EA018584B1 - Замещённое карбинольное соединение, содержащее циклический линкер - Google Patents

Замещённое карбинольное соединение, содержащее циклический линкер Download PDF

Info

Publication number
EA018584B1
EA018584B1 EA201071238A EA201071238A EA018584B1 EA 018584 B1 EA018584 B1 EA 018584B1 EA 201071238 A EA201071238 A EA 201071238A EA 201071238 A EA201071238 A EA 201071238A EA 018584 B1 EA018584 B1 EA 018584B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
dione
hexafluoro
nmr
methylimidazolidin
Prior art date
Application number
EA201071238A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071238A1 (ru
Inventor
Юки Ямагути
Минору Коура
Саяка Куробути
Такаюки Мацуда
Аюму Окуда
Хасаси Сумида
Юитиро Ватанабе
Такаси Еномото
Кимиюки Сибуя
Original Assignee
Кова Компани, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кова Компани, Лтд. filed Critical Кова Компани, Лтд.
Publication of EA201071238A1 publication Critical patent/EA201071238A1/ru
Publication of EA018584B1 publication Critical patent/EA018584B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому агонисту LXRβ, который является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства от атеросклероза; артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболеваний; диабета; или болезни Альцгеймера. Представлено карбинольное соединение общей формулы (I) или его соль, или их сольват.

Description

Изобретение относится к замещенному карбинольному соединению, содержащему циклический линкер, которое является новым агонистом БХК β, полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства от атеросклероза; артериосклероза такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболевания; диабета или болезни Альцгеймера.
Уровень техники
Печеночный X рецептор (БХК) является ядерным рецептором, который был клонирован как рецептор-сирота, лиганд и функция которого являются неизвестными. Последующие исследования, как об этом сообщалось, показали, что некоторые оксистерины, включая 22-К-гидроксихолестерин, действуют в качестве лиганда для БХК (не патентные документы 1-3). БХК, вместе с ретиноидным X рецептором (КХК), который представляет собой еще один ядерный рецептор, образует гетеродимер, чтобы лигандзависимым образом контролировать транскрипцию целевого гена.
В качестве подтипов БХК у млекопитающих известно, что существуют типы БХК генов (α и β). БХК α и БХК β распознают ту же самую последовательность в ДНК и активируют транскрипцию соседнего гена-мишени. Однако экспрессия-распределение этих двух генов сильно различаются. БХК α специфическим образом экспрессируется в тканях, связанных с метаболизмом холестерина, таких как печень, тонкий кишечник или жировая ткань, тогда как БХК β экспрессируется повсеместно почти во всех тканях, которые были исследованы (не патентные документы 4 и 5).
Многие из группы генов, идентифицированных как целевые гены БХК, представляют собой гены (АроЕ, СЕТР и ЕРЬ), связанные с обратным транспортом холестерина (ЕСТ), включая АВС транспортеры (АВСА1, АВСО1, АВСО5 и АВСО8). Поэтому ожидается, что активация БХК будет повышать экспрессию этих генов и активировать пути обратного транпорта холестерина, увеличивая, таким образом, отток холестерина с периферии и повышая затем уровни НИЕ холестерина, а также снижая содержание холестерина на пораженном артериосклерозом участке (не патентный документ 6).
Кроме того, сообщалось, что БХК играют важную роль, через ΝΡ-кВ супрессию, в контроле экспрессии воспалительных медиаторов, таких как ΝΟ-синтаза, циклооксигеназа-2 (СОХ-2) и интерлейкин6 (ГБ-6) (не патентный документ 7). Хорошо известно, что воспаление является очень важным на участке поражения артериосклерозом и, как это ожидается, лиганды БХК или агонисты БХК будут препятствовать обострению артериосклероза, благодаря экспрессии макрофагов-воспалительных медиаторов на пораженном участке (не патентные документы 6 и 8).
Кроме того, мыши, у которых отсутствовал БХК α- и БХК β, которых содержали на диете с высоким содержанием холестерина, как сообщалось, демонстрировали такие симптомы как ожирение печени и повышенный уровень БОБ-холестерина, а также пониженный уровень НЭБ-холестерина в крови, по сравнению с нормальными мышами, которых содержали на диете с высоким содержанием холестерина (непатентные документы 9 и 10). Более конкретно, существуют серьезные основания для предположения, что БХК играют важную роль в метаболизме холестерина. Более того, при анализе симптомов мышиных моделей артериосклероза, имеющих нормальные функции БХК α и БХК β в печени, тонком кишечнике и т.п., но при отсутствии БХК α и БХК β в макрофагах, было обнаружено, что активности БХК α и БХК β в макрофагах сильно влияют на развитие артериосклероза (не патентный документ 11). Поэтому считается, что активация обратного транспорта холестерина через активацию БХК, особенно в макрофагах, является важной для лечения артериосклероза.
Что касается применений, регуляторы БХК или агонисты БХК, раскрытые в документах предшествующего уровня техники, согласно сообщениям, применяются при заболеваниях, таких как гиперхолестеринемия и атеросклероз (патентные документы 1 и 2). Кроме того, сообщалось, что мыши с дефицитом ΕΌΕ-рецептора, которым давали пищу с высоким содержанием жира и вводили БХК лиганд, показали повышенный уровень НЭБ холестерина, пониженные уровни УБОБ и БОБ холестерина и уменьшенную площадь участка поражения артериосклерозом (не патентный документ 12).
Кроме того, ожидается, что лиганды БХК или агонисты БХК должны контролировать метаболизм сахара в печени и жировой ткани и, таким образом, улучшать состояние при диабете (непатентные документы 6 и 8). Недавно было сообщение о том, что введение агониста БХК улучшало чувствительность к инсулину и уровень глюкозы в крови в животных моделях диабета (непатентные документы 13 и 14). Более того, он показан как потенциальное терапевтическое лекарственное средство от болезни Альцгеймера, воспалительных заболеваний или кожных заболеваний (не патентный документ 15).
Однако были сообщения о том, что агонисты БХК повышают уровень БОБ холестерина у видов животных, содержащих белки переноса холестерилового эфира (СЕТР) (не патентный документ 16). Кроме того, в экспериментах на животных наблюдали, что активация БХК в печени при введении агониста БХК усиливает синтез жирных кислот и триглицеридов через транскрипционную активацию ферментов, которые являются важными для синтеза жирных кислот, например, синтаза жирных кислот (РА8) или стеарил-СоА жирнокислотная десатураза (8СЭ-1) (не патентный документ 17). Между тем, в доку
- 1 018584 ментах предшествующего уровня техники отсутствует какое-либо раскрытие ЬХВ α/β селективности в отношении раскрытых регуляторов ЬХВ, лигандов ЬХВ, агонистов ЬХВ и т.п.
Поэтому в идеале существует потребность в синтетическом ЬХВ-связывающем соединении без обострения эффекта дислипидемии, которое действует через усиление синтеза жирных кислот и триглицеридов, но сохраняет при этом агонистическую активность в отношении активации обратного транспорта холестерина АВС транспортерами и в отношении повышенного оттока холестерина из макрофагов. В качестве одного подхода к решению этой проблемы, считается, что соединение, которое селективно активирует ЬХВ β, имеет идеальный профиль и, как ожидают, будет подавлять активацию ЬХВ α, высокий уровень экспрессии которого наблюдается в печени, по сравнению с регуляторами ЬХВ, раскрытыми в документах предшествующего уровня техники, и подавлять соответствующие побочные эффекты повышения синтеза жирных кислот и триглицеридов (непатентные документы 6, 8, 15, 18 и 19). Однако поскольку лиганд-связывающие сайты ЬХВ α и ЬХВ β являются высоко гомологичными, полагают, что создание соединения, которое по-разному действует на ЬХВ α и ЬХВ β, не является простой задачей.
На самом деле были сообщения о соединениях, обладающих ЬХВ-агонистическим эффектом, таких как производное бензофуран-5-уксусной кислоты (патентный документ 3), производное 2аминохиназолин-4-она (патентный документ 4), тетрагидрохинолиновое производное (не патентный документ 5), тетрагидрокарбазольное производное (патентный документ 6), изохинолиновое производное (патентный документ 7) и нафталиновое производное (патентный документ 8), СЭД3965. который представляет собой производное ароматического аминоспирта (пример 16, описанный в патентном документе 9), и Т0901317, который представляет собой бензолсульфонамидное производное (пример 12, описанный в патентном документе 10), но до настоящего времени не было никаких сообщений об агонисте с высокой селективностью в отношении ЬХВ β, и существует необходимость в соединении с высокой селективностью в отношении ЬХВ β.
В то же время, было сообщение об агонисте ЬХВ, имеющем хинолиновый скелет (патентный документ 11, непатентные документы 20-22). Например, сообщалось, что ЭДАУ-254011 (соединение 4 непатентного документа 22), который представляет собой хинолиновое производное, обладает ЬХВ βселективным сродством к связыванию (α/β отношение составляет 1:5). Не патентный документ 22, кроме того, сообщает о соединении, демонстрирующем α/β отношение вплоть до 1:50, что касается сродства к связыванию. Однако, что касается агонистического эффекта, который был измерен по активности трансактивации Оа1 4, наивысшая подтвержденная селективность в виде α/β отношения составляла только до около 1:2,7. Это показывает, что эффект соединения на ЬХВ для экспрессии целевого гена является слабым, несмотря на селективное связывание соединения с ЬХВ β. Поэтому все еще остается насущная потребность в соединении, которое обладает эффектом селективной в отношении ЬХВ β экспрессии целевого гена.
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы.
[Патентный документ 1] Опубликованный японский перевод международной публикации РСТ Νο. 2002-539155.
[Патентный документ 2] Опубликованный японский перевод международной публикации РСТ Νο. 2004-509161.
[Патентный документ 3] ЭДО2003/82192.
[Патентный документ 4] ЭДО2004/24161.
[Патентный документ 5] ЭДО2004/72046.
[Патентный документ 6] Патентная публикация США Νο. 2005/215577.
[Патентный документ 7] ЭДО2004/58717.
[Патентный документ 8] ЭДО2005/23188.
[Патентный документ 9] ЭДО2002/24632.
[Патентный документ 10] ЭДО2000/54759. [Патентный документ 11] ЭДО2005/58834. Не патентные документы.
[Не патентный документ 1] ΙοηολνκΚί е1 а1., №!иге, 383, рр.728-731, 1996.
[Не патентный документ 2] Ьейшапп е! а1., 1. Βίο1. Сйеш., 272, рр.3137-3140, 1997.
[Не патентный документ 3] Ей е! а1., 1. Βίο1. Сйеш., 276, рр.38378-38387, 2001.
[Не патентный документ 4] Аи^еиТ е! а1., Э1аЬе1еу 46, рр.1319-1327, 1997.
[Не патентный документ 5] Ьи е! а1., 1. Βίο1. Сйеш., 276, рр.37735-37738, 2001.
[Не патентный документ 6] 2е1сег е! а1., 1. Сйп. 1пуек!., 116, рр.607-614, 2006.
[Не патентный документ 7] Мап^еН^к е! а1., №11. Мей., 9, рр.213-219, 2003.
[Не патентный документ 8] Оеуегеддег е! а1., Се11. Μο1. ЫГе 8сЕ 63, рр.524-539, 2006.
[Не патентный документ 9] Рее! е! а1., Се11, 93, рр.693-704, 1998.
[Не патентный документ 10] А1Ьегй е! а1., 1. Сйп. Тпуек!., 107, рр.565-573, 2001.
- 2 018584 [Не патентный документ 11] Тапдпа1а е1 а1., Ргос. №11. Асаб. 8с1. ϋδΆ, 99, рр.11896-11901, 2002.
[Не патентный документ 12] Тегакака е1 а1., БЕВ8 Ье11., 536, рр.6-11, 2003.
[Не патентный документ 13] Сао е1 а1., 1. Вю1. Сйет., 278, рр.1131-1136, 2003.
[Не патентный документ 14] Ьа£й11е е1 а1., Ргос. Ыа11. Асаб. 8с1. ϋδΆ, 100, рр.5419-5424, 2003.
[Не патентный документ 15] Ьа1а е1 а1., Сигг. Орш. 1пуекйд. Эгидк, 6, рр.934-943, 2005.
[Не патентный документ 16] Р1е1ег е1 а1., 1.Ыр1б Кек., 46, рр.2182-2191, 2005.
[Не патентный документ 17] 8сйн11х е1 а1., Сепек Оеу., 14, рр.2831-2838, 2000.
[Не патентный документ 18] Ьипб е1 а1.,
Ат1етюкс1ег.ТйтотЬ.Уакс.Вю1., 23, рр.1169-1177, 2003.
[Не патентный документ 19] Вгаб1еу е1 а1., Эгид Эксос. Тобау Тйег. 81та1ед. 2, рр.97-103, 2005.
[Не патентный документ 20] Ни е1 а1., 1. Меб. Сйет., 49, рр.6151-6154, 2006.
[Не патентный документ 21] Ни е1 а1., Вюотд. Меб. Сйет., 15, рр.3321-3333, 2007.
[Не патентный документ 22] Ни е1 а1., Вюотд. Меб. Сйет. Ье11., 18, рр.54-59, 2008.
Раскрытие настоящего изобретения [Задача, решаемая настоящим изобретением]
Таким образом, целью настоящего изобретения является получение нового соединения, которое демонстрирует агонистическую активность с высокой селективностью в отношении ЬХК β.
[Средства решения задачи]
Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования для достижения указанной выше цели, и в результате было обнаружено, что соединение, имеющее структуру, в которой карбинольный скелет и имидазолидин-2,4-дионовый скелет связаны через циклический линкер, то есть, соединение, представленное общей формулой (I), описанной ниже, обладает агонистической активностью с высокой селективностью в отношении ЬХК β, и, таким образом, было создано настоящее изобретение.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к [1] карбинольному соединению, представленному следующей общей формулой (I), или его соли, или их сольвату:
(1) где К1 представляет собой атом водорода или С1-8алкокси-С1-8алкильную группу;
К2 представляет собой атом водорода или С!-8алкильную группу;
К3 представляет собой С1-8алкильную группу, С6-10арильную группу или 5-11-членную гетероциклическую группу, где С6-10арил и 5-11-членный гетероцикл могут быть замещены 1-3 одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже группы А;
или К2 и К3 вместе могут образовывать 5-7-членный карбоцикл;
К4 представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу;
X1, X2, X3 и X4, каждый независимо, представляет собой N или СК5;
К5 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу или С2-8алкенильную группу;
Υ представляет собой простую связь или -О-;
Ζ представляет собой фенилен или пиридиндиил, где фенилен или пиридиндиил могут быть замещены 1-3 одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из атома галогена, С1-8алкильной группы, цианогруппы, гидроксигруппы, С1-8алкоксигруппы, С6-10арил-С1-8алкоксигруппы и С1-8алкокси-С1-8алкильной группы;
Ь представляет собой С1-8алкильную цепь, которая может быть замещена оксогруппой, или -О-(С1-8 алкил)цепь, где 5-11-членный гетероцикл означает 5-7-членный ароматический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации указанных выше гетероциклов и бензольного кольца или пиридинового кольца, где указанные выше гетероциклы содержат 1-3 гетероатома, выбранных из атом азота и атома кислорода.
Группа А включает атом галогена, С1-8алкильную группу, галоген-С1-8алкильную группу, нитрогруппу, гидроксигруппу, С1-8алкоксигруппу, С3-8циклоалкилоксигруппу, галоген-С!-8алкоксигруппу, С6-!0 арил-С1-8алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 С1-8алкильными группами, С1-8алкилтиогруппу, С3-8циклоалкилтиогруппу, С1-8алкилсульфинильную группу и С1-8алкилсульфонильную группу;
[2] лекарственному средству, обладающему активностью агониста печеночного рецептора X (^XК), содержащему карбинольное соедиение или его соль, или их сольват в соответствии с пунктом [1] в качестве активного ингредиента;
[3] лекарственному средству в соответствии с пунктом [2], которое представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство от атеросклероза, артериосклероза, который развивается в ре
- 3 018584 зультате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера;
[4] регулятору ЬХК, содержащему карбинольное соедиение или его соль, или их сольват в соответствии с пунктом [1] в качестве активного ингредиента;
[5] фармацевтической композиции, состоящей из карбинольного соедиения или его соли, или их сольвата в соответствии с пунктом [1] и фармацевтически приемлемого носителя;
[6] способу профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества карбинольного соедиения или его соли, или их сольвата в соответствии с пунктом [1] пациенту, нуждающемуся в лечении; и [7] применению карбинольного соедиения или его соли, или их сольвата в соответствии с пунктом [1] для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.
Описание вариантов воплощения изобретения
Термины в настоящем изобретении определяются следующим образом.
В настоящем изобретении, примеры атома галогена в качестве атома галогена, в составе галогенС1-8алкильной группы или галоген-С1-8алкоксигруппы включают атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода и т.д.
В настоящем изобретении С1-8алкильная группа означает линейную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомов углерода, и примеры включают метильную группу, этильную группу, нпропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, третбутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 2метилбутильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и т.д.
В настоящем изобретении галоген-С1-8алкильная группа означает группу, где один или несколько, предпочтительно 1-9 атомов галогена являются связанными с С1-8алкильной группой, и примеры включают трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4-фторбутильную группу, 4хлорбутильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, пентафторэтильную группу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтильную группу и т.д.
В настоящем изобретении С2-8алкенильная группа означает линейную или разветвленную алкенильную группу с 2-8 атомами углерода, содержащую углерод-углеродную двойную связь на любом одном или нескольких участках в алкильной цепи. Примеры включают этенильную группу, проп-1-ен-1ильную группу, проп-2-ен-1-ильную группу, проп-1-ен-2-ильную группу, бут-1-ен-1-ильную группу, бут-
2-ен-1-ильную группу, бут-3-ен-1-ильную группу, бут-1-ен-2-ильную группу, бут-3-ен-2-ильную группу, пент-1-ен-1-ильную группу, пент-4-ен-1-ильную группу, пент-1-ен-2-ильную группу, пент-4-ен-2-ильную группу, 3-метил-бут-1-ен-1-ильную группу, гекс-1-ен-1-ильную группу, гекс-5-ен-1-ильную группу, гепт-
1-ен-1-ильную группу, гепт-6-ен-1-ильную группу, окт-1-ен-1-ильную группу, окт-7-ен-1-ильную группу и т.д.
В настоящем изобретении С2-8алкинильная группа означает линейную или разветвленную алкинильную группу с 2-8 атомами углерода, содержащую углерод-углерод тройную связь на любом одном или нескольких участках в алкильной цепи. Примеры включают этинильную группу, проп-1-ин-1ильную группу, проп-2-ин-1-ильную группу, бут-1-ин-1-ильную группу, бут-3-ин-1-ильную группу, 1метилпроп-2-ин-1-ильную группу, пент-1-ин-1-ильную группу, пент-4-ин-1-ильную группу, гекс-1-ин-1ильную группу, гекс-5-ин-1-ильную группу и т.д.
Конкретные примеры С1-8алкоксигруппы в настоящем изобретении включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, 1-метилэтоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, вторбутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, 1метилбутоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 1-метилпентоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 2,2диметилбутоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 1-этилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу и т.д. Кроме того, С1-8алкокси С1-8алкильная группа относится к группе, где С1-8алкоксигруппа связана с указанной выше С1-8-алкильной группой, и примеры включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиметильную группу, этоксиэтильную группу и т.д.
Кроме того, конкретные примеры Сз-8циклоалкилоксигруппы по настоящему изобретению включают циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и т.д.
- 4 018584
В настоящем изобретении галоген-С1-8алкоксигруппа означает группу, где указанная выше галоген-С1-8алкильная группа связана с атомом кислорода, и примеры включают трифторметоксигруппу, 2фторэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу, 2-бромэтоксигруппу, 3-фторпропоксигруппу, 3-хлорпропоксигруппу, 4-фторбутоксигруппу, 4-хлорбутоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 3,3,3-трифторпропоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтоксигруппу и т.д.
В настоящем изобретении примеры С1-8ацильной группы включают алкилкарбонильную группу, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа и пивалоильная группа; алкенилкарбонильную группу, такую как акрилоильная группа; и арилкарбонильную группу, такую как бензоильная группа и т.д. Кроме того, примеры С1-8ацилоксигруппы включают алкилкарбонилоксигруппу, такую как формилоксигруппа, ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, бутирилоксигруппа, изобутирилоксигруппа, валерилоксигруппа, изовалерилоксигруппа и пивалоилоксигруппа; алкенилкарбонилоксигруппу, такую как акрилоилоксигруппа; и арилкарбонилоксигруппу, такую как бензоилоксигруппа и т.д.
В настоящем изобретении С6-10арильная группа означает моноциклическую или полициклическую арильную группу с 6-10 атомами углерода. В настоящем изобретении полициклическая арильная группа охватывает частично насыщенные группы помимо полностью ненасыщенных групп. Примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, азуленильную группу, инденильную группу, инданильную группу, тетралинильную группу и т.д.
В настоящем изобретении примеры С6-10арилкарбонильной группы включают бензоильную группу, нафтоильную группу и т.д.
В настоящем изобретении С6-10арил-С1-8алкильная группа означает группу, где С6-10арильная группа, указанная ниже, и вышеуказанная С1-8алкильная группа являются связанными. Примеры включают бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенил-н-пропильную группу, 4-фенил-н-бутильную группу, 5-фенил-н-пентильную группу, 8-фенил-н-октильную группу, нафтилметильную группу и т.д.
В настоящем изобретении, С3-8циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу с
3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.д. Предпочтительно С3-8циклоалкильная группа представляет собой С3-6циклоалкильную группу с 3-6 атомами углерода.
В настоящем изобретении 5-11-членная гетероциклическая группа означает 5-7-членный ароматический гетероцикл, насыщенный гетероцикл, ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации указанных выше гетероциклов и бензольного кольца или пиридинового кольца, где указанные выше гетероциклы содержат 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атому углерода, в качестве атомов, образующих кольцо. Примеры включают 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, пиррол-1-ильную группу, пиррол-2-ильную группу, пиррол-3-ильную группу, пиридин-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, пиразин-2-ильную группу, пиразин-3ильную группу, пиримидин-2-ильную группу, пиримидин-4-ильную группу, пиримидин-5-ильную группу, пиримидин-6-ильную группу, пиридазин-3-ильную группу, пиридазин-4-ильную группу, 1,3бензодиоксол-4-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, 1,4-бензодиоксин-5-ильную группу, 1,4-бензодиоксин-6-ильную группу, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-ильную группу, 3,4-дигидро2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-4-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-5-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-6-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-7-ильную группу, бензофуран-2-ильную группу, бензофуран-3-ильную группу, бензофуран-4-ильную группу, бензофуран-5-ильную группу, бензофуран-6-ильную группу, бензофуран-7-ильную группу, бензотиофен-2ильную группу, бензотиофен-3-ильную группу, бензотиофен-4-ильную группу, бензотиофен-5-ильную группу, бензотиофен-6-ильную группу, бензотиофен-7-ильную группу, хиноксалин-2-ильную группу, хиноксалин-5-ильную группу, хиноксалин-6-ильную группу, индол-1-ильную группу, индол-2-ильную группу, индол-3-ильную группу, индол-4-ильную группу, индол-5-ильную группу, индол-6-ильную группу, индол-7-ильную группу, изоиндол-1-ильную группу, изоиндол-2-ильную группу, изоиндол-4ильную группу, изоиндол-5-ильную группу, изоиндол-6-ильную группу, изоиндол-7-ильную группу, изобензофуран-1-ильную группу, изобензофуран-4-ильную группу, изобензофуран-5-ильную группу, изобензофуран-6-ильную группу, изобензофуран-7-ильную группу, хромен-2-ильную группу, хромен-3ильную группу, хромен-4-ильную группу, хромен-5-ильную группу, хромен-6-ильную группу, хромен-7ильную группу, хромен-8-ильную группу, имидазол-1-ильную группу, имидазол-2-ильную группу, имидазол-4-ильную группу, имидазол-5-ильную группу, пиразол-1-ильную группу, пиразол-3-ильную группу, пиразол-4-ильную группу, пиразол-5-ильную группу, тиазол-2-ильную группу, тиазол-4-ильную группу, тиазол-5-ильную группу, оксазол-2-ильную группу, оксазол-4-ильную группу, оксазол-5-ильную группу, изоксазол-3-ильную группу, изоксазол-4-ильную группу, изоксазол-5-ильную группу, пирролидин-2-ильную группу, пирролидин-3-ильную группу, бензоимидазол-1-ильную группу, бензоимидазол-2ильную группу, бензоимидазол-4-ильную группу, бензоимидазол-5-ильную группу, бензотиазол-2ильную группу, бензотиазол-4-ильную группу, бензотиазол-5-ильную группу, бензоксазол-2-ильную
- 5 018584 группу, бензоксазол-4-ильную группу, бензоксазол-5-ильную группу, хинолин-2-ильную группу, хинолин-3-ильную группу, хинолин-4-ильную группу, хинолин-5-ильную группу, хинолин-6-ильную группу, хинолин-7-ильную группу, хинолин-8-ильную группу, изохинолин-1-ильную группу, изохинолин-3ильную группу, изохинолин-4-ильную группу, изохинолин-5-ильную группу, изохинолин-6-ильную группу, изохинолин-7-ильную группу, изохинолин-8-ильную группу, 1,3,4-тиадиазол-2-ильную группу, морфолиновую группу, 1,2,3-триазол-1-ильную группу, 1,2,3-триазол-4-ильную группу, 1,2,3-триазол-5ильную группу, 1,2,4-триазол-1-ильную группу, 1,2,4-триазол-3-ильную группу, 1,2,4-триазол-5-ильную группу, тетразол-1-ильную группу, тетразол-2-ильную группу, индолин-4-ильную группу, индолин-5ильную группу, индолин-6-ильную группу, индолин-7-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ильную группу, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ильную группу, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ильную группу, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-8-ильную группу и т.д.
Конкретные примеры моно-С1-8алкиламиногруппы по настоящему изобретению включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, неопентиламиногруппу, 1-метилбутиламиногруппу, 1-этилпропиламиногруппу, н-гексиламиногруппу, изогексиламиногруппу, 4-метилпентиламиногруппу, 3-метилпентиламиногруппу, 2-метилпентиламиногруппу, 1-метилпентиламиногруппу, 3,3-диметилбутиламиногруппу, 2,2-диметилбутиламиногруппу, 1,1диметилбутиламиногруппу, 1,2-диметилбутиламиногруппу, 1,3-диметилбутиламиногруппу, 2,3-диметилбутиламиногруппу, 1-этилбутиламиногруппу, 2-этилбутиламиногруппу и т.д.
Конкретные примеры ди-С1-8алкиламиногруппы по настоящему изобретению включают диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метил-н-пропиламиногруппу, этил-нпропиламиногруппу, ди-н-пропиламиногруппу, метилизопропиламиногруппу, этилизопропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, метил-н-бутиламиногруппу, этил-н-бутиламиногруппу, н-пропил-нбутиламиногруппу, ди-н-бутиламиногруппу, ди-втор-бутиламиногруппу, ди-трет-бутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, дигексиламиногруппу и т.д.
Конкретные примеры С1-8алкилтиогруппы по настоящему изобретению включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 1-этилпропилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, изогексилтиогруппу, 4метилпентилтиогруппу, 3-метилпентилтиогруппу, 2-метилпентилтиогруппу, 1-метилпентилтиогруппу, 3,3-диметилбутилтиогруппу, 2,2-диметилбутилтиогруппу, 1,1-диметилбутилтиогруппу, 1,2-диметилбутилтиогруппу, 1,3-диметилбутилтиогруппу, 2,3-диметилбутилтиогруппу, 1-этилбутилтиогруппу, 2этилбутилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, трихлорметилтиогруппу и т.д.
Конкретные примеры С3-8циклоалкилтиогруппы по настоящему изобретению включают циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу, циклогептилтиогруппу, циклооктилтиогруппу и т.д.
Конкретные примеры С1-8алкилсульфинильной группы по настоящему изобретению включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, вторбутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, н-пентилсульфинильную группу, изопентилсульфинильную группу, неопентилсульфинильную группу, 1-метилбутилсульфинильную группу, 1-этилпропилсульфинильную группу, н-гексилсульфинильную группу, изогексилсульфинильную группу, 4-метилпентилсульфинильную группу, 3-метилпентилсульфинильную группу, 2-метилпентилсульфинильную группу, 1-метилпентилсульфинильную группу, 3,3-диметилбутилсульфинильную группу,
2.2- диметилбутилсульфинильную группу, 1,1-диметилбутилсульфинильную группу, 1,2-диметилбутилсульфинильную группу, 1,3-диметилбутилсульфинильную группу, 2,3-диметилбутилсульфинильную группу, 1-этилбутилсульфинильную группу, 2-этилбутилсульфинильную группу, трифторметилсульфинильную группу, трихлорметилсульфинильную группу и т.д.
Конкретные примеры С1-8алкилсульфонильной группы по настоящему изобретению включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, вторбутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, н-пентилсульфонильную группу, изопентилсульфонильную группу, неопентилсульфонильную группу, 1-метилбутилсульфонильную группу, 1-этилпропилсульфонильную группу, н-гексилсульфонильную группу, изогексилсульфонильную группу,
4-метилпентилсульфонильную группу, 3-метилпентилсульфонильную группу, 2-метилпентилсульфонильную группу, 1-метилпентилсульфонильную группу, 3,3-диметилбутилсульфонильную группу,
2.2- диметилбутилсульфонильную группу, 1,1-диметилбутилсульфонильную группу, 1,2-диметилбутилсульфонильную группу, 1,3-диметилбутилсульфонильную группу, 2,3-диметилбутилсульфонильную группу, 1-этилбутилсульфонильную группу, 2-этилбутилсульфонильную группу, трифторметилсульфонильную группу, трихлорметилсульфонильную группу и т.д.
- 6 018584
Конкретные примеры С6-10арилтиогруппы по настоящему изобретению включают фенилтиогруппу, п-толилтиогруппу, п-хлорфенилтиогруппу, нафтилтиогруппу, азуленилтиогруппу и т.д.
Конкретные примеры С6-10арилсульфинильной группы по настоящему изобретению включают бензолсульфинильную группу, п-толуолсульфинильную группу, п-хлорбензолсульфинильную группу, нафталин-1-илсульфинильную группу, нафталин-2-илсульфинильную группу и т.д.
Конкретные примеры С6-10арилсульфонильной группы по настоящему изобретению включают бензолсульфонильную группу, п-толуолсульфонильную группу, п-хлорбензолсульфонильную группу, нафталин-1-илсульфонильную группу, нафталин-2-илсульфонильную группу и т.д.
Конкретные примеры С1-8алкоксикарбонильной группы по настоящему изобретению включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, 1-метилэтоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, вторбутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, н-пентоксикарбонильную группу, изопентоксикарбонильную группу, неопентоксикарбонильную группу, 1-метилбутоксикарбонильную группу, 1-этилпропоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу, изогексилоксикарбонильную группу, 3-метилпентоксикарбонильную группу, 2-метилпентоксикарбонильную группу, 1метилпентоксикарбонильную группу, 3,3-диметилбутоксикарбонильную группу, 2,2-диметилбутоксикарбонильную группу, 1,1-диметилбутоксикарбонильную группу, 1,2-диметилбутоксикарбонильную группу, 1,3-диметилбутоксикарбонильную группу, 2,3-диметилбутоксикарбонильную группу, 1этилбутоксикарбонильную группу, 2-этилбутоксикарбонильную группу и т.д.
В настоящем изобретении С3-8циклоалкенильная группа означает группу, содержащую углеродуглеродную двойную связь на любом одном или нескольких участках в карбоцикле указанной выше С3-8 циклоалкильной группы, и примеры включают циклопропеновую группу, циклобутеновую группу, циклопентеновую группу, циклогексеновую группу, циклогептеновую группу, циклооктеновую группу, циклогексадиеновую группу и т.д. Кроме того, С3-8циклоалкенилС1-8алкильная группа означает группу, где С3-8циклоалкенильная группа связана с С1-8алкильной группой.
В настоящем изобретении 5-7-членный карбоцикл означает углеводородное кольцо с 5-7 атомами углерода, и примеры включают циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклопентеновое кольцо, циклогексеновое кольцо, циклогептеновое кольцо и т.д.
В настоящем изобретении С3-8циклоалкилС1-8алкильная группа означает группу, где указанная выше С3-8циклоалкильная группа связана с С1-8алкильной группой, и примеры включают циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу и т.д.
В настоящем изобретении С3-8циклоалкилС2-8алкенильная группа означает группу, где указанная выше С3-8циклоалкильная группа связана с С2-8алкенильной группой, и примеры включают 2циклопропилэтен-1-ильную группу, 2-циклобутилэтен-1-ильную группу, 2-циклопентилэтен-1-ильную группу, 2-циклогексилэтен-1-ильную группу и т.д.
