯基]甲酮
(1)使用6-(二甲氧基甲基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(4.47g,J.Hetero.Chem.,1994,31,297頁記載)以外，實質上實施與參考例1-51(4)之同樣反應，得到6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-甲腈的淡黃色油狀物質(4.17g，86%)。
(2)於6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-甲腈(4,17g)的四氫呋喃-甲醇(30mL)溶液中加入水(10mL)及氫氧化鈉(3.96g)，在90℃進行15小時攪拌。將反應液溶解於水，以1M鹽酸呈弱酸性，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下將溶劑餾去後得到含有6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-羧酸之粗生成物(4.1g)。
(3)6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-羧酸(4.1g)的四氫呋喃(40mL)溶液於冰冷下，加入二異丙基乙胺(4.56mL)及Bop reagent(註冊商標)(10g)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應液冷卻至0℃，加入氫化硼鈉(2.72g)，在室溫進行一晚攪拌。將反應液以飽和氯化銨水溶液展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1→1：1)進行純化，得到[6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲醇(2.3g，60%)之無色油狀物質。
(5)於[6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲醇(2.3g)二甲基甲醯胺(23mL)溶液加入咪唑(1.47g)及t-丁基二苯基氯矽烷(3.54g)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→10：1)進行純化，得到3-({[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)-6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶(5.47g，99%)之無色油狀物質。
(6)於3-({[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)-6-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶(5.47g)的四氫呋喃(40mL)溶液，加入1M鹽酸(40mL)，在60℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1→1：1)進行純化，得到5-({[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(3.2g，73%)之無色油狀物質。
(7)使用5-({[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基吡啶-2-甲醛，取代4-溴茴香硫醚使用1-溴-4-(環丙基磺醯基)苯以外，實質上實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(2.3g，51%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.67-0.80(m,2H),1.08-1.20(m,11H),2.22(tt,J=7.4,4.4Hz,1H),3.85(s,3H),4.80(s,2H),7.34-7.53(m,8H),7.64-7.78(m,5H),8.04-8.17(m,3H)。
MS(+)：554[M+H]+ 。
參考例1-78
[4-(環丙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-苯基吡啶-2-基)甲酮
(1)使用四溴化碳以外，實質上實施與參考例1-1(1)之同樣反應，得到5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(754mg，42%)。
(2)在氮環境下，於5-溴-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(753mg)的1,2-二甲氧基乙烷(23mL)溶液中依序加入肆三苯基膦鈀(403mg)、苯基硼酸(510mg)及2M碳酸鈉水溶液(3.5mL)，在80℃進行3小時攪拌。在室溫於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→1：1)進行純化，進一步以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1)進行純化，得到6-甲氧基-5-苯基吡啶-2-甲醛(445mg，60%)。
(3)使用6-甲氧基-5-苯基吡啶-2-甲醛，取代4-溴茴香硫醚使用1-溴-4-(環丙基磺醯基)苯以外，實質上實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物(360mg，53%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.85(m,2H),1.10-1.25(m,2H),2.15-2.35(m,1H),3.97(s,3H),7.40-7.50(m,5H),7.60-7.65(m,2H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.15-8.25(m,2H)。
MS(+)：362[M+H]+
參考例1-79(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(丙烷-2-基)苯基]甲酮
使用1-溴-4-(丙烷-2-基)苯以外，實質上依序實施與參考例1-51(7)(8)之同樣反應，得到標題化合物(352mg，76%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.73-0.80(m,2 H),1.00-1.08(m,2 H),1.28(s,3 H),1.31(s,3 H),2.12-2.23(m,1 H),2.91-3.06(m,1 H),3.97(s,3H),7.22(d,J=7.4 Hz,1 H),7.31(d,J=8.0 Hz,2 H),7.57-7.62(m,1 H),8.14(d,J=8.3 Hz,2 H)。
參考例1-80(4-tert-丁基-3-氯苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
(1)使用4-溴-2-氯安息香酸(2g)，依據WO2006013048記載之方法進行反應而可得到4-溴-1-tert-丁基-2-氯苯與4-溴-2-氯-1-(丙-1-烯-2-基)苯的混合物(1：1)之無色油狀物質(166mg)。
(2)使用(4-溴-1-tert-丁基-2-氯苯與4-溴-2-氯-1-(丙-1-烯-2-基)苯之混合物(1：1)以外，實質上依序實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物與(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲酮之混合物(1：1)。
MS(+)：338[M+H]+ 。
參考例1-81(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(4-甲氧基丁基)苯基]甲酮
使用1-溴-4-(4-甲氧基丁基)苯以外，實質上依序實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物(625mg，66%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.55-1.81(m,4H),2.72(t,J=7.4Hz,2H),3.33(s,3H),3.40(t,J=6.4Hz,2H),4.01(s,3H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：334[M+H]+ 。
參考例1-82(4-tert-丁基苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮
使用1-溴-4-tert丁基苯以外，實質上實施與參考例1-67(3)之同樣之反應，得到標題化合物(694mg，54%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),4.06(s,3H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,2H)。
MS(+)：338[M+H]+ 。
參考例1-83(5-氯-6-甲氧基吡吡-2-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-7-基)甲酮
(1)　使用7-溴-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪以外，實質上實施與參考例1-1(2)之同樣反應，得當(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-7-基)甲醇之黃色結晶(413mg，72%)。
(2)　冰冷下，於(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-7-基)甲醇(302mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，加入氫化鈉(純度63%，75mg)，一邊昇溫至室溫一邊進行一夜攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：1)進行純化，得到標題化合物之黃色固體(231mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 3.02(s,3H),3.40-3.45(m,2H),4.05(s,3H),4.23-4.28(m,2H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=2.1Hz,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.80(dd,J=8.6,2.1 Hz,1H)。
MS(+)：319[M+H]+ 。
參考例1-84[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用4-溴-2-氯-1-(丙烷-2-基)苯以外，實質上依序實施與參考例1-51(7)(8)之同樣反應，得到標題化合物(160mg，54%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.68-0.81(m,2 H),0.98-1.10(m,2 H),1.28(s,3 H),1.31(s,3 H),2.08-2.26(m,1 H),3.41-3.53(m,1 H),4.00(s,3H),7.20-7.29(m,1H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H),7.66(d,J=7.8 Hz,1H),8.07(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),8.35(d,J=1.8 Hz,1 H)。
MS(+)：330[M+H]+ 。
參考例1-85(4-tert-丁基苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用1-溴-4-tert丁基苯以外，實質上依序實施與參考例1-51(7)(8)之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(405mg，71%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.73-0.79(m,2 H),1.00-1.08(m,2 H),1.33(s,9 H),2.12-2.23(m,1 H),4.00(s,3 H),7.23(d,J=7.5 Hz,1 H),7.48(d,J=8.7 Hz,2 H),7.61(d,J=7.5 Hz,1 H),8.17(d,J=8.7 Hz,2 H)。
參考例1-86(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]甲酮
使用4-溴-2-氯-1-(丙烷-2-基)苯以外，實質上依序實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(240mg，23%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.28(s,3 H),1.31(s,3 H),3.40-3.56(m,1 H),4.05(s,3 H),7.41(d,J=8.1 Hz,1 H),7.68(d,J=7.5 Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),8.03(d,J=9.8Hz,1H),8.28(s,1H)。
參考例 1-87(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-環丙基苯基)甲酮
(1)於環丙基苯(1.59mL)、乙酸鈉(1.14g)之乙酸(16mL)溶液，冰冷下滴入溴(0.65mL)之乙酸(3mL)溶液，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入己烷、水，再添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液並萃取。將有機層以飽和碳酸鈉水溶液進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，得到4-溴-1-環丙基苯與環丙基苯之混合物的無色油狀物質(851mg)。
(2)氮環境下，於4-溴-1-環丙基苯與環丙基苯之混合物(976mg)的四氫呋喃(20mL)溶液中，在-78℃滴入n-丁基鋰(1.65M，3mL)，在同溫進行30分鐘攪拌。於反應液在-78℃加入5-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(732mg)的四氫呋喃(9mL)溶液，在同溫進行3小時攪拌。於反應液添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→1：10)進行純化，得到(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-環丙基苯基)甲醇(765mg)。
(3)使用(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-環丙基苯基)甲醇以外，實質上實施與參考例1-1(3)之同樣反應，得到標題化合物(732mg，96%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.74-0.87(m,2 H),1.01-1.14(m,2 H),1.90-2.05(m,1 H),4.02(s,3 H),7.14(d,J=8.4 Hz,2 H),7.62(d,J=7.2 Hz,1 H),7.81(d,J=8.1 Hz,1 H),8.05(d,J=8.4 Hz,2 H)。
MS(+)：288[M+H]+ 。
參考例1-88(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙氧基)苯基]甲酮
使用1-溴-4-環丙氧基苯以外，實質上依序實施與參考例1-1(2)(3)之同樣的反應，得到標題化合物(813mg，46%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.79(m,2 H),1.12-1.21(m,2 H),2.18-2.28(m,1 H),4.03(s,3 H),7.43(d,J=8.9 Hz,2 H),7.63(d,J=7.8 Hz,1 H),7.82(d,J=7.8 Hz,1 H),8.09(d,J=8.9 Hz,2 H)。
MS(+)：304[M+H]+ 。
參考例1-89 tert-丁基{4-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯基}胺基甲酸
使用tert-丁基-4-溴苯基胺基甲酸酯以外，實質上依序實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物(2.15g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.54(s,9H),4.01(s,3H),6.67-6.72(brs,1H),7.48(d,J=8.9 Hz,2H),7.63(d,J=7.9 Hz,1H),7.81(d,J=7.8 Hz,1H),8.16(d,J=8.9 Hz,2H)。
MS(+)：363[M+H]+ 。
參考例1-90
(3-氯-4-乙基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用4-溴-2-氯-1-乙基苯以外，實質上實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(385mg，66%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.28(t,J=7.5Hz,3H),2.84(q,J=7.5Hz,2H),4.04(s,3H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.68(dd,J=9.2,0.8Hz,1H),7.83(dd,J=7.8,0.6Hz,1H),7.98(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),8.26(d,J=1.5Hz,1H)。
參考例1-91
使用(5-氧-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮
使用4-溴甲苯以外，實質上實施與參考例1-1(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物之白色非晶質狀物質(584mg，77%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.44(s,3H),4.00(s,3H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：262[M+H]+ 。
參考例1-92
[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與參考例1-30(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(643mg，78%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.72-0.80(m,2H),1.00-1.10(m,2H),1.43(s,3H),1.45(s,3H),2.10-2.25(m,1H),4.00(s,3H),4.60-4.80(m,1H),6.98(d,J=8.9Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),8.13(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H)。
參考例1-93
[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
使用4-溴苯並三氟化物以外，實質上實施與參考例1-67(3)之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(201mg，16%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.01(s,3H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),8.23(d,J=8.1Hz,2H)。
MS(+)：350[M+H]+ 。
參考例1-94
(3-氯-4-甲氧基苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，取代2-碘丙烷使用碘化甲基以外，實質上實施與參考例1-30(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(772mg，quant.(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.73-0.80(m,2H),1.00-1.10(m,2H),2.10-2.25(m,1H),3.99(s,3H),4.00(s,3H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),8.18(dd,J=8.6,2.1Hz,1H)8.47(d,J=2.1Hz,1H)。
參考例1-95
(4-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮使用4-溴氯苯以外，實質上實施與參考例1-51(7)(8)之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(1.04g，69%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.71-0.81(m,2H),1.01-1.10(m,2H),2.11-2.23(m,1H),3.95(s,3H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),8.14(d,J=8.3Hz,2H)。
以下表示參考例1-90～參考例1-95的結構。
參考例2-1
2-甲氧基-3-甲基-6-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶
於參考例1-36(2)所得之(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲醇(2.13g)中依序加入三乙基矽烷(5mL)及三氟乙酸(5mL)，在60℃進行4小時攪拌。將反應液以飽和碳酸氫鈉水展開，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1→2：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(1.69g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.13(s,3H),2.46(s,3H),3.93(s,3H),3.95(s,2H),6.55(d,J=7.6 Hz,1H),7.15-7.28(m,5H)。
MS(+)：260[M+H]+ 。
使用各對應吡啶-2-甲醛以外，實質上實施與參考例2-1之同樣反應，得到參考例2-2~2-4之化合物。
參考例2-2
3-乙基-2-甲氧基-6-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶
1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.15(t,J=7.5 Hz,3H),2.46(s,3H),2.53(q,J=7.4 Hz,2H),3.93(s,3H),3.95(s,2H),6.58(d,J=7.3 Hz,1H),7.17-7.29(m,5H)。
MS(+)：274[M+H]+
參考例2-3
2-甲氧基-6-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]-3-丙基吡啶
1 H NMR ( 300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.92 ( t, J=7.4 Hz,3H), 1.48-1.67 ( m, 2H), 2.47 ( dd, J=8.5, 6.8 Hz, 5H), 3.92 ( s, 3H), 3.95 ( s, 2H), 6.57 ( d, J=7.3 Hz, 1H),7.11-7.32(m,5H)。
MS(+)：288[M+H]+
參考例2-4
6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯甲基]-2-甲氧基-3-甲基吡啶
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.13(s,3H),2.45(s,3H),3.92(s,2H),3.93(s,3H),6.57(d,J=7.2 Hz,1H),7.04-7.13(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.33(d,J=1.7 Hz,1H)。
MS(+)：294[M+H]+
參考例3-1
5-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]甲基}磺醯基)-1-苯基-1H-四唑
(1)於(2R,3R,7S)-7-(碘甲基)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬烷(48.3g，WO2003095438手冊記載)之丙酮(500mL)溶液中加入1-苯基-1H-四唑-5-硫醇鈉鹽(25g)，在60℃進行3小時攪拌。將反應液在減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到5-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]甲基}磺醯基)-1-苯基-1H-四唑(39.5g)之淡黃色油狀物質。
(2)於5-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]甲基}磺醯基)-1-苯基-1H-四唑(39.5g)的氯仿(395mL)溶液，冰冷下加入m-氯過安息香酸，在室溫進行一晚攪拌。將反應液以飽和碳酸氫鈉水與飽和硫代硫酸鈉水溶液之混合溶劑展開，在室溫進行30分鐘攪拌。以氯仿進行萃取，以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→4：1→1：1)進行純化，得到5-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]甲基}磺醯基)-1-苯基-1H-四唑(41g)之淡黃色油狀物質。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.69-1.86(m,1H),1.99-2.37(m,4H),2.46-2.59(m,1H),2.83-3.05(m,1H),3.82-4.02(m,2H),4.70(s,2H),7.15-7.24(m,4H),7.28-7.36(m,6H),7.56-7.65(m,3H),7.66-7.73(m,2H)。
參考例3-2
(5R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮
(1)於(R)-(-)-5-(羥基甲基)-2-吡咯烷酮(4.5g)的四氫呋喃(90mL)溶液，加入1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(9.0g)及三苯基膦(13.2g)使其冰冷。於此滴入2.2M二乙基偶氮二羧酸酯之甲苯溶液(23mL)，在室溫進行一晚攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1→0：1)進行純化，得到(R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮(1.98g)之無色油狀物質。
(2)使用(R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與參考例3-1(2)之同樣反應，得到標題化合物(5.8g，87%)之無色粉末。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.88-2.03(m,1H),2.32-2.44(m,2H),2.46-2.64(m,1H),3.73-3.93(m,1H),4.09-4.20(m,1H),4.32-4.48(m,1H),6.41-6.54(m,1H),7.55-7.74(m,5H)。
參考例3-3
(5R)-1-甲基-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮
(1)於(R)-5-(羥基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮(2.93g，48.3g，J.Med.Chem.,34(3),1991,887～900記載)的氯仿(40mL)溶液，冰冷下依序加入三乙胺(5.26mL)、三甲基胺鹽酸鹽(1.07g)及4-甲基苯磺酸氯化物(5.6g)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下餾去溶劑，得到4-甲基苯磺酸(R)-(1-甲基-5-側氧吡咯烷-2-基)甲基之黃色非晶質狀物質(6.6g)。
(2)使用4-甲基苯磺酸(R)-(1-甲基-5-側氧吡咯烷-2-基)甲基以外，實質上實施與參考例3-1(1)的同樣之反應，得到(R)-1-甲基-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮之無色粉末(4.9g)。
(3)使用(R)-1-甲基-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與參考例3-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(2.2g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.09-2.28(m,1H),2.31-2.57(m,3H),2.95(s,3H),3.61-3.84(m,1H),4.15-4.36(m,2H),7.53-7.82(m,5H)。
MS(+)：321[M+H]+
以上述參考例3-1～3-3為準，使用對應之醇體，以同樣操作下進行反應及純化，得到以下之化合物群(參考例3-4～3-21)。
參考例3-4
5-{[(cis-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}環己基)甲基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.03(s,6H),0.89(s,9H),1.40-1.57(m,2H),1.60-1.77(m,6H),2.11-2.30(m,1H),3.69(d,J=6.2 Hz,2H),3.87-4.05(m,1H),7.55-7.65(m,3H),7.66-7.74(m,2H)。
MS(+)：437[M+H]+
參考例3-5
5-{[(trans-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}環己基)甲基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.05(s,6H),0.87(s,9H),1.10-1.44(m,4H),1.79-2.06(m,4H),2.07-2.23(m,1H),3.44-3.60(m,1H),3.69(d,J=6.4 Hz,2H),7.54-7.75(m,5H)。
MS(+)：437[M+H]+
參考例3-6
1-苯基-5-[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]-1H-四唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.74-1.94(m,1H),2.21-2.38(m,1H),2.81-3.07(m,1H),3.65(dd,J=9.1,6.3 Hz,1H),3.73-4.06(m,5H),7.56-7.66(m,3H),7.66-7.74(m,2H)。
MS(+)：295[M+H]+ 。
參考例3-7
1-苯基-5-{[2-(四氫呋喃-2-基)乙基]磺醯基}-1H-四唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3)δppm 1.47-1.62(m,1H),1.84-1.98(m,2H),2.00-2.27(m,3H),3.66-4.03(m,5H),7.53-7.65(m,3H),7.65-7.73(m,2H)。
MS(+)：309[M+H]+ 。
參考例3-8
1-苯基-5-{[2-(四氫呋喃-3-基)乙基]磺醯基}-1H-四唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.48-1.74(m,1H),1.92-2.22(m,3H),2.30-2.50(m,1H),3.45(dd,J=8.6,6.4 Hz,1H),3.66-3.84(m,3H),3.84-3.99(m,2H),7.52-7.66(m,3H),7.67-7.75(m,2H)。
MS(+)：309[M+H]+
參考例3-9
1-(4-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}哌啶-1-基)乙酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.33-1.49(m,2H),1.94-2.01(m,1H),2.09(s,3H),2.13(s,1H),2.35-2.52(m,1H),2.53-2.67(m,1H),3.03-3.17(m,1H),3.74(d,J=6.2 Hz,2H),3.78-3.88(m,1H),4.58-4.69(m,1H),7.54-7.73(m,5H)。
MS(+)：372[M+Na]+
參考例3-10
1-[(3S)-3-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-1-基]乙酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.69- 2.00(m,1H),2.02(s,3H),2.20-2.54(m,1H),2.74-3.11(m,1H),3.15-4.13(m,6H),7.53-7.79(m,5H)。
MS(+)：358[M+Na]+
參考例3-11
1-(3-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}丙撐亞胺-1-基)乙酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.87(s,3H)，3.32-3.46(m,1H),3.91(dd,J=10.6,6.0 Hz,1H),4.06-4.17(m,3H),4.23-4.44(m,2H),7.56-7.73(m,5H)。
MS(+)：344[M+Na]+
參考例3-12
(5R)-5-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-2-酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.79-1.98(m,1H),2.31-2.55(m,3H),3.59(dd,J=14.5,9.9 Hz,1H),3.73-3.85(m,1H),4.26-4.42(m,1H),6.36-6.51(brs,1H),7.58-7.74(m,2H),7.99-8.07(m,1H),8.20-8.29(m,1H)。
MS(+)：297[M+H]+
參考例3-13
5-({[1-({[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)環丙基]甲基}磺醯基)-1-苯基-1H-四唑
LC-Mass保持時間5.20 min
SunFire C18 3.5μm 2.1×20mm管柱溫度40℃
H2 O：CH3 CN(0.1%HCO2 H添加)=
90：10～15：85 v/v 0.4mL/min(0～3min)
15：85 v/v 0.4mL/min(3～5min)
15：85～90：10 v/v 0.5mL/min(5～5.5min)
MS(+)：409[M+H]+
參考例3-14
5-{[(2R)-3-{[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.06(s,9H),1.16(d,J=6.8 Hz,3H),2.41-2.60(m,1H),3.45-3.65(m,2H),3.67-3.80(m,1H),4.05-4.20(m,1H),7.30-7.49(m,6H),7.52-7.73(m,9H)。
MS(+)：543[M+Na]+
參考例3-15
5-{[(2S)-3-{[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基)-2-甲基丙基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.08(s,9H),1.17(d,J=6.8 Hz,3H),2.45-2.60(m,1H),3.50-3.65(m,2H),3.75(dd,J=10.4,4.8 Hz,1H),4.16(dd,J=14.6,4.5 Hz,1H),7.30-7.50(m,6H),7.55-7.75(m,9H)。
MS(+)：543[M+Na]+
參考例3-16
tert-丁基(3S)-3-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸酯
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.43(s,9H),1.65-1.89(m,1H),2.11-2.32(m,1H),2.73-2.94(m,1H),3.09(dd,J=11.0,8.0Hz,1H),3.21-3.36(m,1H),3.40-3.77(m,4H),7.57-7.70(m,2H),8.00-8.06(m,1H),8.19-8.25(m,1H)。
參考例3-17
1-{(3S)-3-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-基}乙酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.64-2.00(m,1H),2.05(s,3H),2.15-2.49(m,1H),2.78-3.04(m,1H),3,09-3.96(m,6H),7.59-7.71(m,2H),8.01-8.08(m,1H),8.23(d,J=7.5 Hz,1H)。
參考例3-18
(2R)-2-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸tert-丁基
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.79-1.99(m,2H),2.09-2.30(m,2H),3.27-3.61(m,3H),3.90-4.28(m,1H),4.28-4.48(m,1H),7.50-7.70(m,2H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),8.22(dd,J=7.5,1.8Hz,1H)。
MS(+)：405[M+Na]+
參考例3-191-{(3S)-3-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-基}丙烷-1-酮
1 H NMR(300 MHz,CDC13 )δppm 1.14(tt,J=7.4,1.6 Hz,3 H),1.64-1.99(m,1 H),2.16-2.42(m,3 H),2.74-3.01(m,1 H),3.32-3.92(m,6 H),7.59-7.71(m,2 H),8.03-8.05(m,1 H),8.21-8.24(m,1 H)。
參考例3-202-({[(3S)-1-(乙基磺醯基)吡咯烷-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯並噻唑
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(t,J=7.4 Hz,3 H),1.87(ddd,J=19.4,10.6,6.8 Hz, 1H),2.27-2.37(m,1 H),2.91(dd,J=15.3,8.0 Hz,1 H),3.02(q,J=7.4 Hz,2 H),3.24(dd,J=10.0,8.0 Hz,1 H),3.32-3.41(m,1 H),3.56(tt,J=9.0,3.1 Hz,1 H),3.61-3.79(m,3 H),7.60-7.70(m,2 H),8.04(dd,J=7.0,1.6 Hz,1 H),8.23(dd,J=7.6,1.8 Hz,1 H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
參考例3-21(5S)-5-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-2-酮
1 H NMR(300 MHz,CDCL3 )δppm 1.80-1.99(m,1H),2.30-2.52(m,3 H),3.50-3.68(m,1 H),3.74-3.87(m,1 H),4.26-4.42(m,1 H),6.32-6.54(brs,1 H),7.58-7.73(m,2 H),8.00-8.10(m,1 H),8.20-8.30(m,1H)。
MS(+)：297[M+H]+ 。
參考例3-4～3-21的結構如以下所示。
參考例4-1
6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶
(1)於販賣的2-甲氧基-3-硝基吡啶(50.5g)之甲醇(500mL)溶液中加入10%鈀-活性碳(2.5g)，氫氣環境下，進行4小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：1)進行純化，得到2-甲氧基吡啶-3-胺之黃色粉末(37.2g，92%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 3.64-3.88(m,2 H),3.92-4.05(m,3 H),6.67-6.76(m,1 H),6.84-6.92(m,1 H),7.54-7.62(m,1 H)。
MS(+)：125[M+H]+ 。
(2)將2-甲氧基吡啶-3-胺(39.4g)的二甲基甲醯胺(200mL)溶液冷卻至-30℃，滴入N-溴代丁二醯亞胺(62.1g)之二甲基甲醯胺(100mL)溶液。30分鐘攪拌後以水展開，並以氯仿進行萃取。將有機層以飽和亞硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水進行依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1)進行純化，得到6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺之黃色粉末(51.9g，80%)。
1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δppm 3.64-3.84(m,2 H),3.98(s,3 H),6.78(dd,J=7.9,1.0 Hz,1 H),6.87(d,J=7.9 Hz,1 H)。
MS(+)：203[M+H]+ 。
(3)冰冷下，於6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(10.4g)之濃鹽酸(35mL)懸浮液滴入亞硝酸鈉(7.04g)之水溶液(10mL)。10分鐘攪拌後，冰冷下將反應系滴入氯化銅(12.7g)之濃鹽酸(15mL)懸浮液，在65℃進行1小時15分鐘攪拌。將反應液以水展開並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3)進行純化，得到標題化合物之黃色粉末(9.69g，85%)。
1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δppm 4.03(s,3 H),7.03(d,J=7.9 Hz,1 H),7.47(d,J=7.9 Hz,1 H)。
參考例4-23-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
氮環境下，於6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(12.1g)、2-丙炔-1-醇(4.0g)、碘化銅(210mg)加入三乙胺(70mL)、雙三苯基膦鈀(II)二氯化物(756mg)，在室溫進行4小時攪拌。於反應液加入水、乙酸乙酯並過濾。將水層以1M鹽酸使其成pH3以下，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：3→5：5)進行純化，得到標題化合物之薄茶色粉末(8.60g，80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.03(s,3H),4.52(s,2H),7.01(d,J=7.9 Hz,1H),7.58(d,J=7.8 Hz,1H)。
MS(+)：198[M+H]+ 。
參考例4-3(2Z)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-碘丙-2-烯-1-醇
氮環境下，將3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(3.0g)的四氫呋喃(50mL)溶液在冰冷下進行攪拌後，滴入氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(Red-Al(註冊商標))的甲苯溶液(3.6M，7mL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液冷卻至外溫-78℃，滴入N-碘丁二醯亞胺(6.2g)的四氫呋喃(30mL)溶液後，在外溫-78℃進行1小時攪拌。於反應液加入1M鹽酸，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→5：5)進行純化，得到標題化合物之茶色粉末(3.79g，76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.07(s,3 H),4.47(t,J=5.8 Hz,2 H),7.11(t,J=5.6 Hz,1 H),7.24(d,J=7.9 Hz,1 H),7.60(d,J=7.9 Hz,1 H)。
MS(+)：326[M+H]+ 。
參考例4-4(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇
氮環境下，於(2Z)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-碘丙-2-烯-1-醇(881mg)之1,4-二噁烷(20mL)-水(10mL)溶液中加入4-tert-丁基苯基硼酸(3.5g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(183mg)、三(2-呋喃基)膦(280mg)、碳酸銫(1.98g)，在外溫65℃進行1.5小時攪拌。將反應液放冷後以乙酸乙酯稀釋並過濾。將濾液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=19：1→1：1)進行純化，得到標題化合物之薄黃色粉末(912mg，91%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),4.09(s,3H),4.18-4.24(m,2H),6.42(d,J=7.9 Hz,1H),7.09-7.17(m,3H),7.39-7.46(m,3H)。
MS(+)：332[M+H]+ 。
參考例4-56-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶
冰冷下，於(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇(912mg)的四氫呋喃(30mL)溶液，依序加入三苯基膦(1.10g)、四溴化碳(1.81g)，冰冷下進行1.5小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)進行純化，得到標題化合物之黑色粉末(1.28g)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.38(s,9 H),4.03(d,J=8.9 Hz,2 H),4.11(s,3 H),6.42(d,J=7.9 Hz,1 H),7.17-7.24(m,3 H),7.42-7.50(m,3 H)。
參考例4-6(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯酸
於(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇(601mg)的氯仿(20mL)溶液加入Dess-Martin試藥(770mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液加入10%硫代硫酸鈉水溶液並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下餾去溶劑後所得之殘渣、2-甲基-2-丁烯(2.3g)的tert-丁醇(15mL)-水(5mL)溶液中加入磷酸二氫鈉(1.0g)、亞氯酸(1.6g)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液冰冷後，加入1M鹽酸，使其成為pH<2，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1)進行純化後，將所得之固體以己烷洗淨後並乾燥，得到標題化合物之無色粉末(434mg，69%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9 H),4.10(s,3 H),6.50(d,J=7.9 Hz,1 H),7.13-7.19(m,2 H),7.22(s,1 H),7.43(d,J=8.2 Hz,2 H),7.50(d,J=7.9 Hz,1 H)。
MS(+)：368[M+Na]+ 。
參考例4-7 6-[(E)-2-溴-1-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-3-氯-2-甲氧基吡啶
於(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯酸(1.3g)加入含有三乙胺(26μL)之97%乙腈水溶液(52mL)，於此加入N-溴代丁二醯亞胺(806mg)，在室溫進行15分鐘攪拌。將反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=19：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(363mg，25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9 H),4.07(s,3 H),6.39(d,J=7.9 Hz,1 H),7.19(d,J=8.2 Hz,2 H),7.42-7.49(m,3 H)7.72(s,1 H)。
MS(+)：380[M+H]+ 。
參考例4-84-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇
取代2-丙炔-1-醇使用3-丁炔-1-醇以外，實質上實施與參考例4-2的同樣之反應，得到標題化合物之淡茶色固體(4.10g，85%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.73(t,J=6.3 Hz,2H),3.86(t,J=6.3 Hz,2 H),4.03(s,3 H),6.97(d,J=7.9 Hz,1 H),7.55(d,J=7.8 Hz,1 H)。
MS(+)：212[M+H]+ 。
參考例4-9(3Z)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-碘丁-3-烯-1-醇
取代3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇，使用4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-1-醇以外，實質上實施與參考例4-3的同樣之反應，得到標題化合物之茶色固體(2.26g，47%)。
1 H NMR(300MHz,CDC13 )δ ppm 2.69(q,J=6.5 Hz,2H),3.87(t,J=6.5 Hz,2H),4.06(s,3H),6.88(t,J=6.9 Hz,1H),7.22(d,J=7.9 Hz,1H),7.58(d,J=7.9 Hz,1H)。
MS(+)：340[M+H]+ 。
參考例4-10(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇
取代(2Z)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-碘丙-2-烯-1-醇，使用(3Z)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-碘丁-3-烯-1-醇以外，實質上實施與參考例4-4的同樣之反應，得到標題化合物之橙色粉末(2.39g，quant.)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.36(s,9H),2.33-2.43(m,2H),3.69-3.80(m,2H),4.08(s,3H),6.36(d,J=7.9 Hz,1H),7.04(t,J=7.7 Hz,1H),7.12(d,J=8.4 Hz,2H),7.41(d,J=7.3 Hz,3H)。
MS(+)：346[M+H]+ 。
參考例4-11
5-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲醛
(1)於5-氯吡啶-2-羧酸(25.3g)的乙醇(500mL)溶液，冰冷下加入濃硫酸(4mL)，迴流下進行4小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(僅氯仿→己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化，將含有5-氯吡啶-2-羧酸乙酯的部分，減壓下餾去溶劑。於殘渣的氯仿(300mL)溶液中，冰冷下加入過氧化尿素(30.2g)。將三氟乙酸酐(44.7mL)與氯仿(300mL)之混合液經30分鐘滴下，徐徐地恢復至室溫下進行2小時攪拌。於反應液滴入飽和硫代硫酸鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化，得到5-氯吡啶-2-羧酸-1-酸化乙基之黃色油狀物質(36.8g，quant.)。
(2)於5-氯吡啶-2-羧酸-1-酸化乙基(36.8g)的二甲基甲醯胺(220mL)溶液中，冰冷下將三氟乙酸酐(147mL)經20分鐘滴下，在50℃進行1小時攪拌。使反應液冰冷，加入水，慢慢加入碳酸氫鈉使其中和後，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。於殘渣加入乙酸乙酯並懸浮攪拌後，過濾後將濾液減壓下濃縮。同樣操作進一步重複2次，合併所得之固體，在減壓下乾燥後得到5-氯-6-羥基吡啶-2-羧酸乙酯之白色固體(24.2g，75%)。將濾液以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化，得到5-氯-6-羥基吡啶-2-羧酸乙酯之白色固體(1.84g，6%)。
(3)於5-氯-6-羥基吡啶-2-羧酸乙酯(26.0g)的氯仿(500mL)溶液中，加入碳酸銀(142.4g)及碘化甲基(25mL)，在70℃進行7小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：1)進行純化，再度以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1)進行純化，得到5-氯-6-甲氧基吡啶-2-羧酸乙酯之白色固體(22.3g，80%)。
(4)於5-氯-6-甲氧基吡啶-2-羧酸乙酯(22.3g)的四氫呋喃(223mL)溶液，冰冷下徐徐加入少量的鋰鋁氫化物(2.54g)，在同溫下進行10分鐘攪拌。冰冷下於反應液加入水，經矽藻過濾後，將濾液在減壓下濃縮。於殘渣加入飽和食鹽，並以水，乙酸乙酯進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。於殘渣的氯仿(223mL)溶液中加入二氧化錳(116.4g)，在60℃進行1小時攪拌。將反應液以矽藻過濾，將濾液減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入己烷，經懸浮攪拌後過濾，將濾液在減壓下濃縮。進一步重複3次同樣操作，合併所得之固體，減壓下使其乾燥後得到標題化合物之白色固體(14.7g，83%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 4.13(s,3H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.80(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),9.94(d,J=0.8Hz,1H)。
MS(+)：172[M+H]+ 。
參考例4-12
6-{(1E)-3-溴-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-3-氯-2-甲氧基吡啶
取代4-tert-丁基苯基硼酸，使用[4-(環丙基磺醯基)苯基]硼酸以外，實質上實施與參考例4-4及4-5之同樣反應，得到標題化合物之黑色油狀物質(1.2g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.81(m,2H)1.07-1.18(m,2H)2.16-2.29(m,1H)4.01(d,J=8.7Hz,2H)4.09(s,3H)6.43(d,J=7.9Hz,1H)7.17-7.25(m,3H)7.44(d,J=5.8Hz,2H)7.46(d,J=5.1Hz,1H)。
參考例4-13
(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯腈
於6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(500mg)的乙醇(10mL)溶液中加入氰化鈉(137mg)，在室溫進行22小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以2M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=19：1→4：1)進行純化，得到標題化合物之黃色油狀物質(230mg，53%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),3.11(d,J=7.5Hz,2H),4.10(s,3H),6.38(d,J=7.9Hz,1H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.43-7.50(m,3H)。
MS(+)：341[M+H]+ 。
參考例4-14
6-甲氧基-5-丙基吡啶-2-甲醛
取代六氯乙烷，使用1-碘丙烷以外，實質上實施與參考例1-1(1)之同樣反應，得到標題化合物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.83-1.10(m,3H),1.53-1.78(m,2H),2.46-2.69(m,2H),4.04(s,3H),7.43-7.61(m,2H),9.87-10.02(m,1H)。
MS(+)：180[M+H]+ 。
參考例4-15
(5R)-5-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮
於6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(667mg)、雙(三苯基膦)鈀二氯化物(II)(81mg)及碘化銅(22mg)的三乙胺(12mL)溶液中，氮氣流下將(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(600mg，原料使用(R)-谷胺酸二甲基鹽酸鹽，依據Tetrahedron Asymmetry,1995,239進行合成)的乙腈(6mL)在40℃經30分鐘加入，在室溫進行4小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(452mg，52%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.12-2.48(m,3H),2.53-2.70(m,1H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),4.04(s,3H),4.26(d,J=15Hz,1H),4.37-4.46(m,1H),4.89(d,J=15Hz,1H),6.38-6.49(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H)。
參考例4-16
(5R)-5-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]吡咯烷-2-酮
於(5R)-5-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(457mg)中，加入三氟乙酸(4mL)及苯甲醚(2mL)，在80℃進行2小時攪拌。將反應液經濃縮，將殘渣以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(234mg，82%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.27-2.45(m,2H),2.46-2.65(m,2H),4.04(s,3H),4.54-4.72(m,1H),5.64-5.80(m,1H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：251[M+H]+ 。
參考例4-17
(5R)-5-[(Z)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
於(5R)-5-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]吡咯烷-2-酮(232mg)的甲醇(5mL)溶液中，加入林德拉觸媒(50mg)，氫環境下，在室溫進行8小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(166mg，71%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.85-2.01(m,1H),2.25-2.64(m,3H),4.02(s,3H),5.43-5.60(m,1H),5.72-5.85(m,1H),5.86-6.04(m,1H),6.28-6.45(m,1H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H)。
參考例4-18
(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
於(5R)-5-[(Z)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(200mg)的四氯化碳(2mL)溶液中，冰冷下加入溴(80μL)，在同溫(0℃)進行15分鐘攪拌。將濃縮的反應液之殘渣溶解於氯仿，冰冷下加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(238μL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(164mg，62%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.90-2.10(m,1H),2.38-2.48(m,2H),2.50-2.70(m,1H),4.05(s,3H),4.70-4.85(m,1H),5.67-5.84(m,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：331[M+H]+ 。
參考例4-19
6-{(Z)-1-溴-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
於(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(115mg)的1,4-二噁烷(3mL)溶液，加入48%溴化氫酸(2mL)，在65℃進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→4：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(40mg，37%)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.05-2.14(m,1H),2.32-2.41(m,1H),2.44-2.55(m,2H),4.67-4.76(m,1H),6.59(d,J=7.3Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.55(brs,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),12.84-13.24(brs,1H)。
MS(+)：317[M+H]+ 。
參考例4-20
6-溴-3-環丙基-2-甲氧基吡啶
(1)於6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(16.0g)的濃鹽酸(130mL)、水(175mL)懸浮液中，在內溫5℃以下滴入亞硝酸鈉(5.44g)之水溶液(15mL)，直接進行20分鐘攪拌。將該懸浮液於碘化鉀(39.2g)水溶液(760mL)在內溫5℃以下進行滴下，恢復至室溫後，在60℃進行2小時攪拌。恢復至室溫後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15)進行純化，得到6-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶之淡橙色粉末(21.1g)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 3.99(s,3H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：314[M+H]+ 。
(2)於6-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶(1.0g)、環丙基硼酸(547mg)、三苯基膦(84mg)及碳酸鉀(1.32g)的甲苯(20mL)、水(1mL)之懸浮液中加入乙酸鈀(36mg)，在110℃進行4.5小時攪拌。於反應液加入水及乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=99：1→96：4)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(782mg)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.60-0.63(m,2H),0.92-0.96(m,2H),1.95-2.01(m,1H),3.98(s,3H),6.95(s,2H)。
MS(+)：228[M+H]+ 。
參考例4-21
(5R)-5-[(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮
取代6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶，使用6-溴-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與參考例4-15之同樣反應，得到標題化合物之淡茶色樹膠狀物質(6.84g)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.64-0.69(m,2H),0.94-1.00(m,2H),2.03-2.10(m,1H),2.18-2.24(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.37-2.44(m,1H),2.57-2.64(m,1H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),4.00(s,3H),4.26(d,J=15.1Hz,1H),4.40(dd,J=8.3,4.1Hz,1H),4.90(d,J=14.7Hz,1H),6.41-6.45(m,2H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),7.02(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.24(m,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
參考例4-22
(5R)-5-[(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]吡咯烷-2-酮
使用(5R)-5-[(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與參考例4-16之同樣反應，得到標題化合物之淡茶色樹膠狀物質(14.6g)。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δppm 0.63-0.68(m,2H),0.95-1.00(m,2H),2.05-2.10(m,1H),2.31-2.39(m,2H),2.49-2.58(m,2H),3.99(s,3H),4.63(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.73(brs,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),7.02(d,J=7.3Hz,1H)。
參考例4-23
(5R)-5-[(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
使用(5R)-5-[(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙炔基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與參考例4-17之同樣反應，得到標題化合物之淡茶色粉末(10.2g)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.62-0.68(m,2H),0.92-0.99(m,2H),1.88-1.96(m,1H),2.04-2.09(m,1H),2.33-2.55(m,3H),3.98(s,3H),5.53-5.58(m,1H),5.70(dd,J=11.7,8.0Hz,1H),6.05(brs,1H),6.33(dd,J=11.7,1.2Hz,1H),6.70(d,J=7.3Hz,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H)。
MS(+)：259[M+H]+ 。
參考例4-24
(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
使用(5R)-5-[(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與參考例4-18之同樣反應，得到標題化合物之淡茶色粉末(11.3g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.61-0.71(m,2H),0.91-1.07(m,2H),1.91-2.15(m,2H),2.35-2.69(m,3H),4.00(s,3H),4.71-4.90(m,1H),5.59-5.71(m,1H),7.06-7.18(m,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：337[M+H]+ 。
參考例4-25
6-[(Z)-1-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-氯-2-甲氧基吡啶
(1)於三苯基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)鏻碘化物(5.51g)的四氫呋喃(20mL)溶液，冰冷下加入鋰六甲基二矽胺的四氫呋喃溶液(1M，10mL)，在室溫進行1小時攪拌。於該反應溶液中慢慢加入5-氯-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.3g)的四氫呋喃(20mL)溶液，在室溫進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)進行純化，得到3-氯-2-甲氧基-6-[(Z)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶之無色粉末(1.62g，60%)。
(2)使用3-氯-2-甲氧基-6-[(Z)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶以外，實質上實施與參考例4-18之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(1.97g，93%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.57-1.70(m,2H),1.71-1.82(m,2H),2.80-3.04(m,1H),3.41-3.61(m,2H),3.94-4.07(m,5H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H)。
參考例4-26
(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮
(1)於4-tert-丁基碘苯(3.0g)的三乙胺(10mL)溶液，加入碘化銅(74mg)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(135mg)，在室溫進行15分鐘攪拌。於此經1小時加入(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(1.0g)，在室溫進行3小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：0→1：1)進行純化，得到(5R)-5-[(4-tert-丁基苯基)乙炔基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮之無色粉末(1.25g，84%)。
(2)於(5R)-5-[(4-tert-丁基苯基)乙炔基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(1.24g)的四氫呋喃(15mL)溶液，氮氣流下依序加入雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物(230mg)、三丁基錫氯化物(1.0mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→2：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(2.16g，96%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.65-1.49(m,33H),1.68-1.87(m,1H),1.99-2.21(m,1H),2.26-2.58(m,3H),3.66(s,3H),3.76(s,3H),4.00-4.26(m,3H),4.66(d,J=16Hz,2H),5.58(s,1H),6.23-6.31(m,1H),6.36(s,1H),6.62(d,J=8.5Hz,2H),6.88(s,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：684[M+H]+ 。
取代4-tert-丁基-1-碘苯，使用各對應之芳基鹵化物(1-碘-4-異丙基苯、1-氯-4-碘苯、1-碘-4-(三氟甲基)苯、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶)，實質上實施與參考例4-26之同樣反應，合成實施例4-27～4-30之化合物群。
參考例4-27
(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-[(E)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
得到標題化合物之無色油狀物質(4.7g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.72-0.93(m,15H),1.13-1.31(m,12H),1.32-1.48(m,6H),1.68-1.88(m,1H),2.04-2.18(m,1H),2.26-2.60(m,2H),2.71-2.93(m,1H),3.67(s,3H),3.76(s,3H),4.03-4.22(m,2H),4.66(d,J=16Hz,1H),5.56(d,J=9.0Hz,1H),6.24-6.33(m,1H),6.33-6.41(m,1H),6.55-6.69(m,2H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.93-7.03(m,2H)。
MS(+)：670[M+H]+ 。
參考例4-28
(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮
得到標題化合物之淡茶色油狀物質(12.8g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.71-0.97(m,15H),1.19-1.48(m,12H),1.65-1.81(m,1H),1.98-2.13(m,1H),2.27-2.55(m,2H),3.71(s,3H),3.79(s,3H),3.97-4.15(m,2H),4.71(d,J=15.2Hz,1H),5.60(d,J=9.0Hz,1H),6.32(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.39(d,J=2.3Hz,1H),6.51-6.61(m,2H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：662[M+H]+ 。
參考例4-29
(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-{(E)-2-(三丁基錫烷基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮
得到標題化合物之淡橙色油狀物質(8.9g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.83-0.90(m,15H),1.18-1.48(m,12H),1.62-1.84(m,1H),1.99-2.13(m,1H),2.28-2.57(m,2H),3.71(s,3H),3.76(brs,3H),3.91-4.03(m,1H),4.08(d,J=15.7Hz,1H),4.73(d,J=15.4Hz,1H),5.63(d,J=9.2Hz,1H),6.29(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.39(d,J=2.3Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,2H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),7.35(d,J=7.9Hz,2H)。
MS(+)：696[M+H]+ 。
參考例4-30
(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-{(E)-2-(三丁基錫烷基)-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮
得到標題化合物之無色粉末(800mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.70-1.07(m,15H),1.14-1.34(m,6H),1.35-1.51(m,6H),1.69-1.96(m,1H),2.08-2.71(m,3H),3.66(s,3H),3.74(s,3H),3.93-4.38(m,2H),4.71-5.07(m,1H),5.69-5.91(m,1H),6.13-6.44(m,2H),6.59-6.76(m,1H),6.78-6.96(m,1H),7.48-7.76(m,1H),8.65-8.83(m,1H)。
MS(+)：697[M+H]+ 。
參考例4-31
3-溴-6-碘-2-甲氧基吡啶
(1)氮氣流下於6-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(26g)的1,4-二噁烷(250mL)溶液中，加入碘化鈉(40g)、碘化銅(6.0g)、N,N’-二甲基伸乙基二胺(7mL)，在120℃進行14小時攪拌。將反應液放冷後，加入水、乙酸乙酯，以矽藻進行過濾、萃取。將該有機層以20%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=85：15→70：30)進行純化，得到6-碘-2-甲氧基吡啶-3-胺之無色粉末(25g，75%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 3.66-3.83(brs,2H),3.96(s,3H),6.58(d,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：251[M+H]+ 。
(2)冰冷下，於6-碘-2-甲氧基吡啶-3-胺(25g)的乙腈(400mL)溶液中，依序加入亞硝酸tert-丁基(6.2mL)、溴化銅(I)(5.0g)及溴化銅(II)(6.5mL)，在65℃進行2小時攪拌。將反應液以1M鹽酸展開，以乙酸乙酯進行萃取。該有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→0：100)進行純化，得到標題化合物(3.7g)之無色粉末。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 4.00(s,3H),7.19(d,J=7.8Hz,1H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H)。
MS(+)：313[M+H]+ 。
參考例4-32
6-碘-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-3-丙氧基吡啶
(1)於2-溴-6-碘吡啶-3-醇(1.0 g，WO2007088996手冊記載)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碳酸鉀(1.38g)及n-丙基碘化物(1.13g)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下餾去溶劑，得到2-溴-6-碘-3-丙氧基吡啶之粗生成物。
(2)於氫化鈉(200mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，冰冷下加入4-甲氧基苯甲基醇(689mg)，在室溫下進行15分鐘攪拌。於此加入2-溴-6-碘-3-丙氧基吡啶的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，在85℃進行6小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→1：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(670mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.87-1.11(m,3H),1.69-1.91(m,2H),3.81(s,3H),3.85-3.98(m,2H),5.35(s,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.83-6.95(m,2H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.36-7.52(m,2H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
取代1-碘丙烷，使用碘化甲基、氯二氟乙酸甲基、2-碘丙烷以外，實質上實施與參考例4-32之同樣反應，合成參考例4-33~4-35之化合物群。
參考例4-33
6-碘-3-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶
得到標題化合物之無色油狀物質(660 mg，29% (2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDC13 )δppm 3.80(s,6H),5.36(s,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：372[M+H]+。
參考例4-34
3-(二氟甲氧基)-6-碘-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶
在90℃實施反應，得到標題化合物(1.53 g，23%(2步驟))之無色油狀物質。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm3.82(s,3H),5.36(s,2H),6.22-6.81(m,1H),6.86-6.95(m,2H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H)。
參考例4-35
6-碘-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-3-(丙烷-2-氧基)吡啶
得到標題化合物之無色粉末(430mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(d,J=6.1Hz,6H),3.81(s,3H),4.33-4.53(m,1H),5.34(s,2H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),6.85-6.96(m,2H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.38-7.47(m,2H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
參考例4-36
6-碘-2-甲氧基吡啶-3-醇
(1)於2-溴-6-碘吡啶-3-醇(12g)的N,N-二甲基甲醯胺(130mL)溶液中，加入碳酸鉀(12g)及4-甲氧基苯甲基氯化物(8.8mL)，在室溫進行6小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：1→0：100)進行純化，得到2-溴-6-碘-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶之無色粉末(18g，100%)。
(2)於2-溴-6-碘-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶(17g)的二甲基亞碸(90mL)溶液中加入甲氧化鈉(11g)，在90℃進行3小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→70：30)進行純化，得到6-碘-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶之無色粉末(10g，71%)。
(3)於6-碘-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶(1g)的氯仿(10mL)溶液，加入三異丙基矽烷(2.1g)、三氟乙酸(4.0mL)，在0℃進行1小時攪拌。將反應液減壓下，餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(604mg，96%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 4.01(s,3H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：252[M+H]+ 。
使用參考例4-36所得之6-碘-2-甲氧基吡啶-3-醇，取代碳酸鉀使用氫化鈉，取代4-甲氧基苯甲基氯化物使用各對應之烷基鹵化物(環戊基碘化物、3-溴丙氧基-tert-丁基二甲基矽烷、3-溴-2,2二甲基丙氧基-tert-丁基二苯基矽烷)以外，實質上實施與參考例4-36(1)之同樣反應，合成參考例4-37～4-39之化合物群。
參考例4-37
3-(環戊氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶
得到標題化合物之薄赤色油狀物質(169mg，66%)。
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ ppm 1.56-1.69(m，2H)，1.73-1.97(m，6H)，3.96(s，3H)，4.66-4.76(m，1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：320[M+H]+ 。
參考例4-38
3-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶
得到標題化合物之無色油狀物質(638mg，100%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.08(s,6H),0.88(s,9H),2.02-2.09(m,2H),3.79(t,J=5.8Hz,2H),3.98(s,3H),4.09(t,J=6.5Hz,2H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：424[M+H]+ 。
參考例4-39
3-(3-{[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶
得到標題化合物之無色油狀物質(37mg，7%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.01(s,9H),1.02(s,6H),3.53(s,2H),3.76(s,2H),3.92(s,3H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.28-7.40(m,6H),7.57-7.62(m,4H)。
MS(+)：576[M+H]+ 。
參考例4-40
1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮
氮環境下，將6-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶(500mg)的二乙基醚(15mL)溶液冷卻至-80℃，滴入n-丁基鋰(2.6M，0.735mL)。在同溫進行1小時攪拌後，滴入N,N-二甲基乙醯胺(0.37mL)。經1.5小時昇溫至-40℃使反應終了。於反應系加入水、乙酸乙酯，以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(284mg，78%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.62(s,3H),4.08(s,3H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H),7.97(d,J=7.8 Hz,1H)。
MS(+)：230[M+H]+ 。
參考例4-41
3-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷酸tert-丁基
(1)氮環境下將6-溴-3-碘-2-甲氧基吡啶(1.0g)的二乙基醚(38mL)溶液冷卻至-80℃，滴入n-丁基鋰(2.6M，0.735mL)。在同溫進行1小時攪拌後，滴入N,N-二甲基甲醯胺(0.62mL)。在同溫進行1小時攪拌，於反應系加入水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=94：6→9：1)進行純化，得到6-溴-2-甲氧基煙醛之無色粉末(618mg，90%)。
(2)於6-溴-2-甲氧基煙醛(500mg)的氯仿(5mL)溶液，冰冷下加入(tert-丁氧基羰基伸甲基)三苯基硫環磷(1.74g)，進行1小時攪拌。將反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)進行純化，得到3-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸tert-丁基之無色油狀物質(726mg，100%)。
(3)於3-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸tert-丁基(727mg)的乙酸乙酯(7.3mL)溶液中加入10%鉑-活性碳，在氫環境下進行4小時攪拌。將反應液進行矽藻過濾並濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(657mg，90%)。
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δppml.41(s,9H),2.42-2.56(m,2H),2.72-2.84(m,2H),3.96(s,3H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：316[M+H]+ 。
參考例4-42
(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-/-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮
(1)將(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(4.0g)、3-溴-6-碘-2-甲氧基吡啶(3.7g)、硼化銫(1.8g)、碘化銅(1.3g)由氮氣取代，阿入N,N-二甲基甲醯胺(40mL)使其脫氣。於此加入肆(三苯基膦)鈀(0)(693mg)，在65℃進行2小時攪拌。回復至室溫後，加入水、乙酸乙酯並進行矽藻過濾。將濾液以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮之茶色粉末(2.6g，77%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.32(s,9H),1.80-1.95(m,1H),2.06-2.20(m,1H),2.32-2.46(m,1H),2.48-2.61(m,1H),3.59(s,3H),3.76(s,3H)3.98(s,3H),4.01-4.11(m,1H),4.17(d,J=15.1Hz,1H),4.63(d,J=15.4Hz,1H),6.23(d,J=7.9Hz,1H),6.27-6.34(m,2H),6.79(d,J=9.8Hz,1H),6.87-6.98(m,3H),7.26-7.32(m,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：579[M+H]+ 。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(950mg)加入三氟乙酸(10mL)及苯甲醚(5mL)，在70℃進行5小時攪拌。將反應液在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：4)進行純化，得到標題化合物之黃色非晶質(460mg，66%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.37(s,9H),2.20-2.51(m,4H),4.07(s,3H),4.14-4.23(m,1H),5.48-5.63(brs,1H),6.29(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=9.5Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：429[M+H]+ 。
取代(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮使用(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(參考例4-28)及(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-{(E)-2-(三丁基錫烷基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(參考例4-29)以外，實質上實施與參考例4-42(1)之同樣反應，合成參考例4-43及4-44之化合物群。
參考例4-43
(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮
得到標題化合物之薄黃色非晶質(2.37g，80%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.77-1.92(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.31-2.45(m,1H),2.47-2.62(m,1H),3.62(s,3H),3.78(s,3H),3.92-4.03(m,4H),4.15(d,J=15.1Hz,1H),4.69(d,J=15.2Hz,1H),6.19(d,J=7.9Hz,1H),6.31-6.37(m,2H),6.79(d,J=9.8Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=9.5Hz,2H),7.61(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：557[M+H]+ 。
參考例4-44
(5R)-5-{(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮
得到標題化合物之薄黃色非晶質(2.47g，82%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.79-1.94(m,1H),2.05-2.17(m,1H),2.33-2.46(m,1H),2.49-2.62(m,1H),3.62(s,3H),3.77(s,3H),3.89-4.02(m,4H),4.15(d,J=15.4Hz,1H),4.70(d,J=15.2Hz,1H),6.16(d,J=7.9Hz,1H),6.28-6.36(m,2H),6.82(d,J=10.1Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：591[M+H]+ 。
參考例4-45
1-丙烷-2-基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]尿素
取代1-tert-丁基-4-碘苯使用1-(環丙基磺醯基)-4-碘苯(參考例5-55)以外，實質上實施與參考例4-26之同樣反應，得到標題化合物之黃色油狀物質(2.2g，79%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.82-0.91(m,15H),0.97-1.06(m,2H),1.19-1.49(m,14H),1.68-1.83(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.30-2.57(m,3H),3.74(s,3H),3.79(s,3H),3.86-3.98(m,1H),4.08(d,J=15.7 Hz,1H),4.74(d,J=15.7 Hz,1H),5.65(d,J=9.2Hz,1H),6.30(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.39(d,J=2.3Hz,1H),6.73-6.83(m,3H),7.61(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：732[M+H]+ 。
參考例4-12～4-45的結構如以下所示。
參考例5-1
(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸
於販賣的4-溴-2-氯苯甲醚(1.0g)的甲苯(8mL)、四氫呋喃(3mL)溶液中，在-78℃滴入n-丁基鋰(2.76M，2.5mL)，直接進行30分鐘攪拌後，加入硼酸三甲基(1.0mL)，在室溫進行15小時攪拌。加入稀鹽酸、乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→98：2)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(535mg)。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 3.88(s,3H),7.15(d,J=7.8Hz,1H)7.24(s,1H)7.34(d,J=7.8Hz,1H)。
參考例5-2
[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
取代4-溴2-氯苯甲醚，使用4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯以外，實質上實施與參考例5-1之同樣反應，得到標題化合物。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 7.34-7.44(m,1H),7.58-7.82(m,2H)。
MS(-)：239[M-H]- 。
參考例5-3
[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
取代4-溴-2-氯苯甲醚使用4-溴-1-氯-2-(三氟甲氧基)苯以外，實質上實施與參考例5-1之同樣反應，得到標題化合物。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 4.60(s,2H),7.63-7.66(m,1H),8.02-8.04(m,1H),8.05-8.08(m,1H)。
MS(-)：239[M-H]- 。
參考例5-4
[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]硼酸
(1)將5-溴-2-氯-1-(二氟甲氧基)苯(1.0g)、氯化1,11-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀二氯甲烷錯體(317mg)、聯硼酸頻那醇酯(1.48g)及乙酸鉀(1.14g)的1,4-二噁烷(20mL)懸浮液在80℃進行14小時攪拌。於反應溶液加入乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液，將不溶物以矽藻過濾後，將濾液以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→99：1)進行純化，得到2-(4-氯-3-二氟甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷之粗生成物(1.14g)。
(2)於2-(4-氯-3-二氟甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷之粗生成物(1.14g)的四氫呋喃(10mL)溶液，加入2M鹽酸(10mL)，在室溫進行4小時攪拌。於反應溶液中加入水、乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以2M氫氧化鈉水溶液進行萃取，於所得之水溶液中加入濃鹽酸使其呈酸性後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=99：1→50：50)進行純化後得到標題化合物(93mg)。
1 H NMR(600 MHz，CDCl3 )δppm 6.64(t,J=73.0Hz,1H),7.60-7.63(m,1H),7.96-8.01(m,2H)。
參考例5-5
2-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
(1)於4-溴-2-氯苯甲醛(3.2g)的氯仿(30mL)溶液中，冰冷下加入Deoxo-fluoro(商標登録)(5.63mL)及乙醇(數滴)，在80℃進行2小時攪拌。將反應液以飽和碳酸氫鈉水展開，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→90：10)進行純化，得到4-溴-2-氯-1-(二氟甲基)苯(3.0g)之無色油狀物質。
(2)於4-溴-2-氯-1-(二氟甲基)苯(1.0g)的1,4-二噁烷(10mL)溶液加入聯硼酸頻那醇酯(2.1g)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯體(346mg)及乙酸鉀(812mg)，在65℃進行3小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→90：10)進行純化，得到標題化合物(780mg，65%)之無色油狀物質。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,12H),6.71-7.17(m,1H),7.58-7.69(m,1H),7.73-7.80(m,1H),7.81-7.88(m,1H)。
取代4-溴-2-氯苯甲醛，使用各對應的醛體(4-溴-2-氟苯甲醛、4-溴-2-甲基苯甲醛、4-溴-2-甲氧基苯甲醛、4-溴-2-(甲基磺醯基)苯甲醛)以外，實質上實施與參考例5-5之同樣反應，合成參考例5-6～5-9之化合物。
參考例5-6
2-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
得到標題化合物之無色油狀物質(540mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,12H),6.61-7.18(m,1H),7.41-7.73(m,3H)。
參考例5-7
2-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
得到標題化合物之無色粉末(1.0g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,12H),2.43(s,3H),6.50-7.07(m,1H),7.41-7.56(m,1H),7.62-7.83(m,2H)。
參考例5-8
2-[4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
得到標題化合物之無色油狀物質(400mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,12H),3.91(s,3H),6.74-7.17(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.44-7.51(m,1H),7.53-7.61(m,1H)。
參考例5-9
2-[4-(二氟甲基)-3-(甲基磺醯基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
得到標題化合物之無色粉末(982mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,12H),3.13(s,3H),7.65(s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),8.16(d,J=7.1Hz,1H),8.52(d,J=0.8Hz,1H)。
參考例5-10
N-(2-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯磺醯胺
(1)將4-溴苯磺醯基氯化物(1.10g)的氯仿(10mL)溶液一邊進行冰浴攪拌，一邊慢慢滴入N-甲基乙醇胺(5mL)，回復至室溫進行約2.5小時攪拌。再次一邊冰浴攪拌，一邊加入濃鹽酸並急冷，直接將混合溶液以6M鹽酸(10mL)展開，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮，得到4-溴-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯磺醯胺之粗生成物的無色油狀物(1.339g，quant.)。
(2)將4-溴-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯磺醯胺(1.339g)的氯仿(15mL)溶液在冰浴中攪拌下，加入tert-丁基二甲基氯矽烷(1.04g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(84mg)，滴入三乙胺，回復至室溫進行16小時攪拌。將反應液以水展開，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40)進行純化，得到4-溴-N-(2-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-N-甲基苯磺醯胺之無色粉末(1.77g，100%)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.05(s,6H),0.87(s,9H),2.87(s,3H),3.16(t,J=5.7 Hz,2 H),3.77(t,J=5.7 Hz,2 H),7.66(s,4 H)。
MS(+)：408[M+H]+ 。
(3)4-溴-N-(2-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-N-甲基苯磺醯胺(1.77g)的1,4-二噁烷(18mL)溶液中，加入聯硼酸頻那醇酯(2.21g)、氯化1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀二氯甲烷錯體(355mg)、乙酸鉀(853mg)，在84℃進行2.5小時攪拌。將反應液以水展開，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→60：40)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(2.461g，quant.)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.05(s,6H),0.87(s,9H),1.36(s,12H),2.85(s,3H),3.13(t,J=5.7Hz,2H),3.77(t,J=5.7Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.94(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：456[M+H]+ 。
參考例5-1~5-10的結構如以下所示。
參考例5-11
5,5-二甲基-2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷在氮環境下，將4-溴-2-甲基苯並三氟化物(500mg)的四氫呋喃(5mL)溶液冷卻至外溫-78℃，滴入n-丁基鋰之己烷溶液(1.57M，2.0mL)。維持-78℃下進行30分鐘攪拌後，滴入硼酸三異丙基(0.72 mL)，在室溫進行一夜攪拌。加入乙酸(0.18 mL)、2，2-二甲基-1，3- 丙烷二醇(240 mg)，在室溫下進行3小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1)進行純化，得到標題化合物之無色固體(353mg，62%)。
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δppml.03(s,6H),2.48(d,J=1.8Hz,3H),3.78(s,4H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.67(d,J=8.9Hz,1H),7.69(s,1H)。
參考例5-12
6-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-氧萘
取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用6-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-氧萘，取代硼酸三異丙基使用硼酸三甲基以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(72 mg，13%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppml.01(s,6H),1.32(s,6H),1.79(t,J=6.8Hz,2H),2.77(t,J=6.9Hz,2H),3.73(s,4H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.58(m,2H)。
參考例5-13
2-(4-環丙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用4-溴-1-環丙基苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物之無色固體(721mg，63%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.65-0.78(m,2H),0.92-1.16(m,2H),1.01(s,6H),1.80-1.95(m,1H),3.77(s,4H),7.04(d,J=7.7Hz,2H),7.67(d,J=8.3Hz,2H)。
參考例5-14
2-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用4-溴-2-氯-1-(環丙氧基)苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物(834mg，74%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.78-0.91(m,4H),1.01(s,6H),3.74(s,4H),3.78-3.86(m,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1 H),7.64(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H)。
參考例5-15
2-[3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
(1)於4-溴-2-氯酚(5.0g)的二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙基碘化物(15.2g)、碳酸鉀(10.0g)，在80℃進行20小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，得到4-溴-2-氯-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯之無色油狀物質(3.0g，43%)。
(2)取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用4-溴-2-氯-1-(2,2,2-三氟乙氧基)苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物之粗生成物(236mg，21%)。
參考例5-16
4-溴-2-氯-1-乙基苯
氫環境下，將4-溴-2-氯-1-乙烯基苯(883mg)、乙酸鐵(II)(7mg)、5%銠-活性碳(167mg)的四氫呋喃(17mL)溶液在室溫進行3小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後將濾液進行減壓下餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(414mg，46%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.21(t,J=7.4Hz,3H),2.70(q,J=7.9Hz,2H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),7.31(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),7.49(d,J=3.0Hz,1H)。
參考例5-17
2-(3-氯-4-乙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用參考例5-16所得之4-溴-2-氯-1-乙基苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(148mg，27%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.01(s,6H),1.23(t,J=7.4Hz,3H),2.76(q,J=7.4Hz,2H),3.75(s,4H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.74(s,1H)。
參考例5-18
4-溴-1-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯
(1)於2-甲基苯硫醇(1.05g)的二甲基亞碸(10mL)溶液中加入鉀t-丁氧化物(994mg)、溴環丙烷(2.92g)，在100℃進行9.5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，飽和食鹽加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1)進行純化，得到1-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯之橙色油狀物質(1.41g，quant.)。
(2)於1-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯(1.35g)的乙酸(10mL)溶液中，冰冷下加入溴(0.42mL)，在室溫進行17小時攪拌。使反應液冰冷，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，將溶劑減壓餾去，將析出之固體經過濾並以己烷洗淨後，將濾液減壓下餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(1.59g，80%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.62-0.73(m,2H),1.03-1.14(m,2H),2.04-2.14(m,1H),2.22(s,3H),7.25(d,J=1.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H)。
