TW202136188A - 金屬鹽及其用途 - Google Patents

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愛多督 Ｊ 馬提涅茲
山謬 史崔福
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約瑟夫 班森
強納森 羅瑞
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美商睿治尼斯公司
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Abstract

本發明係關於2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之金屬鹽，其展示改善之物理性質及穩定性。本發明亦關於包含有效量之該等金屬鹽之醫藥組合物，以及治療癌症之方法，該方法包括向有需要個體投與包含本發明之鹽之醫藥組合物。

Description

金屬鹽及其用途
肝臟X受體(LXR)為細胞核受體轉錄因子。已發現，LXR調節劑可用於治療各種疾病，包括癌症。存在對提供具有改善之穩定性及物理性質之此等化合物之鹽的需求。
本發明提供LXRβ促效劑之金屬鹽。本發明亦提供一種製備LXRβ促效劑之此等金屬鹽之方法，包含該等金屬鹽之醫藥組合物及利用此等組合物治療癌症之方法。
因此，於一態樣中，本發明特徵為2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸(化合物1)之金屬鹽(例如，醫藥上可接受之金屬鹽)。
於一些實施例中，2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之金屬鹽為多價金屬鹽。
於一些實施例中，2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之金屬鹽為鋅鹽，例如，2:1 (化合物1:鋅)鹽。
於一些實施例中，2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之金屬鹽為鋁鹽，例如，3:1 (化合物1:鋁)鹽。
於一些實施例中，2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之金屬鹽為鉍鹽，例如，3:1 (化合物1:鉍)鹽。
於一些實施例中，2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之金屬鹽為鈣鹽，例如，2:1 (化合物1:鈣)鹽。
於一些實施例中，該金屬鹽係非晶型。於一些實施例中，該金屬鹽(例如，非晶型鋅鹽)具有在約1590 ± 10 cm-1 處相對於游離酸增加強度之峰及在約1710 ± 10 cm-1 處相對於游離酸降低強度之峰，如由傅立葉(Fourier)變換紅外光譜(FTIR)所量測。於一些實施例中，該金屬鹽具有小於1%因分解之質量損失，如由熱重分析所量測。
於另一態樣中，本發明特徵為一種製備化合物1之鋅鹽(例如，2:1鋅鹽)之方法。此方法包括將化合物1或其鹽(例如，1:1鈉鹽或游離化合物)及鋅鹽(例如，氯化鋅或乙酸鋅)以足以製備化合物1之鋅鹽之量組合。
於製備鋅鹽之方法之一些實施例中，該方法包括將化合物1或其鹽及鋅鹽溶解於溶劑中以形成混合物。於一些實施例中，該溶劑為水。於一些實施例中，該溶劑為有機溶劑(例如，甲醇)及水之混合物(例如，9:1有機溶劑及水，以體積計)。於製備鋅鹽之方法之一些實施例中，該方法進一步包括將該混合物之溫度在環境溫度與40℃之間循環。於製備鋅鹽之方法之一些實施例中，其中該循環係進行24小時。
於另一態樣中，本發明特徵為藉由上述方法中之任一者製備之化合物1之醫藥上可接受之鋅鹽。
於另一態樣中，本發明特徵為一種製備化合物1之鋁鹽(例如，3:1鋁鹽)之方法。此方法包括將化合物1或其鹽(例如，1:1鈉鹽或游離化合物)及鋁鹽(例如，硫酸鋁)以足以製備化合物1之鋁鹽之量組合。
於另一態樣中，本發明特徵為含有上述金屬鹽中之任一者及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含小於1.5重量%之鈉。於一些實施例中，該醫藥組合物實質上無化合物1之1:1鈉鹽。於一些實施例中，該醫藥組合物係呈單位劑型。
於另一態樣中，本發明特徵為一種治療癌症之方法。此方法包括投與有效量之上述鹽或醫藥組合物中之任一者。
於治療癌症之方法之一些實施例中，該個體患有對先前投與之免疫療法無反應之癌症(例如，儘管利用免疫療法治療，個體之癌症仍進展)。
於治療癌症之方法之一些實施例中，該癌症對免疫療法具抗性(例如，已諸如藉由樣品中之遺傳標記物或MDSC (例如，單核細胞性及/或粒細胞性MDSC)之含量確定該癌症為對免疫療法具抗性，或可能對免疫療法具抗性，諸如對免疫療法無反應之癌症)。
於另一態樣中，本發明特徵為一種治療個體之對免疫療法無反應之癌症的方法。此方法包括向該個體投與與免疫療法組合之有效量之上述鹽或醫藥組合物中之任一者。
於另一態樣中，本發明特徵為一種治療個體之抗免疫療法之癌症的方法。此方法包括向該個體投與與免疫療法組合之有效量之上述鹽或醫藥組合物中之任一者。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為乳癌、結腸癌、腎細胞癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、肝細胞癌、胃癌、卵巢癌、胰癌、食道癌、前列腺癌、肉瘤、膠質母細胞瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。於一些實施例中，該癌症為轉移性癌症。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該有效量為有效抑制癌症之轉移性移生之量。
於治療癌症之方法中之任一者之某些實施例中，該癌症為耐藥物癌症或對先前療法無反應(例如，對以下具抗性之癌症或對利用以下之先前治療無反應之癌症：維莫非尼(vemurafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、干擾素療法、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、放射療法、替莫唑胺(temozolimide)、伊立替康(irinotecan)、CAR-T療法、赫塞汀(herceptin)、帕妥珠單抗(perjeta)、他莫西芬(tamoxifen)、希羅達(xeloda)、多西他賽(docetaxol)、鉑劑(諸如卡鉑(carboplatin)、紫杉烷(諸如紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel))、ALK抑制劑、MET抑制劑、愛甯達(alimta)、阿巴生(abraxane)、阿黴素(adriamycin)、吉西他濱(gemcitabine)、安維汀(avastin)、艾日布林(halaven)、來那替尼(neratinib)、PARP抑制劑、布裡蘭特(brilanestrant)、mTOR抑制劑、拓撲替康(topotecan)、健擇(gemzar)、VEGFR2抑制劑、葉酸受體拮抗劑、地默珠單抗(demcizumab)、佛斯布林(fosbretabulin)或PDL-1抑制劑)。
於治療癌症之方法中之任一者之實施例中，當存在時，該免疫療法為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或授受性T-細胞轉移療法。於一些實施例中，該免疫療法包括PD-1抑制劑(諸如PD-1抗體)、PD-L1抑制劑(諸如PD-L1抗體)、CTLA-4抑制劑(諸如CTLA-4抗體)、CSF-1R抑制劑、IDO抑制劑、A1腺苷抑制劑、A2A腺苷抑制劑、A2B腺苷抑制劑、A3A腺苷抑制劑、精胺酸酶抑制劑或HDAC抑制劑。於一些實施例中，該免疫療法包括PD-1抑制劑(例如，納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮迪利珠單抗(pidilizumab)、BMS 936559及阿特珠單抗(atezolizumab))。於一些實施例中，該免疫療法包括PD-L1抑制劑(例如，阿特珠單抗及度伐單抗(durvalumab))。於一些實施例中，該免疫療法包括CTLA-4抑制劑(例如，伊匹單抗(ipilimumab))。於一些實施例中，該免疫療法包括CSF-1R抑制劑(例如，培西達替尼(pexidartinib)及4-(2,4-二氟苯胺基)-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲醯胺)。於一些實施例中，該免疫療法包括IDO抑制劑(例如，去甲哈爾滿(norharmane)、迷迭香酸(rosmarinic acid)及α-甲基-色胺酸)。於一些實施例中，該免疫療法包括A1腺苷抑制劑(例如，8-環戊基-1,3-二甲基黃嘌呤、8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤、8-苯基-1,3-二丙基黃嘌呤、巴米茶鹼(bamifylline)、BG-9719、托納茶鹼(tonapofylline)、FK-453、FK-838、羅洛茶鹼(rolofylline)或N-0861)。於一些實施例中，該免疫療法包括A2A腺苷抑制劑(例如，ATL-4444、伊曲茶鹼(istradefylline)、MSX-3、普拉德南特(preladenant)、SCH-58261、SCH-412348、SCH-442416、2-丁基-9-甲基-8-(三唑-2-基)嘌呤-6-胺、VER-6623、VER-6947、VER-7835、維德南特(viadenant)或ZM-241,385)。於一些實施例中，該免疫療法包括A2B腺苷抑制劑(例如，N -[5-(1-環丙基-2,6-二側氧基-3-丙基-7H -嘌呤-8-基)吡啶-2-基]-N -乙基吡啶-3-甲醯胺、3-乙基-1-丙基-8-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-7H -嘌呤-2,6-二酮、MRS-1706、MRS-1754、N -[2-[[2-苯基-6-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-羰基]-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]乙醯胺、PSB-603、PSB-0788或PSB-1115)。於一些實施例中，該免疫療法包括A3A腺苷抑制劑(例如，KF-26777、MRS-545、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、6-乙基-5-乙基磺醯基羰基-2-苯基-4-丙基吡啶-3-甲酸丙酯、MRS-3777、MRE-3005-F20、MRE-3008-F20、PSB-11、OT-7999、VUF-5574及SSR161421)。於一些實施例中，該免疫療法包括精胺酸酶抑制劑(例如，精胺酸酶抗體、(2s)-(+)-胺基-5-碘乙醯胺基戊酸、NG-羥基-L-精胺酸、(2S)-(+)-胺基-6-碘乙醯胺基己酸或(R)-2-胺基-6-硼基-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)己酸。於一些實施例中，該免疫療法包括HDAC抑制劑(例如，丙戊酸、SAHA或羅米地辛(romidepsin))。