В настоящем изобретении С3-8циклоалкилС2-8алкинильная группа означает группу, где указанная выше С3-8циклоалкильная группа связана с С2-8алкинильной группой, и примеры включают 2циклопропилэтинильную группу, 2-циклобутилэтинильную группу, 2-циклопентилэтинильную группу,
2- циклогексилэтинильную группу и т.д.
В настоящем изобретении, С6-10арилС2-8алкенильная группа означает группу, где указанная выше С6-10арильная группа связана с С2-8алкенильной группой, и примеры включают стирильную группу, циннамильную группу, 4-фенил-3-бутен-1-ильную группу, 5-фенил-4-пентен-1-ильную группу, 6-фенил6-гексен-1-ильную группу и т.д.
В настоящем изобретении, С6-10арилС1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 С1-8алкильными группами означает группу, где указанная выше С6-10арилС1-8алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 С1-8алкильными группами в кольце, связана с атомом кислорода, и примеры включают бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, нафтилметилоксигруппу, 2-метилбензилоксигруппу,
3- метилбензилоксигруппу, 4-метилбензилоксигруппу, 3,4-диметилбензилоксигруппу и т.д.
В настоящем изобретении, С1-8алкоксиС1-8алкильная группа означает группу, где указанная выше С1-8алкоксигруппа связана с С1-8алкильной группой, и примеры включают этоксиметильную группу, этоксиэтильную группу, этоксигексильную группу, этоксиоктильную группу, н-пропоксиметильную группу, 1-метилэтоксиметильную группу, н-бутоксиэтильную группу, н-бутоксиметильную группу, третбутоксипропильную группу, н-пентоксиэтильную группу, неопентоксиметильную группу, изогексилоксиэтильную группу, 3-метилпентоксиметильную группу, 2-метилпентоксипропильную группу, 1метилпентоксипропильную группу, 2-этилбутоксигексильную группу и т.д.
В настоящем изобретении, С1-8алкильная цепь означает двухвалентную углеводородную цепь с 18 атомами углерода, которая является линейной или разветвленной, и примеры включают метиленовую цепь, этиленовую цепь, триметиленовую цепь, метилэтиленовую цепь, тетраметиленовую цепь, 1метилметиленовую цепь, 1,2-диметилэтиленовую цепь, пентаметиленовую цепь, 1-метилтетраметиленовую цепь, 2-метилтетраметиленовую цепь, гексаметиленовую цепь, гептаметиленовую цепь, октаметиленовую цепь и т.д.
- 7 018584
В настоящем изобретении -О-(С1-8алкил) цепь означает группу, где указанная выше С1-8алкильная цепь связана с атомом кислорода, и примеры включают -О-(метилен)овую цепь, -О-(этилен)овую цепь, -О-(триметилен)овую цепь, -О-(1-метилэтилен)овую цепь, -О-(тетраметилен)овую цепь, -О-(1метилметилен)овую цепь, -О-(1,2-диметилэтилен)овую цепь, -О-(пентаметилен)овую цепь, -О-(1-метилтетраметилен)овую цепь, -О-(2-метилтетраметилен)овую цепь, -О-(гексаметилен)овую цепь, -О-(гептаметилен)овую цепь, -О-(октаметилен)овую цепь и т.д.
В настоящем изобретении, С2-8алкенильная цепь означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь с 2-8 атомами углерода, содержащую углерод-углеродную двойную связь на любом одном или нескольких участках в С2-8алкильной цепи. Примеры включают виниленовую цепь, пропениленовую цепь, 1-метилвиниленовую цепь, бутениленовую цепь (например, 1-бутениленовую цепь, 2-бутениленовую цепь или т.п.), 1,2-диметилвиниленовую цепь, пентениленовую цепь, 1метилбутениленовую цепь, 2-метилбутениленовую цепь, гексениленовую цепь, гептениленовую цепь, октениленовую цепь, изопреновую цепь и т.д.
В настоящем изобретении С6-10арильная цепь означает двухвалентную ароматическую углеводородную кольцевую группу, и примеры включают о-фениленовую цепь, м-фениленовую цепь, пфениленовую цепь и т.д.
В настоящем изобретении, 5-11-членная гетероарильная цепь означает двухвалентную группу, которая представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атому углерода, в качестве атомов, образующих кольцо, или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации бензольного кольца и 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1-4 атома азота, кислорода или серы в качестве гетероатомов. Примеры включают 2,3-фурандиильную группу, 2,3-тиофендиильную пирролдиильную пиридиндиильную пиразиндиильную группу, 2,4-пиримидиндиильную группу, 3,4-пиридазиндиильную бензофурандиильную группу, 2,3-бензотиофендиильную группу, 2,3-хиноксалиндиильную группу, 2,3индолдиильную группу, 1,3-изоиндолдиильную группу, 1,3-изобензофурандиильную группу, 2,4хромендиильную тиазолдиильную бензоимидазолдиильную группу, 2,4-бензотиазолдиильную группу, 2,4-бензоксазолдиильную группу, 2,4-хинолиндиильную группу, 1,4-изохинолиндиильную группу и т.д.
Другие группы, которые не определены в настоящем описании, имеют их обычные определения.
Далее следуют примеры предпочтительных способов по настоящему изобретению.
В общей формуле (I) В1 предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-8алкокси-С1-8 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метоксиметильную группу, и особенно группу, группу,
2,3 -пиридиндиильную
2,5-пиридиндиильную группу, группу,
2,4 -пиридиндиильную
3,5 -пиридиндиильную группу, группу, группу группу,
2,32,62,32,3группу, группу,
2.4- имидазолдиильную группу, 3,4-пиразолдиильную
2.4- оксазолдиильную группу, 3,4-изоксазолдиильную группу, группу,
2,42,4предпочтительно атом водорода.
В общей формуле (I) В2 предпочтительно представляют собой С1-8алкильную группу и В3 предпочтительно представляют собой С1-8алкильную группу, С6-10арильную группу или 5-11-членную гетероцик лическую группу.
В общей формуле (I) С1-8алкильная группа В2 и В3 предпочтительно представляет собой линейную С1-8алкильную группу, более предпочтительно линейную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа или н-бутильная группа, и особенно предпочтительно метильную группу или этильную группу.
В общей формуле (I) С6-10 арильная группа В3 предпочтительно представляют собой фенильную группу или нафтильную группу, и более предпочтительно фенильную группу. Предпочтительная фенильная группа содержит заместитель и заместитель предпочтительно представляет собой атом галогена, такой как атом фтора и атом хлора; С1-8алкильную группу, такую как метильная группа, 1-метилэтильная группа и 1,1-диметилэтильная группа; С1-8алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, нпропоксигруппа, н-бутоксигруппа, 1-метилэтоксигруппа и циклопропилоксигруппа; С1-8алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа и циклопропилтиогруппа; С1-8алкилсульфинильную группу, такую как метилсульфинильная группа; С1-8алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонильная группа; нитрогруппу; С6-10арилС1-8алкоксигруппу, такую как фенилметоксигруппа; и особенно предпочтительно С1-8 алкоксигруппу, такую как 1-метилэтоксигруппа.
В общей формуле (I) 5-11-членная гетероциклическая группа В3 предпочтительно представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации указанных выше гетероциклов и бензольного кольца или пиридинового кольца, где указанные выше гетероциклы содержат 1 или 3 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, в дополнение к атому углерода, в качестве атомов, образующих кольцо. Примеры включают пиридильную группу, фуранильную группу, пиразинильную группу, 1, 3-бензодиоксонильную группу, 1,4-бензодиоксинильную группу, 2,3-дигидробензофуранильную группу, хиноксалинильную группу, фуро[2,3-Ь]пиридинильную группу, 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридинильную группу и 2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридинильную группу и более предпочтительно 1,3-бензодиоксонильную
- 8 018584 группу, 1,4-бензодиоксинильную группу и 2,3-дигидробензофуранильную группу. Эти 5-11-членные гетероциклические группы могут содержать заместитель и заместитель предпочтительно представляет собой С1-8алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, 1метилэтоксигруппа и н-бутоксигруппа.
Когда Я2 и Я3 вместе образуют 5-7-членный карбоцикл, Я2 и Я3 предпочтительно представляют собой циклопентановое кольцо.
В общей формуле (I), Я4 предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу, такую как метильная группа.
В общей формуле (I) предпочтительно X1, X2, X3 и X4 представляют собой N или СЯ5.
В общей формуле (I) Я5 предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу. Примеры С1-8алкильной группы Я5 включают метильную группу, этильную группу, нпропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, третбутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 2метилбутильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу и т.д. Из них С1-8алкильная группа, такая как метильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, н-пентильная группа и ноктильная группа являются предпочтительными.
В общей формуле (I) Υ предпочтительно представляет собой простую связь или -О-.
В общей формуле (I) Ζ предпочтительно представляет собой м-фениленовую группу или пфениленовую группу и предпочтительно представляет собой 2,3-пиридиндиильную группу, 2,4пиридиндиильную группу, 2,6-пиридиндиильную группу или 3,5-пиридиндиильную группу.
Кроме того, предпочтительный заместитель, который связан с указанными группами, представляет собой атом галогена, такой как атом хлора и атом иода; С1-8алкильную группу, такую как метильная группа; цианогруппу; гидроксигруппу; С1-8алкоксигруппу, такую как метоксигруппа и этоксигруппа; С6-10арилС1-8алкоксигруппу, такую как бензилоксигруппа; или С1-8алкоксиС1-8алкильную группу, такую как метоксиметильная группа.
В общей формуле (I), Ь предпочтительно представляет собой С1-8алкильную цепь, С1-8алкильную цепь, замещенную оксогруппой, или -О-(С1-8алкильную) цепь и более предпочтительно С1-8алкильную цепь. Особенно предпочтительным фрагментом, представляющим собой алкильную цепь, является метиленовая цепь, этиленовая цепь, триметиленовая цепь, 1-метилметиленовая цепь, тетраметиленовая цепь или пентаметиленовая цепь, и особенно предпочтительной является этиленовая цепь.
Примеры аддитивной соли карбинольного соедиения, представленного общей формулой (I), вклю чают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; соли органических оснований, такие как соль аммония и соль триалкиламина; соли минеральных кислот, такие как гидрохлоридная соль и сульфат; и соли органических кислот, такие как ацетат. Нет никаких конкретных ограничений, при условии, что это должна быть фармацевтически приемлемая соль.
Примеры сольвата карбинольного соедиения, представленного общей формулой (I), включают гидрат и т.д. Когда присутствует геометрический изомер или оптический изомер соединения по настоящему изобретению, такие изомеры включены в объем настоящего изобретения. Когда присутствует геометрический изомер, (Е)-изомер является предпочтительным.
Соединение (I) можно получить различными известными способами, без конкретного ограничения, и, например, их можно получить в соответствии со следующим реакционным способом. Более конкретно, путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (II), с имидазолидин-2,4дионовым соединением, представленным общей формулой (III), можно получить соединение (I). Этот реакционный путь, представленный формулой химической реакции, представляет собой следующий:
(где Я1А представляет собой описанный выше Я1 или защитную группу для гидроксильной группы; Я2, Я3, Я4, X1, X2, X3, X4, Υ, Ζ и Ь имеют значения, определенные выше; и V1 представляет собой атом галогена или гидроксильную группу).
Защитная группа Я1А может быть преобразована в Я1 с использованием традиционного способа (Рго1сс(1ус Сгоирк ίη Отдаше Буййекк ТЫтй Εάίίίοη: ίοΐιη \УПсу & Боик, Ше.).
Кроме того, если присутствуют другие функциональные группы, которые взаимодействуют с имидазолидин-2,4-дионовым соединением, представленным общей формулой (III), представляющее интерес соединение можно получить путем защиты с использованием традиционного способа (Рго1ееНуе Сгоирк ίη Отдаше Буййекк ТЫтй Εάίίίοη: ίοΐιη ^йеу & Боик, !пе.). с последующим удалением защиты в подхо
- 9 018584 дящий момент времени.
Когда XV1 представляет собой атом галогена, вещество (I), представляющее интерес, можно получить путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (II), с имидазолидин-2,4дионовым соединением (III) в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, воду и т.д. Основание конкретно не ограничено и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Вещество, представляющее интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.
Когда V1 представляет собой гидроксильную группу, соединение (I) можно получить, подвергая реакции Мицунобу производное, представленное общей формулой (II), и имидазолидин-2,4-дионовое соединение, представленное общей формулой (III). Реакцию можно осуществить путем растворения производного, представленного общей формулой (II), имида, представленного общей формулой (III), и фосфинового реагента в реакционном растворителе, затем добавляя к смеси азореагент или этилендикарбоновокислотный реагент и обеспечивая возможность осуществления реакции в атмосфере аргона или азота при температуре в пределах от 0 до 100°С, предпочтительно при температуре в пределах от комнатной температуры до 80°С, в течение времени от 2 ч до 1 дня. В качестве растворителя в этой реакции можно использовать следующие: Ν,Ν-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, нитрометан, ацетон, этилацетат, бензол, хлорбензол, толуол, хлороформ, метиленхлорид и т.д. Из них Ν,Νдиметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и ацетонитрил являются предпочтительными и Ν,Νдиметилформамид и тетрагидрофуран являются особенно предпочтительными. Примеры фосфинового реагента включают триалкилфосфины, такие как триметилфосфин, триэтилфосфин, трипропилфосфин, триизопропилфосфин, трибутилфосфин, триизобутилфосфин и трициклогексилфосфин; и триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и дифенилфосфинополистирол. Из них, триметилфосфин, трибутилфосфин и трифенилфосфин являются предпочтительными. Примеры азореагента включают диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ), диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-азобис(Ы,Ы-диметилформамид) (ΤΜΑΌ), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ΑΌΌΡ), 1,1'-азобис(Ы,Ы-диизопропилформамид) (ΤΨΑ), 1,6-диметил1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ΌΗΤΌ) и т.п., и диэтилазодикарбоксилат является особен но предпочтительным.
Производное, представленное общей формулой (II), можно получить с использованием следующего реакционного способа:
(но^в'2'^ (V) (IV) (VI) (11) (где Я1Л представляет собой описанный выше Я1 или защитную группу для гидроксильной группы; X1, X2, X3, X4, Υ, Ζ и Ь имеют значения, определенные выше; V1 представляет собой атом галогена или гидроксильную группу; и V2 представляет собой группу, которая может вывезти на -Ь-ν1).
Производное общей формулы (VI), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (IV), с производным бороновой кислоты (V) в растворителе, в присутствии основания и в присутствии металлического катализатора. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пропионитрил. Основание конкретно не ограничено и, например, можно использовать пиридин или триэтиленамин. Металлический катализатор конкретно не ограничен и можно использовать палладиевый катализатор, никелевый катализатор, оксид меди или соль меди. Предпочтительно используют ацетат меди (II). Реагент для удаления воды, образующейся в реакции, такой как молекулярное сито, может присутствовать в реакционной смеси. Производное общей формулы (IV), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней. -V2 представляет собой группу, которая может быть преобразована в -Ь-ν1 (например, -СН3,
- 10 018584
-СН=СН2, -СНО, -ΟΝ или -СО2Ме), и -V2 может быть преобразован в -6-\ν' известным способом.
Производное (IX), которое представляет собой соединение общей формулы (VI), где Υ представляет собой атом кислорода, можно получить с использованием следующего реакционного способа:
νΡ'Ζ·ν/ (VIII)
(X) (IX) (где К.|Л представляет собой описанный выше Я1 или защитную группу для гидроксильной группы;
2 3 4 2 3
X , X , X , X , Ζ и V имеют значения, определенные выше; и V представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, метансульфонильная группа и трифторметансульфонильная группа).
Диариловый эфир можно получить из фенольного производного, представленного общей формулой (VII) или общей формулой (XI), и арильного производного, представленного общей формулой (VIII) или общей формулой (X), содержащего удаляемую группу. Способ получения диариловых эфиров описан в литературе (Те!тайебгои 56 (2000) рр5045-5065) или т.п. Производное общей формулы (IX), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем взаимодействия соединения (VII) с соединением (VIII) или взаимодействия соединения (X) с соединением (XI) в растворителе в присутствии основания и в присутствии металлического катализатора. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил и т.д. Основание конкретно не ограничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий. Металлический катализатор конкретно не ограничен, и можно использовать палладиевый катализатор, никелевый катализатор, оксид меди, соль меди или т.п. Производное общей формулы (IX), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.
Производное (IX'), которое представляет собой соединение общей формулы (VI), где Υ представляет собой простую связь, можно получить с использованием следующего реакционного способа через реакцию конденсации, общеизвестную как реакция Сузуки.
(НО}5В'2™г (V)
-'X3 —
X’ А
СЕ3 РАД3 X4
X1 -λ Χ'Χ=Νν3 РэС->С X4 η'ΑΟ''!4γ ''X3 ί’. А, А2 Х2 2 (VII) (X) (IX) (где Я1А представляет собой описанный выше Я1 или защитную группу для гидроксильной группы;
3 4 1 2 3 и X, X, X, X, V , V , V и Ζ имеют значения, определенные выше).
Производное общей формулы (IX'), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем введения удаляемой группы в производное, представленное общей формулой (VII), общеизвестным способом (Сотргейеи81уе Огдаше ТтаизЮттабоик Бееоиб Εάίΐίοη, Ιοίιη V^1еу & §ои8, Ик:.) с получением производного (X) и затем взаимодействия производного (X) с производным бороновой кислоты (V) в растворителе в присутствии основания и в присутствии палладиевого катализатора. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пропионитрил. Палладиевый катализатор конкретно не ограничен, и можно использовать следующие: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), бис (трифенилфосфин)палладий(П) диацетат, бис (трифенилфосфин)дихлорпалладий (II), палладий(П)диацетат, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или т.п. В этой реакции, используют основание для достижения предпочтительной скорости реакции, и можно использовать раз- 11 018584 личные органические или неорганические основания, например, такие как следующие: карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, лития ацетат, натрия ацетат, калия ацетат, оксид магния, оксид кальция, гидроксид бария, трилитийфосфат, тринатрийфосфат, трикалийфосфат, фторид цезия, карбонат цезия, оксид алюминия, триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин, диизопропилэтиламин, Ν-метилпиперидин, 2,2,6,6-тетраметил-Л-метилпиперидин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д. Производное общей формулы (IX'), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от 80 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.
Производное, представленное общей формулой (VII), можно получить различными способами, без конкретного ограничения и, например, его можно получить в соответствии со следующим реакционным способом:
(XV) (XVI) (VII) (где Я1А представляет собой описанный выше Я1 или защитную группу; X1, X2, X3 и X4 имеют значения, определенные выше; V4 представляет собой защитную группу для гидроксильной группы; и V5 представляет собой атом галогена или удаляемый остаток).
Защитная группа V4 может быть введена в производное 4-оксибензойной кислоты (XII) с применением обычно используемого способа, описанного в литературе (РгоЮсбте Отоирз ίη Огдашс 8уи1ке515 Ткиб Εάίΐίοη, Ιοίιιι №1еу & 8оиз, Шс.), для обеспечения условий защиты для защитной группы.
Гексафторкарбинольное соединение (XV) можно получить из карбоновокислотного соединения (XIII), полученного указанным выше способом путем преобразования, со ссылкой на известную литературу (Тебакейтои 61 (2005) 1813-1819).
Карбоновокислотное соединение (XIII) преобразуют в галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты, сложный эфир или амид (XIV) со ссылкой на традиционно используемый способ (Сотртекеизше Огдашс ТтаизГоттабоиз 8есоиб ЕйНюи. боки №1еу & 8оиз, Шс.), и затем можно получить гексафторкарбинольное соединение (XV) с использованием (трифторметил)триметилсилана и тетраметиламмонийфторида.
В литературе указано использование (трифторметил)триметилсилана в качестве источника трифторметила, но такие источники не ограничиваются этим, и также можно использовать следующие: триэтил(трифторметил)силан, триизопропил(трифторметил)силан, метилдифенил(трифторметил)силан, диметил(дифенил)трифторметилсилан или т.п. Кроме того, перфторалкилирование также возможно, когда используют перфторалкилсиланы, такие как (пентафторэтил)триметилсилан и (гептафторпропил)триметилсилан. В литературе указано использование тетраметиламмонийфторида в качестве фторсодержащего соединения, но такие соединения не ограничиваются этим, и также можно использовать следующие: тетраалкиламмониевые соли, такие как тетраэтиламмонийфторид и тетрабутиламмонийфторид; и соли металлов, такие как фторид лития, фторид натрия, фторид калия и фторид цезия. Помимо диметоксиэтана, в качестве растворителя можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν, Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон или т.п.
Путем взаимодействия полученного гексафторкарбинольного соединения (XV) с галогенидом Я1А в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания, можно получить вещество (XVI), представляющее интерес. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, воду и т.д. Галогенид Я1А также можно использовать в качестве растворителя. Основание конкретно не ограничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; и металоорганические соединения, такие как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропила
- 12 018584 мид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, нбутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий.
Кроме того, также возможно введение К1А в качестве защитной группы в гексафторкарбинольное соединение (XV). Можно указать традиционно используемый способ (РгсЛесРуе Сгоирк ш Огдашс 8уп1йек1к ТЫтб ЕбШоп, 1ойп ^11еу & 8опк, 1пс.) для обеспечения условий защиты для защитной группы.
Способ удаления защитной группы V4 в соединении (XVI), полученном описанным выше способом, конкретно не ограничен, и его можно осуществить со ссылкой на традиционно используемый способ (Рго1есйуе Сгоирк ш Огдашс 8уп1йек1к ТЫтб ЕбШоп, 1ойп \УПеу & 8опк, 1пс.) для обеспечения условий удаления защитной группы.
Кроме того, производное, представленное общей формулой (VII), можно получить с использованием следующего способа:
рс Χ'Χ2'^'ΝΗ2' Х~Х2 Т1Нг (χνιΐ) (XVIII)
Е3С но
(XIX) (VII) (где К1А представляет собой описанный выше К1 или защитную группу; и X1, X2, X3 и X4 имеют значения, определенные выше).
Путем взаимодействия анилинового производного (XVII) с гексафторацетоном в растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие кислоты, можно синтезировать соединение (XVIII). Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид или воду. Кислота конкретно не ограничена, и также можно использовать п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту или т.п., но не ограничиваясь этим. Вещество, представляющее интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от 0 до 250°С, предпочтительно от 100 до 200°С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.
Аминогруппа соединения (XVIII) может быть преобразована в гидроксильную группу со ссылкой на традиционно используемый способ (Сотргейепкше Отдашс ТгапкГогтайопк 8есопб ЕбШоп, 1ойп \УПеу & 8опк, Шс.). Более конкретно, диазониевую соль, полученную путем диазотирования соединения (XVIII), можно подвегнуть терморазложению в водном растворе кислоты с получением фенольного производного (XIX).
К1А можно ввести в качестве защитной группы в фенольное производное (XIX). Можно указать традиционно используемый способ (РгсЛесРуе Сгоирк ш Отдашс 8уп)йек1к ТЫтб ЕбШоп, 1ойп ^11еу & 8опк, Шс.) для обеспечения условий защиты для защитной группы.
Кроме того, производное 4-гидроксифенилгексафторпропила, представленное общей формулой (XXII), можно получить с использованием известного способа (^О2006/037480, Патентная публикация США Νθ. 3396159).
<=3С Я,АО
н
он (XXI) (XXII) (XX) (где К1А представляет собой описанный выше К1 или защитную группу; К5, X1, X3 и X4 имеют значения, определенные выше; и V6 представляет собой атом галогена).
Путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (XXI), с галогенирующим агентом в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания, можно получить производное общей формулы (XXII), которое является веществом, представляющим интерес. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, изопропанол, воду и т.д. Кроме того, галогенирующий агент или основание также можно использовать в качестве растворителя. Основание конкретно не огра ничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат
- 13 018584 натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; металоорганические соединения, такие как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, нбутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; или органические основания, такие как пиридин и триэтиламин. Г алогенирующий агент конкретно не ограничен, и, например, можно использовать хлор, бром, иод, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмоний бромид, тетрабутиламмоний иодид, Νхлорсукцинимид, н-бромсукцинимид, Ν-иодсукцинимид или тетрабромид углерода. Кроме того, галогенидная соль, такая как бромид калия, иодид калия, бромид натрия и иодид натрия может быть окислена при помощи окислителя, такого как раствор перекиси водорода или водный раствор гипохлорита натрия, с получением галогенирующего агента в системе, который предназначен для использования в реакции. Производное общей формулы (XXII), которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.
Путем взаимодействия производного, представленного общей формулой (XXII), с металоорганическим соединением в растворителе, в присутствии катализатора и в присутствии или в отсутствие основания, можно получить производное общей формулы (XX), которое является веществом, представляющим интерес. Растворитель конкретно не ограничен и, например, можно использовать следующие, отдельно или в сочетании: тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Νметилпирролидон, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, изопропанол или воду. Основание конкретно не ограничено, и, например, можно использовать следующие: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; соли спиртов с металлами, такие как метоксид натрия, метоксид калия, этоксид натрия, этоксид калия, третбутоксид натрия и трет-бутоксид калия; металло-органические соединения, такие как диизопропиламид лития, диизопропиламид натрия, диизопропиламид калия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, н-бутиллитий, втор-бутиллитий и трет-бутиллитий; или фторидные соли, такие как тетраэтиламмонийфторид, тетрабутиламмонийфторид, фторид лития, фторид натрия, фторид калия и фторид цезия. Катализатор конкретно не ограничен и, например, можно использовать палладиевые реагенты или т.п., такие как следующие: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), бис (трифенилфосфин)палладий(П) диацетат, бис (трифенилфосфин) дихлорпалладий (II), палладий(П) диацетат или тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). Металло-органическое соединение конкретно не ограничено, и можно использовать органическое соединение бора, органическое соединение цинка, органическое соединение олова или т.п., содержащее Я5. Кроме того, можно добавить галогенированный металл, такой как бромид медиД), иодид меди (I) или т.п., для осуществления переметаллирования и затем использования в реакции. Производное общей формулы (XX) которое является веществом, представляющим интерес, можно получить путем осуществления реакции в реакционных условиях от -80 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С, в течение времени от 1 мин до 5 дней, предпочтительно в течение времени от 1 ч до 3 дней.
Способ получения имидазолидин-2,4-дионового производного (III) описан в патенте Германии № 335993, и различные производные имидазолидин-2,4-диона можно получить со ссылкой на этот патент.
Карбинольное соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, можно получить с использованием описанных выше способов и затем, необязательно, можно очистить с использованием обычного способа очистки, такого как способ перекристаллизации и колоночной хроматографии. Более того, описанное выше соединение необязательно может быть преобразовано в указанную выше желаемую соль или сольват обычным способом.
Полученное таким образом карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), или его соль, или их сольват (далее в настоящем описании иногда обобщенно указаны как соединения, представленные общей формулой (I)) демонстрирует превосходный эффект агониста Б-УЯ β, как показано в примерах испытаний, описанных ниже, и является полезным в качестве активного ингредиента профилактического и/или терапевтического средства от заболеваний животных, включая человека, являющихся результатом аномального метаболизма холестерина, например, атеросклероза; артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболеваний; диабета; или болезни Альцгеймера.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), или его соль или их сольват. Фармацевтическую композицию можно использовать независимо, но, как правило, ее используют путем формулирования с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой и т.п. Форма введения фармацевтической композиции конкретно не ограничена, и желательную форму можно выбрать в соответствии с терапевтическим назначением. На
- 14 018584 пример, форма введения может представлять собой любую, например, при помощи перорального препарата, инъекции, суппозитория, мази, ингаляции, глазных капель, назального препарата, адгезивного пластыря и т.п. Фармацевтическую композицию, подходящую для таких форм введения, можно получить в соответствии с известным способом формулирования лекарственных средств.
При получении твердой пероральной композиции к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить эксципиент и затем, необязательно, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, краситель, отдушку, улучшитель запаха или т.п., и затем придать форму таблетки, таблетки с покрытием, гранул, порошка, капсулы или т.п. обычным способом. Добавка может представлять собой такие вещества, которые обычно используют в данной области. Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, Каолин, микрокристаллическую целлюлозу и силикат. Примеры связующего включают воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор декстрозы, крахмальный раствор, желатиновый раствор, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, щеллак, фосфат кальция и поливинилпирролидон. Примеры разрыхлителя включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеарат и лактозу. Примеры смазывающего вещества включают очищенный тальк, стеарат, боракс, полиэтиленгликоль и т.п. Примеры отдушки включают сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту и винную кислоту.
При получении жидкой пероральной композиции, к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить отдушку, буфер, стабилизатор, улучшитель запаха или т.п., и затем можно получить жидкую композицию, сироп, эликсир или т.п. обычным способом. Отдушка может представлять собой такую, как указано выше, и примеры буфера включают цитрат натрия, и примеры стабилизатора включают трагакант, аравийскую камедь, желатин и т.д.
При получении препарата для инъекций, к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить вещество, регулирующее рН, буфер, стабилизатор, изотонический агент, местный анестетик или т.п., и затем можно пролучить препарат для подкожной, внутримышечной и внутривенной инъекции обычным способом. Примеры вещества, регулирующего рН, и буфера включают цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и т.д. Примеры стабилизатора включают натрия пиросульфит, ΕΌΤΆ, тиогликолевую кислоту и тиомолочную кислоту. Примеры местного анестетика включают прокаин гидрохлорид и лидокаин гидрохлорид. Примеры изотонического агента включают хлорид натрия, глюкозу и т.д.
При получении суппозитория, к карбинольному соединению, представленному общей формулой (I), можно добавить известный носитель для суппозиториев, например, полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирной кислоты и, необязательно, затем добавить поверхностно-активное вещество, такое как Т\тссп|<т. и затем переработать в форму суппозитория обычным способом.
При получении мази, карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), может быть, необязательно, сформулировано с традиционно используемым основой, стабилизатором, увлажнителем, консервантом или т.п., и затем смешано и сформулировано обычным способом. Примеры основы включают жидкий парафин, вазелин, пчелиный воск, октилдодециловый спирт, парафин и т.д. Примеры консерванта включают метил п-гидроксибензоат, этил п-гидроксибензоат, пропил п-гидроксибензоат и т.д.
Помимо указанного выше, карбинольное соединение, представленное общей формулой (I), можно сформулировать в виде препарата для ингаляций, глазных капель или назального препарата обычным способом.
Доза карбинольного соединения, представленного общей формулой (I), варьирует в зависимости от возраста, массы тела, симптома, формы введения, количества доз и т.п., но, как правило, предпочтительно введение карбинольного соединения, представленного общей формулой (I), взрослому в количестве 11000 мг в день в виде одной или нескольких раздельных доз, либо перорально, либо парентерально.
Примеры
Настоящее изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры, хотя объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Пример получения 1. Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенола.
а) Получение метил 4-(2-пропен-1-ил)оксибензоата.
'О’
Раствор метил 4-гидроксибензоата (15,21 г, 0,10 моль), аллилхлорида (11,48 г, 0,15 моль) и карбоната калия (20,73 г, 0,15 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на
- 15 018584 силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (19,27 г, выход 100%) получали в виде бледно-желтого масла.
'Н-ЯМР (СПС13) δ: 3,86 (3Н, с), 4,55 (2Н, ддд, 1=1,6, 1,6, 5,3 Гц), 5,29 (1Н, ддд, 1=1,6, 3,0, 10,6 Гц), 5,41 (1Н, ддд, 1=1,6, 3,0, 17,5 Гц), 6,02 (1Н, ддд, 1=5,3, 10,6, 17,5 Гц), 6,90 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,97 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
Ь) Получение метил 4-гидрокси-3-(2-пропен-1-ил)бензоата.
Смешанный раствор метил 4-(2-пропен-1-ил)оксибензоата (19,17 г, 0,10 моль) и Ν,Ν-диметиланилина (40 мл) кипятили с обратным холодильником при 210°С в течение 18 ч. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористо-водородную кислоту (1 моль/л) и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (12,26 г, выход 64%) получали в виде бесцветного порошка.
' Н-ЯМР (СПС13) δ: 3,44 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 3,89 (3Н, с), 5,10-5,16 (1Н, м), 5,18 (1Н, с), 5,93-6,17 (2Н, м), 6,85 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,78-7,88 (2Н, м).
с) Получение метил 4-гидрокси-3-пропилбензоата.
К смешанному раствору метил 4-гидрокси-3-(2-пропен-1-ил)бензоата (12,16 г, 0,63 моль) и метанола (50 мл) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (608 мг) и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор выделяли фильтрованием из реакционного раствора, который затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (10,83 г, выход 88%) получали в виде бесцветного порошка.
'Н-ЯМР (СПС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,61 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,16 (1Н, ушир.с), 6,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц) 7,83 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
б) Получение метил 4-бензилокси-3-пропилбензоата.