參考例5-19
1-溴-4-[(3-甲基丁氧基)甲基]苯
於4-溴苯甲基醇(2.0g)的二甲基甲醯胺(40mL)溶液中，冰冷下加入氫化鈉(純度55%，700mg)、1-溴-3-甲基丁烷(2.56mL)，在室溫進行5小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，以己烷-乙酸乙酯混合液(1：1)進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：1→50：1→30：1)進行純化，得到標題化合物(2.31g，85%)。
LC-Mass保持時間4.24 min
SunFire C18 3.5μm 2.1×20mm管柱溫度40℃
H2 O：CH3 CN(0.1%HCO2 H添加)=
60：40～0：100 v/v 0.4mL/min(0～3min)
0：100 v/v 0.4mL/min(3～5min)
參考例5-20
1-溴-4-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]苯
於2-(4-溴苯基)乙基醇(140μL)的二甲基亞碸(
2mL)溶液中，加入氫氧化鉀(1.32g)、1-溴-2-甲基丙烷(1.04mL)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入水，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以矽土過濾後，將濾液經減壓下餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(180mg，70%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.88(d,J=6.8Hz,6H),1.84(qt,J=6.8,6.5Hz,1H),2.83(t,J=6.8Hz,2H),3.18(d,J=6.5Hz,2H),3.59(t,J=6.8Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,2H)。
參考例5-21
[4-(4-溴苯基)丁氧基](tert-丁基)二甲基矽烷
(1)於4-(4-溴苯基)酪酸(3.12g)的四氫呋喃(90mL)溶液中，冰冷下加入氫化鋁鋰(759mg)，冰冷下進行1小時攪拌。於反應液加入丙酮、水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：1→10：1→7：1→5：1)進行純化得到4-(4-溴苯基)丁-1-醇(2.29g，quant.)。
(2)於4-(4-溴苯基)丁-1-醇(1.15g)之二甲基甲醯胺(35mL)溶液中，冰冷下加入tert-丁基二甲基氯矽烷(1.13g)、咪唑(513mg)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入水，以己烷-乙酸乙酯混合液(1：1)進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：1→50：1→20：1)進行純化，得到標題化合物(1.78g，quant.)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.00(s,6H),0.85(s,9H),1.40-1.70(m,4H),2.54(t,J=7.3Hz,2H),3.57(t,J=6.1Hz,2H),7.00(d,J=8.6Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H)。
參考例5-22
4-溴-2-氯-1-(環丙基磺醯基)苯
取代2-甲基苯硫醇使用2-氯苯硫醇以外，實質上實施與參考例5-18之同樣反應，得到標題化合物之黃色油狀物質(2.18g，34%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.66-0.79(m,2H),1.08-1.19(m,2H),2.03-2.19(m,1H),7.36(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.41(d,J=8.5 Hz,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H)。
參考例5-23
[3-(4-溴苯氧基)丙氧基](tert-丁基)二甲基矽烷
(1)於4-溴酚(5.0g)的二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，冰冷下加入碳酸鉀(12.0g)、3-溴-1-丙醇(5.1mL)，在室溫進行8.5小時攪拌。使反應液冰冷，加入飽和氯化銨水溶液、水，以己烷-乙酸乙酯混合液(1：1)進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：1→4：1→3：1)進行純化，得到3-(4-溴苯氧基)丙-1-醇之粗生成物。
(2)於3-(4-溴苯氧基)丙-1-醇的二甲基甲醯胺(193mL)溶液中，冰冷下加入tert-丁基二甲基氯矽烷(8.7g)、咪唑(3.9g)，在室溫進行40分鐘攪拌。使反應液冰冷，加入水、飽和氯化銨水溶液，以己烷-乙酸乙酯混合液(1：1)進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：1)進行純化，於所得之粗生成物的四氫呋喃(145mL)溶液中，冰冷下加入吡咯烷(4.82mL)、三乙胺(8.86mL)，在室溫進行27小時攪拌。使反應液冰冷，加入飽和氯化銨水溶液，以己烷-氯仿混合液(1：1)進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：1→80：1)進行純化，得到標題化合物(7.88g，79%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.05(s,6H),0.89(s,9H),1.90-2.05(m,2H),3.79(t,J=6.0Hz,2H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),6.78(dd,J=6.8,2.4Hz,2H),7.36(dd,J=6.8,2.1Hz,2H)。
參考例5-24
3-[2-(4-溴苯基)-1,3-二氧雜戊環-2-基]-N,N-二乙基丙烷-1-胺
(1)於4'-溴-4-氯丁醯苯(18.13g)的乙腈(90mL)溶液中，加入二乙胺(180mL)、三乙胺(90mL)，在100℃進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1→乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=40：4：1)進行純化，得到1-(4-溴苯基)-4-(二乙基胺基)丁烷-1-酮之褐色油狀物質(9.02g，44%)。
(2)於1-(4-溴苯基)-4-(二乙基胺基)丁烷-1-酮(2.0g)的甲苯(80mL)溶液中加入乙二醇(10mL)、p-甲苯磺酸1水和物(128mg)，在50℃進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入p-甲苯磺酸1水和物(1.28g)，在150℃再進行1小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，以飽和碳酸氫鈉水中和，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：1)進行純化，得到標題化合物之褐色油狀物質(2.09g，91%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.99(t,J=7.2Hz,6H),1.41-1.58(m,2H),1.58(t,J=7.8Hz,2H),2.40(t,J=7.8Hz,2H),2.50(q,J=7.2Hz,4H),3.67-3.81(m,2H),3.93-4.07(m,2H),7.27-7.34(m,2H),7.39-7.48(m,2H)。
參考例5-25
1-溴-4-(4-甲氧基丁基)苯
於參考例5-21(1)所得之4-(4-溴苯基)丁-1-醇之二甲基甲醯胺(30mL)溶液，冰冷下加入氫化鈉(純度55%，434mg)、碘化甲基(0.62mL)，在室溫下進行7.5小時攪拌。於反應液加入水，以己烷-乙酸乙酯混合液(1：1)進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→20：1→10：1)進行純化，得到標題化合物(1.06g，88%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.51-1.73(m,4H),2.06(t,J=7.4Hz,2H),3.32(s,3H),3.37(t,J=6.1Hz,2H),7.00-7.08(m,2H),7.33-7.42(m,2H)。
參考例5-26
4-溴-2-氯-1-(丙烷-2-基)苯
於2-(4-溴-2-氯苯基)丙-2-醇(1.9g)的二氯甲烷(76mL)溶液中加入三乙基矽烷(1.8mL)、三氟乙酸(5.8mL)，在室溫進行1日攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(僅己烷)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(1.74g，98%)。
LC-Mass保持時間5.82 min
SunFire C183.5μm 2.1×20mm管柱溫度40℃
H2O：CH3CN(0.1%HCO2H添加)=
90　：10 v/v 0.3mL/min(0～1min)
90　：10～40：60 v/v 0.3mL/min(1～4min)
40　：60 v/v 0.4mL/min(4～5min)
40　：60～10：90 v/v 0.4mL/min(5～5.1min)
10　：90 v/v 0.5mL/min(5.1～5.3min)
10　：90～90：10 v/v 0.5mL/min(5.3～5.5min)
90　：10 v/v0.5mL/min(5.5～8min)
MS(+)：233[M+H]+ 。
參考例5-27
4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷
氮環境下將1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(510mg)、聯硼酸頻那醇酯(1.08g)、氯化1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀二氯甲烷錯體(70mg)、三乙胺(1.2mL)之1,4-二噁烷(10mL)溶液在80℃進行7.5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：0→10：1)進行純化，得到標題化合物之無色固體(68mg，12%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(s,12H),3.37(q,J=10.9Hz,2H),7.29(d,J=7.2 Hz,2H),7.80(d,J=8.1Hz,2H)。
參考例5-28
2-[4-(3-甲氧基丙基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
(1)取代4-(4-溴苯基)丁-1-醇使用3-(4-溴苯基)丙-1-醇以外，實質上實施與參考例5-25之同樣反應，得到1-溴-4-(3-甲氧基丙基)苯的無色油狀物質(2.07g，84%)。
(2)取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用1-溴-4-(3-甲氧基丙基)苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(116.8mg，51%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.02(s,6H),1.82-1.96(m,2H),2.69(t,J=7.2Hz,2H),3.33(d,J=0.8Hz,3H),3.37(t,J=6.6Hz,2H),3.76(s,4H),7.19(d,J=7.7Hz,2H),7.72(d,J=7.7Hz,2H)。
參考例5-29
2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯使用1-溴-4-(二氟甲基)苯以外，實質上實施與參考例5-27之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(238mg，36%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(s,12H),6.63(t,J=56.4Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.89(d,J=7.5Hz,2H)。
參考例5-30
4-溴-2-氯-1-(環丙基磺醯基)苯
於參考例5-22所得之4-溴-2-氯-1-(環丙基磺醯基)苯(964mg)的四氫呋喃(20mL)-甲醇(20mL)-水(10mL)溶液加入Oxone(註冊商標)(20.3g)，在室溫進行1日攪拌。再加入Oxone(註冊商標)(6.8g)，在室溫進行18小時攪拌。於反應液加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(僅氯仿)進行純化，得到標題化合物之淡黃色非晶質狀物質(597mg，55%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.00-1.18(m,2H),1.28-1.42(m,2H),2.92-3.11(m,1H),7.58(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H)。
MS(+)：295[M+H]+ 。
參考例5-31
2-[3-氯-4-(環戊氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
(1)於4-溴-2-氯酚(1.0g)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碳酸鉀(2.0g)、溴環戊烷(0.775mL)，在室溫進行4日攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化銨水溶液、水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1)進行純化，得到4-溴-2-氯-1-(環戊氧基)苯的無色油狀物質(1.31g，98%)。
(2)取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用4-溴-2-氯-1-(環戊氧基)苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色固體(1.24g，86%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.01(s,6H),1.50-1.75(m,2H),1.75-2.00(m,6H),3.74(s,4H),4.75-4.93(m,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H)。
參考例5-32
2-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
(1)將4-溴-2-氯酚(830mg)、30%氫氧化鉀水溶液(16mL)的乙腈溶液(16mL)冷卻至-78℃，2-氯-2,2-二氟乙醯苯(2.95mL)，在80℃進行40小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，以二乙基醚進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：0→10：1)進行純化，得到4-溴-2-氯-1-(二氟甲氧基)苯的無色油狀物質(533mg，52%)。
(2)氮環境下，將4-溴-2-氯-1-(二氟甲氧基)苯(100mg)、乙酸鉀(114mg)、聯硼酸頻那醇酯(108mg)、氯化1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀二氯甲烷錯體(15.8mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液在100℃進行19小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，經矽藻過濾後以乙酸乙酯洗淨後，將濾液減壓下餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→2：1)進行純化，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(104mg，88%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(s,12H),6.56(t,J=73.3Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.88(d,J=1.8Hz,1H)。
參考例5-33
2-[4-(環戊氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用1-溴-4-(環戊氧基)苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物之無色固體(1.27g，96%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.01(s,6H),1.50-1.70(m,2H),1.70-2.00(m,6H),3.75(s,4H),4.71-4.85(m,1H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.7Hz,2H)。
參考例5-34
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物，使用4-溴-2-氯-1-甲氧基苯以外，實質上實施與參考例5-11之同樣反應，得到標題化合物(738mg，72%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.01(s,6H),3.75(s,4H),3.92(s,3H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),7.66(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H)。
參考例5-35
1-(苯甲基磺醯基)-4-溴-2-氯苯
將4-溴-2-氯苯磺醯基氯化物(1.16g)、亞硫酸鈉(1.01g)、碳酸氫鈉(672mg)的水(8mL)溶液在100℃進行1.5小時攪拌。將反應液冷卻至50℃，加入四丁基銨溴化物(1.29g)、苯甲基溴化物(1.43mL)，在70℃進一步進行3小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1)進行純化，得到標題化合物之白色固體(1.29g，94%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 4.63(s,2H),7.16-7.22(m,2H),7.22-7.37(m,3H),7.38-7.46(m,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.77(m,1H)。
參考例5-36
4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷
取代1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯使用1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯以外,實質上實施與參考例5-32之同樣反應,得到標題化合物之無色油狀物質(303mg,17%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30-1.40(m,12H),4.25-4.44(m,2H),6.85-6.97(m,2H),7.69-7.84(m,2H)。
參考例5-11~5-36的結構如以下所示。
參考例5-37
4-溴-2-氯-1-(乙基磺醯基)苯
於4-溴-2-氯-1-氟苯(5.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液，加入鈉乙烷硫醇鹽(2.0g)，在65℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：1→0：100)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(4.8g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.22-1.41(m,3H),2.83-3.07(m,2H),7.01-7.18(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.48-7.61(m,1H)。
參考例5-38
1-溴-3-(環丙基磺醯基)苯
於3-溴硫酚(6g)的二甲基亞碸(30mL)溶液中加入鉀-t-丁氧化物(4g)、環丙基溴化物(7.6mL)，在80℃進行5小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1=7：3)進行純化，得到標題化合物之薄黃色油狀物質(1.6g，23%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.63-0.77(m,2H),1.04-1.18(m,2H),2.11-2.25(m,1H),7.09-7.17(m,1H),7.22-7.29(m,2H),7.48-7.53(m,1H)。
MS(+)：229[M+H]+ 。
參考例5-39
[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基](tert-丁基)二甲基矽烷
(1)於2-羥基苯並三氟化物(10g)的氯仿(350mL)溶液中徐徐加入少量四正丁基銨三溴化物(37g)，在室溫進行8小時攪拌。將反應液減壓下溶劑餾去後，於殘渣中加入0.5M之鹽酸，乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以5%硫代硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水進行洗淨，以將硫酸鈉進行乾燥，在減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：2→6：4)進行純化，得到羥基苯並三氟化物及4-溴-2-(三氟甲基)酚之混合物(16g)。
(2)於2-羥基苯並三氟化物及4-溴-2-(三氟甲基)酚的混合物(16g)之N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液，加入咪唑(6.8g)、tert-丁基二甲基甲矽烷基氯化物(12g)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾後、減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=8：2→7：3)進行純化，得到[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基](tert-丁基)二甲基矽烷及[2-(三氟甲基)苯氧基](tert-丁基)二甲基矽烷的混合物(17g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.26(s,6H),1.00(s,9H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),7.45-7.51(m,1H),7.65(d,J=2.8Hz,1H)。
MS(+)：299[M-tBu]+
參考例5-40
{3-[(4-溴-2-氯苯基)磺醯基]丙氧基}(tert-丁基)二甲基矽烷
取代鈉乙烷硫醇鹽，使用3-羥基-1-丙烷硫醇以外，實質上依序實施與參考例5-37及參考例5-39(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(4.0g)。
1 H NMR(200 MHz,CDCl3 )δppm 0.06(s,6H),0.90(s,9H),1.77-1.97(m,2H),2.91-3.09(m,2H),3.63-3.82(m,2H),7.10-7.21(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.44-7.57(m,1H)。
參考例5-41
tert-丁基3-[(4-溴苯基)磺醯基]丙撐亞胺-1-羧酸酯
取代環丙基溴化物使用tert-丁基3-[(苯基磺醯基)氧基]丙撐亞胺-1-羧酸酯，使用4-溴硫酚以外，實質上實施與參考例5-38之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(9.2g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.43(s,9H),3.78-3.89(m,2H),3.92-4.04(m,1H),4.25-4.45(m,2H),7.03-7.14(m,2H),7.38-7.49(m,2H)。
MS(+)：366[M+Na]+ 。
參考例5-42
{3-[(4-溴苯基)磺醯基]丙氧基}(tert-丁基)二甲基矽烷
於4-溴硫酚(3.0g)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，加入碳酸鉀(4.1g)及(3-溴丙氧基)-tert-丁基二甲基矽烷(4.1g)，在室溫進行一晚攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→20：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(5.5g)。
1 H NMR(200 MHz,CDCl3 )δppm 0.05(s,6H),0.90(s,9H),1.64-1.95(m,2H),2.81-3.13(m,2H),3.60-3.79(m,2H),7.09-7.24(m,2H),7.34-7.49(m,2H)。
參考例5-43
(4-溴-2-氟苯氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷
取代4-溴-2-(三氟甲基)酚使用4-溴-2-氟酚以外，實質上實施與參考例5-39(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(16g)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.18(d,J=1.1Hz,6H),0.99(s,9H),6.79(t,J=8.7Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.21(dd,J=10.1,2.3Hz,1H)。
參考例5-44
N,N-二甲基-N'-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]硫酸二醯胺
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(500mg)的氯仿(5mL)溶液，加入二甲基胺磺醯基氯化物(492mg)及三乙胺(0.95mL)，在室溫進行一晚攪拌。濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：0→2：1)進行純化，得到標題化合物之淡橙色粉末(427mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(s,12H),2.84(s,6H),6.47-6.54(m,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：327[M+H]+ 。
參考例5-45
1-丙烷-2-基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]尿素
取代二甲基胺磺醯基氯化物使用2-異氰酸酯丙烷以外，實質上實施與參考例5-44之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(514mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.16(s,3H),1.19(s,3H),1.33(s,12H),3.91-4.07(m,1H),4.49-4.61(m,1H),6.23-6.35(m,1H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：305[M+H]+ 。
以下表示參考例5-37~5-45的結構。
參考例5-46
4-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2-甲基苯甲腈
氮環境下，將4-溴-2-甲基苯甲腈(1.0g)的四氫呋喃(16mL)溶液冷卻至外溫-78℃，滴入n-丁基鋰的己烷溶液(1.57M，3.5mL)。在-78℃下進行40分鐘攪拌後，滴入硼酸三異丙基(1.5mL)，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應液加入1M鹽酸(10mL)，以二乙基醚進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。於殘渣加入甲苯(4mL)、四氫呋喃(3mL)並溶解，加入2,2-二甲基-1,3-丙烷二醇(531mg)、無水硫酸鎂(觸媒量)，在室溫進行5分鐘攪拌。將反應液的不溶物經過濾分離後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→20：1)進行純化，得到標題化合物之無色固體(778mg，67%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.02(s,6H),2.54(s,3H),3.78(s,4H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.73(s,1H)。
參考例5-47
4-溴-2-氯-1-(丙烷-2-基磺醯基)苯
取代苯甲基溴化物使用2-溴丙烷以外，實質上實施與參考例5-35之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(432mg，36%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.32(d,J=6.9Hz,6H),3.68-3.83(m,1H),7.61(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H)。
MS(+)：319[M+Na]+ 。
參考例5-48
{3-[(4-溴苯基)磺醯基]丙氧基}(tert-丁基)二甲基矽烷
(1)　取代苯甲基溴化物使用3-溴-1-丙醇，取代4-溴-2-氯苯磺醯基氯化物使用4-溴苯磺醯基氯化物以外，實質上實施與參考例5-35之同樣反應，得到3-(4-溴苯基磺醯基)丙-1-醇的無色油狀物質(784mg，70%)。
(2)　於3-(4-溴苯基磺醯基)丙-1-醇(784mg)的二甲基甲醯胺(4mL)溶液加入tert-丁基二甲基氯矽烷(508mg)、二異丙基乙胺(587μL)，在室溫進行2.5小時攪拌。於反應液加入tert-丁基二甲基氯矽烷(127mg)、二異丙基乙胺(147μL)，進一步在室溫下進行2小時攪拌。於反應液加入tert-丁基二甲基氯矽烷(254mg)、二異丙基乙胺(1.17mL)，在室溫進一步進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→33：1→19：1→9：1)進行純化，得到標題化合物之白色固體(720mg，65%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.00(s,6H),0.84(s,9H),1.82-1.96(m,2H),3.14-3.26(m,2H),3.64(t,J=5.8Hz,2H),7.64-7.83(m,4H)。
MS(+)：393[M+H]+ .
參考例5-49
4-溴-2-氯-1-(環戊基磺醯基)苯
取代苯甲基溴化物使用溴環戊烷以外，實質上實施與參考例5-35之同樣反應，得到標題化合物之白色非晶質狀物質(308mg，24%)。
1 H NMR(300 MHz,CDC13 )δppm 1.51-2.20(m,8H),3.99-4.16(m,1H),7.60(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H)。
MS(+)：345[M+Na]+ 。
參考例5-50
2-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲腈
取代4-溴-2-甲基苯並三氟化物使用5-溴-2-氯苯甲腈以外,實質上實施與參考例5-11之同樣反應,得到標題化合物之黃色固體(454mg,39%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.02(s,6H),3.77(s,4H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.91(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.09(d,J=1.5Hz,1H)。
參考例5-51
2-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
(1)於4-溴-2-甲氧基酚(2.0g)的二甲基甲醯胺(20mL)溶液加入二氯氟乙酸乙酯(1.87mL)、碳酸鉀(2.72g)，在70℃進行23小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1)進行純化，再以NH-矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：1→20：1)進行純化，得到4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯之白色固體(636g，26%)。
(2)取代4-溴-2-氯-1-(二氟甲氧基)苯使用4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-甲氧基苯以外，實質上實施與參考例5-32之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(357mg，47%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.34(s,12H),3.92(s,3H),6.56(t,J=75.1Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.40(d,J=7.4Hz,1H)。
參考例5-52
2-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代4-溴-2-甲氧基酚使用4-溴-2-甲基酚以外，實質上實施與參考例5-51之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色油狀物質(1.21g，40%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.34(s,12H),2.28(d,J=6.6Hz,3H),6.52(t,J=74.0Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,1H)。
參考例5-53
2-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷
取代4-溴-2-甲氧基酚使用4-溴-2-氟酚以外，實質上實施與參考例5-51之同樣反應，得到標題化合物之無色油狀物質(0.67g，24%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(s,12H),6.57(t,J=73.4 Hz,1H),7.15-7.24(m,1H),7.48-7.63(m,2H)。
參考例5-54
4-溴-2-氯-1-[(環丙基甲基)磺醯基]苯
取代苯甲基溴化物使用(溴甲基)環丙烷以外，實質上實施與參考例5-35之同樣反應，得到標題化合物之淡褐色油狀物質(444mg，36%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.14-0.37(m,2H),0.44-0.70(m,2H),0.90-1.15(m,1H),3.33(d,J=7.2Hz,2H),7.64(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H)。
MS(+)：331[M+Na]+ 。
參考例5-55
1-(環丙基磺醯基)-4-碘苯
使用1-溴-4-(環丙基磺醯基)苯(WO2004009086手冊記載)以外，實質上實施與參考例4-31(1)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(2.19g，93%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.11(m,2H)1.29-1.41(m,2 H)2.36-2.53(m,1 H)7.61(d,J=8.5 Hz,2H)7.92(d,J=8.2 Hz,2H)MS(+)：309[M+H]+ 。
以下表示參考例5-46~5-55的結構。
實施例1-1
3-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)氮氣流下，於(環戊基甲基)三苯基鏻碘化物(WO2001044216手冊記載)(2.46g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，冰冷下加入鋰六甲基二矽胺的四氫呋喃溶液(1M，5.22mL)，在室溫進行1小時攪拌。再次冷卻反應液，加入參考例1-1所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮(1.0g)的四氫呋喃(10mL)溶液，在室溫進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：己烷=1：1)進行純化，3-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶(710mg，58%)的無色油狀物。
(2)於3-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶(250mg)的1,4-二噁烷(1.5mL)溶液加入48%溴化氫酸(1.5mL)，在85℃進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1)進行純化，得到淡褐色油狀物質。將此以己烷/乙酸乙酯溶液粉末化，藉由過濾操作得到標題化合物之淡褐色粉末(230mg，71%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40-1.63(m,4H),1.68-1.90(m,4H),2.32-2.58(m,4H),5.81(d,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=10.1Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),7.23-7.33(m,2H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),10.91-11.23(brs,1H)。
MS(+)：345[M+H]+ 。
實施例1-2
3-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
實施例1-1於所得之3-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(160mg)的THF-甲醇(1：1、6mL)溶液中，依序加入水(3mL)及Oxone(註冊商標)(853mg)，，在室溫進行1小時攪拌。該將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：己烷=10：0→9：1)進行純化。將所得之粗生成物使用氯仿：乙酸乙酯：己烷(1：1：1、6mL)溶液進行再結晶，得到標題化合物之無色粉末(130mg，74%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.40-1.64(m,4H),1.67-1.92(m,4H),2.22-2.52(m,1H),3.14(s,3H),5.66(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=10.1Hz,1H),7.37-7.57(m,3H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),11.40-11.73(brs,1H)。
MS(+)：378[M+H]+ 。
實施例1-3
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-(丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-76所得之[6-甲氧基-5-(丙烷-2-基)吡啶-2-基][4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(135mg，23%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17(d,J=7.0Hz,6H),1.32-1.81(m,8H),2.35-2.51(m,1H),2.53(s,3H),3.08-3.28(m,1H),5.86(d,J=7.1Hz,1H),6.19(d,J=9.9Hz,1H),7.03-7.18(m,3H),7.23-7.32(m,2H),9.34-9.59(brs,1H)。
MS(+)：354[M+H]+ 。
實施例1-4
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-(丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-3所得之6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-(丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(60mg，50%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.17(d,J=6.8Hz,6H),1.40-1.60(m,4H),1.64-1.89(m,4H),2.21-2.44(m,1H),3.13(s,3H),3.15-3.26(m,1H),5.63(d,J=7.3Hz,1H),6.53(d,J=10.1Hz,1H),7.05-7.18(m,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.92-8.05(m,2H),10.91-11.05(brs,1H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例1-5
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-51所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)之同樣反應，得到6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶的無色油狀物質(480mg，33%)。
(2)於6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶(150mg)的水(1.5mL)懸浮液，加入4M氯化氫-1,4-二噁烷溶液(4.5mL)，在90℃進行1.5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，以氯仿進行2次萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣加熱溶解於己烷-乙酸乙酯系溶液後，冷卻至室溫後再結晶，得到標題化合物之無色粉末(111mg，77%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.63(m,2H),0.87-0.98(m,2H),1.29-1.82(m,8H),2.03-2.15(m,1H),2.36-2.51(m,1H),2.51(s,3H),5.80(d,J=7.2Hz,1H),6.18(d,J=10.0Hz,1H),6.80(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.23-7.30(m,2H),9.34-9.65(brs,1H)。
MS(+)：352[M+H]+ 。
實施例1-6
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例1-5(1)所得之6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-2之同樣反應，得到含有6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-環丙基吡啶之粗生成物。
(2)使用6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-環丙基吡啶以外，實質上實施與實施例1-5(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(132mg，84%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.66(m,2H),0.83-1.01(m,2H),1.36-1.84(m,8H),2.05-2.20(m,1H),2.23-2.43(m,1H),3.13(s,3H),5.58(d,J=7.2Hz,1H),6.51(d,J=10.1Hz,1H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),7.35-7.48(m,2H),7.91-8.04(m,2H),10.82-11.14(brs,1H)。
MS(+)：384[M+H]+ 。
實施例1-7
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-36所得之(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(174mg，29%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.10-1.85(m,8H),2.12(s,3H),2.35-2.55(m,1H),2.53(s,3H),5.85(d,J=7.3Hz,1H),6.12(d,J=9.9Hz,1H),7.00-7.30(m,5H),8.90-9.35(brs,1H)。
MS(+)：326[M+H]+ 。
實施例1-8
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-7所得之6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(375mg，88%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.31-1.62(m,4H),1.67-1.87(m,4H),2.12(s,3H),2.23-2.48(m,1H),3.14(s,3H),5.64(d,J=7.0Hz,1H),6.39(d,J=10.1Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),10.12-10.48(brs,1H)。
MS(+)：358[M+H]+ 。
實施例1-9
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(乙基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-43所得之[4-(乙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)之同樣反應，得到6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(乙基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色油狀物質(470mg，31%)。
(2)使用6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(乙基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(180mg，76%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.28-1.86(m,8H),1.38(t,J=7.3,3H),2.12(s,3H),2.34-2.63(m,1H),3.00(q,J=7.3Hz,2H),5.82(d,J=7.0Hz,1H),6.20(d,J=9.9Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.14(d,J=5.9Hz,1H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),9.52-9.80(brs,1H)。
MS(+)：340[M+H]+ 。
實施例1-10
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(乙基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-9(1)所得之6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(乙基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(118mg，46%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.27-1.42(m,3H),1.42-1.64(m,4H),1.66-1.83(m,4H),2.12(s,3H),2.25-2.48(m,1H),3.19(q,J=7.5Hz,2H),5.60(d,J=7.0Hz,1H),6.36-6.57(m,1H),7.08-7.18(m,1H),7.35-7.52(m,2H),7.88-8.08(m,2H),10.56-10.85(m,1H)。
MS(+)：372[M+H]+ 。
實施例1-11
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-37所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-1(1)及實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣反應，得到標題化合物之無色粉未(105mg，5.3%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.21(m,2H),1.36-1.64(m,6H),1.67-1.89(m,4H),2.13(s,3H),2.27-2.44(m,1H),2.48-2.67(m,1H),5.69(d,J=7.0Hz,1H),6.38(d,J=10.1Hz,1H),7.16(d,J=6.9Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),10.08-10.25(brs,1H)。
MS(+)：384[M+H]+ 。
實施例1-12
6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}乙烯基]-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-47所得之{[4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-[1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶(E：Z=1：1的混合物)的無色油狀物質(800mg)。
(2)使用6-[1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶(E：Z=1：1的混合物)以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色油狀物質(50mg，33%)。
1 H NMR(200MHz,CDCl3 )δppm 1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.30-1.85(m,8H),1.90-2.07(m,2H),2.33-2.62(m,3H),3.01-3.20(m,2H),3.71-3.91(m,2H),5.88(d,J=7.0Hz,1H),6.13(d,J=9.7Hz,1H),6.99-7.20(m,3H),7.37(s,2H)。
MS(+)：384[M+H]+ 。
實施例1-13
6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}乙烯基]-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-12(1)所得之6-[1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶(E：Z=1：1的混合物)以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(86mg，17%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.35-1.63(m,4H),1.67-1.88(m,4H),1.98-2.14(m,2H),2.25-2.43(m,1H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),3.22-3.42(m,2H),3.71-3.85(m,2H),5.69(d,J=7.1Hz,1H),6.41(d,J=10.1Hz,1H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.97(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：416[M+H]+ 。
實施例1-14
4-[(E)-2-環戊基-1-(5-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]-N,N-二甲基苯磺醯胺
使用參考例1-38所得之4-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)羰基]-N,N-二甲基苯磺醯胺以外，實質上實施與實施例1-1的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(135mg，5.1%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.34-1.59(m,4H),1.64-1.87(m,4H),2.13(s,3H),2.27-2.48(m,1H),2.80(s,6H),5.66(d,J=7.0Hz,1H),6.37(d,J=10.1Hz,1H),7.15(d,J=7.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),10.12-10.37(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
實施例1-15
4-[(E)-2-環戊基-1-(5-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯磺醯胺
使用參考例1-39所得之N-(2-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-4-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)羰基]-N-甲基苯磺醯胺以外，實質上實施與實施例1-1的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(132mg，16%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.33-1.61(m,6H),1.65-1.86(m,2H),2.12(s,3H),2.23-2.52(m,1H),2.94(s,3H),3.21-3.39(m,2H),3.69-3.94(m,2H),5.72(d,J=7.0Hz,1H),6.38(d,J=10.1Hz,1H),7.10-7.20(m,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.85(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：417[M+H]+ 。
實施例1-16
6-[(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-50所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-[(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶之無色非晶質狀物質(409mg，43%)。
(2)於6-[(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶(409mg)的四氫呋喃(3mL)溶液，冰冷下加入1M四丁基銨氟化物的四氫呋喃溶液(1.73mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以1M鹽酸成為酸性後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：1→1：1)進行純化，得到2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]酚的黃色油狀物質(306mg，99%)。
(3)於2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]酚(163mg)的二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，依序加入碳酸鉀(188mg)及碘化甲基(73μL)，在室溫進行4小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=10：0→2：1)進行純化，得到6-[(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶的黃色油狀物質(131mg，77%)。
(4)使用6-[(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(50mg，39%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.32-1.89(m,8H),2.30-2.61(m,3H),3.95(s,3H),5.81(d,J=7.0Hz,1H),6.24(d,J=10.0Hz,1H),6.91-6.99(m,1H),7.02-7.09(m,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.20(s,1H),9.70-9.86(brs,1H)。
MS(+)：358[M+H]+ 。
實施例1-17
6-[(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
取代碘化甲基使用碘化乙基以外，實質上實施與實施例1-16的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(50mg，11%(4步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.29-1.85(m,11H),2.31-2.67(m,3H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),5.82(d,J=7.0Hz,1H),6.22(d,J=10.0Hz,1H),6.88-6.97(m,1H),6.99-7.06(m,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),9.61-9.79(brs,1H)。
MS(+)：372[M+H]+ 。
實施例1-18
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-40所得之[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶(196mg 25%)。
(2)使用6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(162mg，89%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.35-1.60(m,4H),1.60-1.85(m,4H),2.14(s,3H),2.35-2.50(m,1H),2.52(s,3H),5.85(d,J=6.9Hz,1H),6.26(d,J=9.9Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.15-7.25(m,3H),9.80-10.00(brs,1H)。
MS(+)：360[M+H]+ 。
實施例1-19
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-18(1)所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(91mg，22%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40-1.55(m,4H),1.68-1.83(m,4H),2.14(s,3H),2.24-2.43(m,1H),3.35(s,3H),5.65(d,J=7.2Hz,1H),6.35(d,J=10.5Hz,1H),7.16(dd,J=6.9,0.9Hz,1H),7.32(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),9.90-10.15(brs,1H)。
MS(+)：392[M+H]+ 。
實施例1-20
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-46所得之[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶的淡黃色油狀物質(60mg，10%)。
(2)使用6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(15mg，26%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17(d,J=7.5Hz,3H),1.33-1.84(m,8H),2.52(s,3H),2.33-2.61(m,3H),5.77(d,J=7.1Hz,1H),6.26(d,J=10.1Hz,1H),6.98-7.23(m,4H),10.25-10.42(brs,1H)。
MS(+)：374[M+H]+ 。
實施例1-21
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-20(1)所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(25mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.39-1.64(m,4H),1.67-1.87(m,4H),2.20-2.42(m,1H),2.46-2.71(m,2H),3.35(s,3H),5.62(d,J=7.1Hz,1H),6.51(d,J=10.3Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.41(d,J=1.6Hz,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),10.82-11.11(brs,1H)。
MS(+)：406[M+H]+ 。
實施例1-22
6-[(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)　使用參考例1-41所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-環戊基乙烯基]-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色油狀物質(1.24g，42%)。
(2)　使用6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-環戊基乙烯基]-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(77mg，40%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.38-1.61(m,4H),1.63-1.84(m,4H),1.93-2.06(m,2H),2.11(s,3H),2.32-2.53(m,1H),3.11(t,J=7.2Hz,2H),3.84(t,J=6.0Hz,2H),5.70(d,J=7.2Hz,1H),6.41(d,J=10.0Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.14(dd,J=7.0,1.1Hz,1H),7.21(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：404[M+H]+ 。
實施例1-23
6-[(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例1-22(1)所得之6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-環戊基乙烯基]-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-2的同樣反應，得到3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇的無色油狀物質(148mg，88%)。
(2)使用3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇以外，實質上實施與實施例J-1(2)的同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(31mg，72%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm1.38-1.88(m,8H),2.01-2.16(m,5H),2.25-2.44(m,1H),3.58-3.66(m,2H),3.81(t,J=5.9Hz,2H),5.62(d,J=7.0Hz,1H),6.47(d,J=10.3Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),7.32(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.41(d,J=1.6Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：436[M+H]+ 。
實施例1-24
6-[(E)-1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)於實施例1-22所得之6-[(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(143mg)的氯仿(5mL)溶液中，冰冷下依序加入三乙胺(148μL)、三甲基胺鹽酸鹽(50mg)及4-甲基苯磺酸氯化物(74mg)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入水、N、N-二甲基伸乙基二胺，以氯仿進行萃取。將有機層依序以1M鹽酸、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1)進行純化，得到4-甲基苯磺酸3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙基(33mg，18%)的無色非晶質狀物質。
(2)於4-甲基苯磺酸3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙基(33mg)的乙腈(3mL)溶液，依序加入碳酸鉀(290mg)及二乙胺(219μL)，在90℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到標題化合物(18mg，66%)的無色非晶質狀物質。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.04(t,J=7.2Hz,6H),1.37-1.82(m,8H),1.81-1.95(m,2H),2.12(d,J=0.9Hz,3H),2.37-2.64(m,7H),3.02(t,J=7.3Hz,2H),5.70(d,J=7.0Hz,1H),6.38(d,J=10.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),7.20(d,J=1.9Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H)。
MS(+)：459[M+H]+ 。
實施例1-25
6-[(E)-1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-23(1)所得之3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇以外，實質上依序實施與實施例1-24(1)(2)及實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(19mg，16%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.34-1.89(m,14H),2.13(d,J=0.8Hz,3H),2.27-2.71(m,3H),3.09-3.43(m,6H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),5.63-5.72(m,1H),6.38(d,J=10.1Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.35(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：491[M+H]+ 。
實施例1-26
6-[(E)-1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-48所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶的無色油狀物質(273mg，37%)。
(2)使用6-[(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-乙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-16(2)的同樣之反應，得到3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇的無色油狀物質(195mg，86%)。
(3)於3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇(95mg)的氯仿(2mL)溶液，冰冷下依序加入三乙胺(87μL)、三甲基胺鹽酸鹽(20mg)及4-甲基苯磺酸氯化物(60mg)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下餾去溶劑，得到4-甲基苯磺酸3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙基(120mg)的黃色非晶質狀物質。
(4)於4-甲基苯磺酸3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙基(120mg)的乙腈(3mL)溶液，依序加入碳酸鉀(290mg)及二乙胺(219μL)，在90℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基J苯基}磺醯基)-N,N-二乙基丙烷-1-胺(110mg，80%)的無色油狀物質。
(5)使用3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)-N,N-二乙基丙烷-1-胺以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(45mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04(t,J=7.2Hz,6H),1.14-1.23(m,3H),1.33-1.97(m,12H),2.31-2.68(m,7H),2.93-3.13(m,2H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.24(d,J=10.1Hz,1H),7.04(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),9.67-9.89(brs,1H)。
MS(+)：473[M+H]+ 。
實施例1-27
6-[(E)-1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例1-26(2)所得之3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇的無色非晶質狀物質(82mg，66%)。
(2)使用3-({2-氯-4-[(E)-2-環戊基-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇以外，實質上實施與實施例1-26(3)～(5)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(40mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.05(m,6H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),1.37-2.06(m,10H),2.22-2.63(m,9H),3.40-3.62(m,2H),5.61(d,J=7.0Hz,1H),6.43(d,J=10.3Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：505[M+H]+ 。
實施例1-28
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-67所得之[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基][4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-1(1)、實施例1-2及實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(57mg，14%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.43-1.63(m,4H),1.67-1.87(m,4H),2.16-2.45(m,1H),3.14(s,3H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=10.1Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,2H),11.89-12.21(brs,1H)。
MS(+)：412[M+H]+ 。
實施例1-29
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-苯基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-78所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-苯基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(130mg，38%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.80(m,2H),1.05-1.20(m,2H),1.20-1.84(m,8H),2.15-2.30(m,1H),2.36-2.54(m,1H),6.01(d,J=7.3Hz,1H),6.29(d,J=9.9Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,2H),7.32(d,J=6.6Hz,1H),7.35-7.50(m,5H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),9.70-10.00(brs,1H)。
MS(+)：414[M+H]+ 。
實施例1-30
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-77所得之[5-({[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基][4-(環丙基磺醯基)苯基]甲酮以外,實質上依序實施與實施例1-1(1)、實施例1-16(2)、實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應,得到標題化合物之無色粉末(18mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.22(m,2H),1.34-1.64(m,6H),1.68-1.90(m,4H),2.29-2.47(m,1H),2.49-2.64(m,1H),3.20-3.47(brs,1H),4.44-4.65(m,2H),5.83(d,J=7.0Hz,1H),6.40(d,J=10.1Hz,1H),7.21-7.32(m,1H),7.35-7.42(m,2H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),10.43-10.67(brs,1H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例1-31
6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(1-乙基丙撐亞胺-3-基)磺醯基]苯基}乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)　使用參考例1-42所得之3-({4-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)羰基]苯基}磺醯基)丙撐亞胺-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到3-({4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙撐亞胺-1-羧酸tert-丁基的無色非晶質狀物質(505mg，33%)。
(2)　於3-({4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙撐亞胺-1-羧酸tert-丁基(156mg)的二乙基醚(4mL)溶液加入4M鹽酸(4mL、1,4-二噁烷溶液)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液減壓下濃縮，得到含有6-{(E)-1-[4-(丙撐亞胺-3-基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶之粗生成物。
(3)　於6-{(E)-1-[4-(丙撐亞胺-3-基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的氯仿(2mL)溶液加入90%乙醛(31μL)及乙酸，在室溫進行30分鐘攪拌。冷卻反應液，加入鈉三乙醯氧基硼氫化物(206mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→93：7)進行純化，得到6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(1-乙基丙撐亞胺-3-基)磺醯基]苯基}乙烯基]-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色油狀物質(78mg，58%)。
(4)使用6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(1-乙基丙撐亞胺-3-基)磺醯基]苯基}乙烯基]-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(28mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.25-1.57(m,4H),1.60-1.85(m,4H),2.12(s,3H),2.32-2.58(m,3H),3.02-3.18(m,2H),3.70-3.87(m,2H),3.95-4.10(m,1H),5.82(d,J=7.0Hz,1H),6.16(d,J=10.1Hz,1H),7.06-7.11(m,2H),7.12-7.17(m,1H),7.19-7.24(m,2H),9.31-9.47(brs,1H)。
MS(+)：395[M+H]+ 。
實施例1-32
6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(1-乙基丙撐亞胺-3-基)磺醯基]苯基}乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例1-31(1)所得之3-({4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙撐亞胺-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到3-({4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙撐亞胺-1-羧酸tert-丁基的無色非晶質狀物質(240mg，68%)。
(2)使用3-({4-[(E)-2-環戊基-1-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙撐亞胺-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例1-31(2)～(4)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(103mg，48%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.38-1.59(m,4H),1.62-1.84(m,4H),2.12(s,3H),2.23-2.42(m,1H),2.47-2.61(m,2H),3.41-3.68(m,4H),3.91-4.19(m,1H),5.59(d,J=7.2Hz,1H),6.44(d,J=10.1Hz,1H),7.08-7.20(m,1H),7.34-7.48(m,2H),7.82-7.98(m,2H),10.54-10.81(brs,1H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
實施例1-33
4-[(E)-2-環戊基-1-(5-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]安息香酸甲基
(1)使用參考例1-44所得之[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫噁唑-2-基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)之同樣反應，得到6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色油狀物質(400mg，67%)。
(2)於6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶(80mg)的乙腈(1mL)溶液，加入48%溴化氫酸(1mL)，在100℃進行2小時攪拌，減壓下濃縮。將殘渣溶解於甲醇(1mL)，加入4M鹽酸(2mL)，在90℃進行4小時攪拌。將反應液溶解於水，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(15mg，21%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.31-1.62(m,4H),1.64-1.86(m,4H),2.12(s,3H),2.28-2.52(m,1H),3.95(s,3H),5.68(d,J=7.0Hz,1H),6.26(d,J=10.0Hz,1H),7.13(dd,J=7.0,1.1Hz,1H),7.22-7.38(m,2H),8.00-8.13(m,2H),9.49-9.88(brs,1H)。
MS(+)：338[M+H]+ 。
實施例1-34
6-{(E)-2-環戊基-1-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-45所得之(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1的同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(110mg，16%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.29-1.64(m,4H),1.67-1.89(m,4H),2.12(s,3H),2.30-2.54(m,1H),2.61(s,3H),5.68(d,J=7.0Hz,1H),6.36(d,J=9.9Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.28-7.37(m,1H),8.30(d,J=3.0Hz,1H),10.24-10.55(brs,1H)。
MS(+)：327[M+H]+ 。
實施例1-35
6-{(E)-2-環戊基-1-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-34所得之6-{(E)-2-環戊基-1-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(52mg，50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.44-1.64(m,4H),1.67-1.86(m,4H),2.12(s,3H),2.23-2.45(m,1H),3.30(s,3H),5.52(d,J=7.1Hz,1H),6.67(d,J=10.3Hz,1H),7.14(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),7.82(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),8.08-8.18(m,1H),8.56-8.62(m,1H),11.65-11.82(brs,1H)。
MS(+)：359[M+H]+ 。
實施例1-36
6-{(1E)-3-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)取代(環戊基甲基)三苯基鏻碘化物使用(2-環戊基乙基)(三苯基)鏻碘化物，使用參考例1-37所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-{(1E)-3-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色油狀物質(564mg，44%)。
(2)使用6-{(1E)-3-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(81mg，84%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.78(m,2H),1.01-1.19(m,4H),1.41-1.65(m,4H),1.71-1.86(m,2H),1.87-2.01(m,1H),2.04-2.26(m,6H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),6.48(t,J=7.3Hz,1H),7.03-7.11(m,2H),7.14-7.20(m,1H),7.33-7.41(m,2H)。
MS(+)：366[M+H]+ 。
實施例1-37
6-{(1E)-3-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-36(1)所得之6-{(1E)-3-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(52mg，50%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.16(m,4H)1.37-1.46(m,2H)1.47-1.59(m,4H)1.69-1.85(m,2H)1.92-1.98(m,1H)2.03-2.11(m,2H)2.12(s,3H)2.54(tt,J=8.0,4.8Hz,1H)5.69(d,J=7.0Hz,1H)6.55(t,J=7.5Hz,1H)7.15(dd,J=7.1,1.2Hz,1H)7.32-7.43(m,2H)7.90-7.99(m,2H)10.35-10.56(brs,1H)
實施例1-38
6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(4-羥基丁基)苯基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-72所得之[4-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(212mg，54%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-1.95(m,12H),2.36-2.58(m,1H),2.70(t,J=7.4Hz,2H),3.70(t,J=6.3Hz,2H),5.94(d,J=7.4Hz,1H),6.56(d,J=10.1Hz,1H),7.08(dd,J=6.6,1.8Hz,2H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=7.4Hz,1H)。
MS(+)：406[M+H]+ 。
實施例1-39
6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[4-(二乙基胺基)丁基]苯基}乙烯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-38所得之6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(4-羥基丁基)苯基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-24之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(7.0mg，14%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.19(t,J=7.0Hz,6H),1.30-1.88(m,14H),2.36-2.55(m,1H),2.56-2.90(m,6H),6.06(d,J=7.4Hz,1H),6.42(d,J=10.1Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=11.3Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H)。
MS(+)：461[M+H]+ 。
實施例1-40
6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}乙烯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-71所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-1(1)、實施例1-2及實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(17mg，17%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40-1.63(m,4H),1.65-1.85(m,4H),2.01-2.14(m,2H),2.25-2.45(m,1H),3.32(t,J=7.1Hz,2H),3.78(t,J=6.3Hz,2H),5.85(d,7.1Hz,1H),6.61(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz，2H)。
MS(+)：456[M+H]+ 。
實施例1-41
6-[(E)-2-環戊基-1-(4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)乙烯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-71所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]苯基}[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上依序實施實施例1-1(1)、實施例1-2、實施例1-24及實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(51mg，15%(5步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.15(m,6H),1.30-1.74(m,8H),1.75-2.10(m,2H),2.21-2.70(m,7H),3.25(t,J=7.7Hz,2H),5.73(d,J=7.4Hz,1H),6.76(d,J=10.1Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.98(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：511[M+H]+ 。
實施例1-42
6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[4-(二乙基胺基)丁醯基]苯基}乙烯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-75所得之(4-{2-[3-(二乙基胺基)丙基]-1,3-二氧雜戊環-2-基}苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1之同樣反應，得到標題化合物之無色固體(28mg，11%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40-1.80(m,14H)2.25-2.46(m,3H)3.07-3.26(m,6H)3.30(t,J=6.6Hz,2H)5.85(d,J=7.7Hz,1H)6.57(d,J=10.1Hz,1H)7.31(d,J=8.0Hz,2H)7.64(d,J=7.7Hz,1H)8.04(d,J=8.0Hz,2H)10.28-10.81(brs,1H)MS(+)：475[M+H]+ 。
實施例1-43
6-[(E)-2-環戊基-1-(4-{[3-(二乙基胺基)丙基]胺基}苯基)乙烯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-74所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-16(1)及(2)之同樣反應，得到4-{(E)-2-環戊基-1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶)-2-基]乙烯基}酚(256mg，63%(2步驟))。
(2)於4-{(E)-2-環戊基-1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶)-2-基]乙烯基}酚(50mg)的氯化伸甲基(4mL)溶液，冰冷下依序加入三氟甲磺酸酐(0.035mL)及吡啶(0.017mL)，在室溫進行攪拌，追加三氟甲磺酸酐(0.07mL)及吡啶(0.034mL)，共進行90分鐘攪拌。另外於4-{(E)-2-環戊基-1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶)-2-基]乙烯基}酚(130mg)的氯化伸甲基(7.16mL)溶液，冰冷下依序加入三氟甲磺酸酐(0.241mL)及吡啶(0.115mL)，冰冷下進行5分鐘攪拌。冰冷下追加三氟甲磺酸酐(0.6mL)，在室溫下再進行4小時攪拌。於各反應液中加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。合併所得之殘渣，以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：1→30：1)進行純化，得到三氟甲磺酸4-{(E)-2-環戊基-1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶)-2-基]乙烯基}苯基(243mg，99%)。
(3)氬氣環境下，於三氟甲磺酸4-{(E)-2-環戊基-1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基吡啶)-2-基]乙烯基}苯基(30mg)及3-(二乙基胺基)丙胺(0.012mL)的甲苯(3mL)溶液，在室溫下，依序加入碳酸銫(30mg)、(2-聯苯基)二環己基膦(4.3mg)及乙酸鈀(3mg)，在110℃進行3小時攪拌。將反應液恢復至室溫，氬氣環境下加入tert-丁氧基鈉(3.0mg)，在110℃進行1小時攪拌。將反應液恢復至室溫後減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→10：1)進行純化，得到N'-(4-{(E)-2-環戊基-1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙烯基}苯基)-N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺(16 mg，57%)。
(4)使用N'-(4-{(E)-2-環戊基-1-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙烯基}苯基)-N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺以外，實質上實施與實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(9.2mg，40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.31(t,J=7.2 Hz,6 H),1.35-2.16(m,10 H),2.48-2.64(m,1 H),2.90-3.10(m,6 H),3.32(t,J=6.2 Hz,2 H),6.15(d,J=7.5 Hz,1 H),6.37(d,J=9.9 Hz,1 H),6.64(dd,J=6.8,1.8 Hz,2 H),6.95(dd,J=6.6,1.8Hz,2H),7.67(d,J=7.5 Hz,1H)MS(+)：462[M+H]+ 。
實施例1-44
6-[(E)-1-{3-氯-4-[3-(乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-環戊基乙烯基]-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，取代碘化甲基使用3-溴-1-丙醇以外，實質上實施與實施例1-16(1)~(3)之同樣反應，得到6-{(E)-1-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶的無色油狀物質(140mg，46%(3步驟))。
(2)使用6-{(E)-1-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶及2M乙胺-甲醇溶液以外，實質上實施與實施例1-26(3)~(5)之同樣反應，得到標題化合物之白色固體(66mg，46%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.50-0.61(m,2H),0.72-0.89(m,2H),1.19(t,J=7.7Hz,3H),1.32-1.52(m,4H),1.55-1.73(m,4H),1.89-2.02(m,1H),2.10(t,J=6.0Hz,2H),2.22-2.40(m,1H),3.00(q,J=7.7Hz,2H),3.11(t,J=7.4Hz,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),5.30-5.45(m,1H),6.41(d,J=9.2Hz,1H),6.81(d,J=7.1Hz,1H),7.08(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.10-7.22(m,2H),8.19-8.40(brs,1H),11.22-11.38(brs,1H)。
MS(+)：441[M+H]+ 。
實施例1-45
4-[(E)-2-環戊基-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(二乙基胺基)乙基]苯甲醯胺
(1)使用參考例1-59所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)苯基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶的黃色油狀物質(136mg，46%)。
(2)於6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基)苯基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶(136mg)的乙腈(4mL)溶液，在室溫加入48%溴化氫酸(4mL)，在室溫進行3小時攪拌後，在90℃進行3小時攪拌。將反應液減壓下濃縮，在室溫加入甲醇(2mL)及35%鹽酸(2mL)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層在減壓下濃縮。於所得之粗物在室溫加入乙醇(6.5mL)及1M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)，在室溫進行3天攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→10：1)進行純化，得到4-[(E)-2-環戊基-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]安息香酸(100mg，88%)。
(3)於4-[(E)-2-環戊基-1-(5-環丙基-6-側氧-1，6-二氫吡啶-2-基)乙烯基]安息香酸(50mg)的二甲基甲醯胺溶液，依序在室溫下加入、1-羥基苯並三唑基(39mg)、三乙胺(0.04mL)、N,N-二乙基伸乙基二胺(0.061mL)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(55mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以製備型TLC(氯仿：甲醇=20：1)進行純化，將所得之固體以二乙基醚洗淨，得到標題化合物之白色固體(17mg，26%)。
HPLC保持時間3.815 min
L-Column ODS 4.6 x 250mm
0.01M Acetate Buffer：MeCN=40：60 v/v,40℃,1.0mL/min
MS(+)：448[M+H]+ 。
實施例1-46
3-氯-6-[(E)-2-環戊基-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-23所得之4-({4-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯基}磺醯基)哌嗪-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到4-({4-[(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}磺醯基)哌嗪-1-羧酸tert-丁基的無色非晶質狀物質(178mg，17%)。
(2)於4-({4-[(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}磺醯基)哌嗪-1-羧酸tert-丁基(178mg)的氯仿(3mL)溶液加入三氟乙酸(0.2mL)，在室溫進行3小時攪拌。將反應液減壓下濃縮，得到1-({4-[(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}磺醯基)哌嗪之粗生成物。
(3)取代乙醛使用37%甲醛水溶液，使用1-({4-[(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}磺醯基)哌嗪以外，實質上實施與實施例1-31(3)的同樣之反應，得到1-({4-[(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}磺醯基)-4-甲基哌嗪的無色非晶質狀物質(154mg，99%)。
(4)　使用1-({4-[(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}磺醯基)-4-甲基哌嗪以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(66mg，44%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40-1.66(m,4H)1.69-1.88(m,4H)2.23-2.42(m,4H)2.47-2.60(m,4H)2.99-3.26(m,4H)5.59(d,J=7.6Hz,1H)6.47(d,J=10.3Hz,1H)7.32-7.41(m,2H)7.45(d,J=7.6Hz,1H)7.71-7.86(m,2H)10.64-10.98(brs,1H)MS(+)：462[M+H]+ 。
實施例1-47
3-環丙基-6-[(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
(1)　於參考例3-6所得之1-苯基-5-[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]-1H-四唑(1.51g)的四氫呋喃(15mL)溶液中，在-78℃，氮氣流下、加入1M鋰六甲基二矽胺的四氫呋喃溶液(5.14mL)，在-78℃進行1小時攪拌。加入參考例1-51所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮(700mg)的四氫呋喃(10mL)溶，在-78℃～0℃進行1小時攪拌。將反應液以飽和氯化銨水溶液展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3)進行純化，得到3-環丙基-2-甲氧基-6-[(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基)乙烯基]吡啶(122mg，14%)的無色油狀物質。
(2)使用3-環丙基-2-甲氧基-6-[(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基)乙烯基]吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(25mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.67(m,2H)0.86-1.03(m,2H)1.77-1.93(m,1H)1.96-2.20(m,2H)2.53(s,3H)2.77-2.98(m,1H)3.52-3.63(m,1H)3.66-3.99(m,3H)5.81(d,J=7.3Hz,1H)6.32(d,J=9.9Hz,1H)6.81(d,J=7.3Hz,1H)7.02-7.13(m,2H)7.23-7.33(m,2H)10.23-10.40(brs,1H)MS(+)：354[M+H]+ 。
實施例1-48
6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-(四氫呋喃-3-基)乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-68所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-47的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(37mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.66-0.83(m,2H)1.06-1.21(m,2H)1.82-2.13(m,2H)2.14-2.30(m,1H)2.78-3.02(m,1H)3.59(t,J=8.2Hz,1H)3.69-4.07(m,3H)5.94(d,J=7.5Hz,1H)6.66(d,J=9.8Hz,1H)7.04-7.15(m,2H)7.35-7.48(m,2H)7.61-7.74(m,1H)11.43-11.68(brs,1H)。
MS(+)：408[M+H]+ 。
實施例1-49
3-環丙基-6-{(1E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3-(四氫呋喃-3-基)丙-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例3-8所得之1-苯基-5-{[2-(四氫呋喃-3-基)乙基]磺醯基}-1H-四唑以外，實質上實施與實施例1-47的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(36mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.67(m,2H)0.82-1.04(m,2H)1.37-1.58(m,1H)1.97-2.14(m,2H)2.15-2.24(m,2H)2.26-2.39(m,1H)2.52(s,3H)3.25-3.39(m,1H)3.63-3.91(m,3H)5.86(d,J=7.1Hz,1H)6.24(t,J=7.3Hz,1H)6.83(d,J=7.3Hz,1H)7.02-7.12(m,2H)7.23-7.32(m,2H)9.24-9.45(brs,1H)MS(+)：368[M+H]+ 。
實施例1-50
6-[(1E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(四氫呋喃-2-基)丙-1-烯-1-基]-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
取代1-苯基-5-[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]-1H-四唑使用參考例3-7所得之1-苯基-5-{[2-(四氫呋喃-2-基)乙基]磺醯基}-1H-四唑，使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-47(1)及實施例1-16(2)～(4)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(6.7mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.69(m,2H)0.86-1.02(m,2H)1.35-1.52(m,1H)1.79-2.16(m,4H)2.24-2.41(m,2H)3.66-3.79(m,1H)3.80-4.00(m,5H)5.87(d,J=7.2Hz,1H)6.30(t,J=7.5Hz,1H)6.82(d,J=7.3Hz,1H)6.91-6.99(m,1H)7.02-7.10(m,1H)7.22(d,J=2.2Hz,1H)9.01-9.27(brs,1H)MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例1-51
3-環丙基-6-[(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
取代(環戊基甲基)三苯基鏻碘化物使用三苯基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)鏻碘化物(J.Med.Chem.,51(14)。2008,4340～4345記載)，使用參考例1-54所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-16(1)～(4)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(51mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.67(m,2H)0.88-0.99(m,2H)1.40-1.71(m,4H)2.03-2.17(m,1H)2.25-2.43(m,1H)3.17-3.37(m,2H)3.86(s,3H)3.87-3.94(m,2H)5.85(d,J=7.3Hz,1H)6.10(d,J=9.8Hz,1H)6.75-6.86(m,1H)6.89-6.99(m,2H)7.03-7.13(m,2H)9.53-9.71(brs,1H)MS(+)：352[M+H]+ 。
實施例1-52
3-環丙基-6-[(E)-1-(4-乙氧基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
取代碘化甲基使用碘化乙基以外，實質上實施與實施例1-51的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(23mg，(4步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.64(m,2H),0.88-0.99(m,2H),1.46(t,J=7.0Hz,3H),1.50-1.68(m,4H),2.02-2.18(m,1H),2.26-2.45(m,1H),3.18-3.36(m,2H),3.83-3.98(m,2H),4.08(q,J=7.0Hz,2H),5.88(d,J=7.2Hz,1H),6.04(d,J=9.6Hz,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),6.89-6.96(m,2H),7.02-7.09(m,2H),9.24-9.39(brs,1H)。
MS(+)：366[M+H]+ 。
實施例1-53
6-[(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)取代(環戊基甲基)三苯基鏻碘化物使用三苯基(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)鏻碘化物，使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(1)的同樣之反應，得到6-[(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-環丙基-2-甲氧基吡啶之無色粉末(400mg，41%)。
(2)使用6-[(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-16(2)的同樣之反應，得到4-[(E)-1-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]酚的黃色非晶質狀物質(300mg，97%)。
(3)使用4-[(E)-1-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]酚以外，實質上實施與實施例1-16(3)的同樣之反應，得到含有3-環丙基-2-甲氧基-6-[(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶之粗生成物(134mg)。
(4)使用3-環丙基-2-甲氧基-6-[(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶以外，實質上實施與實施例1-16(4)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(56mg，43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.71(m,2H),0.95(dt,J=10.6,4.3Hz,2H),1.40-1.80(m,4H),2.00-2.20(m,1H),2.23-2.45(m,1H),3.14-3.42(m,2H),3.87-3.95(m,2H),3.96(s,3H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.14(d,J=9.8Hz,1H),6.73-6.86(m,1H),6.92-7.08(m,2H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),9.66-9.95(brs,1H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例1-54
6-[(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-73所得之(3-氯-4-甲氧基苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-53(1)及1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(6.7mg，21%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.41-1.82(m,4H),2.23-2.42(m,1H),3.20-3.36(m,2H),3.88-4.10(m,2H),3.97(s,3H),5.83(d,J=7.7Hz,1H),6.61(d,J=9.8Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),7.65(d,J=7.4Hz,1H)。
MS(+)：414[M+H]+ 。
實施例1-55
6-[(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-40所得之[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-53(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色非晶質狀物質(400mg，35%)。