於治療癌症之方法中之任一者之另一實施例中，該方法進一步包括向該個體投與附加抗癌療法(例如，抗增生劑)。
於特定實施例中，該抗增生劑為：化療劑或細胞毒性劑、分化誘導劑(例如，視黃酸、維生素D、細胞激素)、激素劑、免疫劑、或抗血管生成劑。化療劑及細胞毒性劑包括(但不限於)烷基化劑、細胞毒性抗生素、抗代謝劑、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、依託泊苷(etoposide)及其他(例如，紫杉醇、他克唑(taxol)、多西他賽、泰素帝(taxotere)、順鉑(cis-platinum))。具有抗增生活性之附加化合物之列表可見於L. Brunton、B. Chabner及B. Knollman (編輯). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第12版，2011, McGraw Hill Companies, New York, NY。
於某些實施例中，該抗增生劑為PD-1抑制劑、VEGF抑制劑、VEGFR2抑制劑、PD-L1抑制劑、BRAF抑制劑、CTLA-4抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、維莫非尼、達卡巴嗪、曲美替尼(trametinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、度伐單抗、mTOR抑制劑、CAR-T療法、阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamine)、阿帕魯胺(apalutamide)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、FOLFOX (即，亞葉酸、5-氟尿嘧啶及奧沙利鉑(oxaliplatin))、FOLFIRI (即，亞葉酸、5-氟尿嘧啶及伊立替康)、赫塞汀、希羅達、PD-1抗體(例如，派立珠單抗或納武單抗)、PD-L1抗體、CTLA-4抗體(例如，伊匹單抗)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、林多佩米特(rindopepimut)、格列本單抗(glembatumumab)、維達汀(vedotin)、ANG1005及/或ANG4043。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為腎細胞癌且該抗增生劑為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或mTOR抑制劑。於其他實施例中，該癌症為瀰漫性大B細胞淋巴瘤且該抗增生劑為CAR-T療法。於某些實施例中，該癌症為前列腺癌且該抗增生劑為阿比特龍、恩雜魯胺或阿帕魯胺。於一些實施例中，該癌症為肝細胞癌、胃癌或食道癌且該抗增生劑為5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、赫塞汀或希羅達。於一些實施例中，該癌症為肉瘤且該抗增生劑為吉西他濱。於其他實施例中，該癌症為胰癌且該抗增生劑為伊立替康、順鉑、阿巴生、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西他賽)或卡培他濱(capecitabine)。
該等治療癌症之方法可進一步包括投與抗增生劑，諸如烷基化劑、鉑藥劑、抗代謝劑、拓撲異構酶抑制劑、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、芳香酶抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、DNA拮抗劑、法呢基轉移酶抑制劑、泵抑制劑、組蛋白乙醯轉移酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、核糖核苷還原酶抑制劑、TNF α促效劑/拮抗劑、內皮素A受體拮抗劑、視黃酸受體促效劑、免疫調節劑、激素及抗激素劑、光動力劑、酪胺酸激酶抑制劑、反義化合物、皮質類固醇、HSP90抑制劑、蛋白酶抑制劑(例如，馬里佐米(marizomib))、CD40抑制劑、抗CSI抗體、FGFR3抑制劑、VEGF抑制劑、MEK抑制劑、細胞週期蛋白D1抑制劑、NF-kB抑制劑、蒽環黴素(anthracycline)、組蛋白脫乙醯酶、驅動蛋白(kinesin)抑制劑、磷酸酶抑制劑、COX2抑制劑、mTOR抑制劑、鈣調神經磷酸酶(calcineurin)拮抗劑、ImiD及/或用於治療增生性疾病之其他藥劑。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為乳癌(諸如三陰性乳癌)、結腸癌、腎細胞癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)、肝細胞癌、胃癌、卵巢癌、胰癌、食道癌、前列腺癌、肉瘤、膠質母細胞瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病)或黑色素瘤。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為黑色素瘤。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為乳癌。於上述方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為腎細胞癌。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為胰癌。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為非小細胞肺癌。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為結腸癌。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為卵巢癌。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為膠質母細胞瘤。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為前列腺癌。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為瀰漫性大B細胞淋巴瘤。於一些實施例中，該癌症為白血病(例如，急性骨髓性白血病)。
於治療癌症之方法中之任一者之特定實施例中，該癌症為對以下具有抗性或對利用以下之先前治療無反應之黑色素瘤(例如，轉移性黑色素瘤)：維莫非尼、達卡巴嗪、干擾素療法、CTLA-4抑制劑、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、PD1抑制劑、PDL-1抑制劑及/或CAR-T療法。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為對以下具有抗性或對利用以下之先前治療無反應之膠質母細胞瘤：替莫唑胺、放射療法、安維汀、伊立替康、VEGFR2抑制劑、CAR-T療法及/或mTOR抑制劑。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為對以下具有抗性或對利用以下之先前治療無反應之非小細胞肺癌，諸如轉移性非小細胞肺癌(例如，EGFR-野生型非小細胞肺癌及/或鱗狀非小細胞肺癌)：EGFR抑制劑、鉑藥劑(例如，卡鉑)、安維汀、ALK抑制劑、MET抑制劑、紫杉烷(例如，紫杉醇及/或多西他賽)、健擇、愛甯達、放射療法、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或CAR-T療法。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為對以下具有抗性或對利用以下之先前治療無反應之乳癌(例如，三陰性乳癌)：赫塞汀、帕妥珠單抗、他莫西芬、希羅達、多西他賽、卡鉑、紫杉醇、阿巴生、阿黴素、吉西他濱、安維汀、艾日布林、來那替尼、PARP抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CAR-T療法、阿帕魯胺及/或mTOR抑制劑。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為對以下具有抗性或對利用以下之先前治療無反應之卵巢癌(例如，晚期卵巢癌)：PARP抑制劑、安維汀、鉑藥劑(諸如卡鉑)、紫杉醇、多西他賽、托泊替康、健擇、VEGR2抑制劑、葉酸受體拮抗劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CAR-T療法、地默珠單抗及/或佛斯布林。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，若存在，則該附加抗癌療法包括化療。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該化療包括多西他賽。於一些實施例中，該方法包括每七天一次向個體投與有效量之多西他賽。於一些實施例中，多西他賽之有效量為至少28 mg/m2 。於一些實施例中，多西他賽之有效量為約28 mg/m2 至約35 mg/m2 。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該附加抗癌療法包括化療及免疫療法。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該抗癌療法包括卡鉑或順鉑、培美曲塞及派立珠單抗。於一些實施例中，該方法包括每21天一次向個體投與有效量之派立珠單抗。於一些實施例中，該派立珠單抗之有效量為約200 mg。於一些實施例中，該方法包括每21天一次向個體投與有效量之卡鉑或順鉑。於一些實施例中，該卡鉑或順鉑之有效量係使用以下公式計算：總劑量(mg) = (標靶曲線下面積) x (個體之腎小球濾過率+25)，其中該標靶曲線下面積為4 mg/mL*min至6 mg/mL*min及該個體之腎小球濾過率係藉由Cr-EDTA清除率量測。