Раствор метил 4-гидрокси-3-пропилбензоата (7,00 г, 36,0 ммоль), бензилбромида (11,48 г, 0,15 моль) и карбоната калия (20,73 г, 0,15 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (10,25 г, выход 100%) получали в виде бледно-желтого масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,66 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,86 (3Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,27-7,43 (5Н, м) 7,83-7,88 (2Н, м).
е) Получение 4-бензилокси-3-пропилбензоата.
Раствор метил 4-бензилокси-3-пропилбензоата (6,84 г, 24,1 ммоль) и водного раствора гидроксида натрия (2 моль/л, 30 мл) в этаноле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, затем подкисляли при помощи разбавленной хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (6,35 г, выход 98%)
- 16 018584 получали в виде белого порошка.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,09 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,31-7,49 (7Н, м).
ί) Получение 2-(4-бензилокси-3 -пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Смешанный раствор 4-бензилокси-3-пропилбензоата (6,34 г, 23,5 ммоль) и тионилхлорида (6,3 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Растворитель отгоняли в вакууме. К полученному остатку добавляли диметоксиэтан (20 мл) и тетраметиламмонийфторид (4,82 г, 51,7 ммоль), затем добавляли по каплям (трифторметил)триметилсилан (7,35 г, 51,7 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли разбавленную хлористо-водородную кислоту (1 моль/л) и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (6,58 г, выход 72%) получали в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,39 (1Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, 1=2,3, 7,3 Гц), 7,30-7,51 (7Н, м).
д) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенил(бензил) эфира.
К смешанному раствору 2-(4-бензилокси-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (264,0 мг, 0,67 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (38,9 мг, 0,81 ммоль) в условиях охлаждения льдом и затем добавляли хлорметилметиловый эфир (65,0 мг, 0,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (264,9 мг, выход 90%) получали в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,83 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,29-7,44 (7Н, м).
11) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола.
К смешанному раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенил (бензил)эфира (264,9 мг, 0,61 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли катализатор 10% палладий на углероде (30 мг) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор выделяли фильтрованием из реакционного раствора, который затем концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение (221,1 мг, выход 100%) получали в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,77 (1Н, ушир.с), 6,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8, 6 Гц) 7, 33 (1Н, с).
Пример получения 2. Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенола:
а) Получение 2-(4-амино-3 -пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола.
Смесь 2-пропиланилина (3,00 г, 21,2 ммоль), гидрата трифторацетона (4,5 мл) и моногидрата п
- 17 018584 толуолсульфоновой кислоты (422 мг, 2,12 ммоль) подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (Вю1аде: ΙηίΙία(θΓ) при 170°С в течение 1,5 ч. Реакцию осуществляли для 7 партий и всего 20,86 г (0,15 моль) 2-пропиланилина подвергали взаимодействию. Полученные реакционные растворы объединяли, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (34,70 г, выход 75%) получали в виде желто-коричневого кристаллического порошка.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,65 (2Н, квт, 1=7,6, 7,6 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,39 (1Н,
с), 5,10 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, 1=2,3, 7,3 Гц), 7,30-7,51 (2Н, м).
Ь) Получение 2-(4-гидрокси-3 -пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола.
Со ссылкой на способ, описанный в патентной публикации США № 3396159, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла, исходя из 2- (4-амино-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропанола.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-1,72 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,39 (1Н, с), 4,97 (1Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,39-7,44 (2Н, м).
с) Получение 2-пропил-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенилацетата.
К 2-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу (13,76 г, 45,5 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли пиридин (14,7 мл) при комнатной температуре и затем уксусной ангидрид (17,3 мл). После перемешивания в течение ночи к смеси добавляли метанол (300 мл) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор затем концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (13,67 г, выход 87%) получа ли в виде красно-коричневого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,59 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,33 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,75 (1Н, ушир.с), 7,10 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8, б Гц), 7,59 (1Н, с).
б) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола.
К 2-пропил-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенилацетату (13,67 г, 39,7 ммоль) в дихлорметане (160 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (27,6 мл) и затем хлорметилметиловый эфир (6,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч, добавляли метанол при комнатной температуре (20 мл), перемешивали в течение 1,5 ч, затем добавляли карбонат калия (11 г, 39,7 ммоль) и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (10,87 г, выход 79%) получали в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,77 (1Н, ушир.с), 6,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,6 Гц) 7,33 (1Н, с).
Пример получения 3. Получение 1-(3-(бромметил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси(пропан-2-ил)-2-пропилбензола.
- 18 018584
а) Получение (3 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (1,58 г, 4,56 ммоль) в дихлорметане (45 мл) добавляли молекулярные сита 4А (3,00 г), 3-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (2,08 г), ацетат меди(П) (1,66 г) при комнатной температуре и затем добавляли пиридин (1,85 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,65 г, выход 80%) получали в виде бесцветного кристаллического порошка.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,704,71 (2Н, м), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,90-6,92 (1Н, м), 7,03-7,15 (2Н, м), 7,31-7,47 (3Н, м).
Ь) Получение 1 -(3 -(бромметил)фенокси)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-
2-пропилбензола.
К раствору (3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) метанола (1,09 г, 2,40 ммоль) в метиленхлориде (24 мл) добавляли трифенилфосфин (0,95 г) и тетрабромид углерода(1,27 г) при 0°С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,04 г, выход 85%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,47 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,90 (1Н, ддд, 1=1,0, 2,0, 8,0 Гц), 7,05 (1Н, дд, 1=1,0, 1,5 Гц), 7,16 (1Н, ддд, 1=1,5, 2,0, 8,0 Гц), 7,30-7,48 (3Н, м).
Пример получения 4. Получение (3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)фенил)метанола.
а) Получение 3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида.
3-Формилбороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,63-1,69 (2Н, м), 2,64 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,24-7,66 (5Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 9,99 (1Н, с).
Ь) Получение (3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.
К раствору 3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида (1,79 г, 3,97 ммоль) в метаноле добавляли борогидрид натрия (0,16 г) при 0°С. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,79 г, выход 100%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,704,71 (2Н, м), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,90-6,92 (1Н, м), 7,03-7,15 (2Н, м), 7,31-7,47 (3Н, м).
- 19 018584
Пример 1. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-а) Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)этанон (446 мг, 2,72 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) и воде (200 мл). К полученной смеси добавляли цианид натрия (200 мг, 4,08 ммоль) и карбонат аммония (918 мг, 9,55 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, промывали водой и смесью гексан/этилацетат и сушили с использованием безводного сульфата натрия. 5-(Бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (326 мг, выход 51,2%) получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,83 (3Н, с), 5,99 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,95 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
К раствору 1-(3-(бромметил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилбензола (15, 5 мг, 30,0 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,25 мл) добавляли карбонат калия (8,3 мг) и 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (156 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористоводородной кислоты, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли 2 моль/л раствора хлористого водорода в этилацетате (1 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (9,1 мг, выход 57%) получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,60 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,73 (2Н, с), 6,73-7,56 (10Н, м).
Пример 2. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.
2-а) Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-диона.
2-а-1) Получение 1-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-она.
К раствору 1-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)нитрила (20 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (680 мл) добавляли этилмагнийбромид (204 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. В условиях охлаждения льдом, к реакционному раствору добавляли воду и 1М серной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и 1-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-он (17,7 г, выход 73%) получали в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,21 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 2,93 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 6,04 (2Н,с), 6,85 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=1,7, 8,1 Гц).
2-а-2) Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-диона.
1-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,97-2,21 (2Н, м), 4,21 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,2, 8,1 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-1,66 (2Н, м), 1,97-2,21 (2Н, м),
- 20 018584
2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,84 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 5,95 (1Н, с), 6,16 (1Н, с), 6,73-7,55 (10Н, м).
Пример 3. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
р3с, НО'
3-а) Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1,4-Бензодиоксан-6-илметилкетон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а) и 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,73 (3Н, с), 4,21 (4Н, с), 7,39 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,7, 8,0 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=2, 7 Гц).
5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,214,30 (4Н, м), 4,63 (2Н, с), 5,86 (1Н,с), 6,75-6,96 (5Н, м), 7,05-7,08 (1Н, м), 7,14-7,29 (2Н, м), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,54-7,56 (1Н, м).
Пример 4. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.
4-а) Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-диона.
4-а-1) Получение 1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил) пропан-1-она.
1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)нитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 2-а), и 1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пропан-1-он получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,21 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 2,93 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 5,64 (4Н, с), 6,45 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=1,7, 8,1 Гц).
4- а-2) 1-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5этилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,69 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,97-2,21 (2Н, м), 4,21 (4Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,2, 8,1 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
5- (2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,68 (2Н, м), 1,98-2,22 (2Н, м), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,83 (1Н, с), 4,23-4,24 (4Н, м), 4,62 (2Н, с), 5,71 (1Н, с), 6,73-7,55 (10Н, м).
Пример 5. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-а) Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
2,3-Дигидробензофуран (10 г, 83,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (400 мл). К полученной смеси добавляли последовательно ацетилхлорид (11,8 мл, 167 ммоль) и хлорид алюминия (33,3 г, 250 ммоль) при -10°С и перемешивали при -10°С в течение 0,5 ч. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-(2,3-Дигидробензофуран-5ил)этанон (13,4 г, выход 99%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,55 (3Н, с), 3,25 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,67 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц),
- 21 018584
7,80 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
1-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР ((1)(%) δ: 1,69 (3Н, с), 3,32 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,74 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,69 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,12 (2Н, т, 1=8,3 Гц), 3,81 (1Н, с), 4,56 (2Н, т, 1=8,3 Гц), 4,65 (2Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,69-7,27 (8Н, м), 7,39 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 6. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-диона.
6-а) Получение 5-метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-дион получали в соответствии со способом, описанным в выложенной патентной заявке Японии № 63-280080.
’Н-ЯМР (СОСЦ) δ: 1,91 (3Н, с), 8,07 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,90 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
5-Метил-5-(хиноксалин-6-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-НМР (СОС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,43-1,53 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 5,03 (1Н, с), 6,67-7,30 (6Н, м), 7,40-7,55 (2Н, м), 7,90-8,30 (3Н, м), 8,88-8,90 (2Н, м).
Пример 7. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
7-а) Получение 5- (4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(1-Метоксифенил-4-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) δ: 1,78 (3Н, с), 3,69 (3Н, с), 6,95 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,58 (1Н,
с), 10,71 (1Н, с).
5-(4-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1, для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,67 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,78 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,74-7,56 (11Н, м).
Пример 8. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
8-а) Получение 5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(1-Метоксифенил-2-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (ΏΜ8Ο) δ: 1,63 (3Н, с), 3,71 (3Н, с), 6,94-7,04 (2Н, м), 7,32-7,40 (2Н, м), 7,93 (1Н, с), 10,59 (1Н, с).
5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в
- 22 018584 заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-1,71 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,70 (3Н, с), 3,79 (1Н, с), 4,71 (2Н, с), 6,20 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,81-7,57 (10Н, м).
Пример 9. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
9-а-1) Получение 1-[4-(1-метилэтокси)фенил]этанона.
1-(4-Гидроксифенил)этанон (15,0 г, 110 ммоль) растворяли в ацетоне (125 мл). К полученной смеси последовательно добавляли карбонат калия (30,4 г, 220 ммоль) и 1-метилэтилиодид (16,5 мл, 165 ммоль) и затем перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Реакционный раствор фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-[4-(1-Метилэтокси)фенил]этанон (18,2 г, выход 93%) получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,37 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 2,56 (3Н, с), 4,65 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 6,90 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
9-а-2) Получение 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-[4-(1-Метилэтокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,28 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,72 (3Н, с), 4,59 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 6,89 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,38 (2Н, д, 1=8, 6 Гц).
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,4 Гц), 1,56-1,68 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,67 (1Н, с), 4,52 (1Н, септ, 1=5,4 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,71 (1Н, с), 6,74-7,40 (11Н, м).
Пример 10. Получение 5-(4-бутоксифенил)-3-(3-(4-(1,1,1, 3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
10-а-1) Получение 1-(4-бутоксифенил)этанона.
1-Бутилиодид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 9-а-1), и 1-(4-бутоксифенил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,41-1,49 (2Н, м), 1,70-1,81 (2Н, м), 2,50 (3Н, с), 3,97 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,88 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
10-а-2) Получение 5-(4-бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-[4-(1-Бутокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а) и 5-(4-бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,35-1,73 (4Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 6,93 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 8,52 (1Н, с), 10,69 (1Н,с).
5-(4-Бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,89-0,99 (6Н, м), 1,40-1,80 (6Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,74 (1Н, с), 3,93 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,80 (1Н, с), 6,76 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,82-6,88 (3Н, м), 6,93 (1Н, дд, 1=1,0, 1,0 Гц), 7,04-7,08 (1Н, м), 7,15-7,55 (5Н, м).
Пример 11. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион.
- 23 018584
11-а-1) Получение 1-[4-(1-(4-метилфенилметокси))фенил]этанона.
4- Метилбензилбромид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 9-а-1), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 2,35 (3Н, с), 2,50 (3Н, с), 4,99 (2Н, с), 6,90-6,96 (4Н, м), 7,29 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
11-а-2) Получение 5-метил-5-(4-(1-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.
1-[4-(1-(4-Метилфенилметокси))фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,74 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 4,99 (2Н, с), 5,80 (1Н, с), 6,90-6,96 (4Н, м), 7,29 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 8,60 (1Н, с).
5- Метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,70 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 5,80 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,83-7,55 (14Н, м).
Пример 12.
Получение 3 -(3 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(6метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
12-а) Получение 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(6-Метоксипиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,74 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,51-1,59 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,10 (3Н, с), 4,64 (2Н, с), 6,70-7,30 (6Н, м), 7,40-7,56 (2Н, м), 7,83-7,84 (1Н, м), 8,10-8,20 (1Н, м).
Пример 13. Получение 5-(6-этоксипиридин-3-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
13-а-1) Получение 6-хлор-№метилникотинамида.
К раствору 6-хлор-№метилникотиноилхлорида (7,39 г, 42,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли метиламин (42 мл, 84,0 ммоль) и триэтиламин (6,4 мл, 4 6,2 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем фильтровали и промывали тетрагидрофураном. Полученный остаток перекристаллизовывали (этилацетат/гексан) и 6-хлор-№метилникотинамид (6,52 г, выход 91%) получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 3,04 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 6,39 (1Н, ушир.с), 7,41 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
13-а-2) Получение 6-этокси-№метилникотинамида.
К раствору 6-хлор-№метилникотинамида (500 мг, 2,93 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (176 мг, 7,33 ммоль) в условиях охлаждения льдом. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентриро
- 24 018584 вали в вакууме, затем фильтровали, промывали водой и этилацетатом и затем сушили. 6-Этокси-Ыметилникотинамид (556 мг, выход >100%) получали в виде белого кристаллического вещества.
'Н-ЯМР (СВС13) δ: 1,41 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,02 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 4,40 (2Н,кв, 1=7,3 Гц), 6,01 (1Н, ушир.с), 6,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
13-а-3) Получение 6-этокси-Ы-метокси-Ы-метилникотинамида.
К раствору 6-этокси-Ы-метилникотинамида (556 мг, 3,09 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем добавляли 4н. водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и концентрировали в вакууме. К раствору полученного неочищенного продукта в этаноле (10 мл) добавляли 4н. водный раствор хлористо-водородной кислоты (4,0 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, затем добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в тионилхлориде (3,0 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (3,0 мл). К полученной смеси добавляли гидрохлорид Ν,Οдиметилгидроксиамина (643 мг, 6,60 ммоль) и диизопропилэтиламин (223 мкл, 1,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 6-этокси-Ы-метокси-Ыметилникотинамид (493 мг, 2,35 ммоль) получали в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,41 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 3,38 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,41 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
13-а-4) Получение 1-(6-этоксипиридин-3-ил)этанона.
6-Этокси-Ы-метокси-Ы-метилникотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 2-а), и указанное в заголовке соединение 1-(6-этоксипиридин-3-ил)этанона получали в виде белого кристаллического вещества.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,42 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 2,57 (3Н, с), 4,44 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 6,76 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,76 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
13-а-5) Получение 5-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(6-Этоксипиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(6-этоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,74 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
5-(6-Этоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,19-1,61 (5Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,354,50 (2Н, м), 4,63 (2Н, с), 6,70-7,57 (8Н, м), 8,00-8,29 (2Н, м).
Пример 14. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.
но'
14-а-1) Получение №метил-6-пропоксиникотинамида.
Аналогичную реакцию и обработку осуществляли для 6-хлор-Ы-метилникотинамида, используя 1пропанол вместо этанола в примере 13-а), и №метил-6-пропоксиникотинамид получали в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,03 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,81 (2Н, ткв, 1=7,0, 7,3 Гц), 3,02 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 4,29 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 6.05 (1Н, ушир.с), 6,76 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=2,4, 8.6 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
14-а-2) Получение №метокси-Ы-метил-6-пропоксиникотинамида.
№метил-6-пропоксиникотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и №метокси-Ы-метил-6-пропоксиникотинамид получали в виде белого кристаллическо
- 25 018584 го вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,03 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,82 (2Н, ткв, 1=6,8, 7,3 Гц), 3,37 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,30 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,99 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=1, 9 Гц).
14-а-3) Получение 1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанона.
№метокси-№метил-6-пропоксиникотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 2-а), и 1-(6-пропоксипиридин-3-ил)этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,03 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,82 (2Н, ткв, 1=7,0, 7,3 Гц), 2,57 (3Н, с), 4,33 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 8,76 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
14-а-4) Получение 5-метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)-имидазолидин-2,4-диона.
1-(6-Пропоксипиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР ((ΊΕΟΙ)) δ: 1,31 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,75 (3Н, с), 5,18-5,27 (1Н, м), 6,74 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=1,9, 8,8 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
5-Метил-5-(6-пропоксипиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,04 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,51-1,91 (4Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,11-4,60 (4Н, м), 6,70-7,49 (8Н, м), 7,80-8,20 (2Н, м).
Пример 15. Получение 5-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил) -2 -пропилфено кси)бензил) -5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
15-а-1) Получение 5-(3, 4-диметоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-[4-(1,2-Диметокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(3,4-диметоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ) δ: 1,62 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 6,93-7,01 (3Н, м), 8,58 (1Н, с), 10,73 (1Н, с).
5-(3,4-Диметоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,84 (1Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,81-7,56 (9Н, м).
Пример 16. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.
16-а-1) Получение 5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.
1-[4-(1-Метил)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,74 (3Н, с), 2,32 (3Н, с), 7,20 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,38 (2Н, д, 1=8,6 Гц).
5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил) -5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,33 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,62 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,73 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,83-6,88 (1Н, м), 6,93-6,95 (1Н, м), 7,04-7,35 (6Н, м), 7,38-7,56 (2Н, м).
Пример 17. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.
- 26 018584
17-а) Получение 5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.
1-[4-(1-Нитро)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,71 (3Н, с), 7,78 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 8,27 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 8,82 (1Н, с), 10,98 (1Н,
с).
5-Метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3]диоксол-5ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,69 (2Н, м), 1,84 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,85 (1Н, с), 4,65 (2Н, с), 6,48 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,84-6,91 (1Н, м), 7,02-7,06 (1Н, м), 7,30-7,32 (2Н, м), 7,40-7,44 (1Н, м), 7,55-7,57 (1Н, м), 7,68-7,72 (2Н, м), 8,18-8,23 (2Н, м).
Пример 18. Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
-С1
18-а-1) Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-[4-(3,4-Дихлор)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(3,4-дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) δ: 1,65 (3Н, с), 7,46-7,54 (1Н, м), 7,67-7,73 (2Н, м), 8,70 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).
5-(3,4-Дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3] диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,61 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,84 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,84-7,58 (9Н, м).
Пример 19. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил) имидазолидин-2,4-диона.
19-а-1) Получение метил 6-(метилтио)никотината.
К метил 6-хлорникотинату (100 мг, 0,583 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли тиометоксид натрия (41 мг) в условиях охлаждения льдом и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и метил 6-(метилтио)никотинат (120 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 2,61 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,05 (1Н, дд, 1=1,6, 8,1 Гц), 9,02 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
19-а-2) Получение 6-(метилтио)никотиновой кислоты.
Этил 6-тиометоксиникотинат (120 мг, 0,583 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (5 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли 4н. водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили с использованием безводного сульфата натрия. 6-(Метилтио) никотиновую кислоту (78 мг, выход 79%) получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 2,62 (3Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,09 (1Н, дд, 1=1,6, 8,4 Гц), 9,09 (1Н, д, 1=1,6
Гц).
19-а-3) Получение №метокси-№метил-6-(метилтио)никотинамида.
- 27 018584
6-(Метилтио)никотиновую кислоту использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и N-метокси-N-метил-6-(метилтио)никотинамид получали в виде белого кристаллического вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,60 (3Н, с), 3,38 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=1,6, 8,6 Гц), 8,84 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
19-а-4) Получение 1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанона.
N-метокси-N-метил-6-(метилтио)никотинамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и 1-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.
’Η-ЯМР (СОС13) δ: 2,59 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 8,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
19-а-5) Получение 5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил) имидазолидин-2,4-диона.
1-(6-(Метилтио)пиридин-3-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
’Η-ЯМР (СПС13) δ: 1,75 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 7,28 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,76 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
5-метил-5-(6-метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,76 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,36-1,47 (2Н, м), 1,70 (3Н, с), 2,43-2,48 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 4,52-4,60 (2Н, м), 5,52 (1Н, ушир.с), 6,43 (1Н, с), 6,53 (1Н, с), 6,73 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,85-6,94 (2Н, м), 7,09 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,18-7,22 (1Н, м), 7,37-7,40 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,57 (1Н, дд, 1=2,4, 8,5 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=1,7 Гц).
Пример 20. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-(метилсульфинил)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.
О
К раствору 3 -(3 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5 метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона (10 мг, 0,0159 ммоль) в ацетонитриле (640 мкл) добавляли хлорид тантала (0,6 мг, 0,00159 ммоль) и 30% раствор перекиси водорода (71 мкл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и указанное в заголовке соединение (7,2 мг, выход 70%) получали в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,62-2,65 (2Н, м), 2,81-2,83 (3Н, м), 4,64-4,74 (2Н, м), 5,74 (1Н, ушир.с), 6,36 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,51 (1Н, дд, 1=7,4, 8,1 Гц), 6,73-6,78 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,30-7,38 (2Н, м), 7,57 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,87-7,92 (1Н, м), 8,71 (1Н, д, 1=2,2, 10,1 Гц).
Пример 21. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-5-метил-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.
К раствору 3 -(3 -(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5 метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона (10 мг, 0,0159 ммоль) в метаноле (640 мкл) добавляли хлорид тантала (0,6 мг, 0,00159 ммоль) и 30% раствор перекиси водорода (71 мкл, 0,07967 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полу- 28 018584 ченный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и указанное в заголовке соединение (11,3 мг, выход >99%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н,м), 1,85 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,21 (3Н, с), 4,31 (1Н, ушир.с), 4,66 (2Н, с), 6,61 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,87-6,92 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,30 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=2,0, 8,5 Гц), 7,58 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,10 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 8,84 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
Пример 22. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
22-а-1) Получение 5-(фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-[Фуран-2-ил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещест ва.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο) δ: 1,62 (3Н, с), 6,43 (1Н, с), 6,97-7,06 (2Н, м), 7,42-7,46 (1Н, м), 8,58 (1Н, с).
5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,72 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,66 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,66 (1Н, с), 4,70 (2Н, с), 5,65 (1Н, с), 6,30-6,35 (2Н, м), 6,79 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,84-6,90 (1Н, м), 6,98 (1Н, дд, 1=2,0, 2,0 Гц), 7,07-7,56 (5Н, м).
Пример 23. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.
1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,34 (6Н, с), 1,57-1,69 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,87 (3Н, с), 4,00 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 6,80-7,57 (7Н, м).
Пример 24. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил) -1,3 -диазаспиро [4,4] нонан-2,4-диона.
24-а-1) Получение 1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.
Циклопентанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,78-2,09 (8Н, м).
1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЦС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-2,20 (10Н, м), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,92 (1Н, с), 4,64 (2Н, с), 5,90 (1Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,84-6,95 (2Н, м), 7,07-7,31 (2Н, м), 7,43 (1Н, дд, 1=1,5, 8,6 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
Пример 25. Получение (Е)-3-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3-(проп-1енил)пиридин-2-илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 2-хлор-5 -(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина.
- 29 018584
К раствору 6-хлорникотинатхлорида (500 мг, 2,84 ммоль) в этиленгликольдиметиловом эфире (20 мл) добавляли тетраметиламмоний фторид (7 94 мг, 8,52 ммоль) и трифторметилтриметилсилан (1,4 мл, 8,52 ммоль) при температуре -78°С. Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли воду и 1н. раствор хлористоводородной кислоты в условиях охлаждения льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (1,0 г). К раствору неочищенного продукта (1,0 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,52 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (324 мл, 4,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Затем добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,52 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (324 мкл, 4,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (790 мг, выход 8 6%) получали в виде желтого кри сталлического вещества.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 3,57 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,93 (1Н, дд, 1=2,9, 8,6 Гц), 8,67 (1Н, д, 1=2,9 Гц).
Ь) Получение 3 -аллил-2-хлор-5-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина.
К раствору 2-хлор-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина (50 мг, 0,155 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли бутиллитий (71 мкл, 1,70 ммоль) при температуре -78°С и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли аллилиодид (71 мкл, 0,773 ммоль) при температуре -78°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (36 мг, выход 64%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 3,54-3,57 (5Н, м), 4,88 (2Н, с), 5,12-5,25 (2Н, м), 5,88-5,98 (1Н, с), 7,81 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
с) Получение метил (Е)-3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-3-(проп-1-енил) пиридин-2-илокси)бензоата.
К раствору 3-аллил-2-хлор-5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)пиридина (80 мг, 0,220 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (14,4 мг, 0,330 ммоль) и метиловый эфир 3-оксибензойной кислоты (50 мг, 0,330 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч и затем перемешивали при 100°С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (81 мг, выход 76,5%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,98 (3Н, дд, 1=1,7, 6,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,46 (1Н, квд, 1=6,6, 15,6 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=1,7, 15,6 Гц), 7,36-7,39 (1Н, м), 7,49-7,53 (1Н, м), 7,83 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 7,92-7,95 (1Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
ά) Получение (Е)-(3 -(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-3 -(проп-1-енил)пиридин-2-илокси)фенил)метанола.
К раствору метил (Е)-3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-3-(проп-1-енил)
- 30 018584 пиридин-2-илокси)бензоата (81 мг, 0,168 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли литийалюминийгидрид (9,6 мг, 0,252 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли метанол и воду, фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и указанное в заголовке соединение (72 мг, выход 94,9%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 1,97 (3Н, дд, 1=1,7, 6,6 Гц), 3,55 (3Н,с), 4,68 (1Н, с), 4,74 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,45 (1Н, квд, 1=6,6, 15,3 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=1,7, 15,3 Гц), 6,95-7,10 (2Н, м), 7,19-7,30 (1Н, м), 7,41-7,44 (1Н, м), 7,95 (1Н, с), 8,19 (1Н, с).
е) Получение (Е)-3-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3-(проп-1-енил)пиридин-2илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
После взаимодействия и обработки (Е)-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2ил)-3-(проп-1-енил)пиридин-2-илокси)фенил)метанола таким же способом, как в примере получения 3 Ь), использовали 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,77 (3Н, с), 1,96 (3Н, дд, 1=1,4, 6,8 Гц), 4,25 (1Н, с), 4,51 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 4,66 (2Н, с), 5,91 (1Н, с), 6,44 (1Н, дд, 1=6,8, 15,9 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=1,4, 15,9 Гц), 6,83 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,05-7,38 (6Н, м), 8,02 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,23 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 26. Получение 3-(3-(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3-пропилпиридин-2илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
(Е)-3 -(3 -(5-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-3 -(проп-1 -енил)пиридин-2-илокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 1с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, Д, 1=6,5 Гц), 1,64-1,78 (5Н, м), 2,71 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,51 (1Н, септ, 1=6,5 Гц), 4,65-4,66 (2Н, м), 6,11 (1Н, с), 6,81-6,87 (3Н, м), 7,02-7,20 (3Н, м), 7,26-7,37 (3Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 27. Получение 3-(1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 1 -(3 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола.
К тетрагидрофурановому раствору (6 мл) 3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида (300 мг, 666 мкмоль) добавляли тетрагидрофурановый раствор метилмагнийбромида(0,97 моль/л, 830 мкл) при 0°С в атмосфере аргона. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (308 мг, выход 99%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,59-1,71 (2Н, м), 2,69 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85-4,90 (3Н, м), 6,80-6,88 (2Н, м), 7,06-7,16 (2Н, м), 7,30-7,46 (3Н, м).
Ь) Получение 3-(1 -(3 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) этил)-5-(4-( 1 -метилэтокси)фенил)-5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
- 31 018584
К раствору 1 -(3 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) этанола 40,0 мг, 85,8 мкмоль), 5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (32,0 мг) и трифенилфосфина (56,3 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (около 2,2 моль/л раствор в толуоле, 97,5 мкл) в условиях охлаждения льдом. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К полученному соединению добавляли 2 моль/л раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (37,2 мг, выход 66%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,56-1,84 (8Н, м), 2,66 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,68 (1Н,с), 4,51 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 5,31 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 5,66 (1Н, с), 6,68-7,55 (11Н, м).
Пример 28. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 27 Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60-1,84 (8Н, м), 2,66 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,13-3,20 (2Н, м), 3,82 (1Н, с), 4,51-4,60 (2Н, м), 5,30 (1Н, кв, 1=6,5 Гц), 5,80 (1Н, с), 6,65-7,55 (10Н, м).
Пример 29. Получение 3-(1-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)этил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 27 Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54-1,80 (8Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,09 (3Н, с), 4,164,24 (2Н, м), 5,23 (1Н, с), 6,72-7,57 (8Н, м), 8,02-8,34 (2Н, м).
Пример 30. Получение 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1 -(3 -винилфенокси)бензола.
3-Винилфенилбороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61-1,74 (2Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,28 (1Н, дд, 1=0,5, 10,8 Гц), 5,74 (1Н, дд, 1=0,5, 17,6 Гц), 6,69 (1Н, дд, 1=10,8, 17,6 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,87 (1Н, ддд, 1=1,4, 2,4, 8,1 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=1,9, 2,4 Гц), 7,19 (1Н, ддд, 1=1,4, 1,9, 8,1 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=8,1, 8,1 Гц), 7,30-7,50 (2Н, м).
Ь) Получение 2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)оксирана.
- 32 018584
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1-(3-винилфенокси) бензола.
(686 мг, 1,52 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (510 мг), мхлорпербензойную кислоту (60%) (880 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (552 мг, выход 78%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,78 (1Н, дд, 1=2,7, 5,7 Гц), 3,15 (1Н, дд, 1=4,1, 5,7 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,85 (1Н, дд, 1=2,7, 4,1 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,89-6,96 (2Н, м), 7,07 (1Н, ддд, 1=1,4 Гц, 1,4, 8,1 Гц), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=1,4 Гц).
с) Получение 2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола.
К раствору 2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) оксирана (550 мг, 1,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (400 мл) и цианоборогидрид натрия (222 мг) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (252 мг, выход 46%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,87 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,41-4,57 (4Н, м), 3,88 (2Н, дт, 1=6,5, 6,5 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,81-7,08 (4Н, м), 7,27-7,46 (3Н, м).
б) Получение 5-(бензо[б] [ 1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)фенэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
2-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанол использовали вместо 1 -(3 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола; и 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона для аналогичной процедуры, как в примере 27 Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-1,70 (2Н, м), 1,69 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,70-3,79 (3Н, м), 5,77 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,73-6,95 (7Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 31. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенэтил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 30 б) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
- 33 018584 1Н-НМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,71 (2Н, м), 1,98-2,13 (2Н, м),
2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,91 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,62 (1Н, с), 3,74 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,85 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,74-6,96 (7Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 32. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенэтил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 300) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,70 (2Н, м), 1,98-2,13 (2Н, м),
2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,91 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,70 (1Н, с), 3,73 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,22-4,25 (4Н, м), 5,77 (1Н,
с), 6,73-7,29 (8Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 33. Получение 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенетил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[0][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 300) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=6,5 Гц), 1,59-1,69 (2Н, м), 1,71 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,69 (1Н, с), 3,76 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 4,51 (1Н, септ, 1=6,5 Гц), 6,746,86 (6Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,16-7,27 (3Н, м), 7,42 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 34. Получение 5-(бензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 4-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегида:
4-Формилбороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54-1,66 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,02-7,07 (2Н, м), 7,44-7,55 (2Н, м), 7,85-7, 91 (2Н, м), 9,95 (1Н, с).
Ь) Получение (4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола.