(2)使用6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(82mg，39%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.40-1.80(m,4H),2.14(s,3H),2.21-2.40(m,1H),2.54(s,3H),3.21-3.38(m,2H),3.81-4.03(m,2H),5.72(d,J=7.0Hz,1H),6.29(d,J=9.8Hz,1H),7.02-7.10(m,1H),7.11-7.23(m,3H),10.53-10.71(brs,1H)。
MS(+)：376[M+H]+ 。
實施例1-56
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-55(1)所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(86mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.42-1.89(m,4H),2.07-2.33(m,4H),3.21-3.41(m,5H),3.86-4.03(m,2H),5.58(d,J=7.0Hz,1H),6.55(d,J=9.9Hz,1H),7.09-7.20(m,1H),7.33(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.41(s,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),11.63-11.91(brs,1H)。
MS(+)：430[M+Na]+ 。
實施例1-57
6-[(E)-1-{3-氯-4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)於實施例1-53(2)所得之2-氯-4-[(E)-1-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]酚(200mg)的二甲基甲醯胺(4mL)溶液加入碳酸鉀(214mg)及(3-溴丙氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷(240μL)，在65℃進行1.5小時，在室溫之一晚攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到6-{(E)-1-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-3-氯苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶的無色油狀物質(245mg，80%)。
(2)使用6-{(E)-1-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-3-氯苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-26(2)～(5)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(60mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.66(m,2H),0.91-1.00(m,2H),1.02-1.10(m,6H),1.42-1.70(m,4H),1.92-2.17(m,3H),2.23-2.42(m,1H),2.57(q,J=7.2Hz,4H),2.64-2.74(m,2H),3.18-3.37(m,2H),3.85-3.99(m,2H),4.07-4.20(m,2H),5.81(d,J=7.3Hz,1H),6.06(d,J=9.8Hz,1H),6.77-6.86(m,1H),6.92-7.05(m,2H),7.15(d,J=1.7Hz,1H),9.26-9.49(brs,1H)。
MS(+)：485[M+H]+ 。
實施例1-58
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙基苯基)-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例3-1所得之5-({[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]甲基}磺醯基)-1-苯基-1H-四唑(2.01g)的四氫呋喃(20mL)溶液，在-78℃，氮氣流下，加入1M鋰六甲基二矽胺的四氫呋喃溶液(4.0mL)，在-78℃進行1小時攪拌。加入參考例1-53所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙基苯基)甲酮的四氫呋喃(10mL)溶液，在-78℃～0℃進行1小時攪拌。將反應液以飽和氯化銨水溶液展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：氯仿=1：1)進行純化，得到3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]-1-(4-乙基苯基)乙烯基]-2-甲氧基吡啶的無色非晶質狀物質(270mg，24%)。
(2)使用3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]-1-(4-乙基苯基)乙烯基]-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(56mg，33%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.66(m,2H),0.83-1.03(m,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H),1.75-1.95(m,1H),2.00-2.25(m,4H),2.27-2.44(m,2H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),2.80-2.99(m,1H),5.81(d,J=7.3Hz,1H),6.39(d,J=9.5Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H,)7.09(d,J=8.1Hz,2H),7.18-7.32(m,2H),10.51-10.68(brs,1H)。
MS(+)：348[M+H]+ 。
實施例1-59
6-{(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-50所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-58(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶之無色粉末(250mg，37%)。
(2)使用6-{(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶，取代碘化甲基使用碘化乙基以外，實質上實施與1-16(2)～(4)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色非晶質狀物質(71mg，49%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.51(t,J=6.9Hz,3H),1.80-1.98(m,1H),2.02-2.27(m,3H),2.30-2.45(m,2H),2.52(q,J=7.7Hz,2H),2.78-3.02(m,1H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.49(d,J=9.6Hz,1H),6.92-6.98(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.14(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),10.99-11.22(brs,1H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例1-60
6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-37所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-58(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色非晶質狀物質(48mg，10%)。
(2)使用6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1，4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(18mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.71-0.81(m,2H),1.07-1.17(m,2H),1.81-1.96(m,1H),2.12-2.27(m,4H),2.12(s,3H),2.30-2.45(m,2H),2.82-3.00(m,1H),5.83(d,J=7.0Hz,1H),6.38(d,J=9.6Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),7.16(dd,J=7.1,1.2Hz,1H),7.36-7.43(brs,2H)。
MS(+)：366[M+H]+ 。
實施例1-61
6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-60(1)所得之6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(28mg，31%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.20(m,2H),1.32-1.49(m,2H),1.85-2.03(m,1H),2.04-2.22(m,5H),2.23-2.46(m,3H),2.49-2.63(m,1H),2.68-2.93(m,1H),5.63(d,J=7.0Hz,1H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),7.10-7.19(m,1H),7.35-7.51(m,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),11.36-11.72(brs,1H)。
MS(+)：398[M+H]+ 。
實施例1-62
6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-49所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基](5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)、實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(62mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.01-1.24(m,5H),1.35-1.51(m,2H),1.82-2.03(m,1H),2.04-2.23(m,2H),2.25-2.44(m,3H),2.46-2.63(m,3H),2.66-2.87(m,1H),5.63(d,J=7.1Hz,1H),6.73(d,J=,.8Hz,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.,8(d,J=8.4Hz,2H),11.77-12.05(brs,1H)。
MS(+)：412[M+H]+ 。
實施例1-63
6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-68所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58及實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(53mg，5%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.08-1.17(m,2H),1.40-1.48(m,2H),1.97-2.16(m,3H),2.26-2.43(m,3H),2.50-2.61(m,1H),2.68-2.83(m,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=9.9Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：452[M+H]+ 。
實施例1-64
6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-76所得之[6-甲氧基-5-(丙烷-2-基)吡啶-2-基][4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(54mg，6%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.16(d,J=6.8Hz,6H),1.76-1.96(m,1H),2.01-2.24(m,3H),2.27-2.43(m,2H),2.53(s,3H),2.76-2.97(m,1H),3.05-3.24(m,1H),5.83(d,J=7.1Hz,1H),6.43(d,J=9.5Hz,1H),7.05-7.19(m,3H),7.22-7.38(m,2H),10.47-10.71(brs,1H)。
MS(+)：368[M+H]+ 。
實施例1-65
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-51所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(83mg，14%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.64(m,2H),0.86-0.97(m,2H),1.81-1.95(m,1H),2.00-2.25(m,4H),2.27-2.42(m,2H),2.53(s,3H),2.77-2.97(m,1H),5.78(d,J=7.3Hz,1H),6.41(d,J=9.6Hz,1H),6.81(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),7.07-7.14(m,2H),7.25-7.32(m,2H),10.62-10.90(brs,1H)。
MS(+)：366[M+H]+ 。
實施例1-66
3-環丙基-6-{(E)-1-{4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-56所得之[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)及實施例1-26(2)~(5)的同樣之反應，得到標題化合物之褐色非晶質狀物質(18mg，8%(5步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.52-0.65(m,2H),0.85-0.96(m,2H),1.06(t,J=7.1Hz,6H),1.75-2.42(m,9H),2.51-2.72(m,6H),2.80-2.98(m,1H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),6.44(d,J=9.6Hz,1H),6.80(d,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：449[M+H]+ 。
實施例1-67
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-40所得之[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-58(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色非晶質狀物質(230mg，15%)。
(2)使用6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(50mg，55%)。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δppm 1.79-1.99(m,1H),2.11(s,3H),2.08-2.28(m,3H),2.32-2.42(m,2H),2.51(s,3H),2.76-2.99(m,1H),5.69(d,J=6.9Hz,1H),6.55(d,J=9.6Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),7.19(s,2H),11.51-11.67(brs,1H)。
MS(+)：374[M+H]+ 。
實施例1-68
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-67(1)所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(35mg，42%(2步驟))。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δppm 1.90-2.02(m,1H),2.10(s,3H),2.12-2.20(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.33-2.45(m,2H),2.69-2.83(m,1H),3.34(s,3H),5.58(d,J=6.9Hz,1H),6.70(d,J=9.6Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.33(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.42(d,J=1.4Hz,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H)。
MS(+)：406[M+H]+ 。
實施例1-69
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-46所得之[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(49mg，26%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.82-1.99(m,1H),2.05-2.45(m,5H),2.46-2.59(m,5H),2.72-2.98(m,1H),5.73(d,J=7.1Hz,1H),6.58(d,J=9.6Hz,1H),7.03-7.16(m,2H),7.17-7.24(m,2H),11.35-11.60(brs,1H)。
MS(+)：388[M+H]+ 。
實施例1-70
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-69所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(17mg，43%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.84-2.03(m,1H),2.06-2.24(m,2H),2.26-2.45(m,3H),2.52(q,J=7.4Hz,2H),2.65-2.89(m,1H),3.35(s,3H),5.61(d,J=7.1Hz,1H),6.78(d,J=9.8Hz,1H),7.15(d,J=7.1Hz,1H),7.30-7.39(m,1H),7.44(s,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),12.01-12.39(brs,1H)。
MS(+)：420[M+H]+ 。
實施例1-71
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-52所得之[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-58(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶的淡黃色粉末(610mg，40%)。
(2)使用6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(131mg，68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.67(m,2H),0.84-1.05(m,2H),1.81-2.00(m,1H),2.02-2.24(m,3H),2.25-2.46(m,3H),2.52(s,3H),2.74-2.97(m,1H),5.68(d,J=7.3Hz,1H),6.61(d,J=9.6Hz,1H),6.81(s,1H),7.04-7.16(m,1H),7.15-7.22(m,2H),11.63-11.95(brs,1H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例1-72
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-71(1)所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(74mg，33%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.67(m,2H),0.86-1.01(m,2H),1.85-2.23(m,4H),2.25-2.51(m,3H),2.64-2.91(m,1H),3.35(s,3H),5.57(d,J=7.1Hz,1H),6.70-6.91(m,2H),7.31-7.38(m,1H),7.43(d,J=1.6Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),12.13-12.38(m,1H)。
MS(+)：432[M+H]+ 。
實施例1-73
6-{(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-41所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-58(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色非晶質狀物質(510mg，37%)。
(2)使用6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上實施與實施例1-5(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色粉末(10mg，19%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.81-2.26(m,10H),2.29-2.45(m,2H),2.77-2.94(m,1H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),3.85(t,J=6.0Hz,2H),5.77(d,J=7.2Hz,1H),6.43(d,J=9.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.14-7.20(m,1H),7.21(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：418[M+H]+ 。
實施例1-74
6-{(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-73(1)所得之6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(6.5mg，10%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.85-2.48(m,11H),2.68-2.86(m,1H),3.57-3.67(m,2H),3.81(t,J=5.9Hz,2H),5.61(d,J=7.0Hz,1H),6.72(d,J=9.8Hz,1H),7.15-7.23(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.43(d,J=1.4Hz,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：450[M+H]+ 。
實施例1-75
6-{(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-48所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-58(1)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶的無色非晶質狀物質(570mg，39%)。
(2)使用6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色粉末(24mg，42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.80-2.26(m,6H),2.28-2.44(m,2H),2.46-2.59(m,2H),2.76-2.95(m,1H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),3.85(t,J=6.0Hz,2H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),6.47(d,J=9.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.11-7.19(m,1H),7.21(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：432[M+H]+ 。
實施例1-76
6-{(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-75(1)所得之6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上依序實施與實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色粉末(16mg，17%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.84-2.59(m,10H),2.68-2.86(m,1H),3.58-3.67(m,2H),3.82(t,J=5.9Hz,2H),5.65(d,J=7.2Hz,1H),6.71(d,J=9.8Hz,1H),7.14-7.20(m,1H),7.34(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.43(d,J=1.7Hz,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：464[M+H]+ 。
實施例1-77
6-{(E)-1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基)-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例1-75(1)所得之6-{(E)-1-{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}-3-乙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-16(2)的同樣之反應，得到3-({2-氯-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇的無色非晶質狀物質(222mg，88%)。
(2)使用3-({2-氯-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇以外，實質上實施與實施例1-26(3)～(5)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(36mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.23(m,9H),1.81-2.02(m,4H),2.06-2.28(m,3H),2.31-2.44(m,2H),2.46-2.74(m,7H),2.79-2.97(m,1H),3.00-3.13(m,2H),5.75(d,J=7.2Hz,1H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.14(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=1.9Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),11.04-11.28(brs,1H)。
MS(+)：487[M+H]+ 。
實施例1-78
6-{(E)-1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基)-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-77(1)所得之3-({2-氯-4-[(E)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]-1-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]苯基}磺醯基)丙-1-醇以外，實質上實施與實施例1-27(1)~(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(21mg)。
1 H NMR(300mhz,cdcl3 )δppm0.93-1.05(m,6H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.86-2.05(m,4H),2.07-2.25(m,3H),2.26-2.63(m,9H),2.67-2.88(m,1H),3.46-3.70(m,2H),5.58(d,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=9.8Hz,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.42(d,J=1.6Hz,1H),8.19(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：519[M+H]+ 。
實施例1-79
6-{(E)-1-{3-氯-4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮,實質上依序實施與實施例1-58(1)及實施例1-16(2)的同樣之反應，得到2-氯-4-{(E)-1-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}酚(429mg，31%(2步驟))。
(2)使用2-氯-4-{(E)-1-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}酚，取代碘化甲基使用3-溴-1-丙醇以外，實質上依序實施與實施例1-16(3)及實施例1-26(3)～(5)之同樣反應，得到標題化合物之褐色非晶質狀物質(167mg，48%(4步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.63(m,2H),0.86-0.97(m,2H),1.05(t,J=7.2Hz,6H),1.88-2.44(m,9H),2.56(q,J=7.2Hz,4H),2.68(t,J=7.5Hz,2H),2.77-2.96(m,1H),4.12(t,J=6.1Hz,2H),5.74(d,J=7.2Hz,1H),6.43(d,J=9.5Hz,1H),6.80(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),7.01(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),10.78-11.02(brs,1H)。
MS(+)：483[M+H]+ 。
實施例1-80
6-{(E)-1-{3-氯-4-[4-(二乙基胺基)丁氧基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-79(1)所得之2-氯-4-{(E)-1-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R,3R,7S)-2,3-二苯基-1,4-二噁螺[4.4]壬-7-基]乙烯基}酚，取代3-溴-1-丙醇使用4-溴-1-丁醇以外，實質上實施與實施例1-79(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色非晶質狀物質(23mg，25%(4步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.68(m,2H),0.88-1.00(m,2H),1.05(t,J=7.0Hz,6H),1.63-1.78(m,2H),1.78-1.98(m,3H),1.98-2.24(m,4H),2.24-2.44(m,2H),2.44-2.71(m,6H),2.78-2.97(m,1H),4.09(t,J=6.1Hz,2H),5.80(d,J=7.4Hz,1H),6.30(d,J=9.4Hz,1H),6.81(d,J=7.4Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),7.01(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),9.88-10.39(brs,1H)。
MS(+)：497[M+H]+ 。
實施例1-81
6-{(E)-1-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-69所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮，取代碘化甲基使用3-溴-1-丙醇以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)及實施例1-16(2)～(4)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(67mg，11%(4步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.78-2.50(m,8H),2.74-2.98(m,1H),3.94(t,J=5.7Hz,2H),4.26(t,J=5.7Hz,2H),5.84(d,J=7.8Hz,1H),6.86(d,J=9.4Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=7.4Hz,1H),12.11-12.29(brs,1H)。
MS(+)：456[M+H]+ 。
實施例1-82
6-{(E)-1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-70所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-58的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(5.2mg，4%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.74-2.20(m,5H),2.20-2.48(m,3H),2.73-2.94(m,1H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),3.85(t,J=6.1Hz,2H),5.84(d,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=9.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),12.21-12.42(brs,1H)。
MS(+)：472[M+H]+ 。
實施例1-83
6-{(E)-1-{3-氯-4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-69所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-79的同樣之反應，得到標題化合物之淡褐色非晶質狀物質(137mg，7%(6步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.06(t,J=7.2Hz,6H),1.90-2.44(m,8H),2.50-2.63(m,4H),2.63-2.76(m,2H),2.76-2.93(m,1H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),5.84(d,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=9.5Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),7.02(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.66(d,J=7.5Hz,1H)。
MS(+)：511[M+H]+ 。
實施例1-84
6-{(E)-1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-70所得之{4-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-3-氯苯基}[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)及實施例1-26(2)～(5)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(20mg，4%(5步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.11(t,J=7.2Hz,6H),1.88-2.47(m,8H),2.59-2.78(m,6H),2.78-2.90(m,1H),3.06(t,J=7.2Hz,2H),5.81(d,J=7.5Hz,1H),6.95(d,J=9.5Hz,1H),7.06(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.19(d,J=1.7Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：527[M+H]+ 。
實施例1-85
6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-羥基環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
於實施例1-71所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮(50mg)的乙醇-四氫呋喃(2.5mL、4：1)懸浮液，冰冷下加入氫化硼鈉(11mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應液以0.5M鹽酸展開，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到標題化合物(35mg，60%)的無色非晶質狀物質。
diastereomer mixture(colorless amorphous)MS(+)：402[M+H]+ 。
實施例1-86
6-{(E)-1-{3-氯-4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(1S)-3-羥基環戊基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
於實施例1-83所得之6-{(E)-1-{3-氯-4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(30mg)的甲醇(0.15mL)溶液，在室溫加入氫化硼鈉(4.4mg)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液加入水及飽和食鹽，以氯仿進行萃取。以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下餾去溶劑，將殘渣以二乙基醚洗淨而得到標題化合物(10mg，34%)的淡黃色固體。
diastereomer mixture(pale yellow solid)MS(+)：513[M+H]+ 。
實施例1-87
6-{(E)-1-{3-氯-4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(1S)-3-羥基環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-79所得之6-{(E)-1-{3-氯-4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-86的同樣之反應，得到標題化合物(4.4mg，15%)的淡黃色固體。
diastereomer mixture(pale yellow solid)MS(+)：485[M+H]+ 。
實施例1-88
6-[(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(cis-4-羥基環己基)乙烯基]-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)取代1-苯基-5-[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]-1H-四唑使用參考例3-4所得之5-{[(cis-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}環己基)甲基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑，使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-47(1)的同樣之反應，得到6-[(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-(cis-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}環己基)乙烯基]-3-環丙基-2-甲氧基吡啶的淡黃色非晶質狀物質(620mg，61%)。
(2)使用6-[(E)-1-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-(cis-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}環己基)乙烯基]-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-16(2)～(4)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(77mg，35%(3步驟)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.67(m,2H),0.83-1.06(m,2H),1.28-1.88(m,8H),1.99-2.27(m,2H),3.83-4.13(m,4H),5.80(d,J=7.3Hz,1H),6.19(d,J=10.0Hz,1H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),7.01-7.09(m,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),9.38-9.60(brs,1H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例1-89
6-[(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(trans-4-羥基環己基)乙烯基]-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例3-5所得之5-{[(trans-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}環己基)甲基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑以外，實質上實施與實施例1-88(1)(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(91mg，4.7%(4步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.69(m,2H),0.82-0.98(m,2H),1.07-1.46(m,4H),1.54-1.82(m,2H),1.88-2.29(m,4H),3.39-3.72(m,1H),3.96(s,3H),5.75(d,J=7.3Hz,1H),6.09(d,J=10.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.90-7.08(m,2H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),9.47-10.10(brs,1H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例1-90
6-[(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-(trans-4-羥基環己基)乙烯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-68所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-89的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(50mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.65-0.83(m,2H),1.05-1.50(m,6H),1.62-1.76(m,2H),1.96(d,J=11.3Hz,3H),2.15-2.28(m,1H),3.49-3.70(m,1H),5.83-5.95(m,1H),6.45-6.59(m,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,1H)。
MS(+)：436[M+H]+ 。
實施例1-91
6-[(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-(trans-4-羥基環己基)乙烯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-90所得之6-[(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-(trans-4-羥基環己基)乙烯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色粉末(44mg，55%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.88-1.37(m,8H),1.53-1.66(m,2H),1.73-1.94(m,3H),2.89-3.01(m,1H),4.46(d,J=4.5Hz,1H),5.54-5.69(m,1H),6.45-6.59(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),12.23-12.38(brs,1H)。
MS(+)：468[M+H]+ 。
實施例1-92
3-環丙基-6-{(1E)-4-羥基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用5-[(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙基)磺醯基]-1-苯基-1H-四唑以外，實質上實施與實施例1-47(1)的同樣之反應，得到6-{(1E)-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-1-烯-1-基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶的無色油狀物質(360mg，19%)。
(2)使用6-{(1E)-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-1-烯-1-基}-3-環丙基-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-16(2)的同樣之反應，得到(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-醇的無色油狀物質(260mg，96%)。
(3)使用(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-醇以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色油狀物質(45mg，40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.49-0.59(m,2H),0.86-1.00(m,2H),2.03-2.16(m,1H),2.36-2.48(m,2H),2.51(s,3H),3.69-3.78(m,2H),3.91-3.40(brs,1H),5.79(d,J=7.3Hz,1H),6.51(t,J=7.4Hz,1H),6.88(dd,J=7.3,0.8Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.23-7.31(m,2H)。
MS(+)：328[M+H]+ 。
實施例1-93
3-環丙基-6-{(1E)-4-羥基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-92(3)所得之3-環丙基-6-{(1E)-4-羥基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色油狀物質(17mg，44%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.42-0.63(m,2H),0.88-1.06(m,2H),1.95-2.23(m,1H),2.31-2.50(m,2H),3.11(s,3H),3.64-3.96(m,2H),4.18-4.40(brs,1H),5.68(d,J=7.3Hz,1H),6.63(t,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=8.5Hz,2H),12.26-12.55(brs,1H)。
MS(+)：360[M+H]+ 。
實施例1-94
N-{(3E)-4-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-基}乙醯胺
(1)於實施例1-92(2)所得之(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-醇(275mg)的四氫呋喃(10mL)溶液，加入鄰苯二甲醯亞胺(154mg)、三苯基膦(275mg)，氮氣流下冰冷。於此加入二乙基偶氮二羧酸酯之40%甲苯溶液(0.477mL)，在室溫下進行3小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1)進行純化，得到2-{(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮的無色非晶質狀物質(320mg，84%)。
(2)於2-{(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(320mg)的乙醇(4mL)溶液加入聯胺一水和物(1mL)，在95℃進行1小時攪拌。將反應液以3M氫氧化鈉水溶液展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下餾去溶劑，得到(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-胺的無色非晶質狀物質(225mg，97%)。
(3)於(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-胺(95mg)的吡啶(1mL)溶液，冰冷加入乙酸酐(85mg)，在室溫進行一小時攪拌。將反應溶液以1M鹽酸展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→0：1)進行純化，得到N-{(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-基}乙醯胺無色非晶質物質(87mg，81%)。
(4)於N-{(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-基}乙醯胺(87mg)的1,4-二噁烷(2mL)溶液，加入48%溴化氫酸(2mL)，在80℃進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以氯仿-乙酸乙酯-己烷的混合溶劑進行再結晶，藉由過濾得到標題化合物之無色固體(54mg，64%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.47-0.65(m,2H),0.76-0.91(m,2H),1.76(s,3H),1.89-2.05(m,1H),2.12(q,J=7.1Hz,2H),2.51(s,3H),3.04-3.18(m,2H),5.38-5.55(m,1H),6.22-6.43(m,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),7.04-7.15(m,2H),7.22-7.36(m,2H),7.77-7.96(m,1H),11.11-11.33(brs,1H)。
MS(+)：369[M+H]+ 。
實施例1-95
N-{(3E)-4-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-基}乙醯胺
使用實施例1-94(4)所得之N-{(3E)-4-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-基}乙醯胺以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色油狀物質(29mg，64%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.69(m,2H),0.82-1.02(m,2H),1.92-2.10(m,4H),2.27-2.49(m,2H),3.13(s,3H),3.30-3.53(m,2H),5.65(d,J=7.5Hz,1H),6.60(t,J=7.5Hz,1H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),7.19-7.28(m,1H),7.35-7.48(m,2H),7.89-8.08(m,2H),12.05-12.23(brs,1H)。
MS(+)：401[M+H]+ 。
實施例1-96
3-環丙基-6-{(1E)-5-羥基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]戊-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮
使用5-[(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁基)磺醯基]-1-苯基-1H-四唑以外，實質上依序實施與實施例1-47(1)及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(117mg，14%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.49-0.67(m,2H),0.86-1.08(m,2H),1.62-1.77(m,2H),2.00-2.14(m,1H),2.21(q,J=7.5Hz,2H),3.62(t,J=6.2Hz,2H),5.85(d,J=7.1Hz,1H),6.31(t,J=7.5Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.27(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：342[M+H]+ 。
實施例1-97
3-環丙基-6-{(1E)-5-羥基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]戊-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-96所得之3-環丙基-6-{(1E)-5-羥基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]戊-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色油狀物質(84mg，75%)。
1 H NMR(300MHz，CDCl3 )δppm 0.47-0.74(m，2H),0.84-1.04(m,2H),1.49-1.88(m,1H),1.98-2.13(m,2H),2.14-2.29(m,2H),3.13(s,3H),3.54-3.71(m,2H),5.65(d,J=7.3Hz,1H),6.53(t,J=7.5Hz,1H),6.85(s,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.99(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：374[M+H]+ 。
實施例1-98
6-{(1E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-5-羥基戊-1-烯-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-68所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外,實質上實施與實施例1-96的同樣之反應,得到標題化合物之無色粉末(65mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.68-0.82(m,2H),1.06-1.18(m,2H),1.69-1.86(m,2H),2.13-2.37(m,3H),3.58-3.71(m,2H),5.93(d,J=7.8Hz,1H),6.79(t,J=7.6Hz,1H),7.03-7.14(m,2H),7.37-7.46(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),11.34-11.66(brs,1H)。
MS(+)：396[M+H]+ 。
實施例1-99
6-{(1E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-5-羥基戊-1-烯-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-98所得之6-{(1E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-5-羥基戊-1-烯-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色油狀物質(63mg，92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.98-1.17(m,2H),1.34-1.48(m,2H),1.69-1.92(m,2H),2.14-2.32(m,2H),2.44-2.62(m,1H),3.47-3.79(m,2H),5.77(d,J=7.6Hz,1H),6.98(t,J=7.5Hz,1H,)7.34-7.49(m,2H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.92-8.05(m,2H),12.21-12.59(brs,1H)。
MS(+)：450[M+Na]+ 。
實施例1-100
6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[1-(羥基甲基)環丙基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-37所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮,取代1-苯基-5-[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]-1H-四唑使用參考例3-13所得之5-({[1-({[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)環丙基]甲基}磺醯基)-1-苯基-1H-四唑以外，實質上依序實施與實施例1-47(1)、實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色固體(3.2mg，1%(3步驟))。
1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δppm 0.47-0.52(m,2H),0.58-0.65(m,2H),1.00-1.15(m,2H),1.30-1.45(m；2H),2.14(s,3H),2.50-2.57(m,1H),3.41(s,2H),5.82(d,J=7.1Hz,1H),6.60(s,1H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.92(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例1-101
6-{(1E,3S)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-4-羥基-3-甲基丁-1-烯-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-68所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮，取代1-苯基-5-[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]-1H-四唑使用參考例3-14所得之5-{[(2R)-3-{[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑以外，實質上依序實施與實施例1-47(1)、實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(22mg，4%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.18(m,5H),1.38-1.47(m,2H),2.42-2.60(m,2H),3.52-3.65(m,2H),5.82(d,J=7.4Hz,1H),6.62(d,J=10.1Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,2H)。
MS(+)：428[M+H]+ 。
實施例1-102
6-{(1E,3R)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-4-羥基-3-甲基丁-1-烯-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-68所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮，取代1-苯基-5-[(四氫呋喃-3-基甲基)磺醯基]-1H-四唑使用參考例3-15所得之5-{[(2S)-3-{[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]磺醯基}-1-苯基-1H-四唑以外，實質上依序實施與實施例1-47(1)、實施例1-2及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(24mg，13%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.20(m,5H),1.38-1.47(m,2H),2.20-2.39(brs,1H),2.42-2.62(m,2H),3.52-3.68(m,2H),5.82(d,J=7.4Hz,1H),6.61(d,J=10.7Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=7.4Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),11.95-12.20(brs,1H)。
MS(+)：428[M+H]+ 。
實施例1-103 3-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-2所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例1-1之同樣反應得到標題化合物。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.65(m,2 H),1.07-1.17(m,2 H),1.35-1.55(m,4 H),1.58-1.75(m,4 H),2.24-2.36(m,2 H),5.48-5.60(m,1 H),6.45(d,J=9.8 Hz,1 H),7.11(d,J=8.1 Hz,2 H),7.40(d,J=8.1 Hz,2 H),7.58(d,J=7.8 Hz,1 H),11.93-12.18(brs,1 H)。
MS(+)：372[M+H]+ 。
實施例1-1043-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-103所得之3-氯-6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣反應，得到標題化合物。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.07-1.17(m,2H),1.38-1.47(m,2H),1.49-1.59(m,4H),1.71-1.84(m,4H),2.31-2.44(m,1H),2.49-2.61(m,1H),5.77(d,J=7.6 Hz,1H),6.49(d,J=10.1 Hz,1H),7.39(d,J=8.6 Hz,2H),7.47(d,J=7.8 Hz,1H),7.96(d,J=8.6 Hz,2H),10.42-10.75(brs,1H)。
MS(+)：404[M+H]+ 。
實施例1-105N-{4-[(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}乙醯胺
(1)於參考例1-89所得之tert-丁基{4-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯基}胺基甲酸之1,4-二噁烷(5mL)溶液，加入48%溴化氫酸(2mL)，在外溫65℃下進行1小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉及水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到6-[(E)-1-(4-胺基苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮的黃色油狀物質(326mg，quant.)。
(2)於6-[(E)-1-(4-胺基苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮(173mg)加入乙酸酐(5mL)，在室溫進行15分鐘攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化。將此以乙酸乙酯進行粉末化，藉由過濾操作得到標題化合物之薄黃色粉末(75mg，38%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.34-1.54(m,4 H),1.63-1.83(m,4 H),2.22(s,3 H),2.40-2.55(m,1 H),5.94(d,J=7.6 Hz,1 H),6.20(d,J=10.0 Hz,1 H),7.13(d,J=8.4 Hz,2 H),7.22(s,1 H),7.47(d,J=7.8 Hz,1 H),7.56(d,J=8.7 Hz,2 H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
實施例1-1061-{4-[(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-環戊基乙烯基]苯基}尿素
於實施例1-105(1)所得之6-[(E)-1-(4-胺基苯基)-2-環戊基乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮(153mg)的乙酸(2mL)-水(1mL)溶液加入氰酸鉀(41mg)的水溶液(2mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液依序加入飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯。分取有機層後，以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=9：1→8：2)進行純化。將此以乙酸乙酯進行粉末化，藉由過濾操作得到標題化合物之薄黃色粉末(37mg，21%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm1.32-1.55(m,4H),1.59-1.77(m,4H),2.35-2.46(m,1H),5.47-5.59(m,1H),5.88(s,2H),6.39(d,J=10.0Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),8.64(s,1H)。
MS(+)：358[M+H]+ 。
實施例1-107
6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}-3-(丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-76所得之[6-甲氧基-5-(丙烷-2-基)吡啶-2-基][4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)、實施例1-1(2)及實施例1-2之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(18mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.32(m,6H),1.75-2.50(m,6H),2.61-2.88(m,1H),2.98-3.30(m,4H),5.50-5.80(m,1H),6.66-6.83(m,1H),7.06-7.21(m,1H),7.38-7.55(m,2H),7.89-8.16(m,2H),11.66-12.13(brs,1H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例1-108
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1S)-3-側氧環戊基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-51所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上依序實施與實施例1-58(1)、實施例1-1(2)及實施例1-2之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(55mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.68(m,2H),0.82-1.05(m,2H),1.84-2.48(m,7H),2.63-2.89(m,1H),3.08-3.21(m,3H),5.46-5.64(m,1H),6.65-6.92(m,2H),7.38-7.52(m,2H),7.95-8.09(m,2H),11.84-12.19(brs,1H)。
MS(+)：398[M+H]+ 。
實施例1-109
3-氯-6-[(E)-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
(1)於6-[(Z)-1-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(140mg)的1,4-二惡烷(3mL)溶液，加入4-異丙基苯基硼酸(103mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(38mg)、三(2-呋喃基)膦(58mg)、碳酸銫(273mg)及水(0.5mL)，在90℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到含有不純物之3-氯-2-甲氧基-6-[(E)-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶的黃色油狀物質(170mg)。
(2)使用3-氯-2-甲氧基-6-[(E)-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(61mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.31(d,J=7.0Hz,6H),1.48-1.75(m,4H),2.21-2.48(m,1H),2.87-3.04(m,1H),3.21-3.39(m,2H),3.82-4.03(m,2H),5.93(d,J=7.6Hz,1H),6.27(d,J=9.8Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.24-7.34(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),10.26-10.48(brs,1H)。
MS(+)：358[M+H]+ 。
實施例1-110
3-氯-6-[(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
取代4-異丙基苯基硼酸，使用[4-(環丙硫)苯基]硼酸以外，實質上依序實施與實施例1-109(1)、1-1(2)、1-2之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(151mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.90-1.25(m,2H),1.30-1.49(m,2H),1.48-1.62(m,2H),1.65-1.93(m,2H),2.05-2.36(m,1H),2.45-2.70(m,1H),3.09-3.51(m,2H),3.76-4.17(m,2H),5.67(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=9.9Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.93-8.03(m,2H),12.08-12.18(brs,1H)。
MS(+)：420[M+H]+ 。
實施例1-111
3-氯-6-[(E)-1-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
取代4-異丙基苯基硼酸使用(4-嗎　代苯基)硼酸以外，實質上依序實施與實施例1-109(1)、1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(29mg，23%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.45-1.80(m,4H),2.27-2.54(m,1H),3.14-3.42(m,6H),3.73-4.03(m,6H),5.99(d,J=7.6Hz,1H),6.19(d,J=9.8Hz,1H),6.86-7.00(m,2H),7.01-7.10(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),9.87-10.15(brs,1H)。
MS(+)：401[M+H]+ 。
實施例1-112
6-[(E)-1-(4-乙醯基苯基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代4-異丙基苯基硼酸使用(4-乙醯基苯基)硼酸以外，實質上依序實施與實施例1-109(1)、1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(82mg，73%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.45-1.64(m,2H),1.69-1.88(m,2H),2.17-2.35(m,1H),2.66(s,3H),3.21-3.35(m,2H),3.88-4.02(m,2H),5.66(d,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=9.8Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.44(d,J=7.6 Hz,1H),7.98-8.07(m,2H),12.11-12.28(brs,1H)。
MS(+)：358[M+H]+ 。
實施例1-113
3-氯-6-[(1E)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基]吡啶-2(1H)-酮
(1)　於鋅粉末(78mg)的四氫呋喃(4mL)溶液中，氬氣存在下加入1-(溴甲基)-4-(甲基磺醯基)苯(110mg)、三甲基甲矽烷基氯化物(12.5μL)及1,2-二溴乙烷(8.6μL)，在80℃進行2小時攪拌。將反應液恢復至室溫，加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(45mg)、三(2-呋喃基)膦(69mg)及6-[(Z)-1-溴-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(380mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，在90℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化，得到3-氯-2-甲氧基-6-[(1E)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基]吡啶的黃色油狀物質(110mg)。
(2)使用3-氯-2-甲氧基-6-[(1E)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基]吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(64mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.53-1.90(m,4H),2.50-2.78(m,1H),3.04(s,3H),3.33-3.55(m,2H),3.91-4.08(m,4H),6.06(d,J=7.6Hz,1H),6.39(d,J=9.3Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.78-7.92(m,2H),12.15-12.35(brs,1H)MS(+)：408[M+H]+ 。
以下表示實施例1-107～實施例1-113的結構。
實施例2-1
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例2-1所得之2-甲氧基-3-甲基-6-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶(400mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中，氬氣存在下在-78℃加入2.46M之n-丁基鋰的己烷溶液(1.11mL)，在-35℃進行30分鐘攪拌。再次將反應液冷卻至-78℃，加入4-甲基苯磺酸環戊基甲基(549mg)的四氫呋喃(3mL)溶液，在-78℃~0℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以製備型TLC(己烷：乙酸乙酯=19：1)進行純化，得到6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶的無色非晶質物質(220mg，42%)。
(2)於6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶(220mg)的乙腈(2mL)溶液加入48%溴化氫酸(2mL)，在110℃進行2小時攪拌。將反應液以飽和碳酸氫鈉水展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=0：1)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(200mg，94%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.29(m,2H),1.37-1.84(m,7H),1.94-2.05(m,2H),2.10(s,3H),2.46(s,3H),3.69-3.83(m,1H),6.03(d,J=6.8Hz,1H),7.15-7.24(m,5H),10.18-10.35(m,1H)。
MS(+)：328[M+H]+ 。
實施例2-2
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
於6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(154mg)的丙酮-水(10mL)溶液，冰冷下依序加入碳酸鉀(324mg)及Oxone(註冊商標)(1.45g)，在0℃進行30分鐘攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=0：1)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(20mg，12%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.02-1.29(m,2H),1.38-1.87(m,7H),1.95-2.16(m,5H),3.03(s,3H),3.88-4.02(m,1H),6.10(d,J=7.0Hz,1H),7.18-7.30(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.80-7.90(m,2H),11.38-11.57(brs,1H)。
MS(+)：360[M+H]+ 。
實施例2-3
6-{2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
於實施例1-11所合成之6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(50mg)的四氫呋喃及甲醇的混合溶液(2mL、1：1)，加入10%鈀-活性碳(50mg)，氫氣流下在室溫進行3小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：1→0：1)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(33mg，60%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96-1.26(m,3H),1.29-1.39(m,2H),1.42-1.83(m,8H),1.98-2.10(m,2H),2.13(s,3H),2.33-2.51(m,1H),3.83-4.04(m,1H),6.10(d,J=7.0Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),7.45-7.55(m,2H),7.76-7.86(m,2H),11.31-11.48(brs,1H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實質上實施與實施例1-2、實施例2-1或實施例2-3的同樣反應，合成實施例2-4～2-25。
實施例2-4
6-{1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(320mg，80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.28(m,2H),1.38-1.82(m,7H),1.94-2.04(m,2H),2.12(d,J=0.9Hz,3H),2.45(s,3H),3.72-3.81(m,1H),6.03(d,J=7.0Hz,1H),7.06-7.11(m,1H),7.15-7.24(m,2H),7.29(d,J=1.9Hz,1H)。
MS(+)：362[M+H]+ 。
實施例2-5
6-{1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(150mg，40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.31(m,2H),1.38-1.85(m,7H),1.96-2.12(m,2H),2.15(d,J=0.9Hz,3H),3.23(s,3H),3.91-4.02(m,1H),6.11(d,J=7.0Hz,1H),7.22-7.31(m,1H),7.49(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),12.52-12.80(brs,1H)。
MS(+)：394[M+H]+ 。
實施例2-6
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(200mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.97-1.24(m,5H),1.35-1.84(m,7H),1.91-2.07(m,2H),2.40-2.66(m,5H),3.61-3.83(m,1H),6.06(d,J=7.0Hz,1H),7.11-7.24(m,5H),10.04-10.34(brs,1H)。
MS(+)：342[M+H]+ 。
實施例2-7
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(180mg，82%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.04-1.30(m,5H),1.35-1.84(m,7H),1.98-2.19(m,2H),2.48-2.64(m,2H),3.02(s,3H),3.92-4.08(m,1H),6.13(d,J=7.0Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),12.53-12.71(brs,1H)。
MS(+)：374[M+H]+ 。
實施例2-8
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(80mg，20%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.95(t,J=7.38Hz,3H),1.04-1.30(m,2H),1.36-1.85(m,9H),1.94-2.07(m,2H),2.39-2.51(m,5H),3.69-3.83(m,1H),6.04(d,J=6.8Hz,1H),7.11-7.23(m,5H),10.23-10.40(brs,1H)。
MS(+)：356[M+H]+ 。
實施例2-9
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(60mg，68%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.92-1.02(m,3H),1.05-1.30(m,2H),1.36-1.85(m,9H),2.02-2.17(m,2H),2.44-2.57(m,2H),3.02(s,3H),3.94-4.06(m,1H),6.11(d,J=7.0Hz,1H),7.22(d,J=7.0Hz,1H),7.53-7.65(m,2H),7.79-7.90(m,2H),12.45-12.75(brs,1H)。
MS(+)：388[M+H]+ 。
實施例2-10
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(102mg，35%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.64-0.74(m,2H),0.87-0.99(m,2H),1.03-1.31(m,2H),1.34-1.84(m,7H),1.97-2.17(m,3H),3.02(s,3H),3.98(t,J=7.7Hz,1H),6.10(d,J=7.2Hz,1H),6.95(d,J=7.2Hz,1H),7.51-7.62(m,2H),7.79-7.89(m,2H),11.92-12.24(brs,1H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例2-11
6-(2-環戊基-1-{4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}乙基)-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(26mg，52%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.02-1.27(m,4H),1.38-1.85(m,8H),1.90-2.23(m,4H),2.44-2.64(m,2H),3.08-3.28(m,2H),3.61-3.78(m,2H),3.87-4.06(m,1H),6.15(d,J=7.0Hz,1H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),7.44-7.61(m,2H),7.76-7.86(m,2H),11.54-11.91(brs,1H)。
MS(+)：418[M+H]+ 。
實施例2-12
6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-(丙烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(36mg，97%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.29(m,7H),1.39-1.88(m,8H),2.02-2.20(m,2H),3.02(s,3H),3.06-3.23(m,1H),3.89-4.06(m,1H),6.15(d,J=7.2Hz,1H),7.23(d,J=6.5Hz,1H),7.53-7.69(m,2H),7.81-7.96(m,2H),12.18-12.41(brs,1H)。
MS(+)：388[M+H]+ 。
實施例2-13
6-[1-(3-氯-4-{[3-(二乙基胺基)丙基]磺醯基}苯基)-2-環戊基乙基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(315mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.90(m,15H),2.07-2.32(m,5H,)2.34-2.56(m,2H),3.02-3.42(m,6H),3.45-3.64(m,2H),4.34(t,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=6.8Hz,1H),7.57-7.80(m,3H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),10.87-11.13(brs,1H)。
MS(+)：493[M+H]+ 。
實施例2-14
6-(1-{3-氯-4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-環戊基乙基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(36mg，51%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.02-1.29(m,2H),1.37-1.83(m,6H),1.88-2.21(m,8H),3.43-3.55(m,2H),3.71(t,J=5.9Hz,2H),3.96(t,J=8.0Hz,1H),6.13(d,J=7.0Hz,1H),7.25-7.31(m,1H),7.48(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H)。
MS(+)：438[M+H]+ 。
實施例2-15
6-{3-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(88mg，88%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.91-1.12(m,4H),1.14-1.39(m,4H),1.41-1.64(m,4H),1.65-1.83(m,3H),1.88-2.20(m,5H),2.36-2.49(m,1H),3.86(t,J=7.7Hz,1H),6.12(d,J=7.0Hz,1H),7.21-7.32(m,1H),7.46-7.58(m,2H),7.75-7.84(m,2H),11.74-11.98(brs,1H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例2-16
6-{2-環己基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(750mg，55%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.85-1.02(m,2H),1.04-1.20(m,4H),1.48-1.94(m,7H),2.10(s,3H),2.46(s,3H),3.81-3.93(m,1H),6.01(d,J=6.8Hz,1H),7.11-7.24(m,5H),10.30-10.48(brs,1H)。
MS(+)：342[M+H]+ 。
實施例2-17
6-{2-環己基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(105mg，87%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.82-1.23(m,6H),1.52-2.06(m,7H),2.13(s,3H),3.02(s,3H),4.00-4.18(m,1H),6.08(d,J=7.0Hz,1H),7.18-7.31(m,1H),7.49-7.63(m,2H),7.78-7.90(m,2H),12.13-12.38(brs,1H)。
MS(+)：374[M+H]+ 。
實施例2-18
3-甲基-6-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(220mg，65%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.18-1.46(m,3H),1.48-1.72(m,2H),1.82-2.01(m,2H),2.10(s,3H),2.46(s,3H),3.16-3.35(m,2H),3.78-4.02(m,3H),6.01(d,J=6.8Hz,1H),7.11-7.24(m,5H),10.91-11.14(brs,1H)。
MS(+)：344[M+H]+ 。
實施例2-19
3-甲基-6-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(410mg，78%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.25-1.45(m,3H),1.51-1.75(m,2H),1.91-2.11(m,2H),2.13(d,J=0.9Hz,3H),3.03(s,3H),3.19-3.34(m,2H),3.84-3.98(m,2H),4.06-4.20(m,1H),6.09(d,J=7.0Hz,1H),7.23-7.31(m,1H),7.52-7.64(m,2H),7.81-7.89(m,2H),12.88-13.08(brs,1H)。
MS(+)：376[M+H]+ 。
實施例2-20
3-甲基-6-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(4-側氧環己基)乙基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(22mg，12%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.33-1.69(m,3H),1.94-2.42(m,11H),2.47(s,3H),3.81-4.02(m,1H),5.93-6.09(m,1H),7.15-7.29(m,5H),10.91-11.23(brs,1H)。
MS(+)：356[M+H]+ 。
實施例2-21
3-甲基-6-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-(4-側氧環己基)乙基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(56mg,20%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.39-1.59(m,3H),1.97-2.43(m,11H),3.04(s,3H),4.03-4.18(m,1H),6.09(d,J=7.2Hz,1H),7.23-7.31(m,1H),7.54-7.67(m,2H),7.81-7.93(m,2H),12.49-12.72(brs,1H)。
MS(+)：388[M+H]+ 。
實施例2-22
3-甲基-6-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1R)-3-側氧環戊基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(170mg，13%(2步驟))。
diastereomer mixture(colorless amorphous)MS(+)：342[M+H]+ 。
實施例2-23
3-甲基-6-{1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(1R)-3-側氧環戊基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(86mg，54%)。
diastereomer mixture(colorless amorphous)MS(+)：374[M+H]+ 。
表示實施例2-4~實施例2-23的結構。
實施例2-243-氯-6-(2-環戊基-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯基}乙基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物(183mg，90%)之無色非晶質。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.07-1.28(m,2 H),1.42-1.80(m,7 H),2.04(t,J=7.6 Hz,2 H),2.26(s,3 H),2.45-2.52(m,4 H),2.99-3.09(m,4 H),3.93(t,J=7.9 Hz,1H),6.11(d,J=7.2 Hz,1H),7.46(d,J=8.4 Hz,2H),7.55(d,J=7.5 Hz,1H),7.68(d,J=8.6 Hz,2H)。
MS(+)：464[M+H]+ 。
實施例2-253-氯-6-{2-環戊基-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物(70mg，49%)之無色粉未。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.83-0.93(m,2H),0.98-1.85(m,11H),2.00-2.12(m,2H),2.37-2.52(m,1H),3.97(t,J=7.7 Hz,1H),6.18(d,J=7.5 Hz,1H),7.51(d,J=8.2 Hz,2H),7.57(d,J=7.5 Hz,1H),7.82(d,J=8.2 Hz,2H),11.67-12.04(brs,1H)。
MS(+)：406[M+H]+ 。
實施例3-1
反式-6-{-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
於實施例1-18所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(36.0mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液，氮環境下，冰冷下加入1.0M二乙基鋅的n-己烷溶液(0.6mL)，繼續慢慢滴入二碘甲烷(322mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液。在室溫進行12小時攪拌後，於反應混合液加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，將溶劑減壓餾去後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(NH矽膠、氯仿：己烷=3：2→1：0)進行純化，得到標題化合物之無色固體(8.2mg，22%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-1.10(m,2H),1.20-1.80(m,10H),2.09(s,3H),2.47(s,3H),5.99(d,J=6.9Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),9.05-9.35(brs,1H)。
MS(+)：374[M+H]+ 。
實施例3-2
反式-6-{1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
於實施例3-1所得之反式-6-{1-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊基環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(20.0mg)的甲醇-四氫呋喃(1：1)溶液(1.5mL)，冰冷下加入水(0.2mL)、Oxone(註冊商標)(99mg)，在室溫下進行1天攪拌。一邊將反應進行以LC/MS確認下，一邊進一步加入Oxone(註冊商標)(加入99mg，4小時後再加入66mg)，共計進行31小時攪拌。於反應混合液加入水與乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾後將溶劑進行減壓餾去。將殘渣以分取用TLC(NH矽膠，氯仿)進行純化，得到標題化合物之無色固體(7.7mg，41%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.80-0.98(m,2H),1.20-1.50(m,7H),1.50-1.78(m,3H),2.13(s,3H),3.25(s,3H),6.13(d,J=7.2 Hz,1H),7.21(dd,J=6.9,0.9 Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.68(d,J=1.8 Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),11.15-11.45(brs,1H)。
MS(+)：406[M+H]+ 。
實施例3-3
反式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例1-7所得之6-{(E)-2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例3-1的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(71mg，20%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.84-1.77(m,12 H),2.07(d,J=0.9 Hz,3 H),2.49(s,3 H),5.96(d,J=6.9 Hz,1 H),7.15(dd,J=6.9,0.9 Hz,1 H),7.21(s,4 H),8.40-8.50(brs,1 H)。
MS(+)：340[M+H]+ 。
實施例3-4
反式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例3-3所得之反式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例3-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(28mg，42%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.75-1.00(m,1 H),1.20-1.75(m,11 H),2.10(s,3 H),3.05(s,3 H),6.11(d,J=7.0 Hz,1 H),7.20(dd,J=8.2,1.2 Hz,1 H),7.62(d,J=8.2 Hz,2 H),7.85(d,J=8.2 Hz,2 H),10.40-11.00(brs,1 H)。
MS(+)：372[M+H]+ 。
實施例3-5
順式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)　氮氣流下，於(環戊基甲基)三苯基鏻碘化物(1.73g，3.66mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，冰冷下加入鋰六甲基二矽胺的四氫呋喃溶液(1M，5.5mL)，冰冷下進行1小時攪拌。於反應液，冰冷下加入參考例1-36所得之(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮(1.0g)的四氫呋喃(2.5mL)溶液，在室溫進行16小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後過濾，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：己烷=1：9→1：2)進行純化，得到高極性生成物之(Z)-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶(493mg，40%)。
(2)於(Z)-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶(405mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中，氮環境下，冰冷下加入1.0M二乙基鋅的n-己烷溶液(5.96mL)，繼續慢慢滴入二碘甲烷(3.2g)的二氯甲烷(8mL)溶液。在室溫進行4小時攪拌後，於反應混合液加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，將有機相以飽和食鹽水進行洗淨。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後將溶劑以減壓餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：己烷=1：5)進行純化，得到順式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶(127mg，30%)。
(3)於順式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-2-甲氧基-3-甲基吡啶(100mg)的乙腈(1.0mL)溶液，加入48%溴化氫酸(1.0mL)，在95℃進行1小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(NH矽膠、氯仿：己烷=1：1)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(91mg，94%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.94-1.04(m,1H),1.10-1.90(m,11H),1.92(s,3H),2.42(s,3H),6.11(d,J=5.3Hz,1H),7.16-7.20(brs,4H),7.24(d,J=7.0Hz,1H),11.20-11.40(brs,1H)。
MS(+)：340[M+H]+ 。
實施例3-6
順式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例3-5所得之順式-6-{2-環戊基-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]環丙基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例3-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(71mg，72%)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.15-1.90(m,12H),2.09(s,3H),3.01(s,3H),6.18(d,J=7.0Hz,1H),7.24(dd,J=7.0,1.2Hz,1 H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),10.20-10.85(brs,1H)。
MS(+)：372[M+H]+ 。
實施例4-1
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例3-2所得之(5R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮(1.07g)的四氫呋喃(10mL)溶液，在-78℃，氮氣流下，加入1M鋰六甲基二矽胺的四氫呋喃溶液(6.68mL)，在-78℃進行30分鐘攪拌。加入參考例1-51所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮(500mg)的四氫呋喃(10mL)溶液，在-78℃進行1小時攪拌。將反應液以飽和氯化銨水溶液展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=1：2)進行純化，得到(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(50.6mg，8%)。
(2)使用(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(21mg，45%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.46-0.75(m,2H),0.85-1.11(m,2H),2.00-2.18(m,2H),2.21-2.43(m,3H),2.53(s,3H),4.12-4.31(m,1H),5.78(d,J=7.3Hz,1H),6.25-6.34(brs,1H),6.43(s,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),7.23-7.34(m,2H),11.47-11.66(brs,1H)。
MS(+)：367[M+H]+ 。
實施例4-2
3-氯-6-{(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-24所得之(3-氯-4-乙氧基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，取代(5R)-5-([(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮使用參考例3-12所得之(5R)-5-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-1(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(180mg，17%)。又，得到(5R)-5-[2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(E：Z=1：1)的混合物的無色油狀物質(182mg)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(118mg，73%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.51(t,J=7.0Hz,3H),2.19-2.57(m,4H),4.09-4.30(m,3H),5.78(d,J=7.8Hz,1H),6.50(d,J=9.2Hz,1H),6.94-7.01(m,1H),7.05-7.14(m,2H),7.22(d,J=2.2Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),12.84-13.14(brs,1H)。
MS(+)：393[M+H]+ 。
實施例4-3
3-氯-6-{1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例4-2(1)所得之(5R)-5-[2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(E：Z=1：1)的混合物以外,實質上實施與實施例2-3的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(73mg，91%)。
(2)使用(5R)-5-[2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(43mg，61%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.46(t,J=7.0Hz,3H),1.71-1.92(m,2H),2.09-2.49(m,4H),3.46-3.69(m,1H),3.89-4.15(m,3H),6.00-6.05(m,1H),6.85-6.91(m,1H),7.13-7.25(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.50-7.51(m,1H)。
MS(+)：395[M+H]+ 。
實施例4-1或實施例4-2的同樣反應，合成實施例4-4～實施例4-38。
實施例4-4
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(78mg，21%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.67(m,2H),0.92-1.03(m,2H),1.98-2.19(m,2H),2.19-2.47(m,3H),2.40(s,3H),4.08-4.22(m,1H),5.79(d,J=7.4Hz,1H),6.26(s,1H),6.40(d,J=9.1Hz,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=7.7Hz,2H),11.28-11.48(brs,1H)。
MS(+)：335[M+H]+ 。
實施例4-5
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(30mg，12%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.80-1.05(m,2H),1.29(t,J=7.8Hz,3H),1.95-2.19(m,2H),2.19-2.43(m,3H),2.70(q,J=7.8Hz,2H),4.08-4.25(m,1H),5.84(d,J=7.3Hz,1H),5.95(s,1H),6.31(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),10.50-10.73(brs,1H)。
MS(+)：349[M+H]+ 。
實施例4-6
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(44mg，16%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.70(m,2H),0.91-1.06(m,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),1.97-2.20(m,2H),2.22-2.46(m,3H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),4.21(dd,J=16.0,7.0Hz,1H),5.86(d,J=7.4Hz,1H),6.08(s,1H),6.29(d,J=9.1Hz,1H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),6.92(d,J=9.1Hz,2H),7.06(d,J=9.1Hz,2H),10.73-10.92(brs,1H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
實施例4-7
3-環丙基-6-{(E)-1-(3-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(46mg，18%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.63(m,2H),0.90-1.05(m,2H),1.43(t,J=6.9Hz,3H),1.92-2.17(m,2H),2.20-2.48(m,3H),3.95-4.28(m,3H),5.67-5.79(m,1H),5.94(d,J=7.2Hz,1H),6.25(d,J=9.3Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.1Hz,1H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
實施例4-8