於一些實施例中，該卡鉑或順鉑之有效量為約300 mg/m2 至約360 mg/m2 。於一些實施例中，該方法包括每21天一次向個體投與有效量之培美曲塞。於一些實施例中，該培美曲塞之有效量為500 mg/m2 。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與有效量之葉酸、維生素B12及/或皮質類固醇。於一些實施例中，該方法包括在投與培美曲塞之前每天兩次向個體投與有效量之皮質類固醇持續3天。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與有效量之他汀(例如，羅素伐他汀(rosuvastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin))。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與有效量之止吐劑(例如，昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、氟哌啶醇(haloperidol)、地塞米松(dexamethasone)、阿瑞匹坦(aprepitant)、福沙匹坦(fosaprepitant)、蘿拉西泮(lorazepam)、屈大麻酚(dronabinol)、普魯氯嗪(prochlorperazine)或氯丙嗪(chlorpromazine))、抗腹瀉劑(例如，鴉片促效劑或奧曲肽(octreotide))、食欲刺激劑(例如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲氧氯普胺、屈大麻酚、潑尼松(prednisone)或地塞米松)、全身刺激劑、二膦酸鹽(例如，依替膦酸鹽(etidronate)、氯膦酸鹽(clodronate)、替魯膦酸鹽(tiludronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、奧普膦酸鹽(opladronate)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)或唑來膦酸鹽(zoledronate))、促性腺激素釋放激素促效劑(例如，布舍瑞林(buserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、戈舍瑞林(goserelin)或那法瑞林(nafarelin))及/或生長因子(例如，非格司亭(filgrastim))。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症對抗癌療法(例如，含鉑化療、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、抗有絲分裂劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑及/或烷基化劑)具抗性。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症在用抗癌療法(例如，含鉑化療、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑及/或烷基化劑)治療時或之後進展。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症已經確定為或預測為對抗癌療法(例如，PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑及/或烷基化劑)有抗性。
於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，當於免疫組織化學分析(例如，利用腫瘤比例評分之免疫組織化學分析)中測試時，該癌症具有小於1%之PD-L1表現程度。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，當於免疫組織化學分析(例如，具有腫瘤比例評分之免疫組織化學分析)中測試時，該癌症具有約1%之PD-L1表現程度。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，當於免疫組織化學分析(例如，具有腫瘤比例評分之免疫組織化學分析)中測試時，該癌症具有約1%至約49% (例如，約1%至約20%、約5%至約30%、約15%至約40%、約25%至約49%)之PD-L1表現程度。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症為轉移性及/或局部晚期。於治療癌症之方法中之任一者之一些實施例中，該癌症係不可切除。定義
如本文中所用，術語「投與」係指向個體或系統投與組合物(例如，如本文中所述之鹽或包含該鹽之製劑)。向動物個體(例如，向人類)投與可藉由任何適宜途徑。例如，於一些實施例中，投與可為經支氣管(包括支氣管滴入)、頰、腸、皮間、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、心室內、黏膜、鼻、口、直腸、皮下、舌下、局部、氣管(包括氣管內滴入)、透皮、陰道及玻璃體。
「生物樣本」或「樣本」意指來自個體之液體或固體樣本。生物樣本可包括細胞；細胞之核酸、蛋白質或膜提取物；或血液或生物流體，包括(例如，血漿、血清、唾液、尿液、膽汁)。固體生物樣本包括取自以下之樣本：臉、直腸、中樞神經系統、骨、乳腺組織、腎組織、子宮頸、子宮內膜、頭頸、膽囊、腮腺組織、前列腺、腦、腦垂體腺、腎組織、肌肉、食道、胃、小腸、結腸、肝、脾、胰腺、甲狀腺組織、心臟組織、肺組織、膀胱、脂肪組織、淋巴結組織、子宮、卵巢組織、腎上腺組織、睾丸組織、扁桃體及胸腺。液體生物樣本包括取自以下之樣本：血液、血清、血漿、胰液、CSF、精液(semen)、前列腺液、精液(seminal fluid)、尿液、唾液、痰、黏液、骨髓、淋巴及淚液。樣本可藉由標準方法(包括例如靜脈穿刺及手術活組織檢查)獲得。於某些實施例中，該生物樣本為血液、血漿或血清樣本。於一些實施例中，該生物樣本為來自活組織檢查之腫瘤樣本。
術語「癌症」係指由惡性贅生細胞之增生引起之任何癌症，諸如腫瘤、贅生物、癌、肉瘤、白血病及淋巴瘤。
「測定細胞類型之水平」意指藉由此項技術中已知之方法直接或間接檢測細胞類型。「直接測定」意指進行過程(例如，在樣本上進行分析或測試或「分析樣本」，如本文中定義該術語般)以獲得物理實體或值。「間接測定」係指接受來自另一方或來源(例如，直接獲取該物理實體或值之協力廠商實驗室)之物理實體或值。量測細胞水平之方法一般包括(但不限於)流動式細胞測量術及免疫組織化學。本文中提供示例性方法。於上述方法中之任一者之一些實施例中，MDSC及/或經活化T細胞之水平可如Iclozan等人，Cancer Immunol. Immunother. 2013, 62(5): 909-918中所述測定。於上述方法中之任一者之一些實施例中，MDSC及/或經活化T細胞之水平可如Kitano等人，Cancer Immunol. Res. 2014, 2(8); 812-821中所述測定。
如本文中所用，「經測定為耐藥物性」之癌症係指基於對化療劑之不反應性或減少之反應性為耐藥物性或基於預後分析(例如，基因表現分析)預測為耐藥物性的癌症。
「耐藥物性」癌症意指對一或多種化療劑(例如，本文中所述之任何藥劑)不反應或展示減少之反應之癌症。
術語「有效量」意指根據治療給藥方案，當向患有或易患疾病、病症及/或病狀之群體投與時，足夠治療該疾病、病症及/或病狀之量。於一些實施例中，治療上有效量為降低疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀之發生率及/或嚴重度，及/或延遲其發作者。一般技術者應瞭解，該術語「有效量」實際上不要求於特定個體中達成成功治療。相反，有效量可為當向需要此治療之患者投與時，提供顯著數目之個體之特定所需藥理學反應的量。特別應瞭解，特定個體實際上可對「有效量」為「難治的」。為提供一個實例，難治性個體可具有低的生物可利用率使得臨床功效係不可獲得。於一些實施例中，提及有效量可為提及如於一或多個特定組織(例如，受疾病、病症或病狀感染之組織)或流體(例如，血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液)中所量測之量。一般技術者應瞭解，於一些實施例中，有效量可以單一劑量進行調配及/或投與。於一些實施例中，有效量可以複數個劑量(例如，作為給藥方案之一部分)進行調配及/或投與。
如本文中所用，術語「對先前療法無反應」或「對先前療法難治」係指儘管利用該療法治療，仍進展之癌症。
「水平」意指與參考相比，細胞類型之水平。參考可為任何可用參考，如本文中所定義。細胞類型之「減少之水平」或「增加之水平」意指與參考相比，細胞水平之減少或增加(例如，減少或增加了約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%、約500%或更多；與參考相比，超過約10%、約15%、約20%、約50%、約75%、約100%或約200%之減少或增加；減少或增加小於約0.01倍、約0.02倍、約0.1倍、約0.3倍、約0.5倍、約0.8倍或更少；或增加超過約1.2倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.8倍、約2.0倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.5倍、約5.0倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約1000倍或更多)。細胞類型之水平可以質量/體積(例如，g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或相對於樣本中之總細胞之百分比表示。於上述方法中之任一者之一些實施例中，該參考為來自健康個體(諸如不患有癌症之個體)之樣本。於上述方法中之任一者之一些實施例中，該參考為具有於治療病症中顯示效益之水平(例如，MDSC，諸如單核細胞及/或粒細胞性MDSC或經活化T細胞之水平)之人工樣本。
如本文中所用，「轉移性結節」係指體內腫瘤細胞在除了原始腫瘤部位外之部位處之聚集。
如本文中所用，「轉移性腫瘤」係指腫瘤或癌症，其中形成腫瘤之癌細胞具有高潛力或已開始經由淋巴系統或經由血源性傳布自一個位置轉移或傳布至個體內之另一個位置，例如，於個體內創建繼發腫瘤。此轉移行為可指示惡性腫瘤。於一些情況下，轉移行為可與細胞遷移及/或腫瘤細胞之侵入行為之增加相關聯。