4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензальдегид использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 4Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,70 (3Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,69 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,96-7,01 (2Н, м), 7,30-7,47 (4Н, м).
с) Получение 5-(бензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона.
- 34 018584
4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30 ά), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-1,71 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,62 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 5,85 (1Н, с), 5,95 (2Н, с), 6,75-7,00 (6Н, м), 7,32 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,6
Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 35. Получение 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 34с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-1,70 (4Н, м), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,93 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,70-3,79 (3Н, м), 5,77 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,73-6,95 (7Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 36. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона примера 34с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 2,01-2,25 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (1Н, с), 4,20-4,24 (4Н, м), 4,61 (2Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,78-7,00 (6Н, м), 7,33 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 37. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропоксифенокси) бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 34 с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,59-1,68 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (1Н, с), 4,53 (1Н, септ, 1=5, 9 Гц), 4,63 (2Н, с), 5,71 (1Н, с), 6,80-6,91 (5Н, м), 7,307,35 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,56 (2Н, с).
Пример 38. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1-(4-винилфенокси)бензола.
4-Винилфенилбороновую кислоту использовали вместо фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
- 35 018584
Ή-ЯМР (ΟΌα3) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61-1,70 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,21 (1Н, дд, 1=1,5, 10,8 Гц), 5,68 (1Н, дд, 1=1,5, 17,6 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=10,8, 17,6 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,92-6,99 (2Н, м), 7,34-7,48 (4Н, м).
Ь) Получение 2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанола.
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-1-(4-винилфенокси) бензола (242 мг, 539 мкмоль) в хлороформе (5 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (181 мг) и мхлорпербензойную кислоту (60%)(310 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали бесцветное масло. К раствору в тетрагидрофуране (2 мл) этого вещества добавляли комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (40 мкл) и цианоборогидрид натрия (40 мг) при 0°С в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (76 мг, выход 30%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,71 (2Н, м), 2,69 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,87 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,88 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,93-6,98 (2Н, м), 7,20-7,23 (2Н, м), 7,30-7,47 (2Н, м).
с) Получение 1-(4-(2-бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)2-пропилбензола.
2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)этанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 3 Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,71 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,15 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,91-6,97 (2Н, м), 7,18-7,21 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,56 (1Н, с).
б) Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона.
1-(4-(2-Бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 9, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,29 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,92 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,75 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,77 (1Н, с), 4,49 (1Н, септ, 1=6,2 Гц), 5,73 (1Н, с), 6,73 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,81-6,91 (4Н, м), 7,10-7,14 (2Н, м), 7,42 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (2Н, с).
Пример 39. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)имидазолидин-2,4-диона.
- 36 018584
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 386) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 1,96-2,16 (2Н, м),
2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,91 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,73 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,78 (1Н, с), 4,11-4,18 (4Н, м), 5,88 (1Н,
с), 6,70-7,12 (8Н, м), 7,42 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с).
Пример 40. Получение 5-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 2-хлор-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина.
2-Хлорпиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,76 (1Н, дд, 1=2,2, 5,4 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,50-7,57 (3Н, м), 8,26 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Ь) Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилпиридина.
К раствору 2-хлор-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина (867 мг, 559 мкмоль) в 1,4-диоксане добавляли раствор триметилалюминия в гептане (2 моль/л, 1,13 мл) и комплекс тетракис трифенилфосфин палладия (218 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и затем полученную смесь нагревали при 80°С. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (780 мг, выход 94%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,64 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,30 (1Н, дд, 1=2,2, 5,7 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46-7,55 (3Н, м), 8,36 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
с) Получение (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2 -ил)метилацетата.
К раствору 4-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2метилпиридина (780 мг, 1,78 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (2,05 г) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли уксусной ангидрид и нагревали от окружающей температуры до 140°С. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли метанол (4 мл) при комнатной температуре, затем нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (490 мг, выход 5 6%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,56-1,66 (2Н, м), 2,14 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,20 (2Н, с), 6,71 (1Н, дд, 1=2,4, 5,7 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,50-7,57 (2Н, м), 8,47 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
6) Получение (4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метанола.
- 37 018584
К раствору (4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил) метилацетата (221 мг, 446 мкмоль) в метаноле (3 мл) добавляли карбонат калия (123 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Остаток нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (167 мг, выход 83%) получали в виде бес цветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,63 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,74 (1Н, дд, 1=2,4, 5,7 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48-7,56 (2Н, м), 8,43 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
е) Получение 2-(бромметил)-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)пиридина.
(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метанол подвергали аналогичной процедуре, как в примере получения 3Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50-1,64 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,50 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,70 (1Н, дд, 1=2,4, 5,7 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49-7,57 (2Н, м), 8,45 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
Г) Получение 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
2-(Бромметил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,61 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,02 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,77-7,28 (6Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8, 68 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 41. Получение 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 0,80-0,92 (6Н, м), 1,51-1,60 (2Н, м), 2,00-2,19 (2Н, м), 2,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,00 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,03 (1Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=6,5 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 42. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40Г) для аналогичной реакции и
- 38 018584 обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (С0С13) δ: 0,80-0,92 (6Н, м), 1,50-1,70 (2Н, м), 1,90-2,20 (2Н, м), 2,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,004,30 (4Н, м), 4,63 (2Н, с), 5,86 (1Н,с), 6,78-7,26 (6Н, м), 7,70-7,80 (2Н, м), 7, 72-7,78 (1Н, м).
Пример 43. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил) -5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СО3ОЭ) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50-1,61 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,23 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,39 (1Н, с), 4,59 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, 8,6 Гц), 6,91 (1Н, с), 7,06-7,28 (4Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,77 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
Пример 44. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (С1);О1)) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,65 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,81 (3Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,95-7,44 (7Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 45. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,34-1,58 (2Н, м), 1,73 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (1Н, с), 4,49-4,60 (1Н, м), 4,77 (2Н, с), 4,88 (1Н, с), 6,48 (1Н, с), 6,65-6,99 (3Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,36 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43-7,54 (2Н, м), 8,37 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
Пример 46. Получение 5-(4-бутоксифенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-Бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СШО)) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,37-1,59 (4Н, м), 1,70-1,81 (5Н, м), 2,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,96 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 5,03 (2Н, с), 6,91 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=6,5 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,78 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 47. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.
- 39 018584
5-Метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50-1,59 (5Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,01 (2Н, с), 5,02 (2Н, с), 6,97-7,39 (11Н, с), 7,71 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,78 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 48. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,38 (1Н, с), 4,18 (3Н, с), 5,08 (2Н, с), 7,08-7,33 (5Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,73 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,79 (1Н,
с), 8,69 (1Н, д, 1=6, 8 Гц).
Пример 49. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 1) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,60 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,46 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,00 (2Н, с), 7,01-7,45 (7Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,68 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 50. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,51-1,60 (2Н, м), 1,83 (3Н, с), 2,47 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,03 (2Н, с), 7,03-7,25 (3Н, м), 7,70-7,81 (4Н, м), 8,27 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 8,68 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 51. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(6-метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,76 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,37 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,40 (2Н, т, 7,6 Гц), 2,59 (3Н, с), 4,76-4,79 (2Н, м), 5,65 (1Н, с), 6,19 (1Н, с), 6,43 (1Н, с), 6,82-6,86 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 52. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.
- 40 018584
3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5метил-5-(6-(метилтио)пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 21, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,22 (3Н, с), 4,73-4,82 (2Н, м), 5,30 (1Н, с), 6,65 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,75 (1Н, дд, 1=2,2, 5,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, 1=5,7, 8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,21 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 8,91 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 53. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1, 3] диоксол-5ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,10 (2Н, с), 6,36-6,45 (2Н, м), 7,10-7,25 (3Н, м), 7,40 (1Н, с), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,69 (1Н, д,
1=5,4 Гц).
Пример 54. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.
1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,39 (6Н, с), 1,52-1,64 (2Н, м), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,90 (3Н, с), 5,02 (2Н, с), 6,95 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 8,69 (1Н, д, 1=7,3 Гц).
Пример 55. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,3-диазаспиро [4,4]нонан-2,4-диона.
1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-НМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,27-2,36 (ЮН, м), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,01 (2Н, с), 7,02 (1Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=7,3 Гц)..
Пример 56. Получение 3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пико линальдегида.
- 41 018584
К раствору (4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метанола (110 мг, 446 мкмоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли 2-иодоксипербензойную кислоту (136 мг) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (100 мг, выход 92%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,02-7,08 (2Н, м), 7,46 (1Н, 1=2,7 Гц), 7,50-7,58 (2Н, м), 8,66 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 10,05 (1Н, с).
Ь) Получение 1 -(4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанола.
4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколинальдегид использовали для аналогичной процедуры, как в примере 27а), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,40 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,00-4,15 (1Н, м), 4,80-4,89 (3Н, м), 6,68 (1Н, дд, 1=2,3, 5,7 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47-7,56 (2Н, м), 8,40 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
с) Получение 3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин2-ил)этил)-5 -(4-( 1 -метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2ил)этанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 27Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,52-1,85 (8Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,48-4,54 (1Н, м), 4,69 (1Н, с), 5,32-5,36 (1Н, м), 6,32 (1Н, с), 6,86-6,92 (1Н, м), 6,78-6,88 (3Н, м), 6,987,04 (1Н, м), 7,34-7,40 (2Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 57. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 56 с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,85 (8Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,82 (1Н, с), 4,52-4,60 (2Н, м), 5,32-5,36 (1Н, м), 6,12 (1Н, с), 6,44-7,36 (6Н, м), 7,57 (1Н, д, 8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, 1=5,9 Гц).
Пример 58. Получение 3-(1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 56с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,83 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,84 (8Н, м), 2,48 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,97 (3Н, с), 4,64 (2Н, м), 6,70-7,30 (6Н, м), 7,40-7,56 (2Н, м), 7,83-7,84 (1Н, м), 8,10-8,20 (1Н, м).
- 42 018584
Пример 59. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 3-бром-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина.
2-Хлорпиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60-1,68 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,51 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,45-7,48 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,32 (1Н, дд, 1=1,4, 2,2 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=1,4 Гц).
Ь) Получение 5-(4-(1,1,1, 3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотинонитрила.
К раствору 3-бром-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина (320 мг, 637 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли цианид цинка (112 мг) и комплекс тетракис трифенилфосфин палладия (74 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и полученную смесь подвергали взаимодействию в микроволновой печи (80 Вт, 10 мин). После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (239 мг, выход 84%) получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 2,62 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (1Н, ДД, 1=1,6, 2,4 Гц), 7,49-7,59 (2Н, м), 8,59 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=1,4 Гц).
с) Получение метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотината.
К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотинонитрила (508 мг, 1,13 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли серную кислоту (280 мкл) и затем кипятили с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при 0°С, экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (340 мг, выход 69%) получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,58-1,72 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,95 (3Н, с), 4,74 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=2,0, 8,9 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=1,6, 2,7 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,96 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
б) Получение 3 -(бромметил)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.
К раствору метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)никотината (340 мг, 777 мкмоль) в метиленхлориде (7 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (540 мкл) и хлорметилметиловый эфир (117 мкл) при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали хлороформом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли литийалюминийгидрид (33 мг) при 0°С в атмосфере аргона.
- 43 018584
После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору полученного остатка в метиленхлориде (7 мл) добавляли трифенилфосфин (178 мг) и тетрабромид углерода (245 мг) при 0°С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (341 мг, выход 8 5%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,57-1,72 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,66 (3Н, с), 4,46 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=2,0, 2,7 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=2,0, 8,4 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,30 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,41 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
е) Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)пиридин-3 -ил)метил)-5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
-(Бромметил)-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,48-1,71 (2Н, м), 1,77 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,78 (2Н, с), 5,95 (2Н, с), 6,76-7,85 (7Н, м), 8,31 (1Н, с), 8,70 (1Н, с).
Пример 60. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 59е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82-0,93 (6Н, м), 1,45-1,65 (2Н, м), 1,90-2,20 (2Н, м), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,024,30 (4Н, м), 4,76 (2Н, с), 6,83-7,26 (4Н, м), 7,50-7,90 (3Н, м), 8,33 (1Н, с), 8,78 (1Н, с).
Пример 61. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
I
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 59е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,47-1,70 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,57 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,77-7,83 (7Н, м), 8,30 (1Н, с), 8,71 (1Н, с).
Пример 62. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-3-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 59е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,30 (6Н, д, 1=6,5 Гц), 1,40-1,90 (5Н, м), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,40-4,60 (1Н, м), 4,78 (2Н, с), 6,83-7,82 (8Н, м), 8,30 (1Н, с), 8,74 (1Н, с).
Пример 63. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-3-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 44 018584
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 5 9 е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭ;ОЭ) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50-1,70 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,37 (3Н, с), 4,11 (2Н, с), 7,00-7,20 (3Н, м), 7,60-7,75 (2Н, м), 7,96 (1Н, с), 8,22-8,53 (3Н, м).
Пример 64. Получение 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение метил 2-хлор-5-нитроизоникотината.
К 2-хлор-4-метил-5-нитропиридину (2,19 г, 12. 7 ммоль) добавляли серную кислоту (12,7 мл) и затем триоксид хрома (3,80 г). После завершения реакции к реакционному раствору добавляли крошки льда и перемешивали. Полученный твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали с использованием холодной воды и затем сушили в вакууме. К раствору полученного твердого вещества в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2 моль/л раствор триметилсилилдиазометандиэтилового эфира (4,4 мл) при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход 70%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,99 (3Н, с), 7,61 (1Н, с), 9,06 (1Н, с).
Ь) Получение метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5 -нитроизоникотината.
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (1,68 г, 4,86 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат калия (1,34 г) и метил 2-хлор-5нитроизоникотинат (1,58 г) и полученную смесь перемешивали на масляной бане с температурой масла 80°С. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (1,86 г, выход 73%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ΗΜΡ (СПС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,64 (2Н, м), 2,53 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,01 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,14 (1Н, с), 7,50-7,56 (2Н, м), 8, 88 (1Н, с).
с) Получение метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодизоникотината.
К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5нитроизоникотината (1,80 г, 3,41 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 20 мас.%, палладий на углероде (300 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору остатка и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1,32 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли иодид калия (1,07 г) и водный раствор (2 мл) нитрита натрия (0,32 г) при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (750 мг, выход 54%) получали в виде бесцветного масла.
- 45 018584
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,47-7,51 (2Н, м), 8,59 (1Н, с).
б) Получение метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) изоникотината.
К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5иодизоникотината (88 мг, 146 мкмоль) в метаноле (2 мл) добавляли 20 мас.%, палладий на углероде (10 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (52 мг, выход 75%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС1з) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54-1,68 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,11 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,45-7,52 (3Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=5,4 Гц) 8,30 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
е) Получение 4-(бромметил)-2-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.
К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) изоникотината (52 мг, 103 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли литийалюминийгидрид (6 мг) при 0°С в атмосфере аргона. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, экстрагировали этилацетатом и затем сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору полученного остатка в метиленхлориде (1 мл) добавляли трифенилфосфин (50 мг) и тетрабромид углерода (67 мг) при 0°С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (54 мг, выход 99%) получали в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54-1,68 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,40 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,96 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 7,05 (1Н, дд, 1=0,8, 5,4 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43-7,51 (2Н,
м), 8,15 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Г) Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
4-(Бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,66 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,73 (2Н, с), 5,97 (2Н, с), 6,55-7,28 (6Н, м), 7,61 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,22 (1Н, д, 1=5,1 Гц).
Пример 65. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 0,81-0,92 (6Н, м), 1,51-1,62 (2Н, м), 2,00-2,20 (2Н, м), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,65
- 46 018584 (2Н, с), 5,98 (2Н, с), 6,79-6,84 (2Н, м), 6,96 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 7,02-7,06 (3Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
Пример 66. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,54 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,004,30 (4Н, м), 4,67 (2Н, с), 6,81-7,26 (6Н, м), 7,57-7,68 (2Н, м), 8,19 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 67. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54-1,63 (2Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 4,00 (1Н, с), 4,13 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 4,70 (2Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,75-6,80 (2Н, м), 6,90 (1Н, дд, 1=1,2, 5,1 Гц), 7,01 (1Н, 1=8,6 Гц), 7,18 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,51 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=5,1 Гц).
Пример 68. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,72 (3Н, с), 4,76 (2Н, с), 6,91-7,45 (7Н, м), 7,58 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 69. Получение 3-( (2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64 Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,51-1,65 (2Н, м), 1,73 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,01 (1Н, с), 4,48-4,60 (1Н, м), 4,75 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,77 (1Н, с), 6,86-6,91 (2Н, м), 7,02 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, 1=5,1 Гц).
Пример 70. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 47 018584
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,44-1,54 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,96 (3Н, с), 4,48 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 4,69 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 5,28 (1Н, с), 6,27 (1Н, с), 6,53 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=1,2, 5,1 Гц), 7,02 (1Н, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,72 (1Н, дд, 1=2,7, 8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=5,1 Гц).
Пример 71. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,51-1,65 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 6,80 (1Н, с), 7,01-7,06 (2Н, м), 7,16-7,38 (4Н, м), 7,58 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 72. Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(3,4-Дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,62 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 6,81 (1Н, с), 7,01-7,67 (7Н, м), 8,17 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 73. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2пропилфенокси)пиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[6] [1,3] диоксол-5ил) -5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБзОБ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,74 (2Н, с), 6,36-6,41 (2Н, м), 6,88 (1Н, с), 7,05-7,28 (2Н, м), 7,39 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 74. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.
использовали вместо 5-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-51,5,5-Т риметилимидазолидин-2,4-дион метилимидазолидин-2,4-диона в примере 64Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,40 (6Н, с), 1,52-1,64 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,91 (3Н, с), 4,68 (2Н, с), 6,77 (1Н, с), 6,95 (1Н, с), 7,00-7,06 (2Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,65 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, 1=5,1 Гц).
Пример 75. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.
- 48 018584
1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 641) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБзОБ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-2,14 (ЮН, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,68 (2Н, с), 6,79 (1Н, с), 7,05-7,08 (4Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
Пример 76. Получение 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2метил-3 -нитропиридина.
2-Хлор-6-метил-5-нитропиридин использовали вместо метил 2-хлор-5-нитроизоникотината для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 64 Ь), и указанное в заголовке соединение (1,90 г, выход 65%) получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,66 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,74 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47-7,55 (2Н, м), 8,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
Ь) Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3 -иод2-метилпиридина.
6-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метил-3нитропиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 64с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,68 (2Н, м), 2,56-2,61 (5Н, м), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н,
с), 6,39 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,39-7,50 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
с) Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-6метилпиридина.
6-(4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3 -иод-2-метилпиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 64ά), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,55 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,38-7,50 (2Н, м), 7,57 (1Н, дд, 1=7,3, 8,1 Гц).
ά) Получение (6-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси-2-ил)метилацетата.
2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси-6-метилпиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 40с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н, м), 2,08 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40
- 49 018584
7,50 (2Н, м), 7,70 (1Н, дд, 1=8,0, 8,0 Гц).
е) Получение (6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2 -ил)метанола.
(6-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2ил)метилацетат использовали для аналогичной процедуры, как в примере 406). и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57-1,77 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40-7,52 (2Н, м),
7,71 (1Н, дд, 1=7,6, 7,6 Гц). ί) Получение пропилфенокси)пиридина.
2-(бромметил)-6-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-
(6-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2ил)метанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере получения 3Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,65 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,74 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,3
Гц), 7,52 (1Н, с), 7,70 (1Н, дд, 1=7,8, 7,8 Гц).
д) Получение 5-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
2-(Бромметил)-6-(4-(1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,51 (ЗН, с), 1,52-1,67 (2Н, м) , 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,76 (2Н, с), 5,95 (2Н, с), 6,76 (1Н, дд, 1=7,3, 7,3 Гц), 6,89-7,08 (5Н, м), 7,53-7,72 (3Н, м).
Пример 77. Получение 5-(бензо[с1][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76 г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7, 3 Гц), 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,94-2,12 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,67 (2Н, с), 5,96 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,86 (1Н, д,
1=7,8 Гц), 7,00 (1Н, дд, 1=1,9, 8,4 Гц), 7,03-7,27 (2Н, м), 7,50-7,69 (3Н, м).
Пример 78. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76 г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
- 50 018584
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,63 (2Н, м), 1,62 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,18 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,56 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,67 (2Н, с), 6,72 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,04-7,12 (2Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,58-7,60 (1Н, м), 7,67 (1Н, дд, 1=8,1, 8,3 Гц).
Пример 79. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(2-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[0][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР ((ΊΤΟΙ)) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,48 (3Н, с), 1,49-1,63 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,82 (3Н, с), 4,70 (1Н, д, 1=16,2 Гц), 4,80 (1Н, д, 1=16,2 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,91-7,73 (9Н, м).
Пример 80. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[0][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,36 (3Н, с), 1,51-1,62 (2Н, м), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,41 (1Н, с), 4,46-4,56 (1Н, м), 4,67 (2Н, с), 6,83-6,89 (3Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,51-7,55 (2Н, м), 7,67 (1Н, дд, 1=7,3, 7,8 Гц).
Пример 81. Получение 5-(4-бутоксифенил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-Бутоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[0][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ίΊΤΟΙ)) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,43-1,80 (9Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,91 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,70 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 6,84-6,91 (2Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,67 (1Н, дд, 1=7,8, 7,8 Гц).
Пример 82. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[0] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР ((ΊΤΟΙ)) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50 (3Н, с), 1,54-1,64 (2Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,70 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 6,73-7,42 (11Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,67 (1Н, дд,
1=7,8, 7,8 Гц).
Пример 83. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 51 018584
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,73 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,33-1,44 (2Н, м), 1,48 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,93 (1Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,68 (1Н, д, 1=16,7 Гц), 4,76 (1Н, д, 1=16,7 Гц), 5,85 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=8, 1 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,63-7,76 (3Н, м).
Пример 84. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-п-толилимидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-п-толилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,47 (3Н, с), 1,53-1,63 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,69 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16 (2Н, д,
1=7,8 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,52-7,58 (2Н, м), 7,67 (1Н, дд, 1=7,3, 7,8 Гц).
Пример 85. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(4-нитрофенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3]диоксол-5ил) -5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,44 (3Н, с), 1,51-1,65 (2Н, м), 2,54-2,64 (2Н, м), 4,71 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,18-7,72 (5Н, м), 8,18 (2Н, д, 1=8,6
Гц).
Пример 86. Получение 5-(3,4-дихлорфенил)-3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-
2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(3,4-Дихлорфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,44 (3Н, с), 1,51-1,64 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,70 (2Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,15-7,60 (5Н, м), 7,69 (1Н, дд, 1=7,3, 8,1 Гц).
Пример 87. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.
1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,15 (6Н, с), 1,50-1,63 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,79 (3Н, с), 4,71 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,69 (1Н, дд, 1=7,8, 7,8 Гц).
Пример 88. Получение 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нонан-2,4-диона.
- 52 018584
1,3-Диазаспиро[4,4]нонан-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 76г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50-2,00 (10Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,69 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,69 (1Н, дд, 1=7,8, 8,1 Гц).
Пример 89. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 2-бром-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридина.
2-Бромпиридин-5-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере получения 3 а), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,71 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=3,0, 8,6 Гц), 7,40-7,54 (3Н, м), 8,16 (1Н, д, 1=3,0 Гц).
Ь) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиколинонитрила.
2-Бром-5-(4-(1,1,1,3,3,З-гексафтор-2-(метоксиметокси)-пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 59Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,68 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,49-7,69 (3Н, м), 8,45 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
с) Получение метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколината.
5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколинонитрил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 59с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58-1,66 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,00 (3Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,21-7,26 (1Н, м), 7,50-7,66 (2Н, м), 8,11 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,47 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
й) Получение 2-(бромметил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.
Метил 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиколинат использовали для аналогичной процедуры, как в примере 59й), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60-1,71 (2Н, м), 2,66 (2Н, т, 1==7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,57 (2Н,с), 4,86 (2Н,с), 6,89 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,40-7,52 (3Н, м), 8,33 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
- 53 018584
е) Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил) -2 -пропилфено кси) пиридин-2 -ил)метил) -5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
2-(Бромметил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,69 (2Н, м), 1,86 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,18 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 4,16 (1Н, с), 4,57 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,82 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,15-7,26 (3Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
Пример 90. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(2,3дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 89е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,56-1,70 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,93 (1Н, с), 4,40-4,58 (1Н, м), 4,82 (2Н,с), 5,82 (1Н,с), 6,81-6,89 (3Н, м), 7,14-7,49 (6Н, м), 8,24 (1Н, с).
Пример 91. Получение 3-((5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 89е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,69 (2Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,92 (3Н, с), 4,22 (1Н, с), 4,82 (2Н, с), 6,25 (1Н, с), 6,45 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16-7,23 (1Н, м), 7,48 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,77 (1Н, дд, 1=1,6, 3,5 Гц), 8,22 (1Н, с), 8,30 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
Пример 92. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилфенил-3-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенилтрифторметансульфоната.
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (301 мг, 0,869 ммоль) в метиленхлориде (9 мл) добавляли пиридин (0,2 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,21 мл) при 0°С. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (360 мг, выход 87%) получали в виде бесцветного масла. М8 (Е!): 478.
Ь) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3'-винилбифенила.
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенилтрифторметансульфоната (238 мг, 497 мкмоль) в 1,4-диоксане добавляли фосфат калия (401 мг), 3-винилфенилбороновую кислоту (88 мг) и комплекс тетракис трифенилфосфин палладия (57 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона и полученную смесь нагревали при 80°С. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления воды и 2 моль/л хлористо-водородной кислоты,
- 54 018584 экстрагировали этилацетатом и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (175 мг, выход 81%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ϋϋα3) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,64 (2Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,30 (1Н, дд, 1=0,5, 10,8 Гц), 5,76 (1Н, дд, 1=0,5, 17,6 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=10,8, 17,6 Гц), 6,30-7,55 (7Н, м).
с) Получение 2-(4'-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3 ил)оксирана.
4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3'-винилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30Ь, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,41-1,52 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,83 (1Н, дд, 1=2,4, 5,7 Гц), 3,18 (1Н, дд, 1=4,1, 5,7 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,85 (1Н, дд, 1=2,4, 4,1 Гц), 4,89, (2Н, с), 7,21-7,51 (7Н, м).
ά) Получение 2-(4'-(1,1, 1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3ил)этанола.
2-(4'-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3 -ил)оксиран использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30 с), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,45-1,54 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,93 (2Н, т, 1=6, 6 Гц), 3,58 (3Н, с), 3,91 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,89 (2Н, с), 7,17-7,40 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,51 (1Н, с).
е) Получение 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2'-пропилбифенил-3-ил) этил-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
2-(4'-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3 -ил)этанол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 30 ά), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,43-1,52 (2Н, м), 1,67 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,99 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,72 (1Н, с), 3,79 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,77 (1Н, с), 5,93 (2Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,13-7,29 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).
Пример 93. Получение 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил) этил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 92 е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,78-0,83 (6Н, м), 1,43-1,52 (2Н, м), 1,95-2,20 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,97 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,70 (1Н, с), 3,77 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,86 (1Н, с), 5,94 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,11-7,27 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).
Пример 94. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ил)этил)имидазолидин-2,4-диона.
- 55 018584
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 92е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,77-0,83 (6Н, м), 1,43-1,52 (2Н, м), 1,93-2,12 (2Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,97 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,77 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,79 (1Н, с), 4,20-4,29 (4Н, м), 5,86 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,12-7,27 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).
Пример 95. Получение 3-(2-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 92е) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,80 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,42-1,51 (2Н, м), 1,69 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,99 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,74 (1Н, с), 3,80 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,50 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 5,69 (1Н, с), 6,79 (2Н, д, 8,6 Гц), 7,13-7,31 (7Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с).
Пример 96. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3 -ола.
3-Гидроксифенилбороновую кислоту использовали вместо 3-винилфенилбороновой кислоты в примере 92 Ь) для аналогичной реакции и обработки, и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,41-1,57 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,76-6,78 (1Н, м), 6,82-6,85 (2Н, м), 7,22-7,32 (2Н, м), 7,44 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).
Ь) Получение 3 '-3 -(бромпропокси)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилбифенила.
К раствору 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-ола (59,7 мг, 0,141 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,25 мл) добавляли карбонат калия (40,0 мг) и 1,3дибромпропан (0,115 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 2 моль/л хлористо-водородной кислоты, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (76,2 мг, выход 99%) получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,83 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,57 (2Н, м), 2,29-2,38 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц),
3,58 (3Н, с), 3,62 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,13 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 4,90 (2Н, с), 6,84-6,91 (3Н, м), 7,29-7,38 (2Н, м), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).
с) Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 56 018584 '-(3 -Бромпропокси)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 1,76 (3Н, с), 2,09-2,18 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,73 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,78 (1Н, шир.с), 3,99 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 5,93 (2Н, с), 5,96 (1Н, шир.с), 6,72-6,98 (6Н, м), 7,16-7,31 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).
Пример 97. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 96 с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 2,02-2,18 (4Н, м),
2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,72 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,74 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 5,93 (2Н, с), 6,12 (1Н, шир.с), 6,73 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,76-6,87 (3Н, м), 6,93 (1Н, дд, 1=8,1, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,167,30 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).
Пример 98. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 96с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 2,02-2,18 (4Н, м),
2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,71 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,77 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,22 (4Н, с), 5,98 (1Н, шир.с), 6,77-6,87 (3Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=8,6, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,167,30 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).
Пример 99. Получение 3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3илокси)пропил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 96с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,092,18 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,73 (1Н, шир.с), 3,73 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,99 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,47-4,56 (1Н, м), 5,82 (1Н, шир.с), 6,79-6,87 (5Н, м), 7,16-7,36 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).
Пример 100. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 3'-(4-бромбутокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилбифенила.
1,4-Дибромбутан использовали вместо 1,3-дибромпропана для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 96 Ь), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,45-1,57 (2Н, м), 1,96-2,11 (4Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,53 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,02 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,81-6,91 (3Н, м), 7,25-7,35 (2Н, м), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).
- 57 018584
Ь) Получение 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
'-(4-Бромбутокси)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,42-1,55 (2Н, м), 1,78 (7Н, шир.с), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц),
3,59 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,65 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 5,79 (1Н, шир.с), 5,95 (2Н, с), 6,77-6,97 (6Н, м), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).
Пример 101. Получение 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 100Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,56 (2Н, м), 1,78-1,80 (4Н, м), 2,00-2,23 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (2Н, т, 1=5, 9 Гц), 3,74 (1Н, шир.с), 3,96 (2Н, т, 1=5,1 Гц), 5,95 (2Н, с), 6,08 (1Н, шир.с), 6,78 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,79-6,87 (3Н, м), 6,94 (1Н, дд, 1=8,4, 1,9 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,59 (1Н, с).
Пример 102. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)бутил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 100Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯНР (ΟΌΟ13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,56 (2Н, м), 1,78-1,80 (4Н, м), 1,99-2,24 (2Н, м), 2,58 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,56 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 3,80 (1Н, шир.с), 3,96 (2Н, т, 1=5,1 Гц), 4,22 (4Н, с), 6,02 (1Н, шир.с), 6,79-6,88 (3Н, м), 6,85 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,95 (1Н, дд, 1=8,6, 1,9 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,59 (1Н, с).
Пример 103. Получение 3-(4-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3илокси)бутил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[4][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 100 Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,43-1,56 (2Н, м), 1,80 (7Н, шир.с),
2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,59 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,68 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 4,48-4,57 (1Н, м), 5,73 (1Н, шир.с), 6,80-6,89 (5Н, м), 7,19-7,37 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,59 (1Н, шир.с).
Пример 104. Получение 5-(бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси) пентил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 3 '-(5-бромпентилокси)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилбифенила.
- 58 018584
1,5-Дибромпентан использовали вместо 1,3-дибромпропана для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 96Ь), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,45-1,98 (8Н, м), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,44 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,00 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 4,90 (2Н, с), 6,81-6,91 (3Н, м), 7,29-7,35 (2Н, м), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с).
Ь) Получение 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2'-пропилбифенил-3-илокси)пентил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
'-(3 -бромпентилокси)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,43-1,54 (4Н, м), 1,62-1,83 (4Н, м), 1,78 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,53 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,69 (1Н, шир.с), 3,93 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 5,80 (1Н, шир.с), 5,93 (2Н, с), 6,76-6,96 (6Н, м), 7,16-7,32 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,60 (1Н, шир.с).
Пример 105. Получение 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-этил-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пентил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 104Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 0,88 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,43-1,54 (4Н, м), 1,62-1,82 (4Н, м), 1,99-2,23 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,52 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,67 (1Н, шир.с), 3,92 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 5,90 (1Н, шир.с), 5,93-5,95 (2Н, м), 6,76-7,02 (6Н, м), 7,16-7,33 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,60 (1Н, шир.с).