3-環丙基-6-{(E)-1-[3-(3-羥基丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(17mg，9%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.58-0.64(m,2H),0.94-1.00(m,2H),2.00-2.16(m,5 H),2.21-2.41(m,3H),3.86(t,J=5.7Hz,2H),4.08-4.22(m,3H),5.87(d,J=7.4Hz,1H),6.12-6.18(brs,1H),6.33(d,J=8.9Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),6.86-6.95(m,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),10.63-11.02(brs,1H)。
MS(+)：395[M+H]+ 。
實施例4-9
3-環丙基-6-{(E)-1-[3-(4-羥基丁氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(16mg，6%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.70(m,2H),0.85-1.05(m,2H),1.62-2.45(m,10H),3.71(t,J=6.3Hz,2H),3.92-4.08(m,2H),4.10-4.23(m,1H),5.75(d,J=7.4Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.73(d,J=7.4Hz,1H),6.80(d,J=7.4Hz,2H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
實施例4-10
6-{(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(17mg，12%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.68(m,2H),0.90-1.05(m,2H),1.51(t,J=6.9Hz,3H),2.00-2.20(m,2H),2.20-2.45(m,3H),4.10-4.23(m,3H),5.75(d,J=7.2Hz,1H),6.44(d,J=8.7Hz,1H),6.54(s,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),7.01(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),11.70-11.90(brs,1H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例4-11
6-{(E)-1-[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(22mg,9%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.75(m,2 H),0.92-1.07(m,2 H),1.75-1.90(m,2 H),1.90-2.20(m,4 H),2.20-2.48(m,3 H),3.77(t,J=6.1 Hz,2 H),4.04-4.23(m,3 H),5.77(d,J=7.4 Hz,1 H),6.36-6.50(m,2 H),6.85(d,J=7.4 Hz,1 H),6.90-7.07(m,2 H),7.17(s,1 H),11.50-11.80(brs,1 H)。
MS(+)：443[M+H]+ 。
實施例4-12
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(54mg，3%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.68(m,2H),0.70-0.78(m,2H),0.92-1.04(m,2H),1.10-1.21(m,2H),1.92-2.20(m,3H),2.26(s,3H),2.28-2.50(m,3H),4.20-4.27(m,1H),5.93(d,J=7.3Hz,1H),5.98(s,1H),6.26(d,J=9.2Hz,1H),6.82-6.92(m,2H),6.97(dd,J=7.9,2.0Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),10.27-10.64(brs,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
實施例4-13
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(156mg，32%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.82(m,2H),1.10-1.29(m,2H),2.06-2.20(m,1H),2.20-2.60(m,4H),4.12-4.30(m,1H),5.81(d,J=7.9Hz,1H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),6.94(s,1H),7.12(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.17(d,J=1.7Hz,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),12.93-13.01(brs,1H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例4-14
3-氯-6-{(E)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(64mg，15%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.65-1.95(brs,1H),2.18-2.58(m,4H),2.70(q,J=7.5Hz,2H),4.13-4.35(m,1H),5.78(d,J=7.5Hz,1H),6.50(d,J=9.0Hz,1H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=7.5Hz,1H)。
MS(+)：343[M+H]+ 。
實施例4-15
3-氯-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(21mg，5%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.29(s,3H),1.31(s,3H),2.07-2.50(m,4H),2.90-3.02(m,1H),4.17-4.28(m,1H),5.93(d,J=7.5Hz,1H),6.04-6.15(m,1H),6.38(d,J=9.0Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,2H),7.29(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),11.50-11.84(brs,1H)。
實施例4-16
3-氯-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-(4-丙基苯基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(21mg，7%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99(t,J=7.4Hz,3H),1.69(qt,J=7.5,7.5Hz,2H),2.12-2.51(m,4H)2.64(t,J=7.6Hz,2H),4.15-4.27(m,1H),5.89(d,J=7.4Hz,1H),6.23(s,1H),6.41(d,J=9.0Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,2H),7.21-7.27(m,2H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),12.03-12.12(brs,1H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
實施例4-17
6-{(E)-1-(4-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(51mg，15%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.40(qt,J=7.5,7.5Hz,2H),1.57-1.70(m,2H),2.16-2.52(m,4H),2.66(t,J=7.8Hz,2H),4.16-4.26(m,1H),5.82(d,J=7.4Hz,1H),6.46(d,J=9.4Hz,1H),6.63(s,1H),7.09(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),12.60-12.67(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-18
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(52mg，14%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.38(s,9H),2.10-2.25(m,1H),2.30-2.55(m,3H),4.15-4.35(m,1H),5.97(d,J=7.7Hz,1H),6.01-6.15(brs,1H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),7.10(dd,J=6.6,1.5Hz,2H),7.46(d,J=6.6Hz,2H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),11.30-11.70(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-19
3-氯-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(125mg，37%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.20-2.42(m,4H),4.08-4.17(m,1H),5.66(d,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=9.4Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.68-7.75(m,3H),13.19-13.30(brs,1H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
實施例4-20
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(3-甲基丁氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(27mg，21%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99(s,3H),1.01(s,3H),1.78(td,J=6.6Hz,6.6Hz,2H),1.84-1.97(m,1H),2.12-2.55(m,4H),4.08(t,J=6.3Hz,2H),4.17-4.22(m,1H),5.85(d,J=7.8Hz,1H),6.43(d,J=9.6Hz,1H),6.40-6.52(m,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.19(d,J=2.1Hz,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),12.30-12.74(brs,1H)。
MS(+)：435[M+H]+ 。
實施例4-21
3-氯-6-{(E)-1-{3-氯-4-[(4-甲基戊基)氧基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(21mg，7%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.95(d,J=6.5Hz,6H),1.31-1.71(m,3H),1.80-1.98(m,2H),2.10-2.53(m,4H),4.06(t,J=6.5Hz,2H),4.22(dd,J=16.0,7.8Hz,1H),5.87(d,J=7.4Hz,1H),6.28(s,1H),6.41(d,J=9.0Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.19(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),12.15-12.30(brs,1H)。
MS(+)：449[M+H]+ 。
實施例4-22
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(5mg，5%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.09(d,J=7.0Hz,6H),2.09-2.52(m,5H),3.83(d,J=6.1Hz,2H),4.22(dd,J=16.0,7.0Hz,1H),5.81(d,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=9.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),12.70-12.92(brs,1H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例4-23
3-氯-6-{(E)-1-(3,4-二甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(56mg，12%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.14-2.27(m,2H),2.29(s,3H),2.31(s,3H),2.33-2.52(m,2H),4.15-4.25(m,1H),5.86(d,J=7.8Hz,1H),6.44(d,J=9.0Hz,1H),6.47(s,1H),6.87-6.95(m,2H),7.19(d,J=7.4Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),12.35-12.45(brs,1H)。
MS(+)：343[M+H]+ 。
實施例4-24
3-氯-6-{(E)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(40mg，10%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.16-2.40(m,3H),2.43(s,3H),2.45-2.54(m,1H),4.11-4.22(m,1H),5.78(d,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=9.4Hz,1H),6.80(s,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.30(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),12.88-12.98(brs,1H)。
MS(+)：363[M+H]+ 。
實施例4-25
3-氯-6-{(E)-1-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(41mg，18%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.20-2.50(m,4 H),2.57(s,3H),4.05-4.35(brs,1H),5.73(d,J=6.6Hz,1H),6.40-6.85(m,2H),7.35-7.45(m,3H),7.46-7.60(m,1H),12.50-13.40(brs,1H)。
MS(+)：397[M+H]+ 。
實施例4-26
3-氯-6-{(E)-1-[4-(4-羥基丁基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(15mg，4%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.40-1.90(m,5H),2.10-2.58(m,4H),2.69(t,J=7.4Hz,2H),3.69(t,J=6.1Hz,2H),4.10-4.28(m,1H),5.78(d,J=7.7Hz,1H),6.48(d,J=8.9Hz,1H),6.80-6.95(brs,1H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=7.1Hz,2H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),12.60-13.00(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
實施例4-27
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(乙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(315mg(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.43(t,J=7.4Hz,3H),2.17-2.57(m,4H),3.02(q,J=7.4Hz,2H),4.10-4.33(m,1H),5.79(d,J=7.8Hz,1H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),6.92-7.04(brs,1H),7.10(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J=1.9Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),12.92-13.10(brs,1H)。
MS(+)：431[M+Na]+ 。
實施例4-28
3-氯-6-{(E)-1-{4-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(24mg，9%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.89(d,J=6.5Hz,6H),1.79-1.93(m,1H),2.11-2.54(m,4H),2.93(t,J=6.8Hz,2H),3.22(d,J=6.5Hz,2H),3.67(t,J=7.0Hz,2H),4.20(dd,J=16.0,7.8Hz,1H),5.79(d,J=7.8Hz,1H),6.48(d,J=9.0Hz,1H),6.55-6.72(brs,1H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),12.55-12.78(brs,1H)。
MS(+)：415[M+H]+ 。
實施例4-29
3-氯-6-{(E)-1-[4-(2-甲基丙基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(56mg，20%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 0.94(s,3H),0.96(s,3H),1.84-1.98(m,1H),2.12-2.47(m,4H),2.52(d,J=7.2Hz,2H),4.16-4.26(m,1H),5.86(d,J=8.1Hz,1H),6.32(s,1H),6.43(d,J=9.0Hz,1H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),12.17-12.37(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-30
3-氯-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(57mg，19%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.22-2.60(m,4H),4.10-4.21(m,1H),5.71(d,J=7.5Hz,1H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),7.25-7.40(m,4H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),12.95-13.20(brs,1H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例4-31
3-氯-6-{(E)-1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(6.9mg，2%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.00-2.55(m,10 H)3.92-4.10(m,1 H)5.64-5.78(m,0.5 H)5.80-5.92(m,1.5 H)6.45-6.65(m,1 H)6.95-7.00(m,1 H)7.02-7.15(m,2 H)7.47(d,J=7.7 Hz,1 H)。
MS(+)：343[M+H]+ 。
實施例4-32
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(71mg，22%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.42(s,3 H)1.44(s,3 H)2.05-2.60(m,4 H)4.10-4.30(m,1 H)4.55-4.75(m,1 H)5.87(d,J=7.7 Hz,1 H)6.25-6.36(brs,1 H)6.41(d,J=8.6 Hz,1 H)6.95-7.05(m,2 H)7.18(s,1 H)7.51(d,J=7.7 Hz,1 H)12.20-12.45(brs,1 H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
實施例4-33
3-氯-6-{(E)-1-[4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(71mg(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.59-1.89(m,6H),2.04-2.59(m,6H),3.51-3.79(m,1H),4.14-4.31(m,1H),5.83(d,J=7.6Hz,1H),6.46(d,J=9.0Hz,1H),6.60-6.75(brs,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),12.53-12.78(brs,1H)。
MS(+)：415[M+H]+ 。
實施例4-34
3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(94mg，16%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.70-0.78(m,2H),1.12-1.21(m,2H),2.08-2.52(m,5H),2.26(s,3H),4.20-4.32(m,1H),5.90(d,J=7.6Hz,1H),6.30-6.50(m,2H),6.92(s,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,1H),12.10-12.36(brs,1H)。
MS(+)：401[M+H]+ 。
實施例4-35
3-氯-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(108mg，15%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.21-2.53(m,4H),2.58(s,3H),4.17(dd,J=16.0,7.4Hz,1H),5.70-5.78(m,1H),6.51-6.63(m,1H),6.95(s,1H),7.30-7.52(m,4H),13.01-13.28(brs,1H)。
MS(+)：429[M+H]+ 。
實施例4-36
3-氯-6-{(E)-1-[3-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之淡褐色粉末(3.2mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.65-0.75(m,2H),1.05-1.16(m,2H),2.14-2.54(m,5H),4.15-4.27(m,1H),5.82(d,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=9.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.95(dt,J=7.4,1.4Hz,1H),7.15(t,J=1.6Hz,1H),7.31-7.53(m,4H)。
MS(+)：409[M+Na]+ 。
實施例4-37
3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之淡褐色粉末(55mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.60-0.83(m,2H),1.01-1.21(m,2H),2.01-2.58(m,5H),4.10-4.38(m,1H),5.85(d,J=7.6Hz,1H),6.46(d,J=9.0Hz,1H),6.60-6.73(brs,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),12.47-12.79(m,1H)。
MS(+)：409[M+Na]+ 。
實施例4-38
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(64mg，18%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.76-1.88(m,2H),1.94-2.04(m,2H),2.10-2.56(m,4H),3.78(t,J=6.2 Hz,2H),4.14(t,J=6.0 Hz,2H),4.16-4.28(m,1H),5.84(d,J=7.5 Hz,1H),6.44(d,J=9.0 Hz,1H),6.39-6.52(brs,1H),6.97(d,J=8.4 Hz,1H),7.05(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.20(d,J=2.1 Hz,1H),7.51(d,J=7.5 Hz,1H),12.34-12.64(brs,1H)。
MS(+)：437[M+H]+ 。
表示實施例4-4～實施例4-38的結構。
實施例4-39
6-{(E)-2-[(3R)-1-乙醯基吡咯烷-3-基]-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例3-10所得之1-[(3S)-3-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-1-基]乙酮以外，實質上實施與實施例4-1的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色非晶質狀物質(52mg)。
MS(+)：417[M+Na]+ 。
實施例4-40
6-[(E)-2-[(3R)-1-乙醯基吡咯烷-3-基]-1-(4-乙基苯基)乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-9所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙基苯基)甲酮，取代1-[(3S)-3-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-1-基]乙酮使用參考例3-17所得之1-{(3S)-3-[(1，3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-基}乙酮以外，實質上實施與實施例4-39的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(24mg，9%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.18-1.34(m,3H),1.94-2.34(m,6 H),2.58-3.03(m,3H),3,21-3.43(m,1H),3.55(d,J=8.7Hz,1H),3.60-3.80(m,1H),5.73(dd,J=7.8,2.7Hz,1H),6.69(dd,J=14.6,9.5Hz,1H),7.06-7.14(m,2H),7.21-7.31(m,2H),7.45(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),12.41-13.19(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-41
6-[(E)-2-[(3R)-1-乙醯基吡咯烷-3-基]-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-24所得之(3-氯-4-乙氧基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-40的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(24mg，6%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.35-1.60(m,3H)2.03(s,3H),2.08-2.20(m,1H),2.75-3.05(m,1H),3.25-3.47(m,2H),3.50-3.80(m,3H),4.10-4.20(m,2H),5.75-5.85(m,1H),6.43-6.63(m,1H),6.82-7.05(m,2H),7.19(dd,J=3.6,2.1Hz,1H),7.47(d,J=7.1Hz,1H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例4-42
6-{(E)-2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例3-9所得之1-(4-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}哌啶-1-基)乙酮以外，實質上實施與實施例4-1的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(52mg，3.5%(2步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.64(m,2H),0.87-0.97(m,2H),1.35-1.54(m,1H),1.66-1.74(m,2H),2.06(s,3H),2.07-2.14(m,2H),2.23-2.38(m,1H),2.38-2.51(m,1H),2.54(s,3H),2.87-3.00(m,1H),3.76(d,J=12.4Hz,1H),4.56(d,J=13.8Hz,1H),5.72-5.80(m,1H),6.15-6.25(m,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),10.11-10.45(brs,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
實施例4-43
6-{(E)-2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-42所得之6-{(E)-2-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(20mg，31%)。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δppm 0.53-0.61(m,2H),0.77-0.87(m,2H),1.18-1.46(m,2H),1.48-1.64(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.97(s,3H),2.06-2.20(m,1H),2.85-3.01(m,1H),3.28(s,3H),3.29-3.30(m,1H),3.73(d,J=13.5Hz,1H),4.20(d,J=13.2Hz,1H),5.27-5.45(m,1H),6.44(d,J=10.1Hz,1H),6.83(d,J=7.5Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),11.31-11.55(brs,1H)。
MS(+)：463[M+Na]+ 。
實施例4-44
6-{(E)-2-(1-乙醯基丙撐亞胺-3-基)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例3-11所得之1-(3-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}丙撐亞胺-1-基)乙酮以外，實質上實施與實施例4-1的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(7.3mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.69(m,2H),0.91-1.03(m,2H),1.82(s,3H),2.01-2.19(m,1H),2.53(s,3H),3.27-3.43(m,1H),3.87-3.99(m,1H),4.01-4.26(m,3H),5.78-5.89(m,1H),6.63-6.78(m,1H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：381[M+H]+ 。
實施例4-45
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-1-甲基-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例3-3所得之(5R)-1-甲基-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-1的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(9.5mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.66(m,2H),0.88-1.06(m,2H),1.85-2.49(m,5 H),2.53(s,3H),2.75(s,3H),3.93-4.09(m,1H),5.79(d,J=7.3Hz,1H),6.45(d,J=9.6Hz,1H),6.79(d,J=6.8Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.43(m,2H),10.98-11.32(brs,1H)。
MS(+)：381[M+H]+ 。
實施例4-46
3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-1-丙醯基吡咯烷-3-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-2所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲酮(406mg)，使用參考例3-16所得之tert-丁基(3S)-3-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸酯以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(3R)-3-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(EZ混合物)之粗生成物(630mg)。
(2)於(3R)-3-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(EZ混合物)(296mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，冰冷下添加三氟乙酸(1.5mL)，進行3小時攪拌。將反應液減壓下濃縮，得到3-氯-6-{1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶(EZ混合物)之粗生成物(235mg)。
(3)於3-氯-6-{1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶(EZ混合物)(235mg)、三乙胺(83μL)的四氫呋喃(6mL)溶液中，冰冷下添加氯化丙醯基(58μL)，在室溫進行4小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：5)進行純化，得到1-[(3R)-3-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮(EZ混合物)之粗生成物(363mg)。
(4)使用1-[(3R)-3-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮(EZ混合物)(303mg)以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到1-[(3R)-3-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮之無色固體(215mg，66%)。又，得到1-[(3R)-3-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮(EZ混合物)的無色非晶質狀物質(49mg，15%)。
(5)使用1-[(3R)-3-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-1-基]丙烷-1-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(47mg，84%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.06-1.16(m,5H),1.38-1.47(m,2H),1.60-2.38(m,2H),2.25(q,J=7.8Hz,2H),2.50-2.60(m,1H),2.60-2.91(m,1H),3.20-3.88(m,4H),5.59-5.65(m,1H),6.83(t,J=10.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,2.3Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.95-8.03(m,2H),12.8-13.3(brs,1H)。
MS(+)：461[M+H]+ 。
MS(-)：459[M-H]- 。
實施例4-47
6-[(E)-2-[(2R)-1-乙醯基吡咯烷-2-基]-1-(4-乙基苯基)乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-9所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙基苯基)甲酮，取代(5R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮使用參考例3-18所得之(2R)-2-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例4-1的同樣之反應，得到3-氯-6-{1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(E：Z=1：3混合物)的黃色固體(230mg，73%(2步驟))。
(2)於3-氯-6-{1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(E：Z=1：3混合物)(32.9mg)的氯化伸甲基(1mL)溶液，在室溫加入三乙胺(15.3μL)，冰冷下添加氯化乙醯基(7.8μL)，冰冷下進行30分鐘攪拌。冰冷下添加三乙胺(15.3μL)、氯化乙醯基(7.8μL)，冰冷下進一步進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以氯化伸甲基進行萃取，將有機層以矽土過濾後，減壓下將溶劑，於所得之殘渣中，加入乙腈(329μL)、48%溴化氫酸(329μL)，在50℃進行1小時攪拌。另外於3-氯-6-{1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(E：Z=1：3混合物)(190mg)的氯化伸甲基(2mL)溶液中，冰冷下添加三乙胺(121μL)、氯化乙醯基(61.6μL)，冰冷下進行30分鐘。於反應液加入水，以氯化伸甲基進行萃取，將有機層以矽土過濾後，減壓下將溶劑濃縮，於所得之殘渣中加入乙腈(1.9mL)、48%溴化氫酸(1.9mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液在室溫各加入飽和碳酸氫鈉水並中和，合併後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以矽土過濾後，減壓下濃縮溶劑。將所得之殘渣以NH-矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→乙酸乙酯：甲醇=4：1)進行純化，得到黃色油狀物質。於此加入乙腈而使其粉末化，藉由過濾操作得到標題化合物之無色固體(49mg，23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.20-1.40(m,3H),1.76-2.32(m,7H),2.60-2.80(m,2H),3.38-3.74(m,2H),4.16-4.29(m,0.45H),4.39-4.52(m,0.55H),5.88(d,J=7.8 Hz,0.55H),6.02(d,J=7.8Hz,0.45H),6.21-6.35(m,0.55H),6.35-6.49(m,0.45H),7.07(d,J=7.8Hz,0.9H),7.22-7.30(m,3.1H),7.42(d,J=7.5Hz,0.55H),7.49(d,J=7.5 Hz,0.45H),10.38-10.55(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-48
3-氯-6-{(E)-1-(4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例3-12所得之(5R)-5-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-2-酮(5.01g)的四氫呋喃(150mL)溶液在-78℃，氮氣流下加入1M鋰六甲基二矽胺的四氫呋喃溶液(35mL)，在-78℃進行40分鐘攪拌。加入參考例1-28所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(3.2g)的四氫呋喃(20mL)溶液，在-78℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=7：3→3：7)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(688mg，17%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮，取代碘化甲基使用碘化乙基以外，實質上依序實施與實施例1-16(2)～(3)及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(62mg，43%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.45(t,J=7.0 Hz,3H),2.11-2.54(m,4H),4.00-4.13(m,2H),4.17-4.33(m,1H),5.83(d,J=7.8Hz,1H),6.42(d,J=9.0Hz,1H),6.64-6.81(brs,1H),6.87-6.99(m,2H),7.05-7.15(m,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),12.56-12.78(brs,1H)。
MS(+)：359[M+H]+ 。
實施例4-49
3-氯-6-{(E)-1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-26所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氟苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-48(1)(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(22mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.50(t,J=7.0Hz,3H),2.11-2.53(m,4 H),4.18-4.30(m,3H),5.86(d,J=7.6Hz,1H),6.29-6.37(brs,1H),6.42(d,J=9.0Hz,1H),6.86-7.07(m,3H),7.51(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：377[M+H]+ 。
實施例4-50
3-氯-6-{(E)-1-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-25所得之(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-甲基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-48(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-甲基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(1.41g，24%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-甲基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-16(2)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(610mg，94%)。
(3)使用(5R)-5-[(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮，取代碘化甲基使用碘化乙基以外，實質上實施與實施例1-16(3)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙氧基-3-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的淡青色非晶質狀物質(356mg，95%)。
(4)使用(5R)-5-[(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙氧基-3-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(140mg，40%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.46(t,J=7.0Hz,3H),2.23(s,3H),2.26-2.55(m,4H),4.08(q,J=7.0Hz，2H),4.19-4.30(m,1H),5.87(d,J=7.6Hz,1H),6.39(d,J=9.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.91-7.00(m,2H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),12.38-12.57(brs,1H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
實施例4-51
3-氯-6-{(E)-1-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-27所得之[4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-(三氟甲基)苯基](5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外,實質上實施與實施例4-48(1)(2)的同樣之反應,得到標題化合物之無色粉末(45mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCL3 )δppm1.49(t,J=7.0Hz,3H),2.19-2.54(m,4H),4.12-4.23(m,3H),5.77(d,J=7.8Hz,1H),6.50(d,J=9.2Hz,1H),6.73(s,1H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.39(d,J=2.2Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),12.83-12.92(brs,1H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
實施例4-52
3-氯-6-{(E)-1-[4-(3-羥基丙氧基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)於實施例4-50(2)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(610mg)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液，依序加入碳酸鉀(470mg)及(3-溴丙氧基)-tert-丁基二甲基矽烷(600μL)，在室溫下進行15小時、在65℃進行3小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=6：4→2：8)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-3-甲基苯基]-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(879mg，97%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-3-甲基苯基]-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(34mg，23%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.04-2.19(m,2H),2.24(s,3H),2.28-2.54(m,4H),3.82-3.99(m,2H),4.07-4.34(m,3H),5.90(d,J=7.6Hz,1H),6.23-6.46(m,2H),6.72-7.08(m,3H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),11.89-12.21(br,1H)。
MS(+)：403[M+H]+ 。
實施例4-53
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-1所得之3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(27mg，42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.72(m,2H),0.88-1.10(m,2H),1.97-2.19(m,2H),2.22-2.48(m,3H),3.14(s,3H),3.95-4.21(m,1H),5.67(d,J=7.1Hz,1H),6.38-6.51(brs,1H),6.56(d,J=9.6Hz,1H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),7.36-7.49(m,2H),7.93-8.13(m,2H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例4-54
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-12所得之3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(11mg，26%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.92-1.05(m,2H),1.05-1.18(m,2H),1.35-1.45(m,2H),2.00-2.20(m,2H),2.20-2.50(m,3H),2.60-2.70(m,1H),2.78(s,3H),4.03-4.18(m,1H),5.66(d,J=6.9Hz,1H),6.57(d,J=9.0Hz,1H),6.83(d,J=7.5Hz,1H),6.95(s,1H),7.15-7.25(m,2H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),11.80-12.30(brs,1H)。
MS(+)：439[M+H]+ 。
實施例4-55
3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-34所得之3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(27mg，42%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.05-1.18(m,2H),1.34-1.45(m,2H),2.20-2.45(m,3H),2.45-2.60(m,1H),2.60-2.73(m,1H),2.80(s,3H),4.08-4.19(m,1H),5.69(d,J=7.9Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.88(s,1H),8.01(d,J=8.3Hz,1H),13.12-13.28(brs,1H)。
MS(+)：433[M+H]+ 。
實施例4-56
3-氯-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-35所得之3-氯-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(20mg，29%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.98-2.49(m,4 H),3.24(s,3H),3.88-4.04(m,1H),5.49-5.60(m,1H),6.49-6.61(m,1H),6.99-7.10(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.65-7.78(m,2H),8.28-8.39(m,1H),12.02-12.28(brs,1H)。
MS(+)：461[M+H]+ 。
實施例4-57
3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-37所得之3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之淡褐色粉末(31mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.99-1.25(m,2H),1.36-1.48(m,2H),2.16-2.43(m,3H),2.46-2.63(m,2H),3.98-4.27(m,1H),5.67(d,J=7.8Hz,1H),6.66(d,J=9.5Hz,1H),7.39-7.54(m,3H),7.59-7.75(brs,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),13.00-13.33(brs,1H)。
MS(+)：441[M+Na]+ 。
實施例4-58
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(乙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-27所得之3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(乙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(54mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.30-1.46(m,3H),2.22-2.61(m,4H),3.38-3.58(m,2H),4.01-4.20(m,1H),5.67(d,J=7.8Hz,1H),6.68(d,J=9.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.57-7.66(brs,1H),8.23(d,J=8.1Hz,1H),13.08-13.37(brs,1H)。
MS(+)：463[M+Na]+ 。
實施例4-59
3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-13所得之3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(33mg，32%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.10-1.20(m,2H),1.37-1.50(m,2H),2.21-2.48(m,3H),2.48-2.64(m,1H),3.00-3.19(m,1H),4.06-4.21(m,1H),5.70(d,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),7.37(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.48(d,J=1.3Hz,1H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),12.97-13.33(brs,1H)。
MS(+)：453[M+H]+ 。
實施例4-60
3-氯-6-{(E)-1-[4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-33所得之3-氯-6-{(E)-1-[4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(13mg)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.58-1.74(m,2H),1.75-2.02(m,4H),2.06-2.23(m,2H),2.24-2.44(m,3H),2.44-2.62(m,1H),3.44-3.73(m,1H),3.97-4.20(m,1H),5.64(d,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=9.3Hz,1H),7.42-7.55(m,3H),7.59-7.70(brs,1H),8.00(d,J=8.2Hz,2H),13.06-13.34(brs,1H)。
MS(+)：447[M+H]+ 。
實施例4-61
3-氯-6-{(E)-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)　使用參考例1-23所得之4-({4-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯基}磺醯基)哌嗪-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例4-48(1)的同樣之反應，得到4-[(4-{(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯基)磺醯基]哌嗪-1-羧酸tert-丁基的無色非晶質狀物質(620mg，28%)。
(2)　使用4-[(4-{(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯基)磺醯基]哌嗪-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例1-46(2)的同樣之反應，得到含有(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮之粗生成物。
(3)使用(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-46(3)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(234mg，98%)。
(4)使用(5R)-5-[(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物(69mg，30%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 2.17-2.43(m,7H),2.46-2.64(m,4H),3.01-3.21(m,4H),3.90-4.22(m,1H),5.63(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=9.5Hz,1H),7.34-7.64(m,4H),7.82-7.88(m,2H)。
MS(+)：477[M+H]+ 。
實施例4-62
6-{(E)-1-{3-氯-4-[4-(二乙基胺基)丁氧基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-65所得之4-甲基苯磺酸4-{2-氯-4-[(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯氧基}丁基以外，實質上依序實施與實施例4-2(1)及實施例1-26(4)～(5)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(20mg，6%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.67(m,2H),0.96-1.10(m,8 H),1.65-1.76(m,2H),1.84-1.94(m,2H),2.00-2.16(m,2H),2.24-2.42(m,3H),2.50-2.62(m,6H),4.10(t,J=6.3Hz,2H),4.14-4.24(m,1H),5.84(d,J=7.2Hz,1H),6.02(s,1H),6.29(d,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=7.2Hz,1H),6.92-7.02(m,2H),7.16(d,J=1.8Hz,1H),10.50-11.00(brs,1H)。
MS(+)：498[M+H]+ 。
實施例4-63
3-氯-6-{(E)-1-{3-氯-4-[4-(二乙基胺基)丁氧基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-35所得之4-甲基苯磺酸4-{2-氯-4-[(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]苯氧基}丁基以外，實質上依序實施與實施例4-2(1)及實施例1-26(4)~(5)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(48mg，21%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ ppm 1.04(t,J=7.2Hz,6H),1.61-1.77(m,2H),1.77-1.97(m,2H),2.18-2.61(m,10H),4.10(t,J=6.3Hz,2H),4.17-4.28(m,1H),5.81(d,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=9.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：492[M+H]+ 。
實施例4-64
3-氯-6-{(E)-1-{3-氯-4-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
取代二乙胺使用吡咯烷以外，實質上實施與實施例4-63的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(3mg，0.9%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCL3 )δppm 1.71-2.68(m，18H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),4.22(ddd,J=7.8Hz,7.8Hz,7.8Hz,1H),5.84(d,J=7.8Hz,1H),6.45(d,J=9.0Hz,1H),6.49-6.58(brs,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.05(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.19(d,J=1.8Hz,1H),7.50(d,J=7.5Hz,1H)。
實施例4-65
3-環丙基-6-{(E)-1-{4-[3-(二乙基胺基)丙氧基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-56所得之[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(77mg，16%)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(77mg)的四氫呋喃(3mL)溶液，在室溫下依序加入三乙胺(0.031mL)、二碳酸二-tert-丁基(39mg)及4-二甲基胺基吡啶(18mg)，途中追加數次二碳酸二-tert-丁基，在室溫下進行20小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→4：1)進行純化，得到(2R)-2-[(E)-2-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(89mg，97%)。
(3)使用(2R)-2-[(E)-2-[4-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例1-26(2)～(5)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(19mg，31%(4步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.58(m,2 H)0.89-1.05(m,2 H)1.06(t,J=7.1 Hz,6 H)1.85-2.45(m,7 H)2.50-2.70(m,6 H)4.04(t,J=6.4 Hz,2 H)4.12-4.25(m,1 H)5.77(d,J=7.4 Hz,1 H)6.39(d,J=8.9 Hz,1 H)6.45-6.60(brs,1 H)6.82(d,J=7.4 Hz,1 H)6.91(d,J=8.6 Hz,2H)7.06(d J=8.6 Hz,2H)MS(+)：450[M+H]+ 。
實施例4-66
3-氯-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-10所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基){4-[(3-甲基丁氧基)甲基]苯基}甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{4-[(3-甲基丁氧基)甲基]苯基}乙烯基]吡咯烷-2-酮(E：Z=1：2混合物)(448mg，95%)。
(2)於(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{4-[(3-甲基丁氧基)甲基]苯基}乙烯基]吡咯烷-2-酮(E：Z=1：2混合物)(396mg)的乙腈(4mL)溶液，在室溫加入48%溴化氫酸(4mL)，在70℃進行3小時攪拌。在室溫於反應液依序加入飽和碳酸氫鈉水及水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=50：1→5：1)進行純化，得到6-{1-[4-(溴甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮(E：Z=1：2混合物)(321mg，85%)。
(3)於6-{1-[4-(溴甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮(E：Z=1：2混合物)(30mg)的乙腈(1.2mL)溶液，在室溫下加入吡咯烷(0.062mL)，在室溫進行5小時攪拌。
另外，於6-{1-[4-(溴甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮(E：Z=1：2混合物)(206mg)的乙腈(8.24mL)溶液中，在室溫加入吡咯烷(0.424mL)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液，在室溫依序加入水及飽和氯化銨水溶液，合併後以氯仿萃取。機有機層以無水硫酸鈉進行乾燥、過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以製備型TLC(氯仿：甲醇=5：1)進行純化，得到標題化合物之白色固體(70mg，30%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.70-1.90(m,4H),2.15-2.65(m,8H),3.65(d,J=1.8Hz,2H),4.10-4.26(m,1H),5.76(d,J=7.7Hz,1H),6.50(d,J=9.5Hz,1H),7.06(s,1H),7.14(d,J=7.7Hz,2H),7.39(d,J=7.7Hz,2H),7.45(d,J=7.7Hz,1H)。
MS(+)：398[M+H]+ 。
實施例4-673-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-79所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(丙烷-2-基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應,得到(5R)-5-{2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(E：Z=7：2)的無色非晶質狀物質(67mg，14%)。又，得到(5R)-5-{(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(236mg，49%)。
(2)使用(5R)-5-{2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(E：Z=7：2)以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(34mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.70(m,2 H)0.94-1.06(m,2 H)1.30(s,3 H)1.32(s,3 H)1.99-2.19(m,2 H)2.24-2.49(m,3 H)2.90-3.03(m,1H)4.15-4.28(m,1H)5.84-5.98(brs,1H)5.94(d,J=7.4 Hz,1H)6.27(d,J=8.9 Hz,1H)6.87(d,J=7.4 Hz,1H)7.07(d,J=8.3 Hz,2 H)7.21-7.34(m,2 H)10.17-10.47(brs,1H)MS(+)：363[M+H]+ 。
實施例4-686-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-1-丙醯基吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-7所得之(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，取代(5R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮使用參考例3-19所得之1-{(3S)-3-[(1，3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-基}丙烷-1-酮以外，實質上實施與實施例4-1的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(48mg，38%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.13(td,J=7.4,2.0 Hz,3 H)1.36(d,J=2.0 Hz,9 H)1.87-2.32(m,4 H)2.76-3.02(m,1 H)3.25-3.79(m,4 H)5.88(dd,J=13.1,7.8 Hz,1 H)6.48(dd,J=31.7,9.6,1 H)7.10(dd,J=8.2,2.5 Hz,2 H)7.41-7.49(m,3H)MS(+)：413[M+H]+ 。
實施例4-69 4-70
6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-7所得之(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(E：Z≧9：1)(110mg，28%)。又得到(5R)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(E：Z=2：8)(172mg，44%)。
(2)於(5R)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(E：Z=2：8)(150mg)的甲醇溶液加入5%鈀-活性碳(30mg)，氫氣流下在室溫進行7小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣以NH-矽膠管柱層析法(氯仿)進行純化，進一步以製備型TLC(氯仿)進行純化，得到(5R)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡咯烷-2-酮的淡褐色非晶質狀物質(110mg，73%)。
(3)於(5R)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡咯烷-2-酮(100mg)的1,4-二噁烷(2mL)溶液加入48%溴化氫酸(1mL)，在室溫下進行30分鐘，在65℃進行30分鐘攪拌。將反應液以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以製備型TLC(氯仿：甲醇=10：1)純化，將所得之6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮以分取HPLC(Inertsil ODS-3(20mm i.d.×250mm L,GL Sciences Inc.)、40℃、流速10 mL/min、乙腈：水=40：60)進行分離，在保持時間43分鐘所溶離之含有單一非鏡像異構物之部分經濃縮，得到標題化合物之白色固體(18mg，19%)。(實施例4-69)1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9 H)1.80-2.00(m,1 H)2.12-2.55(m,5 H)3.60-3.78(m,1 H)3.95-4.10(m,1 H)6.09(d,J=8.0 Hz,1 H)7.21(d,J=8.3 Hz,2 H)7.30-7.43(m,3 H)7.52(d,J=7.4 Hz,1 H)12.15-12.40(brs,1 H)MS(+)：373[M+H]+ 。
又，在保持時間48分鐘所溶離的含有單一非鏡像異構物之部分經濃縮，得到標題化合物之白色固體(28mg，29%)。(實施例4-70)1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.30(s,9H)1.63-1.85(m,1H)2.10-2.55(m,5H)3.41-3.62(m,1 H)3.95(dd,J=9.5,6.3 Hz,1H)6.03(d,J=7.4 Hz,1H)7.02-7.18(brs,1H)7.23(d,J=8.0 Hz,2H)7.36(d,J=8.0 Hz,2H)7.49(d,J=7.4 Hz,1H)11.30-11.65(brs,1H)MS(+)：373[M+H]+ 。
實施例4-716-{(E)-1-(4-tert-丁基-3-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-80所得之(4-tert-丁基-3-氯苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮與(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲酮的混合物(1：1)以外，實質上實施與實施例4-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(10mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.52(s,9H)2.09-2.26(m,1 H)2.26-2.54(m,3 H)4.21(td,J=7.6,8.0 Hz,1H)5.89(d,J=8.0 Hz,1H)6.15-6.22(m,1H)6.42(d,J=9.5 Hz,1 H)7.01(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H)7.16(d,J=1.8 Hz,1 H)7.45-7.54(m,2 H)11.95-12.19(brs,1H)MS(+)：405[M+H]+ 。
實施例4-726-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-1-(乙基磺醯基)吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-7所得之(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，取代(5R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮使用參考例3-20所得之2-({[(3S)-1-(乙基磺醯基)吡咯烷-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯並噻唑以外，實質上實施與實施例4-1的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(65mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.34(t,J=7.6Hz,3 H)1.37(s,9H)2.05-2.17(m,2 H)2.87-3.06(m,3 H)3.26-3.39(m,2 H)3.53-3.57(m,2 H)5.86(d,J=7.6 Hz,1 H)6.53(d,J=9.6 Hz,1 H)7.08(d,J=8.3 Hz,2 H)7.44-7.47(m,3 H)11.70-11.73(brs,1 H)MS(+)：449[M+H]+ 。
實施例4-733-氯-6-{(E)-1-[4-(4-甲氧基丁基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-81所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(4-甲氧基丁基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(70mg，9%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.40-1.98(m,4H)2.11-2.85(m,6H)3.34(s,3H)3.41(t,J=6.0Hz,2H)4.08-4.33(m,1H)5.76(d,J=7.7Hz,1H)6.50(d,J=8.9Hz,1H)6.93-7.37(m,5H)7.45(d,J=7.7Hz,1H)12.75-13.20(brs,1H)MS(+)：401[M+H]+ 。
實施例4-746-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-82所得之(4-tert-丁基苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(122mg，19%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H)2.10-2.58(m,4H)4.14-4.30(m,1H)5.90(d,J=7.4Hz,1H)6.60(d,J=6.3Hz,1H)6.70-6.98(brs,1H)7.12(d,J=8.3Hz,2H)7.45(d,J=8.3Hz,2H)7.66(d,J=7.7Hz,1H)MS(+)：405[M+H]+ 。
實施例4-756-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2S)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-7所得之(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，取代(5R)-5-{[(1-苯基-1H-四唑-5-基)磺醯基]甲基}吡咯烷-2-酮使用參考例3-21所得之(5S)-5-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-1(1)的同樣之反應，得到(5S)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)(750mg，99%)。
(2)使用(5S)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(11mg，3%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H)2.02-2.22(m,1 H)2.25-2.53(m,3 H)4.15-4.32(m,1 H)5.93(s,1 H)5.99(d,J=7.4 Hz,1 H)6.33(d,J=8.9 Hz,1 H)7.08(d,J=8.0 Hz,2 H)7.45(d,J=8.3 Hz,2 H)7.51(d,J=8.0Hz,1 H)11.02-11.25(brs,1 H)MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-764-77
6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2S)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-75(1)所得之(5S)-5-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2) (3)的同樣之反應，以分取HPLC(Inertsil ODS-3(20mmi.d.×250mm L, GL Sciences Inc.)、40℃、流速10mL/min、乙腈：水=40：60)進行分離，在保持時間44分鐘所溶離的含有單一非鏡像異構物的部分經濃縮，得到標題化合物之白色固體(46mg，13%(2步驟))。(實施例4-76)1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δppm 1.30(s,9H)1.80-2.05(m,1 H)2.10-2.55(m,5 H)3.59-3.75(m,1 H)3.95-4.11(m,1 H)6.07(d,J=7.7 Hz,1 H)7.22(d,J=8.0 Hz,2 H)7.34(d,J=8.3 Hz,2 H)7.52(d,J=7.7 Hz,1 H)7.55-7.73(m,1 H)12.50-12.90(brs,1 H)MS(+)：373[M+H]+ 。
在保持時間49分所溶離之含有單一非鏡像異構物之部分經濃縮，得到標題化合物之白色固體(55mg，15%(2步驟))。(實施例4-77)1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H)1.60-1.90(m,1 H)2.11-2.52(m,5 H)3.41-3.62(m,1 H)3.90-4.08(m,1 H)6.03(d,J=7.7 Hz,1 H)7.29(d,J=8.6 Hz,2 H)7.35(d,J=8.3 Hz,2 H)7.38-7.45(brs,1 H)7.49(d,J=7.4 Hz,1 H)11.70-12.10(brs,1 H)MS(+)：373[M+H]+ 。
實施例4-786-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(3R)-1-(環丙基羰基)吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-95所得之(4-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-46(1)的同樣之反應，得到tert-丁基(3R)-3-[2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸酯(EZ混合物)(1.03g，63%)與tert-丁基(3R)-3-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸酯(358mg，22%)。
(2)使用tert-丁基(3R)-3-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸酯，作為醯基化劑使用環丙烷羰基氯化物以外，實質上依序實施與實施例4-46(2)(3)的同樣之反應，得到{(3R)-3-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-基}(環丙基)甲酮的茶色非晶質狀物質(79mg，83%(2步驟))。
(3)使用{(3R)-3-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-基}(環丙基)甲酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(62mg，83%)。
L-Column ODS 4.6×250mm
0.01M Acetate Buffer：MeCN=40：60 v/v,40℃,1.0mL/min,254nm
Rt=7.843分鐘
MS(+)：409[M+H]+ 。
MS(-)：407[M-H]- 。
實施例4-793-氯-6-{(E)-1-(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-7-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-83所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-7-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(10mg，4%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.98-2.12(m,1H)2.29-2.50(m,3 H)2.94(s,3 H)3.32-3.38(m,2H)4.27-4.36(m,3H)5.67-5.74(brs,1H)6.11-6.19(m,2H)6.51(d,J=1.2 Hz,1H)6.54-6.60(m,1 H)6.60-6.68(m,1 H)7.50-7.55(m,1H)9.81-10.14(brs,1 H)MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例4-803-環丙基-6-{(1R)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例4-67(1)所得之、(5R)-5-{(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-65(2)的同樣之反應，得到(2R)-2-{(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基的無色油狀物質(235mg，93%)。
(2)使用(2R)-2-{(Z)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例4-69、70(2)的同樣之反應，得到(2R)-2-{2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙基}-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基的無色非晶質狀物質(211mg，89%)。
(3)於(2R)-2-{2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙基}-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(211mg)的氯化伸甲基(2mL)溶液，冰冷下添加三氟乙酸(1mL)，冰冷下進行75分鐘攪拌。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水並以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下餾去溶劑，得到(5R)-5-{2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮(176.5mg，quant.)。
(4)使用(5R)-5-{2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，以分取HPLC(Inertsil ODS-3(20 mm i.d.×250mm L,GL Sciences Inc.)、40℃、流速10 mL/min、乙腈：水=40：60)進行分離，在保持時間39分鐘所溶離之含有單一非鏡像異構物之部分經濃縮，得到標題化合物之無色固體(12mg，15%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.70(m,2 H)0.81-1.06(m,2H)1.21(s,3H)1.24(s,3 H)1.62-1.81(m,1H)1.91-2.48(m,6H)2.79-2.96(m,1H)3.42-3.58(m,1H)3.93-4.05(m,1H)5.97(d,J=7.2 Hz,1H)6.91(d,J=6.9 Hz,1H)7.18(d,J=7.8 Hz,2H)7.21-7.34(m,2 H)7.43(s,1 H)11.75-12.08(brs,1 H)MS(+)：365[M+H]+ 。
實施例4-816-{(E)-1-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-84所得之[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(37mg，19%)。又得到(5R)-5-[(Z)-2-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基J-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(65mg，32%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(17mg，48%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.51-0.68(m,2H)0.92-1.08(m,2H)1.28(s,3H)1.30(s,3H)2.00-2.19(m,2H)2.23-2.49(m,3H)3.37-3.52(m,1H)4.13-4.23(m,1H)5.75-5.80(m,1H)6.04-6.30(brs,1H)6.30-6.48(m,1H)6.86(d,J=7.5 Hz,1H)6.98-7.07(m,1H)7.14(d,J=1.5 Hz,1H)7.34(d,J=8.1 Hz,1H)10.65-11.79(brs,1H)MS(+)：397[M+H]+ 。
實施例4-823-氯-6-{(Z)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-11所得之、(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(丙烷-2-基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(38mg)。又得到(5R)-5-{(Z)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(223mg)及EZ混合物(230mg)。
(2)使用(5R)-5-{(Z)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(37mg，20%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.23(s,3 H)1.25(s,3 H)1.85-2.00(m,1 H)2.24-2.50(m,3 H)2.84-2.98(m,1 H)4.32(td,J=8.1,8.6 Hz,1H)6.08-6.18(m,2H)7.11-7.35(m,4H)7.59-7.68(m,1 H)12.53-13.01(brs,1 H)MS(+)：357[M+H]+ 。
實施例4-836-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-85所得之(4-tert-丁基苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(216mg，55%)。又得到(5R)-5-[(Z)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(93mg，24%)及EZ混合物(46mg，12%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(74mg，36%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.65(m,2 H)0.90-1.04(m,2 H)1.36(s,9 H)2.00-2.18(m,2 H)2.22-2.46(m,3 H)4.16-4.27(m,1H)5.86(d,J=7.2 Hz,1H)6.15-6.25(brs,1H)6.35(d,J=9.8 Hz,1 H)6.85(d,J=7.2 Hz,1H)7.08(d,J=7.8 Hz,2 H)7.42(d,J=8.4 Hz,2 H)10.92-11.20(brs,1 H)MS(+)：377[M+H]+ 。
實施例4-84 3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-86所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(77mg，26%)。又，(5R)-5-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(EZ混合物)的無色非晶質狀物質(179mg，60%)。
(2)使用(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(53mg，71%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.29(s，3 H)1.31(s,3 H)2.12-2.54(m,4 H)3.25-3.50(m,1 H)4.22(td,J=7.8,7.4 Hz,1 H)5.85(d,J=7.5 Hz,1 H)6.40(s,1 H)6.47(d,J=9.8 Hz,1 H)7.06(dd,J=7.8,1.8 Hz,1 H)7.17(d,J=1.5 Hz,1 H)7.36(d,J=7.8 Hz,1 H)7.51(d,J=7.5 Hz,1 H)12.44-12.56(brs,1 H)MS(+)：391[M+H]+ 。
實施例4-853-氯-6-{2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-82(1)所得之、(5R)-5-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(Inertsil ODS-3(20mm i.d.×250mm L,GL Sciences Inc.)、40℃、流速10mL/min、乙腈：水=40：60)進行分離，在保持時間35分鐘所溶離之含有單一非鏡像異構物之部分經濃縮，得到標題化合物之無色固體(58mg，17%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.22(s,3 H)1.24(s,3 H)1.61-1.85(m,1 H)2.13-2.55(m,5 H)2.80-2.97(m,1 H)3.45-3.59(m,1 H)3.90-4.04(m,1 H)6.02(d,J=7.7 Hz,1 H)7.15-7.28(m,4 H)7.28-7.40(brs,1 H)7.49(d,J=7.1 Hz,1 H)11.67-11.99(brs,1 H)MS(+)：359[M+H]+ 。
實施例4-863-氯-6-{1-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-84(1)所得之、(5R)-5-{2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IA(10mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速3mL/min、乙醇：己烷=20：80)進行分離在保持時間32分鐘所溶離之含有單一非鏡像異構物之部分經濃縮，得到標題化合物之無色固體(8.3mg，5%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.21(s,3 H)1.23(s,3 H)1.68-1.82(m,1 H)2.15-2.51(m,5 H)3.28-3.42(m,1 H)3.47-3.59(m,1 H)3.92-4.03(m,1 H)6.02(d,J=7.7 Hz,1 H)7.22-7.29(m,2 H)7.32(s,1 H)7.50(d,J=7.4 Hz,1 H)7.47-7.57(brs,1 H)12.14-12.40(brs,1 H)MS(+)：393[M+H]+ 。
實施例4-876-{1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-62所得之(3-氯-4-乙氧基苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(1.32g，35%)。又得到(5R)-5-[(Z)-2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(0.97g，26%)及EZ混合物(1.28g，34%)。
(2)使用(5R)-5-[2-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(Inertsil ODS-3(20mm i.d.×250mm L,GL Sciences Inc.)、40℃、流速10mL/min、乙腈：水=35：65)進行分離，在保持時間65分鐘所溶離之含有單一非鏡像異構物之部分經濃縮，得到標題化合物之白色固體(16mg，4%(2步驟))。
1 HNMR(300 MHz，CDCl3 )δppm 0.53-0.72(m，2H)0.91-1.02(m,2H)1.46(t,J=6.9Hz,3H)1.60-1.85(m,1H)2.07-2.46(m,6H)3.41-3.58(m,1H)3.87-3.98(m,1H)4.08(q,J=6.9Hz，2H)5.95(d,J=6.9Hz,1H)6.82-6.96(m,2H)7.03-7.11(brs,1H)7.20(dd,J=8.2,2.3Hz,1H)7.34(d,J=2.3Hz,1H)11.67-11.88(brs,1H)MS(+)：401[M+H]+ 。
實施例4-883-氯-6-{(E)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-87所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-環丙基苯基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-環丙基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)之無色固體(322mg，72%)。
(2)使用(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-環丙基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(48mg，50%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.72-0.78(m,2 H)1.00-1.08(m,2 H)1.89-1.99(m,1 H)2.10-2.50(m,4 H)4.21(td,J=7.4 Hz,7.8 Hz,1H)5.88(d,J=7.7 Hz,1 H)6.16-6.20(brs,1H)6.39(d,J=9.2 Hz,1H)7.04(d,J=8.0 Hz,2 H)7.12(d,J=8.3 Hz,2 H)7.48(d,J=7.7 Hz,1 H)11.90-12.07(brs,1 H)MS(+)：355[M+H]+ 。
實施例4-89 3-氯-6-(1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基)吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-61所得之3-氯-6-{(E)-1-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例2-3之同樣反應，得到標題化合物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.73-1.98(m,2 H),2.19-2.60(m,11 H),2.88-3.16(m,4 H),3.48-3.86(m,1 H),4.04-4.23(m,1 H),6.05-6.15(m,1 H),7.47-7.64(m,3 H),7.67-7.77(m,2 H)。
MS(+)：479[M+H]+ 。
實施例4-90 3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-88所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙氧基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-2之同樣反應，得到標題化合物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.76-0.88(m,4 H),2.07-2.23(m,1 H),2.26-2.50(m,3 H),3.71-3.84(m,1 H),4.18-4.30(m,1 H),5.95(d,J=7.6 Hz,1 H),6.10(s,1 H),6.35(d,J=9.0 Hz,1 H),7.04-7.15(m,4 H),7.52(d,J=7.6 Hz,1 H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-91
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-7所得之(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮與參考例3-16所得之tert-丁基(3S)-3-[(1,3-苯並噻唑-2-基磺醯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸酯外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(3R)-3-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(EZ混合物)之白色非晶質狀物質(964mg，86%)。
(2)使用(3R)-3-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(EZ混合物)，實質上實施與實施例4-46(2)的同樣之反應，得到6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯-2-甲氧基吡啶(131mg，62%)。
(3)使用6-{(E)1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(50mg，41%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.68-1.73(m,1H),1.92-1.99(m,1H),2.67-2.82(m,2H),2.88-2.92(m,1H),3.01-3.11(m,2H),5.95(d,J=7.8Hz,1H),6.40(d,J=9.8Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=7.4 Hz,1H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
MS(-)：355[M-H]- 。
實施例4-92
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-1-(環丙基羰基)吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例4-91(1)所得之(3R)-3-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(EZ混合物)，實質上實施與實施例4-46(2)的同樣之反應，得到6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯-2-甲氧基吡啶(EZ混合物)(3.01g，94%)。
(2)使用6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯-2-甲氧基吡啶(EZ混合物)，作為醯基化劑使用環丙烷羰基氯化物以外，實質上實施與實施例4-46(3)的同樣之反應，得到{(3R)-3-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-基}(環丙基)甲酮(EZ混合物)(106mg，91%)。
(3)使用{(3R)-3-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-基}(環丙基)甲酮(EZ混合物)以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(57mg，55%)。
L-Column ODS 4.6×250mm
0.01M Acetate Buffer：MeCN=40：60 v/v,40℃,1.0mL/min,254nm
Rt=10.331分
MS(+)：425[M+H]+ 。
MS(-)：423[M-H]- 。
實施例4-93
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
作為醯基化劑使用氯化四氫-2H-吡喃-4-羰基以外，實質上依序實施實施例4-92(2)(3)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(55mg，42%(2步驟))。
L-Columnl ODS 4.6×250mm
0.01M Acetate Buffer：MeCN=40：60 v/v,40℃,1.0mL/min,254nm 4nm
Rt=12.228分
MS(+)：469[M+H]+ 。
MS(-)：467[M-H]- 。
實施例4-94
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-1-(3,4-二氟苯甲基)吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)作為烷基化劑使用4-(氯甲基)-1,2-二氟苯以外，實質上依序實施與實施例4-92(2)(3)的同樣之反應，得到標題化合物之無色油狀物質(34mg，15%(2步驟))。
(2)於標題化合物(34mg)加入4M氯化氫-1,4-二噁烷溶液(1mL)，進行1分鐘超音波處理後，餾去溶劑後得到標題化合物的一鹽酸鹽之白色固體(31mg，95%)。
L-Column ODS 4.6×250mm
0.01M Acetate Buffer：MeCN=40：60 v/v,40℃,1.0mL/min,254nm
Rt=6.553分
MS(+)：483[M+H]+ 。
MS(-)：481[M-H]- 。
實施例4-95
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3R)-1-(2-甲基丙基)吡咯烷-3-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
作為烷基化劑使用1-氯-2-甲基丙烷以外，實質上依序實施與實施例4-92(2)(3)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(68mg，41%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.89(dd,J=6.5,2.5Hz,6H),1.35(s,9H),1.65-1.80(m,2H),1.94-2.08(m,1H),2.13-2.24(m,2H),2.27-2.33(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.61-2.78(m,2H),2.80-2.93(m,1H),5.97(d,J=7.4Hz,1H),6.42(d,J=10.2Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),10.04-10.28(brs,1H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
MS(-)：411[M-H]- 。
實施例4-964-97
6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(3S)-1-(環丙基羰基)吡咯烷-3-基]乙基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-92(2)所得之{(3R)-3-[2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-1-基}(環丙基)甲酮(EZ混合物)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=20：80)進行分離，在保持時間15分鐘所溶離的部分經濃縮，得到標題化合物中一方之非鏡像異構物(A)的白色固體(60mg，23%(2步驟))。有，在保持時間21分鐘所溶離的部分經濃縮，得到標題化合物中另一方之非鏡像異構物(B)的白色固體(73mg，28%(2步驟))。
非鏡像異構物(A)；
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL)
己烷：EtOH=90：10 V/v,40℃,1.0mL/min,254nm
Rt=19.675分鐘
MS(+)：427[M+H]+ 。
MS(-)：425[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL)
己烷：EtOH=90：10 v/v,40℃,1.0mL/min,254nm
Rt=27.095分
MS(+)：427[M+H]+ 。
MS(-)：425[M-H]- 。
實施例4-91～4-97的結構如以下所示。
實施例4-98
6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-24所得之(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(170mg)、4-氯苯基硼酸(160mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(45mg)、三(2-呋喃)膦(69mg)及碳酸銫(492mg)的混合物加入1,4-二噁烷(4mL)及水(0.4mL)，在90℃進行2.5小時攪拌。於反應液加入水及乙酸乙酯，將不溶物在矽藻過濾後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮之粗生成物(250mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(250mg)加入1,4-二噁烷(4mL)及、48%溴化氫酸(2mL)，在65℃進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(65mg，68%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.70(m,2H),0.92-1.12(m,2H),1.95-2.18(m,2H),2.16-2.55(m,3H),3.94-4.28(m,1H),5.67-5.85(m,1H),6.16-6.28(m,1H),6.45(d,J=9.0Hz,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),7.07-7.17(m,2H),7.35-7.51(m,2H),11.36-11.69(brs,1H)。
MS(+)：355[M+H]+ 。
取代4-氯苯基硼酸，使用各對應之硼酸或硼酸酯([4-(三氟甲基)苯基]硼酸、(4-氟苯基)硼酸、(3,4-二氯苯基)硼酸、(2-氟-4-甲基苯基)硼酸、[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]硼酸、(3-氯-4-氟苯基)硼酸、[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]硼酸、(3-氯-4-甲基苯基)硼酸、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸、[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸、(2-氯-4-甲基苯基)硼酸、[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]硼酸、(4-氯-3-氟苯基)硼酸、(3,4-二氟苯基)硼酸、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸、(3-氟-4-甲基苯基)硼酸、(3,4-二甲基苯基)硼酸、[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸、[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸、[2,4-雙(三氟甲基)苯基]硼酸、[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼酸、(6-氯吡啶-3-基)硼酸、(6-氟吡啶-3-基)硼酸、(4-氟-2-羥基苯基)硼酸、2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基硼酸、(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸、(4-氯-3-乙基苯基)硼酸、[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸、[4-(二氟甲氧基)苯基]硼酸、[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(參考例5-2)、[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(參考例5-3)、[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]硼酸(參考例5-4)、2-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-6)、2-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-5)、2-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-7)、[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]硼酸、2-[4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-8)、1-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]磺醯基}吡咯烷、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯磺醯胺、[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]硼酸、N,N-二甲基-N'-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]硫酸二醯胺(參考例5-44)、N-(2-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯磺醯胺(參考例5-10)、4,4,5,5-四甲基-2-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}-1,3,2-二噁硼烷、[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]硼酸)使用以外，實質上實施與實施例4-98的同樣之反應，合成實施例4-99～4-142化合物群。
實施例4-99
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(100mg，56%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.49-0.65(m,2H),0.73-0.95(m,2H),1.69-2.33(m,5H),3.72-3.86(m,1H),5.27-5.59(m,1H),6.43-6.59(m,1H),6.78-6.91(m,1H),7.36-7.56(m,2H),7.72-7.86(m,3H),11.32-11.62(brs,1H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
實施例4-100