可定義為轉移性之癌症之實例包括(但不限於)肺癌(例如，非小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌(包括膠質母細胞瘤及髓質母細胞瘤)、子宮頸癌、絨膜癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、血液贅生物、多發性骨髓瘤、白血病、上皮內贅生物、肝癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤、口腔癌、胰癌、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌(包括黑色素瘤)、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、間質瘤、生殖細胞瘤、甲狀腺癌及腎癌。
如本文中所用，「非轉移性細胞遷移癌症」係指不經由淋巴系統或經由血源性傳布遷移之癌症。
如本文中所用，術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥上可接受之載劑一起調配之活性化合物，或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，活性化合物或鹽係以適用於以治療方案投與之單位劑量量存在，該治療方案顯示當向相關群體投與時，達成預定治療效應之統計上顯著可能性。於一些實施例中，醫藥組合物可經特別調配用於以固體或液體形式投與，包括適用於下列之彼等：口服投與，例如，灌藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如，靶向頰、舌下及全身吸收之彼等)、丸劑、粉末、顆粒、用於施覆至舌之膏劑；非經腸投與，例如，呈(例如)無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物經皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；局部施覆，例如，呈乳霜、軟膏或施覆至皮膚、肺或口腔之控制釋放貼片或噴霧；經陰道內或經直腸內，例如，呈子宮托、乳霜或發泡體；經舌下；經眼睛；經皮；或經鼻、肺及至其他黏膜表面。
如本文中所用，「醫藥上可接受之賦形劑」係指於個體中具有無毒且不發炎之性質之任何不活潑成分(例如，能懸浮或溶解活性化合物之媒劑)。典型賦形劑包括(例如)：抗黏著劑、抗氧化劑、黏合劑、塗料、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填料(稀釋劑)、成膜劑或塗料、調味劑、香料、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑或水合之水。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本文中所述之化合物之彼等鹽，其於健全醫療判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及類似者且符合合理效應/風險比。醫藥上可接受之鹽係此項技術中熟知。例如，醫藥上可接受之鹽述於：Berge等人，J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (編輯P.H. Stahl及C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008中。該等鹽可在本文中所述化合物之最終分離及純化期間原位製備或藉由使游離鹼性基團與適宜有機酸反應單獨製備。
如本文中所用，「無進展生存」係指在醫療或治療期間及之後之時間長度，在此期間正在治療之疾病(例如，癌症)不會變得更糟。
如本申請案中所用，「增殖」涉及相似形式(細胞)由於構成(細胞)元件而複製或增加。
如本文中所用，「減慢轉移之傳布」係指減少或停止新基因座之形成；或減少、停止或逆轉腫瘤負荷。
如本文中所用，術語「個體」係指人類或非人類動物(例如，哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、馬、牛或犬)。
術語「實質上」係指展示總或接近總範圍或程度之所關注特徵或性質的定性條件。一般生物技術者應瞭解，生物及化學現象很少(如果曾有過的話)完成及/或進行完整或達成或避免絕對結果。因此本文中使用術語「實質上」表達許多生物及化學現象中固有之潛在完整性不足。
「治療方案」係指給藥方案，其跨相關群體之投與係與所需或有益治療結果相關。
術語「治療(treatment)」 (亦稱為「治療(treat/treating)」)以其最廣泛意義係指物質(例如，所提供之組合物)之任何投與，其部分或完全減輕、改善、緩解、抑制、延遲特定疾病、病症及/或病狀之發作、降低特定疾病、病症及/或病狀之嚴重度、及/或降低特定疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵及/或原因之發生率。於一些實施例中，此治療可向不展示相關疾病、病症及/或病狀之徵兆之個體及/或僅展示該疾病、病症及/或病狀之早期徵兆之個體投與。或者或另外，於一些實施例中，治療可向展示相關疾病、病症及/或病狀之一或多個建立之徵兆之個體投與。於一些實施例中，治療可為已經診斷為患有相關疾病、病症及/或病狀之個體。於一些實施例中，治療可為已知具有與發展相關疾病、病症及/或病狀之增加之風險統計上相關之一或多個易感性因素的個體。
如本文中所用，術語「PD-1抑制劑」係指能抑制於人類中藉由PDCD1基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知PD-1抑制劑包括納武單抗、派立珠單抗、皮迪利珠單抗、BMS 936559及阿特珠單抗。
如本文中所用，術語「PD-L1抑制劑」係指能抑制於人類中藉由CD274基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗及度伐單抗。
如本文中所用，術語「CTLA-4抑制劑」係指能抑制於人類中藉由CTLA4基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知CTLA-4抑制劑包括伊匹單抗。
如本文中所用，術語「CSF-1R抑制劑」係指能抑制於人類中藉由CSF1R基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知CSF-1R抑制劑包括培西達替尼及4-(2,4-二氟苯胺基)-7-乙氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲醯胺。
如本文中所用，術語「IDO抑制劑」係指能抑制於人類中藉由IDO1基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知IDO抑制劑包括去甲哈爾滿、迷迭香酸及α-甲基-色胺酸。
如本文中所用，術語「A1腺苷抑制劑」係指能抑制於人類中藉由ADORA1基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知A1腺苷抑制劑包括8-環戊基-1,3-二甲基黃嘌呤、8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤、8-苯基-1,3-二丙基黃嘌呤、巴米茶鹼、BG-9719、托納茶鹼、FK-453、FK-838、羅洛茶鹼及N-0861。
如本文中所用，術語「A2A腺苷抑制劑」係指能抑制於人類中藉由ADORA2A基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知A2A腺苷抑制劑包括ATL-4444、伊曲茶鹼、MSX-3、普拉德南特、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、2-丁基-9-甲基-8-(三唑-2-基)嘌呤-6-胺、VER-6623、VER-6947、VER-7835、維德南特及ZM-241,385。
如本文中所用，術語「A2B腺苷抑制劑」係指能抑制於人類中藉由ADORA2B基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知A2B腺苷抑制劑包括N -[5-(1-環丙基-2,6-二側氧基-3-丙基-7H -嘌呤-8-基)吡啶-2-基]-N -乙基吡啶-3-甲醯胺、3-乙基-1-丙基-8-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-7H -嘌呤-2,6-二酮、MRS-1706、MRS-1754、N -[2-[[2-苯基-6-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-羰基]-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]乙醯胺、PSB-603、PSB-0788及PSB-1115。
如本文中所用，術語「A3A腺苷抑制劑」係指能抑制於人類中藉由ADORA3基因編碼之蛋白質之活性之化合物，諸如抗體。已知A3A腺苷抑制劑包括KF-26777、MRS-545、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE-3005-F20、MRE-3008-F20、PSB-11、OT-7999、VUF-5574及SSR161421。
如本文中所用，術語「精胺酸酶抑制劑」係指能抑制於人類中藉由ARG1或ARG2基因編碼之蛋白質之活性之化合物。已知精胺酸酶抑制劑包括(2s)-(+)-胺基-5-碘乙醯胺基戊酸、NG-羥基-L-精胺酸、(2S)-(+)-胺基-6-碘乙醯胺基己酸及(R)-2-胺基-6-硼-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)己酸。
如本文中所用，術語「HDAC抑制劑」係指能抑制蛋白質之活性之化合物，諸如抗體，該蛋白質為酵素之組蛋白脫乙醯酶類別之成員，例如，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6及SIRT7。已知HDAC抑制劑包括丙戊酸、SAHA及羅米地辛。
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明從屬技術之一般技術者通常所瞭解相同含義。本文中描述用於本發明之方法及材料；另外，亦可使用此項技術中已知之適宜方法及材料。該等材料、方法及實例僅係說明性且不意欲限制性。本文中提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫實體及其他參考文獻之全文係以引用的方式併入。於矛盾之情況下，以本說明書(包含定義)為準。
於以下描述中闡述本發明之一或多個實施例之細節。本發明之其他特徵、目標及優點將自描述及申請專利範圍顯然。
為識別具有改善可加工性及穩定性之2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸(化合物1)之鹽，LXR促效劑，本發明者利用超過65種不同相對離子來源及自超過15種溶劑或溶劑混合物製備之溶劑體系進行廣泛鹽篩選實驗。