Пример 106. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3-илокси)пентил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 104Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,43-1,56 (4Н, м), 1,62-1,84 (4Н, м), 1,98-2,24 (2Н, м), 2,59 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,51 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,85 (1Н, шир.с), 3,92 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,21 (4Н, с), 6,01 (1Н, шир.с), 6,79-7,02 (6Н, м), 7,16-7,31 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7, 60 (1Н, шир.с).
Пример 107. Получение 3-(5-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-3илокси)пентил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 104Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,43-1,54 (4Н, м), 1,59-1,83 (4Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,53 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,70 (1Н, шир.с), 3,93 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,48-4,57 (1Н, м), 5,73 (1Н, шир.с), 6,79-6,88 (5Н, м), 7,19-7,36 (4Н, м), 7,51-7,60 (2Н, м).
Пример 108. Получение 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 59 018584
а) Получение 4'-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-ола.
4-Оксифенилбороновую кислоту использовали вместо 3-винилфенилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 92Ь), и соединение, представляющее интерес, получали в виде бесцветного масла.
Ίΐ-ЯНР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,44-1,64 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,60 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,94-6,98 (3Н, м), 7,20-7,26 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, с).
Ь) Получение 4'-(3-бромпропокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилбифенила.
4'-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-ол использовали для аналогичной процедуры, как в примере 96Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,44-1,64 (2Н, м), 2,31-2,40 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц),
3,60 (3Н, с), 3,64 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,52 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,94-6,98 (3Н, м), 7,20-7,26 (2Н, м), 7,43 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, с).
с) Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
4'-(3 -Бромпропокси)-4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбифенил использовали для аналогичной процедуры, как в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ίί-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,79-0,96 (3Н, м), 1,44-1,64 (2Н, м), 1,78-1,79 (3Н, м), 2,12-2,17 (2Н, м), 2,55-2,64 (2Н, м), 3,65 (1Н, ушир.с), 3,70-3,78 (2Н, м), 3,94-4,04 (2Н, м), 5,93 (1Н, ушир.с), 5,94-5,96 (2Н, м), 6,747,00 (5Н, м), 7,16-7,26 (3Н, м), 7,42-7,59 (2Н, м).
Пример 109. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 108с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,79-0,96 (6Н, м), 1,44-1,61 (2Н, м), 2,06-2,18 (4Н, м), 2,55-2,64 (2Н, м), 3,69-3,76 (2Н, м), 3,93-4,02 (2Н, м), 5,82-5,84 (1Н, м), 5,94-5,96 (2Н, м), 6,75-7,04 (5Н, м), 7,16-7,30 (3Н, м), 7,427,58 (2Н, м).
Пример 110. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этил-3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4-илокси)пропил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 108с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
- 60 018584
Ή-ЯМР (0Ό013) δ: 0,79-0,93 (6Н, м), 1,44-1,64 (2Н, м), 2,00-2,22 (4Н, м), 2,56-2,63 (2Н, м), 3,58-3,65 (1Н, м), 3,69-3,76 (2Н, м), 3,92-4,02 (2Н, м), 4,22-4,23 (4Н, м), 5,89-5,94 (1Н, м), 6,81-7,03 (5Н, м), 7,157,27 (3Н, м), 7,42-7,58 (2Н, м).
Пример 111. Получение 3-(3-(4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2'-пропилбифенил-4илокси)пропил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 108с) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,79-0,95 (3Н, м), 1,29-1,33 (6Н, м), 1,44-1,64 (2Н, м), 1,78-1,80 (3Н, м), 2,12-2,17 (2Н, м), 2,56-2,61 (2Н, м), 3,64 (1Н, ушир.с), 3,73-3,78 (2Н, м), 3,94-4,04 (2Н, м), 4,49-4,54 (1Н, м), 5,77 (1Н, ушир.с), 6,82-6,88 (3Н, м), 7,16-7,58 (8Н, м).
Пример 112. Получение 5-(4-(1-(1-метилэтил))фенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
112-а) Получение 5-(4-(1-(1-метилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(4-(1-(1-Метилэтил))фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(1-(1-метилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (270 МГц, ΌΜδΟ) δ: 1,18 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,63 (3Н, с), 2,87 (1Н, септ, 1=7,0 Гц), 7,25 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,37 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 8,54 (1Н, с), 10,73 (1Н, с).
5-(4-(1-(1-Метилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,22 (6Н, д, 1=7,0 Гц), 1,62 (2Н, квт, 1=7,4, 7,6 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,88 (1Н, септ, 1=7, 0 Гц), 3,82 (1Н, ушир.с), 4,63 (2Н, с), 5,82 (1Н, ушир.с), 6,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,86 (1Н, дд, 1=7,6, 1,9 Гц), 6,94 (1Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,16-7,30 (3Н, м), 7,34 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,56 (1Н, с).
Пример 113. Получение 5-(4-(1-(1,1-диметилэтил))фенил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
113-а) Получение 5-(4-(1-(1,1-диметилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(4-(1-(1,1-Диметилэтил))фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(1-(1,1-диметилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (270 МГц, ΌΜδΟ) δ: 1,26 (9Н, с), 1,63 (3Н, с), 7,35-7,43 (4Н, м), 8,56 (1Н, с), 10,73 (1Н, с).
5-(4-(1-(1,1-Диметилэтил))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,29 (9Н, с), 1,62 (2Н, квт), 1=7,4, 7,6 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,89 (1Н, шир.с), 4,63 (2Н, с), 5,91 (1Н, шир.с), 6,79 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,86 (1Н, дд, 1=7,6, 1,9 Гц), 6,94 (1Н, т, 1=1,9 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,23-7,30 (2Н, м), 7,36 (2Н, д, 1=1,4 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,56 (1Н, с).
Пример 114. Получение 5-(2-нафтил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 61 018584
114-а) Получение 5-(2-нафтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2-Нафтил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1а), и 5-(2-нафтил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (270 МГц, ΌΜ8Ο) δ: 1,77 (3Н, с), 7,51-7,62 (3Н, м), 7,62-8,00 (4Н, м), 8,73 (1Н, с), 10,86 (1Н,
с).
5-(2-Нафтил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (270 МГц, СБС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,59 (2Н, квт, 1=7,0, 7,6 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,85 (1Н, шир.с), 4,66 (2Н, с), 6,08 (1Н, шир.с), 6,76 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=8,1,
1,9 Гц), 6,96 (1Н, т, 1=1,9 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,22-7,28 (2Н, м), 7,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47-7,52 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,79-7,84 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=1,6 Гц).
Пример 115. Получение 5-[4-(1-метилэтокси)-3-фторфенил]-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
115-а) Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
115-а-1) Получение изопропил 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензоата.
3-Фтор-4-гидроксибензойную кислоту (500 мг, 3,20 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (16 мл). К полученной смеси последовательно добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (384 мг, 8,01 ммоль) и 1-метилэтилиодид (959 мкл, 9,61 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 60°С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и изопропил 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензоат (618 мг, выход 80%) получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,35 (6Н, д, 1=6,4 Гц), 1,39 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,61-4,70 (1Н, м), 5,17-5,26 (1Н, м), 6,97 (1Н, дд, 1=8,3, 8,6 Гц), 7,73 (1Н, дд, 1=2,2, 11,5 Гц), 7,78 (1Н, ддд, 1=1,2, 2,2, 8,6 Гц).
115-а-2) Получение 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензойной кислоты.
Изопропил 3-фтор-4-(1-метилэтокси)бензоат (618 мг, 2,57 ммоль) растворяли в метаноле (13 мл). К полученной смеси добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (13 мл) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме.
3- Фтор-4-(1-метилэтокси)бензойную кислоту (505 мг, выход 99%) получали в виде белого кристаллического вещества.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,42 (6Н, д, 1=6, 1 Гц), 4,65-4,74 (1Н, м), 7,00 (1Н, ДД, 1=8,3, 8,6 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=2,0, 11,5 Гц), 7,85 (1Н, ддд, 1=1,2, 2,0, 8,6 Гц).
115-а-3) Получение 3-фтор-4-(1-метилэтокси)-№метокси-№метилбензамида.
3-Фтор-4-(1-метилэтокси)бензойную кислоту (100 мг, 0,505 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,5 мл). К полученной смеси добавляли последовательно гидрохлорид метоксиметиламина (99 мг, 1,01 ммоль), ^8С-НС1 (106 мг, 0,555 ммоль), триэтиламин (422 мкл, 3,03 ммоль) и НОВРН2О (34 мг, 0,252 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 3-Фтор-
4- (1-метилэтокси)-№метокси-№метилбензамид (117 мг, выход 96%) получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,39 (6Н, д, 1=6, 1 Гц), 3,36 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 4,58-4,67 (1Н, м), 6,97 (1Н, дд, 1=8,3, 8,8 Гц), 7,52 (1Н, ддд, 1=1,0, 2,0, 8,3 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=2,0, 12,2 Гц).
115-а-4) Получение 1-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)этанона.
К раствору 3-фтор-4-(1-метилэтокси)-№метокси-№метилбензамида (117 мг, 0,485 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляли метилмагнийбромид (750 мкл, 0,728 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч в условиях охлаждения льдом. К реакционному
- 62 018584 раствору добавляли воду и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты в условиях охлаждения льдом и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-(3-Фтор-
4-(1-метилэтокси)фенил)этанон (94 мг, выход 99%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,41 (6Н, д, 1=6, 1 Гц), 2,55 (3Н, с), 4,64-4,73 (1Н, м), 6,99 (1Н, дд, 1=8,0, 8,8 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=2,2, 12,0 Гц), 7,71 (1Н, ддд, 1=1,0, 2,2, 8,0 Гц).
115-а-5) Получение 5-[4-(1-метилэтокси)-3-фторфенил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(3-Фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-[4-(1-метилэтокси)-3-фторфенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,32 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,72 (3Н, с), 4,55-4,64 (1Н, м), 7,09 (1Н, дд, 1=8,6, 9,0 Гц), 7,22 (1Н, ддд, 1=1,0, 2,2, 8,6 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,2, 10,7 Гц).
5-[4-(1-Метилэтокси)-3-фторфенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, СОС1;) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,34 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,4, 7,6 Гц), 1,76 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,85 (1Н, шир.с), 4,52 (1Н, септ, 6,2 Гц), 4,64 (2Н, с), 5,87 (1Н, шир.с), 6,77 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,86 (1Н, дд, 1=7,8, 1,6 Гц), 6,93 (1Н, т, 1=8,5 Гц), 7,05-7,12 (2Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,41 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,55 (1Н, с).
Пример 116. Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
116-а) Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
116-а-1) Получение 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридина.
5-Гидрокси-2-метилпиридин (11,0 г, 100 ммоль) растворяли в Ν,Ν'-диметилформамиде (100 мл). К полученной смеси добавляли гидрид натрия (7,2 г, 150 ммоль) и 1-метилэтаниодид (12 мл, 121 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли 1-метилэтаниодид (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридин (12,7 г, выход 84%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,34 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 2,48 (3Н, с), 4,52 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 7,03-7,10 (2Н, м), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
116-а-2) Получение 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридин 1-оксида.
5-(1-Метилэтокси)-2-метилпиридин (227 мг, 0,661 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,5 мл). К полученной смеси добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (408 мг, 0,733 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 0°С в течение 45 мин. К реакционному раствору добавляли этилацетат, насыщенный водный раствор метабисульфита натрия и водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и 5-(1-метилэтокси)-2-метилпиридин 1-оксид (240 мг, выход 6%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,35 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 2,46 (3Н, с), 4,47 (1Н, септ, 1=6,2 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=2,2,
8,9 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
116-а-3) Получение [5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метилацетата.
5-(1-Метилэтокси)-2-метилпиридин 1-оксид (234 мг, 1,40 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (3,0 мл) и полученную смесь перемешивали при 140°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли метанол при комнатной температуре, перемешивали, затем концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и [5(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метилацетат (209 мг, выход 71%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,36 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 2,13 (3Н, с), 4,58 (1Н, септ, 1=6,2 Гц), 5,13 (2Н, с), 7,17 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1 Гц), 7,26-7,30 (1Н, м), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
116-а-4) Получение [5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метанола.
[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]метилацетат (209 мг) растворяли в метаноле (2,0 мл), добавляли
- 63 018584 карбонат калия (276 мг, 2,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и [5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]метанол (137 мг, выход 83%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,36 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 4,57 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 4,69 (2Н, с), 7,15-7,22 (2Н, м), 8,23 (1Н, с).
116-а-5) Получение 5-(1-метилэтокси)пиколинальдегида.
[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]метанол (30 мг, 0,198 ммоль) растворяли в ацетоне (2,0 мл). К полученной смеси добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (3,1 мг, 0,020 ммоль) и трихлоризоциануровую кислоту (50 мг, 0,218 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 5-(1-метилэтокси)пиколинальдегид (25 мг, выход 85%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,41 (6Н, д, 1=6, 4 Гц), 4,71 (1Н, септ, 1=6,4 Гц), 7,25-7,27 (1Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 9,98 (1Н, с).
116-а-6) Получение 1-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]этанола.
5-(1-Метилэтокси)пиколинальдегид (24 мг, 0,145 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл). К полученной смеси добавляли метилмагния бромид (230 мкл, 0,218 ммоль) в условиях охлаждения льдом, перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли 1н. водный раствор хлористо-водородной кислоты, водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-[5(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]этанол (27 мг, выход 98%) получали в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,36 (6Н, д, 1=6, 0 Гц), 1,48 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 4,57 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 4,85 (1Н, кв, 1=6,4 Гц), 7,17-7,21 (2Н, м), 8,19-8,20 (1Н, м).
116-а-7) Получение 1-[5-(1-метилэтокси) пиридин-2-ил]этанона.
1-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]этанол (22 мг, 0,119 ммоль) растворяли в ацетоне (1,2 мл). К полученной смеси добавляли 2,2,5,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (2,0 мг, 0,012 ммоль) и трихлоризоциануровую кислоту (30 мг, 0,131 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2ил]этанон (20 мг, выход 94%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,40 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 2,68 (3Н, с), 4,68 (1Н, септ, 1=6,2 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 8,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
116- а-8) Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1- [5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,33 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 1,79 (3Н, с), 4,67 (1Н, септ, 1=6,2 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=2,7,
8,9 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
5-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [6][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, СБ3ОБ) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,36 (6Н, д, 1=5,8 Гц), 1,63 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,83 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,52 (2Н, с), 4,77 (1Н, септ, 1=5,8 Гц), 6,82-6,89 (2Н, м), 6,95 (1Н,
с), 7,08 (1Н, д,1=8,0 Гц), 7,31 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,74-7,80 (2Н, м), 8,26 (1Н, с).
Пример 117. Получение 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
117- а) Получение 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
117-а-1) Получение 5-бром-2-(бензилокси)пиридина.
2- Гидрокси-5-бромпиридин (1,00 г, 5,75 ммоль) растворяли в Ν,Ν'-диметилформамиде (23 мл) и к полученной смеси добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (253 мг, 6,32 ммоль) в атмосфере аргона в условиях охлаждения льдом. Через пять минут к полученной смеси добавляли бензилбромид (6,82 мл,
- 64 018584
6,90 ммоль) при этой же температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В условиях охлаждения льдом к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1). 5-Бром-2-(бензилокси)пиридин (1,51 г, выход 99%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 5,10 (2Н, с), 6,54 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,28-7,39 (7Н, м).
117-а-2) Получение 1-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)этанона.
В атмосфере аргона 5-бром-2-(бензилокси)пиридин (100 мг, 0,38 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (46 мг, 0,04 ммоль) растворяли в толуоле (1,5 мл). К полученной смеси добавляли 1-этоксиэтенил три-н-бутилолово (140 мл, 0,42 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3н. раствор хлористо-во дородной кислоты и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для доведения до рН=8. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита, добавляли этилацетат и экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=1/1). 1-(2-(Бензилокси)пиридин-5-ил)этанон (51 мг, выход 59%) получали в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 2,39 (3Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,61 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,30-7,39 (5Н, м), 7,86 (1Н, дд, 1=2,7, 9,7 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
117-а-3) Получение 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2-(Бензилокси)пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-(бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР ((ΊΤΟΙΤ δ: 1,67 (3Н, с), 5,19 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,23 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,29-7,34 (5Н, м), 7,67 (1Н, дд, 1=2,7, 9,5 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
5-(2-(Бензилокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[0] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, (ΊΤΟΙΤ δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,58-1,62 (2Н, м), 1,64 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 4,60 (2Н, с), 5,17 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,84-6,88 (1Н, м), 7,02 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,10-7,31 (7Н, м), 7,49 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,79 (1Н, с).
Пример 118. Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
118-а) Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
118-а-1) Получение Ы-метокси-Ы-метил-2-гидроксиникотинамида.
2-Гидроксиникотиновую кислоту (2,00 г, 14,4 ммоль) и метоксиметиламин (2,80 г, 28,8 ммоль) растворяли в метиленхлориде (70 мл). К полученной смеси добавляли дициклогексилкарбодиимид (5,90 г, 28,8 ммоль), триэтиламин (4,00 мл) и 4-Ы,Ы-диметиламинопиридин (176 мг, 1,44 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционному раствору добавляли небольшое количество воды и концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат и образовавшееся кристаллическое вещество фильтровали. Снова добавляли этилацетат, и образовавшееся кристаллическое вещество фильтровали таким же образом. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1) и Ы-метокси-Ы-метил-2-гидроксиникотинамид (2,18 г, выход 84%) получали в виде бесцветного твердого вещества.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 3,35 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 6,58 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=2,4, 9,4 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
118-а-2) Получение Ы-метокси-Ы-метил-2-дифторметоксиникотинамида.
Ы-метокси-Ы-метил-2-гидроксиникотинамид (500 мг, 2,7 6 ммоль), хлордифторацетат натрия (505 мг, 3,31 ммоль) и гидроксид натрия (132 мг, 3,31 ммоль) добавляли к Ν,Ν-диметилформамиду (1,4 мл). Полученную смесь перемешивали при 125°С в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (хлороформ/метанол=9/1). №метокси-№метил-2-дифторметоксиникотинамид (341 мг, выход 53%) получали в виде желтого масла.
- 65 018584
1Н-ЯМР (0Ό013) δ: 3,39 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 6,93 (1Н, дд, 1=8,6 Гц), 7,51 (1Н, т, 1=72,5 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
118-а-3) Получение 1-(2-(дифторметокси)пиридин-5-ил)этанона.
№метокси-Ы-метил-2-дифторметоксиникотинамид (336 мг, 1,45 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (7,3 мл). Добавляли 0,93 М метилмагнийбромид (2,4 мл, 2,18 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты при этой же температуре. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=4/1). 1-(2(Дифторметокси)пиридин-5-ил)этанон (264 мг, выход 98%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 2,61 (3Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7.54 (1Н, т, 1=72,2 Гц), 8,30 (1Н, дд, 1=2,0, 8,5 Гц), 8,78 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
118-а-4) Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2-(Дифторметокси)пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 1,77 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7.55 (1Н, т, 1=73,0 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=2,7, 8,5 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
5-(2-Дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (270 МГц, (ΊΓΟΙ)) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 4,60 (2Н, с), 6,80-6,87 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,04-7,29 (3Н, м), 7,47-7,53 (1Н, м), 7,60 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,29 (1Н, с).
Пример 119. Получение 3-(2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
119-а-1) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)2-нитробензальдегида.
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола (500 мг, 1,44 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7,2 мл) добавляли карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль). В условиях охлаждения льдом к полученной смеси добавляли 5-фтор-2-нитробензальдегид (220 мг, 1,30 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). 5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензальдегид (576 мг, выход 89%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,58 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц),7,59 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 10,45 (1Н, с).
119-а-2) Получение (5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанола.
К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензальдегида (576 мг, 1,16 ммоль) в метаноле (5,8 мл) добавляли борогидрид натрия (46 мг, 1,22 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 20 мин. К реакционному раствору добавляли воду и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. (5(4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанол (575 мг, выход 99%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,60 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 6,84 (1Н, дд, 1=2,7, 8,9 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,56 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
119-а-3) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)2-нитробензил фенилкарбамата.
- 66 018584
К раствору (5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанола (221 мг, 0,444 ммоль) в дихлорметане (2,2 мл) добавляли пиридин (72 мкл, 0,889 ммоль). К смеси добавляли фенилизоцианат (97 мкл, 0,889 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат).
5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензилфенилкарбамат (249 мг, выход 91%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,65 (2Н, с), 6,74 (1Н, с), 6,88 (1Н, дд, 1=2,7, 8,9 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,07-7,13 (1Н, м), 7,20 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,29-7,39 (4Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,55 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
119-а-4) Получение 2-амино-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил фенилкарбамата.
К 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитробензилфенилкарбамату (249 мг, 0,424 ммоль) добавляли уксусную кислоту (2,0 мл) и воду (400 мкл) и затем добавляли порошок железа (451 мг, 8,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия, фильтровали с использованием целита и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. 2-Амино-5 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамат (218 мг, выход 92%) получали в виде желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,69 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,72 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,16 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=2,7, 8,4 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,05-7,11 (1Н, м), 7,26-7,42 (6Н, м).
119-а-5) Получение 2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензилфенилкарбамата.
К раствору 2-амино-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензил фенилкарбамата (215 мг, 0,367 ммоль) в диоксане (1,8 мл) добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (180 мкл) и к полученной смеси добавляли водный раствор нитрита натрия (38 мг, 0,550 ммоль) при 5°С и перемешивали при 5°С в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли раствор хлорида меди (73 мг, 0,733 ммоль) в хлористо-водородной кислоте при 5°С и перемешивали при 50°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли Зн водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). 2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамат (97 мг, выход 47%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,65 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,28 (2Н, с), 6,84-6,87 (2Н, м), 7,06-7,10 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,29-7,39 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=7,1 Гц), 7,58 (1Н, с). 119-а-6) Получение 2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)-бензилфенилкарбамата.
К раствору 2-хлор-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамата (97 мг, 0,173 ммоль) в дихлорметане (870 мкл) добавляли диизопропилэтиламин (121 мкл, 0,692 ммоль) в условиях охлаждения льдом. К полученной смеси добавляли хлорметилметиловый эфир (26 мкл, 0,346 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли метанол, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-хлор-5-(4-( 1,1,1, 3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензилфенилкарбамат (60 мг, выход 57%) получали в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,66 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,71 (1Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,87 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 7,05-7,11 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,28-7,40 (6Н, м), 7,48 (1Н, с).
119-а-7) Получение (2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)фенил)метанола.
К раствору 2-хлор-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) бензилфенилкарбамата (60 мг, 0,3 67 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли водный раствор метоксида натрия (32 мг, 0,590 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду для удаления метанола в вакууме и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хро
- 67 018584 матографии (гексан/этилацетат). (2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)фенил)метанол (56 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,77 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,48 (1Н, с).
119-а-8) Получение 3-(2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
(2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил) метанол (10 мг, 0,0212 ммоль), 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион (16 мг, 0,0635 ммоль) и трифенилфосфин (16 мг, 0,0635 ммоль) добавляли и сушили в вакууме. Добавляли Ν,Νдиметилформамид (300 мкл) и в условиях охлаждения льдом добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата в тетрагидрофуране (29 мкл, 0,0635 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). 3-(2-Хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (7,6 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,30 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,60 (2Н, квт, 1=7,1, 7,6 Гц), 1,74 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,51 (1Н, септ, 1=6, 1 Гц), 4,76 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,82 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,81-6,85 (4Н, м), 7,32 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,47 (1Н, с). К раствору 3-(2-хлор-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (7,4 мг, 0,011 ммоль) в этилацетате (300 мкл) добавляли раствор 4н хлористого водорода в этилацетате (300 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли раствор 4н. хлористого водорода в этилацетате (300 мкл) и перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток очищали с использованием колоночной хроматографии с тонким слоем силикагеля (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход 95%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,30 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,31 (3Н,д, 1=6,0 Гц), 1,60 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 1,73 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,51 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 4,77 (2Н, с), 5,75 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,78-6,83 (4Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,56 (1Н, с).
Пример 120. Получение 3-(2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
120-а-1) Получение 2,6-дипропил-4-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил]фенола.
Метил 4-гидрокси-3-пропилбензоат подвергали пропилированию в соответствии с примером получения 1, стадии а)-с), с получением метил 3,5-дипропил-4-гидроксибензоата. Затем 2,6-дипропил-4[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил]фенол получали в виде белого порошка в соответствии с Примером получения 1, стадии 0.)-11).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,97 (6Н, т, 1=7,6 Гц), 1,64 (4Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,59 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,83 (2Н, с), 4,88 (1Н, с), 7,19 (2Н, с).
120-а-2) Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)-2-нитробензальдегида.
2,6-Дипропил-4-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил] фенол использовали вместо 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола для реакции и обработки, аналогичных описанным в 119-а-1), и 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6дипропилфенокси)-2-нитробензальдегид получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,86 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (4Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,40 (4Н, т, 1=7,3 Гц), 3,58 (2Н, с), 4,90 (3Н, с), 6,96 (1Н, дд, 1=3,0, 9,2 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,42 (2Н, с), 8,16 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 10,46 (1Н, с).
120-а-3) Получение (2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензальдегида.
К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)-пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)-2нитробензальдегида (100 мг, 0,186 ммоль) в диоксане/воде (2:1, 1,7 мл) последовательно добавляли порошок железа (26 мг, 0,465 ммоль) и уксусную кислоту (290 мкл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции
- 68 018584 добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия в условиях охлаждения льдом и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. К раствору полученного неочищенного продукта (98 мг) в ацетонитриле (0,744 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (106 мг, 0,558 ммоль), добавляли смешанный водный раствор (воды 100 мкл) нитрита натрия (26 мг, 0,372 ммоль) и иодида калия (77 мг, 0,4 65 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при этой же температуре в течение 5 мин. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и (2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензальдегид (8,0 мг, выход 7,0%) получали в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (0Ό013) δ: 0,85 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50-1,59 (4Н, м), 2,41 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,74 (1Н, дд, 1=3,0, 8,6 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,38 (2Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 10,01 (1Н, с).
120-а-4) Получение (2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)фенил)метанола.
К раствору (2-иод-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензальдегида (25 мг, 0,0404 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли борогидрид натрия (1,7 мг, 0,4 45 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду в условиях охлаждения льдом и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. (2-Иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)фенил)метанол (27 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,85 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,51-1,60 (4Н, м), 1,96 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 2,43 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,62 (2Н, д, 1=6,3 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,34 (1Н, дд, 1=2,9, 8,6 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 7,36 (2Н, с), 7,64 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
120-а-5) Получение 3-(2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
(2-Иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6дипропилфенокси)фенил)метанол использовали вместо (2-хлор-5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)метанола для реакции и обработки, аналогичных описанным в 119-а-8), и 3-(2-иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде желтого масла.
' Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,83 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, 1=5,8 Гц), 1,31 (3Н, д, 1=5,8 Гц), 1,46-1,55 (4Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,36 (4Н, т, 1=7,1 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,49-4,55 (1Н, м), 4,61 (2Н, с), 4,88-4,92 (2Н, м), 5,74 (1Н, с), 6,36 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,46 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 6,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34 (2Н, с), 7,35 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,8 Гц).
3-(2-Иод-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)-пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 3-(2-хлор-5-(4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензил)-5-(4-( 1 -метилэтокси) фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
' Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,83 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,31 (3Н, д, 1=6,1 Гц), 1,46-1,55 (4Н, м), 1,67 (3Н, с), 2,37 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 4,47-4,55 (1Н, м), 4,62 (2Н, с), 5,61 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,43 (1Н, дд, 1=2,7, 8,8 Гц), 6,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43 (2Н, с), 7,67 (1Н, д, 1=8,8 Гц).
Пример 121. Получение 3-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
К раствору 3 -(2-иод-5 -(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)бензил)-5-(4-(1-метилэтокси)дифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (12 мг, 0,0149 ммоль) в метаноле добавляли палладий на углероде (2,0 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита, концентрировали в вакууме и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,82 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,48-1,57 (4Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,40 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 4,48-4,55 (1Н, м), 4,60 (2Н, с), 5,69 (1Н, с), 6,59 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=2,2
- 69 018584
Гц), 6,86 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43 (2Н, с).
Пример 122. Получение 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38ά) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,61-1,63 (2Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 2,91 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,73 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 4,04 (3Н, с), 6,72 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,77 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,14-7,24 (1Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 123. Получение 5-[5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил]-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38 ά) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (3Н, д, 1=5,9 Гц), 1,32 (3Н, д, 1=5,9 Гц), 1,58-1,72 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 2,93 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,75 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 4,65-4,74 (1Н, м), 6,68 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,76 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 7,70 (2Н, ушир.с), 8,22 (1Н, с).
Пример 124. Получение 5-(2-дифторметоксипиридин-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38ά) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,3, 7,5 Гц), 1,67 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,91 (2Н, т, 1=6,7 Гц), 3,74 (2Н, т, 1=6,7 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,75 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,90 (1Н, дд, 1=0,6, 8,8 Гц), 7,08 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,30-7,40 (1Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,84 (1Н, дд, 1=2,5, 8,8 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=2,5 Гц).
Пример 125. Получение 5-(2-бензилоксипиридин-5-ил)-3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенетил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Бензилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 38ά) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1Г(Ю) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (3Н, с), 1,65 (2Н, квт, 1=7,3, 7,5 Гц), 2,65 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=6,7 Гц), 3,72 (2Н, т, 1=6,7 Гц), 5,17 (2Н, с), 6,53 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,72 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,25-7,30 (5Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,60 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 126. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2метилфенетил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 70 018584
126-а-1) Получение 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -метоксиметокси-1 -трифторметил-этил) фенокси] -1 -нитробензола.
4-Фтор-2-метил-1-нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а-1), и 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-1-нитробензол получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,60 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,62 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,81 (1Н, дд, 1=2,2, 9,0 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,55 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=9,0 Гц).
126-а-2) Получение 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фениламина.
К раствору 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-
1-нитробензола (293 мг, 0,609 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли палладий на углероде (2 9 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита, концентрировали в вакууме и 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фениламин (274 мг, выход >100%) получали в виде красновато-пурпурного масла.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,68 (2Н, квт), 1=7,4, 7,8 Гц), 2,17 (3Н, с), 2,71 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,73 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40 (1Н, с).
126-а-3) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метилфенокси)-2-пропилбензола.
К раствору 2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси] фениламина (271 мг, 0,600 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (342 мг, 1,80 ммоль). К полученной смеси добавляли смешанный водный раствор (воды 400 мкл) нитрита натрия (83 мг, 1,20 ммоль) и иодида калия (249 мг, 1,50 ммоль) при 10°С, перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метилфенокси)-2-пропилбензол (226 мг, выход 67%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,94 (3Н, т, 3=1,6 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,41 (3Н, с), 2,66 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,54 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
126-а-4) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метил-4винилфенокси)-2-пропилбензола.
4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1 -(4-иод-3 -метилфенокси)-2-пропилбензол (265 мг, 0,471 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (4,7 мл) и воде (0,9 мл). К полученной смеси последовательно добавляли пинаконовый эфир винилбороновой кислоты (280 мкл, 1,65 ммоль), тетракис трифенилфосфин палладий (54 мг, 0,0471 ммоль) и карбонат натрия (300 мг, 2,83 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/хлороформ) и 4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метил-4-винилфенокси)-2-пропилбензол (218 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,66 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,34 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 5,26 (1Н, дд, 1=1,4, 11,1 Гц), 5,59 (1Н, дд, 1=1,4, 17,3 Гц), 6,77-6,81 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,89 (1Н, дд, 1=11,1, 17,3 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,45 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
126-а-5) Получение 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанола.
4-( 1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3 -метил-4-винилфенокси)-2пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-Ь) и 2-{2метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанол получали в виде бесцветного масла.
- 71 018584 !Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,33 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,82-3,88 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,78 (1Н, дд, 1=2,7, 8,4 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (1Н, с).
126-а-6) Получение эфира 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этил толуол-4-сульфоновой кислоты.
К раствору 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанола (189 мг, 0,0393 ммоль) в дихлорметане (300 мкл) добавляли пиридин (16 мкл, 0,197 ммоль) и затем добавляли водный раствор хлорангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,059 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К полученной смеси добавляли пиридин (8,0 мкл, 0,0985 ммоль) и затем добавляли водный раствор хлорангидрида птолуолсульфоновой кислоты (5,5 мг, 0,030 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором хлористо-водородной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат). Эфир 2-{2метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этил толуол-4-сульфоновой кислоты (13 мг, выход 50%) получали в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,22 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,68 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,96 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,17 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,71 (1Н, дд, 1=2,7, 8,4 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,30-7,34 (1Н, м), 7,31 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,46 (1Н, с), 7,73 (2Н, д, 1=7,8 Гц).
2-{2-Метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этил толуол-4-сульфоновую кислоту и 5-((1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,66 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,74 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,80-2,96 (2Н, м), 3,63 (1Н, с), 3,71 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 4,50 (1Н, септ, 1=6,1 Гц), 5,68 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,78 (1Н, с), 6,85 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,54 (1Н, с).