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(42mg，41%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.73(m,2H),0.93-1.06(m,2H),2.00-2.18(m,2H),2.19-2.48(m,3H),4.06-4.21(m,1H),5.71(d,J=7.2Hz,1H),6.33-6.50(m,2H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),7.04-7.22(m,4H),11.53-11.85(brs,1H)。
MS(+)：339[M+H]+ 。
實施例4-101
3-環丙基-6-{(E)-1-(3,4-二氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(20mg，17%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.77(m,2H),0.89-1.13(m,2H),1.98-2.18(m,2H),2.20-2.49(m,3H),4.00-4.23(m,1H),5.67(d,J=7.3Hz,1H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),6.62-6.74(m,1H),6.83(dd,J=7.4,0.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),12.05-12.29(brs,1H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
實施例4-102
3-環丙基-6-{(E)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(60mg，57%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.69(m,2H),0.92-1.03(m,2H),1.98-2.17(m,2H),2.21-2.38(m,3H),2.41(s,3H),4.00-4.18(m,1H),5.78(d,J=7.2Hz,1H),5.82-5.91(m,1H),6.56(d,J=9.2Hz,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),6.90-7.08(m,3H),11.13-11.37(brs,1H)。
MS(+)：353[M+H]+ 。
實施例4-103
6-{(E)-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(67mg，45%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.66(m,2H),0.93-1.04(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.23-2.45(m,3H),4.04-4.13(m,1H),5.62(d,J=7.3Hz,1H),6.61(d,J=9.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.35(s,1H),7.75(d，J=7.8Hz,1H),12.11-12.24(brs,1H)。
MS(+)：423[M+H]+ 。
實施例4-104
6-{(E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(56mg，42%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.55-0.65(m,2H),0.95-1.03(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.23-2.43(m,3H),4.09-4.15(m,1H),5.71(d,J=7.3Hz,1H),6.20-6.22(m,1H),6.43(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.03-7.08(m,1H),7.18-7.24(m,2H),11.36-11.49(brs,1H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
實施例4-105
6-{(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(60mg，40%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.54-0.67(m,2H),0.94-1.06(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.23-2.44(m,3H),4.06-4.11(m,1H),5.63(d,J=7.3Hz,1H),6.40(brs,1H),6.55(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.48-7.51(m,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),11.84-12.04(brs,1H)。
MS(+)：423[M+H]+ 。
實施例4-106
6-{(E)-1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(54mg，48%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.64(m,2H),0.95-1.02(m,2H),2.01-2.17(m,2H),2.24-2.41(m,3H),2.43(s,3H),4.10-4.21(m,1H),5.79(d,J=7.2Hz,1H),6.08(brs,1H),6.40(d,J=9.0Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.93-6.99(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.26-7.33(m,1H)。
MS(+)：369[M+H]+ 。
實施例4-107
6-{(E)-1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(38mg，36%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.64(m,2H),0.95-1.02(m,2H),2.03-2.17(m,2H),2.21-2.39(m,3H),2.40(s,3H),4.09-4.19(m,1H),5.74(d,J=7.3Hz,1H),6.36(brs,1H)6.45(d,J=9.2Hz,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),6.90-6.98(m,1H),7.02-7.05(m,1H)7.36-7.42(m,1H)。
MS(+)：369[M+H]+ 。
實施例4-108
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(22mg，18%(2步驟))。
MS(+)：390[M+H]+ 。
實施例4-109
6-{(E)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(40mg，36%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.70(m,2H),0.91-1.03(m,2H),1.94-2.44(m,8H),3.87-4.06(m,1H),5.60-5.72(m,1H),5.79-5.96(m,1H),6.57-6.72(m,1H),6.75-6.84(m,1H),7.00-7.10(m,1H),7.11-7.19(m,1H),7.29-7.34(m,1H),11.21-11.47(brs,1H)。
MS(+)：369[M+H]+ 。
實施例4-110
6-{(E)-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(35mg，28%(2步驟))。
MS(+)：423[M+H]+ 。
實施例4-111
6-{(E)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(46mg，35%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.53-0.64(m,2H),0.93-1.02(m,2H),2.07-2.17(m,2H),2.21-2.44(m,3H),4.09-4.16(m,1H),5.65(d,J=7.3Hz,1H),6.60(d,J=9.2Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),6.93-6.97(m,1H),6.99-7.04(m,2H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),12.26-12.59(brs,1H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
實施例4-112
3-環丙基-6-{(E)-1-(3,4-二氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(47mg，37%(2步驟))。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.66(m,2H),0.94-1.04(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.24-2.44(m,3H),4.11-4.16(m,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),6.40-6.42(m,1H),6.48(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.20-7.26(m,1H),11.68-11.76(brs,1H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
實施例4-113
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(43mg，34%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.66(m,2H),0.93-1.03(m,2H),2.01-2.16(m,2H),2.22-2.44(m,3H),2.30(d,J=1.4Hz,3H),4.10-4.20(m,1H),5.79(d,J=7.3Hz,1H),6.13(brs,1H),6.36(d,J=9.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.92-7.00(m,2H),7.02-7.10(m,1H),10.95-11.11(brs,1H)。
MS(+)：353[M+H]+ 。
實施例4-114
3-環丙基-6-{(E)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(15mg，12%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.65(m,2H),0.96-1.01(m,2H),2.01-2.15(m,2H),2.24-2.42(m,3H),2.33(s,3H),4.14-4.19(m,1H),5.81(d,J=7.3Hz,1H),6.05(brs,1H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),6.83(s,3H),7.22-7.26(m,1H),10.96-11.12(brs,1H)。
MS(+)：353[M+H]+ 。
實施例4-115
3-環丙基-6-{(E)-1-(3,4-二甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(93mg，75%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.65(m,2H),0.94-1.00(m,2H),2.00-2.13(m,2H),2.23-2.42(m,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),4.16-4.21(m,1H),5.87(brs,1H),5.92(d,J=7.3Hz,1H),6.26(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=6.9Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),10.29-10.42(brs,1H)。
MS(+)：349[M+H]+ 。
實施例4-116
3-環丙基-6-{(E)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(102mg，71%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.66(m,2H),0.95-1.04(m,2H),2.07-2.18(m,2H),2.24-2.46(m,3H),4.06-4.14(m,1H),5.63(d,J=7.3Hz,1H),6.61(d,J=9.2Hz,1H),6.81(brs,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.14(m,2H),7.68(t,J=7.6Hz,1H),12.16-12.36(m,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
實施例4-117
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(116mg，80%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.66(m,2H),0.95-1.05(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.23-2.45(m,3H),4.05-4.11(m,1H),5.62(d,J=7.3Hz,1H),6.50-6.59(m,2H),6.81-6.90(m,1H),7.29(t,J=9.6Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),11.96-12.13(m,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
實施例4-118
6-{(E)-1-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(25mg，15%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.69(m,2H),0.93-1.04(m,2H),2.00-2.18(m,3H),2.19-2.31(m,1H),2.32-2.46(m,1H),3.76-3.82(m,1H),5.40(dd,J=7.3,1.4Hz,1H),6.78(dd,J=7.3,3.7Hz,1H),6.79-6.86(m,1 H),7.39-7.52(m,1 H),7.89-7.94(m,1H),8.05(d,J=12.8Hz,1H)。
MS(+)：457[M+H]+ 。
實施例4-119
6-{(E)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(90mg，55%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.56(m,1H),0.61-0.66(m,1H),0.96-1.05(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.23-2.30(m,1H),2.31-2.43(m,2H),3.98-4.04(m,1H),5.55(d,J=7.3Hz,1H),6.74(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),7.64(s,2H),7.95(s,1H)。
MS(+)：457[M+H]+ 。
實施例4-120
6-{(E)-1-(6-氯吡啶-3-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(49mg，39%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.55-0.59(m,1H),0.61-0.66(m,1H),0.97-1.07(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.26-2.44(m,3H),4.09-4.14(m,1H),5.64(d,J=7.3Hz,1H),6.49-6.53(m,1H),6.62(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.51(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.24(d,J=1.8Hz,1H)。
MS(+)：356[M+H]+ 。
實施例4-121
3-環丙基-6-{(E)-1-(6-氟吡啶-3-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(2mg，2%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.67(m,2H),0.97-1.07(m,2H),2.06-2.15(m,2H),2.27-2.45(m,3H),4.10-4.15(m,1H),5.68(d,J=7.3Hz,1H),6.11(brs,1H),6.50(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.63(td,J=7.9,2.5Hz,1H),8.06-8.09(m,1H),11.43-11.55(brs,1H)。
MS(+)：340[M+H]+ 。
實施例4-122
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-氟-2-羥基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(30mg，24%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.61(m,2H),1.24-1.32(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.22(dd,J=12.8,5.0Hz,1H),2.30-2.38(m,2H),4.08-4.14(m,1H),5.76-5.84(m,1H),6.62(td,J=8.2,2.3Hz,2H),6.77(dd,J=10.1,2.3Hz,1H),6.79-6.83(m,1H),6.89-6.94(m,1H),6.96-7.02(m,1H)。
MS(+)：355[M+H]+ 。
實施例4-123
3-環丙基-6-{(E)-1-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(40mg，31%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.67(m,2H),0.89-1.04(m,2H),1.98-2.19(m,2H),2.21-2.55(m,3H),3.14-3.29(m,2H),4.12-4.30(m,1H),4.55-4.75(m,2H),5.82-5.91(m,1H),6.23-6.36(m,2H),6.76-6.94(m,3H),6.95-7.00(m,1H),11.03-11.23(brs,1H)。
MS(+)：363[M+H]+ 。
實施例4-124
6-{(E)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(45mg，33%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.67(m,2H),0.94-1.03(m,2H),2.04-2.15(m,2H),2.22-2.45(m,3H),3.89(s,3H),4.14-4.19(m,1H),5.77(d,J=7.3Hz,1H),6.36(brs,1H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),6.71-6.75(m,2H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),11.41-11.59(brs,1H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
實施例4-125
6-{(E)-1-(4-氯-3-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(49mg，36%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.55-0.66(m,2H),0.94-1.03(m,2H),1.24(t,J=7.6Hz,3H),2.03-2.15(m,2H),2.22-2.43(m,3H),2.78(q,J=7.5Hz,2H),4.11-4.17(m,1H),5.77(d,J=7.3Hz,1H),6.15(s,1H),6.41(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.94(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.03(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),11.21-11.33(brs 1H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
實施例4-126
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(52mg，49%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.55-0.65(m,2H),0.94-1.04(m,2H),2.05-2.16(m,2H),2.24-2.44(m,3H),4.10-4.16(m,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),6.36(brs,1H),6.49(d,J=9.2Hz,1H),6.81-6.86(m,1H),7.20-7.24(m,2H),7.25-7.30(m,2H),11.59-11.73(brs,1H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
實施例4-127
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(41mg，30%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.66(m,2H),0.95-1.03(m,2H),2.04-2.15(m,2H),2.24-2.43(m,3H),4.11-4.18(m,1H),5.73(d,J=7.3Hz,1H),6.26(brs,1H),6.44(d,J=9.2Hz,1H),6.57(t,J=73.0Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.18(s,4H),11.40-11.51(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
實施例4-128
6-{(E)-1-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(59mg，45%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.66(m,2H),0.95-1.05(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.26-2.44(m,3H),4.10-4.16(m,1H),5.68(d,J=7.3Hz,1H),6.50(brs,1H),6.53(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=6.9Hz,1H),7.11-7.15(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.37-7.41(m,1H),11.83-12.01(brs,1H)。
MS(+)：439[M+H]+ 。
實施例4-129
6-{(E)-1-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(72mg,61%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.67(m,2H),0.95-1.05(m,2H),2.07-2.15(m,2H),2.23-2.44(m,3H),4.08-4.16(m,1H),5.66(d,J=7.3Hz,1H),6.51(brs,1H),6.57(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),12.12-12.27(brs,1H)。
MS(+)：439[M+H]+ 。
實施例4-130
6-{(E)-1-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(12mg，41%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.66(m,2H),0.95-1.04(m,2H),2.04-2.15(m,2H),2.25-2.44(m,3H),4.11-4.16(m,1H),5.72(d,J=7.3Hz,1H),6.27(brs,1H),6.45(d,J=9.2Hz,1H),6.62(t,J=72.9Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.00-7.03(m,1H),7.10(brs,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),11.40-11.56(brs,1H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例4-131
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(20mg，32%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.69(m,2H),0.93-1.05(m,2H),2.06-2.20(m,2H),2.22-2.48(m,3H),4.03-4.21(m,1H),5.60-5.69(m,1H),6.55-6.64(m,1H),6.69-7.14(m,5H),7.62-7.73(m,1H),12.11-12.36(brs,1H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
實施例4-132
6-{(E)-1-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(50mg，46%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.79(m,2H),0.88-1.08(m,2H),2.02-2.20(m,2H),2.22-2.48(m,3H),4.02-4.19(m,1H),5.55-5.70(m,1H),6.57-6.68(m,1H),6.75-7.18(m,3H),7.20-7.30(m,2H),7.66-7.79(m,1H),12.16-12.44(brs,1H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
實施例4-133
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(50mg,36% (2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm0.50-0.70(m,2H),0.88-1.10(m,2H),2.01-2.41(m,5H),2.43-2.49(m,3H),4.05-4.22(m,1H),5.64-5.76(m,1H),6.43-6.57(m,2H),6.60-7.01(m,2H),7.03-7.15(m,2H),7.49-7.62(m,1H),11.75-12.02(brs,1H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
實施例4-134
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(70mg，47%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.42-0.75(m,2H),0.93-1.09(m,2H),2.03-2.19(m,2H),2.21-2.42(m,3H),3.96(s,3H),4.06-4.20(m,1H),5.62-5.74(m,1H),6.45-6.54(m,1H),6.55-6.64(m,1H),6.79-6.88(m,1H),7.01-7.12(m,1H),7.27-7.41(m,2H),11.90-12.10(brs,1H)。
MS(+)：419[M+H]+ 。
實施例4-135
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(12mg，8.4%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.44-0.73(m,2H),0.87-1.17(m,2H),1.93-2.55(m,5H),3.78-3.93(m,3H),4.04-4.38(m,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),6.39-7.21(m,6H),7.57-7.74(m,1H)。
MS(+)：401[M+H]+ 。
實施例4-136
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(吡咯烷-1-基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(69mg，43%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.67(m,2H),0.94-1.04(m,2H),1.81-1.89(m,4H),2.04-2.15(m,2H),2.26-2.45(m,3H),3.29-3.37(m,4H),4.04-4.11(m,1H),5.66-5.73(m,1H),6.41-6.49(m,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：454[M+H]+ 。
實施例4-137
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯磺醯胺
得到標題化合物之薄茶色粉末(35mg，37%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.62(m,2H),0.80-0.89(m,2H),1.79-1.90(m,1H),1.95-2.02(m,1H),2.03-2.14(m,2H),2.15-2.26(m,1H),3.76-3.85(m,1H),5.37(brs,1H),6.49(d,J=8.7Hz,1H),6.85(brs,1H),7.39-7.46(m,4H),7.79(s,1H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),11.32-11.58(brs,1H)。MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例4-138
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(12mg，11%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.66(m,2H),0.80-0.89(m,2H),1.83-1.93(m,1H),1.95-2.04(m,1H),2.05-2.15(m,2H),2.16-2.27(m,1H),2.88-2.96(m,4H),3.60-3.70(m,4H),3.80-3.89(m,1H),5.43(brs,1H),6.44-6.57(m,1H),6.86(brs,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.77(d,J=8.3Hz,2H),7.80(s,1H),11.49(brs,1H)。
MS(+)：470[M+H]+ 。
實施例4-139
N'-(4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯基)-N,N-二甲基硫酸二醯胺
得到標題化合物之灰色粉末(24mg，18%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.64(m,2H),0.75-0.90(m,2H),1.73-2.30(m,5H),2.73(s,6H),3.75-3.96(m,1H),5.53(s,1H),6.21-6.45(m,1H),6.73-6.92(m,1H),7.03-7.29(m,4H),7.74(s,1H),9.93-10.14(m,1H),11.26-11.49(m,1H)。
MS(+)：443[M+H]+ 。
實施例4-140
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N-(2-羥基乙基)-N-甲基苯磺醯胺
得到標題化合物之無色粉末(40mg，24%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.61(m,2H),0.81-0.87(m,2H),1.79-2.25(m,5H),3.03-3.09(m,2H),3.29(s,3H),3.49-3.56(m,2H),3.77-3.87(m,1H),4.80(t,J=5.5Hz,1H),5.34-5.44(m,1H),6.43-6.53(m,1H),6.78-6.88(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.74-7.83(m,2H)。
MS(-)：456[M-H]- 。
實施例4-141
3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(62mg，79%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 0.60-0.65(m,2H),0.91-0.95(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.22-2.44(m,3H),4.10-4.17(m,1H),5.79(d,J=7.3Hz,1H),6.34(d,J=9.2Hz,1H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),7.35-7.40(m,2H),7.78(d,J=7.8Hz,2H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例4-142
3-環丙基-6-{(E)-1-[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(42mg，53%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 0.60-0.66(m,2H),0.91-0.96(m,2H),1.99-2.09(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.37-2.45(m,1H),3.28(s,3H),4.05-4.15(m,1H),5.75-5.84(m,1H),6.51(d,J=9.6Hz,1H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),7.99(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),8.63(d,J=2.3Hz,1H)。MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例4-143
6-{(E)-1-[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)取代4-氯苯基硼酸使用3-氯-4-羥基苯基硼酸以外,實質上實施與實施例4-98(1)之同樣反應,得到(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-羥基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的茶色油狀物質(160mg,69%)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-羥基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(160mg)的四氫呋喃(3mL)溶液,加入四氫-4-吡喃醇(127mg)、2.2M二異丙基偶氮二羧酸酯之甲苯溶液(0.655mL)及三苯基膦(326mg),在室溫進行4小時攪拌。濃縮反應液,以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化,得到(5R)-5-[(E)-2-[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-氧基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(120mg，61%)。
(3)使用(5R)-5-[(E)-2-[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-氧基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實施與實施例4-98(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(40mg，34%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.44-0.72(m,2H),0.91-1.10(m,2H),1.78-1.97(m,2H),1.99-2.19(m,4H),2.23-2.50(m,3H),3.54-3.72(m,2H),3.94-4.09(m,2H),4.10-4.29(m,1H),4.50-4.70(m,1H),5.79(d,J=7.3Hz,1H),6.31-6.49(m,2H),6.80-6.90(m,1H),6.92-7.06(m,2H),7.14-7.21(m,1H),11.37-11.65(brs,1H)。
MS(+)：455[M+H]+ 。
實施例4-144
3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-(吡啶-4-基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-24所得之(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(100mg)的1,4-二噁烷(2mL)溶液，加入4-吡啶基-三丁基錫(218mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(27mg)、三(2-呋喃基)膦(42mg)，在90℃進行4小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(42mg)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-98(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(20mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.69(m,2H),0.88-1.05(m,2H),1.95-2.17(m,2H),2.23-2.63(m,3H),3.93-4.21(m,1H),5.66(d,J=7.3Hz,1H),6.49(d,J=9.3Hz,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),7.07-7.23(m,2H),8.53-8.77(m,2H)。
MS(+)：322[M+H]+ 。
實施例4-145
6-{(E)-1-(3-氯-4-羥基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
於實施例4-10所得之6-{(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮(110mg)的氯仿(2mL)溶液，加入三溴化硼之1M己烷溶液(0.8mL)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(17.5mg)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.66(m,2H),0.76-0.92(m,2H),1.73-2.30(m,5H),3.83-4.00(m,1H),5.53(d,J=7.3Hz,1H),6.35(d,J=9.5Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),6.92-7.06(m,2H),7.12-7.24(m,1H),7.74-7.89(m,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例4-146
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-甲基-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-18所得之(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(531mg)、4-tert-丁基苯基硼酸(570mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(147mg)、三(2-呋喃)膦(224mg)及碳酸銫(1.04g)的混合物，加入1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)，在90℃進行2.5小時攪拌。於反應液加入水及乙酸乙酯，將不溶物經矽藻過濾後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→60：40)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的淡黃色非晶質狀物質(597mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(185mg)的四氫呋喃(5mL)溶液，加入60%氫化鈉(27mg)，在室溫進行20分鐘攪拌，其次加入碘化甲基(60μL)，在室溫進行4.5小時攪拌。於反應液加入水及乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以NH矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮之無色粉末(180mg)。
(3)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-1-甲基吡咯烷-2-酮(152mg)的1,4-二噁烷(6mL)溶液，加入48%溴化氫酸(3mL)，在65℃進行1小時攪拌。將反應液注入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以NH矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→98：2)進行純化得到無色粉末(151mg)。將此由乙酸乙酯-己烷再結晶，得到標題化合物之無色粉末(99mg)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.37(s,9H),2.01-2.09(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.29-2.36(m,1H),2.49-2.57(m,1H),2.79(s,3H),4.03-4.08(m,1H),5.94(d,J=7.8Hz,1H),6.43(d,J=9.6Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,2H),7.44-7.51(m,3H),11.24-11.34(brs,1H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
實施例4-147
3-氯-6-{(E)-2-[(2R)-1-甲基-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-27所得之(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-[(E)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(543mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液，加入6-溴-3-氯-2-甲氧基吡啶(361mg)、硼化銫(246mg)、碘化銅(170mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(92mg)，在65℃進行1.5小時攪拌。於反應液加入水、乙酸乙酯，經矽藻過濾後將有機層以飽和食鹽水進行洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→0：1)進行純化,得到(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的黃色油狀物質(268mg)。
(2)使用(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(丙烷-2-基)苯基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與參考例4-16及實施例4-146(2)(3)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(65mg，65%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.31(d,J=7.0Hz,6H),1.98-2.41(m,3H),2.46-2.63(m,1H),2.80(s,3H),2.88-3.13(m,1H),3.92-4.19(m,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),6.50(d,J=9.8Hz,1H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),11.77-11.94(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
取代4-tert-丁基苯基硼酸，使用各對應之硼酸或硼酸酯((4-tert-丁基-2-甲氧基苯基)硼酸、萘-2-基硼酸、萘-1-基硼酸、聯苯基-4-基硼酸、(4-苯氧基苯基)硼酸、(3-胺基甲醯基苯基)硼酸、[4-(苯甲氧基)苯基]硼酸、{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}硼酸、1-丙烷-2-基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基]尿素(參考例5-45)、2-[4-(二氟甲基)-3-(甲基磺醯基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-9))以外，實質上實施與實施例4-146(1)及(3)之同樣的反應，合成實施例4-148～4-157之化合物群。
實施例4-148
6-{(E)-1-(4-tert-丁基-2-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(100mg，57%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),2.02-2.58(m,4H),3.78(s,3H),3.97-4.24(m,1H),5.73-5.88(m,1H),5.96(d,J=7.6Hz,1H),6.46(d,J=9.2Hz,1H),6.87-7.11(m,3H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),10.98-11.27(brs,1H)。MS(+)：401[M+H]+ 。
實施例4-149
3-氯-6-{(E)-1-(萘-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(45mg，82%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 2.03-2.09(m,1H),2.25-2.32(m,2H),2.35-2.42(m,1H),4.22-4.27(m,1H),5.90(d,J=7.3Hz,1H),6.43(d,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.54-7.56(m,2H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.78-7.79(m,1H),7.90-7.93(m,2H),7.95(d,J=8.7Hz,1H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
實施例4-150
3-氯-6-{(E)-1-(萘-1-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(68mg，52%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 1.98-2.06(m,1H),2.21-2.28(m,2H),2.43-2.50(m,1H),3.90-4.01(m,1H),5.76(dd,J=7.6,5.3Hz,1H),6.96(m,J=8.7Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),7.50-7.63(m,3H),7.73(dd,J=12.8,8.3Hz,1H),7.97(dd,J=12.6,8.0Hz,2H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
實施例4-151
6-{(E)-1-(聯苯基-4-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(80mg，57%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.22-2.31(m,1H),2.31-2.40(m,2H),2.44-2.52(m,1H),4.26-4.31(m,1H),5.89(d,J=7.8Hz,1H),6.53(d,J=8.7Hz,1H),6.57(s,1H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.37-7.42(m,1H),7.46-7.53(m,3H),7.61-7.64(m,2H),7.66-7.68(m,2H),MS(+)：391[M+H]+ 。
實施例4-152
3-氯-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-(4-苯氧基苯基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(81mg，55%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz，CDCl3 )δppm 2.14-2.20(m,1H),2.29-2.39(m,2H),2.41-2.48(m,1H),4.22-4.27(m,1H),5.91(d,J=7.8Hz,1H),6.29(s,1H),6.41(d,J=9.2Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.08-7.14(m,4H),7.19(t,J=7.3Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,7.6Hz,2H),7.52(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
實施例4-153
3-{(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯甲醯胺
得到標題化合物之無色粉末(40mg,37%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 1.73-2.32(m,4H),3.77-3.94(m,1H),5.44-5.70(m,1H),6.46-6.57(m,1H),7.26-8.06(m,8H),11.93-12.22(brs,1H)。
MS(-)：356[M-H]- 。
實施例4-154
6-{(E)-1-[4-(苯甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之黃色粉末(45mg，35%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 2.11-2.18(m,1H),2.29-2.38(m,2H),2.40-2.47(m,1H),4.21-4.26(m,1H),5.11(s,2H),5.92(d,J=7.8Hz,1H),6.11(s,1H),6.34(d,J=8.7Hz,1H),7.01-7.05(m,2H),7.07-7.11(m,2H),7.35-7.47(m,5H),7.50(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例4-155
N-(4-{(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯基)甲烷磺醯胺
得到標題化合物之灰色粉末(79mg，92%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm1.92-2.08(m,1H),2.23-2.45(m,3H),3.03(s,3H),4.14-4.31(m,1H),5.93(d,J=7.6Hz,1H),6.31(d,J=9.3Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：408[M+H]+ 。
實施例4-156
1-(4-{(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯基)-3-丙烷-2-基尿素
得到標題化合物之無色粉末(58mg,33%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J=6.5Hz,6H),1.75-1.96(m,1H),2.01-2.24(m,3H),3.67-3.84(m,1H),3.92-4.03(m,1H),5.48-5.70(m,1H),6.00-6.08(m,1H),6.26-6.43(m,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.77(s,1H),8.42(s,1H),11.89-12.16(brs,1H)。
MS(+)：415[M+H]+ 。
實施例4-157
3-氯-6-{(E)-1-[4-(二氟甲基)-3-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(46mg,42%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.20-2.58(m,4H),3.21(s,3H),4.02-4.12(m,1H),5.68(d,J=7.6Hz,1H),6.72(d,J=9.3Hz,1H),7.02-7.11(brs,1H),7.43-7.87(m,3H),7.93-8.06(m,2H),12.98-13.26(brs,1H)。
MS(+)：443[M+H]+ 。
取代4-tert-丁基苯基硼酸，使用各對應之硼酸或硼酸酯([4-(甲基亞磺醯基)苯基]硼酸、[4-(甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸、(4-胺基甲醯基苯基)硼酸)，取代(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(參考例4-18)，使用6-{(Z)-1-溴-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮(參考例4-19)以外，實質上實施與實施例4-146(1)的同樣反應，合成實施例4-158～4-160之化合物群。
實施例4-158
3-氯-6-{(E)-1-[4-(甲基亞磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(7.7mg，6.5%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.20-2.41(m,3H),2.42-2.62(m,1H),2.82(s,3H),4.07-4.23(m,1H),5.64-5.75(m,1H),6.62(d,J=10.3Hz,1H),7.34(d,J=12.3Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.75(m,J=6.8Hz,2H),12.88-13.22(brs,1H)。
MS(+)：377[M+H]+ 。
實施例4-159
4-{(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N-甲基苯甲醯胺得到標題化合物之無色粉末(11mg，10%)。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.96-2.05(m,1H),2.21-2.32(m,2H),2.33-2.42(m,1H),2.92(s,3H),4.08-4.19(m,1H),5.84(d,J=7.3Hz,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.88(s,2H)。MS(+)：372[M+H]+ 。
實施例4-160
4-{(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯甲醯胺
得到標題化合物之無色粉末(2mg，4.4%)。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.91-2.02(m,1H),2.13-2.40(m,3H),4.04-4.13(m,1H),5.75(d,J=7.8Hz,1H),6.54(d,J=9.6Hz,1H),7.27-7.36(m,3H),7.90(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：358[M+H]+ 。
實施例4-161
4-{(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N,N-二甲基苯甲醯胺
(1)取代4-tert-丁基苯基硼酸使用4-羧基苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-146(1)之同樣反應，得到4-{(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}安息香酸的茶色油狀物質(131mg，97%)。
(2)於4-{(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}安息香酸(131mg)的氯仿與N,N-二甲基甲醯胺的混合溶液(4mL、3：1)，加入二甲基胺鹽酸鹽(43mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(121mg)、1-羥基苯並三唑基1水和物(97mg)及三乙胺，在室溫進行3小時攪拌。濃縮反應液，將所得之將殘渣以矽膠層析法(氯仿：甲醇=100：0→80：20)進行純化，得到4-{(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N,N-二甲基苯甲醯胺的茶色油狀物質(139mg，99%)。
(3)使用4-{(E)-1-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N,N-二甲基苯甲醯胺以外，實質上實施與實施例4-146(3)之同樣反應，得到標題化合物之薄茶色粉末(5mg，3%)。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δ ppm 1.96-2.05(m，1H),2.22-2.44(m,3H),3.03(s,3H),3.10(s,3H),4.14-4.21(m,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,2H),7.50(d,J=7.8Hz,2H),7.61(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例4-162
6-{(E)-1-(4-tert-丁基-2-羥基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代6-{(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮使用實施例4-148所得之6-{(E)-1-(4-tert-丁基-2-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-氯吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-145之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(35mg)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(s,9H),1.73-1.92(m,1H),1.95-2.33(m,3H),3.77-3.94(m,1H),5.40-5.59(m,1H),6.35-6.51(m,1H),6.80-6.96(m,2H),6.99-7.07(m,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.65-7.72(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
實施例4-163
N-(3-{(E)-1-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯基)乙醯胺
取代4-tert-丁基苯基硼酸，使用(3-乙醯胺苯基)硼酸以外，實質上實施與實施例4-146(1)及(3)之同樣反應，於所得之粗生成物中加入乙酸酐(0.5mL)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應液以1M鹽酸展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行純化，得到標題化合物之無色粉末狀物質(6.0mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.14(s,3H),2.29-2.75(m,4H),4.02-4.19(m,1H),5.72-5.87(m,1H),6.63-6.74(m,1H),6.87-6.95(m,1H),7.04-7.14(m,1H),7.35-7.50(m,2H),8.17-8.27(m,1H),8.31-8.39(m,1H),8.94-9.05(m,1H),13.19-13.33(brs,1H)。
MS(+)：372[M+H]+ 。
實施例4-164
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-26所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(604mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液加入參考例4-33所得之6-碘-3-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶(657mg)、硼化銫(269mg)、碘化銅(185mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(102mg)，在65℃進行1.5小時攪拌。於反應液中加入水、乙酸乙酯，經矽藻過濾後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-{5-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-吡啶-2-基}乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的黃色油狀物質(449mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-{5-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-吡啶-2-基}乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(202mg)的氯仿(4mL)溶液中加入水(0.2mL)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-對苯酮(72mg)，在65℃進行21小時攪拌。加入氯仿，過濾後減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0→95：5→9：1)進行純化，得到6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(65mg)。
(3)於6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(65mg)的三氟乙酸(2mL)溶液加入苯甲醚(1mL)，在80℃進行9小時攪拌。減壓下，餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0→9：1)進行純化，得到標題化合物之無色粉末(29mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),2.02-2.19(m,1H),2.24-2.49(m,3H),3.87(s,3H),4.13-4.28(m,1H),5.91(d,J=7.8Hz,1H),6.17(d,J=9.0Hz,1H),6.47-6.56(m,1H),6.64(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：367[M+H]+ 。
實施例4-165
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(二氟甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
(1)　於參考例4-26所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(609mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液，加入參考例4-34所得之3-(二氟甲氧基)-6-碘-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶(727mg)、硼化銫(270mg)、碘化銅(187mg)、肆(三苯基膦)鈀(103mg)，在75℃行2小時攪拌。於反應液加入水、乙酸乙酯，經矽藻過濾後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→1：1)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-{5-(二氟甲氧基)-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-吡啶-2-基}乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮之無色樹膠狀物質(511mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-{5-(二氟甲氧基)-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-吡啶-2-基}乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(511mg)的氯仿(8mL)溶液加入水(0.4mL)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-對苯酮(1.72g)，在65℃進行16小時攪拌。於反應液加入水，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：0→1：1→氯仿：甲醇=1：0→95：5→9：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(96mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.20-1.25(m,1H),1.36(s,9H),2.04-2.22(m,1H),2.24-2.53(m,3H),4.15-4.28(m,1H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),6.37(d,J=9.0Hz,1H),6.46-6.59(m,1H),6.69-7.25(m,1H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),12.11-12.46(brs,1H)。
MS(+)：403[M+H]+ 。
實施例4-166
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(丙烷-2-氧基)吡啶-2(1H)-酮
取代6-碘-3-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶使用參考例4-35所得之6-碘-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-3-(丙烷-2-氧基)吡啶以外，實質上實施與實施例4-164(1)及(3)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(170mg，60%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 1.21(d,J=6.1Hz,6H),1.31(s,9H),1.72-1.92(m,1H),1.97-2.31(m,3H),3.77-3.96(m,1H),4.34-4.67(m,1H),5.29-5.53(m,1H),6.17-6.35(m,1H),6.66-6.83(m,1H),7.07-7.22(m,2H),7.36-7.56(m,2H),7.69-7.84(m,1H),11.38-11.59(brs,1H)。
MS(+)：395[M+H]+ 。
實施例4-167
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-丙氧基吡啶-2(1H)-酮
取代6-碘-3-甲氧基-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶使用參考例4-32所得之6-碘-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-3-丙氧基吡啶以外，實質上實施與實施例4-164(1)及(3)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(170mg，73%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(t,J=7.4Hz,3H),1.31(s,9H),1.62-1.75(m,2H),1.77-1.93(m,1H),1.97-2.26(m,3H),3.72-3.93(m,3H),5.34-5.50(m,1H),6.20-6.32(m,1H),6.63-6.77(m,1H),7.07-7.21(m,2H),7.39-7.50(m,2H),7.68-7.83(m,1H),11.40-11.54(brs,1H),MS(+)：395[M+H]+ 。
實施例4-168
3-(環戊氧基)-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)在氮環境下於參考例4-29所得之(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-{(E)-2-(三丁基錫烷基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(184mg)、參考例4-37所得之3-(環戊氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶(169mg)、硼化銫(80mg)、碘化銅(60mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(30mg)，在65℃進行3小時攪拌。將反應液放冷後，加入水、乙酸乙酯，經矽藻過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=19：1→1：1)進行純化,得到(5R)-5-{(E)-2-[5-(環戊氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的薄黃色油狀物質(184mg)。
(2)於(5R)-5-{(E)-2-[5-(環戊氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(184mg)的1,4-二噁烷(2mL)溶液加入48%溴化氫酸(3mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣的三氟乙酸(4mL)、苯甲醚(2mL)溶液在80℃進行6小時攪拌。將反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1→4：1)進行純化後，再以乙酸乙酯-二乙基醚-己烷進行粉末，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(59mg，47%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.50-1.60(m,2H),1.74-2.00(m,6H),2.15-2.53(m,4H),4.01-4.17(m,1H),4.59-4.71(m,1H),5.63(d,J=7.8Hz,1H),6.34(d,J=9.2Hz,1H),6.57(d,J=8.1Hz,1H),6.96-7.06(brs,1H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),12.29-12.52(brs,1H)。
MS(+)：433[M+H]+ 。
實施例4-169
6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(3-羥基丙氧基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例4-38所得之3-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶及參考例4-28所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-168(1)(2)之同樣反應，得到標題化合物之薄茶色非晶質狀物質(56mg，69%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.92-2.02(m,3H),2.18-2.32(m,2H),2.32-2.40(m,1H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),4.03(t,J=6.2Hz,2H),4.07-4.13(m,1H),5.78(d,J=7.8Hz,1H),6.18(d,J=9.6Hz,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.7Hz,2H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
實施例4-170
3-(3-羥基丙氧基)-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
取代3-(環戊氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶，使用參考例4-38所得之3-(3-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例4-168(1)(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(47mg，58%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.94-2.03(m,3H),2.19-2.32(m,2H),2.33-2.41(m,1H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),4.00-4.10(m,3H),5.73(d,J=7.8Hz,1H),6.25(d,J=9.2Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=7.8Hz,2H)。
MS(+)：423[M+H]+ 。
實施例4-171
3-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
取代3-(環戊氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶，使用參考例4-39所得之3-(3-{[tert-丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}-2,2-二甲基丙氧基)-6-碘-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例4-168(1)(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(8mg，33%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.10(d,J=5.3Hz,6H),2.04-2.52(m,4H),3.65-3.83(m,2H),4.04-4.17(m,1H),4.23-4.37(m,2H),5.66(d,J=7.8Hz,1H),6.31(d,J=9.5Hz,1H),6.64(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.33(brs,1H),7.38(d,J=7.8Hz,2H),7.70(d,J=7.9Hz,2H)。
MS(+)：451[M+H]+ 。
實施例4-172
3-環丙基-6-{(Z)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例4-20所得之6-溴-3-環丙基-2-甲氧基吡啶及參考例4-30所得之(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-{(E)-2-(三丁基錫烷基)-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-168(1)(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(45mg，10%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.70(m,2H),0.86-1.07(m,2H),1.97-2.22(m,2H),2.31-2.60(m,3H),4.16-4.34(m,1H),5.77(d,J=7.3Hz,1H),6.43-6.55(m,1H),6.60(d,J=9.0Hz,1H),6.80-6.94(m,1H),7.36-7.48(m,1H),7.89-8.04(m,1H),8.88-9.04(m,1H),12.19-12.44(brs,1H)。
MS(+)：390[M+H]+ 。
實施例4-173
3-胺基-6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)氮環境下於參考例4-26所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(296mg)、參考例4-31(1)所得之6-碘-2-甲氧基吡啶-3-胺(220mg)、硼化銫(135mg)、碘化銅(93mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(50mg)，在65℃進行3小時攪拌。將反應液放冷後，加入水、乙酸乙酯並經矽藻過濾，將濾液以乙酸乙酯進行萃取。以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：4)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的薄茶色非晶質狀物質(152mg，68%)。
(2)將(5R)-5-[(E)-2-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(198mg)的三氟乙酸(4mL)、苯甲醚(2mL)溶液在80℃進行6小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：4)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的薄茶色固體(61mg，44%)。
(3)於(5R)-5-[(E)-2-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(20mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液加入48%溴化氫酸(0.5mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→4：1)進行純化，以氯仿-乙酸乙酯使其結晶化，得到標題化合物之薄茶色粉末(8mg，44%)。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ ppm 1.26(s,9H),1.80-1.96(m,1H),2.08-2.33(m,3H),3.99-4.09(m,1H),5.66(d,J=7.8Hz,1H),5.94(d,J=9.3Hz,1H),6.46(d,J=7.6Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：352[M+H]+ 。
實施例4-174
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(二甲基胺基)吡啶-2(1H)-酮
(1)冰冷下於實施例4-173(2)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(40mg)的乙糖(2mL)溶液加入37%甲醯胺水溶液(40μL)，經10分鐘攪拌。於此加入氫化三乙醯氧基硼鈉(120mg)，在室溫進行15小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉及水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並在減壓下溶劑餾去後，得到(5R)-5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(二甲基胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的黃色油狀物質(41mg)。
(2)於(5R).5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(二甲基胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(41mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液加入48%溴化氫酸(0.5mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，在無水硫酸鎂進行乾燥並在減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→4：1)進行純化，以氯仿-乙酸乙酯使其結晶化，得到標題化合物之薄黃色粉末(11mg，26%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.36(s,9H),1.92-2.06(m,1H),2.22-2.47(m,3H),2.89(s,6H),4.11-4.22(m,1H),5.72-5.80(brs,1H),5.97(d,J=7.6Hz,1H),6.05(d,J=9.2Hz,1H),6.54(d,J=9.9Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：380[M+H]+ 。
實施例4-175
3-乙醯基-6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)氮環境下於參考例4-26所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(1.00g)、參考例4-40所得之1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(674mg)、硼化銫(447mg)、碘化銅(308mg)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(170mg)，在65℃進行1小時攪拌。將反應液放冷後，加入水、乙酸乙酯，經矽藻過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的淡黃色非晶質狀物質(773mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(5-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(300mg)的1,4-二噁烷(3.0mL)溶液加入48%溴化氫酸(3.0mL)，在65℃進行0.5小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。於殘渣(278mg)的三氟乙酸(1mL)溶液中加入苯甲醚(2mL)，在80℃進行4.5小時攪拌。減壓下，餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0→9：1)進行純化，得到標題化合物之黃色粉末(103mg)。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.36(s,9H),1.94-2.11(m,1H),2.18-2.48(m,3H),2.61(s,3H),4.18-4.32(m,1H),6.04-6.17(m,1H),6.46(d,J=9.3Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),8.03-8.17(m,1H)。
MS(+)：379[M+H]+ 。
實施例4-176
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮
(1)於實施例4-175(1)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-乙醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(773mg)的甲醇溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉(108mg)，並進行40分鐘攪拌。將反應液以水展開並以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：0→1：1)進行純化，得到(5R)-5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(1-羥基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(388mg)。
(2)於(5R)-5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(1-羥基乙基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(100mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，冰冷下加入氫化鈉(22mg，60% in oil)，同溫下進行15分鐘攪拌。昇溫至室溫，加入二硫化碳(66.7μL)，並進行30分鐘攪拌。加入碘化甲基(68.5μL)，進行3.5小時攪拌。於反應液加入水，並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：1)進行純化，得到O-[1-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基]S-甲基二硫代甲酸酯的無色油狀物質(109mg)。
(3)於O-[1-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基]S-甲基二硫代甲酸酯(109mg)的甲苯(2mL)溶液加入氫化三丁基錫(91μL)、偶氮二異丁腈(8.5mg)，在120℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥並使其過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(65mg)。
(4)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-乙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(59mg)的1,4-二噁烷(0.6mL)溶液加入48%溴化氫酸(0.6mL)，在65℃進行1.5小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→3：1)進行純化，得到6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮的無色油狀物質(49mg)。
(5)於6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-乙基吡啶-2(1H)-酮(49mg)的三氟乙酸(0.5mL)溶液加入苯甲醚(0.25mL)，在65℃進行7小時攪拌。加入三氟乙酸(0.5mL)，再進行5小時攪拌後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0→9：1)進行純化。將所得之結晶(25mg)由乙酸乙酯-己烷經再結晶後得到標題化合物之無色粉末(20mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.18(t,J=7.5Hz,3H),1.36(s,9H),1.99-2.09(m,1H),2.24-2.44(m,3H),2.50-2.60(m,2H),4.16-4.26(m,1H),5.59-5.70(m,1H),6.04(d,J=6.8Hz,1H),6.20(d,J=9.0Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=7.1Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
實施例4-177
3-溴-6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例4-42所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-98(2)之同樣反應，得到標題化合物之薄黃色非晶質狀物質(13mg，21%)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),2.10-2.19(m,1H),2.31-2.42(m,2H),2.44-2.53(m,1H),4.18-4.33(m,1H),5.94(d,J=7.79 Hz,1H),6.21(brs.,1H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),7.03-7.12(m,2H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=7.8Hz,1H)。
實施例4-178
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-苯基吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-42所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(80mg)的1,4-二噁烷(1.5mL)-水(0.5mL)溶液，加入苯基硼酸(57mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(19mg)、三(2-呋喃基)膦(32mg)、碳酸銫(151mg)，在外溫65℃下進行3小時攪拌。將反應液放冷後以乙酸乙酯稀釋，並過濾。將濾液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：2)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮之橙色油狀物質(81mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-2-基)乙烯基J吡咯烷-2-酮(81mg)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中加入48%溴化氫酸(1mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→4：1)進行純化，以乙酸乙酯-己烷固化後得到目的物之薄黃色非晶質狀物質(41mg，43%，(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),1.84-1.98(m,1H),2.11-2.34(m,3H),4.09-4.23(m,1H),5.99-6.04(brs,1H),6.08(d,J=7.3Hz,1H),6.31(d,J=9.3Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.30-7.49(m,6H),7.64-7.71(m,2H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
取代苯基硼酸使用各對應之硼酸或硼酸酯(吡啶-4-基硼酸、吡啶-3-基硼酸、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,3-噻唑、1-(2-甲基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,2-噁唑)以外，實質上實施與實施例4-178(1)(2)之同樣的反應，合成實施例4-179~4-184之化合物群。
實施例4-179
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3,4'-雙吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之薄黃色非晶質狀物質(37mg，37%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.37(s,9H),1.87-2.04(m,1H),2.15-2.42(m,3H),4.09-4.25(m,1H),6.13(d,J=7.5Hz,1H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),6.53-6.61(brs,1H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=5.8Hz,2H),8.62(d,J=5.4Hz,2H)。
MS(+)：414[M+H]+ 。
實施例4-180
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3,3'-雙吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之薄黃色非晶質(39mg，55%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.37(s,9H),1.87-2.01(m,1H),2.19-2.38(m,3H),4.14-4.27(m,1H),6.14(d,J=7.5Hz,1H),6.17-6.22(brs,1H),6.34(d,J=9.2Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.37(m,1H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),8.08-8.14(m,1H),8.53-8.59(m,1H),8.84-8.90(m,1H)。
MS(+)：414[M+H]+ 。
實施例4-181
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之薄橙色非晶質狀物質(17mg，16%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),1.97-2.08(m,1H),2.26-2.43(m,3H),2.45(s,3H),2.66(s,3H),4.15-4.27(m,1H),6.14(d,J=7.6Hz,1H),6.28-6.32(m,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.44-7.52(m,3H)。
MS(+)：448[M+H]+ 。
實施例4-182
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之薄黃色非晶質狀物質(13mg，21%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.93(d,J=6.4Hz,6H),1.37(s,9H),2.11-2.29(m,2H),2.31-2.43(m,2H),2.50-2.58(m,1H),3.96(d,J=7.3Hz,2H),4.25-4.31(m,1H),6.28-6.33(m,2H),6.39-6.44(m,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.89(s,1H),8.25(s,1H)。
MS(+)：459[M+H]+ 。
實施例4-183
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之薄黃色非晶質狀物質(46mg，64%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),1.93-2.09(m,1H),2.24-2.51(m,3H),3.92(s,3H),4.17-4.28(m,1H),6.02(s,1H),6.13-6.22(m,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.84(s,1H),8.30(s,1H)。
MS(+)：417[M+H]+ 。
實施例4-184
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1,2-噁唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之薄黃色非晶質狀物質(16mg，31%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),1.95-2.16(m,1H),2.23-2.53(m,3H),4.20-4.32(m,1H),6.17(d,J=7.5Hz,1H),6.32(d,J=9.3Hz,1H),6.51-6.57(brs,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),8.63(s,1H),9.35(s,1H)。
MS(+)：404[M+H]+ 。
實施例4-185
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-苯氧基吡啶-2(1H)-酮
(1)　氮環境下於參考例4-42所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(100mg)、酚(43mg)的N-甲基吡咯烷(2mL)溶液中加入碳酸銫(151mg)，在室溫進行5分鐘攪拌。於此加入碘化銅(22mg)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮(10mg)，在120℃進行6小時攪拌。於反應液加入水、乙酸乙酯，並以矽藻過濾，將濾液以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：4)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮及(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的混合物(61mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基-5-苯氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮及(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的混合物(61mg)的1，4-二噁烷(1mL)溶液，加入48%溴化氫酸(2mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以分取HPLC(Waters Sunfire 19x150mm 5μM，rate：20mL/min、eluent：A=乙腈、B=0.1%三氟乙酸水溶液、gradient：10~90%)進行純化，並以乙酸乙酯-己烷使其固化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(22mg，22%(2步驟))。又，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮之粗生成物(15mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9H),2.00-2.11(m,1H),2.19-2.42(m,3H),4.09-4.22(m,1H),5.87(d,J=7.8Hz,1H),6.17-6.27(m,2H),6.79(d,J=7.8Hz,1H),7.04-7.15(m,5H),7.30-7.37(m,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：429[M+H]+ 。
實施例4-186
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
於實施例4-185(2)所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮之粗生成物(15mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液中加入48%溴化氫酸(0.5mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→4：1)進行純化。以乙酸乙酯-己烷使其粉末化，得到標題化合物之橙色粉末(2mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),2.01-2.14(m,1H),2.30-2.49(m,3H),4.15-4.30(m,1H),5.98-6.03(m,1H),6.21-6.25(brs,1H),6.28(d,J=9.2Hz,1H),6.50-6.56(m,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.39(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：337[M+H]+ 。
取代酚使用各對應之酚類(p-甲酚、4-氯酚、4-(三氟)酚)以外，實質上實施與實施例4-185(1)(2)之同樣反應，合成實施例4-187～4-189之化合物群。
實施例4-187
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(4-甲基苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(17mg，17%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.35(s,9H),2.03-2.12(m,1H),2.23-2.47(m,6H),4.11-4.24(m,1H),5.91(d,J=7.8Hz,1H),6.06-6.13(brs,1H),6.18(d,J=9.0Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.99(d,J=8.2Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：443[M+H]+ 。
實施例4-188
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(4-氯苯氧基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(9mg，8%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.35(s,9H),2.00-2.16(m,1H),2.21-2.54(m,3H),4.14-4.26(m,1H),5.88(d,J=7.8Hz,1H),6.28(d,J=9.2Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),6.92-6.97(brs,1H),7.01(d,J=8.9Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.27-7.31(m,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：463[M+H]+ 。
實施例4-189
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(3mg，2%，(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),2.02-2.15(m,1H),2.22-2.58(m,3H),4.16-4.29(m,1H),6.03(d,J=7.9Hz,1H),6.27(d,J=9.2Hz,1H),6.80-6.89(brs,1H),7.04-7.15(m,5H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：497[M+H]+ 。
實施例4-190
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(4-羥基丁基)吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-42(1)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(300mg)的1,4-二噁烷(3mL)-水(1mL)溶液,加入反式-4-(tert-丁基二甲基甲矽烷氧基)-1-丁烯-1-基硼酸頻哪醇酯(296mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(48mg)、三(2-呋喃基)膦(73mg)、碳酸銫(354mg)，外溫在65℃進行3小時攪拌。將反應液放冷後以乙酸乙酯稀釋，進行矽藻過濾。將濾液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：2)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-{5-[(1E)-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁-1-烯-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的黃色油狀物質(399mg，100%)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-{5-[(1E)-4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁-1-烯-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(226mg)的甲醇(5mL)溶液加入10%鈀-活性碳(50mg)、溴化鋅(II)(25mg)，氫環境下在室溫進行5小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，進行矽藻過濾。將濾液依據以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=7：3→1：9)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(140mg，62%)。
(3)於(5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(24mg)的1,4-二噁烷(1mL)溶液加入48%溴化氫酸(0.5mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣的三氟乙酸(2mL)、苯甲醚(1mL)溶液在70℃進行5小時攪拌。將反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1→4：1)、分取HPLC(Waters Sunfire 19x150mm 5μM，rate：20mL/min、eluent：A=乙腈、B=0.1%三氟乙酸水溶液、gradient：10～90%)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(4mg，26%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.53-1.75(m,4H),1.99-2.13(m,1H),2.23-2.43(m,3H),2.51-2.67(m,2H),3.62-3.73(m,2H),4.15-4.26(m,1H),5.83(d,J=7.1Hz,1H),6.40(d,J=9.2Hz,1H),6.49-6.57(brs,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.15-7.23(m,1H),7.41(s,2H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
實施例4-191
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-[4-(二甲基胺基)丁基]吡啶-2(1H)-酮
(1)於(5R)-5-[(E)-2-[5-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丁基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(140mg)的四氫呋喃(4mL)溶液加入四正丁基銨氟化物的四氫呋喃溶液(1mL)，在室溫進行3小時攪拌。將反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：10)進行純化，得到(5R)-5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(4-羥基丁基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(101mg，86%)。
(2)於(5R)-5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(4-羥基丁基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(144mg)的氯仿(2mL)溶液加入三乙胺(50μL)、甲烷磺醯基氯化物(25μL)，在室溫進行3小時攪拌。於此進一步加入三乙胺(50pL)、甲烷磺醯基氯化物(25μL)，在室溫進行1小時攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下將溶劑餾去，得到4-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)丁基 甲烷磺酸酯之粗生成物。於4-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)丁基 甲烷磺酸酯加入2M的二甲胺(甲醇溶液)(3mL)，在室溫進行17小時攪拌。將反應液進行減壓下溶劑餾去後，加入水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→4：1)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-{5-[4-(二甲基胺基)丁基]-6-甲氧基吡啶-2-基}乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的無色油狀物質。
(3)於(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-{5-[4-(二甲基胺基)丁基]-6-甲氧基吡啶-2-基}乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮之1,4-二噁烷(2mL)溶液，加入48%溴化氫酸(1.5mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。將反應液以飽和碳酸氫鈉水展開，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣的三氟乙酸(4mL)、苯甲醚(2mL)溶液在80℃進行5小時攪拌。將反應液以飽和碳酸氫鈉水展開，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1→3：1)進行純化，以二乙基醚-己烷使其固化，得到標題化合物之薄黃色非晶質狀物質(13mg，12%(4步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.47-1.58(m,4H),2.00-2.09(m,1H),2.21(s,6H),2.25-2.44(m,5H),2.49-2.58(m,2H),4.16-4.27(m,1H),5.72-5.77(brs,1H),6.03(d,J=7.1Hz,1H),6.17(d,J=9.2Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),7.18(d,J=7.1Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：436[M+H]+ 。
取代反式-4-(tert-丁基二甲基甲矽烷氧基)-1-丁烯-1-基硼酸頻哪醇酯，使用各對應之硼酸或硼酸酯((1E)-丙-1-烯-1-基硼酸、(1E)-戊-1-烯-1-基硼酸、環戊-1-烯-1-基硼酸、[(E)-2-環己基乙烯基]硼酸、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸、[(1E)-3-苯基丙-1-烯-1-基]硼酸、tert-丁基(二甲基){[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氧基}矽烷)以外，實質上實施與實施例4-190(1)～(3)之同樣的反應，合成實施例4-192～4-198之化合物群。
實施例4-192
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(6.1mg，6%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.95(t,J=7.4 Hz,3H),1.36(s,9H),1.50-1.72(m,2H),1.96-2.13(m,1H),2.22-2.45(m,3H),2.50(t,J=7.5Hz,2H),4.14-4.29(m,1H),5.88-6.03(m,2H),6.24(d,J=9.2Hz,1H),7.09(d,J=8.1Hz,2H),7.16(d,J=7.0Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,2H),9.95-10.21(brs,1H)。
MS(+)：379[M+H]+
實施例4-193
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-戊基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(4mg，4%(4步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.82-0.94(m,3H),1.27-1.41(m,13H),1.51-1.62(m,2H),1.98-2.16(m,1H),2.22-2.44(m,3H),2.48-2.57(m,2H),4.13-4.27(m,1H),5.91(d,J=7.1Hz,1H),6.29(d,J=9.2Hz,1H),6.33-6.39(brs,1H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=7.1Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
實施例4-194