於常見相對離子來源之初始篩選中，以表觀晶型製備之鹽僅為利用鹽酸、DL-扁桃酸及萘磺酸製備之彼等，鹽酸鹽為可再現及規模擴大之唯一鹽。然而，發現鹽酸鹽連同若干強酸鹽(即，H2 SO4 、HBr、對甲苯磺酸及甲磺酸鹽)傾向於不穩定，例如，發現該等強酸鹽容易經歷與醇溶劑之明顯酯化。對利用弱酸(例如，油酸、辛酸及乙酸)製備之鹽之後續研究導致僅分離游離化合物。
另外，本發明者發現，鹽酸鹽在真空及中溫至高溫(例如，超過50℃)下不穩定。在此等條件下，鹽酸鹽傾向於變色及/或損失鹽酸。本發明者亦發現將鹽酸鹽用水萃取導致損失鹽酸，造成進一步處理困難。進一步發現，鹽酸鹽在存在游離醇基團下，例如，當於醇溶劑中或於具有游離醇基團之賦形劑(諸如山梨醇)之調配物中時，經歷明顯酯化或在存在親脂性酯(諸如亞油酸酯)下酯化。鹽酸鹽之此等不穩定性問題使其不適用於加工成藥物產品，因此進行鹽篩選研究以找到更適宜鹽形式。
進行後續鹽篩選研究以識別有利於形成具有改善之物理性質及穩定性二者之鹽之相對離子及溶劑體系。自此等鹽篩選研究，包括利用超過65種不同相對離子來源之實驗，發現2:1 (化合物1:鋅)鹽出人意料地為少數形成為穩定固體之鹽中之一者，與利用大多數相對離子來源形成之凝膠、樹膠、油及半固體相反。作為可再現可流動固體，2:1 (化合物1:鋅)鹽係更適用於規模擴大及藥物產品之開發。
2-[3-[(3R)-3-[[2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 -(2,2- 二苯基乙基 ) 胺基 ] 丁氧基 ] 苯基 ] 乙酸 2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸(化合物1)為LXRβ促效劑，其具有結構：
Figure 02_image003
化合物1 已顯示化合物1介導之LXR信號路徑之活化會誘導ApoE之表現，其作為腫瘤抑制劑憑藉其調節腫瘤發生之關鍵特徵之能力起作用。化合物1具有對LXRβ同功異型物之更高特異性。此等特徵包括抑制癌細胞侵入(於活體外約45%)、抑制內皮募集(於活體外約50%)及減少循環(約40%)及腫瘤(＞60%)中之之MDSC。於活體外研究中，與對照細胞相比，化合物1誘導ApoE基因表現3倍於癌細胞中及至多40倍於人類外周血單核細胞(hPBMC)中。用於ApoE誘導之化合物1之EC50 於癌細胞中為385 nM及於hPBMC中為271 nM。
於黑色素瘤(具有不同遺傳背景)、膠質母細胞瘤、TNBC、卵巢癌及肺癌之同基因及人類異種移植小鼠腫瘤模型中，化合物1抑制原始腫瘤生長48至95%。腫瘤生長抑制之程度隨著模型變化。於TNBC轉移之小鼠模型中，化合物1抑制癌細胞之轉移性傳布約9倍。此外，化合物1與抗PD-1抗體組合之抗腫瘤活性抑制原本對抗PD-1抗體不反應之同基因小鼠黑色素瘤模型中之腫瘤生長＞80%。此外，當小鼠接受化合物1及抗CTLA-4抗體之組合療法時，相對於單獨任一療法，相同的同基因小鼠黑色素瘤模型中之腫瘤生長之抑制係優越的。相似地，於同基因小鼠黑色素瘤模型中，化合物1證實與單獨任一治療相比，與達卡巴嗪組合之優越抗腫瘤功效(＞80%)。於腫瘤生長研究中，經口(PO)投與之範圍自25至40 mg/kg/天的最低有效劑量，會導致範圍自10,000至50,000 ng-h/mL之暴露。
於安全性藥理學評估中，化合物1於活體外hERG分析中產生顯著增加，但是不抑制人類快速延遲性整流性鉀通道(ether-à-go-go)相關基因(hERG)通道電導。於犬中不存在對定性心電圖(ECG)參數(PR或QTc間隔或QRS持續時間)之化合物1相關效應，但是存在在劑量後間隔第1天時平均心率方面之劑量相關減少，於150 (下階梯降至100) mg/kg/天劑量之後，雌性中顯著不同。在恢復期期間未觀察到此變化且不認為不利。此外，在大鼠之神經行為功能觀察池(FOB)或呼吸評價期間未注意到不良效應。考慮到化合物1在重複劑量毒性研究中所測試之最高劑量下之有利安全特性，認為心血管、呼吸或中樞神經系統(CNS)系統效應之潛力係低的。
於口服PK研究中，化合物1於CD-1小鼠中經良好吸收，其中絕對口服生物可利用率(%F)計算值通常＞100%，這指示母體化合物之可能腸肝循環。達至最大血漿濃度之時間(Tmax )針對雄性及雌性相似且範圍自2至8小時。小鼠中之平均表觀口服半衰期(t½)範圍自6.5至8小時。存在顯著食物效應，其顯示當向飽食狀態之小鼠投與時，化合物1血漿濃度係＞2倍更高。於史-道二氏(Sprague-Dawley)大鼠中，組合之平均%F (於30 mg/kg口服劑量之2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之後)係中等(約31%)及Tmax 針對雄性及雌性相似，範圍自4至8小時。化合物1於雌性大鼠中與雄性相比以更低速率清除，其導致化合物1於雌性中在所測試之所有劑量水平下之更高全身暴露。於雌性大鼠中之平均表觀口服t½為6.5小時(於雄性中不可計算)。於提供化合物1之口服劑量之雄性比格犬(Beagle dog)中，Tmax 範圍自4至8小時。平均%F係中等(18至30%，取決於劑量及調配物)及平均表觀口服t½範圍自5至6.7小時。於食蟹猴中，平均%F係低至中等(6至19%，取決於劑量及調配物)。於口服劑量後，猴具有4小時之平均Tmax 。平均口服t½範圍自5.5至8小時。
化合物1經受I期及II期代謝，其包括氧化、脫烷基化、葡萄苷酸化及其組合。於活體外，化合物1主要藉由細胞色素P450 (CYP)同功異型物CYP3A4代謝，但是其亦為CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19及可能CYP2J2之受質。雖然化合物1非任何人類CYP450之活體外強抑制劑，但是其為CYP2C8之中等抑制劑(7.5 μM 50%抑制濃度[IC50])及2B6之弱抑制劑(15 μM IC50)。化合物1於活體外極弱抑制1A1、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4，但是於活體外使用睾酮作為受質證實CYP3A時間依賴性抑制(TDI)。於經冷凍保存之肝細胞(2個供體)之原始培養物中證實CYP3A經化合物1抑制且化合物1誘導CYP2B6之潛力不可排除(於1/3供體中之1個濃度被誘導＞ 2倍)。化合物1不誘導CYP1A2。於流出轉運蛋白中，化合物1活體外不會抑制P-糖蛋白(P-gp)，但是抑制乳癌抗性蛋白(BCRP)轉運(在5 μM下55%)。化合物1為活體外攝取轉運蛋白有機陰離子轉運多肽(OATP) 1B1之強效抑制劑(0.099 μM IC50)。化合物1亦似乎為OATP1B3之中等抑制劑(3.7 μM IC50)。化合物1於活體外僅弱抑制OAT1、OAT3及OCT2，在50 μM下小於50%之抑制。
基於動物毒理學研究，於臨床環境中利用化合物1之潛在風險包括血清膽固醇及TG之評價、嗜中性白血球減少症/白血球減少症、噁心及/或嘔吐、肝酶之評價、白內障之發展或惡化、心臟節律紊亂及/或降低之心臟功能、哈得氏(harderian)腺腺癌及/或全身性水腫。
納武單抗 納武單抗為具有免疫檢查點抑制及抗贅生物活性之針對陰性免疫調節人類細胞表面受體程式化死亡-1 (PD-1)之全人類免疫球蛋白(Ig) G4單株抗體。納武單抗藉由在某些癌細胞上過度表現之其配位體程式化細胞死亡配位體1 (PD-L1)及在抗原呈遞細胞上初始表現之程式化細胞死亡配位體2 (PD-L2)結合且阻斷PD-1 (Ig超家族跨膜蛋白)之活化。此導致T細胞之活化及細胞介導之針對腫瘤細胞或病原體之免疫反應。經活化之PD-1負調節T細胞活化及於來自宿主免疫之腫瘤逃避中起著重要作用。在各28天週期之第1天及第15天歷時60分鐘以靜脈內輸注投與之納武單抗劑量將為240 mg。
在化合物1與納武單抗之間存在重疊毒性之潛能。具體而言，已在化合物1單藥療法上見到4級嗜中性白血球減少症之DLT及利用納武單抗治療可觀察到骨髓抑制。化合物1之藥理學效應包括固醇生物合成之調節。因此，已於利用化合物1治療之個體中觀察到高脂血症，其亦於利用納武單抗治療之個體中報告。已於利用化合物1之臨床前毒性研究中觀察到肝功能異常及已利用納武單抗治療觀察到免疫介導之肝炎。
伊匹單抗 伊匹單抗為結合至細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)之重組人類IgG1 κ單株抗體。CTLA-4為T細胞活性之負調節劑。藉由結合至CTLA-4，伊匹單抗阻斷CTLA-4與其配位體CD80/CD86之相互作用。已顯示CTLA-4之阻斷增強T細胞活性及增殖，包括腫瘤浸潤T-效應細胞之活化及增殖。CTLA-4信號傳導之抑制亦可降低T調節細胞功能，其可有助於T細胞反應性(包括抗腫瘤免疫反應)之大致增加。
於一些實施例中，伊匹單抗劑量為在各28天週期之第1天以IV輸注投與之3 mg/kg，持續最多4個劑量。
在化合物1與伊匹單抗之間存在重疊毒性之潛能。已於利用化合物1之臨床前毒性研究中觀察到肝功能異常；已利用伊匹單抗治療觀察到免疫介導之肝炎。
多西他賽 多西他賽為屬於紫杉烷家族之抗贅生物劑。其藉由利用自紫杉植物之可再生針葉生物量提取之前驅體開始之半合成製備。多西他賽之化學名稱為(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸，4-乙酸2-苯甲酸N-第三丁酯，與5b-20-環氧-1,2a,4,7b,10b,13a-六羥基紫杉-11-烯-9-酮之13-酯，三水合物。
於一些實施例中，在各28天週期之第1天、第8天及第15天以IV輸注投與多西他賽。於一些實施例中，多西他賽劑量為35 mg/m2 。於一些實施例中，28 mg/m2 為多西他賽劑量。
在化合物1與多西他賽之間存在重疊毒性之潛能。具體而言，已在化合物1單藥療法上見到4級嗜中性白血球減少症之DLT及可利用多西他賽治療觀察到骨髓抑制。已於利用化合物1之臨床前毒性研究中觀察到肝功能異常；已利用多西他賽治療觀察到肝毒性。
派立珠單抗 派立珠單抗為程式化死亡受體-1 (PD 1)阻斷抗體。派立珠單抗為人源化單株IgG4 κ抗體，適宜分子量為149 kDa。派立珠單抗於重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中產生。
於一些實施例中，在各21天週期之第1天於已完成所有程序及評估後及在投與其他藥物之前使用30分鐘IV輸注以200 mg之劑量投與派立珠單抗，且在投與下個藥物之間間隔為30分鐘。
卡鉑 卡鉑之化學名稱USP為二胺[1,1-環丁烷二羧酸根(2-)-O,O ′]-鉑, (SP -4-2)。卡鉑USP為結晶粉末。其於水中在約14 mg/mL之濃度下係可溶，及1%溶液之pH為5至7。其於乙醇、丙酮及二甲基乙醯胺中實質上不可溶。卡鉑主要產生股間DNA交聯而非DNA-蛋白質交聯。此效應明顯為細胞週期非特異性。卡鉑誘導相等數目之藥物-DNA交聯，引起等效病灶及生物效應。