Пример 127. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2метоксифенетил)-5-( 1-(1 -метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
127-а-1) Получение 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола.
К раствору 4-фтор-2-гидрокси-1-нитробензола (100 мг, 0,637 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,2 мл) добавляли карбонат калия (132 мг, 0,955 ммоль), затем добавляли метилиодид (48 мкл, 0,764 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору затем добавляли карбонат калия (132 мг, 0,955 ммоль), затем метилиодид (48 мкл, 0,764 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
4-Фтор-2-метокси-1-нитробензол (118 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СЭС13.) δ: 3,97 (3Н, с), 6,74 (1Н, ддд, 1=2,4, 7,8, 9,0 Гц), 6,80 (1Н,дд, 1=2,4, 10,2 Гц), 7,97 (1Н, дд, 1=6,1, 9,0 Гц).
127-а-2) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1 -(3 -метокси-4нитрофенокси)-2-пропилбензола.
4-Фтор-2-метоксинитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а-1), и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-нитрофенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,61 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,43 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0), 6,69 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,95 (1Н, д, 1=9,0 Гц).
127-а-3) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метоксифенокси)-2-пропилбензола.
4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-нитрофенокси)-2-пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примерах 12 6-а-2) и 126-а-3), и 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1 -(4-иод-3-метоксифенокси)-2-пропилбензол получали в виде желтого масла.
- 72 018584
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,70 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,73 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,54 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 6,47 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8), 6,56 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,42 (1Н, с).
127-а-4) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-метокси-4-винилфенокси)-2-пропилбензола.
4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-метоксифенокси)-2пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-4), и 4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1 -(3 -метокси-4-винилфенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,23 (1Н, дд, 1=1,7, 11,2 Гц), 5,68 (1Н, дд, 1=1,7, 17,8 Гц), 6,50 (1Н, дд, 1=2,2, 8,5), 6,58 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=11,2, 17,8 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,47 (1Н, с).
127-а-5) Получение 2-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанола.
4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1 -(3 -метокси-4-винилфенокси)-2пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38 Ь), и 2-{2метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,68 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3.55 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,83 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,85 (2Н, с), 6,48 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, с).
127-а-6) Получение 1 -(2-бромэтил)-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)-2-метоксибензола.
2-{2-Метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-с), и 1(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2метоксибензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,15 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3.56 (3Н, с), 3,57 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,80 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 6,47 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1), 6,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47 (1Н, с).
1-(2-Бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2метоксибензол использовали вместо 1-(4-(2-бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензола в примере 38 ά) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,23 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,61 (3Н, с), 1,63-1,72 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,88 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,72 (3Н, с), 3,74 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,47-4,51 (1Н, м), 6,19 (1Н, дд, 1=2,2, 8,0 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,25-7,29 (3Н, м), 7,49 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,60 (1Н, с).
Пример 128. Получение 3-(2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2пропилфенокси)фенетил)-5-(-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
128-а-1) Получение 2-бензилокси-4-фтор-1-нитробензола.
Бензилиодид использовали вместо метилиодида для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 127-а-1), и 2-бензилокси-4-фтор-1-нитробензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 5,23 (2Н, с), 6,74 (1Н, ддд, 1=2,4, 7,3, 9,0 Гц), 6,83 (1Н,дд, 1=2,4, 10,2 Гц), 7,337,47 (5Н, м), 7,97 (1Н, дд, 1=6,1, 9,0 Гц).
128-а-2) Получение 2-(бензилокси)-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)-1-нитробензола.
2-Бензилокси-4-фтор-1-нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а-1), и 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)-1-нитробензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,55 (2Н, квт), 1=7,1, 7,8 Гц), 2,50 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,89 (2Н, с), 5,18 (2Н, с), 6,50 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31-7,39 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
128-а-3) Получение 2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фениламина.
- 73 018584
2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-2), и 2бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фениламин получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,68 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,70 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,84 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,50 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,33-7,40 (7Н, м).
128-а-4) Получение 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)-1-иодбензола.
2-Бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фениламин использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-3), и 2(бензилокси)-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1 -иодбензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,36 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,31-7,43 (6Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,70 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
128-а-5) Получение 2-(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)-1-винилбензола.
2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1иодбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-4), и 2(бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1винилбензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,64 (2Н, квт, 1=7,6, 7,6 Гц), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,23 (1Н, дд, 1=1,5, 11,2 Гц), 5,70 (1Н, дд, 1=1,5, 17,8 Гц), 6,54 (1Н, дд, 1=2,2,
8,3 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=11,2, 17,8 Гц), 7,32-7,38 (6Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,47 (1Н, с).
128-а-6) Получение 2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанола.
2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1винилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-Ь), и 2-{2бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -метоксиметокси-1 -трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,94 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,86 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,52 (1Н, дд, 1=2,2, 8,3 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,31-7,37 (6Н, м), 7,46 (1Н, с).
128-а-7) Получение 2-(бензилокси)-1-(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси) пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензола.
2-{2-Бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-с), и 2(бензилокси)-1-(2-бромэтил)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)бензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,65 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,21 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,61 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,51 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,31-7,42 (6Н, м), 7,46 (1Н, с).
2-(Бензилокси)-1 -(2-бромэтил)-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)бензол использовали вместо 1-(4-(2-бромэтил)фенокси)-4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилбензола в примере 386) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,28 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,61-1,69 (2Н, м), 1,69 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,99 (2Н, ушир.с), 3,83 (2Н, ушир.с), 4,44-4,52 (1Н, м), 5,02 (2Н, с), 6,33 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,54 (1Н, с), 6,71 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,82 (2Н, д, 1=6, 6 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,17-7,44 (8Н, м), 7,54 (1Н, с).
Пример 129. Получение 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2гидроксифенетил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
3-(2-(Бензилокси)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенэтил)-5- (-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки,
- 74 018584 аналогичных описанным в примере 121), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,29 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,60-1,68 (2Н, м), 1,70 (3Н, с), 2,64 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,90 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,75 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,45-4,51 (1Н, м), 5,87 (1Н, с), 6,38 (1Н, дд, 1=1,9, 8,3 Гц), 6,44 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,82 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с).
Пример 130. Получение 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-3-(2-{2-метоксиметил-4-[2-пропил-4(2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1 -трифторметилэтил)фенокси] фенил}этил)-5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
130-а-1) Получение {2-амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}метанола.
(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-нитрофенил)метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и {2-амино-5[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}метанол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,68 (2Н, квт), 1=7,0, 7,3 Гц), 2,71 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,54 (3Н, с), 4,66 (2Н, с), 4,83 (2Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,82-6,86 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,41 (1Н, с).
130-а-2) Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-
3- иодфенилметанола.
{2-Амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 4-(4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3 -иодфенилметанол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,0, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,65 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,65 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8, 9 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
130-а-3) Получение 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-(метоксиметил)фенокси)-2-пропилбензола.
4-(4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3 -иодфенилметанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 127-а-3), и 4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(4-иод-3-(метоксиметил)фенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,47 (3Н, с), 3,55 (3Н, с), 4,40 (2Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,64 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
130-а-4) Получение 4-(1,1, 1, 3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-(метоксиметил)-
4- винилфенокси)-2-пропилбензола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 127-а-4), и 4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1-(3-(метоксиметил)-4-винилфенокси)-2-пропилбензол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,66 (2Н, квт), 1=7,0, 7,8 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,42 (3Н, с), 3,56 (3Н, с), 4,49 (2Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,31 (1Н, дд, 1=1,4, 10,8 Гц), 5,64 (1Н, д, 1=1,4, 17,3 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,90 (1Н, дд, 1=2,4, 7,8 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=10,8, 17,3 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,52 (1Н, д, 1=7,8 Гц).
130-а-5) Получение 2-{2-метоксиметил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанола.
4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1 -(3 -(метоксиметил)-4-винилфенокси)-2пропилбензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38 Ь), и 2-{2метоксиметил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этанол получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,66 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,39 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,92 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,44 (3Н, с), 3,55 (3Н, с), 3,86 (2Н, дт, 1=5,4, 6,5 Гц), 4,45 (2Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,92 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,46 (1Н, с).
2-{2-Метоксиметил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]
- 75 018584 фенил}этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 127-а-6) и последующих примерах, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,66 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 1,75 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,41 (3Н, с), 3,73 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,46 (2Н, с), 4,50 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 5,78 (1Н, с), 6,74 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,84 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,54 (1Н, с).
Пример 131. Получение 2-{2-[4-(4-(1-метилэтокси)фенил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]этил}-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрила.
131-а-1) Получение 2-нитро-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]бензонитрила.
5-Фтор-2-нитробензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а-1), и 2-нитро-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,59 (3Н, с), 4,91 (2Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,4, 9,2 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=9,2 Гц).
131-а-2) Получение 2-амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]бензонитрила.
2-Нитро-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси~1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 2-амино-5-[2пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,66 (2Н, квт), 1=7,0, 7,8 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,61 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,05-7,10 (2Н, м), 7,34 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (1Н, с).
131-а-3) Получение 2-иод-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]бензонитрила.
2-Амино-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 120-а), и 2-иод-5-[2пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,61 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 2,60 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
131-а-4) Получение 5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]2-винилбензонитрила.
2-Иод-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126-а-4), и 5-[2-пропил-4(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-винилбензонитрил получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,63 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 5,50 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 5,87 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=10,8, 17,6 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,19 (1Н, дд, 1=2,2, 7,6 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,53 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
131-а-5) Получение 2-оксиранил-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] бензонитрила.
5-[2-Пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-винилбензонитрил (14 мг, 0,030 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мкл). К полученной смеси добавляли гидрокарбонат натрия (7,5 мг, 0,089 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (8,5 мг, 0,030 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем к полученной смеси снова добавляли гидрокарбонат натрия (7,5 мг, 0,089 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (8,5 мг, 0,030 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором,
- 76 018584 сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-оксиранил-5-[2-пропил-4(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил (5,5 мг, выход 38%) получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СЭС1з) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7, 6 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 2,62 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,77 (1Н, дд, 1=2,2, 5,7 Гц), 3,27 (1Н, дд, 1=3,8, 5,7 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,23 (1Н, дд, 1=2,2, 3,8 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,18-7,22 (2Н, м), 7,30 (1Н, д, 1=8, б Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,53 (1Н, с).
131-а-6) Получение 2-(2-гидроксиэтил)-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрила.
К раствору 2-оксиранил-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1 -трифторметилэтил)фенокси]бензонитрила (5,0 мг, 0,0102 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мкл) последовательно добавляли трифторид бора.диэтиловый эфир (2,5 мкл, 0,0204 ммоль) и цианоборогидрид натрия (2,6 мг, 0,0409 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к полученной смеси снова последовательно добавляли трифторид бора· диэтиловый эфир (2,5 мкл, 0,0204 ммоль) и цианоборогидрид натрия (2,6 мг, 0,0409 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 2-(2-гидрокси-этил)-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]бензонитрил (2,2 мг, выход 44%) получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СЭС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,63 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 2,63 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,09 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,92-3,98 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,52 (1Н, с).
2-(2-Гидрокси-этил)-5-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] бензонитрил использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 127-а-6) и последующих примерах, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СЭС1з) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,63 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,73 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,14 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,86 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 4,47 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 5,86 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,83 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,60 (1Н, с).
Пример 132. Получение 2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1 -ил]этил} -5 - [2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1 -трифторметилэтил)фенокси] бензонитрила.
5-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 131 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СЭС1з) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,14 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,86 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,14-4,18 (4Н, м), 5,86 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,88 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,95 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,60 (1Н, с).
Пример 133. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-[5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СЭС1з) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, 1=5,9 Гц), 1,31 (3Н, д, 1=5,9 Гц), 1,51-1,65 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,60-4,69 (1Н, м), 4,76 (2Н, с), 6,75 (1Н, дд, 1=2,4, 5,9 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=3,0, 8,9 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,71 (1Н, с), 8,17 (1Н, д, 1=3, 0 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=5, 9 Гц).
Пример 134. Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 77 018584
134-а) Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона. 134-а-1) Получение 1-(4-(2-метилаллилокси)фенил)этанона.
1-(4-Гидроксифенил)этанон (1,36 г, 10 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл) и к полученной смеси последовательно добавляли иодид тетрабутиламмония (370 мг, 1,0 ммоль), карбонат калия (2,76 г, 20 ммоль) и 3-хлор-2-метил-1-пропен (1,5 мл, 15 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. 1-(4-(2-метилаллилокси)фенил)этанон (1,71 г, выход 90%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,84 (3Н, с), 2,56 (3Н, с), 4,50 (2Н, с), 4,95-5,15 (2Н, м), 6,95 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,93 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
134-а-2) Получение 1-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанона.
1-(4-(2-Метилаллилокси)фенил)этанон (85 мг, 0,450 ммоль) растворяли в РЕС400 (0,3 мл) и перемешивали при 250°С в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5ил)этанон (42 мг, выход 50%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,50 (6Н, с), 2,54 (3Н, с), 3,04 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,78-7,81 (2Н, м).
134-а-3) Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,43 (6Н, с), 1,72 (3Н, с), 3,02 (2Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,28 (1Н, с).
5-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 40 Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,45 (6Н, с), 1,57 (2Н, квт, 1=7,6, 7,8 Гц), 1,81 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,99 (2Н, с), 3,78 (1Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,65-6,70 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,22 (1Н, ДД, 1=1, 9, 8,6 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 135. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(3-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
135-а) Получение 5-[3-(1 -метилэтокси)фенил] -5-метилимидазолидин-2,4-диона.
135-а-1) Получение 1-(3-(1-метилэтокси)фенил)этанона.
1-(3-Гидроксифенил)этанон (1,36 г, 10 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл) и к полученной смеси последовательно добавляли карбонат калия (2,16 г, 20 ммоль) и 1-метилэтилиодид (1,5 мл, 15 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли воду и этилацетат и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. 1-(3-(1метилэтокси)фенил)этанон (1,67 г, выход 94%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,35 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 2,55 (3Н, с), 4,63 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=2,4,
8,3 Гц), 7,35 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,48-7,52 (2Н, м).
135-а-2) Получение 5-[3-(1 -метилэтокси)фенил] -5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
1-[3-(1-Метилэтокси)фенил]этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-[3-(1-метилэтокси)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 1,30 (6Н, д, 1=6,0 Гц), 1,73 (3Н, с), 4,60 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 6,85 (1Н, дд, 1=1,6,
- 78 018584
8,3 Гц), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,27 (1Н, т, 1=8,3 Гц).
5-[3-(1-Метилэтокси)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,56 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,55 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,00 (1Н, с), 6,65-6,68 (2Н, м), 6,836,87 (1Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,04-7,08 (2Н, м), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=6,2 Гц).
Пример 136. Получение 5-(4-(циклопропилтио)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
а) Получение 5-(4-(циклопропилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
К дихлорметану (6,7 мл) последовательно добавляли ацетилхлорид (189 мкл, 2,66 ммоль) и хлорид алюминия (267 мг, 2,0 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор циклопропил(фенил)сульфана (200 мг, 1,33 ммоль) в дихлорметане (890 мкл) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 1-(4-(циклопропилтио)фенил)этанон (181 мг, выход 71%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,69-0,75 (2Н, м), 1,12-1,19 (2Н, м), 2,16-2,25 (1Н, м), 2,58 (3Н, с), 7,41 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,87 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
1-(4-(Циклопропилтио)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(циклопропилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,56-0,62 (2Н, м), 1,05-1,12 (2Н, м), 1,74 (3Н, с), 2,18-2,26 (1Н, м), 7,34-7,44 (4Н, м).
5-(4-(Циклопропилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,65-0,69 (2Н, м), 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,04-1,11 (2Н, м), 1,57 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,12-2,20 (1Н, м), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,09 (1Н, с), 6,66 (1Н, с), 6,67 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 137. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, СБ3ОБ) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,22 (6Н, д, 1=6,7 Гц), 1,54 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,72 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,89 (1Н, септ, 1=6,7 Гц), 4,70 (2Н, с), 6,66 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=2,6, 5,8 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,25 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=5,8 Гц).
Пример 138. Получение 5-(4-(1,1-диметилэтил)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 79 018584
5-(4-(1,1-Диметилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,30 (9Н, с), 1,56 (2Н, квт, 1=7,6, 7,4 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,03 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 5,13 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 6,92 (1Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,137,28 (1Н, м), 7,41 (4Н, с), 7,70 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,76 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 139. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(3-Фтор-4-(1-метилэтокси))фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СО3ОО) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,56 (2Н, квт, 1=7,6, 7,3 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,59 (1Н, септ, 1=5, 9 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,79 (1Н, дд, 1=2,6, 5,9 Гц), 7,08-7,13 (1Н, м), 7,21-7,32 (3Н, м), 7,64 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
Пример 140. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(4-(метилтио)фенил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(Метилтио)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, СГС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,44 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,48 (3Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,87 (1Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,26 (2Н, Д, 1=8,4Гц), 7,41 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,68-7,76 (2Н, м), 8,70 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 141. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(3-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
141-а) Получение 5-(4-(3-метокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
4- (3-Метокси)фенил)-1-этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(4-(3-метокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (270 МГц, ΌΜ8Ο) δ: 1,62 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 6,88-7,05 (3Н, м), 7,28-7,34 (1Н, м), 8,59 (1Н, с).
5- (4-(3-Метокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, СГС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,78 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,82 (3Н, с), 5,05 (1Н, д, 1=16,9 Гц), 5,23 (1Н, д, 1=16,9 Гц), 6,88 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,92 (1Н, с), 7,05-7,34 (5Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,76 (1Н, с), 8,71 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 142. Получение 3-((4-(4-(1, 1, 1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5 -метил-5 -(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2, 4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
- 80 018584
Ή-ЯМР (270 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58 (2Н, квт), 1=7,4, 7,3Гц), 1,93 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 4,87 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,00 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 7,32 (1Η, д, 1=6,9 Гц), 7,64-7,76 (3Н, м), 7,82 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,23 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=6,9 Гц), 8,68 (1Н, д, 1=7,8 Гц).
Пример 143. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(пиридин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,51-1,64 (2Н, м), 1,89 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,85 (1Н, д, 1=18,4 Гц), 4,93 (1Н, д, 1=18,4 Гц), 7,27-7,35 (3Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,81 (1Н, с),
8,10-8,19 (1Н,м), 8,59-8,62 (1Н, м), 8,81-8,88 (2Н, м), 9,04 (1Н, с).
Пример 144. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3 -ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Трифторэтоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бснзо|0||1.3| диоксол-5-ил) -5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (270 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57 (2Н, квт), 1=7,6, 7,3Гц), 1,76 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, 1=7,б Гц), 4,83-4,94 (4Н, м), 6,94 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,27 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,91 (1Н, дд, 1=2,6, 8,4 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Пример 145. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(нафталин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Нафталин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1,3]диокеол-5ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,77 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,44 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,83 (3Н, с), 2,37 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,94 (2Н, с), 7,10 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=6,8, 2,6 Гц), 7,51-7,53 (2Н, м), 7,64 (1Н, дд, 1=8,8, 2,0 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,88-7,92 (3Н, м), 7,99 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 146. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(пиридин-4-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Пиридин-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й][1, 3] диоксол-5ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6Гц), 1,89 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,98 (2Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=6,8, 2,4 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,81 (1Н, с), 8,32 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 8,62 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,93 (2Н, д, 1=6, 8 Гц).
Пример 147. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(пиразин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.
- 81 018584
5-(Пиразин-1-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[0][1,3]диоксол-5ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6Гц), 1,90 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,04 (2Н, с), 7,27 (1Н, дд, 1=2,4, 6,7 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,82 (1Н, с), 8,61-8,63 (3Н, м), 8,87 (1Н, с).
Пример 148. Получение 5-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
148-а-1) Получение этил 6-гидроксиникотината.
К раствору 6-гидроксиникотиновой кислоты (5,0 г, 35,9 ммоль) в этаноле (180 мл) добавляли серную кислоту (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 мин, затем добавляли серную кислоту (33,0 мл), перемешивали в течение 6,5 ч и кипятили с обратным холодильником. К реакционному раствору затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия в условиях охлаждения льдом и этанол выпаривали в вакууме. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Этил 6-гидроксиникотинат (5,33 г, выход 89%) получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,36 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 4,33 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 6,58 (1Н,д, 1=9,5 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=2,4, 9,5 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 12,43 (1Н, ушир.с).
148-а-2) Получение этил 6-гидрокси-5-иодникотината.
Этил 6-гидроксиникотинат (2,0 г, 12,0 ммоль) растворяли в пиридине (60 мл), затем добавляли иодид (6,07 г, 23,9 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. К реакционному раствору затем добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) и концентрировали в вакууме. Этил 6-гидрокси-5-иодникотинат (2,9 г, выход 83%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,37 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 4,34 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 8,30 (1Н,д, 1=2,2 Гц), 8,64 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 12,75 (1Н, ушир.с).
148-а-3) Получение этил 6-гидрокси-5-винилникотината.
К этил 6-гидрокси-5-иодникотинату (200 мг, 0,682 ммоль) добавляли Ν,Ν'-диметилформамид (4,1 мл) и воду (1,4 мл). К полученной смеси затем добавляли тетракис трифенилфосфин палладий (79 мг, 0,0682 ммоль), винилбороновую кислоту (417 мкл, 2,46 ммоль) и карбонат натрия (433 мг, 4,09 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Затем к полученной смеси снова добавляли тетракис трифенилфосфин палладий (79 мг, 0,0682 ммоль) и винилбороновую кислоту (417 мкл, 2,46 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 20 мин. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (хлороформ/ацетон) и концентрировали в вакууме. Этил 6-гидрокси-5винилникотинат (95 мг, выход 72%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,38 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 4,35 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 5,45 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 6,15 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 6,80 (1Н, дд, 1=11,2, 17,8 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 12,49 (1Н, ушир.с).
148-а-4) Получение этил 3-гидрокси-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксилата.
К этил 6-гидрокси-5-винилникотинату (439 мг, 2,27 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (5,7 мл) и воду (5,7 мл). Затем к полученной смеси добавляли Ν-хлорсукцинимид (607 мг, 4,55 ммоль) в условиях охлаждения льдом, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли триэтиламин (1,26 мл, 9,09 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и концентрировали в вакууме. Этил 3-гидрокси-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5карбоксилат (577 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,39 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 2,92 (1Н, ушир.с), 4,37 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 4,58 (1Н, дд,
- 82 018584
1=3,0, 10,8 Гц), 4,75 (1Н, дд, 1=7,0, 10,8 Гц), 5,48 (1Н, ушир.с), 8,34 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,82 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
148-а-5) Получение этилфуро[2, 3-Ь]пиридин-5-карбоксилата.
К раствору этил 3-гидрокси-2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксилата (577 мг, 2,27 ммоль) в дихлорметане (11 мл) добавляли триэтиламин (1,89 мл, 13,6 ммоль), затем добавляли метансульфоновый ангидрид (951 мг, 5,4 6 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/ацетон) и концентрировали в вакууме. Этилфуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксилат (114 мг, выход 26%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,44 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 4,44 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 6,87 (1Н,д, 1=2,7 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 9,02 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
148-а-6) Получение фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты.
К раствору этилфуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксилата (114 мг, 0,597 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты, затем добавляли толуол и концентрировали в вакууме. Фуро[2,3-Ь]пиридин5-карбоновую кислоту (259 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,04 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,69 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,92 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
148-а-7) №метокси-Ы-метилфуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамид.
Фуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновую кислоту использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 13-а), и №метокси-Ы-метилфуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамид получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 3,42 (3Н, с), 3,55 (3Н, с), 6,84 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,76 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
148-а-8) Получение 1-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)этанона.
№метокси-Ы-метилфуро[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 1-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,71 (3Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,56 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,97 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
148-а-9) Получение 5-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(Фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,85 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,44 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
5-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,83 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,51 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,84 (3Н, с), 2,47 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,96 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,26 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=2,4, 6,8 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,79 (1Н, с), 7,96 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,30 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,63 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 149. Получение 5-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
149-а) Получение 5-(2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
К раствору 5-(фуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (22,5 мг, 0,097 ммоль) в метаноле (500 мкл) добавляли палладий на углероде (2,3 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. 5-(2,3-Дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,75 (3Н, с), 3,30 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 4,66 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц),
7,98 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
- 83 018584
5-(2,3-Дигидрофуро[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1, 3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 1) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55 (2Н, квт, 1=7,3, 7,5 Гц), 1,73 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 3,27-3,31 (2Н, м), 4,66 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 4,71 (2Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=2,4, 5,9 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,71 (1Н, с), 7,85 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
Пример 150. Получение 3-((4-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-(4-метоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(1-Метоксифенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,49-1,59 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,97 (3Н, с), 4,92 (2Н, с), 6,92-6,96 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,25 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=2,7, 6,6 Гц), 7,38-7,42 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,80 (1Н, с), 8,64 (1Н, д, 1=6,6 Гц).
Пример 151. Получение 5-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-(1,1-Дифторметокси)пиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 1) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, С1)3О1)) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,49-1,59 (2Н, м), 1,75 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 4,92 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,10-7,28 (3Н, м), 7,35-7,40 (1Н, м), 7,68-7,82 (2Н, м), 7,98-8,04 (1Н, м), 8,32 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 8,61 (1Н, д, 1=7,0 Гц).
Пример 152. Получение 5-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Бензилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, С1)3О1)) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,52-1,60 (2Н, м), 1,67 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 4,93 (2Н, с), 5,14 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,26 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,12-7,31 (7Н, м), 7,37 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,79-7,82 (2Н, м), 8,63 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 153. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)имидазолидин-2,4-диона.
153-а-1) Получение 1-(4-(аллилокси)фенил)этанона.
2-Гидроксиацетофенон (1,36 г, 10,0 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл). К полученной смеси добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль) и аллилбромид (1,27 мл, 15,0 ммоль) при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/ этилацетат=10/1). 1-(4-(Аллилокси)фенил)этанон (1,76 г, 100%) получали в виде бесцветного масла.
- 84 018584 !Н-ЯМР (С0С13) δ: 2,56 (3Н, с), 4,60-4,62 (2Н, м), 5,31-5,45 (2Н, м), 6,00-6,09 (1Н, м), 6,93-6,97 (2Н, м), 7,92-7,95 (2Н, м).
153-а-2) Получение 1-(3-аллил-4-гидроксифенил)этанона.
1-(4-(Аллилокси)фенил)этанон (80,0 мг, 0,45 ммоль) добавляли к полиэтиленгликолю 400 (0,3 мл) и перемешивали при 250°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=2/1) и 1(3-аллил-4-гидроксифенил)этанон (63 мг, выход 79%) получали в виде бледного красно-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,54 (3Н, с), 3,46 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 5,16-5,23 (2Н, м), 6,85 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,007,12 (1Н, м), 7,78-7,81 (2Н, м).
153-а-3) Получение 1-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанона.
1-(3-Аллил-4-гидроксифенил)этанон (56 мг, 0,32 ммоль) растворяли в метиленхлориде (1,6 мл). К полученной смеси добавляли хлорид циркония (IV) (90 мг, 0,38 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме и очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=4/1). 1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил) этанон (24 мг, выход 43%) получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,49 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 2,54 (3Н, с), 2,84 (1Н, дд, 1=7,0, 15,4 Гц), 3,36 (1Н, дд, 1=8,9, 15,4 Гц), 4,98-5,07 (1Н, м), 6,77 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,77-7,82 (2Н, м).
Получение 5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4дион получали в виде белого кристаллического вещества.
!Н-ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) δ: 1,40 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 1,72 (3Н, с), 2,80 (1Н, дд, 1=7,6, 15,6 Гц), 3,30-3,35 (1Н, м), 4,86-4,91 (1Н, м), 6,67 (1Н, дд, 1=8,4 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,30 (1Н, с).
5-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,44 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,57 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,81 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,75-2,85 (2Н, м), 3,25-3,35 (1Н, м), 4,78 (2Н, с), 4,86-4,99 (1Н, м), 5,92 (1Н, с), 6,65-6,67 (2Н, м), 6,71 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 154. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-метил-5-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)имидазолидин-2,4-диона.
154-а-1) Получение 1-(3-(аллилокси)фенил)этанона. 3-Гидроксиацетофенон (1,36 г, 10,0 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл), затем добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль) и аллилбромид (1,27 мл, 15,0 ммоль) при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10/1) и 1-(3-(аллилокси)фенил)этанон (1,76 г, 100%) получали в виде бледно-желтого масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,59 (3Н, с), 4,60 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 5,31 (1Н, дд, 1=1,5, 10,5 Гц), 5,43 (1Н, дд, 1=1,5, 17,3 Гц), 6,02-6,11 (1Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,37 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,50-7,55 (1Н, м).
154-а-2) Получение 1-(4-аллил-3-гидроксифенил)этанона.
1-(3-(Аллилокси)фенил)этанон (240 мг, 13,5 ммоль) добавляли к полиэтиленгликолю 400 (0,9 мл) и полученную смесь перемешивали при 250°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (нгексан/этилацетат=2/1) и 1-(4-аллил-3-гидроксифенил)этанон (22 мг, 9%) получали в виде бесцветного твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 2,59 (3Н, с), 3,47 (2Н, д, 1=6,5 Гц), 5,10-5,18 (2Н, м), 5,94-6,09 (1Н, м), 7,21 (1Н,
- 85 018584 д, 1=8,1 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=1,9, 8,1 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
154-а-3) Получение 1-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанона.
1-(4-Аллил-3-гидроксифенил)этанон (863 мг, 4,90 ммоль) растворяли в метиленхлориде (25 мл), затем добавляли хлорид циркония (1У)(1,37 г, 5,88 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=6/1). 1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон (167 мг, выход 19%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СО3ОЭ) δ: 1,48 (3Н, д, 1=6,4 Гц), 2,56 (3Н, с), 2,85 (1Н, дд, 1=8,8, 16,0 Гц), 3,36 (1Н, дд, 1=8,8, 16,0 Гц), 4,94-5,03 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
Получение 5 -(2 -метил-2,3 -дигидробензофуран-6 -ил) -5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (С03ОО) δ: 1,40 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,77 (1Н, дд, 1=7,2, 15,6 Гц), 3,26-3,33 (1Н, м), 4,85-4,93 (1Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 6,95 (1Н, дд, 1=2,0, 8,0 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,0 Гц).
5-(2-Метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1, 3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,45 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,57 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,79 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,79 (1Н, дд, 1=7,6, 15,1 Гц), 3,29 (1Н, дд, 1=8,6, 15,1 Гц), 4,76 (2Н, с), 4,875,01 (1Н, м), 5,99 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=2,4, 5,4 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,97 (1Н, дд, 1=1,9, 7,8 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 155. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-этил-3-((4-(4-(1,1,1,3,3, 3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)имидазолидин-2,4-диона.
он
155-а-1) Получение 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропан-1-она.
К раствору пропионилхлорида (0,72 мл, 8,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли хлорид алюминия (835 мг, 6,25 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона и перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли по каплям раствор 1,2-дигидробензофурана (500 мг, 4,15 ммоль) в дихлорметане (11 мл) при этой же температуре. После перемешивания в течение 5 минут к полученной смеси добавляли 1н. раствор НС1 при 0°С и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (нгексан/этилацетат) и 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)пропан-1-он (716 мг, выход 98%) получали в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1);О1)) δ: 1,21 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 2,94 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 3,25 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 4,66 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 6,80 (1Н, Д, 1=8,4 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,86 (1Н, с).
155 -а-2) Получение 5-(2,3 -дигидробензофуран-5 -ил) -5 -этилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СЭ3ОП) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,95-2,01 (1Н, м), 2,14-2,20 (1Н, м), 3,20 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 4,54 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,37 (1Н, с).
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,03-2,33 (2Н, м), 2,51 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,20 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,57 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,76 (2Н, с), 6,08 (1Н, с), 6,64 (1Н, дд, 1=2,2, 5,7 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,32 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
Пример 156. Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 86 018584
156-а-1) Получение 1-(3-(2-метил-3-пропенилокси)фенил)этанона.
3-Гидроксиацетофенон (1,36 г, 10,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). К полученной смеси добавляли карбонат калия (2,76 г, 20,0 ммоль), 2-метил-2-пропенилхлорид (1,5 мл, 15,0 ммоль) и иодид тетра-н-бутиламмония (370 мг, 1,00 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток затем очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10/1) и 1-(3-(2-метил-3-пропенилокси)фенил) этанон (1,93 г, 100%) получали в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,83 (3Н, с), 2,60 (3Н, с), 4,49 (2Н, с), 5,01-5,11 (2Н, м), 7,01-7,16 (1Н, м), 7,37 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,49-7,55 (2Н, м).
156-а-2) Получение 1-(3-гидрокси-4-(2-метил-3-пропенил)фенил)этанона.