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環戊基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(15mg，14%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.41-1.54(m,2H),1.64-1.79(m,4H),1.94-2.12(m,3H),2.22-2.51(m,3H),3.12-3.29(m,1H),4.13-4.27(m,1H),5.90-6.01(m,1H),6.06-6.15(m,1H),6.19-6.28(m,1H),7.01-7.12(m,2H),7.16-7.22(m,1H),7.36-7.47(m,2H),9.97-10.31(brs,1H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
實施例4-195
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(2-環己基乙基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(19mg，16%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 0.86-1.04(m,2H),1.13-1.40(m,13H),1.41-1.51(m,2H),1.60-1.86(m,5H),1.92-2.07(m,1H),2.20-2.42(m,3H),2.44-2.56(m,2H),4.14-4.27(m,1H),5.90(d,J=7.1Hz,1H),6.24(d,J=9.3Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=7.3Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H)。
MS(+)：447[M+H]+ 。
實施例4-196
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之黃色粉末(13mg，11%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.32-1.38(m,9H),1.91-2.09(m,1H),2.21-2.41(m,3H),2.69-2.93(m,4H),4.13-4.26(m,1H),5.85(d,J=7.1Hz,1H),6.25(d,J=9.5Hz,1H),7.07-7.28(m,8H),7.50(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：441[M+H]+ 。
實施例4-197
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(3-苯基丙基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(30mg，46%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.86-1.97(m,2H),2.04(m,J=17.6Hz,1H),2.27-2.46(m,3H),2.54-2.62(m,2H),2.63-2.71(m,2H),4.15-4.26(m,1H),5.76-5.86(brs,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),6.19(d,J=8.9Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),7.13-7.25(m,6H),7.44(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：455[M+H]+ 。
實施例4-198
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(3-羥基丙基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(14mg，26%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.95-2.15(m,3H),2.28-2.45(m,3H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),4.15-4.27(m,1H),4.38(t,J=6.5Hz,2H),5.81-5.88(brs,1H),6.02(d,J=7.1Hz,1H),6.23(d,J=9.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=7.1Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：395[M+H]+ 。
取代(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮，使用(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(參考例4-28)及(5R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-{(E)-2-(三丁基錫烷基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(參考例4-29)以外，實質上實施與實施例4-190(1)～(3)的同樣之反應，合成實施例4-199、200之化合物。
實施例4-199
6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(4-羥基丁基)吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(50mg，32%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.48-1.70(m,4H),1.92-2.09(m,1H),2.18-2.41(m,3H),2.45-2.56(m,2H),3.52-3.60(m,2H),4.08-4.22(m,1H),5.85(d,J=7.1Hz,1H),6.31(d,J=9.6Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),7.31(d,J=7.3Hz,1H),7.47(d,J=8.5Hz,2H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
實施例4-200
3-(4-羥基丁基)-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
無色非晶質狀物質(39mg，28%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 2.23-2.40(m,4H),2.66-2.84(m,1H),2.92-3.15(m,3H),3.19-3.28(m,2H),4.25-4.33(m,2H),4.78-4.91(m,1H),6.53(d,J=7.1Hz,1H),7.12(d,J=9.5Hz,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),8.18(d,J=8.1Hz,2H),8.50(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例4-201
3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷醯胺
(1)氮環境下於參考例4-26所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(471mg)、參考例4-41所得之3-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷酸tert-丁基(436mg)、硼化銫(209mg)、碘化銅(144mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)溶液，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(80mg)，在65℃進行1小時攪拌。將反應液放冷後，加入水、乙酸乙酯，經矽藻過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)進行純化，得到tert-丁基3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯的茶色油狀物質(293mg)。
(2)於tert-丁基3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)丙酸酯(293mg)的三氟乙酸(2mL)溶液，加入苯甲醚(1mL)，在65℃進行2小時攪拌。減壓下，餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0→9：1)進行純化，得到3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷酸的無色非晶質狀物質(172mg)。
(3)於3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-基)丙烷酸(172mg)的1,4-二噁烷(1.7mL)溶液，加入48%溴化氫酸(1.7mL)，在65℃進行2小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷酸的黃色油狀物質(153mg)。
(4)於3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷酸(77.8mg)的四氫呋喃(1.6mL)溶液，加入1,1'-羰基二咪唑(24.8mg)，進一步加入28%氨水(0.2mL)，進行15小時攪拌。將反應系在減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷醯胺的無色非晶質狀物質(82.6mg)。
(5)於3-(6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)丙烷醯胺(82.6mg)的三氟乙酸(0.6mL)溶液，加入苯甲醚(0.3mL)，在80℃進行19小時攪拌。減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0→9：1)進行純化，得到標題化合物之無色油狀物質(14mg)。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.31-1.38(m,9H),1.90-2.09(m,1H),2.19-2.41(m,3H),2.44-2.60(m,2H),2.72-2.83(m,2H),4.14-4.26(m,1H),5.86-5.93(m,1H),6.28(d,J=9.3Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),7.30-7.37(m,1H),7.45-7.53(m,2H)。
MS(+)：408[M+H]+ 。
實施例4-202
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-甲糖
(1)於參考例4-42(1)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(90mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液，加入氰化銅(27mg)，在外溫180℃進行2小時攪拌。於反應液加入水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥並過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-甲腈(32mg，40%)。
(2)於6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲氧基吡啶-3-甲腈(32mg)的苯甲醚(1mL)溶液，加入三氟乙酸(1mL)，在85℃進行一夜攪拌。減壓下將溶劑餾去後，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→1：5)純化的化合物溶解於1,4-二噁烷(1mL)，加入48%溴化氫酸(1mL)，在65℃進行1小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉及水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：5→氯仿：甲醇=5：1)進行純化，得到標題化合物(8mg，36%)之無色個體。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.37(s,9H),2.22-2.43(m,3H),2.54-2.62(m,1H),4.24-4.30(m,1H),6.06-6.11(m,1H),6.52-6.65(m,2H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=7.3Hz,1H)。
MS(+)：362[M+H]+ 。
實施例4-2034-204
6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1-羥基環丁基)吡啶-2(1H)-酮
(1)將參考例4-42(1)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(100mg)溶解於四氫呋喃(5mL)，在-78℃加入n-丁基鋰。進行30分鐘攪拌後，滴入環丁酮。進一步進行30分鐘攪拌後，於反應液加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到5-{2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(1-羥基環丁基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(EZ混合物)(35mg)。
(2)於5-{2-(4-tert-丁基苯基)-2-[5-(1-羥基環丁基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(EZ混合物)(35mg)的苯甲醚(1mL)溶液，加入三氟乙酸(1mL)，在85℃進行一夜攪拌。減壓下將溶劑餾去後，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→1：5)純化的化合物溶解於1,4-二噁烷(1mL)，加入48%溴化氫酸(1mL)在65℃進行1小時攪拌。於反應液加入碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以取HPLC(Waters Sunfire 19x150mm 5uM，rate：20mL/min、eluent：A=乙腈、B=0.1%三氟乙酸水溶液、gradient：10~90%)進行純化，得到標題化合物的一方異構物(A)(1mg，8%)及另一方異構物(B)(1.0mg，8%)之無色粉末。
異構物(A)
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δpp11 .34(s,9H),1.55-1.66(m,1H),1.83-2.52(m,9H),2.71(t,J=9.6Hz,1H),4.14-4.22(m,1H),6.16(d,J=6.4Hz,1H),6.28(d,J=8.7Hz,1H),6.43(brs,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),7.05-7.12(m,2H),7.44-7.53(m,3H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
異構物(B)
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.55-1.66(m,1H),1.84-2.49(m,9H),2.97-3.04(m,1H),4.20-4.30(m,1H),6.28(d,J=7.3Hz,1H),6.41(d,J=9.2Hz,1H),6.60(brs,1H),6.73(d,J=8.7Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),7.47(s,2H),7.57-7.66(m,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
實施例4-205
3-苯甲基-6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-42(2)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(30mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，加入0.05M苯甲基鋅(II)溴化物(385μL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(8.0mg)、三(2-呋喃基)膦(15mg)，微波照射下在110℃進行1小時攪拌。於反應液加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→1：0)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-苯甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(23mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(5-苯甲基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(23mg)的1,4-二噁烷(2mL)溶液，加入48%溴化氫酸(1mL)，在65℃進行1小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以分取HPLC(Waters Sunfire 19x150mm 5μM，rate：20mL/min、eluent：A=乙腈、B=0.1%三氟乙酸水溶液、gradient：10～90%)進行純化，得到標題化合物(11mg，50%)之無色個體。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9H),1.96-2.06(m,1H),2.24-2.35(m,2H),2.35-2.47(m,1H),3.81-3.95(m,2H),4.15-4.27(m,1H),5.73-5.88(m,1H),5.90-6.04(m,1H),6.19(brs,1H),7.05(d,J=7.8Hz,2H),7.18-7.25(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
實施例4-206
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(甲基磺醯基)吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-42(1)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(150mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液，加入鈉硫代甲氧化物(44mg)，在室溫進行20小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並過濾後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→0：10)進行純化，得到(5R)-5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(53mg，34%)。
(2)於(5R)-5-{(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-[6-甲氧基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(53mg)的1,4-二噁烷(2mL)溶液，加入48%溴化氫酸(1.5mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣之三氟乙酸(4mL)、苯甲醚(2mL)溶液在80℃進行6小時攪拌。將反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1→3：1)、分取HPLC(Waters Sunfire 19x150mm 5μM，rate：20mL/min、eluent：A=乙腈、B=0.1%三氟乙酸水溶液、gradient：10～90%)進行純化，以乙酸乙酯-己烷使其粉末化，得到標題化合物之無色粉末(10mg，27%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),2.10-2.22(m,1H),2.25-2.47(m,6H),4.15-4.26(m,1H),5.92-5.99(m,2H),6.39(d,J=9.0Hz,1H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
實施例4-2074-208
3-環丙基-6-{(1R)-1-(3,4-二氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮(實施例4-207)
3-環丙基-6-{(1S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮(實施例4-208)
(1)於(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(300mg)、3,4-二氯苯基硼酸(340mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(81mg)、三(2-呋喃)膦(124mg)及碳酸銫(867mg)的混合物，加入1,4-二噁烷(4mL)及水(0.5mL)，在90℃進行3小時攪拌。於反應液加入水及乙酸乙酯，將不溶物以矽藻過濾後以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100)進行純化，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(250mg，69%)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(100mg)的甲醇(3mL)溶液，加入溴化鋅(20mg)及10%鈀-活性碳(40mg)，氫環境下，在室溫進行18小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下濃縮，得到(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基]吡咯烷-2-酮的粗生成物之非晶質狀物質(120mg)。
(3)於(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基]吡咯烷-2-酮(120mg)的1,4-二噁烷(4mL)溶液，加入48%溴化氫酸(2mL)，在65℃進行1小時攪拌。將反應液注入於水中，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→90：10)進行純化，得到標題化合物的(R,S)混合物的褐色非晶質狀物質(78mg)。將此以CHIRAL HPLC管柱(CHIRALPAK IB，己烷：乙醇=20：80 v/v,40℃,10 mL/min,210nm)分取，得到3-環丙基-6-{(1R)-1-(3,4-二氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的無色非晶質狀物質(33mg)、3-環丙基-6-{(1S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的無色非晶質狀物質(21mg)。
實施例4-207；
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δppm 0.52-0.68(m,2H),0.93-1.07(m,2H),1.70-1.85(m,1H),2.07-2.40(m，6H),3.49-3.65(m,1H),3.97-4.12(m,1H),5.92-6.04(m,1H),6.90-7.02(m,1H),7.07-7.15(m,1H),7.15-7.22(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.62-7.74(m,1H),13.04-13.16(brs,1H)。
MS(+)：391[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL)，己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃, 1.0 mL/min,210nm,Rt=4.670min。
實施例4-208；
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.66(m,2H),0.93-1.14(m,2H),1.72-1.87(m,1H),2.08-2.48(m,6H),3.49-3.66(m,1H),4.03-4.18(m,1H),5.94-6.06(m,1H),6.89-7.02(m,1H),7.12-7.22(m,1H),7.36-7.47(m,2H),7.78-7.88(m,1H),13.28-13.51(brs,1H),
MS(+)：391[M+H]+
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=9.879min。
實施例4-209 4-210
3-環丙基-6-{1-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基硼酸以外，實質上實施與實施例4-207、208(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的無色非晶質物質(240mg)。
(2)於(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(240mg)的甲醇(3mL)溶液，加入10%鈀-活性碳(50mg)，氫環境下，在室溫進行4小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1)進行純化，得到(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)乙基]吡咯烷-2-酮之非晶質狀物質(200mg)。
(3)使用(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)乙基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-207、208(3)的同樣之反應，得到標題化合物的(R,S)混合物的黃色非晶質狀物質(78mg)。將此以CHIRAL HPLC管柱(CHIRALPAK IB,己烷：乙醇=30：70 V/v,40℃,10 mL/min,210nm)分取，得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(50mg)，另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(45mg)。
非鏡像異構物(A)；
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.70(m,2H),0.84-1.03(m,2H),1.71-1.83(m,1H),1.97-2.47(m,6H),3.07-3.24(m,2H),3.44-3.62(m,1H),3.86-4.02(m,1H),4.47-4.66(m,2H),5.86-6.03(m,1H),6.66-6.78(m,1H),6.85-6.96(m,1H),7.00-7.08(m,1H),7.09-7.18(m,2H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.949min。
非鏡像異構物(B)；
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.47-0.71(m,2H),0.88-1.11(m,2H),1.68-1.85(m,1H),2.07-2.42(m,6H),3.11-3.30(m,2H),3.49-3.70(m,1H),3.91-4.09(m,1H),4.50-4.65(m,2H),5.90-6.09(m,1H),6.67-6.78(m,1H),6.90-6.98(m,1H),7.05(dd,J=8.16,1.79Hz,1H),7.09-7.18(m,1H),7.35-7.51(m,1H),12.59-12.84(brs,1H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=7.756min。
使用各對應之硼酸((3-氯-4-氟苯基)硼酸、(4-氯-3-甲基苯基)硼酸、(3-氯-4-甲基苯基)硼酸、(4-氯-3-氟苯基)硼酸、[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]硼酸、[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]硼酸、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸、2-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-5)、(4-氯-3-甲氧基苯基)硼酸、[4-(二氟甲氧基)苯基]硼酸、2-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-7)、2-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-6))，實質上實施與實施例4-207、208或實施例4-209、210的同樣之反應，得到實施例4-211～4-234之化合物群。
實施例4-2114-212
6-{1-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離，得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(65mg)、另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(37mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.59-0.67(m,2H),0.94-1.00(m,2H),1.70-1.77(m,1H),2.07-2.40(m,6H),3.47-3.52(m,1H),3.97(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),7.03(brs,1H),7.10(t,J=8.5Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.41-7.45(m,1H),11.97-12.10(brs,1H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.360min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.65(m,2H),0.98-1.07(m,2H),1.74-1.82(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.21-2.40(m,5H),3.55-3.60(m,1H),4.08(dd,J=10.3,5.3Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),7.10(t,J=8.5Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),7.38(dd,J=6.7,2.1Hz,1H),7.71(brs,1H),13.17-13.26(brs,1H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=7.915min。
實施例4-213 4-214
6-{1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=20：80)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(33mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(21mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.73(m,2H),0.83-1.04(m,2H),1.68-1.83(m,1H),2.02-2.38(m,9H),3.36-3.59(m,1H),3.86-4.01(m,1H),5.87-6.04(m,1H),6.85-6.96(m,1H),7.06-7.18(m,1H),7.20-7.34(m,3H),11.89-12.11(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.503min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.68(m,2H),0.93-1.13(m,2H),1.70-1.86(m,1H),2.06-2.41(m,9H),3.48-3.67(m,1H),4.00-4.10(m,1H),5.93-6.01(m,1H),6.87-6.99(m,1H),7.06-7.14(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.26-7.36(m,1H),7.68-7.80(m,1H),13.04-13.24(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=8.440min。
實施例4-2154-216
6-{1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃,流速10mL/min，乙醇：己烷=20：80)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(48mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(35mg)。
非鏡像異構物(A)；
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.51-0.68(m,2H),0.90-1.02(m,2H),1.62-1.74(m,1H),1.99-2.41(m,9H),3.40-3.57(m,1H),3.90-4.01(m,1H),5.93-6.03(m,1H),6.87-6.96(m,1H),7.07-7.21(m,2H),7.26-7.31(m,1H),7.33-7.37(m,1H),11.98-12.20(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.520min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.52-0.68(m,2H),0.93-1.07(m,2H),1.70-1.85(m,1H),2.07-2.40(m,9H),3.49-3.65(m,1H),3.97-4.12(m,1H),5.92-6.04(m,1H),6.90-7.02(m,1H),7.07-7.15(m,1H),7.15-7.22(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.62-7.74(m,1H),13.04-13.16(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=9.608min。
實施例4-2174-218
6-{1-(4-氯-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(50mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(33mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.58-0.67(m,2H),0.93-0.99(m,2H),1.70-1.78(m,1H),2.06-2.12(m,1H),2.14-2.40(m,5H),3.46-3.54(m,1H),3.96-4.02(m,1H),5.99(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,1H),7.05(brs,1H),7.09-7.13(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.32-7.37(m,1H),12.11-12.26(m,1H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v, 40℃, 1.0 mL/min, 210nm,Rt=4.820min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDC13 )δppm 0.56-0.65(m,2H),0.97-1.07(m,2H),1.74-1.82(m,1H),2.13-2.19(m,1H),2.20-2.40(m,5H),3.55-3.61(m,1H),4.06-4.12(m,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.68(brs,1H),13.15-13.27(m,1H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=9.481min。
實施例4-219 4-220
3-環丙基-6-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(68mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(36mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.59-0.68(m,2H),0.94-1.00(m,2H),1.71-1.79(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.18-2.44(m,5H),3.47-3.54(m,1H),4.05-4.10(m,1H),6.02(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=6.9Hz,1H),7.09(brs,1H),7.27-7.34(m,2H),7.52-7.58(m,1H),12.32-12.45(brs,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.098min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.57-0.66(m,2H),0.98-1.08(m,2H),1.76-1.83(m,1H),2.15-2.42(m,6H),3.56-3.62(m,1H),4.15-4.20(m,1H),6.01(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),7.22(d,J=9.6Hz,2H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.79(brs,1H),13.30-13.42(brs,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=7.120min。
實施例4-2214-222
6-{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃,流速10mL/min,乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(87mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(42mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δ ppm 0.58-0.67(m,2H),0.92-0.99(m,2H),1.71-1.79(m,1H),2.06-2.12(m,1H),2.17-2.45(m,5H),3.47-3.53(m,1H),4.07(dd,J=9.2,6.4Hz,1H),5.99(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=6.9Hz,1H),7.14(brs,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.55(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.71(d,J=2.2Hz,1H),12.37-12.49(brs,1H)。
MS(+)：425[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.100min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.65(m,2H),0.98-1.08(m,2H),1.75-1.82(m,1H),2.13-2.19(m,1H),2.21-2.41(m,5H),3.56-3.62(m,1H),4.15(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),7.44-7.49(m,2H),7.64(d,J=1.4Hz,1H),7.77(brs,1H),13.18-13.31(brs,1H)。
MS(+)：425[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=7.961min。
實施例4-2234-224
3-環丙基-6-{1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(40mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(24mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.65(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1.69-1.76(m,1H),2.06-2.39(m,6H),2.25(d,J=1.4Hz,3H),3.46-3.51(m,1H),3.89(dd,J=9.9,5.7Hz,1H),5.97(d,J=6.9Hz,1H),6.79(brs,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),6.95-6.99(m,1H),7.08-7.13(m,2H),11.10-11.21(brs,1H)。
MS(+)：355[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.246min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.63(m,2H),0.96-1.04(m,2H),1.74-1.81(m,1H),2.13-2.37(m,6H),2.26(d,J=1.4Hz,3H),3.54-3.60(m,1H),4.01(dd,J=9.4,6.2Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),6.93-6.99(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.39(brs,1H),12.52-12.64(brs,1H)。
MS(+)：355[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=40：60 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=6.970min。
實施例4-225 4-226
6-{1-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=30：70)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(70mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(40mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.70(m,2H),0.93-1.02(m,2H),1.71-1.79(m,1H),2.03-2.46(m,6H),3.43-3.56(m,1H),4.01-4.14(m,1H),5.98-6.07(m,1H),6.66-7.13(m,2H),7.30-7.38(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.56-7.65(m,1H),12.41-12.59(brs,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=30：70 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=6.895min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.71(m,2H),0.90-1.14(m,2H),1.70-1.91(m,1H),2.08-2.47(m,6H),3.47-3.67(m,1H),4.10-4.20(m,1H),5.93-6.08(m,1H),6.68-7.15(m,2H),7.31-7.47(m,2H),7.56-7.68(m,1H),7.83-7.97(m,1H),13.30-13.49(brs,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=30：70 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=8.434min。
實施例4-2274-228
6-{1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(52mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(29mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.64(m,2H),0.91-0.98(m,2H),1.70-1.78(m,1H),2.07-2.13(m,1H),2.17-2.40(m,5H),3.48-3.54(m,1H),3.88(s,3H),3.95(dd,J=9.9,5.7Hz,1H),5.99(d,J=6.9Hz,1H),6.87(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.90(d,J=6.9Hz,1H),7.02(d,J=1.9Hz,1H),7.05(brs,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),11.76-11.86(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL)，己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=5.090min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.63(m,2H),0.96-1.04(m,2H),1.74-1.80(m,1H),2.16-2.38(m,6H),3.58-3.64(m,1H),3.89(s,3H),4.06(dd,J=9.2,6.0Hz,1H),6.00(d,J=7.3Hz,1H),6.86-6.90(m,2H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.57(brs,1H),12.98-13.07(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL)，己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃, 1.0 mL/min,210nm,Rt=8.486min。
實施例4-2294-230
3-環丙基-6-{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(59mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(35mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.65(m,2H),0.92-0.98(m,2H),1.69-1.77(m,1H),2.06-2.13(m,1H),2.15-2.24(m,2H),2.26-2.39(m,3H),3.46-3.52(m,1H),3.99(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),5.97(d,J=7.3Hz,1H),6.49(t,J=73.8Hz,1H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),6.99(brs,1H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),11.65-11.77(brs,1H)。MS(+)：389[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.742min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.64(m,2H),0.96-1.05(m,2H),1.74-1.81(m,1H),2.14-2.38(m,6H),3.56-3.61(m,1H),4.10(dd,J=9.9,5.7Hz,1H),5.98(d,J=7.3Hz,1H),6.49(t,J=73.8Hz,1H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.63(brs,1H),12.98-13.09(brs,1H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=7.778min。
實施例4-231 4-232
3-環丙基-6-{1-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=30：70)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(65mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(50mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.68(m,2H),0.85-1.08(m,2H),1.64-1.83(m,1H),2.01-2.49(m,9H),3.36-3.62(m,1H),3.88-4.10(m,1H),5.91-6.03(m,1H),6.48-6.97(m,2H),7.13-7.33(m,3H),7.42-7.52(m,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.923min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.68(m,2H),0.92-1.10(m,2H),1.71-1.89(m,1H),2.11-2.38(m,6H),2.41(s,3H),3.52-3.67(m,1H),4.04-4.18(m,1H),5.92-6.06(m,1H),6.51-6.92(m,1H),6.93-6.99(m,1H),7.13-7.31(m,2H),7.43-7.52(m,1H),7.74-7.87(m,1H),13.04-13.29(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=9.239min。
實施例4-2334-234
3-環丙基-6-{1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=30：70)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(40mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(40mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.70(m,2H),0.89-1.02(m,2H),1.68-1.85(m,1H),2.00-2.48(m,6H),3.39-3.63(m,1H),3.99-4.18(m,1H),5.95-6.04(m,1H),6.59-7.07(m,2H),7.19-7.39(m,3H),7.47-7.62(m,1H),12.38-12.66(brs,1H)。
MS(+)：391[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.843min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.74(m,2H),0.91-1.14(m,2H),1.72-1.89(m,1H),2.09-2.51(m,6H),3.52-3.68(m,1H),4.08-4.25(m,1H),5.95-6.10(m,1H),6.64-7.06(m,2H),7.12-7.25(m,2H),7.48-7.60(m,1H),7.80-7.94(m,1H),13.26-13.57(brs,1H)。
MS(+)：391[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=9.704min。
實施例4-2354-236
3-氯-6-{1-(4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-48(1)所得之(5R)-5-[2-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮,取代碘化甲基使用碘化乙基以外,實質上依序實施與實施例1-16(2)(3)及4-209、210(2)(3)的同樣之反應，得到標題化合物的(R,S)混合物的無色非晶質狀物質(240mg)。將此以CHIRALHPLC(CHIRALCEL OD-H,40℃，流速7mL/min，乙醇：己烷=0：100)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(38mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(35mg)。
非鏡像異構物(A)；1 HNMR(300 MHz，CDCl3 )δppm 1.20-1.54(m,3H),1.59-1.90(m,1H),2.00-2.72(m,5H),3.35-3.64(m,1H),3.77-4.28(m,3H),5.98(d,J=7.6Hz,1H),6.78-6.95(m,2H),7.16-7.29(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),11.75-12.12(brs,1H)。
MS(+)：361[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：i-PrOH=50：50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm,Rt=9.196min。
非鏡像異構物(B)；1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.41(t,J=7.0Hz,3H),1.82-2.01(m,1H),2.09-2.58(m,5H),3.53-3.73(m,1H),3.95-4.07(m,3H),6.00(d,J=7.6Hz,1H),6.69-6.95(m,2H),7.14-7.24(m,2H),7.51(d,J=7.6Hz,2H),12.64-13.05(brs,1H)。
MS(+)：361[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：i-PrOH=50：50 v/v, 40℃, 1.0mL/min, 210nm,Rt=11.535min。
實質上實施與實施例4-235,236的同樣之反應,實施例4-237~4-241之化合物群。
實施例4-2374-238
3-氯-6-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALCEL OD-H(40℃，流速7mL/min，乙醇：己烷=0：100)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(60mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(40mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.43(t,J=6.9Hz,3H),1.69-1.81(m,1H),2.15-2.50(m,5H),3.45-3.60(m,1H),3.96-4.05(m,1H),4.11(q,J=6.9Hz,2H),6.00(d,J=7.5Hz,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),7.48-7.57(m,3H),12.38-12.50(brs,1H)。
MS(+)：429[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),EtOH v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=7.749min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.43(t,J=7.0Hz,3H),1.82-2.00(m,1H),2.11-2.54(m,5H),3.61-3.75(m,1H),4.01-4.17(m,3H),6.04(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.51(m,2H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.82-7.90(brs,1H),13.06-13.21(brs,1H)。
MS(+)：429[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),EtOH v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=10.645min。
實施例4-239 4-240
3-氯-6-{1-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALCEL OD-H(40℃，流速7mL/min，乙醇：己烷=0：100)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(38mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(21mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.19-1.51(m,3H),1.58-1.86(m,2H),2.05-2.70(m,7H),3.32-3.69(m,1H),3.78-4.07(m,3H),6.00(d,J=7.6Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),7.00-7.15(m,2H),7.21-7.35(m,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),11.63-11.95(brs,1H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：i-PrOH=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=8.549min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.42(t,J=7.0Hz,3H),1.79-1.98(m,1H),2.11-2.57(m,8H),3.55-3.74(m,1H),3.88-4.12(m,3H),6.02(d,J=7.6Hz,1H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),6.99-7.11(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),12.52-12.81(brs,1H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：i-PrOH=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=10.983min。
實施例4-241
3-氯-6-(1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以CHIRALCEL OD-H(40℃，流速7mL/min，乙醇：己烷=0：100)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物的無色非晶質狀物質(19mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35-1.53(m,3H),1.64-1.83(m,1H),2.06-2.55(m,5H),3.41-3.62(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),6.00(d,J=7.6Hz,1H),6.85-6.97(m,1H),7.02-7.14(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),12.12-12.39(brs,1H)。
MS(+)：379[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：i-PrOH=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=8.798min。
實施例4-2424-243
6-{2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-丙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-99所得之3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-207、208(2)的同樣之反應，得到標題化合物的(R,S)混合物的無色非晶質狀物質(50mg)。
以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(21mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(21mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.97(t,J=7.4Hz,3H),1.54-1.82(m,3H),2.14-2.41(m,5H),2.46-2.56(m,2H),3.42-3.58(m,1H),4.02-4.18(m,1H),6.02(d,J=7.2Hz,1H),7.13-7.25(m,2H),7.47-7.65(m,4H),12.06-12.25(brs,1H)。
MS(+)：393[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL)，己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃, 1.0 mL/min,210nm,Rt=3.957min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.98(t,J=7.3Hz,3H),1.58-1.72(m,2H),1.74-1.89(m,1H),2.10-2.46(m,5H),2.49-2.72(m,2H),3.49-3.67(m,1H),4.11-4.27(m,1H),5.97-6.11(m,1H),7.20-7.31(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.55-7.64(m,2H),7.65-7.73(m,1H),12.87-13.37(brs,1H)。
MS(+)：393[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=5.234min。
實施例4-244 4-245
6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-164所得之6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-甲氧基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-207、208(2)的同樣之反應，得到標題化合物的(R,S)混合物。將此以CHIRAL HPLC管柱(CHIRALCEL OD-H,己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,7.0 mL/min,210nm)分取，得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(9.5mg)、另一方之非鏡像異構物(B)之無色粉末(11.9mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H),1.64-1.80(m,1H),2.02-2.53(m,5H),3.43-3.57(m,1H),3.83(s,3H),3.87-3.99(m,1H),5.98(d,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),7.15-7.25(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.39-7.46(m,1H)。
MS(+)：369[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：EtOH=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=5.136min
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H),1.79-1.94(m,1H),2.09-2.47(m,5H),3.49-3.62(m,1H),3.80(s,3H),3.89-3.99(m,1H),5.95(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.43-7.50(m,1H)。
MS(+)：369[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：EtOH=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=6.333min。
實施例4-2464-247
6-{-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-(二氟甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-165所得之6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(二氟甲氧基)吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-207、208(2)的同樣之反應，得到標題化合物的(R,S)混合物。將此以CHIRAL HPLC管柱(CHIRALCEL OD-H,己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,7.0 mL/min,210nm)分取，得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(20mg)、及另一方之非鏡像異構物(B)之無色粉末(24mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H),1.62-1.81(m,1H),2.13-2.46(m,5H),3.44-3.58(m,1H),4.00(t,J=7.8Hz,1H),6.02(d,J=7.6Hz,1H),6.68-7.18(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.31-7.39(m,2H),7.63-7.74(m,1H),12.22-12.67(brs,1H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：EtOH=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=4.094min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H),1.74-1.94(m,1H),2.14-2.50(m,5H),3.51-3.65(m,1H),4.02(t,J=7.8Hz,1H),6.11(d,J=7.8Hz,1H),6.59-7.17(m,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.40(m,2H),7.64-7.74(brs,1H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
CHIRALCEL OD-H 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：EtOH=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=5.620min。
實施例4-98～4-247的結構如以下所示。
實施例4-2484-249
3-環丙基-6-{2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用4-三氟甲基苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-98(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮之淡綠色固體(167mg，70%)。
(2)使用(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=40：60)進行分離，在保持時間11分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)之白色固體(47mg，29%(2步驟))。又，在保持時間23分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中另一方之非鏡像異構物(B)的白色固體(39mg，24%(2步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.72(m,2H),0.90-1.05(m,2H),1.64-1.80(m,1H),1.95-2.40(m,6H),3.40-3.55(m,1H),4.05-4.20(m,1H),6.00(d,J=7.0Hz,1H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),7.45-7.70(m,5H),12.30-12.70(m,1H)。
MS(+)：391[M+H]+ 。
MS(-)：389[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.65(m,2H),0.95-1.10(m,2H),1.70-1.85(m,1H),2.14-2.40(m,6H),3.53-3.65(brs,1H),4.15-4.25(m,1H),5.99(d,J=7.4Hz,1H),6.96(d,J=7.0Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),7.85(s,1H),13.20-13.38(brs,1H)。
MS(+)：391[M+H]+ 。
MS(-)：389[M-H]- 。
實施例4-2504-251
6-{1-(3-氯-4-羥基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-55所得之(4-{[tert-丁基(二甲基甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外,實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)(173mg，58%)。
(2)使用(5R)-5-[2-(4-{[tert-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間18分鐘，濃縮經溶離之部分，得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的白色固體(42mg，33%(2步驟))。又，在保持時間54分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(B)的白色固體(30mg，23%(2步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 HNMR(300 MHz，METHANOL-d4)δppm 0.46-0.70(m,2H),0.76-1.00(m,2H),1.60-1.85(m,1H),1.90-2.42(m,6H),3.40-3.60(m,1H),3.75-3.95(m,1H),6.20-6.35(m,1H),6.75-6.93(m,1H),6.93-7.15(m,2H),7.22-7.35(m,1H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
MS(-)：371[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 HNMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 0.45-0.70(m,2H),0.77-0.95(m,2H),1.70-1.89(m,1H),1.89-2.05(m,1H),2.05-2.40(m,5H),3.40-3.55(m,1H),3.80-3.92(m,1H),6.25(d,J=7.1Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),7.00-7.12(m,2H),7.26(s,1H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
MS(-)：371[M-H]- 。
實施例4-2524-253
6-{1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用4-氯苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-248、249(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的淡黃色非晶質狀物質(219mg，100%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10 mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間5分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(17mg，15%(2步驟))。又，在保持時間43分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(14mg，13%(2步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.66(m,2H),0.92-0.96(m,2H),1.60-1.80(m,1H),2.04-2.41(m,6H),3.43-3.52(m,1H),4.00-4.04(m,1H),5.96(d,J=7.4Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,1H),7.26-7.33(m,4H),7.36-7.48(brs,1H),12.10-12.50(brs,1H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
MS(-)：355[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.59-0.61(m,2H),0.98-1.01(m,2H),1.68-1.76(m,1H),2.11-2.39(m,6H),3.55-3.59(m,1H),4.08-4.11(m,1H),5.96(d,J=7.4Hz,1H),6.94(d,J=7.4Hz,1H),7.24-7.31(m,4H),7.72-7.84(brs,1H),13.00-13.40(brs,1H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
MS(-)：355[M-H]- 。
實施例4-2544-255
6-{1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用3-氯-4-(三氟甲基)苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-248、249(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(154mg，40%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10 mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間14分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(45mg，30%(2步驟))。又，在保持時間51分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(51mg，34%(2步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.80-1.00(m,2H),1.60-1.82(m,1H),2.00-2.45(m,6H),3.35-3.55(m,1H),4.00-4.20(m,1H),6.06(d,J=7.4 Hz,1H),6.93(d,J=6.8Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.64(m,2H),7.85-8.01(brs,1H),12.40-13.05(brs,1H)。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.75(m,2H),0.85-1.10(m,2H),1.70-1.90(m,1H),2.00-2.65(m,6H),3.45-3.65(m,1H),4.07-4.25(m,1H),6.09(d,J=7.1Hz,1H),6.97(d,J=7.1Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),8.23(s,1H),12.76-13.60(brs,1H)。
實施例4-256
3-氯-6-{(E)-1-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-91所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)(287mg，73%)。
(2)使用(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(33mg，33%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.11-2.52(m,4H),2.41(s,3H),4.14-4.30(m,1H),5.86(d,J=7.6Hz,1H),6.32(s,1H),6.43(d,J=9.2Hz,1H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),7.25(d,J=7.6Hz,2H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),12.22-12.32(brs,1H)。
MS(+)：329[M+H]+ 。
MS(-)：327[M-H]- 。
實施例4-257
3-氯-6-{(E)-1-(3-氯-4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-90所得之(3-氯-4-乙基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-256(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(3-氯-4-乙基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)的無色非晶質狀物質(394mg，81%)。又(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-乙基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(72mg，15%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-乙基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(39mg，56%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.29(t,J=7.4Hz,3H),2.10-2.55(m,4H),2.81(q,J=7.5Hz,2H),4.10-4.30(m,1H),5.74-5.86(m,1H),6.28-6.60(m,2H),7.04(d,J=6.8Hz,1H),7.11-7.59(m,3H),12.25-12.8(brs,1H)。
MS(+)：377[M+H]+ 。
MS(-)：375[M-H]- 。
實施例4-258
6-{(E)-1-[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-92所得之[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-256的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(65mg，21%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.41-0.65(m,2H),0.85-1.04(m,2H),1.42(d,J=6.3Hz,6H),1.98-2.45(m,5H),4.08-4.22(m,1H),4.50-4.68(m,1H),5.60-5.72(m,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1H),6.80(d,J=7.4Hz,1H),6.88-7.02(m,2H),7.08-7.14(m,1H),7.30-7.40(brs,1H),12.20-12.75(brs,1H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
MS(-)：411[M-H]- 。
實施例4-259
6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-93所得之[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-256的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(70mg，29%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.12-2.60(m,4H),4.00-4.20(m,1H),5.75(d,J=7.4Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),7.40(d,J=7.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.66(d,J=7.1Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,2H),12.60-13.10(brs,1H)。
MS(+)：417[M+H]+ 。
MS(-)：415[M-H]- 。
實施例4-260
6-{(E)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-94所得之(3-氯-4-甲氧基苯基)(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-256的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(25mg，17%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.44-0.67(m,2H),0.88-1.05(m,2H),2.00-2.45(m,5H),3.94(s,3H),4.10-4.23(m,1H),5.65-5.75(m,1H),6.53(d,J=8.9 Hz,1H),6.82(d,J=7.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.90-7.10(brs,1H),7.14(d,J=1.5Hz,1H),11.95-12.55(brs,1H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
MS(-)：383[M-H]- 。
實施例4-261
3-氯-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用3-(三氟甲基)苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-146(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(134mg，75%)。
(2)使用(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(57mg，46%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.20-2.60(m,4H),4.05-4.18(m,1H),5.69(d,J=7.7Hz,1H),6.63(d,J=9.5Hz,1H),6.75-6.95(brs,1H),7.37-7.55(m,3H),7.62(t,J=7.1Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),12.82-13.31(brs,1H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
MS(-)：381[M-H]- 。
取代3-(三氟甲基)苯基硼酸，使用各對應之硼酸或硼酸酯(2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸、6-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-氧萘(參考例5-12)、2-[4-(3-甲氧基丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-28))使用以外，實質上實施與實施例4-261的同樣之反應，合成實施例4-262～4-264的化合物群。
實施例4-262
3-氯-6-{(E)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
取代碳酸銫使用碳酸鈣，得到標題化合物之白色固體(23mg，13%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 2.20-2.40(m,3H),2.40-2.60(m,1H),3.98-4.12(m,1H),5.66(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=9.3Hz,1H),7.40-7.50(m,3H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.70(brs,1H),13.15-13.50(brs,1H)。
MS(+)：401[M+H]+ 。
MS(-)：399[M-H]- 。
實施例4-263
3-氯-6-{(E)-1-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-氧萘-6-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(53mg，30%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.38(s,6H),1.84(t,J=6.9Hz,2H),2.04-2.18(m,1H),2.27-2.48(m,3H),2.78(t,J=6.6Hz,2H),4.23-4.31(m,1H),5.96-6.02(brs,1H),6.02(d,J=7.6Hz,1H),6.25(d,J=8.7Hz,1H),6.80-6.91(m,3H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),11.00-11.20(brs,1H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
MS(-)：397[M-H]- 。
實施例4-264
3-氯-6-{(E)-1-[4-(3-甲氧基丙基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(31mg，60%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.86-2.05(m,2H),2.05-2.56(m,4H),2.74(t,J=8.1Hz,2H),3.37(s,3H),3.43(t,J=6.5Hz,2H),4.12-4.29(m,1H),5.88(d,J=7.4Hz,1H),6.18(s,1H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),11.66-12.09(brs,1H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
MS(-)：385[M-H]- 。
實施例4-265
3-環丙基-6-{(E)-1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例5-11所得之5,5-二甲基-2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷以外，實質上實施與實施例4-98(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮之無色固體(61mg，45%)。
(2)使用(5R)-5-{(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(30mg，51%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.75(m,2H),0.80-1.10(m,2H),2.00-2.50(m,5H),2.51(s,3H),4.00-4.20(m,1H),5.65(d,J=7.4Hz,1H),6.55(d,J=9.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.81(d,J=7.4Hz,1H),7.05-7.18(m,2H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),11.60-12.40(brs,1H)。
MS(+)：403[M+H]+ 。
MS(-)：401[M-H]- 。
取代5,5-二甲基-2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷，使用各對應之硼酸或硼酸酯(4-氯-2-氟苯基硼酸、2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸、2-(4-環丙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-13)、2-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-14)、2-[3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-15)、2-(3-氯-4-乙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-17)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-27)、2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-29)、5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基硼酸、3-氟-4-異丙氧基苯基硼酸、4-異丙氧基苯基硼酸)以外，實質上實施與實施例4-265的同樣之反應，合成實施例4-266~4-276之化合物。
實施例4-266
6-{(E)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(40mg，33%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.70(m,2H),0.80-1.10(m,2H),1.75-2.50(m,5H),3.95-4.15(m,1H),5.61(d,J=7.4Hz,1H),6.65-7.00(m,3H),7.05-7.25(m,3H),12.20-13.10(brs,1H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
MS(-)：371[M-H]- 。
實施例4-267
3-環丙基-6-{(E)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(24mg，19%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.90-1.00(m,2H),2.02-2.50(m,5H),3.95-4.09(m,1H),5.61(d,J=7.5Hz,1H),6.32-6.40(brs,1H),6.80(d,J=9.3Hz,1H),6.81(d,J=6.9Hz,1H),7.34(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.47(d,J=9.0Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),12.20-12.50(brs,1H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
MS(-)：405[M-H]- 。
實施例4-268
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(33mg，11%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.67(m,2H),0.70-0.79(m,2H),0.93-1.08(m,4H),1.87-2.16(m,3H),2.21-2.45(m,3H),4.12-4.23(m,1H),5.82(d,J=7.0Hz,1H),6.09-6.12(brs,1H),6.34(d,J=9.0Hz,1H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.2Hz,2H),10.96-11.11(brs,1H)。
MS(+)：361[M+H]+ 。
MS(-)：359[M-H]- 。
實施例4-269
6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(111mg，75%(2步驟))。
1 HNMR(300 MHz，CDCl3 )δppm 0.55-0.75(m,2H),0.81-0.94(m,4H),0.95-1.10(m,2H),2.00-2.20(m,2H),2.25-2.50(m,3H),3.78-3.90(m,1H),4.15-4.27(m,1H),5.87(d,J=7.4Hz,1H),5.91-5.96(brs,1H),6.29(d,J=9.2Hz,1H),6.87(d,J=6.8Hz,1H),7.00-7.13(m,1H),7.16(d,J=3.3Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),10.40-10.78(brs,1H)。
MS(+)：411[M+H]+ 。
MS(-)：409[M-H]- 。
實施例4-270
6-{(E)-1-[3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(97mg,58%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.77(m,2H),0.91-1.02(m,2H),2.00-2.20(m,2H),2.21-2.50(m,3H),4.08-4.22(m,1H),4.40-4.55(m,2H),5.73(d,J=7.4Hz,1H),6.37-6.51(brs,1H),6.48(d,J=8.9Hz,1H),6.85(d,J=7.4Hz,1H),6.95-7.11(m,2H),7.20-7.30(m,1H),11.55-12.00(brs,1H)。
MS(+)：453[M+H]+ 。
MS(-)：451[M-H]- 。
實施例4-271
6-{(E)-1-(3-氯-4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(67mg，45%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.59(m,2H),0.95-0.98(m,2H),1.28(t,J=7.4Hz,3H),2.08-2.17(m,2H),2.24-2.42(m,3H),2.79(q,J=7.4Hz,2H),4.09-4.18(m,1H),5.69(d,J=7.4Hz,1H),6.58(d,J=7.7Hz,1H),6.82(d,J=7.4Hz,1H),6.84-6.99(brs,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),11.90-12.50(brs,1H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
MS(-)：381[M-H]- 。
實施例4-272
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(39mg，47%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.90-1.05(m,2H),2.05-2.20(m,2H),2.20-2.46(m,3H),3.43(q,J=10.7Hz,2H),4.08-4.22(m,1H),5.64-5.76(m,1H),6.50-6.63(m,1H),6.63-6.97(brs,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),12.00-12.40(brs,1H)。
MS(+)：403[M+H]+ 。
MS(-)：401[M-H]- 。
實施例4-273
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(15mg，10%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.67(m,2H),0.93-1.04(m,2H),2.06-2.47(m,5H),4.05-4.28(m,1H),5.64(d,J=7.4Hz,1H),6.62(d,J=9.0Hz,1H),6.71(t,J=55.5Hz,1H),6.82(d,J=9.0Hz,1H),6.75-6.90(brs,1H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),12.10-12.50(brs,1H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
MS(-)：369[M-H]- 。
實施例4-274
6-{(E)-1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(34mg，24%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.61(m,2H),0.94-1.00(m,2H),2.00-2.18(m,2H),2.20-2.42(m,3H),3.96(s,3H),4.03-4.15(m,1H),5.67(d,J=7.4Hz,1H),6.74-6.80(m,4H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),12.20-12.70(brs,1H)。
MS(+)：403[M+H]+ 。
實施例4-275
3-環丙基-6-{(E)-1-[3-氟-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之淡黃色固體(36mg，33%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.90-1.10(m,2H),1.41(d,J=5.7Hz,6H),1.91-2.20(m,2H),2.20-2.50(m,3H),4.12-4.28(m,1H),4.60(sep,J=6.1Hz,1H),5.81(d,J=7.1Hz,1H),6.29(s,1H),6.36(d,J=8.9Hz,1H),6.85(d,J=7.1Hz,2H),6.85-6.95(m,1H),7.00(dd,J=8.3,8.0Hz,1H),11.13-11.58(brs,1H)。
MS(+)：397[M+H]+ 。
MS(-)：395[M-H]- 。
實施例4-276
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-氧基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(17mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.65(m,2H),0.90-1.20(m,2H),1.37(d,J=6.0Hz,6H),2.00-2.20(m,2H),2.20-2.50(m,3H),4.15-4.30(m,1H),4.58(sep,J=6.0Hz,1H),5.83(d,J=7.5Hz,1H),6.25-6.40(m,1H),6.25-6.50(brs,1H),6.84(d,J=7.2Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),11.00-11.60(brs,1H)。
MS(+)：379[M+H]+ 。
實施例4-277
3-氯-6-{(E)-1-[4-(羥基甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用4-(羥基甲基)苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-261(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(羥基甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的無色非晶質狀物質(142mg，88%)。
(2)於(5R)-5-{(E)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(羥基甲基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(142mg)的乙腈(1.5mL)溶液，將氯三甲基矽烷(0.123mL)、碘化鉀(263mg)在室溫下依序加入後，在60℃進行2小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠層析法(甲醇：乙酸乙酯=1：10)進行純化，得到標題化合物之無色固體(19mg，14%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-2.00(m,1H),2.00-2.30(m,3H),3.82-3.97(m,1H),4.53(d,J=5.1Hz,2H),5.23(t,J=5.7Hz,1H),5.40-5.70(m,1H),6.45(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.78(s,1H),11.90-12.25(brs,1H)。
MS(+)：345[M+H]+ 。
MS(-)：343[M-H]- 。
實施例4-278
6-{(E)-1-[3-氯-4-(環戊氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例4-24所得之(5R)-5-[(Z)-2-溴-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮、參考例5-31所得之2-[3-氯-4-(環戊氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷以外，實質上實施與實施例4-277的同樣之反應，得到標題化合物之無色固體(50mg，77%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.73(m,2H),0.90-1.15(m,2H),1.50-1.80(m,2H),1.80-2.20(m,8H),2.20-2.50(m,3H),4.10-4.30(m,1H),4.75-4.95(m,1H),5.80(d,J=7.8Hz,1H),6.32(s,1H),6.37(d,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=7.5Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.99(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.15(d,J=1.8Hz,1H),11.20-11.70(brs,1H)。
MS(+)：439[M+H]+ 。
MS(-)：437[M-H]- 。
取代2-[3-氯-4-(環戊氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷，使用各對應之硼酸或硼酸酯(4-丙氧基苯基硼酸、3-氯-4-丙氧基苯基硼酸、2-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-32)、2,3-二氟-4-乙氧基苯硼酸、2-[4-(環戊氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-33)、(4-乙氧基-3-氟)苯基硼酸、4-氰基苯基硼酸、(2-氯-4-乙氧基)苯基硼酸、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-36)、3-氰基-4-氟苯基硼酸)以外，實質上實施與實施例4-278之同樣的反應，合成實施例4-279～4-288之化合物群。
實施例4-279
3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-(4-丙氧基苯基)乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(19mg，33%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.70(m,2 H),0.92-1.03(m,2 H),1.08(t,J=7.4 Hz,3 H),1.80-1.93(m,2 H),1.95-2.19(m,2 H),2.23-2.50(m,3 H),3.90-4.04(m,2H),4.18-4.30(m,1H),5.55-5.69(m,1H),5.95-6.02(m,1H),6.09-6.19(m,1H),6.87(d,J=7.1Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),9.10-9.70(brs,1H)。
MS(+)：379[M+H]+ 。
MS(-)：377[M-H]- 。
實施例4-280
6-{(E)-1-(3-氯-4-丙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(44mg，44%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.75(m,2H),0.92-1.07(m,2H),1.08-1.20(m,3H),1.84-1.99(m,2H),2.00-2.20(m,2H),2.21-2.50(m,3H),4.00-4.11(m,2H),4.13-4.30(m,1H),5.79-5.90(m,1H),6.00-6.12(brs,1H),6.29-6.32(m,1H),6.80-6.91(m,1H),6.92-7.08(m,2H),7.11-7.22(m,1H),10.58-11.18(brs,1H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
MS(-)：411[M-H]- 。
實施例4-281
6-{(E)-1-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(53mg，71%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.68(m,2H),0.90-1.05(m,2H),2.00-2.50(m,5H),4.06-4.20(m,1H),5.64(d,J=7.2Hz,1H),6.61(t,J=72.3Hz,1H),6.58-6.68(m,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),7.08-7.16(m,1H),7.26-7.30(m,2H),7.30-7.50(brs,1H),12.30-12.65(brs,1H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
MS(-)：419[M-H]- 。
實施例4-282
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙氧基-2,3-二氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(22mg，29%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.71(m,2H),0.90-1.10(m,2H),1.51(t,J=6.8Hz,3H),2.00-2.21(m,2H),2.21-2.50(m,3H),4.00-4.28(m,1H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),5.74(d,J=7.4Hz,1H),6.08(s,1H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),6.74-6.88(m,3H),11.50-12.10(brs,1H)。
MS(+)：401[M+H]+ 。
MS(-)：399[M-H]- 。
實施例4-283
6-{(E)-1-[4-(環戊氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色固體(30mg，30%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.41-0.75(m,2H),0.81-1.10(m,2H),1.50-2.53(m,13H),4.10-4.37(m,1H),4.68-4.90(m,1H),5.78(d,J=7.5Hz,1H),6.40(d,J=9.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=8.1Hz,2H),7.05(d,J=8.1Hz,2H),11.62-12.09(brs,1H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
MS(-)：403[M-H]- 。
實施例4-284
3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(25mg，35%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.65(m,2H),0.90-1.05(m,2H),1.49(t,J=6.9Hz,3H),2.00-2.18(m,2H),2.20-2.45(m,3H),4.10-4.25(m,3H),5.71(d,J=7.2Hz,1H),6.48-6.56(m,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),6.84-7.12(m,4H),12.10-12.45(brs,1H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
MS(-)：381[M-H]- 。
實施例4-285
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯甲腈
得到標題化合物之白色固體(23mg，28%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.67(m,2H),0.90-1.05(m,2H),2.00-2.50(m,5H),4.00-4.15(m,1H),5.55(d,J=7.2Hz,1H),6.64(d,J=9.3Hz,1H),6.90(d,J=6.9Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,2H),7.35-7.55(brs,1H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),12.35-12.80(brs,1H)。
MS(+)：346[M+H]+ 。
MS(-)：344[M-H]- 。
實施例4-286
6-{(E)-1-(2-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之淡黃色固體(26mg，41%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.65(m,2H),0.90-1.00(m,2H),1.45(t,J=6.9Hz,3H),1.95-2.50(m,5H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.90-4.15(m,1H),5.61(d,J=13.8Hz,1H),6.68-6.95(m,4H),6.95-7.10(m,2H),11,20-12.08(brs,1H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
MS(-)：397[M-H]- 。
實施例4-287
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡促-2(1H)-酮
得到標題化合物之白色固體(18mg，17%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.72(m,2H),0.92-1.09(m,2H),2.00-2.19(m,2H),2.22-2.50(m,3H),4.11-4.24(m,1H),4.34-4.49(m,2H),5.76-6.11(m,2H),6.25-6.39(m,1H),6.86(d,J=7.4Hz,1H),7.01(d,J=8.3Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),10.60-11.00(brs,1H)。
MS(+)：419[M+H]+ 。
MS(-)：417[M-H]- 。
實施例4-288
5-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-氟苯甲腈
得到標題化合物之淡橙色固體(80mg，56%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.73(m,2H),0.91-1.10(m,2H),2.07-2.53(m,5H),4.00-4.12(m,1H),5.58(d,J=7.4Hz,1H),6.58(d,J=9.5Hz,1H),6.83(d,J=7.1Hz,1H),6.88-7.08(brs,1H),7.27-7.37(m,1H),7.40-7.53(m,2H),12.00-12.34(brs,1H)。
MS(+)：364[M+H]+ 。
MS(-)：362[M-H]- 。
實施例4-289
6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)氮環境下於參考例5-30所得之4-溴-2-氯-1-(環丙基磺醯基)苯(1.45g)、硼酸三異丙基(5.54g)的四氫呋喃(15mL)溶液，在外溫-78℃冷卻下，滴入n-丁基鋰(1.6M己烷溶液、9.2mL)後，同溫下進行3小時攪拌。加入1M鹽酸(10mL)，使反應溶液為鹼性下，以氯仿進行萃取。於水層加入1M鹽酸(10mL)使其呈酸性後，以氯仿萃取，將有機層經減壓下餾去溶劑後得到3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基硼酸的粗生成物(1.02g)。
(2)使用3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基硼酸(250mg)以外，實質上實施與實施例4-265的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(50mg，48%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.71(m,2H),0.89-1.07(m,2H),1.09-1.21(m,2H),1.32-1.48(m,2H),2.05-2.57(m,5H),3.00-3.16(m,1H),4.01-4.18(m,1H),5.61(d,J=7.3 Hz,1H),6.67(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.30(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.42(d,J=1.7 Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),12.13-12.65(brs,1H)。