於一些實施例中，卡鉑注射之初始劑量藉由使用數學公式確定，該公式係基於個體之預先存在之腎功能或腎功能及所需血小板最低點(因為腎排泄為消除卡鉑之主要途徑)。與基於身體表面積之經驗劑量計算值相比，使用定劑量公式允許補償原本可導致用藥不足(於具有超過平均腎功能之個體中)或用藥過量(於具有損傷之腎功能之個體中)之預處理腎功能中之個體變化。
基於個體之腎小球濾過率(GFR，單位mL/min)及濃度相對於時間曲線下之卡鉑注射標靶面積(AUC，單位mg/mL•min)，用於計算劑量之簡單公式已由Calvert提出。於此等研究中，藉由Cr-EDTA清除率量測GFR。用於卡鉑定劑量之Calvert公式係如下： 總劑量(mg) = (標靶AUC) × (GFR + 25)
注意利用此公式，卡鉑之總劑量係以mg，非mg/m2 計算。使用單藥劑卡鉑之4 mg/mL•min至6 mg/mL•min之標靶AUC似乎於經先前治療個體中提供最適宜劑量範圍。此研究亦顯示在向經先前治療之個體投與之單藥劑卡鉑之AUC與發展毒性之可能性之間的趨勢。
培美曲塞 培美曲塞(注射用)為葉酸類似物代謝抑制劑。原料藥培美曲塞二鈉七水合物具有化學名稱L-麩胺酸N -[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-二鈉鹽七水合物，具有分子式C20 H19 N5 Na2 O6 •7H2 O及分子量597.49 g/mol。
培美曲塞藉由破壞對細胞複製必需之葉酸依賴性代謝過程來發揮其抗贅生物活性。活體外研究已顯示，培美曲塞藉由抑制對胸苷及嘌呤核苷酸之重新生物合成至關重要之胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)及甘胺醯胺核糖核酸甲醯基轉移酶(GARFT)表現為多靶向抗葉酸劑。具有延長之細胞內半衰期之培美曲塞之聚麩胺酸鹽代謝產物導致延長之培美曲塞於惡性細胞中之藥物作用。
於一些實施例中，培美曲塞劑量為在各21天週期之第1天的500 mg/m2 持續最多4個週期。於一些實施例中，必須指示利用培美曲塞治療之個體服用葉酸及維生素B12作為減少治療相關之血液及GI毒性之預防措施。於一些實施例中，個體亦可開皮質類固醇處方以每天服用2次持續3天，其在利用培美曲塞之各治療之前的當日開始。
在化合物1、培美曲塞與卡鉑之間存在重疊毒性之潛能。具體而言，已在化合物1單藥療法上見到4級嗜中性白血球之DLT及可利用化合物1及卡鉑與培美曲塞組合治療觀察到骨髓抑制。
不良事件 不良事件(AE)為投與醫藥產品之個體或臨床研究個體中之任何不幸醫療發生，及其不一定必須與此治療具有因果關係。因此，AE可為與使用研究產品暫時相關聯之任何不利及非預期徵兆(包括異常實驗室發現結果)、症狀或疾病，無論是否與該研究產品相關。
不認為死亡及進展性疾病(PD)為AE。認為死亡為一或多個主要AE之結果，認為PD為潛在疾病之惡化。認為預先存在病狀(在AE收集期開始之前存在)為併發醫學病狀且非AE。然而，此併發病狀之惡化或併發症為AE。
若AE或疑似不良反應導致死亡，則認為其係嚴重的；認為其係威脅生命的，即，個體處於隨著反應發生自該反應死亡之即時風險中，但是不包括假設可引起死亡之反應已以更嚴重形式發生；需要個體住院或延長現有住院；導致持續或顯著殘疾/無能力；為先天性異常/出生缺陷；或為重要醫療事件。
治療方法 本文中所述方法可用於治療癌症。
治療癌症可導致腫瘤大小或體積之減少。例如，於治療後，腫瘤大小相對於其在治療之前之大小減小5%或更大(例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。腫瘤大小可藉由量測之任何可再現方法量測。腫瘤大小可量測為腫瘤之直徑或藉由量測之任何可再現方法進行量測。
治療癌症可進一步導致腫瘤數目之減少。例如，於治療後，腫瘤數目相對於在治療之前之數目減少5%或更大(例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。腫瘤數目可藉由量測之任何可再現方法量測。腫瘤數目可藉由將肉眼可見或在指定放大率(例如，2x、3x、4x、5x、10x或50x)下之腫瘤計數來量測。
治療癌症可導致遠離原發性腫瘤部位之其他組織或器官中之轉移性結節之數目減少。例如，於治療後，轉移性結節之數目相對於治療之前之數目減少5%或更大(例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。轉移性結節之數目可藉由量測之任何可再現方法量測。轉移性結節之數目可藉由將肉眼可見或在指定放大率(例如，2x、10x或50x)下之轉移性結節計數來量測。
治療癌症可導致根據本發明治療之個體群體與未經治療之個體群體相比之平均生存時間的增加。例如，平均生存時間增加超過30天(超過60天、90天或120天)。群體之平均生存時間之增加可藉由任何可再現方法量測。群體之平均生存時間之增加可(例如)藉由對群體計算於開始利用本發明之化合物治療後之平均生存長度來量測。群體之平均生存時間之增加亦可(例如)藉由對群體計算於完成第一輪本發明化合物治療後之平均生存長度來量測。
治療癌症亦可導致經治療個體群體與未經治療群體相比之死亡率之減少。例如，死亡率減少超過2% (例如，超過5%、10%或25%)。經治療個體群體之死亡率之減少可藉由任何可再現方法，例如，藉由對群體計算於開始利用本發明化合物治療後之疾病相關死亡之平均數目/單位時間來量測。群體之死亡率之減少亦可(例如)藉由對群體計算於完成第一輪本發明化合物治療後之疾病相關死亡之平均數目/單位時間來量測。
治療癌症亦可導致經治療個體群體與未經治療群體相比增加之平均無進展生存時間。例如，平均無進展生存時間增加超過30天(超過60天、90天或120天)。群體之平均無進展生存時間之增加可藉由任何可再現方法量測。群體之平均無進展生存時間之增加可(例如)藉由對群體計算於開始利用本發明化合物治療後之平均無進展生存長度來量測。群體之平均無進展生存時間之增加亦可(例如)藉由對群體計算於完成第一輪本發明化合物治療後之平均無進展生存長度來量測。
組合物 於本發明之範圍內為含有適宜載劑及上述治療劑中之一或多者之組合物。
如上所述，本發明之醫藥組合物另外包含醫藥上可接受之賦形劑，如本文中所用，該賦形劑包括適用於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版，E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)揭示用於調配醫藥組合物之各種賦形劑及用於其製備之已知技術。除了任何習知賦形劑與本發明之化合物不相容，諸如藉由產生任何非所需生物效應或除此以外以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用以外，考慮其使用係於本發明之範圍內。
以上述形式中之任一者之上述組合物可用於治療癌症，或本文中所述之任何其他疾病或病狀。有效量係指賦予對經治療個體之治療效應所需之活性化合物/藥劑之量。如熟習此項技術者所知曉，有效劑量將取決於所治療之疾病之類型、投與途徑、賦形劑用途及與其他治療性治療共同使用之可能性而變化。
本發明之醫藥組合物可非經腸、經口、經鼻、經直腸、經局部或經頰投與。如本文中所用，術語「非經腸」係指皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內或顱內注射以及任何適宜輸注技術。
無菌可注射組合物可為含於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之溶液或懸浮液。
用於口服投與之組合物可為任何經口可接受劑型，包括膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液、及溶液。當經口投與水性懸浮液或乳液時，可將活性成分懸浮或溶解於與乳化劑或懸浮劑組合之油相中。若所需，則可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
根據本發明所述用於局部投與之醫藥組合物可經調配成溶液、軟膏、乳霜、懸浮液、洗液、粉末、膏劑、凝膠、噴霧、氣溶膠或油。或者，局部調配物可呈浸漬有活性成分之貼片或敷料之形式，其可視情況包含一或多種賦形劑或稀釋劑。於一些較佳實施例中，局部調配物包含將增強該(等)活性劑穿過皮膚或其他感染區域吸收或滲透之材料。
組合療法 於本文中所述方法之一些實施例中，醫藥組合物可進一步包含具有抗增殖活性之附加化合物。
亦應瞭解，本發明之化合物及醫藥組合物可於組合療法中調配及採用，即，化合物及醫藥組合物可利用一或多種其他所需治療劑或醫療程序(例如，手術及/或放射療法)調配或與一或多種其他所需治療劑或醫療程序同時、在其之前或隨後投與。於組合方案中採用之療法(治療劑或程序)之特定組合將考慮所需治療劑及/或程序之相容性及待達成之所需治療效果。亦應瞭解，所採用之療法可針對相同病症達成所需效應，或其可達成不同效應(例如，控制任何不良效應)。
實例 實例 1. 方法 X- 射線粉末繞射 (XRPD) 方法1 在PANalytical X’pert pro上，在3與35°2θ之間掃描樣品，進行XRPD分析。將材料輕輕研磨以釋放任何黏聚物及裝載至具有Mylar聚合物膜之多孔板中以支撐樣品。然後將該多孔板放置於繞射儀中及使用Cu K輻射(α1 λ = 1.54060 A；α2 = 1.54443 A；β = 1.39225 A；α1:α2比率= 0.5)，以穿透模式運行(步長0.0130 °2θ)，使用40 kV / 40 mA發生器設定進行分析。
方法2 使用配備有Cu Kα輻射源(λ=1.54 °A)、9-位置樣品架及LYNXEYE超速檢測器之Bruker D8 Advance獲得X-射線粉末繞射圖。將樣品放置在0背景矽板架上。
偏振光顯微術 (PLM) 方法1 使用配備有Motic相機及影像捕獲軟體(Motic Images Plus 3.0)之Olympus BX53偏振顯微鏡，測定雙折射之存在。使用10 ×或20 ×物鏡記錄所有影像。
方法2 使用配備有PAXcam 3數位顯微鏡相機之Olympus BX53偏振光顯微鏡分析樣品。
熱重 / 示 差熱分析 (TG/DTA) 方法1 將約5 mg材料稱重至開口鋁鍋中及裝載至同時熱重/示差熱分析儀(TG/DTA)中及保持在室溫下。然後將樣品在氮氣淨化下以10℃/min之速率自20℃加熱至300℃，在該時間期間記錄樣品重量變化連同任何示差熱事件(DTA)。
方法2 使用TA Instruments TGA Q500收集TGA數據。通常，將樣品(約10 mg)放置於開口預稱皮重之鋁樣品鍋中及使用60 mL/min之氮氣淨化以10℃/min之速率自25至300℃掃描。
示差掃描量熱法 (DSC) 方法1 將約5 mg材料稱重至鋁DSC鍋中及利用鋁蓋密封。然後將樣品鍋裝載至配備有RC90冷卻器之TA Instruments Discovery DSC 2500示差掃描量熱儀中。一旦獲得穩定熱流反應，在氮氣淨化下藉由使用下列溫度程序及監測到之所產生之熱流反應將樣品及參考物加熱/冷卻。