1-(3-(2-Метил-3-пропенилокси)фенил)этанон (765 мг, 13,5 ммоль) добавляли к полиэтиленгликолю 400 (0,9 мл). Полученную смесь перемешивали при 250°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (н-гексан/этилацетат=10/1) и 1-(3-гидрокси-4-(2-метил-3-пропенил)фенил)этанон (32 мг, 13%) получали в виде бесцветного твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,75 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 3,43 (2Н, с), 4,85-5,44 (2Н, мд, 1=28,6 Гц), 7,19 (1Н, д, ί=7,6 Гц), 7,43-7,50 (2Н, м).
156-а-3) Получение 1-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанона.
1-(3-Гидрокси-4-(2-метил-3-пропенил)фенил)этанон (1,15 г, 6,04 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). К полученной смеси добавляли хлористо-водородную кислоту (8 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 70°С в течение 4,5 ч.
Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия в условиях охлаждения льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат= 10/1). 1-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон (961 мг, выход 84%) получали в виде краснокоричневого масла.
'Н-ЯМР (СЭСМ δ: 1,49 (6Н, с), 2,56 (3Н, с), 3,04 (2Н, с), 7,20 (1Н, д, >7,8 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=1,4, 7,8 Гц).
Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
'Н-ЯМР (СВ3ОВ) δ: 1,43 (6Н, с), 1,72 (3Н, с), 3,00 (2Н, с), 6,80 (1Н, д, >2,0 Гц), 6,94 (1Н, дд, 1=2,0, 8,0 Гц), 7,14 (1Н, д, 5=8,0 Гц).
5-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-НМР (СЭС13) δ: 0,88 (3Н, т, >7,0 Гц), 1,46 (6Н, с), 1,55 (2Н, квт, 1=7,0, 7,3 Гц), 1,80 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, >7,3 Гц), 2,98 (2Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=2,4, 5,4 Гц), 6,87 (1Н, д, 5=1,6 Гц), 6,96 (1Н, дд, 5=1,6, 7,8 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,58 (1Н, д, >8,4 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
Пример 157. Получение 5-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4диона.
5-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион, полученный с использованием 4-гидроксиацетофенона вместо 3-гидроксиацетофенона в 156-а), использовали вместо 5
- 87 018584 (бензо[4][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,45 (6Н, с), 1,57 (2Н, квт, 1=7,6, 7,8 Гц), 1,81 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,99 (2Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 6,65-6,70 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 7,32 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 158. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)метил)-5-( 6-тридейтерийметоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
158-а-1) Получение №метокси-№метил-6-тридейтерийметоксиникотинамида.
(2-Гидроксипиридин-5-ил)этанон (100 мг, 0,55 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К полученной смеси добавляли иодтридейтерийметан (86 мл, 1,38 ммоль), затем добавляли гидрид алюминия (27 мг, 0,61 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин к смеси добавляли иодтридейтерийметан (86 мл, 1,38 ммоль) и снова перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли воду при 0°С и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат=1/1). №метокси-№метил6-тридейтерийметоксиникотинамид (94 мг, выход 86%) получали в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 3,34 (3Н, с), 3,63 (3Н, с), 6,53 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,85 (1Н, дд, 1=2,4, 9,5 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
158-а-2) Получение 1-(2-(тридейтерийметилокси)пиридин-5-ил)этанона.
№метокси-№метил-6-тридейтерийметоксиникотинамид (93 мг, 0,47 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,4 мл) и по каплям добавляли 0,93 М метилмагнийбромид (0,76 мл, 0,70 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и к реакционному раствору добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты при этой же температуре. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смешанным раствором хлороформ/метанол ( = 95/5). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1). Получали смесь, содержащую 1-(2-(тридейтерий метилокси)пиридин-5-ил)этанон (62 мг, выход 98%).
Ή-ΗΜΡ (ΟΌ3ΟΌ) δ: 2,46 (3Н, с), 6,57 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,88 (1Н, дд, 1=2,7, 9,7 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
158-а-3) Получение 5-(2-тридейтерийметилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(2-(Тридейтерийметилокси)пиридин-5-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ) δ: 1,70 (3Н, с), 6,57 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=2,2, 9,5 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
5-(2-Тридейтерийметилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,58 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 1,77 (3Н, с), 2,54 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,78 (2Н, с), 6,21 (1Н, с), 6,52 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,74 (1Н, дд, 1=2,2, 5,7 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48-7,56 (3Н, м), 7,65 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
Пример 159. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,79 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,24 (4Н, с), 4,77 (2Н, с), 5,97 (1Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,67 (1Н, дд, 1=2,7, 5,4 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,97 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
- 88 018584
Пример 160. Получение 5-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
160-а-1) Получение 2-метил-5-(1-(фенилтио)циклопропокси)пиридина.
Циклопропилфениловый тиоэфир (5,0 г, 33,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и по каплям добавляли н-бутиллитий (25,1 мл, 39,9 ммоль) при 0°С в течение 5 мин в атмосфере аргона. Затем по каплям добавляли раствор Ν-иодсукцинимида (8,99 г, 39,9 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение ночи и постепенно нагревали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали гексаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), с получением неочищенного продукта ((1-иодциклопропил)(фенил) сульфан:циклопропилфенилтиоэфир=2,4:1) (5,64 г). Затем 5-гидрокси-2-метилпиридин (1,82 г, 16,7 ммоль) растворяли в толуоле (150 мл). К полученной смеси добавляли карбонат серебра (9,19 г, 33,3 ммоль) и смесь 1-иодциклопропил) (фенил)сульфан:циклопропилфенилтиоэфир (=2,4:1) (5,64 г, 16,7 ммоль (*в расчете на 1-иодциклопропил)(фенил)сульфан) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2метил-5-(1-(фенилтио)циклопропокси)пиридин (1,88 г, выход 44%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ: 1,34-1,37 (2Н, м), 1,44-1,50 (2Н, м), 2,51 (3Н, с), 7,09 (1Н, д, 1=8, 6 Гц), 7,22-7,35 (4Н, м), 7,46-7,52 (2Н, м), 8,31 (1Н, д, 1=2,9 Гц).
160-а-2) Получение 2-метил-5-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)пиридина.
2-Метил-5-(1-(фенилтио)циклопропокси)пиридин (2,04 г, 7,93 ммоль) растворяли в хлороформе (15 мл), добавляли оксид алюминия (5,0 г), оксон (3,79 г, 6,18 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем снова добавляли оксон (1,36 г, 2,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2метил-5-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)пиридин (542 мг, выход 24%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 1,42-1,46 (2Н, м), 1,91-1,94 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=2,8, 8,6 Гц), 7,64 (2Н, тт, 1=1,7, 7,0 Гц), 7,76 (1Н, тт, 1=1,7, 7,0 Гц), 7,88 (2Н, тд, 1=1,7, 7,0 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
160-а-3) Получение 5-циклопропокси-2-метилпиридина.
2-Метил-5-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)пиридин (540 мг, 1,87 ммоль) растворяли в метаноле (5,5 мл) и к смеси добавляли фосфит натрия (671 мг, 5,598 ммоль) и амальгаму натрия (3,58 г, 7,47 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали путем дистилляции и 5-циклопропокси-2-метилпиридин (240 мг, выход 8 6%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ: 0,77-0,83 (4Н, м), 2,49 (3Н, с), 3,76 (1Н, тт, 1=3,0, 5,7 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2,9, 8,6 Гц), 8,31 (1Н, д, 1=2,9 Гц).
160-а-4) Получение 5-циклопропокси-2-метилпиридин 1-оксида.
5-Циклопропокси-2-метилпиридин использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 116-а), и 5-циклопропокси-2-метилпиридин 1-оксид получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ: 0,77-0,86 (4Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,74 (1Н, тт, 1=3,0, 5,7 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,27 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
160-а-5) Получение (5-циклопропоксипиридин-2-ил)метанола.
5-Циклопропокси-2-метилпиридин 1-оксид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 116-а), и (5-циклопропоксипиридин-2-ил)метанол получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ: 0,80-0,83 (4Н, м), 3,39 (1Н, ушир.с), 3,80 (1Н, тт, 1=3,0, 5,9 Гц), 4,71 (2Н, с), 7,18 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=2,7, 8,5 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
160-а-6) Получение 5-циклопропоксипиколинальдегида.
- 89 018584 (5-Циклопропоксипиридин-2-ил)метсанным ванол использовали для реакции и обработки, аналогичных опи 116-а), и 5-циклопропоксипиколинальдегид получали в виде белого кристаллического вещества.
'Н-ЯМР (270 МГц, С‘1)С‘1;) δ: 0,82-0,92 (4Н, м), 3,89 (1Н, тт, 1=3,0, 5,8 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,53 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 10,00 (1Н, с).
160-а-7) Получение 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанола.
5-Циклопропоксипиколинальдегид использовали для обработки и реакции, аналогичной описанным в 116-а), и 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанол получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘1;) δ: 0,79-0,83 (4Н, м), 1,49 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 3,79 (1Н, тт, 1=3,0, 5,6 Гц), 3,94 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 4,85 (1Н, дкв, 1=4,4, 6,6 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=2,8, 8,8 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
160-а-9) Получение 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанона.
1-(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)этанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в 116-а), и 1-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘1;) δ: 0,81-0,91 (4Н, м), 2,68 (3Н, с), 3,86 (1Н, тт, 1=3,0, 6,0 Гц), 7,44 (1Н, дд, 1=2,7, 8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,42 (1Н,д, 1=2,7 Гц).
160-а-10) Получение 5-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(5-циклопропоксипиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, С‘1)С‘1;) δ: 0,79-0,84 (4Н, м), 1,80 (3Н, с), 3,80 (1Н, тт, 1=3,0, 5,9 Гц), 6,27 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,51 (1Н, шир.с), 7,58 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,9 Гц).
5-(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40Г) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,77-0,83 (4Н, м), 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,05 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,74-3,80 (1Н, м), 4,82 (2Н, с), 6,35 (1Н, с), 6,62 (1Н, дд, 1=1,9, 5,7 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 8,32 (1Н,д, 1=2,4 Гц).
Пример 161. Получение 5-(4-циклопропоксифенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
161-а-1) Получение 1 -(4-( 1 -(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанона.
4- Гидроксиацетофенон использовали вместо 2-гидрокси-5-метилпиридина в примере 160 для аналогичной реакции и обработки и 1-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,38-1,42 (2Н, м), 1,45-1,49 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 7,13 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,28-7,36 (3Н, м), 7,46-7,49 (2Н, м), 7,96 (2Н, д, 1=8,8 Гц).
161-а-2) Получение 1-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанона.
1-(4-(1-(Фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 160, и 1-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,37-1,41 (2Н, м), 1,96-2,00 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 7,17 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,55-7,59 (2Н, м), 7,68-7,71 (1Н, м), 7,86-7,90 (2Н, м), 7,91 (2Н, д, 1=8,8 Гц).
161-а-3) Получение 5-метил-5-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)имидазолидин-2,4диона.
1-(4-(1-(Фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,36-1,41 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 1,87-1,92 (2Н, м), 7,08 (2Н, д, 1-8,9 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,55-7,62 (2Н, м), 7,68-7,74 (1Н, м), 7,82-7,86 (2Н, м).
161 -а-4) Получение 5 -(4-циклопропоксифенил) -5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
5- Метил-5-(4-(1-(фенилсульфонил)циклопропокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 160, и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,62-0,70 (2Н, м), 0,72-0,81 (2Н, м), 1,73 (3Н, с), 3,73-3,79 (1Н, м), 7,04 (2Н, д,
- 90 018584
1=8,9 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
5-(4-Циклопропоксифенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо^][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40 ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,74-0,79 (4Н, м), 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,68-3,75 (1Н, м), 4,77 (2Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,66-6,69 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,04 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 162. Получение 5-(бензофуран-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил) -2 -пропилфено кси) пиридин-2 -ил)метил) -5 -метилимидазолидин-2,4 -дио на.
162-а-1) Получение 1-бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола.
К раствору 3-бромфенола (1,68 г, 9,77 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (32 мл) добавляли гидрид натрия (чистота 50%) (516 мг, 10,7 ммоль) в условиях охлаждения льдом и добавляли бромацетоальдегид диэтилацеталь (1,76 мл, 11,7 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан). 1-Бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (2,69 г, выход >100%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,25 (6Н, т, 1=7,2 Гц), 3,57-3,70 (2Н, м), 3,72-3,80 (2Н, м), 3,98 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 4,82 (1Н, т, 1=5,2 Гц), 6,84-6,87 (1Н, м), 7,07-7,15 (3Н, м).
162-а-2) Получение 6-бромбензофурана.
К раствору 1-бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола (2,3 г, 8,35 ммоль) в толуоле (28 мл) добавляли РРА (5,0 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи и кипятили с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан). 6-Бромбензофуран (1,2 г, выход 68%, смесь с 7-бромбензофураном) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 6,75 (1Н, дд, 1=1,1, 2,4 Гц), 7,36 (1Н, дд, 1=1,6, 8,1 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,68 (1Н, с).
162-а-3) Получение 1-(бензофуран-6-ил)этанона.
К раствору смеси 6-бромбензофурана и 7-бромбензофурана (1,12 г, 5,68 ммоль) в толуоле (19 мл) добавляли тетракис трифенилфосфин палладий (650 мг, 0,57 ммоль) и трибутил (1-этоксивинил)олово (2,11 мл, 6,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан). 1(Бензофуран-6-ил)этанон (280 мг) получали в виде желтого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,67 (3Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=1,1 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=1,1, 8,4 Гц), 8,12 (1Н, с).
162-а-4) Получение 5-(бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
1-(Бензофуран-6-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1,82 (3Н, с), 6,83 (1Н, дд, 1=0,8, 1,6 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=1,6, 8,4 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
5-(Бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензоЩ[1,3]диоксол5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,50 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,79 (2Н, с), 6,13 (1Н, с), 6,66-6,68 (2Н, м), 6,75-6,76 (1Н, м), 7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,42 (1Н, дд, 1=1, 6, 8,1 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,64 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 163. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 91 018584
163-а) Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 149, и 5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 1,72 (3Н, с), 3,18 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,54 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 6,96 (1Н, дд, 1=2,2, 7,6 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=7,6 Гц).
5-(2,3-Дигидробензофуран-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 401) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,80 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,18 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,58 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,76 (2Н, с), 6,03 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=2,4, 5,9 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,99 (1Н, дд, 1=1,9, 7,6 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
Пример 164. Получение 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4диона.
164-а-1) Получение 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридина.
Хлорметилметокси эфир использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 9-а) и 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,50 (3Н, с), 3,48 (3Н, с), 5,17 (2Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,27 (1Н, дд, 1=3,0, 8,4 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=3,0 Гц).
164-а-2) Получение 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илбороновой кислоты.
К раствору 5-метоксиметокси-2-метилпиридина (3,0 г, 19,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли н-бутиллитий (18,4 мл, 29,4 ммоль) при -78°С и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем добавляли эфир (1-метилэтокси)бороновой кислоты (6,8 мл, 29,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. К реакционному раствору добавляли 1н. водный раствор хлористо-водородной кислоты, постепенно нагревали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали и фильтровали с использованием диэтилового эфира и 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илбороновую кислоту (2,08 г, выход 54%) получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,53 (3Н, с), 3,52 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 5,80 (2Н, с), 7,54 (1Н, с), 8,41 (1Н, с).
164-а-3) Получение 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-(1Н)-она.
К раствору 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илбороновой кислоты (500 мг, 2,54 ммоль) в тетрагидрофуране (12,7 мл) добавляли водный раствор гидроксида пероксида (чистота 30%) (2,9 мл, 25,4 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор персульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали и фильтровали с использованием смеси хлороформ/метанол и 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4(1Н)-он (440 мг, выход >100%) получали в виде желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,37 (3Н, с), 3,44 (3Н, с), 5,11 (2Н, с), 6, 40 (1Н, с), 7,66 (1Н, с).
164-а-4) Получение 2-(5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илокси)этанола.
К раствору 5-(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-(1Н)-она (1,28 г, 7,56 ммоль) в Ν, Ν'диметилформамиде (19 мл) последовательно добавляли карбонат калия (2,10 г, 15,1 ммоль) и 2бромэтанол (804 мкл, 11,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси хлороформ/метанол, твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/ацетон) и 2-(5(метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илокси)этанол получали в виде оранжевого масла (900 мг, выход 56%).
- 92 018584
Ή-ЯМР (СБСУ δ: 2,48 (3Н, с), 3,54 (3Н, с), 3,99 (2Н, т, 1=4,4 Гц), 4,16 (2Н, т, 1=4,4 Гц), 5,16 (2Н, с), 6,70 (1Н, с), 8,21 (1Н, с).
164-а-5) Получение 4-(2-гидроксиэтокси)-6-метилпиридин-3-ола.
2-(5-(Метоксиметокси)-2-метилпиридин-4-илокси)этанол (900 мг, 4,22 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл). К полученной смеси добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции использовали 4н. водный раствор гидроксида натрия в условиях охлаждения льдом и реакционный раствор доводили до рН 8. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали смесью хлороформом/метанол и сушили. 4-(2-Гидроксиэтокси)-6-метилпиридин-3-ол (1,2 г) получали в виде белого твердого вещества, в виде неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (СБСЬ) δ: 2,44 (3Н, с), 3,93 (2Н, т, 1=4,4 Гц), 4,18 (2Н, шир.с), 6,95 (1Н, с), 7,76 (1Н, с).
164-а-6) Получение 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридина.
4- (2-Гидроксиэтокси)-6-метилпиридин-3-ол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 27-Ь), и 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,42 (3Н, с), 4,23-4,31 (4Н, м), 6,64 (1Н, с), 8, 04 (1Н, с).
164-а-7) Получение 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин 6-оксида.
7-Метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116, и 7-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин 6-оксид получали в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБСЬ) δ: 2,45 (3Н, с), 4,28-4,35 (4Н, м), 6,75 (1Н, с), 8,09 (1Н, с).
164-а-8) Получение (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метилацетата.
7-Метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-е]пиридин 6-оксид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 16), и (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метилацетат получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,14 (3Н, с), 4,29-4,35 (4Н, м), 5,09 (2Н, с), 6,88 (1Н, с), 8,16 (1Н, с).
164-а-9) Получение (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метанола.
(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метилацетат использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116, и (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метанол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 4,29-4,35 (4Н, м), 4,62 (2Н, с), 6,76 (1Н, с), 8,12 (1Н, с).
164-а-10) Получение 2,3 -дигидро-[1,4]диоксино [2,3 -с]пиридин-7-карбальдегида.
(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116), и 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид получали в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБСЬ) δ: 4,39 (4Н, с), 7,51 (1Н, с), 8,31 (1Н, с), 9,93 (1Н, с).
164-а-11) Получение 1-(2, 3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)этанона.
2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 116, и 1-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,66 (3Н, с), 4,36 (4Н, с), 7,60 (1Н, с), 8,20 (1Н, с).
164-а-12) Получение 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4диона 1-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1-а), и 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,73 (3Н, с), 4,29-4,37 (4Н, м), 7,06 (1Н, с), 8,05 (1Н,с).
5- (2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 40ί) для аналогичной реакции и обработки и 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-
2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 1,75 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,25-4,33 (4Н, м), 4,81 (2Н, с), 6,55 (1Н, с), 6,62 (1Н, дд, 1=2, 4, 5,7 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,20 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,06 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
Пример 165. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 93 018584
2,6-Дипропил-4-[1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил]фенол использовали вместо 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенола и 2-хлорпиридин-4-бороновую кислоту использовали вместо 3-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты в примере получения 3 для аналогичной реакции и обработки и полученный 2-хлор-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси) пропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин и 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 40, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ΗΜΡ (СБС13) δ: 0,84 (6Н, т, 4=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,53 (4Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,80 (3Н, с), 2,36 (4Н, т, 1=7,8 Гц), 4,53 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,76 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 6,51-6,54 (2Н, м), 6,87 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47 (2Н, с), 8,28 (1Н, д, 1=5,1 Гц).
Пример 166. Получение 5-(бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[6][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,84 (6Н, т, 1=7,6 Гц), 1,52-1,63 (4Н, м), 1,68 (3Н, с), 2,38 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 5,25 (2Н, с), 5,96 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,94-7,00 (3Н, м), 7,20-7,30 (1Н, м), 7,60 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 167. Получение 3-( (4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,85 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,47-1,60 (4Н, м), 1,73 (3Н, с), 2,38 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 3,96 (3Н, с), 4,52 (2Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,09 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,62 (2Н, с), 7,90 (1Н, с), 8,24 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,65 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 168. Получение 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(4-изопропилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1-Метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,83 (6Н, т, 1=7,4 Гц), 1,23 (6Н, д, 1=7,1 Гц), 1,47-1,60 (4Н, м), 1,71 (3Н, с), 2,35 (4Н, т, 1=7,8 Гц), 2,91 (1Н, септ, 1=4,0 Гц), 4,77 (2Н, с), 6,65-6,68 (2Н, м), 7,28 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,41 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,59 (2Н, с), 8,24 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,58 (1Н, д, 1=6,6 Гц).
Пример 169. Получение 5-(4-трет-бутилфенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-(1,1-Диметилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил-5-(4(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ) δ: 0,83 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (9Н, с), 1,50 (4Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,35
- 94 018584 (4Н, т, Э=7,3 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,88 (1Н, с), 7,22 (1Н, д, 1=6,5 Гц), 7,38-7,47 (4Н, с), 7,59 (2Н, с), 8,56 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 170. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2,6-дипропилфенокси)пиридин-2-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(4-(1-метилэтокси-2-фтор)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-метил5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона в примере 165 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБзОБ) δ: 0,84 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,52 (4Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,69 (3Н, с), 2,37 (4Н, т, 1=7,6 Гц), 4,60 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,92 (1Н, с), 7,06-7,14 (1Н, м), 7,197,28 (3Н, м), 7,60 (2Н, с), 8,58 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 171. Получение 3-((4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3илокси)пиридин-2-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
171-а) Получение 3 -(2-(бромметил)пиридин-4-илокси)-6-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси) пропан-2-ил)-2-пропилпиридина.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение (Ζ)-3 -нитро-2-(проп-1 -енил)пиридина.
Цис-пропенбороновую кислоту (в которой транс-форма смешана в количестве 10% или меньше) использовали вместо пинаколового эфира винилбороновой кислоты для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 126, и ^)-3-нитро-2-(пропа-1-енил)пиридин получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 2,03 (3Н, дд, 1=1,7, 7,3 Гц), 6,20-6,27 (1Н, м), 6,80 (1Н, квд, 1=1,7, 11,7 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1-4,6, 8,1 Гц), 8,24 (1Н, дд, 1=1,4, 8,1 Гц), 8,82 (1Н, дд, 1=1,4, 4,6 Гц).
Получение (Е)-3-нитро-2-(пропа-1-енил)пиридина.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 2,02 (3Н, дд, 1=1,4, 6,8 Гц), 7,03 (1Н, квд, 1=1,4, 15,1Гц), 7,18-7,29 (2Н, м), 8,16 (1Н, дд, 1=1,7, 8,3 Гц), 8,72 (1Н, дд, 1=1,7, 4,6 Гц).
Получение 2-пропилпиридин-3-амина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 121), и 2-пропилпиридин-
3-амин получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 1,02 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,78 (2Н, квт), 1=7,4, 7,8 Гц), 2,67 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 6,896,97 (2Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=1,7, 4,4 Гц).
Получение 2-пропилпиридин-3-ола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2пропилпиридин-3-ол получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,66 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=4,6, 8,1 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=1,4, 8,1 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=1,4, 4,6 Гц).
Получение 6-иод-2-пропилпиридин-3-ола.
2-Пропилпиридин-3-ол (2,42 г, 17,7 ммоль) растворяли в этаноле (40 мл) и воде (10 мл). К смеси добавляли иод (4,71 г, 18,6 ммоль) в условиях охлаждения льдом и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции этанол концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 6-иод-2-пропилпиридин-3ол (2,80 г, выход 60%) получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7, 6 Гц), 1,65 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Получение 5-гидрокси-6-пропил пиколинонитрила.
6-Иод-2-пропилпиридин-3-ол (2,0 г, 7,60 ммоль) растворяли в Ν,Ν'-диметилформамиде (30 мл). Добавляли динитрилцинк (1,34 г, 11,4 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (878 мг, 0,7 60 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором,
- 95 018584 сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 5-гидрокси-6-пропил пиколинонитрил (1,75 г, выход >100%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,76 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Получение метил 5-гидрокси-6-пропилпиколината.
5-Гидрокси-6-пропилпиколинонитрил (1,73 г, 10,7 ммоль) растворяли в метаноле (80 мл). В условиях охлаждения льдом добавляли концентрированную серную кислоту (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем перемешивали при 100°С в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор нейтрализовали путем добавления 4н. водного раствора гидроксида натрия и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и метил 5-гидрокси-6-пропилпиколинат (980 мг, выход 47%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,72 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,88 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,90 (3Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Получение метил 5-(бензилокси)-6-пропил пиколината.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 127), и метил 5(бензилокси)-6-пропил пиколинат получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,76 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 2,94 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,96 (3Н, с), 5,16 (2Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,34-7,45 (5Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
Получение 5-(бензилокси)-6-пропил пиколиновой кислоты.
Метил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколинат (2,0 г, 5,02 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл). В условиях охлаждения льдом добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (2,0 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем снова добавляли 4н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор доводили примерно до рН 4-5 путем добавления 4н. водного раствора хлористо-водородной кислоты. Затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и 5-(бензилокси)-6-пропилпиколиновую кислоту (943 мг, выход 69%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,77 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,20 (2Н, с), 7,32-7,47 (6Н, м), 7,82 (1Н, д, 1=8,3 Гц).
Получение перфторфенил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколината.
5-(Бензилокси)-6-пропилпиколиновую кислоту (1,23 г, 4,53 ммоль) растворяли в этилацетате (150 мл). В условиях охлаждения льдом последовательно добавляли пентафторфенол (1,0 г, 5,44 ммоль) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (1,12 г, 5,44 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон) и перфторфенил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколинат (1,56 г, выход 79%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,98 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 5,22 (2Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,35-7,45 (5Н, м), 8,12 (1Н, д, 1=8,5 Гц).
Получение 2-(5 -(бензилокси)-6-пропилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола.
Перфторфенил 5-(бензилокси)-6-пропилпиколинат (1,0 г, 2,29 ммоль) и тетраметиламмонийфторид (1,06 г, 11,4 ммоль) сушили при помощи вакуумного насоса и растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (26 мл). В условиях охлаждения льдом к смеси добавляли трифторметилтриметилсилан (1,69 мл, 11,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1 ч. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 2-(5-(бензилокси)-6-пропилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (372 мг, выход 41%) получали в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,92 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,15 (2Н, с), 7,28-7,51 (7Н, м).
Получение 3 -(бензилокси)-6-( 1,1,1,3,3, 3 -гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридина.
- 96 018584
2- (5-(Бензилокси)-6-пропилпиридин-2-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (537 мг, 1,37 ммоль) растворяли в Ν,Ν'-диметилформамиде (2,5 мл) и добавляли гидрид натрия (чистота 50%)(79 мг, 1,64 ммоль) и хлорид метоксиметилового эфира (113 мкл, 1,50 ммоль) в условиях охлаждения льдом. Полученную смесь перемешивали в условиях охлаждения льдом в течение 1,5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили с использованием безводного сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 3(бензилокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин (407 мг, выход 68%) получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,78 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,86 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 5,11 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,34-7,42 (5Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=8,5 Гц).
Получение 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-ола.
3- (Бензилокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин (407 мг, 0,931 ммоль) растворяли в этаноле (2,0 мл) и добавляли палладий на углероде (40 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и 6-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-ол (304 мг, выход 94%) получали в виде коричневого масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,78 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,5 Гц).
Получение 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-она.
4- Гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-он (11,1 г, 88,0 ммоль) суспендировали в этаноле (5,0 мл), добавляли 28% водный раствор аммиака (55 мл) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлороформ (25 мл) и простой эфир (25 мл) для экстрагирования твердого вещества, которое затем промывали последовательно хлороформом (10 мл), простым эфиром (10 мл) и тетрагидрофураном (30 мл) и концентрировали в вакууме. Затем полученный остаток снова промывали последовательно хлороформом (10 мл), простым эфиром (10 мл) и тетрагидрофураном (30 мл). 4-Гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (9,70 г, выход 88%) получали в виде бледно-желтого кристаллического вещества.
'|| ЯМР (ΌΜ8Ο) δ: 2,06 (3Н, с), 5,31 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 5,57 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 10,28 (1Н, шир.с), 10,87 (1Н, шир.с).
Получение 4-гидрокси-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-она.
К 70% раствору азотной кислоты (30 мл) добавляли 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он (10,5 г, 83,9 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор добавляли к ледяной воде (70 мл) в условиях охлаждения льдом. Реакционный раствор фильтровали, промывали последовательно холодной водой, тетрагидрофураном и диэтиловым эфиром и затем сушили. 4-Гидрокси-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он (11,5 г, выход 80%) получали в виде желтого кристаллического вещества.
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο) δ: 2,15 (3Н, с), 5,82 (1Н, с), 11,84 (1Н, шир.с), 12,25 (1Н, шир.с).
Получение 2,4-дихлор-6-метил-3-нитропиридина.
Гидрокси-6-метил-3-нитропиридин-2(1Н)-он (8,77 г, 51,6 ммоль) суспендировали в фосфорилхлориде при 0°С и при перемешивании при 50°С добавляли Ν,Ν-диэтиланилин (17 мл, 108 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. После завершения реакции к полученному веществу добавляли воду при комнатной температуре и фильтровали. Фильтрат промывали водой и сушили. 2,4-Дихлор-6-метил-3-нитропиридин (9,04 г, выход 84%) получали в виде черно-коричневого кристаллического вещества.
'Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 2,06 (3Н, с), 7,63 (1Н, с).
Получение метил 4,6-дихлор-5-нитропиколината.
2, 4-Дихлор-6-метил-3-нитропиридин (15,0 г, 72,5 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (73 мл) в условиях охлаждения льдом и добавляли хромовую кислоту (21,7 г, 217 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при постепенном нагревании до комнатной температуры. После завершения реакции добавляли ледяную воду в условиях охлаждения льдом и полученную смесь фильтровали. К смеси добавляли тетрагидрофуран и полученную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта (15,7 г). Полученный неочищенный продукт (15,7 г) растворяли в тетрагидрофуране (180 мл) и метаноле (180 мл). К реакционному раствору добавляли триэтиламин (90 мл, 652 ммоль) и метилхлорформиат (34 мл, 435 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. После завершения реакции добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с
- 97 018584 использованием колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) и метил 4,6-дихлор-5-нитропиколинат (12,6 г, выход 69%) получали в виде желтого кристаллического вещества.
’Н ЯМР (СБС13) δ: 4,09 (3Н, с), 8,25 (1Н, с).
Получение метил 6-хлор-4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-5-нитропиколината.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 25 с), и метил 6-хлор-4-(6(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 -илокси)-5-нитропиколинат получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,75 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,71 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,59 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 4,97 (2Н, с), 7,43 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
Получение метил 5-амино-4-(6-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси) пиколината.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 171), и метил 5-амино-4(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 -илокси)пиколинат получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,80 (2Н, квт), 1=7,6, 7,6 Гц), 2,82 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,96 (2Н, с), 7,30 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,42 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,26 (1Н, с).
Получение метил 4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 илокси)-5 -иодпиколината.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и метил 4-(6(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 -илокси)-5-иодпиколинат получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,76 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,58 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,97 (2Н, с), 7,33 (1Н, с), 7,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 9,04 (1Н, с).
Получение (4-(6-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 илокси)пиридин-2-ил)метанола.
К раствору метил 4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3илокси)-5-иодпиколината (500 мг, 0,823 ммоль) в тетрагидрофуране (8,2 мл) добавляли литийалюминийгидрид (63 мг, 1,65 ммоль) в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции к полученной смеси добавляли воду в условиях охлаждения льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/ацетон) и (4-(6-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 -илокси)пиридин-2ил)метанол (141 мг, выход 38%) получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,76 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,75 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,73 (2Н, с), 4,95 (2Н, с), 6,73 (1Н, дд, 1=2,4, 5,7 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=8,6 Гц),
7.61 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,46 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
Получение 3 -(2-(бромметил)пиридин-4-илокси)-6-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан2-ил)-2-пропилпиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 38-с), и 3-(2-(бромметил) пиридин-4-илокси)-6-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин получали в виде желтого масла.
’Н-НМР (ΟΌΟ13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,77 (2Н, квт), 1=7,0, 7,6 Гц), 2,76 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,59 (3Н, с), 4,51 (2Н, с), 4,96 (2Н, с), 6,71 (1Н, дд, 1=2,2, 5,7 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=8,6 Гц),
7.62 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=5,7 Гц).