MS(+)：459[M+H]+ 。
MS(-)：457[M-H]- 。
實施例4-290
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用4-(環丙基磺醯基)苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-289(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(150mg，60%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.69(m,2H),0.87-1.06(m,2H),1.06-1.19(m,2H),1.35-1.51(m,2H),2.03-2.64(m,6H),4.00-4.16(m,1H),5.58(d,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=9.2Hz,1H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),7.33-7.49(m,3H),7.96(d,J=7.9Hz,2H),12.35-12.84(brs,1H)。
MS(+)：425[M+H]+ 。
MS(-)：423[M-H]- 。
實施例4-291
6-{(E)-1-[4-(苯甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用1-(苯甲基磺醯基)-4-溴苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(15mg，6%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.57-0.66(m,2H),0.80-0.89(m,2H),1.77-1.93(m,1H),1.95-2.30(m,4H),3.69-3.79(m,1H),4.71(s,2H),5.23-5.39(brs,1H),6.53(d,J=9.0Hz,1H),6.83-6.93(m,1H),7.12(d,J=7.4 Hz,2H),7.21-7.34(m,3H),7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.71(d,J=7.4Hz,2H),7.80(s,1H),11.38-11.58(brs,1H)。
MS(+)：475[M+H]+ 。
MS(-)：473[M-H]- 。
實施例4-292
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N,N-二甲基苯磺醯胺
使用4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-289(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色固體(51mg，39%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.63(m,2H),0.95-0.98(m,2H),2.07-2.48(m,5H),2.77(s,6H),4.03-4.13(m,1H),5.56(d,J=7.4Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),6.81(d,J=7.4Hz,1 H),7.39-7.46(m,3H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),12.46-12.73(brs,1H)。
MS(+)：428[M+H]+ 。
MS(-)：426[M-H]- 。
實施例4-293
6-{(E)-1-[4-(苯甲基磺醯基)-3-氯苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用1-(苯甲基磺醯基)-4-溴-2-氯苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(120mg，40%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.68(m,2H),0.96-1.05(m,2H),2.06-2.28(m,3H),2.30-2.50(m,2H),3.88-3.98(m,1H),4.69(s,2H),.5.46(d,J=7.3Hz,1H),6.68(d,J=9.2Hz,1H),6.81(d,J=7.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.24-7.32(m,5H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),12.43-12.60(brs,1H)。
MS(+)：509[M+H]+ 。
MS(-)：507[M-H]- 。
實施例4-2944-295
3-環丙基-6-{1-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-58所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應,得到(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)(332mg，91%)。
(2)使用(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到3-環丙基-6-{(Z)-1-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮的白色固體(140mg，44%)。又，3-環丙基-6-{(E)-1-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮的白色固體(78mg，24%)。
(3)使用3-環丙基-6-{(Z)-1-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-69、70(2)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間14分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(55mg，46%)。又，在保持時間37分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(38mg，32%)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.72(m,2H),0.85-1.05(m,2H),1.62-1.83(m,1H),1.90-2.50(m,6H),2.32(s,3H),3.43-3.60(m,1H),3.99(dd,J=9.6,5.6Hz,1H),5.94(d,J=7.3Hz,1H),6.90(d,J=6.9Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.37(s,1H),11.87-12.21(brs,1H)。
MS(+)：337[M+H]+ 。
MS(-)：335[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.67(m,2H),0.92-1.17(m,2H),1.48-1.93(m,1H),2.10-2.45(m,6H),2.33(s,3H),3.52-3.66(m,1H),3.98-4.14(m,1H),5.99(d,J=7.3Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.49(s,1H),12.57-13.13(brs,1H)。
MS(+)：337[M+H]+ 。
MS(-)：335[M-H]- 。
實施例4-296 4-297
3-氯-6-{1-[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-30所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-294、295的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250 mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間17分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色非晶質狀物質(18mg，6%(3步驟))。又，在保持時間35分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)之白色非晶質狀物質(19mg，6%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(d,J=5.7Hz,6H),1.60-1.83(m,1H),2.05-2.50(m,5H),3.40-3.60(m,1H),3.90-4.10(m,1H),4.40-4.60(m,1H),6.03(d,J=7.5Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),7.15-7.20(m,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.70-7.90(brs,1H),12.30-12.80(brs,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
MS(-)：407[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.25-1.45(m,6H),1.70-2.02(m,1H),2.15-2.55(m,5H),3.55-3.75(m,1H),3.90-4.10(m,1H),4.40-4.65(m,1H),6.06(d,J=7.8Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),7.05-7.20(m,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.80-8.05(brs,1H),12.90-13.30(brs,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
MS(-)：407[M-H]- 。
實施例4-2984-299
3-環丙基-6-{1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-57所得之(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例4-2的同樣之反應，得到3-環丙基-6-{(Z)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(95mg，19%(2步驟))。
(2)使用3-環丙基-6-{(Z)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例1-2的同樣之反應，得到3-環丙基-6-{(Z)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮的無色非晶質狀物質(65mg，63%)。
(3)使用3-環丙基-6-{(Z)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-294,295(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=40：60)進行分離，在保持時間20分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(18mg，28%)。又，在保持時間35分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(18mg，27%)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.72(m,2H),0.92-1.10(m,4H),1.28-1.41(m,2H),1.53-1.84(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.16-2.47(m,5H),2.47-2.63(m,1H),2.71(s,3H),3.38-3.56(m,1H),3.97-4.14(m,1H),6.04(d,J=6.9Hz,1H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),7.32-7.42(m,2H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),11.70-12.28(brs,1H)。
MS(+)：441[M+H]+ 。
MS(-)：439[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.49-0.71(m,2H),0.92-1.15(m,4H),1.29-1.38(m,2H),1.69-1.89(m,1H),2.06-2.48(m,6H),2.48-2.62(m,1H),2.73(s,3H),3.49-3.68(m,1H),4.03-4.21(m,1H),6.03(d,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=6.6Hz,1H),7.18-7.36(m,2H),7.78(s,1H),7.99(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(+)：441[M+H]+ 。
MS(-)：439[M-H]- 。
實施例4-3004-301
6-{1-[3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-270所得之6-{(E)-1-[3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-294,295(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=25：75)進行分離，在保持時間21分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色非晶質狀物質(1mg，2%)。又，保持保持時間63分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色非晶質狀物質(3mg，5%)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.72(m,2H),0.91-1.03(m,2H),1.67-1.82(m,1H),2.01-2.45(m,6H),3.40-3.59(m,1H),3.89-4.00(m,1H),4.30-4.48(m,2H),6.00(d,J=6.6Hz,1H),6.85-7.00(m,3H),7.15-7.33(m,1H),7.41(s,1H),11.40-12.00(brs,1H)。
MS(+)：455[M+H]+ 。
MS(-)：453[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.70(m,2H),0.95-1.11(m,2H),1.70-1.88(m,1H),2.09-2.45(m,6H),3.50-3.65(m,1H),4.00-4.13(m,1H),4.30-4.47(m,2H),6.00(d,J=7.1Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=7.1Hz,1H),7.20(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.39(d,J=2.1Hz,1H),7.60-7.74(brs,1H),12.68-13.39(brs,1H)。
MS(+)：455[M+H]+ 。
MS(-)：453[M-H]- 。
實施例4-302 4-303
3-環丙基-6-{1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-5所得之3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-294、295(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250m L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間13分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(25mg，22%)。又在保持時間34分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(31mg，27%)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.84-1.03(m,2H),1.22(td,J=7.6,0.7Hz,3H),1.52-1.82(m,1H),2.01-2.42(m,6H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),3.43-3.56(m,1H),3.94(dd,J=9.2,6.6Hz,1H),5.97(d,J=7.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),6.95-7.06(m,1H),7.12-7.28(m,4H),11.05-11.58(brs,1H)。
MS(+)：351[M+H]+ 。
MS(-)：349[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.66(m,2H),0.90-1.06(m,2H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),1.69-1.88(m,1H),2.09-2.41(m,6H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),3.50-3.64(m,1H),4.04(dd,J=8.6,8.6Hz,1H),6.00(d,J=7.3Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),7.08-7.28(m,4H),7.32-7.50(m,1H)。
MS(+)：351[M+H]+ 。
MS(-)：349[M-H]- 。
實施例4-304 4-305
3-氯-6-{1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-59所得之3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-294、295(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mmi.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=40：60)進行分離，在保持時間23分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(19mg，12%)。又，在保持時間30分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(21mg，13%)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.00-1.20(m,2H),1.20-1.44(m,2H),1.61-1.92(m,1H),2.11-2.63(m,5H),2.92-3.08(m,1H),3.47-3.62(m,1H),4.03-4.18(m,1H),6.13(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.70(m,4H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),12.24-12.90(brs,1H)。
MS(+)：455[M+H]+ 。
MS(-)：453[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.97-1.13(m,2H),1.19-1.39(m,2H),1.80-2.00(m,1H),2.08-2.22(m,1H),2.22-2.71(m,4H),2.92-3.06(m,1H),3.79-3.92(m,1H),4.10-4.21(m,1H),6.19(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),8.31(s,1H),12.85-13.51(brs,1H)。
MS(+)：455[M+H]+ 。
MS(-)：453[M-H]- 。
實施例4-3064-307
3-環丙基-6-{1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
使用實施例4-290所得之6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例4-294、295(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB (20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間47分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(37mg，31%)。又，在保持時間77分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(65mg，55%)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.77(m,2H),0.90-1.18(m,4H),1.27-1.47(m,2H)1.60-1.90(m,1H),2.02-2.57(m,7H),3.38-3.60(m,1H),4.07-4.22(m,1H),6.05(d,J=7.4Hz,1H),6.95(d,J=7.0 Hz,1H),7.36(s,1H),7.58(d,J=8.6 Hz,2H),7.83(d,J=8.6 Hz,2H),12.00-12.50(brs,1H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
MS(-)：425[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.69(m,2H),0.94-1.11(m,4H),1.39-1.50(m,2H),1.70-1.89(m,1H),2.09-2.51(m,7H),3.53-3.68(m,1H),4.17-4.29(m,1H),6.03(d,J=7.4Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.85(d,J=7.0Hz,2H),7.90(s,1H),12.95-13.50(brs,1H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
MS(-)：425[M-H]- 。
實施例4-308 4-309
3-氯-6-{1-(4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例1-9所得之(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙基苯基)甲酮以外，實質上實施與實施例4-2(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)的無色非晶質狀物質(460mg，89%)。
(2)使用(5R)-5-[2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(EZ混合物)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10 mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間14 分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色非晶質狀物質(168mg，38%(2步驟))。又，在保持時間24分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色非晶質狀物質(124mg，28%(2步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.23(t,J=7.8Hz,3H),1.65-1.85(m,1H),2.10-2.55(m,5H),2.64(q,J=7.8Hz,2H),3.45-3.65(m,1H),3.85-4.10(m,1H),6.02(d,J=7.2Hz,1H),7.05-7.40(m,5H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),11.50-11.80(brs,1H)。
MS(+)：345[M+H]+ 。
MS(-)：343[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.22(t,J=7.5 Hz,3H),1.80-2.05(m,1H),2.15-2.55(m,5H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),3.57-3.75(m,1H),3.95-4.15(m,1H),6.04(d,J=7.8Hz,1H),7.05-7.35(m,4H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.53-7.70(m,1H),12.00-13.05(brs,1H)。
MS(+)：345[M+H]+ 。
MS(-)：343[M-H]- 。
取代(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-乙基苯基)甲酮，使用各對應之酮((5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(3-氯-4-甲基苯基)甲酮(參考例1-16)、(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-丙基苯基)甲酮(參考例1-18)、(4-tert-丁基苯基)[6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮(參考例1-82)、(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-環丙基苯基)甲酮(參考例1-87)、(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(參考例1-91)、[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(參考例1-84)、[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基](5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(參考例1-92)、3-氯-4-乙基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮(參考例1-90))以外，實質上實施與實施例4-308、4-309的同樣之反應，合成實施例4-310～4-325之化合物群。
實施例4-310 4-311
3-氯-6-{1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間15分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色非晶質狀物質(180mg，36%(3步驟))。又，在保持時間28分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色非晶質狀物質(141mg，29%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.65-1.83(m,1 H),2.10-2.50(m,5 H),2.35(s,3 H),3.41-3.61(m,1 H),3.90-4.05(m,1 H),6.01(d,J=7.8 Hz,1H),7.10-7.40(m,4 H),7.51(d,J=7.8 Hz,1 H),11.90-12.25(brs,1 H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
MS(-)：363[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.80-2.00(m,1 H),2.10-2.60(m,5 H),2.34(s,3 H),3.60-3.80(m,1 H),3.95-4.10(m,1 H),6.01(d,J=7.5 Hz,1 H),7.05-7.35(m,3 H),7.54(d,J=7.8 Hz,1H),7.71-7.95(brs,1 H),12.90-13.30(brs,1 H)。
MS(+)：365[M+H]+ 。
MS(-)：363[M-H]- 。
實施例4-3124-313
3-氯-6-[2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-(4-丙基苯基)乙基]吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mmL,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間14分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色非晶質狀物質(85mg，23%(3步驟))。又，在保持時間26分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色非晶質狀物質(71mg，19%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.92(t,J=7.5 Hz,3 H),1.50-1.80(m,3 H),2.10-2.46(m,5 H),2.53(t,J=7.5 Hz,2 H),3.40-3.58(m,1 H),3.95-4.11(m,1 H),6.05(d,J=7.5 Hz,1 H),7.12(d,J=8.1 Hz,2 H),7.27(d,J=8.4 Hz,2 H),7.48(d,J=7.5 Hz,1 H),7.95-8.10(brs,1 H),12.30-12.95(brs,1 H)。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.93(t,J=7.4 Hz,3 H),1.48-1.75(m,2 H),1.85-2.70(m,6 H),2.55(t,J=7.5 Hz,2 H),3.50-3.75(m,1 H),3.95-4.16(m,1 H),6.03(d,J=7.5 Hz,1 H),7.14(d,J=7.5 Hz,2 H),7.23(d,J=7.5 Hz,2 H),7.50(d,J=7.8 Hz,1 H),7.80-8.05(brs,1 H),12.90-13.40(brs,1 H)。
MS(+)：359[M+H]+ 。
MS(-)：357[M-H]- 。
實施例4-3144-315
6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間10分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色固體(108mg，26%(3步驟))。又，在保持時間14分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色固體(104mg，24%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.28(s,9 H),1.61-1.79(m,1 H),2.12-2.51(m,5 H),3.45-3.58(m,1 H),4.04-4.14(m,1 H),6.15(d,J=7.7 Hz,1 H),7.25-7.40(m,4 H),7.69(d,J=7.4 Hz,1 H),7.70-7.89(brs,1 H),12.85-13.00(brs,1 H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
MS(-)：405[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.29(s,9 H),1.80-1.97(m,1 H),2.16-2.51(m,5 H),3.47-3.62(m,1 H),4.05-4.17(m,1 H),6.29(d,J=7.2 Hz,1 H),7.29(d,J=8.4 Hz,2 H),7.35(d,J=8.7 Hz,2 H),7.74(d,J=7.5 Hz,1 H),7.67-7.85(brs,1 H),13.02-13.40(brs,1 H)。
MS(+)：407[M+H]+ 。
MS(-)：405[M-H]- 。
實施例4-3164-317
3-氯-6-{1-(4-環丙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(Inertsil ODS-3(20mm i.d.×250mmL，GL Sciences Inc.)、40℃、流速10mL/min、乙腈：水=37：63)進行分離，在保持時間28分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色固體(62mg，14%(3步驟))。又，在保持時間31分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色固體(33mg，8%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.63-0.70(m,2H),0.91-1.00(m,2 H),1.80-1.99(m,2 H),2.14-2.51(m,5 H),3.60-3.72(m,1 H),4.02(t,J=7.2 Hz,1 H),6.02(d,J=7.8 Hz,1 H),7.03(d,J=8.4 Hz,2 H),7.19(d,J=8.4 Hz,2 H),7.41-7.53(brs,1 H),7.51(d,J=7.5 Hz,1 H),12.73-12.90(brs,1 H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
MS(-)：355[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.63-0.70(m,2H),0.92-1.00(m,2 H),1.61-1.78(m,1 H),1.80-1.92(m,1H),2.11-2.50(m,5 H),3.44-3.57(m,1 H),3.96(dd,J=9.5,5.9 Hz,1 H),6.00(d,J=7.5 Hz,1 H),7.05(d,J=8.4 Hz,2 H),7.22(d,J=8.1 Hz,2 H),7.25-7.31(brs,1 H),7.49(d,J=7.5 Hz,1 H),11.87-12.50(brs,1 H)。
MS(+)：357[M+H]+ 。
MS(-)：355[M-H]- 。
實施例4-318 4-319
3-氯-6-{1-(4-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間15分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(70mg，29%(3步驟))。又，在保持時間27分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(68mg，28%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.64-1.80(m,1 H),1.95-2.55(m,5 H),2.32(s,3 H),3.44-3.59(m,1 H),4.07(dd,J=8.9,6.3 Hz,1 H),6.01(d,J=7.6 Hz,1 H),7.15(d,J=8.3 Hz,2 H),7.25(d,J=9.2 Hz,2H),7.49(d,J=7.6 Hz,1 H),7.60(s,1 H),12.15-12.55(brs,1 H)。
MS(+)：331[M+H]+ 。
MS(-)：329[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.86-2.03(m,1 H),2.08-2.55(m,5 H),2.33(s,3 H),3.56-3.73(m,1 H),4.05(dd,J=7.6,7.6 Hz,1 H),6.01(d,J=7.6 Hz,1 H),7.15(d,J=7.9 Hz,1 H),7.21(d,J=8.3 Hz,2 H),7.50(d,J=7.6 Hz,2 H),7.70(s,1 H),12.95-13.24(brs,1 H)。
MS(+)：331[M+H]+ 。
MS(-)：329[M-H]- 。
實施例4-320 4-321
6-{1-[3-氯-4-(丙烷-2-基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=20：80)進行分離，在保持時間19分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(9mg，7%(3步驟))。又，以乙醇：己烷=35：65進行分離，在保持時間42分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(5mg，4%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.70(m,2 H),0.86-1.05(m,2H),1.21(d,J=6.8 Hz,6 H),1.64-1.91(m,1 H),2.05-2.44(m,6 H),3.25-3.43(m,1 H),3.43-3.57(m,1 H),3.90-4.01(m,1 H),5.97(d,J=7.4 Hz,1 H),6.91(d,J=7.1 Hz,1 H),7.17-7.40(m,4 H),11.90-12.18(brs,1 H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
MS(-)：397[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.67(m,2 H),0.94-1.09(m,2 H),1.22(d,J=7.1 Hz,6 H),1.70-1.90(m,1 H),2.09-2.45(m,6 H),3.27-3.44(m,1 H),3.50-3.65(m,1 H),4.05(dd,J=9.8,5.4 Hz,1 H),6.01(d,J=7.4 Hz,1 H),6.96(d,J=7.4 Hz,1 H),7.15-7.33(m,3 H),7.71-7.80(brs,1 H),13.00-13.21(brs,1 H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
MS(-)：397[M-H]- 。
實施例4-3224-323
6-{1-[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70、經17分鐘為50：50)進行分離，在保持時間35分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(71mg，4%(3步驟))。又以乙醇：己烷=15：85進行分離，在保持時間33分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(34mg，2%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.76(m,2 H),0.91-1.12(m,2 H),1.36(d,J=6.3 Hz,6 H),1.63-1.82(m,1 H),2.05-2.50(m,6 H),3.44-3.62(m,1 H),3.95(dd,J=9.6,5.6 Hz,1 H),4.44-4.66(m,1 H),5.96(d,J=7.3 Hz,1 H),6.88(d,J=8.6 Hz,1 H),6.91(d,J=6.9 Hz,1 H),7.20(d,J=8.3 Hz,1 H),7.36(s,1 H),7.40(s,1 H),12.00-12.30(brs,1 H)。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.79(m,2 H),0.95-1.17(m,2 H),1.37(d,J=5.9 Hz,6 H),1.69-1.97(m,1 H),2.10-2.68(m,6 H),3.49-3.69(m,1 H),3.92-4.16(m,1 H),4.42-4.68(m,1 H),5.99(d,J=7.3 Hz,1 H),6.88(d,J=8.6 Hz,1 H),6.96(d,J=7.3 Hz,1H),7.14(dd,J=8.3,2.0 Hz,1 H),7.33(d,J=2.0 Hz,1 H),7.77(s,1 H),12.81-13.50(brs,1 H)。
MS(+)：415[M+H]+ 。
MS(-)：413[M-H]- 。
實施例4-324 4-325
3-氯-6-{1-(3-氯-4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間15分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(32mg，11%(3步驟))。又，在保持時間34分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(20mg，6%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.14-1.35(m,3 H),1.64-1.84(m,1 H),1.92-2.51(m,5 H),2.72(q,J=7.5 Hz,2 H),3.44-3.65(m,1 H),3.93-4.12(m,1 H),6.03(d,J=7.5 Hz,1 H),7.13-7.30(m,2 H),7.34(s,1 H),7.51(d,J=7.5 Hz,1 H),7.72(s,1 H),12.18-12.71(brs,1 H)。
MS(+)：379[M+H]+ 。
MS(-)：377[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.21(t,J=7.4 Hz,3 H),1.80-2.05(m,1 H),2.05-2.57(m,5 H),2.71(q,J=7.4 Hz,2 H),3.55-3.79(m,1 H),3.90-4.15(m,1 H),6.07(d,J=7.5 Hz,1 H),7.10-7.25(m,2 H),7.30(s,1 H),7.53(d,J=7.5 Hz,1 H),7.93(s,1 H),12.85-13.32(brs,1 H)。
MS(+)：379[M+H]+ 。
MS(-)：377[M-H]- 。
實施例4-326 4-327
6-{1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例5-34所得之2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷以外，實質上實施與實施例4-265(1)的同樣之反應，得到((5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的粗生成物(323mg)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(323mg)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70、20分鐘為60：40、35分鐘為30：70)進行分離，在保持時間19分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(49mg，21%(3步驟))。又，在保持時間41分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(39mg，17%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2 H),0.85-1.00(m,2 H),1.60-1.80(m,1 H),2.00-2.45(m,6 H),3.40-3.55(m,1 H),3.85(s,3 H),3.90-4.06(m,1 H),6.00(d,J=7.4 Hz,1 H),6.85(d,J=8.6 Hz,1 H),6.92(d,J=7.4 Hz,1 H),7.21-7.31(m,1 H),7.38(d,J=2.1 Hz,1 H),7.82-7.93(brs,1 H),12.10-12.67(brs,1 H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
MS(-)：385[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.70(m,2 H),0.90-1.10(m,2 H),1.70-1.88(m,1 H),2.05-2.45(m,6 H),3.50-3.65(m,1 H),3.87(s,3 H),3.99-4.12(m,1 H),6.00(d,J=6.8 Hz,1 H),6.86(d,J=8.3 Hz,1 H),6.95(d,J=7.4 Hz,1 H),7.19(dd,J=8.5,2.5 Hz,1 H),7.34(d,J=2.1 Hz,1 H),7.85-8.00(brs,1 H),12.90-13.45(brs,1 H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
MS(-)：385[M-H]- 。
取代2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷，使用各對應之硼酸或硼酸酯(4-乙氧基苯基硼酸、5,5-二甲基-2-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-11)、2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼酸、4-氯-2-氟苯基硼酸、2-(3-氯-4-乙基苯基)-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-17)、2-[4-(3-甲氧基丙基)苯基J-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-28)、2-[4-(二氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-29)、3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基硼酸(實施例4-289(1))、2-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷(參考例5-14)、5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基硼酸、4-異丙氧基苯基硼酸、3-氟-4-異丙氧基苯基硼酸、4-丙氧基苯基硼酸)以外，實質上實施與實施例4-326、4-327的同樣之反應，合成實施例4-328～4-353之化合物群。
實施例4-328 4-329
3-環丙基-6-{1-(4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.) 、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離,在保持時間16分鐘,濃縮經溶離的部分,得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(25mg,16%(3步驟))。又,在保持時間36分鐘,濃縮經溶離的部分,得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(22mg，13%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.47-0.70(m,2H),0.80-1.02(m,2 H),1.39(t,J=6.8 Hz,3 H),1.58-1.82(m,1 H),1.90-2.45(m,6 H),3.38-3.59(m,1 H),3.99(q,J=6.8 Hz,2H),3.90-4.05(m,1 H),5.95(d,J=7.1 Hz,1 H),6.83(d,J=9.2 Hz,2 H),6.90(d,J=7.4 Hz,1 H),7.24(d,J=8.0 Hz,2 H),7.46(s,1 H),11.80-12.25(brs,1 H)。
MS(+)：367[M+H]+ 。
MS(-)：365[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.42-0.68(m,2 H),0.80-1.07(m,2 H),1.40(t,J=7.0 Hz,3 H),1.65-1.97(m,1 H),2.05-2.42(m,6 H),3.45-3.70(m,1 H),4.00(q,J=7.0 Hz,2 H),3.85-4.12(m,1 H),5.97(d,J=7.0 Hz,1 H),6.83(d,J=7.4 Hz,2 H),6.93(d,J=8.6 Hz,1 H),7.22(d,J=8.6 Hz,2 H),7.71(s,1 H),12.81-13.29(brs,1H)。
MS(+)：367[M+H]+ 。
MS(-)：365[M-H]- 。
實施例4-3304-331
3-環丙基-6-{1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mmL,Daicel Chemical 1ndustries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間12分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(38mg，11%(3步驟))。又，在保持時間33分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(38mg，11%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.78(m,2 H),0.85-1.08(m,2 H),1.60-2.60(m,7 H),2.44(s,3 H),3.40-3.60(m,1 H),4.00-4.20(m,1 H),5.99(d,J=7.4 Hz,1 H),6.92(d,J=7.1 Hz,1 H),7.29(s,1H),7.30(d,J=6.6 Hz,1 H),7.27-7.58(brs,1 H),7.54(d,J=8.3 Hz,1 H),11.95-12.74(brs,1 H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
MS(-)：403[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2 H),0.90-1.10(m,2 H),1.68-1.19(m,1 H),2.10-2.48(m,6 H),2.46(s,3 H),3.50-3.70(m,1 H),4.05-4.20(m,1 H),6.00(d,J=7.4 Hz,1 H),6.97(d,J=6.8 Hz,1 H),7.23(s,1H),7.24(d,J=9.2 Hz,1 H),7.56(d,J=7.7 Hz,1 H),7.80(s,1 H),11.94-13.38(brs,1 H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
MS(-)：403[M-H]- 。
實施例4-332 4-333
3-環丙基-6-{1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間12分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(27mg，9%(3步驟))。又，在保持時間30分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(18mg，6%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.68(m,2 H),0.90-1.00(m,2 H),1.70-1.85(m,1 H),2.00-2.15(m,1 H),2.15-2.40(m,4 H),2.40-2.57(m,1 H),3.50-3.60(m,1 H),4.32-4.42(m,1 H),6.03(d,J=7.2 Hz,1 H),6.92(d,J=7.2 Hz,1 H),6.99-7.10(brs,1 H),7.30(d,J=10.5 Hz,1 H),7.39(d,J=8.1 Hz,1 H),7.65(dd,J=7.7,7.7 Hz,1 H),12.40-12.85(brs,1 H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
MS(-)：407[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2 H),0.90-1.10(m,2 H),1.70-1.90(m,1 H),2.10-2.50(m,6 H),3.50-3.70(m,1 H),4.35-4.50(m,1 H),6.02(d,J=6.0 Hz,1 H),6.95(d,J=6.0 Hz,1 H),7.29(d,J=12.0 Hz,1 H),7.43(d,J=9.0 Hz,1 H),7.62(dd,J=7.5,7.5 Hz,1 H),8.15-8.25(brs,1 H),13.15-13.50(brs,1 H)。
實施例4-334 4-335
6-{1-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間15分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(44mg，22%(3步驟))。又，在保持時間36分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(30mg，15%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2 H),0.80-1.05(m,2 H),1.65-1.85(m,1 H),2.00-2.60(m,6 H),3.40-3.60(m,1 H),4.20-4.40(m,1 H),6.00(d,J=7.1 Hz,1 H),6.91(d,J=7.1 Hz,1 H),6.98-7.15(m,2 H),7.28-7.40(brs,1 H),7.40-7.50(m,1 H),12.30-13.00(brs,1 H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
MS(-)：373[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2 H),0.80-1.10(m,2 H),1.65-1.85(m,1 H),2.05-2.50(m,6 H),3.50-3.67(m,1 H),4.25-4.42(m,1 H),5.98(d,J=7.4 Hz,1 H),6.93(d,J=6.8 Hz,1 H),7.05(dd,J=9.8,2.1 Hz,1 H),7.09-7.19(m,1 H),7.30-7.47(m,1 H),8.05-8.20(brs,1 H),12.95-13.60(brs,1 H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
MS(-)：373[M-H]- 。
實施例4-3364-337
6-{1-(3-氯-4-乙基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mmL,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=40：60)進行分離，在保持時間11分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色固體(41mg，11%(3步驟))。又，在保持時間34分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色固體(18mg，5%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.59-0.63(m,2 H),0.91-0.97(m,2 H),1.20(t,J=7.4 Hz,3 H),1.69-1.77(m,1 H),2.07-2.37(m,6 H),2.71(q,J=7.6 Hz,2 H),3.48-3.54(m,1 H),3.96-4.01(m,1 H),5.98(d,J=7.4Hz,1 H),6.92(d,J=6.8 Hz,1 H),7.16-7.23(m,2 H),7.35(d,J=1.5 Hz,1 H),7.40-7.48(brs,1 H),12.05-12.35(brs,1 H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
MS(-)：383[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.63(m,2 H),0.99-1.05(m,2 H),1.21(t,J=7.6 Hz,3 H),1.75-1.81(m,1 H),2.17-2.39(m,6 H),2.72(q,J=7.6 Hz,2 H),3.56-3.61(m,1 H),4.02-4.06(m,1 H),6.00(d,J=7.4 Hz,1 H),6.96(d,J=7.4 Hz,1 H),7.16-7.30(m,3 H),7.60-7.70(brs,1 H),12.85-13.20(brs,1 H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
MS(-)：383[M-H]- 。
實施例4-338 4-339
3-氯-6-{1-[4-(3-甲氧基丙基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間19分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(6mg，11%(3步驟))。又，在保持時間33分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(7mg，12%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.63-1.80(m,1 H),1.80-1.93(m,2 H),2.11-2.50(m,5 H),2.75(t,J=7.4 Hz,2 H),3.34(s,3 H),3.38(t,J=6.1 Hz,2 H),3.44-3.58(m,1 H),3.94(dd,J=9.4,5.3 Hz,1 H),6.03(d,J=7.8 Hz,1 H),7.03(s,1 H),7.14-7.25(m,4 H),7.50(d,J=7.4 Hz,1 H),11.28-11.60(brs,1 H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
MS(-)：387[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.77-1.98(m,3 H),2.13-2.50(m,5 H),2.66(t,J=7.4 Hz,2 H),3.34(s,3 H),3.37(t,J=6.1 Hz,2 H),3.60-3.75(m,1 H),4.02(dd,J=7.0,7.0 Hz,1 H),6.07(d,J=7.4 Hz,1 H),7.13-7.24(m,4 H),7.32(s,1 H),7.52(d,J=7.8 Hz,1 H),12.32-12.57(brs,1 H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
MS(-)：387[M-H]- 。
實施例4-3404-341
3-環丙基-6-[1-[4-(二氟甲基)苯基]-2-(5-側氧吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mmL,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=40：60)進行分離，在保持時間15分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(32mg，11%(3步驟))。又，在保持時間30分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(24mg，7%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.60-0.70(m,2 H),0.92-1.00(m,2 H),1.65-1.85(m,1 H),2.05-2.48(m,6 H),3.43-3.56(m,1 H),4.06-4.17(m,1 H),5.99(d,J=7.4 Hz,1 H),6.60(t,J=56.4 Hz,1 H),6.92(d,J=7.4 Hz,1 H),7.40-7.55(m,5 H),12.20-12.60(brs,1 H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
MS(-)：371[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.59-0.61(m,2 H),0.99-1.01(m,2 H),1.75-1.80(m,2 H),2.14-2.40(m,5 H),3.54-3.67(m,1 H),4.12-4.24(m,1 H),6.00(d,J=7.4 Hz,1 H),6.61(d,J=56.4 Hz,1 H),6.95(d,J=7.4 Hz,1 H),7.42-7.46(m,4 H),7.88-7.98(brs,1 H),13.10-13.50(brs,1 H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
MS(-)：371[M-H]- 。
實施例4-342 4-343
6-{1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間45分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(17mg，7%(3步驟))。又，在保持時間84分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(19mg，8%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.74(m,2 H),0.92-1.18(m,4 H),1.23-1.42(m,2 H),1.49-1.87(m,1 H),2.00-2.48(m,6 H),2.92-3.07(m,1 H),3.42-3.56(m,1 H),4.11(dd,J=8.9,6.3 Hz,1 H),6.08(d,J=7.3 Hz,1 H),6.98(d,J=7.3 Hz,1 H),7.31-7.44(m,1 H),7.49(dd J=7.9,1.3 Hz,1 H),7.66(d,J=1.3 Hz,1 H),7.96(d,J=7.9 Hz,1 H),12.13-12.71(brs,1 H)。
MS(+)：461[M+H]+ 。
MS(-)：459[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.70(m,2 H),0.96-1.16(m,4 H),1.29-1.39(m,2 H),1.72-1.88(m,1 H),2.07-2.49(m,6 H),2.94-3.07(m,1 H),3.53-3.67(m,1H),4.18(dd,J=10.6,4.3 Hz,1 H),6.05(d,J=7.3 Hz,1 H),7.00(d,J=6.9 Hz,1 H),7.42(d,J=8.3 Hz,1 H),7.55(s,1 H),7.86(s,1 H),7.97(d,J=8.3 Hz,1 H),13.04-13.48(brs,1 H)。
MS(+)：461[M+H]+ 。
MS(-)：459[M-H]- 。
實施例4-3444-345
6-{1-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間18分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(45mg，24%(3步驟))。又，在保持時間58分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(44mg，23%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.70(m,2 H),0.70-0.88(m,4 H),0.88-1.05(m,2 H),1.60-1.83(m,1 H),2.00-2.70(m,6 H),3.35-3.60(m,1 H),3.65-3.83(m,1 H),3.90-4.10(m,1 H),6.00(d,J=7.4 Hz,1 H),6.92(d,J=7.4 Hz,1 H),7.10-7.31(m,2 H),7.36(d,J=2.1 Hz,1 H),7.65-7.90(brs,1 H),12.00-12.63(brs,1 H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
MS(-)：411[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.69(m,2 H),0.69-0.90(m,4 H),0.90-1.10(m,2 H),1.68-1.88(m,1 H),2.00-2.45(m,6 H),3.50-3.65(m,1 H),3.70-3.82(m,1 H),3.95-4.12(m,1 H),6.02(d,J=7.4 Hz,1 H),6.95(d,J=7.1 Hz,1 H),7.10-7.25(m,2 H),7.32(d,J=1.8 Hz,1 H),7.90-8.05(brs,1 H),12.65-13.50(brs,1 H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
MS(-)：411[M-H]- 。
實施例4-346 4-347
6-{1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間17分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(31mg，13%(3步驟))。又，在保持時間51分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(18mg，8%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.59-0.63(m,2 H),0.93-0.97(m,2H),1.72-1.79(m,1H),2.04-2.42(m，6 H),3.51-3.53(m,1 H),3.86(s,3H),4.15-4.28(m,1 H),5.99(d,J=7.4 Hz,1H),6.65(d,J=11.5 Hz,1 H),6.91(d,J=7.0 Hz,1 H),7.00-7.25(brs,1 H),7.46(d,J=8.6 Hz,1 H),12.20-12.60(brs,1 H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
MS(-)：403[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.65(m,2H),0.95-1.10(m,2 H),1.80-1.90(m,1 H),2.05-2.40(m,6 H),3.50-3.70(m,1 H),3.86(s,3 H),4.20-4.35(m,1 H),5.98(d,J=7.2 Hz,1 H),6.64(d,J=11.4 Hz,1 H),6.94(d,J=7.5 Hz,1 H),7.42(d,J=7.8 Hz,1 H),7.90-8.05(brs,1 H),13.10-13.35(brs,1 H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
MS(-)：403[M-H]- 。
實施例4-3484-349
3-環丙基-6-{2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-氧基)苯基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間18分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(36mg，17%(3步驟))。又，在保持時間31分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(23mg，11%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.52-0.65(m,2 H),0.88-1.00(m,2 H),1.31(d,J=6.3 Hz,6 H),1.62-1.80(m,1 H),2.08-2.42(m,6 H),3.42-3.56(m,1 H),3.94-4.05(m,1 H),4.50(septet,1 H),5.97(d,J=7.2 Hz,1 H),6.75-6.85(m,2 H),6.91(d,J=6.9 Hz,1 H),7.25(d,J=9.3 Hz,2 H),7.60-7.85(m,1 H),11.90-12.40(brs,1 H)。
MS(+)：381[M+H]+ 。
MS(-)：379[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.47-0.75(m,2 H),0.85-1.10(m,2 H),1.34(d,J=5.7 Hz,6 H),1.58-1.85(m,1 H),1.85-2.50(m,6 H),3.40-3.64(m,1 H),3.85-4.10(m,1 H),4.92(septet,J=5.9 Hz,1 H),5.98(d,J=7.2 Hz,1 H),6.84-7.00(m,2 H),7.06(d,J=8.7 Hz,1 H),7.11(dd,J=11.9,2.0 Hz,1 H),7.57(s,1 H),11.90-12.48(brs,1 H)。
MS(+)：381[M+H]+ 。
實施例4-350 4-351
3-環丙基-6-{1-[3-氟-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間15分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(24mg，7%(3步驟))。又，在保持時間45分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(17mg，5%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.47-0.75(m,2 H),0.85-1.10(m,2 H),1.34(d,J=5.7 Hz,6 H),1.58-1.85(m,1 H),1.85-2.50(m,6 H),3.40-3.64(m,1 H),3.85-4.10(m,1 H),4.92(septet,J=5.9 Hz,1 H),5.98(d,J=7.2 Hz,1 H),6.84-7.00(m,2 H),7.06(d,J=8.7 Hz,1 H),7.11(dd,J=11.9,2.0 Hz,1 H),7.57(s,1 H),11.90-12.48(brs,1 H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
MS(-)：397[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.75(m,2 H),0.90-1.15(m,2 H),1.34(d,J=6.0 Hz,6 H),1.65-2.00(m,1 H),2.00-2.50(m,6 H),3.40-3.75(m,1 H),3.96-4.20(m,1 H),4.40-4.65(m,1 H),,6.01(d,J=7.2 Hz,1 H),6.80-7.22(m,4 H),7.88(s,1 H),12.96-13.46(brs,1 H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
MS(-)：397[M-H]- 。
實施例4-3524-353
3-環丙基-6-[2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-(4-丙氧基苯基)乙基]吡啶-2(1H)-酮
以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mmL,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間14分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色非晶質狀物質(31mg，20%(3步驟))。又，在保持時間33分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色非晶質狀物質(38mg，25%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.72(m,2 H),0.85-1.12(m,5 H),1.62-1.90(m,3 H),2.02-2.44(m,6 H),3.40-3.59(m,1 H),3.80-4.07(m,3 H),5.96(d,J=7.1 Hz,1 H),6.86(d,J=8.6 Hz,2 H),6.91(d,J=7.1 Hz,1 H),7.25(d,J=8.9 Hz,2 H),7.30-7.43(m,1 H),11.17-12.55(brs,1 H)。
MS(+)：381[M+H]+ 。
MS(-)：379[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2 H),0.90-1.10(m,5 H),1.69-1.90(m,3 H),2.19-2.42(m,6 H),3.50-3.69(m,1 H),3.90(t,J=6.8 Hz,2 H),4.00-4.14(m,1 H),5.99(d,J=7.1 Hz,1 H),6.86(d,J=8.6 Hz,2 H),6.94(d,J=6.8 Hz,1 H),7.23(d,J=8.6 Hz,2 H),7.72(s,1 H),12.10-13.77(brs,1 H)。
MS(+)：381[M+H]+ 。
MS(-)：379[M-H]- 。
實施例4-354 4-355
3-環丙基-6-{1-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用(4-乙氧基-3-氟)苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-265(1)的同樣之反應，得到(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮的白色固體(289mg，98%)。
(2)使用(5R)-5-[(E)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮(221mg)以外，實質上實施與實施例4-69、70(2)的同樣之反應，得到(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙基]吡咯烷-2-酮的粗生成物(222mg)。
(3)於(5R)-5-[2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙基]吡咯烷-2-酮(222mg)的乙腈(4.4mL)溶液，將氯三甲基矽烷(0.17mL)、碘化鉀(370mg)在室溫下加入後，在50℃進行1小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=40：60)進行分離，在保持時間13分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(71mg，33%(2步驟))。又，在保持時間28分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(71mg，33%(2步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2 H),0.85-1.05(m,2 H),1.42(t,J=6.9 Hz,3 H),1.60-1.80(m,1 H),2.05-2.55(m,6 H),3.42-3.55(m,1 H),3.95-4.10(m,3 H),5.99(d,J=7.2 Hz,1 H),6.82-6.95(m,2 H),7.04-7.18(m,2 H),7.76-7.89(m,1 H),12.15-12.60(brs,1 H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
MS(-)：383[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.66(m,2 H),0.90-1.05(m,2 H),1.43(t,J=6.9 Hz,3 H),1.57-1.85(m,1 H),2.00-2.45(m,6 H),3.50-3.65(m,1 H),4.05-4.15(m,3 H),6.01(d,J=6.9 Hz,1 H),6.85-7.15(m,4 H),7.87-8.00(m,1 H),13.15-13.40(brs,1 H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
MS(-)：383[M-H]- 。
實施例4-3564-357
6-{1-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-32所得之2-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷以外,進行與實施例4-354、355的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAKIB(20m m i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries, LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=20：80、30分鐘為40： 60)進行分離,在保持時間25分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(40mg，17%(3步驟))。又，在保持時間48分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(13mg，6%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.46-0.78(m,2 H),0.82-1.16(m,2 H),1.55-1.87(m,1 H),1.89-2.78(m,6 H),3.39-3.61(m,1 H),3.99-4.19(m,1 H),6.05(d,J=7.3 Hz,1 H),6.49(t,t,J=73.3 Hz,1 H),6.94(d,J=7.3 Hz,1 H),7.16(d,J=8.6 Hz,1 H),7.35(dd,J=8.6,1.7 Hz,1 H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.85-8.02(m,1 H),12.35-12.85(brs,1 H)。
MS(+)：423[M+H]+ 。
MS(-)：421[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.69(m,2 H),0.90-1.13(m,2 H),1.50-1.92(m,1 H),2.05-2.45(m,6 H),3.51-3.66(m,lH),4.06-4.17(m,1 H),6.02(d,J=7.3 Hz,1 H),6.51(t,J=73.3 Hz,1 H),6.98(d,J=7.3 Hz,1 H),7.16-7.25(m,2 H),7.44(d,J=2.0 Hz,1 H),7.83-8.00(m,1 H),13.15-13.50(brs,1 H)。
MS(+)：423[M+H]+ 。
MS(-)：421[M-H]- 。
實施例4-358
6-{1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例4-83(1)所得之(5R)-5-[(Z)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮)(93mg)以外，實質上實施與實施例4-80(2)的同樣之反應，得到(2R)-2-[(Z)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基的粗生成物(126mg)。
(2)使用(2R)-2-[(Z)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-5-側氧吡咯烷-1-羧酸tert-丁基(125mg)以外，實質上依序實施與實施例4-69、70(2)(3)的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAK IB(20mm i.d.×250mm L,Daicel Chemical Industries,LTD.)40℃、流速10 mL/min、乙醇：己烷=10：90)進行分離，在保持時間44分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物的白色非晶質狀物質(32mg，34%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.66(m,2 H),0.85-1.00(m,2 H),1.28(s,9 H),1.62-1.80(m,1 H),2.04-2.40(m,6 H),3.42-3.55(m,1 H),3.96-4.08(m,1 H),5.99(d,J=7.5 Hz,1 H),6.91(d,J=7.2 Hz,1 H),7.20-7.36(m,4 H),7.60-7.75(brs,1 H),11.85-12.30(brs,1 H)。
MS(+)：379[M+H]+ 。
MS(-)：377[M-H]- 。
實施例4-248～4-358的結構如以下所示。
實施例4-359
6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-43所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(200mg)的1,4-二噁烷(3mL)-水(1mL)溶液，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸tert-丁基(216mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(33.7mg)、三(2-呋喃基)膦(51.5mg)、碳酸銫(239mg),在外溫80℃進行3小時攪拌。將反應液放冷後以乙酸乙酯稀釋，以矽藻過濾。將濾液以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3)進行純化，得到(5R)-5-{(E)-2-(4-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(125mg，63%)。
(2)於(5R)-5-{(E)-2-(4-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮(63mg)的1,4-二噁烷(1.25mL)溶液加入48%溴化氫酸(1.25mL)，在65℃進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮的黃色非晶質狀物質(100mg，81%)。
(3)於6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg)的三氟乙酸(1mL)溶液加入苯甲醚(0.5mL)，在70℃進行5小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=1：0→9：1)進行純化，以乙酸乙酯-己烷使其再結晶後，得到標題化合物之淡黃色粉末(51.2mg)。
1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.91-2.12(m,1H),2.19-2.47(m,3H),4.08-4.26(m,1H),5.96(d,J=7.3Hz,1H),6.37(d,J=9.2Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.99-8.50(m,2H)。
MS(+)：381[M+H]+ 。
實施例4-360
6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
取代(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮，使用參考例4-44所得之(5R)-5-{(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-359(1)～(3)之同樣反應，得到標題化合物之淡黃色粉末(22.6mg，14%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.93-2.12(m,1H),2.21-2.48(m,3H),4.06-4.20(m,1H),5.91(d,J=7.9Hz,1H),6.44(d,J=9.8Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.74-7.84(m,3H),7.97-8.16(m,1H),8.26-8.46(m,1H)。
MS(+)：415[M+H]+ 。
實施例4-361
6-{(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
取代(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮,使用參考例4-42(2)所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-359(1)(2)之同樣反應，得到標題化合物之薄橙色非晶質狀物質(37mg，40%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(s,9H),1.81-1.92(m,1H),2.02-2.12(m,2H),2.14-2.23(m,1H),3.87-3.93(m,1H),5.53-5.65(m,1H),6.40(d,J=9.6Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=7.3Hz,1H),7.73-7.76(brs,1H),7.93-8.42(m,2H),11.48-11.61(brs,1H),12.72-12.93(brs,1H)。
MS(+)：403[M+H]+ 。
實施例4-359～4-361的結構如以下所示。
取代4-氯苯基硼酸使用各對應之硼酸或硼酸酯([4-(丙撐亞胺-1-基磺醯基)苯基]硼酸、[4-(環丙基胺磺醯基)苯基]硼酸、[4-(丙烷-2-基胺磺醯基)苯基]硼酸、{4-[(2-羥基乙基)胺磺醯基]苯基}硼酸、2-(4-氯-3-乙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷、4,4,5,5-四甲基-2-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}-1,3,2-二噁硼烷、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯磺醯胺、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯磺醯胺)以外，實質上實施與實施例4-98的同樣之反應，合成實施例4-362～4-369的化合物群。
實施例4-362
6-{(E)-1-[4-(丙撐亞胺-1-基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(52mg，33%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.54-0.65(m,2H),0.93-1.03(m,2H),2.06-2.15(m,4H),2.23-2.34(m,2H),2.37-2.44(m,1H),3.21(dquin,J=13.5,6.7Hz,2H),3.45(t,J=6.4Hz,2H),4.09(dd,J=6.4,1.5Hz,1H),5.65(d,J=7.4Hz,1H),5.69-5.74(m,1H),6.58(d,J=9.1Hz,1H),6.81(d,J=7.0Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.93(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(-)：438[M-H]- 。
實施例4-363
N-環丙基-4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯磺醯胺
得到標題化合物之無色粉末(45mg，53%(2步驟))。
1 H NMR(500 MHz,METHANOL-d4)δppm 0.47-0.66(m,6H),0.89-0.98(m,2H),1.96-2.09(m,2H),2.18-2.46(m,4H),4.08-4.18(m,1H),5.79(d,J=7.6Hz,1H),6.38(d,J=9.6Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.91-8.00(m,2H)。
MS(+)：440[M+H]+ 。
實施例4-364
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1，6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N-(丙烷-2-基)苯磺醯胺
得到標題化合物之無色粉末(55mg，67%(2步驟))。
1 H NMR(500 MHz,METHANOL-d4)δppm 0.58-0.68(m,2H),0.89-0.96(m,2H),1.06(dd,J=6.5,1.5Hz,6H),1.96-2.08(m,2H),2.21-2.45(m,3H),3.38-3.48(m,1H),4.02-4.18(m,1H),5.76(d,J=7.3Hz,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),7.38-7.47(m,2H),7.89-7.99(m,2H)。
MS(+)：442[M+H]+ 。
實施例4-365
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-N-(2-羥基乙基)苯磺醯胺
得到標題化合物之無色粉末(52mg,33%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.60(m,2H),0.81-0.86(m,2H),1.82-2.24(m,5H),2.84(t,J=6.4Hz,2H),3.37-3.42(m,2H),3.79-3.85(m,1H),4.70-4.74(m,1H),6.49(d,J=9.5Hz,1H),6.83-6.88(m,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),MS(-)：442[M-H]- 。
實施例4-366
6-{(E)-1-(4-氯-3-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色粉末(40mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.43-0.74(m,2H),0.88-1.17(m,2H),1.41-1.52(m,3H),1.96-2.48(m,5H),3.97-4.32(m,3H),5.63-5.87(m,1H),6.37-6.59(m,2H),6.65-6.77(m,2H),6.78-6.89(m,1H),7.33-7.49(m,1H),11.65-12.04(brs,1H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例4-367
3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡啶-2(1H)-酮
得到標題化合物之無色非晶質狀物質(29mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,METHANOL-d4)δppm 0.60-0.67(m,2H),0.92-0.97(m,2H),1.97-2.10(m,2H),2.25-2.46(m,3H),4.05-4.15(m,1H),5.81(d,J=7.4Hz,1H),6.44(d,J=9.5Hz,1H),7.04(d,J=7.4Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),8.13-8.21(m,2H)。
MS(+)：453[M+H]+ 。
實施例4-368
2-氯-4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯磺醯胺
得到標題化合物之無色粉末(32mg，21%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 0.59(td,J=5.6,3.7Hz,2H),0.83-0.86(m,2H),1.82-1.88(m,1H),1.95-2.01(m,1H),2.03-2.15(m,2H),2.17-2.23(m,1H),3.81(dt,J=9.7,6.5Hz,1H),5.39-5.57(m,1H),6.51(d,J=9.5Hz,1H),6.87(d,J=6.6Hz,1H),7.36(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.53(d,J=1.7Hz,1H),7.82(s,1H),8.00(d,J=8.3Hz,1H)。
MS(-)：432[M-H]- 。
實施例4-369
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-氟苯磺醯胺
得到標題化合物之無色粉末(28mg，19%(2步驟))。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 0.57-0.61(m,2H),0.83-0.86(m,2H),1.81-1.90(m,1H),1.98(tt,J=8.5,5.3Hz,1H),2.04-2.15(m,2H),2.16-2.24(m,1H),3.83(dt,J=9.5,6.6Hz,1H),5.36-5.54(m,1H),6.50(d,J=9.5Hz,1H),6.82-6.89(m,1H),7.20(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.36(d,J=10.7Hz,1H),7.78-7.84(m,2H)。
MS(-)：416[M-H]- 。
實施例4-3704-371
6-{1-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
取代3,4-二氯苯基硼酸，使用參考例5-2所得之[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸以外，實質上實施與實施例4-207、208之同樣的反應，得到標題化合物的(R,S)混合物。將該混合物以CHIRALPAK IB(40℃,流速10mL/min，乙醇：己烷=50：50)分離後得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(75mg，43%(3步驟))、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(19mg，11%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.60-0.67(m,2H),0.95-0.99(m,2H),1.71-1.79(m,1H),2.08-2.14(m,1H),2.16-2.40(m,5H),3.48-3.54(m,1H),3.99-4.04(m,1H),6.00(d,J=7.0Hz,1H),6.94(d,J=7.0Hz,1H),7.13(brs.,1H),7.25-7.29(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.54(d,J=2.1Hz,1H),12.23-12.35(m,1H),MS(+)：441[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=4.461min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 0.58-0.66(m,2H),0.98-1.07(m,2H),1.75-1.83(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.21-2.41(m,5H),3.55-3.61(m,1H),4.09-4.14(m,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),6.99(d,J=7.4Hz,1H),7.25-7.28(m,2H),7.46(d,J=1.7Hz,1H),7.81(brs,1H),13.26-13.36(m,1H)。
MS(+)：441[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=9.686min。
實施例4-3724-373
6-{1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
(1)使用實施例4-359(1)所得之(5R)-5-{(E)-2-(4-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-359(3)的同樣之反應，得到(5R)-5-{(E)-2-(4-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的黃色油狀物質(218mg)。
(2)於(5R)-5-{(E)-2-(4-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(122mg)的甲醇(3mL)溶液，氫氣流下加入10%鈀-活性碳(60mg)及乙酸(2mL)，在室溫進行20小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下將溶劑餾去。於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿進行萃取。將有機層在減壓下將溶劑餾去，得到(5R)-5-{2-(4-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮的粗生成物的黃色油狀物質(77mg)。
(3)使用(5R)-5-{2-(4-氯苯基)-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-98(2)之同樣反應，得到標題化合物的(R,S)混合物(43mg)。將該混合物以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=20：80)進行分離，得到標題化合物的一方非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(11mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(12mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 2.25-2.41(m,1H),2.65-3.01(m,5H),4.06-4.17(m,1H),4.53-4.63(m,1H),7.02(d,J=7.3Hz,1H),7.87-7.95(m,4H),8.45(d,J=7.5Hz,1H),8.61-8.95(brs,2H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=6.944 min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.75-1.91(m,1H),2.14-2.41(m,5H),3.45-3.58(m,1H),3.93-4.06(m,1H),6.43(d,J=7.5Hz,1H),7.28-7.39(m,4H),7.87(d,J=7.3Hz,1H),8.03-8.37(brs,2H)。
MS(+)：383[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0mL/min,210nm,Rt=17.841 min。
實施例4-374 4-375
6-{2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
取代參考例4-43所得之(5R)-5-[(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮，使用參考例4-44所得之(5R)-5-{(E)-2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮以外，實質上序實施與實施例4-359(1)(3)、實施例4-372(2)(3)之同樣反應，得到標題化合物的(R,S)的混合物。將該混合物以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=20：80)進行分離，得到標題化合物的一方之非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(15mg)、另一方的非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(20mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.67-1.86(m,1H),2.09-2.53(m,5H),3.47-3.67(m,1H),4.02-4.17(m,1H),6.47(d,J=7.3Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.60-7.67(m,2H),7.86(d,J=7.3Hz,1H),8.19(s,2H)。
MS(+)：417[M+H]+ 。
CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃,1.0 mL mL/min,210nm,Rt=6.124min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δppm 1.77-1.93(m,1H),2.16-2.42(m,5H),3.47-3.59(m,1H),4.07-4.18(m,1H),6.47(d,J=7.5Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),7.57-7.67(m,2H),7.89(d,J=7.3Hz,1H),8.10-8.34(brs,2H)。
MS(+)：417[M+H]+ 。
CHIRALPAKIB4.6×250mm5μm(DAICEL),己烷：乙醇=50：50 v/v,40℃, 1.0 mL/min,210nm,Rt=15.900min。
實施例4-376
6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
(1)取代參考例4-28所得之(5R)-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]-1-(2,4-二甲氧基苯甲基)吡咯烷-2-酮，使用參考例4-45所得之(5R)-5-[(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-(三丁基錫烷基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與參考例4-43、實施例4-359(1)(3)之同樣反應,得到(5R)-5-{(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(1H吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的薄黃色非晶質狀物質(275mg,43%(3步驟))。
(2)使用(5R)-5-{(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-98(2)的同樣之反應，得到標題化合物之黃色粉末(32mg，55%)。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 1.02-1.09(m,2H),1.10-1.18(m,2H),1.80-1.91(m,1H),2.02-2.12(m,2H),2.15-2.24(m,1H),2.87-2.95(m,1H),3.79-3.87(m,1H),5.49-5.64(brs,1H),6.52(d,J=9.5Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=7.0Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.95-8.07(brs,1H),8.22-8.39(brs,1H),11.53-11.80(brs,1H),12.77-12.97(brs,IH)。
MS(+)：451[M+H]+
實施例4-377 4-378
6-{1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
(1)於實施例4-376(1)所得之(5R)-5-{(E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(175mg)的甲醇(3mL)溶液，氫氣流下加入10%鈀-活性碳(175mg)及濃鹽酸(1mL)，在室溫進行5小時攪拌。將反應液以矽藻過濾後，減壓下將溶劑餾去。於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿進行萃取。將有機層在減壓下將溶劑餾去，得到(5R)-5-{2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮的粗生成物的無色非晶質狀物質(129mg，73%)。
(2)使用(5R)-5-{2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[6-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-98(2)之同樣反應，得到標題化合物的(R,S)混合物(84mg)。將該混合物以CHIRALPAK IB(40℃，流速10mL/min，乙醇：己烷=15：85)進行分離，得到標題化合物的一方之非鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(30mg)、另一方之非鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(23mg)。
非鏡像異構物(A)；1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δppm 0.88-0.95(m,2H),0.99-1.05(m,2H),1.48-1.58(m,1H),1.91-2.10(m,4H),2.20-2.28(m,1H),2.69-2.78(m,1H),4.03(t,J=7.8 Hz,1H),6.16-6.31(brs,1H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.66-7.73(m,2H),7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.83-8.27(brs,2H),11.52-11.90(brs,1H),12.45-12.86(brs,1H)。
MS(+)：453[M+H]+ CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=30：70 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=8.061min。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6 )δppm 0.93-1.01(m,2H),1.04-1.11(m,2H),1.58-1.69(m,1H),1.99-2.17(m,4H),2.26-2.34(m,1H),2.76-2.83(m,1H),4.10(t,J=8.1Hz,1H),6.22-6.36(brs,1H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.70-7.77(m,2H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.89-8.09(brs,1H),8.12-8.35(brs,1H),11.45-11.78(brs,1H),12.55-12.94(brs,1H)。
MS(+)：453[M+H]+ CHIRALPAK IB 4.6×250mm 5μm(DAICEL),己烷：乙醇=30：70 v/v,40℃,1.0 mL/min,210nm,Rt=14.495min。
實施例4-379
6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1',2',3',6'-四氫-3,4'-雙吡啶-2(1H)-酮
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸tert-丁基以外，實質上實施與實施例4-360的同樣之反應，得到標題化合物之淡橙色粉末(9mg)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.81-2.11(m,1H),2.15-2.63(m,5H),2.94-3.16(m,2H),3.49-3.83(m,3H),3.98-4.10(m,1H),5.54-5.75(m,1H),6.51-6.59(m,1H),6.61-6.72(m,1H),7.13-7.24(m,1H),7.31-7.46(m,2H),7.61-7.81(m,3H)。
MS(+)：430[M+H]+。
以下表示實施例4-356~4-379的結構。
實施例4-3804-381
4-{1-(5-環丙基-6-側氧-1，6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}苯甲腈
使用4-氰基苯基硼酸以外，實質上依序實施與實施例4-354、355的同樣之反應，以分取HPLC(CHIRALPAKIB(20mm i.d.×250m m L，Daicel Chemical Industries，LTD.)、40℃、流速10mL/min、乙醇：己烷=30：70)進行分離，在保持時間23分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物中一方非鏡像異構物(A)的白色固體(72mg，21%(3步驟))。又，在保持時間46分鐘，濃縮經溶離的部分，得到標題化合物的中另一方的非鏡像異構物(B)的白色固體(28mg，8%(3步驟))。
非鏡像異構物(A)；1 HNMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.56-0.70(m,2H),0.85-1.05(m,2H),1.63-1.83(m,1H),2.00-2.50(m,6H),3.35-3.55(m,1H),4.05-4.20(m,1H),6.02(d,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),7.54(d,8.4Hz,2H),7.59(d,8.4Hz,2H),7.70-7.86(brs,1H),12.30-12.90(brs,1H)。
MS(+)：348[M+H]+ 。
MS(-)：346[M-H]- 。
非鏡像異構物(B)；1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.55-0.69(m,2H),0.95-1.20(m,2H),1.65-1.95(m,1H),2.10-2.50(m,6H),3.54-3.66(m,1H),4.15-4.25(m,1H),6.02(d,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),8.00-8.12(brs,1H),13.15-13.55(brs,1H)。
MS(+)：348[M+H]+ 。
MS(-)：346[M-H]- 。
實施例4-382
3-環丙基-6-{(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-[4-(丙烷-2-基磺醯基)苯基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用4-溴-1-(丙烷-2-基磺醯基)苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(53mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.51-0.66(m,2H),0.92-1.02(m,2H),1.36(d,J=6.5 Hz,6H),2.07-2.45(m,5H),3.20-3.34(m,1H),4.00-4.10(m,1H),5.54(d,J=7.4Hz,1H),6.69(d,J=9.4Hz,1H),6.80(d,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.95(d,J=7.8Hz,2H),12.56-12.77(brs,1H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
MS(-)：425[M-H]- 。
實施例4-383
4-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-2-甲基苯甲腈
使用參考例5-46所得之4-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-2-甲基苯甲腈以外，實質上實施與實施例4-278的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色固體(39mg，54%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.70(m,2H),0.85-1.10(m,2H),2.02-2.55(m,5H),2.58(s,3H),4.00-4.15(m,1H),5.55(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),6.77(d,J=7.5Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.70-7.80(brs,1H),12.20-13.20(brs,1H)。
MS(+)：360[M+H]+ 。
實施例4-384
3-環丙基-6-{(E)-1-{4-[2-(甲基磺醯基)乙基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用4,4,5,5-四甲基-2-{4-[2-(甲基磺醯基)乙基]苯基}-1,3,2-二噁硼烷(US2006043289參照)以外，實質上實施與實施例4-289(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡褐色固體(46mg，24%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 0.58-0.61(m,2H),0.81-0.86(m,2H),1.86-2.24(m,5H),2.93(s,3H),3.02-3.08(m,2H),3.45-3.57(m,2H),3.83-3.88(m,1H),5.31-5.48(brs,1H),6.40(d,J=9.5Hz,1H),6.83(d,J=7.1Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=7.7Hz,2H),7.77(s,1H),11.32-11.45(brs,1H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
MS(-)：425[M-H]- 。
實施例4-385
3-環丙基-6-{(E)-1-{4-[(3-羥基丙基)磺醯基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-48所得之{3-[(4-溴苯基)磺醯基]丙氧基}(tert-丁基)二甲基矽烷以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色固體(11mg，5%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 0.58-0.59(m,2H),0.82-0.85(m,2H),1.69-2.27(m,7H),3.33-3.38(m,2H),3.44(q,J=5.7Hz,2H),3.78-3.85(m,1H),4.66(t,J=5.4 Hz,1H),5.34-5.42(brs,1H),6.50(d,J=10.4Hz,1H),6.80-6.88(brs,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.82(s,1H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),11.45-11.57(brs,1H)。
MS(+)：443[M+H]+ 。
MS(-)：441[M-H]- 。
實施例4-386
3-環丙基-6-{(E)-1-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基硼酸以外，實質上實施與實施例4-289(2)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色固體(90mg，38%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )5ppm 0.51-0.71(m,2H),0.92-1.10(m,2H),2.00-2.54(m,5H),3.31(s,3H),4.00-4.13(m,1H),5.63(d,J=7.1Hz,1H),6.65(d,J=9.5Hz,1H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),7.04-7.25(m,3H),7.98-8.12(m,1H),12.06-12.42(brs,1H)。