程序1 •以10℃/分鐘加熱20℃至260℃，在260℃下保持3分鐘； •以10℃/分鐘冷卻260℃至20℃，在20℃下保持3分鐘； •以10℃/分鐘加熱20℃至260℃，在260℃下保持3分鐘； •以10℃/分鐘冷卻260℃至20℃，在20℃下保持3分鐘。
程序2 •以10℃/分鐘加熱20℃至270℃，在270℃下保持3分鐘； •以10℃/分鐘冷卻270℃至20℃，在20℃下保持3分鐘； •以10℃/分鐘加熱20℃至270℃，在270℃下保持3分鐘； •以10℃/分鐘冷卻270℃至20℃，在20℃下保持3分鐘。
方法2 使用TA Instruments Q10 DSC收集DSC數據。通常，將樣品(2至8 mg)放置於未密封但是覆蓋氣密鋁表面的化學轉化(氧化)膜之鋁樣品鍋中及在50 mL/min之氮氣淨化下以10℃/min之速率自30至300℃掃描。
1 H 核磁共振光譜法 (1 H-NMR) 方法1 在Bruker AV500 (頻率：500 MHz)上進行1 H-NMR光譜實驗。於CDCl3 中進行實驗及製備各樣品為約10 mM濃度。
方法2 藉由將化合物溶解於具有0.05% (v/v)四甲基矽烷(TMS)之氘代二甲亞碸中來製備樣品。在環境溫度下，在Bruker Avance 300 MHz NMR上利用TopSpin軟體收集光譜。針對質子NMR，掃描數目為16。
19 F 核磁共振光譜法 (19 F-NMR) 在Bruker AV500 (頻率：470 MHz)上進行19 F-NMR光譜實驗。於CDCl3 中進行實驗及製備各樣品為約10 mM濃度。
高效液相層析法 - 紫外檢測 (HPLC-UV) HPLC方法使用C18管柱，利用乙腈/水/三氟乙酸梯度。
動態蒸汽吸附 (DVS) 使用Aquadyne DVS-2重量水吸附分析儀分析樣品。調整相對濕度在2至95%之間及連續監測並記錄樣品重量。
卡爾費歇爾 (Karl Fisher) (KF) 藉由卡爾費歇爾滴定，使用Mettler Toledo DL39庫倫法KF滴定儀測定樣品中之表觀水含量。使用HYDRANAL-Coulomat AD作為滴定劑。將約20 mg固體用於滴定。分析參數示於下表1中： 表1
KF 參數 值
速度[%] 40
混合時間[sec] 10
自動開始 否
空白[µg] 0
漂移[µg/min] 5
計算 Ug
備用 是
初始漂移[µg/min] ＜10
初始電勢 [mV] 100
傅立葉 (Fourier) 變換紅外光譜 (FTIR) 在具有衰減全反射比(ATR)之Thermo Scientific, NICOLET™ IS™ 10 FTIR光譜儀上進行FTIR分析。將足夠材料放置在光譜儀之板之中心及獲得光譜。
實例 2. 鹽篩選 研究 1 進行第一研究以識別2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之鹽。選擇26種相對離子來源用於2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸之鹽篩選。下表2中列出相對離子來源： 表2：用於研究1中之鹽篩選實驗之所選相對離子來源的列表
相對離子來源 編號
鹽酸(HCl) 1
硫酸(H2 SO4 ) 2
苯磺酸(C6 H5 O3 SH) 3
磷酸(H3 PO4 ) 4
氫氧化鈉(NaOH) 5
氫氧化鉀(KOH) 6
氫氧化鈣(Ca(OH)2 ) 7
馬來酸 8
富馬酸 9
L-精胺酸 10
L-組胺酸 11
L-蘋果酸 12
二乙醇胺 13
水楊酸 14
苯甲酸 15
DL-扁桃酸 16
乙二胺 17
琥珀酸 18
L-酒石酸 19
L-天冬胺酸 20
L-離胺酸 21
L-抗壞血酸 22
檸檬酸 23
萘-2-磺酸 24
1,2-乙-二磺酸 25
氫碘酸 26
在所研究之相對離子來源中，僅三種(鹽酸、DL-扁桃酸及萘磺酸)提供結晶鹽，及該等三種結晶鹽之再現及規模擴大僅針對鹽酸鹽成功。
後續研究揭示，發現鹽酸鹽以及自強酸(例如，H2 SO4 、HBr、對甲苯磺酸及甲磺酸)製備之其他鹽不穩定。特定言之，此等鹽與賦形劑及/或調配物之組分反應。此發現導致研究轉入使用弱酸(例如，油酸、辛酸及乙酸)作為相對離子來源，其中無一者與2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸形成鹽。
研究 2 進行第二研究以識別提供改善之可加工性及穩定性二者之鹽。此研究中所研究之34種相對離子來源及12種溶劑條件概述於下表3及4中： 表3：用於研究2中之鹽篩選實驗之所選相對離子來源的列表
相對離子來源
氫碘酸 EDTA
萘-2-磺酸 乙磺酸
1,2-乙二磺酸 撲酸
糖精 黏酸
L-精胺酸 龍膽酸
N-甲基葡糖胺 焦麩胺酸
2-羥基乙磺酸 乙二胺
乙醇胺 苄星(Benzathine)
普魯卡因(Procaine)鹽酸鹽 2-二乙胺基乙醇
哌嗪 二乙醇胺
三乙醇胺 氫氧化銨
二乙胺 胺丁三醇
氫氧化膽鹼 苯明
L-離胺酸單水合物 氫氧化鈣
氯化鋅 氫氧化鎂
1,5-萘二磺酸 氫氧化鋁
硝酸 二乙胺基乙醇
表4：用於研究2中之鹽篩選實驗之所選溶劑條件的列表
溶劑及溶劑混合物
異丙醇(IPA)
四氫呋喃(THF)
二氯甲烷(DCM)
乙酸乙酯(EtOAc)
庚烷(Hep)
第三丁基甲基醚(TBME)
水(H2 O)
1,4-二噁烷
丙酮
THF:H2 O (9:1)
丙酮:H2 O (9:1)
IPA:H2 O (95:5)
於12種溶劑/溶劑混合物中使用非晶型化合物1進行初始溶解度評估。於大多數樣品中觀察到溶解。藉由冷卻、反溶劑添加、成熟、液體輔助研磨、無溶劑研磨及蒸發之鹽篩選全部經研究。使所分離之膠經受熱/冷成熟循環(室溫/50℃)、音波處理、在真空下之延長之儲存、在40℃/75% RH下之延長之儲存、利用反溶劑研磨及利用水之液體輔助研磨(LAG)。自廣泛鹽篩選，獲得8種命中物。具有高玻璃化轉變溫度(Tg)之非晶型命中物係自氯化鋅、萘-2-磺酸、1,5-萘二磺酸及乙磺酸識別。一種結晶命中物係自乙磺酸識別。不良結晶材料係自氫氧化鈣、氫氧化鎂及氫氧化鋁分離。
因為對經分離命中物進行有限表徵，在最有前景相對離子：氫氧化鈣、氫氧化鋁、乙磺酸及萘-2-磺酸上進行聚焦篩選。選擇氫氧化鈣及氫氧化鋁以評估經由相對離子交換分離之初始命中物是否為單金屬鹽或混合金屬鹽。自附加篩選分離之固體與初始命中物一致。自附加篩選，此等樣品可能為單金屬鹽。因為此等命中物非混合鹽，使用氫氧化鎂及氫氧化鈣進行有限混合金屬篩選。此等嘗試係不成功。選擇乙磺酸及萘-2-磺酸用於進一步篩選。然而，初始命中物於進一步篩選嘗試中非再現。分離非晶型固體，然而，Tg係低於游離化合物(32℃)及HCl鹽(約70至75℃)二者之Tg。
使用下列程序分離鋅鹽： 在室溫下，將化合物1 (約250 mg)溶解於THF (5體積)中。將溶液分配至HPLC小瓶(75 μl，約15 mg於溶液中)中。將溶液在50℃下保持5分鐘，記錄觀察結果。將樣品用1.0當量鈉處理，然後用所選當量相對離子(0.5當量氯化鋅)處理。將樣品在50℃下保持10分鐘，然後以0.1℃/min冷卻至5℃。將所得溶液保持在5℃下過夜，然後儲存在-20℃下。於5天後，樣品仍呈溶液及允許將其在環境條件下蒸發。於蒸發後獲得膠及用10體積庚烷處理，接著音波處理2小時。將所收集之固體藉由XRPD分析及發現係非晶型。
自此研究分離之鹽中無一者建議用於開發，這是由於長的複雜分離程序及化合物1形成膠之傾向。然而，若干種鹽(例如，鋅及鋁)提供令人鼓舞之結果，適宜鹽可係可能的及促使進一步研究。
研究 3 進行第三鹽篩選研究。以100 mg規模使用具有大於8之近似p Ka 之鹼或具有低於4之p Ka 之可接受的強酸嘗試鹽形成反應。
於第一組鹽篩選實驗中，研究下表5中所示之相對離子來源。 表5：用於研究3中之第一組鹽篩選實驗之所選相對離子來源的列表
相對離子來源 分子量 (g/mol) pKa1
乙-1,2-二磺酸 190.20 -2.1
萘-1,5,二磺酸 332.26 -3.4
乙磺酸 110.13 -1.6
硝酸 63.02 -1.3
萘-2-磺酸 208.24 0.17
氫氧化鋅 99.38 14
膽鹼 121.18 ＞11.0
苄星 240.35 10.0
苯明 211.30 9.4
乙醇胺 61.80 9.6
二乙醇胺 105.14 9.5
L-精胺酸 174.20 9.0
簡言之，將2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸懸浮/溶解於六種不同溶劑體系——異丙醇、丙酮、環己酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯及THF中。然後呈溶液(在可能的情況下)或經由無溶劑添加，來添加對應相對離子來源(1.0當量)。將溶液在兩個特定溫度(例如，25與40℃)之間溫度循環。針對沉澱/結晶，監測所有實驗。於結晶/沉澱不明顯之小瓶中，進行冷卻至亞環境溫度或使用適宜反溶劑之反複反溶劑添加，利用或不利用冷卻至亞環境溫度(例如，5℃)。於冷卻及/或添加反溶劑後結晶/沉澱不明顯之小瓶中，藉由蒸發移除溶劑。藉由過濾分離任何固體及藉由XRPD分析。主要獲得油或膠。
利用下表6中所示之相對離子來源進行第二鹽篩選。 表6：用於研究3中之第二組鹽篩選實驗之所選相對離子來源的列表
相對離子來源 分子量 (g/mol) pKa1
乙二磺酸鈉 234.16 -2.1
硫氰酸 59.09 -1.3
二辛基硫代琥珀酸 422.16 -0.8
萘磺酸鈉 230.22 0.2
二氯乙酸 128.94 1.3
羥乙基磺酸鈉 148.11 1.7
撲酸 388.38 2.5
馬尿酸 179.18 3.6
L-離胺酸 146.19 9.2
組胺酸 155.15 9.2
1-(2-羥基乙基)-吡咯啶 115.18 9.4
利用表5之相對離子來源製備鹽之程序係如下。2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸按照已知程序(Collins等人，J. Med. Chem., 2002, 45:1963-1966)自其鹽酸鹽產生。將100 mg游離物質轉移至20 mL小瓶中。將乙酸乙酯(1 mL)添加至各小瓶，接著添加1.0當量之各相對離子來源。將樣品在環境溫度與40℃之間以4小時循環進行溫度循環，同時攪拌24小時。將庚烷作為反溶劑添加至任何透明溶液中及將樣品放置於冰箱中24小時。將因此獲得之所有固體藉由XRPD分析及將仍為透明溶液之所有樣品不加蓋及留下蒸發。此等相對離子來源產生識別為相對離子來源之固體或黏性膠狀固體。
使用水性沉澱方法進行另一鹽篩選。此鹽篩選使用複分解程序，其中製備化合物1之1:1鈉鹽及添加1.0、0.5或0.3當量之作為其鹽酸鹽或硫酸鹽之所選金屬相對離子。或者，使游離化合物1與作為其乙酸鹽或硫酸鹽之所選金屬相對離子反應。此等水性沉澱產生來自鋅、鋁及鉍之自由流動白色固體。
研究下表7中所示之相對離子。 表7：用於研究3中之第三組鹽篩選實驗之所選相對離子來源的列表
相對離子來源
氯化鋅
氯化鉍
乙酸鋅
硫酸鋁
使用下列程序經由複分解製備鋅鹽。
將化合物1 (200 mg)溶解於甲醇(2 mL)中以形成混合物。然後將1M NaOH溶液(336 µL，1.0 eq.)添加至混合物中以形成化合物1之1:1鈉鹽。將氯化鋅(22.5 mg，0.5 eq.)溶解於水(1 mL)中，及將所得溶液添加至混合物中，之後白色固體自溶液沉澱出來。將附加水(1 mL)添加至混合物中及將反應容器用石蠟膜密封，之後將混合物在環境溫度與40℃之間以4小時循環進行溫度循環24小時，同時攪拌。經由旋轉蒸發自混合物移除甲醇及添加水(10 mL)以降低溶解度。將所得沉澱經由布氏(Buchner)過濾(Whatman 1級濾紙，Ø = 55 mm)分離及用水(100 mL)洗滌，以移除任何剩餘氯化鈉。將固體在濾紙上乾燥，產生白色粉末(152.9 mg，72%)。
將經由上述鹽複分解程序獲得之物質藉由ICP、XRPD (圖1)、PLM (圖2)、TG/DTA (圖3)、DSC (圖4)、1 H-NMR (圖5)及19 F-NMR (圖6)按照實例1中所述方法表徵。物質之表徵產生下列資訊： •藉由ICP分析，該物質含有5.27重量%鋅。化學計量鹽為9.9重量%，因此存在約0.51當量鋅(預期0.5當量)。 •藉由ICP分析，該物質含有0.19重量%鈉。化學計量鹽為3.7重量%，因此該物質之約5%為1:1鈉鹽，及該物質之約95%為2:1鋅鹽。 •藉由XRPD分析，該物質係非晶型。 •藉由PLM分析，該物質顯示一些雙折射，具有不規則形態。 •於TG跡線中存在因分解之最小質量損失。 •藉由DSC，存在吸熱事件，於第一熱循環中開始溫度為51℃，及存在對應於玻璃化轉變之陡峭事件，於第二熱循環中的中點溫度為52℃。 •1 H-NMR光譜與化合物1一致。 •19 F-NMR顯示一個主峰。 •如藉由HPLC分析所測定，非晶型物質之純度示於下表8中。 表8：自氯化鋅製備之化合物1之鋅鹽之純度及穩定性
時間 ( 天 ) 純度
0 99.3%
7 (儲存在40℃/ 75% RH下) 99.5%
7 (儲存在80℃下) 96.2%
如表8中所示，藉由上述方法製備之鋅鹽於40℃/75% RH下及在80℃下儲存1週後穩定。
亦使用乙酸鋅作為相對離子來源來製備鋅鹽。簡言之，將化合物1 (78 mg)溶解於甲醇(1.5 mL)中，及將乙酸鋅溶解於甲醇/水(9:1；1.5 mL)中，之後將因此獲得之兩種溶液合併以形成混合物。白色固體立即形成及自溶液沉澱出。然後將樣品在環境溫度與40℃之間循環約5小時，之後少量白色固體仍未溶解。然後經由旋轉蒸發移除溶劑，及將甲醇(5 mL)添加至固體中。重複循環及溶劑蒸發步驟，然後將甲醇/水(9:1；5 mL)添加至樣品中，及再一次重複循環及溶劑蒸發步驟。隨後將樣品冷凍乾燥過夜以移除水，之後獲得白色固體。
使用下列程序經由複分解製備鋁鹽。將化合物1 (200 mg)溶解於甲醇(2 mL)中。藉由添加1M NaOH儲備溶液(336 µL，1.0 eq.)製備鈉鹽。經由旋轉蒸發移除甲醇。添加硫酸鋁及水(2 mL)及將樣品在環境與40℃之間以4小時循環進行溫度循環24小時。經由離心分離固體。添加水(3 mL)及將漿液在環境溫度下攪拌18小時。將固體使用布氏漏斗(Whatman 1級濾紙，Ø = 42.5 mm)過濾及用水(100 mL)洗滌，之後在濾紙上乾燥10分鐘。將固體在真空下在環境溫度下乾燥約2小時，產生白色粉末(128.7 mg，61%)。
實例 3. FTIR 分析 研究 製備含於CHCl3 中之化合物1之游離化合物及鋅鹽之儲備溶液。於容量瓶中，將化合物1之游離形式(50 mg)用CHCl3 稀釋至10 mL。亦於分開容量瓶中，將化合物1之鋅鹽(50 mg)用CHCl3 稀釋至10 mL。根據實例1中所述之FTIR方法，採集化合物1之游離形式(參見圖7)及化合物1之鋅鹽(參見圖9)之FTIR光譜。然後採集具有增加濃度之化合物1之鋅鹽之樣品的FTIR光譜，諸如： ●化合物1之游離形式:鋅鹽之1:1 (w/w)混合物(游離形式儲備溶液(500 µL)與鋅鹽儲備溶液(500 µL)之混合物) (參見圖8)； ●化合物1之游離形式:鋅鹽之1:4 (w/w)混合物(游離形式儲備溶液(200 µL)與鋅鹽儲備溶液(800 µL)之混合物)； ●化合物1之游離形式:鋅鹽之1:9 (w/w)混合物(游離形式儲備溶液(100 µL)與鋅鹽儲備溶液(900 µL)之混合物)； ●化合物1之游離形式:鋅鹽之5:95 (w/w)混合物(游離形式儲備溶液(50 µL)與鋅鹽儲備溶液(950 µL)之混合物)。
將該光譜彼此以及與ZnO (圖10)及ZnCl2 (圖11)之FTIR光譜比較。
化合物1之游離形式展示在約1710 cm-1 處之獨特特徵峰(參見圖7)，其於鋅鹽光譜(參見圖9)中不存在。觀察到1710 cm-1 處之峰隨著游離形式之百分比減少而收縮。此外，於游離化合物中觀察到具有低強度之在約1590 cm-1 處之寬峰，但是隨著鋅鹽濃度增加，其強度增加。
鋅鹽藉由1710 cm-1 處之IR峰之消失證實，大概這是由於羧酸鹽羰基與鋅配位。此外，該鋅鹽不含有於ZnO (特徵在於在605 cm-1 處開始至＜ 500 cm-1 之獨特的大的寬帶)或ZnCl2 (特徵在於在3386 cm-1 處之獨特的寬峰)之IR光譜中發現之某些峰，因此進一步證實該鋅鹽不簡單地為游離化合物及無機鋅之混合物。
其他實施例 本申請案中所引用之所有文獻及相似材料(包括但不限於專利、專利申請案、文章、書籍、論文及網頁)之全文明確地以引用的方式併入，不管此等文獻及相似材料之格式如何。於併入之文獻及相似材料中之一或多者與本申請案(包括但不限於所定義之術語、術語用途、所述技術或類似者)不同或矛盾之情況下，以本申請案為準。
雖然已結合各種實施例及實例描述該等方法，但是不意在該等方法受限於此等實施例或實例。相反，本發明包含如由熟習此項技術者所明瞭之各種替代、修改及等效物。
雖然已參考特定說明性實施例特別顯示且描述該等方法，但是應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍下作出形式及細節之各種變化。因此，意欲在本發明之範圍及精神內之所有實施例及其等效物要求保護。本發明之方法、系統及分析之申請專利範圍、描述及圖表不應解讀為受限於要素之所述順序，除非指定為該效果。
圖1為使用氯化鋅作為相對離子來源製備之2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸(化合物1)之非晶型鋅鹽之XRPD繞射圖。
圖2顯示使用氯化鋅作為相對離子來源製備之化合物1之非晶型鋅鹽之PLM圖像。
圖3為使用氯化鋅作為相對離子來源製備之化合物1之非晶型鋅鹽之TG/DTA溫度記錄圖。
圖4顯示使用氯化鋅作為相對離子來源製備之化合物1之非晶型鋅鹽之DSC溫度記錄圖(上：第一熱循環；下：第二熱循環)。
圖5為使用氯化鋅作為相對離子來源製備之化合物1之非晶型鋅鹽之1 H-NMR光譜(溶劑：CDCl3 )。
圖6為作為相對離子來源之化合物1之非晶型鋅鹽之19 F-NMR (溶劑：CDCl3 )光譜。
圖7為化合物1之游離形式之FTIR光譜。
圖8為化合物1之游離形式及化合物1之非晶型鋅鹽之1:1 (w/w)混合物之FTIR光譜。
圖9為化合物1之非晶型鋅鹽之FTIR光譜。
圖10為ZnO之FTIR光譜。
圖11為ZnCl2 之FTIR光譜。
Figure 109143903-A0101-11-0002-1

Claims (26)

  1. 一種2-[3-[(3R )-3-[[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基-(2,2-二苯基乙基)胺基]丁氧基]苯基]乙酸(化合物1)之鋅鹽。
  2. 如請求項1之鋅鹽，其中該鋅鹽為2:1 (化合物1:鋅)鹽。
  3. 如請求項1或2之鋅鹽，其中該鋅鹽係非晶型。
  4. 如請求項1至3中任一項之鋅鹽，其具有小於1%因分解之質量損失，如由熱重分析所量測。
  5. 一種化合物1之鋁鹽。
  6. 如請求項5之鋁鹽，其中該鋁鹽為3:1 (化合物1:鋁)鹽。
  7. 如請求項5或6之鋁鹽，其中該鋁鹽係非晶型。
  8. 如請求項5至7中任一項之鋁鹽，其具有小於1%因分解之質量損失，如由熱重分析所量測。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之鋅鹽或鋁鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含小於1.5重量%之鈉。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該醫藥組合物實質上無該化合物1之1:1鈉鹽。
  12. 如請求項9至11中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈單位劑型。
  13. 一種治療癌症之方法，該方法包括投與有效量之如請求項1至8中任一項之鋅鹽或鋁鹽或如請求項9至12中任一項之醫藥組合物。
  14. 如請求項13之方法，其中該癌症為乳癌、結腸癌、腎細胞癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巢癌、胰癌、食道癌、前列腺癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、膠質母細胞瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。
  15. 如請求項14之方法，其中該癌症為轉移性癌症。
  16. 如請求項15之方法，其中該有效量包含有效抑制該癌症之轉移性移生之量。
  17. 一種製備化合物1之鋅鹽之方法，該方法包括將化合物1或其鹽及鋅鹽在足以製備該化合物1之鋅鹽之條件下組合。
  18. 如請求項17之方法，其中該化合物1之鋅鹽為2:1 (化合物1:鋅)鹽。
  19. 如請求項17或18之方法，其中該化合物1或其鹽為1:1 (化合物1:鈉)鹽。
  20. 如請求項17至19中任一項之方法，其中該鋅鹽為氯化鋅。
  21. 如請求項17至19中任一項之方法，其中該鋅鹽為乙酸鋅。
  22. 如請求項17至21中任一項之方法，其中該方法包括將該化合物1或其鹽及該鋅鹽溶解於溶劑中以形成混合物。
  23. 如請求項22之方法，其中該方法進一步包括將該混合物之溫度在環境溫度與40℃之間循環。
  24. 如請求項23之方法，其中該循環係以4小時週期進行。
  25. 如請求項24之方法，其中該循環係進行24小時。
  26. 如請求項3之鋅鹽，其中該鋅鹽具有在約1590 ± 10 cm-1 處相對於該游離酸增加強度之峰及在約1710 ± 10 cm-1 處相對於該游離酸降低強度之峰，如由傅立葉(Fourier)變換紅外光譜(FTIR)所量測。
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