MS(+)：417[M+H]+ 。
MS(-)：415[M-H]- 。
實施例4-387
6-{(E)-1-[3-氯-4-(丙烷-2-基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-47所得之4-溴-2-氯-1-(丙烷-2-基磺醯基)苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(36mg，14%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.50-0.78(m,2H),0.90-1.15(m,2H),1.25-1.50(m,6H),2.00-2.60(m,5H),3.70-3.95(m,1H),3.95-4.23 (m,1H),5.58(d,J=7.1Hz,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),8.16(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),12.20-12.80(brs,1H)。
MS(+)：461[M+H]+ 。
MS(-)：459[M-H]- 。
實施例4-388
3-環丙基-6-{(E)-1-[3-甲氧基-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
於實施例4-386所得之3-環丙基-6-{(E)-1-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(10mg)的甲醇(0.5mL)溶液,加入28%鈉甲氧化物甲醇溶液(14μL)後,在70℃進行30分鐘攪拌。將反應液在室溫下放冷後,加入3-環丙基-6-{(E)-1-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(50mg)、甲醇(3mL)，再加入28%鈉甲氧化物甲醇溶液(80μL)後，在70℃進行2小時攪拌。將反應液於室溫放冷後，加入28%鈉甲氧化物甲醇溶液(1mL)後，在70℃進行1小時攪拌。將反應液於室溫放冷後，於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以NH矽膠管柱層析法(甲醇：乙酸乙酯=1：10)進行純化，得到標題化合物之淡黃色固體(40mg，65%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.57-0.76(m,2H),0.95-1.12(m,2H),2.04-2.57(m,5H),3.30(s,3H),4.02(s,3H),4.05-4.20(m,1H),5.65-5.80(m,1H),6.44-6.69(m,2H),6.84(d,J=7.4Hz,1H),6.88-6.93(m,1H),6.95-7.05(m,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),11.40-11.89(brs,1H)。
MS(+)：429[M+H]+ 。
MS(-)：427[M-H]- 。
實施例4-389
3-環丙基-6-{(E)-1-{4-[(環丙基甲基)磺醯基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用1-溴-4-[(環丙基甲基)磺醯基]苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(53mg，21%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.14-0.27(m,2H),0.53-0.71(m,4H),0.92-1.15(m,3H),2.01-2.19(m,2H),2.20-2.50(m,3H),3.09(d,J=6.8Hz,2H),3.99-4.12(m,1H),5.62(d,J=7.4Hz,1H),6.28(s,1H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),11.30-11.68(brs,1H)。
MS(+)：439[M+H]+ 。
MS(-)：437[M-H]- 。
實施例4-390
6-{(E)-1-[4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用1-溴-4-(環戊基磺醯基)苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(29mg，11%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.48-0.72(m,2H),0.93-1.19(m,2H),1.50-2.53(m,13H),3.45-3.63(m,1H),3.99-4.14(m,1H),5.61(d,J=7.3Hz,1H),6.58(d,J=9.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),11.77-12.22(brs,1H)。
MS(+)：453[M+H]+ 。
MS(-)：451[M-H]- 。
實施例4-391
6-{(E)-1-[3-氯-4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-49所得之4-溴-2-氯-1-(環戊基磺醯基)苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(25mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δppm0.50-0.70(m,2H),0.93-1.10(m,2H),1.53-2.52(m,13H),3.96-4.21(m，2H),5.60(d，J=7.3Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=7.3Hz,1H),6.97(s,1H),7.31(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),12.17-12.53(brs,1H)。
MS(+)：487[M+H]+ 。
MS(-)：485[M-H]- 。
實施例4-392
2-氯-5-{(E)-1-(5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}苯甲腈
使用參考例5-50所得之2-氯-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯甲腈以外,實質上實施與實施例4-278的同樣之反應，得到標題化合物之黃色固體(64mg，34%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.45-0.70(m,2H),0.80-1.06(m,2H),1.92-2.55(m,5H),3.90-4.13(m,1H),5.52(d,J=7.4Hz,1H),6.69(d,J=9.8Hz,1H),6.78(d,J=7.1Hz,1H),7.40-7.52(m,1H),7.52-7.65(m,2H),8.15-8.35(brs,1H),12.60-13.11(brs,1H)。
MS(+)：380[M+H]+ 。
MS(-)：378[M-H]- 。
實施例4-393
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-51所得之2-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷以外，實質上實施與實施例4-278的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(29mg，27%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.65(m,2H),0.88-1.40(m,2H),2.05-2.50(m,5H),3.88(s,3H),4.10-4.24(m,1H),5.69(d,J=7.5Hz,1H),6.53(d,J=9.3Hz,1H),6.61(t,J=75.3Hz,1H),6.75-6.90(m,3H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.32-7.53(brs,1H),12.30-12.55(brs,1H)。
MS(+)：417[M+H]+ 。
MS(-)：415[M-H]- 。
實施例4-394
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-52所得之2-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷以外，實質上實施與實施例4-278的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(64mg，55%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.53-0.67(m,2H),0.85-1.08(m,2H),2.05-2.50(m,5H),2.31(s,3H),4.05-4.24(m,1H),5.63-5.74(m,1H),6.55(d,J=8.4Hz,1H),6.56(t,J=74.4Hz,1H),6.79(d,J=9.0 Hz,1H),6.96-7.15(m,3H),7.21-7.40(brs,1H),12.10-12.60(brs,1H)。
MS(+)：401[M+H]+ 。
MS(-)：399[M-H]- 。
實施例4-395
3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-53所得之2-[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷以外，實質上實施與實施例4-278的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(70mg，41%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.40-0.70(m,2H),0.80-1.05(m,2H),2.00-2.50(m,5H),4.00-4.20(m,1H),5.60(d,J=7.4Hz,1H),6.60(t,J=73.0Hz,1H),6.64(d,J=9.5Hz,1H),6.77(d,J=7.4Hz,1H),6.90-7.10(m,2H),7.20-7.35(m,1H),7.70-7.90(brs,1H),12.43-13.00(brs,1H)。
MS(+)：405[M+H]+ 。
MS(-)：403[M-H]- 。
實施例4-396
6-{(E)-1-{3-氯-4-[(環丙基甲基)磺醯基]苯基}-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例5-54所得之4-溴-2-氯-1-[(環丙基甲基)磺醯基]苯以外，實質上實施與實施例4-289的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(35mg，14%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 0.22-0.34(m,2H),0.51-0.73(m,4H),0.95-1.12(m,3H),2.07-2.53(m,5H),3.41(d,J=7.4Hz,2H),4.00-4.15(m,1H),5.61(d,J=7.1Hz,1H),6.64(d,J=9.5Hz,1H),6.69(s,1H),6.86(d,J=7.4Hz,1H),7.34(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),11.95-12.30(brs,1H)。
MS(+)：473[M+H]+ 。
MS(-)：471[M-H]- 。
以下表示實施例4-380～4-396的結構。
實施例5-1
(E)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮及(Z)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例1-40所得之[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)甲酮(700mg)的乙腈(7mL)溶液，將48%溴化氫酸(7mL)於室溫加入，在95℃進行1小時攪拌。在室溫將反應液以飽和碳酸氫鈉水中和，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=50：1)進行純化，得到6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯甲醯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮的淡黃色固體(632mg，95%)。
(2)於6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯甲醯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(32mg)的四氫呋喃-甲醇(1：1、1mL)溶液，冰冷下依序加入水(0.32mL)及Oxone(註冊商標)(201mg)，在室溫進行1小時攪拌。在室溫進一步加入Oxone(註冊商標)(201mg)，並進行2小時攪拌。在室溫進一步加入Oxone(註冊商標)(201mg)並一夜攪拌。另外於6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯甲醯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(300mg)的四氫呋喃-甲醇(1：1、10mL)溶液，冰冷下依序加入水(3mL)及Oxone(註冊商標)(3.135g)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入水，合併反應液並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0→50：1)進行純化，得到6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯甲醯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(258mg，70%)的淡黃色非晶質狀物質。
(3)於6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯甲醯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(220mg)的n-丁醇(2mL)溶液，在室溫加入O-環戊基羥基胺(0.3mL)，微波照射下在200℃進行2小時攪拌。在室溫進一步加入O-環戊基羥基胺(0.3mL)，微波照射下在200℃進行3小時攪拌。於反應液加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1)進行純化，再以矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯=50：1→25：1)進行純化，將所得之低極性生成物以乙酸乙酯/己烷溶液使其粉末化，藉由過濾操作得到(E)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮的白色固體(95mg，34%)。將高極性生成物以乙酸乙酯/己烷溶液使其粉末化，藉由過濾操作，得到(Z)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮的白色固體(36mg，13%)。
(E)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.51-1.66(m,4H),1.70-1.90(m,4H),2.18(s,3H),3.34(s,3H),4.78-4.87(m,1H),5.72(d,J=7.0Hz,1H),7.14(d,J=7.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H),9.57-9.72(brs,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
(Z)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.52-1.83(m,4H),1.84-2.08(m,4H),2.18(s,3H),3.29(s,3H),4.83-5.00(m,1H),5.95(d,J=7.0Hz,1H),7.22-7.35(m,1H),7.56(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),10.17-10.52(brs,1H)。
MS(+)：409[M+H]+ 。
實施例5-2
(E)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮及(Z)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用實施例5-1(1)所得之6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯甲醯基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮以外，實質上實施與實施例5-1(3)的同樣之反應，得到(E)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(45.7mg，17%)及(Z)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(27.4mg，10%)的白色固體。
(E)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基](環戊氧基亞胺甲基}-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.50-1.70(m,4H),1.70-1.89(m,4H),2.17(d,J=0.8Hz,3H),2.52(s,3H),4.78(quintet,J=4.1Hz,1H),5.84(d,J=7.0Hz,1H),7.14(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),7.24-7.29(m,1H),9.61-9.78(brs,1H)。
MS(+)：377[M+H]+ 。
(Z)-6-{[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基[(環戊氧基亞胺甲基]-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.54-1.79(m,4H),1.79-2.08(m,4H),2.18(d,J=0.8Hz,3H),2.50(s,3H),4.80-4.92(m,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),7.23(dd,J=7.0,0.8Hz,1H),7.33(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),10.05-10.17(brs,1H)。
MS(+)：377[M+H]+ 。
實施例5-3
(E)-6-{(環戊氧基亞胺[4-(甲基磺醯基)苯基]甲基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用參考例1-36所得之(6-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)[4-(甲基磺醯基)苯基]甲酮以外，實質上實施與實施例5-1的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體狀物質(67.5mg，39%(3步驟))。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.45-1.90(m,8H),2.17(d,J=0.8Hz,3H),3.14(s,3H),4.75-4.90(m,1H),5.71(d,J=7.0Hz,1H),7.13(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),7.46-7.52(m,2H),8.00-8.07(m,2H),9.60-9.90(brs,1H)。
MS(+)：375[M+H]+ 。
實施例6-16-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-羥基丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用參考例4-4所得之(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(5mg，26%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9 H),4.29(d,J=6.7 Hz,2 H),6.12(d,J=7.6 Hz,1 H),6.48(t,J=6.1 Hz,1 H),7.08(d,J=8.6 Hz,2 H),7.42(d,J=8.4 Hz,2 H),7.54(d,J=7.8 Hz,1 H)。
MS(+)：318[M+H]+ 。
實施例6-26-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(2-側氧-1,3-噁唑烷-3-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)冰冷下於2-噁唑烷酮(153mg)的四氫呋喃(1.0mL)溶液加入氫化鈉(純度60%，60mg)的四氫呋喃(1.0mL)懸浮液，在室溫進行30分鐘攪拌。於此加入參考例4-5所得之6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(303mg)，在室溫進行20小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後,減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：2)進行純化，3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1,3-噁唑烷-2-酮的薄茶色粉末(298mg，98%)。
(2)使用3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1,3-噁唑烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(148mg，52%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),3.56-3.66(m,2 H),3.99(d,J=6.5 Hz,2 H),4.27-4.36(m,2 H),6.03(d,J=7.6 Hz,1 H),6.43(t,J=6.4 Hz,1 H),7.11(d,J=8.1 Hz,2 H),7.46(d,J=8.2 Hz,2 H),7.51(d,J=7.5 Hz,1 H),10.36-10.67(brs,1 H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
實施例6-36-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(2-側氧吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代2-噁唑烷酮，使用2-吡咯烷酮以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(3mg，21%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),1.91-2.08(m,2 H),2.36(t,J=8.2 Hz,2 H),3.40(t,J=7.1 Hz,2 H),4.01(d,J=6.5 Hz,2 H),5.98(d,J=7.6 Hz,1 H),6.38(t,J=6.5 Hz,1 H),7.12(d,J=8.4 Hz,2 H),7.44(d,J=8.4 Hz,2 H),7.49(d,J=7.6 Hz,1 H),10.57-10.70(m,1 H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
實施例6-46-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(2-側氧哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用2-噁唑烷酮使用2-哌啶二酮以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(6mg，24%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),1.73-1.81(m,4 H),2.33-2.44(m,2 H),3.10-3.19(m,2 H),4.07(d,J=6.5 Hz,2 H),6.13(d,J=7.8 Hz,1 H),6.24(t,J=6.5 Hz,1 H),7.11(d,J=8.6 Hz,2 H),7.45(d,J=8.6 Hz,2 H),7.50(d,J=7.6 Hz,1 H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例6-56-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(嗎啉-4-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代2-噁唑烷酮使用嗎啉以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(54mg，69%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),2.35-2.55(m,4 H),3.06(d,J=6.5 Hz,2 H),3.63-3.82(m,4 H),6.14(d,J=7.6 Hz,1 H),6.41(t,J=6.6 Hz,1 H),7.07(d,J=8.4 Hz,2 H),7.44(d,J=8.6 Hz,2 H),7.51(d,J=7.6 Hz,1 H),9.02-9.30(brs,1 H)。
MS(+)：387[M+H]+ 。
實施例6-61-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]氮雜環庚烷-2-酮
取代2-噁唑烷酮使用ε-己內醯胺以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(4mg，16%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),1.59-1.80(m,6 H),2.49-2.58(m,2 H),3.17-3.26(m,2 H),4.08(d,J=6.7 Hz,2 H),6.14(d,J=7.8 Hz,1 H),6.22(t,J=6.6 Hz,1 H),7.10(d,J=8.2 Hz,2 H),7.46(d,J=8.1 Hz,2 H),7.51(d,J=7.6 Hz,1 H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
實施例6-76-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代2-噁唑烷酮使用1,1-二氧代-1-異噻唑啶以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(27mg，30%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),2.28-2.41(m,2 H),3.11-3.20(m,2 H),3.26(t,J=6.8 Hz,2 H),3.75(d,J=6.7 Hz,2 H),6.11(d,J=7.8 Hz,1 H),6.43(t,J=6.7 Hz,1 H),7.09(d,J=8.6 Hz,2 H),7.45(d,J=8.6 Hz,2 H),7.52(d,J=7.6 Hz,1 H)。
MS(+)：421[M+H]+ 。
實施例6-86-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代2-噁唑烷酮，使用吡咯烷以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(57mg，63%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),1.75-1.85(m,4 H),2.48-2.63(m,4 H),3.22(d,J=6.7 Hz,2 H),6.15-6.21(m,1 H),6.47(t,J=6.7 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,2 H),7.43(d,J=8.4 Hz,2 H),7.52(d,J=8.1 Hz,1 H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例6-91-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]吡咯烷-2,5-二酮
取代2-噁唑烷酮使用琥珀醯亞胺以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(50mg，52%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),2.68(s,4 H),4.22(d,J=6.2 Hz,2 H),6.08-6.17(m,2 H),7.19(d,J=8.6 Hz,2 H),7.44-7.54(m,3 H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例6-10 6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)冰冷下於參考例4-4所得之(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇(199mg)、酚(63mg)、三丁基膦(189mg)的四氫呋喃(4mL)溶液，加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二碳化二亞胺(104mg)，在室溫進行20小時攪拌。將反應液在減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=19：1)進行純化，得到6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶的黃色油狀物質(212mg，87%)。
(2)使用6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-苯氧基丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(3mg，2%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),4.59(d,J=6.4 Hz,2 H),6.24(d,J=7.6 Hz,1 H),6.48(t,J=6.3 Hz,1 H),6.79-6.85(m,2 H),6.96(t,J=7.2 Hz,1 H),7.13(d,J=8.4 Hz,2 H),7.20-7.33(m,2 H),7.46(d,J=8.4 Hz,2 H),7.54(d,J=7.6 Hz,1 H)。
MS(+)：394[M+H]+ 。
實施例6-116-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(2-側氧吡啶-1(2H)-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代酚使用2-羥基吡啶以外，實質上實施與實施例6-10的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(103mg，59%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9 H),4.61(d,J=6.5 Hz,2 H),6.15(d,J=7.2 Hz,2 H),6.44(t,J=6.7 Hz,1 H),6.59(d,J=9.8 Hz,1 H),7.03-7.07(m,1 H),7.17(d,J=8.2 Hz,2 H),7.30-7.36(m,1 H),7.48-7.52(m,3 H)。
MS(+)：395[M+H]+ 。
實施例6-126-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-4-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)丁-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇使用參考例4-10所得之(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇，取代酚使用1,1-二氧代-1-異噻唑啶以外，實質上實施與實施例6-10的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(2mg，2%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9 H),2.27-2.34(m,2 H),2.40-2.45(m,2 H),3.10(t,J=6.7 Hz,2 H),3.12-3.17(m,4 H),6.13(d,J=7.8 Hz,1 H),6.30(t,J=7.3 Hz,1 H),7.08(d,J=8.7 Hz,2 H),7.42(d,J=8.3 Hz,2 H),7.49(d,J=7.8 Hz,1 H),9.05-9.16(brs,1 H)。
MS(+)：435[M+H]+ 。
實施例6-131-[(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基]吡咯烷-2,5-二酮
取代(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇使用參考例4-10所得之(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇、取代酚使用琥珀醯亞胺以外，實質上實施與實施例6-10的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(102mg，59%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9H),2.42-2.52(m,2 H),2.64(s,4 H),3.62(t,J=6.6 Hz,2 H),6.15(d,J=7.6 Hz,1 H),6.21(t,J=7.5 Hz,1 H),7.02(d,J=8.4 Hz,2 H),7.41(d,J=8.6 Hz,2 H),7.51(d,J=7.6 Hz,1 H)。
MS(+)：413[M+H]+ 。
實施例6-146-[(E)-1-(4-tert-丁基苯基)-2-(2-側氧吡咯烷-1-基)乙烯基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)氮環境下將參考例4-7所得之6-[(E)-2-溴-1-(4-tert-丁基苯基)乙烯基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(109mg)、2-吡咯烷酮(73mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11mg)、rac-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘基(22mg)、碳酸銫(329mg)的甲苯(3mL)溶液，在外溫130℃進行4小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1)進行純化，得到1-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮之黃色粉末(82mg，75%)。
(2)使用1-[(E)-2-(4-tert-丁基苯基)-2-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(11mg，15%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9 H),1.85-1.98(m,2 H),2.44(t,J=8.1 Hz,2 H),2.95(t,J=7.3 Hz,2 H),6.20(d,J=7.6 Hz,1 H),7.13(d,J=8.6 Hz,2 H),7.43(d,J=8.6 Hz,2 H),7.51(d,J=7.8 Hz,1 H),7.56(s,1 H)。
MS(+)：371[M+H]+ 。
實施例6-156-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-側氧-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例4-6所得之(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯酸(137mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液，加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(80mg)、1-羥基苯並三唑基(61mg)，在室溫下進行15分鐘攪拌後，加入哌啶(50mg)，在室溫進行15小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯稀釋，將此依序以飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥。過濾後，減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)進行純化，得到(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的無色油狀物質(63mg，40%)。
(2)使用(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(23mg，38%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.33(s,9 H),1.67-1.76(m,4 H),3.23-3.31(m,2 H),3.34-3.42(m,2 H),6.17(d,J=7.6 Hz,1 H),6.62(s,1 H),7.23(d,J=8.6 Hz,2 H),7.36-7.42(m,2 H),7.55(d,J=7.6 Hz,1 H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
實施例6-16
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(3-甲基-2-側氧咪唑烷-1-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)於6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(123mg)的乙腈(2mL)溶液，加入1-甲基-2-咪唑烷酮(80mg)、碳酸鉀(135mg)，在室溫進行3.5天攪拌。將反應液溶解於水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾後、減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→0：10)進行純化，得到1-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-3-甲基咪唑烷-2-酮的黃色油狀物質(13mg，10%)。
(2)使用1-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-3-甲基咪唑烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之綠色粉末(3mg，22%)。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 1.38(s,9H),2.81(s,3H),3.23-3.34(m,4H),3.91(d,J=6.9Hz,2H),6.12(d,J=7.3Hz,1H),6.31(t,J=6.6Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),9.33-9.53(brs,1H)。
MS(+)：400[M+H]+ 。
實施例6-17
2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
(1)取代實施例1-92(2)所得之(3E)-4-(5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯基]丁-3-烯-1-醇，使用參考例4-4所得之(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇以外，實質上依序實施與實施例1-94(1)及實施例1-1(2)的同樣之反應，得到2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮的灰色粉末(184mg，69%(2步驟))。
(2)冰冷下於2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(50mg)的甲醇(2mL)懸浮液，加入氫化硼鈉(52mg)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入水，以氯仿進行萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥並過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣的三氟乙酸(2mL)溶液在冰冷下進行攪拌時，加入氫化硼鈉(50mg)，在室溫進行1小時攪拌。使反應液冰冷，加入1M氫氧化鈉水溶液，使pH為12以上後，以氯仿萃取。將有機層以硫酸鈉進行乾燥並過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化後，以乙酸乙酯使其粉末化。將析出之結晶過濾取出並乾燥，得到標題化合物之無色粉末(11mg，23%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),4.34(d,J=6.5Hz,2H),4.38(s,2H),6.11(d,J=7.1Hz,1H),6.43(t,J=6.5Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.58(m,6H),7.84(d,J=6.8Hz,1H)。
MS(+)：433[M+H]+ 。
實施例6-18
1-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]氮雜環辛烷-2-酮
取代1-甲基-2-咪唑烷酮使用氮雜環辛烷-2-酮以外，實質上實施與實施例6-16的同樣之反應，得到標題化合物之薄灰色粉末(3mg，2%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.41-1.54(m,6H),1.74-1.88(m,2H),2.46-2.54(m,2H),3.33-3.42(m,2H),4.03(d,J=6.5Hz,2H),6.13(d,J=7.6Hz,1H),6.29(t,J=6.5Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：427[M+H]+ 。
實施例6-19
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(1-甲基-2-側氧吡咯烷-3-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)氮環境下將N-甲基吡咯烷酮(0.7mL)的四氫呋喃(3mL)溶液在-78℃進行攪拌後，滴入鋰二異丙基醯胺溶液(2.2M，0.5mL)，在同溫進行30分鐘攪拌。於此慢慢滴入6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(182mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，在-78℃進行1小時攪拌。於反應液加入水後昇溫至室溫，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：10)進行純化，得到3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮的無色油狀物質(176mg，93%)。
(2)使用3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1-甲基吡咯烷-2-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(112mg，66%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9H),1.52-1.70(m,1H),2.19-2.36(m,2H),2.55-2.75(m,2H),2.83(s,3H),3.18-3.36(m,2H),5.96-6.04(m,1H),6.39-6.50(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例6-20
3-氯-6-[(1E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-(2-側氧吡咯烷-1-基)丙-1-烯-1-基]吡啶-2(1H)-酮
取代參考例4-5所得之6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶，使用參考例4-12所得之6-{(1E)-3-溴-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-3-氯-2-甲氧基吡啶以外，實質上依序實施與實施例6-3及實施例1-2之同樣的反應，得到標題化合物之無色粉末(8mg，5%(3步驟))。
1 H NMR(600 MHz,CDCl3 )δppm 1.08-1.19(m,2H),1.38-1.47(m,2H),1.98-2.10(m,2H),2.33-2.43(m,2H),2.51-2.58(m,1H),3.45(t,J=7.1Hz,2H),3.97(d,J=6.4Hz,2H),5.82(d,J=7.3Hz,1H),6.54(t,J=6.6Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H),10.78-11.02(brs,1H)。
MS(+)：433[M+H]+ 。
實施例6-21
3-氯-6-[(1E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-(2-側氧-1,3-噁唑烷-3-基)丙-1-烯-1-基]吡啶-2(1H)-酮
取代參考例4-5所得之6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶，使用參考例4-12所得之6-{(1E)-3-溴-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]丙-1-烯-1-基}-3-氯-2-甲氧基吡啶以外，實質上依序實施與實施例6-2及實施例1-2的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(61mg，37%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )6ppm 1.08-1.17(m,2H),1.39-1.47(m,2H),2.48-2.60(m,1H),3.74(dd,J=8.7,7.3Hz,2H),3.97(d,J=6.4Hz,2H),4.33(dd,J=8.9,7.1Hz,2H),5.74(d,J=7.6Hz,1H),6.77(t,J=6.6Hz,1H),7.40-7.54(m,3H),8.01(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(+)：435[M+H]+ 。
實施例6-22
3-氯-6-{(1E)-3-(2-側氧-1,3-噁唑烷-3-基)-1-[4-(丙烷-2-基)苯基]丙-1-烯-1-基}吡啶-2(1H)-酮
(1)使用參考例4-3所得之(2Z)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-碘丙-2-烯-1-醇以外，實質上實施與參考例4-5之同樣反應，得到6-[(1Z)-3-溴-1-碘丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶的紅色油狀物質(2.3g，100%)。
(2)使用6-[(1Z)-3-溴-1-碘丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例6-2(1)之同樣反應，得到3-[(2Z)-3-溴-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1,3-噁唑烷-2-酮的薄茶色油狀物質(225mg，18%)。
(3)氮環境下，使用4-異丙基苯基硼酸及3-[(2Z)-3-溴-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1,3-噁唑烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-98(1)(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(32mg，25%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.29(d,J=7.0Hz,6H),2.96(quin,J=7.2Hz,1H),3.62(s,2H),3.99(d,J=6.5Hz,2H),4.26-4.36(m,2H),5.93-6.02(m,1H),6.41-6.51(m,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：373[M+H]+ 。
實施例6-23
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-側氧-2,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)將參考例4-13所得之(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯腈(101mg)的異丙醇(3mL)溶液，在105℃進行攪拌後，滴入50%羥基胺水溶液(0.1mL)，在同溫進行2小時攪拌。將反應液放冷後，減壓下將溶劑餾去。於殘渣之1，4-二噁烷(3mL)溶液，加入羰基二咪唑(72mg)，在120℃進行30分鐘，再加入羰基二咪唑(55mg)，在140℃進行30分鐘攪拌。將反應液放冷後，加入水後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以硫酸鈉進行乾燥並過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：0→9：1)進行純化，得到3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮之橙色油狀物質(73mg，62%)。
(2)使用3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(1mg，2%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),3.62(d,J=6.8Hz,2H),6.05(d,J=7.9Hz,1H),6.52(t,J=7.0Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(+)：386[M+H]+ 。
實施例6-24
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-4-羥基丁-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用參考例4-10所得之(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇以外，實質上實施與實施例1-1(2)之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(33mg，34%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),2.39-2.51(m,2H),2.94-3.08(m,1H),3.74-3.86(m,2H),5.95(d,J=7.6Hz,1H),6.57(t,J=7.1Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),11.39-11.66(brs,1H)。
MS(+)：332[M+H]+ 。
實施例6-25
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代NaH及2-噁唑烷酮使用吡咯烷，使用參考例4-10所得之(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇以外，實質上依序實施與參考例4-5及實施例6-2之同樣反應，得到標題化合物之薄茶色粉末(13mg，14%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),1.87-1.98(m,4H),2.48-2.62(m,2H),2.75-3.07(m,6H),5.93(d,J=7.6Hz,1H),6.54(t,J=7.0Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.39-7.52(m,3H)。
MS(+)：385[M+H]+ 。
實施例6-26
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-4-苯氧基丁-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代異吲哚滿-1,3-二酮使用酚，使用參考例4-10所得之(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇以外，實質上實施與實施例6-17(1)的同樣之反應，得到標題化合物之淡黃色粉末(4mg，2%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),2.56-2.67(m,2H),4.03(t,J=6.3Hz,2H),6.16(d,J=7.6Hz,1H),6.44(t,J=7.6Hz,1H),6.85-6.90(m,2H),6.96(t,J=6.8Hz,1H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),7.27-7.32(m,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：408[M+H]+ 。
實施例6-27
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-4-(2-側氧吡咯烷-1-基)丁-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
取代異吲哚滿-1,3-二酮，使用琥珀醯亞胺，使用參考例4-10所得之(3E)-4-(4-tert-丁基苯基)-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-烯-1-醇以外，實質上實施與實施例6-17(1)(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色粉末(15mg，31%(3步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9H),1.85-2.01(m,2H),2.31-2.45(m,4H),3.07-3.16(m,2H),3.34-3.43(m,2H),6.14(d,J=7.6Hz,1H),6.24(t,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.50(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(+)：399[M+H]+ 。
實施例6-28
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-苯基丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用苯基硼酸及參考例4-5所得之6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶以外，實質上實施與實施例4-98之同樣反應，得到標題化合物之無色粉末(17mg，18%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),3.47(d,J=7.6Hz,2H),6.16(d,J=7.6Hz,1H),6.44(t,J=7.6Hz,1H),7.11-7.22(m,4H),7.28-7.34(m,3H),7.43-7.53(m,3H)。
MS(+)：378[M+H]+ 。
實施例6-296-30
6-[1-(4-tert-丁基苯基)-3-(2-側氧-1,3-噁唑烷-3-基)丙基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用4-異丙基苯基硼酸及實施例6-22(2)所得之3-[(2Z)-3-溴-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1,3-噁唑烷-2-酮以外，實質上實施與實施例4-209、210(1)(2)(3)的同樣之反應，得到標題化合物的(R,S)混合物的無色非晶質狀物質(46mg)。將此以CHIRALHPLC(CHIRALCEL OD-H,40℃，流速8mL/min，乙醇：己烷=34：66,210nm)分離後，得到標題化合物的一方鏡像異構物(A)的無色非晶質狀物質(18mg，33%，Rt=11.5min)及另一方之鏡像異構物(B)的無色非晶質狀物質(18mg，33%，Rt=14.5min)。
非鏡像異構物(A)
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H),2.22-2.40(m,2H),3.17-3.41(m,2H),3.47-3.59(m,2H),3.81-3.90(m,1H),4.19-4.30(m,2H),6.16(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=7.5Hz,1H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
非鏡像異構物(B)
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H),2.26-2.41(m,2H),3.18-3.40(m,2H),3.48-3.59(m,2H),3.82-3.90(m,1H),4.17-4.33(m,2H),6.16(d,J=7.5Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.39(m,2H),7.53(d,J=7.5Hz,1H)。
MS(+)：389[M+H]+ 。
實施例6-31
3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
使用1-甲基尿嘧啶以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(18mg，43%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),3.39(s,3H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),5.73(d,J=7.9Hz,1H),6.07-6.15(m,2H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.20-7.28(m,2H),7.42-7.51(m,3H),8.76-8.93(brs,1H)。
MS(+)：426[M+H]+ 。
MS(-)：424[M-H]- 。
實施例6-32
1-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]嘧啶-2(1H)-酮
使用2(1H)-嘧啶酮以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(42mg，42%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),4.66(d,J=6.3Hz,2H),5.95(d,J=7.9Hz,1H),6.29(dd,J=6.3,4.0Hz,1H),6.68(t,J=6.3Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,2H),7.42-7.54(m,3H),7.78(dd,J=6.6,3.0Hz,1H),8.51-8.62(m,1H),11.46-11.95(brs,1H)。
MS(+)：396[M+H]+ 。
MS(-)：394[M-H]- 。
實施例6-33
2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]噠嗪-3(2H)-酮
使用3(2H)-噠嗪酮，取代氫化鈉使用碳酸鉀以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(25mg，62%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.36(s,9H),4.85(d,J=6.6Hz,2H),6.14(d,J=7.6Hz,1H),6.43(t,J=6.3Hz,1H),6.94(d,J=9.6Hz,1H),7.14-7.28(m,3H),7.42-7.54(m,3H),7.74-7.82(m,1H),8.93-9.50(brs,1H)。
MS(+)：396[M+H]+ 。
MS(-)：394[M-H]- 。
實施例6-34
3-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]嘧啶-4(3H)-酮
使用4(3H)-嘧啶酮，取代氫化鈉使用碳酸鉀以外，實質上實施與實施例6-2的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(32mg，40%(2步驟))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.37(s,9H),4.59(d,J=6.6Hz,2H),6.05(d,J=7.7Hz,1H),6.45(d,J=6.3Hz,1H),6.56(t,J=6.3Hz,1H),7.17(d,J=8.3Hz,2H)，7.45-7.55(m,3H),7.87(d,J=6.6Hz,1H),7.92(s,1H),10.06-10.42(brs,1H)。
MS(+)：396[M+H]+ 。
MS(-)：394[M-H]- 。
實施例6-35
N-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]乙醯胺
(1)　冰冷下於鄰苯二甲醯亞胺鉀(45mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，室溫下加入參考例4-5所得之6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(79mg)後，同溫下進行30分鐘攪拌。於反應液加入水，以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1)進行純化，得到2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的白色固體(98mg，quant.)。
(2)於2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(98mg)的乙醇溶液，加入聯胺一水和物(13μL)後，加熱迴流下3小時攪拌後，在室溫進行一晚攪拌。
於反應液加入飽和食鹽水，以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去，得到(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-胺的粗生成物。
(3)於(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-胺的吡啶溶液(1mL)加入乙酸酐(21μL)，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應液加入1M鹽酸，以氯仿萃取，將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1)進行純化，得到N-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]乙醯胺的淡黃色非晶質狀物質(50mg，67%(2步驟))。
(4)使用N-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]乙醯胺以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(12mg，25%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9H),2.01(s,3H),4.07(d,J=5.3Hz,2H),5.97(d,J=7.9Hz,1H),6.14-6.32(brs,1H),6.46(t,J=6.3Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),7.52(d,J=7.6Hz,1H),11.85-12.12(brs,1H)。
MS(+)：359[M+H]+ 。
MS(-)：357[M-H]- 。
實施例6-36
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(4-甲基-5-側氧-4,5-二氫-1H-吡唑-4-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)使用4-甲基-2-吡唑啉-5-酮，取代氫化鈉使用碳酸鉀以外，實質上實施與實施例6-2(1)的同樣之反應，得到4-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮的淡黃色固體(66mg，39%)。又，得到6-{(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-[(4-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]丙-1-烯-1-基}-3-氯-2-甲氧基吡啶與2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-4-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮的混合物(90mg，54%)。
(2)使用4-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-4-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(29mg，75%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.27(s,3H),1.37(s,9H),2.42-2.60(m,2H),5.86(d,J=7.9Hz,1H),6.24(t,J=8.3Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.29(s,1H),7.41-7.49(m,3H),9.67(s,1H),11.60-11.80(brs,1H)。
MS(+)：398[M+H]+ 。
MS(-)：396[M-H]- 。
實施例6-37
6-[(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-(4-甲基-5-側氧-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)丙-1-烯-1-基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
使用實施例6-36(1)所得之6-{(1E)-1-(4-tert-丁基苯基)-3-[(4-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]丙-1-烯-1-基}-3-氯-2-甲氧基吡啶與2-[(2E)-3-(4-tert-丁基苯基)-3-(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-烯-1-基]-4-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮的混合物以外，實質上實施與實施例1-1(2)的同樣之反應，得到標題化合物之白色固體(17mg，10%(2步驟：有6-[(1E)-3-溴-1-(4-tert-丁基苯基)丙-1-烯-1-基]-3-氯-2-甲氧基吡啶之產率))。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.35(s,9H),1.92(d,J=0.7Hz,3H),4.53(d,J=6.7Hz,2H),6.08(d,J=7.7Hz,1H),6.37(t,J=6.7Hz,1H),6.88(s,1H),7.15(d,J=8.7Hz,2H),7.41-7.49(m,3H)。
MS(+)：398[M+H]+ 。
MS(-)：396[M-H]- 。
以下表示實施例6-16～6-37的結構。
實施例7-1
6-{(環戊氧基)[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例1-68所得之[4-(環丙基磺醯基)苯基][6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酮(400mg)的1,4-二噁烷(4mL)溶液，加入48%溴化氫酸(2mL)，在65℃進行1小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→1：5)進行純化，得到6-{[4-(環丙基磺醯基)苯基]羰基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(210mg，55%)。
(2)於6-{[4-(環丙基磺醯基)苯基]羰基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(110mg)的氯仿(3mL)溶液，加入氫化三乙醯氧基硼鈉(125mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入氯化銨水溶液，以氯仿萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法(僅乙酸乙酯)進行純化，得到6-{[4-(環丙基磺醯基)苯基](羥基)甲基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(40mg，36%)。
(3)於6-{[4-(環丙基磺醯基)苯基](羥基)甲基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(40mg)的環戊醇(500μL)溶液，加入甲磺酸(250μL)，在100℃進行6小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以硫酸鎂進行乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以分取HPLC(Waters Sunfire 19x150mm 5μM，rate：20mL/min、eluent：A=乙腈、B=0.1%三氟乙酸水溶液、gradient：10～90%)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(25mg，52%)。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δppm 0.65-0.72(m,2H),1.04-1.12(m,2H),1.46-1.62(m,2H),1.65-1.83(m,6H),2.14-2.20(m,1H),3.94-4.03(m,1H),5.23(s,1H),6.03(d,J=7.3Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),10.36(brs,1H)。
MS(+)：410[M+H]+ 。
實施例7-2
6-{(環戊氧基)[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
於6-{(環戊氧基)[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲基}-3-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(25mg)的氯仿(1mL)溶液，加入3-氯過安息香酸(31mg)，在室溫進行一夜攪拌。於反應液加入硫代硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以分取HPLC(Waters Sunfire 19x150mm 5μM，rate：20mL/min、eluent：A=乙腈、B=0.1%三氟乙酸水溶液、gradient：10～90%)進行純化，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(7mg，26%)。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δppm 0.84-0.91(m,1H),1.01-1.09(m,2H),1.24-1.32(m,1H),1.34-1.39(m,2H),1.68-1.81(m,6H),2.41-2.50(m,1H),3.97-4.04(m,1H),5.36(s,1H),6.12-6.22(m,1H),7.57-7.63(m,2H),7.72-7.77(m,1H),7.88-7.94(m,2H)。
MS(+)：442[M+H]+ 。
實施例7-3
3-環丙基-6-[[4-(環丙基磺醯基)苯基](2,4-二氟苯氧基)甲基]吡啶-2(1H)-酮
(1)於參考例1-51(6)所得之5-環丙基-6-甲氧基吡啶-2-甲醛(437mg)的1,4-二噁烷(6mL)溶液中，加入48%溴化氫酸(3mL)，在65℃進行2小時攪拌。將反應液以水展開，以氯仿/甲醇(2：1)萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=75：25→0：100)進行純化，得到5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-甲醛之黃色粉末(278mg，69%)。
(2)於5-環丙基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-甲醛(228mg)的氯仿(10mL)溶液加入p-甲氧基苯甲基氯化物(329mg)後，將反應管以鋁箔覆蓋之遮光條件下，加入碳酸銀(771mg)並在室溫進行3小時攪拌。將不溶物經過濾分離後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=92：8→34：66)進行純化，得到5-環丙基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2-甲醛的無色油狀物質(417mg，86%)。
(3)將(4-溴苯基)(環丙基)硫烷(440mg)的四氫呋喃(10mL)溶液於-78℃冷卻，慢慢滴入n-丁基鋰(2.6M，0.74 mL)，進行30分鐘攪拌。慢慢滴入5-環丙基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2-甲醛(417mg)的四氫呋喃(5mL)溶液，在-78℃進行4.5小時攪拌。將反應液於冰浴攪拌下加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→62：38)進行純化，得到{5-環丙基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲醇的黃色油狀物質(469mg，73%)。
(4)將{5-環丙基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲醇(469mg)的氯仿(15 mL)溶液進行冰浴攪拌，將m-氯過安息香酸(560mg)以粉體方式加入，回到室溫，進行3.5小時攪拌。再次將反應液進行冰浴攪拌，加入硫代硫酸鈉與碳酸鉀水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=92：8→34：66)進行純化，得到{5-環丙基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲醇的薄黃色油狀物質(403mg，80%)。
(5)於{5-環丙基-6-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶-2-基}[4-(環丙基磺醯基)苯基]甲醇(390mg)的四氫呋喃(12mL)溶液，依序加入2,4-二氟酚(219mg)、三丁基膦(340mg)、N,N,N',N'-四甲基偶氮二羧基醯胺(289mg)，並氮取代後在外溫86℃進行6小時迴流攪拌，回復至室溫並進行一夜攪拌。將反應液以水展開，加入碳酸鉀水溶液，以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=92：8→34：66)進行純化，得到3-環丙基-6-{[4-(環丙基磺醯基)苯基](2,4-二氟苯氧基)甲基}-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶之黃色樹膠狀物質(373mg，77%)。
(6)於3-環丙基-6-{[4-(環丙基磺醯基)苯基](2,4-二氟苯氧基)甲基}-2-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]吡啶(90mg)的氯仿(5mL)溶液，加入三氟乙酸(50mg)，在室溫進行2小時攪拌。將反應液於減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=88：12→0：100)進行純化，得到標題化合物之黃色粉末(53mg，74%)。
1 H NMR(600MHz,CDCl3 )δppm 0.61-0.67(m,2H),0.91-0.96(m,2H),1.03-1.08(m,2H),1.34-1.38(m,2H),2.02-2.08(m,1H),2.42-2.48(m,1H),6.04(s,1H),6.15(d,J=6.9Hz,1H),6.70(t,J=7.8 Hz,1H),6.86(ddd,J=11.0,8.3,2.8Hz,1H),6.90-6.96(m,2H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.3Hz,2H)。
MS(+)：458[M+H]+ 。
實施例7-4
6-[(4-tert-丁基苯基)(環戊基磺醯基)甲基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)使用1-溴-4-tert-丁基苯以外，實質上實施與參考例1-1(2)之同樣反應，得到(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇的無色固體(1.26g，76%)。
(2)於(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(110mg)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液，室溫下加入環戊基甲醇(0.039mL)、氯化鈀(6.0mg)後，在80℃進行6小時攪拌後，在室溫進行2天攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1)進行純化，得到6-[(4-tert-丁基苯基)(環戊基甲氧基)甲基]-3-氯-2-甲氧基吡啶之淡紅色油狀物質(112mg，86%)。
(3)於6-[(4-tert-丁基苯基)(環戊基甲氧基)甲基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(64mg)的環戊烷硫醇(1mL)溶液將氯化鋁(66mg)在冰冷下加入後，在40℃進行2小時攪拌。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以製備型TLC(己烷：乙酸乙酯=1：10)進行純化，得到標題化合物之淡黃色固體(15mg，25%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δppm 1.22(s,9H),1.35-2.00(m,8H),2.75-3.00(m,1H),4.92(s,1H),6.16(d,J=7.2Hz,1H),7.14-7.24(m,2H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.44(dd,J=7.7,2.6Hz,1H),10.04-11.03(brs,1H)。
MS(+)：376[M+H]+ 。
MS(-)：374[M-H]- 。
實施例7-5
6-[(4-tert-丁基苯基)(環戊基胺基)甲基]-3-氯吡啶-2(1H)-酮
(1)於實施例7-4(1)所得之(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(200mg)、三乙胺(0.27mL)的環己烷(4mL)溶液，在室溫下加入氯化磺醯(0.37mL)後，同溫下進行17小時攪拌。反應終了後，減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1)進行純化，得到6-[(4-tert-丁基苯基)(氯)甲基]-3-氯-2-甲氧基吡啶的無色油狀物質(203mg，96%)。
(2)於6-[(4-tert-丁基苯基)(氯)甲基]-3-氯-2-甲氧基吡啶(200mg)的乙腈(4mL)溶液，將環己胺(0.30mL)、碳酸氫鈉(259mg)在溫下依序加入後，進行6小時加熱迴流。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取，以有機層水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：50→1：10)進行純化，得到N-[(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]環戊烷胺的淡黃色非晶質狀物質(201mg，87%)。
(3)使用N-[(4-tert-丁基苯基)(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]環戊烷胺以外，實質上實施與實施例4-277(2)的同樣之反應，得到標題化合物之無色非晶質狀物質(25mg，13%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δppm 1.30(s,9H),1.10-2.10(m,9H),3.02(quint,J=6.6Hz,1H),4.66(s,1H),5.95(dd,J=7.2,0.6Hz,1H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),9.57-11.43(brs,1H)。
MS(+)：359[M+H]+ 。
MS(-)：357[M-H]- 。
以下表示實施例7-1～實施例7-5的結構。
評估本發明化合物的GK活化作用時，例如可依據試驗例所記載之方法等、公知手法而進行。
將本發明化合物的GK活化作用使用以下試驗例所記載之方法而測定。
(試驗例1.)-GK活化試驗-
試驗化合物的GK活化試驗可一部份改變Irwin A.Rose們的方法(J.Biol.Chem.1964 Jan；239：12-7)而實施。
本測試所使用之酵素源人類肝臟型GK為，將於胺基末端加成GST(Glutathione S-transferase)的融合蛋白質表現於大腸菌，使用Glutathione Sepharose 4B(Amersham Biosciences)而純化。
試驗為使用平底96孔盤(住友Bakelite公司)進行。於盤各孔添加試驗化合物的二甲基亞碸(DMSO)溶液、以及添加作為對照組之DMSO至DMSO終濃度1%。且添加至各終濃度為25mM Hepes-KOH(pH=7.1)、25mM KCl、2mM MgCl2 、2mM ATP、4mM14 C標識葡萄糖(室町藥品)、1mM DTT(二硫蘇糖醇)。最後添加人類肝臟型GK至每格子為0.24μg，開始反應。反應在室溫進行。
20分鐘後添加以25mM Hepes-KOH(pH=7.1)懸浮之AG1-X4樹脂(BioRad公司)，結合反應生成物之標識葡萄糖6磷酸。將全量移至多孔濾膜板(MILLIPORE)，以水洗淨樹脂。其後以0.5M NaCl溶液溶離與樹脂結合的標識葡萄糖6磷酸。測定經溶離的標識葡萄糖6磷酸之標識活性後作為GK活性之指標。
藉由試驗化合物，活化最大的GK活性作為最大活化能，活化該50%時所必要的試驗化合物濃度作為EC50 值表示。
結果如以下所示。
本發明化合物的製劑例如以下所示。
製劑例1
製造含有以下成分之顆粒劑。
將式[1]所示化合物與乳糖通過60篩孔篩子。將玉米澱粉通過120篩孔的篩子。將此以V型混合機進行混合。於混合末添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，並煉合、造粒(押出造粒孔徑0.5～1mm)後乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩子(12/60篩孔)進行過篩得到顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分之膠囊填充用散劑。
將式[1]所示化合物與乳糖通過60篩孔的篩子。將玉米澱粉通過120篩孔。將彼等與硬脂酸鎂以V型混合機進行混合。將10倍散100mg填充於5號硬明膠膠囊。
製劑例3
製造出含有以下成分之膠囊填充用顆粒劑。
將式[1]所示化合物與乳糖通過60篩孔的篩子。將玉米澱粉通過120篩孔的篩子。將此以V型混合機混合。於混合未添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，經煉合、造粒後並乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩子(12/60篩孔)過篩並整粒，將該150mg填充於4號硬明膠膠囊。
製劑例4
製造含有以下成分之錠劑。
將式[1]所示化合物、乳糖、微結晶纖維素與CMC-Na(羧基甲基纖維素鈉鹽)通過60篩孔並混合。於混合末添加硬脂酸鎂，得到製劑用混合末。將本混合末直接打錠後得到150mg之錠劑。
製劑例5
靜脈用製劑如以下製造。
上述成分之溶液一般以1分鐘中1ml的速度對患者進行靜脈內投與。
產業上可利用性
本發明化合物可提供一種具有優良GK活化作用，不僅對於糖尿病治療，對於肥胖治療、高脂血症等糖尿病關連疾病，或視網膜症、腎臟病、動脈硬化等糖尿病性慢性併發症之治療及預防藥。

Claims (27)

  1. 一種2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其特徵為 式[5]中，R1 表示RA -ZA -，其中-ZA -表示單鍵或表示下述式[2]中任一者， -ZA -表示式[2]中任一者時，RA 表示由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基，-ZA -表示單鍵時，RA 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相 異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基，或脲基，X表示下述式[3]所示任一結構， RX 表示氫原子、低級烷基、低級環烷基、ORZ3 、SRZ3 或NRZ3 RZ4 ，RZ1 、RZ2 、RZ3 及RZ4 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RY1 及RY2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環烷基或羥基，Y表示-O-、-S-或-NRZ5 -，RZ5 表示氫原子或低級烷基，R4 表示與RY1 共同與該取代基所結合之碳原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環；該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代、或R4 為與RZ5 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環；該環為不被取代，或由 選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代，或R4 表示RB -ZB -，其中-ZB -表示單鍵，或表示下述式[4]中任一者， -ZB -表示式[4]之任一者時，RB 表示低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基；該低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜環基為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代，-ZB -表示單鍵時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基，或脲基，RZ6 及RZ7 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RW 表示ORC 或NRC RZ8 ，RC 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相 異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基，RZ8 表示氫原子或低級烷基，或RZ8 表示與RC 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環；該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代，取代基群A1表示鹵素原子、硝基、氰基、低級烷基、不被取代或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代之低級環烷基、芳基或雜環基、羥基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代之低級烷氧基、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級環烷基羰基、雜環基羰基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，A1所示低級烷基為不被取代或由1個至3個選自鹵素原子、硝基、氰基、低級環烷基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代之芳基、雜環基、羥基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代之低級烷氧基、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基及側氧基所成群之相同或相異之基所取代； 取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基，R2 及R3 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、氰基、胺基甲醯基、不被取代或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代的低級烷基、低級烷基磺醯基、低級環烷基、低級烷氧基或低級環烷氧基，或羥基，或相鄰的R1 與R2 合併，與該取代基所結合之苯環或吡啶環共同形成不被取代或由選自下述取代基群A4的相同或相異之1至3個基所取代的C9 -C12 縮合二環式烴環或C6 -C11 縮合二環式雜環；R5 及取代基群A4表示相同或相異之鹵素原子、胺基甲醯基、低級鏈烷酮基、胺基、二低級烷胺基，或不被取代或由選自下述取代基群A3的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基或雜環基；取代基群A3表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基；該低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級環烷基、芳基、雜環基、不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基及二低級烷 胺基所成群之相同或相異之1個至3個基所取代)、低級環烷基、芳基、雜環基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級烷氧基羰基或胺基甲醯基，低級烷基表示具有碳原子1~6個直鏈狀或分支狀的烷基，低級環烷基表示具有碳原子3~8個環狀烷基，低級烯基表示具有碳原子2~6個直鏈狀或分支狀的烯基，低級炔基表示具有碳原子2~6個直鏈狀或分支狀炔基所示者。
  2. 如申請專利範圍第1項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中 {式[5]中，R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[2]中任一者， -ZA -表示式[2]中任一者時，RA 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基，-ZA -表示單鍵時，RA 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基，或脲基，X表示下述式[3]所示任一結構， RX 表示氫原子、低級烷基、低級環烷基、ORZ3 、SRZ3 或NRZ3 RZ4 ，RZ1 、RZ2 、RZ3 及RZ4 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RY1 及RY2 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級環烷基或羥基，Y表示-O-、-S-或-NRZ5 -，RZ5 表示氫原子或低級烷基，R4 表示與RY1 共同與該取代基所結合之碳原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環；該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代，或R4 表示與RZ5 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環，該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代，或R4 表示RB -ZB -，其中-ZB -表示單鍵，或表示下述式[4]中任一者， -ZB -表示式[4]中任一者時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基，-ZB -表示單鍵時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基、氫原子、氰基、鹵素原子、硝基、甲醯基、羥基、胺基、胺基甲醯基、甲醯胺基、胺磺醯基，或脲基，RZ6 及RZ7 表示相同或相異之氫原子或低級烷基，RW 表示ORC 或NRC RZ8 ，RC 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烯基、低級炔基、芳基或雜環基，RZ8 表示氫原子或低級烷基，或RZ8 表示與RC 共同與該取代基所結合之氮原子合併而形成，進一步形成可含有1個以上的氮原子、氧原子或硫原子之飽和或不飽和的3至8員環；該環為不被取代，或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至3個基所取代，取代基群A1表示鹵素原子、硝基、氰基、低級烷基、不被取代或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代的低級環烷基、芳基或雜環基、羥基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、低級環烷氧 基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基，或側氧基；A1表示低級烷基為不被取代，或由選自鹵素原子、硝基、氰基、低級環烷基、芳基、雜環基、羥基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代之低級烷氧基、低級環烷氧基、芳氧基芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基及側氧基所成群之相同或相異之1個至3個基所取代；取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基鹵素原子、側氧基或胺基，R2 及R3 表示相同或相異之氫原子、鹵素原子、不被取代，或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基或低級環烷氧基，或相鄰R1 與R2 成合併與結合於該取代基之苯環或吡啶環共同形成不被取代或由選自下述取代基群A4的相同或相異之1至3個基所取代的C9 -C12 縮合二環式烴環或C6 -C11 縮合二環式雜環、R5 及取代基群A4表示相同或相異之鹵素原子、不被取代或由選自下述取代基群A3的相同或相異之1至3個基所取 代的低級烷基、低級環烷基、低級烷氧基、低級環烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基)，取代基群A3表示鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級烷基、低級環烷基、芳基、雜環基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基、二低級烷胺基或低級烷氧基羰基；A3所示低級烷基為不被取代，或由1至3個選自鹵素原子、硝基、氰基、羥基、低級環烷基、芳基、雜環基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代之低級烷氧基、低級環烷氧基、芳氧基、芳基低級烷氧基、雜環氧基、雜環基低級烷氧基、胺基、單低級烷胺基、單低級環烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異所取代；}所示者。
  3. 如申請專利範圍第1項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[6] 所示者。
  4. 如申請專利範圍第3項之2-吡啶酮化合物、該化合物 的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[7] 式[7]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵或表示下述式[8]中任一者， -ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基，-ZB -表示單鍵時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基，RZ6 表示氫原子或低級烷基取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、不被取代或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代的低級環烷基、芳基或雜環基、羥基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺 醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基所示者。
  5. 如申請專利範圍第4項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中R1 表示RA -ZA -，其中-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者， -ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示不被取代或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代之低級烷基、不被取代或由1個低級烷基所取代的低級環烷基或雜環基，RZ1 表示氫原子或低級烷基-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子，或不被取代或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基，R2 表示氫原子、鹵素原子、不被取代或由1個至3個鹵 素原子所取代的低級烷基，或低級烷氧基，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，RB 表示不被取代或由選自低級環烷基、雜環基、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代的低級烷基、不被取代或由選自不被取代或由1個羥基所取代的低級烷基、羥基及側氧基所成群的1個基所取代的低級環烷基或不被取代或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代的雜環基，R5 表示鹵素原子、不被取代或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基或芳基。
  6. 如申請專利範圍第3項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[10] 式[10]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵或表示下述式[8]中任一者， -ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基，-ZB -表示單鍵時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基，RZ6 表示氫原子或低級烷基取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、不被取代或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代的低級環烷基、芳基或雜環基、羥基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基所示者。
  7. 如申請專利範圍第6項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者， -ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示不被取代或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、不被取代或由1個低級烷基所取代的低級環烷基或雜環基，RZ1 表示氫原子或低級烷基-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子、鹵素原子、不被取代或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基，R2 表示氫原子、鹵素原子、胺基甲醯基、不被取代或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代的低級烷基或不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基，R3 表示氫原子、鹵素原子、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷基、低級烷氧基或羥基，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，RB 表示不被取代或由選自低級環烷基、芳基、不被取 代或由選自低級烷基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代的雜環基、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代的低級烷基、不被取代或由選自不被取代或由1個羥基所取代的低級烷基、羥基及側氧基所成群的1個基所取代的低級環烷基，或不被取代或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級環烷基羰基、雜環基羰基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代的雜環基，R5 表示鹵素原子、胺基甲醯基、低級鏈烷酮基、胺基、二低級烷胺基、不被取代或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、不被取代或由1個羥基所取代的低級環烷基、不被取代或由1至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、芳基、雜芳基或不被取代或由鹵素原子及低級烷基所成群的1個基所取代芳氧基。
  8. 如申請專利範圍第7項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[11]中任一者， -ZA -表示式[11]中任一者時，RA 表示不被取代或由1至3個鹵素原子所取代的低級烷基、低級環烷基或雜環基， -ZA -表示單鍵時，RA 表示不被取代或由1至3個鹵素原子所取代的低級烷基或鹵素原子，R2 表示氫原子、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷基、鹵素原子或低級烷氧基，R3 表示氫原子或鹵素原子，R5 表示氯原子或環丙基。
  9. 如申請專利範圍第5項或第8項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中RB 表示由1個側氧基或低級鏈烷酮基所取代的吡咯烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中RB 表示式[12] 所示基。
  11. 一種2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其為以下任一種，6-{(E)-1-(3-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、 6-{(E)-1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、 3-環丙基-6-{(E)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-(4-乙氧基-2,3-二氟苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-(2-氯-4-乙氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-[(E)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]-1-{4-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}乙烯基]吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、 3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(乙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[4-(環戊基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮、3-氯-6-{(E)-1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮。
  12. 如申請專利範圍第1項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[13] 所示。
  13. 如申請專利範圍第12項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[14] 式[14]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵或表示下述式[8]中任一者， -ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基、低級環烷基或雜環基，-ZB -表示單鍵時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基，RZ6 表示氫原子或低級烷基取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、不被取代或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代的低級環烷基、芳基或雜環基、不被取代或由1個至3個鹵素原 子所取代的低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基所示者。
  14. 如申請專利範圍第13項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者， -ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示不被取代或由鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基或不被取代或由1個低級烷基所取代的雜環基，RZ1 表示氫原子或低級烷基-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子，或不被取代或由鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的 1至3個基所取代的低級烷基，R2 表示氫原子、鹵素原子、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷基，或低級烷氧基，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，RB 表示不被取代或由選自低級環烷基、雜環基、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代的低級烷基、不被取代或由選自不被取代或由1個羥基所取代的低級烷基、羥基及側氧基所成群的1個基所取代的低級環烷基，或不被取代或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代的雜環基，R5 表示鹵素原子、不被取代或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基或芳基。
  15. 如申請專利範圍第12項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[15] 式[15]中，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵或表示下述式[8]中任一者， -ZB -表示式[8]中任一者時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基，-ZB -表示單鍵時，RB 表示不被取代或由選自下述取代基群A1的相同或相異之1至2個基所取代的低級烷基、低級環烷基、芳基或雜環基，RZ6 表示氫原子或低級烷基取代基群A1表示鹵素原子、低級烷基、不被取代或由選自下述取代基群A2的相同或相異之1至2個基所取代的低級環烷基、芳基或雜環基、羥基、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、低級烷基硫基、胺基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基或側氧基，取代基群A2表示低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫基、單低級烷胺基、二低級烷胺基、低級鏈烷酮基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、低級鏈烷酮胺基、羥基、鹵素原子、側氧基或胺基所示。
  16. 如申請專利範圍第15項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[9]中任一者， -ZA -表示式[9]中任一者時，RA 表示不被取代或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、單低級烷胺基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基，或不被取代或由1個低級烷基所取代的雜環基，RZ1 表示氫原子或低級烷基-ZA -表示單鍵時，RA 表示氫原子、鹵素原子、不被取代或由選自鹵素原子、羥基、雜環基、低級烷氧基及二低級烷胺基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、低級環烷基、芳基，或雜環基，R2 表示氫原子、鹵素原子、胺基甲醯基、不被取代或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1個至3個基所取代的低級烷基，或不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代低級烷氧基，R3 表示氫原子、鹵素原子、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷基、低級烷氧基，或羥基，R4 表示RB -ZB -，其中，-ZB -表示單鍵，RB 表示不被取代或由選自低級環烷基、芳基、不被取 代或由選自低級烷基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代的雜環基、羥基及低級鏈烷酮胺基所成群的1個基所取代的低級烷基、不被取代或由選自不被取代或由1個羥基所取代的低級烷基、羥基及側氧基所成群的1個基所取代的低級環烷基，或不被取代或由選自低級烷基、羥基、低級鏈烷酮基、低級環烷基羰基、雜環基羰基、低級烷基磺醯基及側氧基所成群之相同或相異的1至2個基所取代的雜環基，R5 表示鹵素原子、胺基甲醯基、低級鏈烷酮基、胺基、二低級烷胺基、不被取代或由選自鹵素原子及羥基所成群之相同或相異的1至3個基所取代的低級烷基、不被取代或由1個羥基所取代的低級環烷基、不被取代或由1至3個鹵素原子所取代的低級烷氧基、芳基、雜芳基，或不被取代或由選自鹵素原子及低級烷基所成群的1個基所取代的芳氧基。
  17. 如申請專利範圍第16項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中R1 表示RA -ZA -，其中，-ZA -表示單鍵或表示下述式[11]中任一者， -ZA -表示式[11]中任一者時，RA 表示不被取代或由1至3個鹵素原子所取代的低級烷 基、低級環烷基或雜環基，-ZA -表示單鍵時，RA 表示不被取代或由1至3個鹵素原子所取代的低級烷基，或鹵素原子，R2 表示氫原子、不被取代或由1個至3個鹵素原子所取代的低級烷基、鹵素原子或低級烷氧基，R3 表示氫原子或鹵素原子，R5 表示氯原子或環丙基。
  18. 如申請專利範圍第14項或第17項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中RB 表示由1個側氧基或低級鏈烷酮基所取代的吡咯烷基。
  19. 如申請專利範圍第18項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中RB 表示式[12] 所示基。
  20. 如申請專利範圍第19項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中R1 表示RA -ZA -，該-ZA -表示單鍵，RA 表示可被取代或可由1~3個氟原子所取代的碳原子1~2個的烷基，R2 表示氫原子， R3 表示氫原子，R5 表示環丙基。
  21. 一種2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其為以下所示任一者，6-{1-(4-氯-3-甲基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[4-(二氟甲基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(丙烷-2-氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(環丙氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[(2R)-5-側 氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮、3-環丙基-6-{1-[4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮3-氯-6-{1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮、6-{1-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]-2-[(2R)-5-側氧吡咯烷-2-基]乙基}-3-環丙基吡啶-2(1H)-酮。
  22. 如申請專利範圍第1項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[16] 所示。
  23. 如申請專利範圍第1項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[17] 所示。
  24. 如申請專利範圍第1項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽，其中式[18] 所示。
  25. 一種醫藥，其特徵為含有將申請專利範圍第1項至第24項中任一項之2-吡啶酮化合物、該化合物的互變異構物、立體異構物，或其藥學上可被接受的鹽作為有效成分者。
  26. 如申請專利範圍第25項之醫藥，其為用於預防或治療藉由葡糖激酶活化作用而得到改善之疾病或狀態。
  27. 如申請專利範圍第25項之醫藥，其為糖尿病或肥胖之預防或治療藥。
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