Получение 3 -((4-(6-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 илокси)пиридин-2-ил) метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-Метил-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)имидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[3][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и 3((4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил) метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,32 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,74 (2Н, квт, 1=7,0, 7,6 Гц), 1,84 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,58 (3Н, с), 4,54 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4.79 (2Н, с), 4,95 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 6,67 (1Н, дд, 1=1,9, 5,9 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,41 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,42 (1Н,д, 1=5,9 Гц).
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 1-Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,74 (2Н, квт, 1=7,3, 7,3 Гц), 1,74 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,59 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 4,84 (2Н, с), 6,90 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,03 (1Н, д,
- 98 018584
1=2,2 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=2,2, 6,5 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7.80 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,54 (1Н, д, 1=6,5 Гц).
Пример 172. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-(4-изопропилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
172-а-1) Получение 2-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодизоникотиновой кислоты.
К раствору метил 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5иодизоникотината (450 мг, 0,741 ммоль) в метаноле (3,5 мл) добавляли 3н. водный раствор гидроксида натрия (3,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесью хлороформ/метанол и органический слой сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме и 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотиновую кислоту (441 мг, выход >100%) получали в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,57 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,53 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,91 (1Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,54 (1Н, с), 8,34 (1Н, с).
172-а-2) Получение (2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5 -иодпиридин-4-ил)метанола.
К раствору 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодизоникотиновой кислоты (441 мг, 0,741 ммоль) в тетрагидрофуране (3,7 мл) добавляли раствор борантетрагидрофуран (2,97 мл, раствор 1Мв ТГФ) В условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду, 1н. водный раствор гидроксида натрия и 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили с использованием сульфата натрия. Органический слой концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат). (2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метанол (391 мг, выход 91%) получали в виде желтого масла.
'11-ЯМР (СВС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,65 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,18 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,37 (1Н, с).
172-а-3) Получение 4-(бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)-5-иодпиридина.
(2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4ил)метанол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 38-с), и 4(бромметил)-2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5иодпиридин получали в виде желтого масла.
'11-ЯМР (СПС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,57 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,46 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,46 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,45 (1Н, с).
4-(Бромметил) -2-(4-(1,1,1,3,3,3 -гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил) -2-пропилфенокси)-5 иодпиридин и 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 1, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'11-ЯМР (СВС13) δ: 0,88 (3Н, д, 1=7,3 Гц), 1,22 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,52-1,60 (2Н, м), 1,83 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 2,90 (1Н, септ, 1=6,8 Гц), 3,86 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 6,01 (1Н, с), 6,46 (1Н, с), 7,00-7,60 (6Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 173. Получение 5-(4-трет-бутилфенил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
- 99 018584
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,29 (9Н, с), 1,52-1,79 (2Н, м), 1,83 (3Н, с), 2,53 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,00 (1Н, с), 4,62 (2Н, с), 6,12 (1Н, с), 6,46 (1Н, с), 7,00-7,60 (6Н, м), 8, 41 (1Н, с).
Пример 174. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)-3 -((2-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4(1-метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,79 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,91 (1Н, с), 4,22 (4Н, с), 4,62 (2Н, с), 5,98 (1Н, с), 6,44 (1Н, с), 6,85-7,23 (3Н, м), 7,52-7,59 (2Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 175. Получение 3-( (2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метил-5-(нафталин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Нафталин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,81 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,95 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,90 (1Н, с), 4,66 (2Н, с), 6,23 (1Н, с), 6,49 (1Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,48-7,63 (5Н, м), 7,81-7,90 (4Н, м), 8,39 (1Н, с).
Пример 176. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Фуран-2-ил)5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,55-1,64 (2Н, м), 1,84 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,83 (1Н, с), 4,69 (2Н, с), 5,83 (1Н, с), 6,36-6,44 (2Н, м), 6,71 (1Н, с), 7,03-7,60 (4Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 177. Получение 3-((2-(4-(1, 1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодпиридин-4-ил)метил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.
1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1-метилэтил)фенил)5-метилимидазолидин-2, 4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,39 (6Н, с), 1,55-1,64 (2Н, м), 2,55 (3Н, т, 1=8,1 Гц), 2,91 (3Н, с), 3,77 (1Н, с), 4,62 (2Н, с), 6,41 (1Н, с), 7,02-7,59 (4Н, м), 8,45 (1Н, с).
Пример 178. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(1-(4-Метилбензилокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 2,51 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,92 (1Н, с), 4,62 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 6,03 (1Н, с), 6,44 (1Н, с), 6,96-7,59 (10Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 179. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2
- 100 018584 гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(3-Фтор-4-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4(1-метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,32 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,33 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,49-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,81 (1Н, с), 4,53 (1Н, септ, 1=6,2 Гц), 4,63 (2Н, с), 6,02 (1Н, с), 6,43 (1Н, с), 6,94-7,28 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,41 (1Н, с).
Пример 180. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,31 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,52-1,62 (2Н, м), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 3,82 (1Н, с), 4,52 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 4,63 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,45 (1Н, с), 6,87-7,59 (6Н, м), 8,40 (1Н, с).
Пример 181. Получение 5-(бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,49-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,80 (1Н, с), 4,63 (2Н, с), 5,92 (1Н, с), 5,96 (2Н, с), 6,44 (1Н, с), 6,79-7,23 (4Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, с).
Пример 182. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,52-1,63 (2Н, м), 1,82 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,20 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 3,86 (1Н, с), 4,56 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,63 (2Н, с), 6,46 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,16-7,28 (2Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,53 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, с).
Пример 183. Получение 3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)5-иодпиридин-4-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
он
5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(4-(1метилэтил)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 172 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,79 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,42-1,48 (2Н, м), 1,72 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,17
- 101 018584 (3Н, с), 4,55 (1Н, д, 1=17,4 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=17,4 Гц), 6,17 (1Н, с), 7,02 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,16-7,27 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,63 (1Н, с), 8,51 (1Н, с).
Пример 184. Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-4((4-(4-(1-метилэтокси)фенил)-4-метил-2,5-диоксоизодазолидин-1-ил)метил)никотинонитрила.
3-((2-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин-4ил)метил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 171, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,30 (3Н, д, 1=5,7 Гц), 1,31 (3Н,д, 1=5,7 Гц), 1,55 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 1,87 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,53 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,88 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 6,67 (1Н, с), 6,91 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 8,39 (1Н, с).
Пример 185. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-винилпиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126, и 5-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-винилпиридин получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,66 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,68 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,86 (2Н, с), 5,45 (1Н, дд, 1=1,2, 12,0 Гц), 6,12 (1Н, дд, 1=1,2, 17,6 Гц), 6,82 (1Н, дд, 1=12,0, 17,6 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2(оксиран-2-ил)пиридин 1-оксида.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 30-Ь), и 5-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(оксиран-2-ил)пиридин 1-оксид получали в виде бесцветного масла.
Ή-ΗΜΡ (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,73 (1Н, дд, 1=2,7, 5,9 Гц), 3,30 (1Н, дд, 1=4,3, 5,9 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,50 (1Н, дд, 1=2,7, 4,3 Гц), 4,87 (2Н, с), 6,93 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Получение 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(2гидроксиэтил)пиридин 1-оксида.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 30-Ь), и 5-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1-оксид получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,11 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,53 (3Н, с), 3,91 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 4,88 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,19 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,60 (1Н, с), 8,11 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Получение 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанола.
К раствору 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-(2гидроксиэтил)пиридин 1-оксида (2,29 г, 4,74 ммоль) в уксусной кислоте (24 мл) добавляли цинковый порошок (6,2 г, 94,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили с использованием сульфата натрия. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон) и 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанол (2,0 г, выход 90%) получали в
- 102 018584 виде желтого масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,67 (2Н, квт, 1=7,6, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,02 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 3.56 (3Н, с), 4,03 (2Н, т, 1=5,6 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=3,0, 8,8 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 1=3,0 Гц).
Получение 2-(2-бромэтил)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 38-с), и 2-(2-бромэтил)-5(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,67 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,35 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3.57 (3Н, с), 3,79 (2Н, т, 1=6, 8 Гц), 4,87 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,35 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,30 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,62 (2Н, квт, 1=7,2, 7,6 Гц), 1,70 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,16 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,98 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,52 (1Н, септ, 1=5,9 Гц), 6,85 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,72 (1Н, с), 8,23 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 186. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), 1=7,3, 7,4 Гц), 1,77 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 3,42 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,99 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,10 (3Н, с), 7,03 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,10-7,19 (1Н, м), 7,66-7,72 (3Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,19-8,30 (2Н, м), 8,37 (1Н, с).
Пример 187. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,71 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,10-3,20 (4Н,м), 3,98 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,56 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,72 (1Н, с), 8,24 (1Н, с).
Пример 188. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(4-изопропилфенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(1-(1-Метилэтил)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,16 (6Н, д, 1=1,7 Гц), 1,63-1,69 (5Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 2,82-2,86 (1Н, м), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,87-3,93 (2Н, м), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,20 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,54-7,75 (4Н, м), 8,36 (1Н, с).
Пример 189. Получение 5-(4-трет-бутилфенил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 103 018584
5-(1-трет-Бутилфенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,24 (9Н, с), 1,63-1,67 (5Н, м), 2,66-2,69 (2Н, м), 3,19-3,28 (2Н, м), 3,83-3,94 (2Н, м), 6,87 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,36-7,73 (8Н, м), 8,29 (1Н, с).
Пример 190. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-
2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63-1,68 (5Н, м), 2,64-2,69 (2Н, м), 3,23-3,30 (2Н, м), 3,91 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 4,14-4,16 (4Н, м), 6,79-6,87 (3Н, м), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,61-7,75 (4Н, м), 8,42 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Пример 191. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-метил-5-(нафталин-2-ил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(Нафталин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,56-1,62 (2Н, м), 1,81 (3Н, с), 2,52-2,57 (2Н, м), 2,70 (1Н, с), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,95 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,48-7,92 (11Н, м), 8,37 (1Н, с).
Пример 192. Получение 5-(фуран-2-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Фуран-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59-1,67 (5Н, м), 2,62 (2Н, т, 1=8,3 Гц), 2,70 (1Н, с), 3,303,32 (2Н, м), 3,94-3,97 (2Н, м), 6,35-6,37 (1Н, м), 6,43 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44 (1Н, с), 7,63 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,74 (1Н, с), 7,82 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=2,7, 8,8 Гц), 8,57 (1Н, д, 1=2,8 Гц).
Пример 193. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона.
1,5,5-Триметилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,30 (6Н, с), 1,63-1,68 (2Н, м), 2,67 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,85 (3Н, с), 3,23 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,89 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,70-7,72
- 104 018584 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 194. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-метил-5-(4-(4-метилбензилокси)фенил)имидазолидин-2,4-диона.
5-(1-(1-Метилбензилокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60-1,67 (5Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,70 (1Н, с), 3,20-3,26 (2Н, м), 3,90 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,98 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,02 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 6,95-7,32 (9Н, м), 7,54-7,74 (4Н, м), 8,40 (1Н, д, 1=2,9 Гц).
Пример 195. Получение 5-(3-фтор-4-(1-метилэтокси)фенил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(1-(1-Метилэтокси)-2-фторфенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, 1=5,8 Гц), 1,61-1,68 (5Н, м), 2,64-2,70 (2Н, м), 3,15-3,29 (2Н, м), 3,92 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,55 (1Н, септ, 1=5,8 Гц), 6,97-7,16 (4Н, м), 7,64-7,74 (4Н, м), 8,43 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 196. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)этил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,57-1,68 (2Н, м), 1,80 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,30-3,36 (2Н, м), 3,92-3,98 (2Н, м), 4,68-4,77 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,63-7,74 (4Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=2,7, 8,9 Гц), 8,25 (1Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Пример 197. Получение 5-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-(Дифторметоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,61-1,68 (2Н, м), 1,70 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 3,05 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,84 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,18 (2Н, ушир.с), 7,30-7,35 (1Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,91 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 8,00 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 198. Получение 5-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 105 018584
у О
V/
5-(2-(Бензилоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 185 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (400 МГц, (Ί)3ΟΙ)) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,59 (3Н, с), 1,61-1,67 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 3,03 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 3,82 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 5,15 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,21 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=2,5, 8,5 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,26-7,30 (5Н, м), 7,54-7,58 (2Н, м), 7,65 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 199. Получение 3-(2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-3 -ил)этил)-5 -(4-(1 -метилэтокси)фенил)-5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин3-амина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 6-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-амин получали в виде бесцвет ного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,65 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 2,бб (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,11 (1Н, дд, 1=3,0, 8,1 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=3,0 Гц).
Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иод пиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-иодпиридин получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,59 (2Н, квт, 1=7,0, 7,3 Гц), 2,57 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,95 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-винил пиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126), и 2-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-винилпиридин получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,61 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 5,30 (1Н, д, 1=11,3 Гц), 5,72 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 6,68 (1Н, дд, 1=11,3, 17,8 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,81 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Получение 2-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-(оксиран-2-ил)пиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185), и 2-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-5-(оксиран-2-ил)пиридин получали в виде желтого масла.
1Η-ΗΜΡ (СОС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,84 (1Н, дд, 1=2,7, 5,1 Гц), 3,19 (1Н, дд, 1=4,1, 5,1 Гц), 3,56 (3Н, с), 3,88 (1Н, дд, 1=2,7, 4,1 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,56 (1Н, д, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Получение 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил) этанола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 38-Ь), и 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этанол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,64 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,62 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,91 (2Н,
- 106 018584 т, 1=5,7 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,90 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,92 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Получение 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этил 4-метилбензолсульфоната.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126, и 2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этил 4метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,93 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,20 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,50 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензоЩ] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,26 (6Н, д, 1=5,8 Гц), 1,56-1,63 (5Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,92 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 3,74 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, септ, 1=5,8 Гц), 6,85 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,56-7,64 (4Н, м), 7,90 (1Н, с).
Пример 200. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(6-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-3-ил)этил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 199 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,58-1,63 (5Н, м), 2,56 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,93-2,96 (2Н, м), 3,13 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 3,74-3,76 (2Н, м), 4,49 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 6,66-6,80 (2Н, м), 7,02-7,23 (3Н, м), 7,607,74 (3Н, м), 7,99 (1Н, с).
Пример 201. Получение 3-(4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3илокси)фенэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
После использования 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3ола, полученного в примере 171, для аналогичных последовательных реакций, как в примере 38 а)-с), 5(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензоЩ][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1-Ь) для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,20 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,21 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,64 (3Н, с), 1,78-1,87 (2Н, м), 2,88-2,96 (4Н, м), 3,73 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 4,48 (1Н, септ, 1=6,0 Гц), 6,76 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,82 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,28 (2Н, 1=8,6 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
Пример 202. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)фенэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 201 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС1з) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63 (3Н, с), 1,78-1,87 (2Н, м), 2,91-2,96 (2Н, м), 3,08-3,13 (2Н, м), 3,19 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 3,73 (2Н, т, 1=6, 6 Гц), 4,47 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 6,64 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,83 (1Н,
- 107 018584 д, 1=8,3 Гц), 7,08-7,21 (5Н, м), 7,56 (1Н, д, 1=8,5 Гц).
Пример 203. Получение 3-(4-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3илокси)фенэтил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2-Метоксипиридин-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 201 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,65 (3Н, с), 1,78-1,87 (2Н, м), 2,92-2,96 (4Н, м), 3,75 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,82 (3Н, с), 6,73 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,82 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,11-7,15 (3Н, м), 7,56 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (1Н, дд, 1=2,7, 8,8 Гц), 8,14 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Пример 204. Получение 3-(2-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин3 -илокси)пиридин-2-ил)этил)-5 -(1-(1 -метилэтокси)фенил-4-ил)-5 -метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 3-(6-бромпиридин-3-илокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-
2- пропилпиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 3, и 3-(6-бромпиридин-3илокси)-6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,80 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,85 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,92 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,19 (1Н, дд, 1=3,2, 8,4 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=3,2 Гц).
Получение 6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3-(6-винилпиридин-
3- илокси)пиридина.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126, и 6-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропил-3-(6-винилпиридин-3-илокси)пиридин получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7, 0 Гц), 1,82 (2Н, квт), 1=7,0, 7,6 Гц), 2,89 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,92 (2Н, с), 5,48 (1Н, дд, 1=1,4, 10,8 Гц), 6,15 (1Н, дд, 1=1,4, 17,6 Гц), 6,83 (1Н, дд, 1=10,8, 17,6 Гц), 7,15 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,27 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,35 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Получение 5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 -илокси)-2-(оксиран-2-ил)пиридин 1-оксида.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 5-(6-(1,1, 1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-2-(оксиран-2-ил)пиридин 1оксид получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,78 (2Н, квт), 1=7,0, 7,3 Гц), 2,73 (1Н, дд, 1=2, 7, 5,4 Гц), 2,79 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,30 (1Н, дд, 1=4,1, 5,4 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,49 (1Н, дд, 1=2,7, 4,1 Гц), 4,92 (2Н, с), 6,94 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,04 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Получение 5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3 -илокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1-оксида.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 5-(6-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)-2-(2-гидроксиэтил)пиридин 1оксид получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,79 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,81 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,24 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,02 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 4,93 (2Н, с), 6,96 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
Получение 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(5-(6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3 -илокси)-6-пропилпиридин-2ил) пропан-2-ола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(5-(6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-илокси)-6-пропилпиридин-2-ил)пропан-2-ол получали в виде желтого масла.
- 108 018584
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,00 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,83 (2Н, квт, 1=7,0, 7,6 Гц), 2,96 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,06 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 4,04 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Получение 2-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)этил 4-метилбензолсульфоната.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 185, и 2-(5-(6-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилпиридин-3-илокси)пиридин-2-ил)этил 4-метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла:
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,83 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,95 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,15 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 4,43 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 7,18-7,33 (6Н, м), 7,50 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 1-Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,28 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,76 (3Н, с), 1,83 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,95 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,12 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 3,90 (2Н, т, 1=6,8 Гц), 4,47 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 5,54 (1Н, с), 6,81 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 7,04-7,10 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=3,2 Гц).
Пример 205. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси-3-иодбензальдегида.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 4-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодбензальдегид получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62-1,71 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,78 (1Н, дд, 1=2,0, 8,3 Гц), 8,41 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 9,88 (1Н, с).
Получение 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 27), и 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,65-1,79 (2Н, м), 2,71 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,85 (2Н, с), 4,83-4,92 (1Н, м), 6,71 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=1,9, 8,9 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Получение 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3иодфенил)этанона.
1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанол (26 мг, 0,0446 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). К полученной смеси добавляли диоксид марганца (78 мг, 0,891 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме и 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3-иодфенил)этанон (16 мг, выход 60%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60-1,74 (2Н, м), 2,58 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=1,9, 8,6 Гц), 8,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
Получение эфира 2-{3-иод-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты.
К раствору 1-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-3иодфенил)этанона (16 мг, 0,0268 ммоль) в ацетонитриле (268 мкл) добавляли гидрокси птолуолсульфоксииодбензол (11 мг, 0,0268 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи кипятили с обратным холодильником. Затем снова добавляли гидрокси п-толуолсульфоксииодбензол (11 мг, 0,0268 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи и кипятили с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и эфир 2-{3-иод-4-[2
- 109 018584 пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1 -трифторметил-этил)фенокси] фенил} -2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты (5,4 мг, выход 28%) получали в виде бесцветного масла.
Ή-НМР (ΟΌΟ13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,61-1,70 (2Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,16 (2Н, с), 6,67 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,36 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,75 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,85 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[0][1, 3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,61-1,70 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 4,51-4,58 (1Н, м), 4,85 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 4,88 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,63 (1Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,66 (1Н, с), 7,85 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
Пример 206. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Соединение примера 205 использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 121, и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,54-1,68 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,48-4,62 (1Н, м), 4,89 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 4,90 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 5,84 (1Н, с), 6,91 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,98 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,95 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 207. Получение 5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-
2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 2 05 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54-1,67 (2Н, м), 1,91 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,26 (4Н, с), 4,88 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 4,89 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,91 (1Н, с), 6,89 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,98 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,95 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 208. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)фенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5(бензо[0][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,53-1,67 (2Н, м), 1,93 (3Н, с), 2,58 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,23 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,59 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,89 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 4,90 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,93 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,98 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=1,9, 8,4 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,95 (2Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 209. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 110 018584
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 1-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}этанона.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 1-{2-метокси-4[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметил-этил)фенокси]фенил}этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,46 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Получение эфира 2-{2-метокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и эфир 2-{2-метокси-
4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4сульфоновой кислоты получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7, 6 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,89 (3Н, с), 5,24 (2Н, с), 6,46 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,87 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,88 (2Н, д, 1=7,8 Гц).
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,54-1,65 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,50-4,59 (1Н, м), 4,93 (2Н, с), 5,82 (1Н, с), 6,45 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,89-6,92 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, 1-8,6 Гц), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,53 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 210. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 209 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,54-1,65 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,62 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,23 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,59 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,93 (2Н, с), 5,88 (1Н, с), 6,45 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,30 (1Н, д,1=8,4 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
Пример 211. Получение 3-(2-{2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-1рифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения. Получение 2-этокси-4-фтор-1-нитробензола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 127 и 2-этокси-4-фтор-1нитробензол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,50 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 4,17 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=2,7, 7,3 Гц), 6,76 (1Н, ддд, 1=2,7, 8,9, 9,7 Гц), 7,93 (1Н, дд, 1=5,9, 8,9 Гц).
Получение 2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)1-нитробензола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2-этокси-4-(4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-нитробензол получали в
- 111 018584 виде желтого масла.
Ή-ЯМР (С0С13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,48 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,61 (2Н, квт, 1=7,6, 7,8 Гц), 2,61 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,13 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,88 (2Н, с), 6,42 (1Н, дд, 1=2,2, 9,2 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=2,2 Гц),7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,92 (1Н, д, 1=9,2 Гц).
Получение 2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фениламина.
2-этокси-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1 нитробензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 2этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -метоксиметокси-1 -трифторметил-этил)фенокси] фениламин получали в виде желтого масла.
Ή-ΗΜΡ (ΟΌΟ13) δ: 0,98 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,44 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,71 (2Н, квт, 1=7,0, 7,6 Гц), 2,73 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,55 (3Н, с), 4,03 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,84 (2Н, с), 6,47 (1Н, дд, 1=2,4, 8,1 Гц), 6,55 (1Н, д, 1=2, 4 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,41 (1Н, с).
Получение 2-этокси-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)1-иодбензола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 2-этокси-4-(4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-иодбензол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,49 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,65 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,67 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,05 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 4,86 (2Н, с), 6,33 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,53 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
Получение 2-этокси-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)1 -винилбензола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 126), и 2-этокси-4-(4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1-винилбензол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,44 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,67 (2Н, квт, 1=7,0, 7,8 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,56 (3Н, с), 4,01 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,86 (2Н, с), 5,22 (1Н, дд, 1=1,4, 11,1 Гц), 5,71 (1Н, дд, 1=1,4, 18,1 Гц), 6,49 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,01 (1Н, дд, 1=11,1, 18,1 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,46 (1Н, с).
Получение 2-бром-1-{5-бром-2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанола.
2-Этокси-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-1 винилбензол (53 мг, 0,108 ммоль) растворяли в диоксане (100 мкл). К полученной смеси добавляли смешанный водный раствор бромида натрия (16 мг, 0,151 ммоль) и бромата натрия (11 мг, 0,0753 ммоль) (воды 200 мкл) при комнатной температуре и затем добавляли концентрированную серную кислоту (6,4 мкл, 0,118 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/ этилацетат) и 2-бром-1-{5 -бром-2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанол (49 мг, выход 68%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,39 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,72 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 2,74 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,83 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 3,51 (1Н, дд, 1=8,1, 10,3 Гц), 3,55 (3Н, с), 3,77 (1Н, дд, 1=3,2, 10,3 Гц), 3,89-4,00 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 5,11-5,17 (1Н, м), 6,50 (1Н, с), 6,63 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,47 (1Н, с), 7,71 (1Н, с).
Получение 2-бром-1-{5-бром-2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанона.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и 2-бром-1-{5-бром-2этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -метоксиметокси-1 -трифторметилэтил)фенокси] фенил}этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7, 3 Гц), 1,46 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,68 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 2,66 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,57 (3Н, с), 3,97 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 4,54 (2Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,38 (1Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 8,18 (1Н, с).
Получение 3-(2-(5-бром-2-этокси-4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2пропилфенокси)фенил)-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо [й][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и 3 -(2-(5-бром-2-этокси-4-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) фенил)-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде бесцветного масла.
- 112 018584
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,38 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,48 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,70 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,59 (3Н, с), 3,98 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,60 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,88 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 6,34 (1Н, с), 6,39 (1Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=2,8, 8,6 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 8,28 (1Н, с).
Получение 3-(2-{2-этокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 121, и 3-(2-{2-этокси-4-[2пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион получали в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,39 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,53 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,61 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,00 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,13 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,66 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,87 (2Н, с), 4,91 (2Н, с), 6,45 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,90 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=8, 6 Гц), 8, 30 (1Н, с).
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 1-Ь), и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,36 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,52 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,61 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,88 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,12 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,58 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,89 (2Н, с), 6,24 (1Н, с), 6,45 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,55 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,65 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,21 (1Н, д, >2,7 Гц).
Пример 212. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилфенил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
212-а-1) Получение 1-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанона.
К раствору 4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-1 -(4-иод-3-метилфенокси)-2пропилбензола (393 мг, 0,699 ммоль) в толуоле (7,0 мл) последовательно добавляли этоксивинилтрибутилолово (473 мкл, 1.40 ммоль) и тетракис трифенилфосфин палладий (162 мг, 0,140 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляли этоксивинилтрибутилолово (94 6 мкл, 2,80 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1.5 ч. После завершения реакции добавляли 5% водный раствор хлористо-водородной кислоты в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали с использованием целита и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и 1-{2-метил-4-[2пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанон (291 мг, выход 8 0%) получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,63 (2Н, квт), 1=7,0, 7,6 Гц), 2,55 (3Н, с), 2,57 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 6,78 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,51 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
212-а-2) Получение эфира 2-{2-метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил толуол-4-сульфоновой кислоты.
1-{2-Метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил} этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 205, и эфир 2-{2метил-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол4-сульфоновой кислоты получали в виде желтого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,62 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,10 (2Н, с), 6,74 (1Н, дд, 1=1,9, 7,6 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,54 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,83 (2Н, д, 1=7,6 Гц).
5-(4-(1-Метилэтокси)фенил)-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[6] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,55-1,66 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 4,50-4,59 (1Н, м), 4,78 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 4,80 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,94 (1Н, с), 6,77 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,83 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,90 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
- 113 018584
Пример 213. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилфенил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 212 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБСЬ) δ: 0,92 (3Н, т, 6=7,3 Гц), 1,55-1,66 (2Н, м), 1,92 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 6=7,0 Гц), 3,23 (2Н, т, 6=8,6 Гц), 4,59 (2Н, т, 6=8,6 Гц), 4,78 (1Н, д, 6=17,6 Гц), 4,80 (1Н, д, 6=17,6 Гц), 5,97 (1Н, с), 6,76 (1Н, дд, 6=2,2, 8,6 Гц), 6,78 (1Н, д, 6=8,6 Гц), 6,84 (1Н, д, 6=2,2 Гц), 6,96 (1Н, д, 6=8,4 Гц), 7,28 (1Н, дд, 6=1,9, 8,6 Гц), 7,41 (1Н, д, 6=1,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 6=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,74 (1Н, д, 6=8,6 Гц).
Пример 214. Получение 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)-2-метилфенил)-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 212 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,92 (3Н, т, 6=7,6 Гц), 1,36 (6Н, д, 6=5,9 Гц), 1,55-1,68 (2Н, м), 1,88 (3Н, с), 2,53 (3Н, с), 2,60 (2Н, т, 6=7,6 Гц), 4,54-4,62 (1Н, м), 4,82 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 6,77 (1Н, дд, 6=2,2, 8,9 Гц), 6,84 (1Н, д, 6=2,2 Гц), 6,96 (1Н, д, 6=8,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, 6=2,4, 8,9 Гц), 7,54 (1Н, д, 6=8,6 Гц), 7,61 (1Н, д, 6=8,9 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, 6=8,9 Гц), 8,21 (1Н, д, 6=2,4 Гц).
Пример 215. Получение 3-(2-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 1-этил-2-(3-метил-4-нитрофенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)бензола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 1-этил-2-(3метил-4-нитрофенокси)-3 -пропил-5 -(2,2,2-трифтор-1 -метоксиметокси-1 -трифторметилэтил)бензол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,87 (3Н, т, 6=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, 6=7,3 Гц), 1,56 (2Н, квт, 6=7,3, 7,8 Гц), 2,43 (2Н, т, 6=7,8 Гц), 2,48 (2Н, кв, 6=7,3 Гц), 2,61 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,60 (1Н, дд, 6=2,7, 9,2 Гц), 6,73 (1Н, д, 6=2,7 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,42 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 6=9,2 Гц).
Получение 4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-
2- метилфениламина.
1-Этил-2-(3-метил-4-нитрофенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)бензол использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 119-а), и 4-[2этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфениламин получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,86 (3Н, т, 6=7,3 Гц), 1,12 (3Н, т, 6=7,6 Гц), 1,55 (2Н, квт, 6=7,3, 7,6 Гц), 2,25 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, 6=7,6 Гц), 2,49 (2Н, кв, 6=7,6 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,41 (1Н, д, 6=8,6 Гц), 6,59 (1Н, с), 6,83 (1Н, д, 6=8,6 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,35 (1Н, с).
Получение 1-этил-2-(4-иод-3-метилфенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)бензола.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 119-а), и 1-этил-2-(4-иод-
3- метилфенокси)-3-пропил-5-(2,2,2-трифтор-1 -метоксиметокси-1 -трифторметилэтил)бензол получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,87 (3Н, т, 6=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, 6=7,6 Гц), 1,57 (2Н, квт, 6=7,3, 7,8 Гц), 2,39 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, 6=7,8 Гц), 2,50 (2Н, кв, 6=7,6 Гц), 3,59 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,26 (1Н, дд, 6=2,7, 7,6 Гц), 6,73 (1Н, д, 6=2,7 Гц), 7.37 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 7,63 (1Н, д, 6=7,6 Гц).
- 114 018584
Получение 1-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-ме тилфенил } э танона.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 212, и 1-{4-[2-этил-6пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,14 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,57 (2Н, квт, 1=7,0, 7,3 Гц), 2,44 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,49 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,55 (6Н, с), 3,58 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 6,51 (1Н, дд, 1=2,7, 8,9 Гц), 6,69 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7.38 (1Н, с), 7,40 (1Н, с), 7,71 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
Получение эфира 2-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}-2-оксоэтил толуол-4-сульфоновой кислоты.
1-{4-[2-Этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}этанон использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 205, и указанное в заголовке соединение получали в виде белого кристаллического вещества.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,16 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,59 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,41-2,53 (4Н, м), 2,46 (3Н, с), 2,47 (3Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,53 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[й] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,49-1,63 (2Н, м), 1,91 (3Н, с), 2,40-2,52 (4Н, м), 2,52 (3Н, с), 4,48-4,61 (1Н, м), 4,77 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 4,79 (1Н, д, 1=17,3 Гц), 5,96 (1Н, с), 6,55 (1Н, дд, 1=2,7, 8,9 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,90 (2Н, Г1,1=8,9 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,71 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 216. Получение 3-(2-{4-[2-этил-6-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]-2-метилфенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин2,4-диона.
5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 215 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,14 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,35 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 1,56 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,87 (3Н, с), 2,42-2,52 (4Н, м), 2,52 (3Н, с), 4,51-4,64 (1Н, м), 4,81 (2Н, с), 6,41 (1Н, с), 6,56 (1Н, дд, 1=2,7, 8,4 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,19 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,62 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 217. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 1-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}этанона.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 212, и 1-{2-бензилокси-4[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-метоксиметокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}этанон получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 2,59 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 2,62 (3Н, с), 3,60 (3Н, с), 4,90 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,54 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 6,60 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,34-7,45 (6Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
Получение эфира 2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2, 2, 2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил) фенокси]фенил}-2-оксоэтил толуол-4-сульфоновой кислоты.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и эфир 2-{2бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтилтолуол-4-сульфоновой кислоты получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,57 (2Н, квт), 1=7,3, 7,3 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,52 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,07 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,50-6,54 (2Н, м), 6,94 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,24-7,43 (7Н, м), 7,54 (1Н, д, 1=8,6
- 115 018584
Гц), 7,62 (1Н, с), 7,67 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,92 (1Н, д, 1=9,2 Гц).
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,54 (2Н, квт, 1=7,3, 7,8 Гц), 1,92 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,55 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,84 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 4,85 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 5,12 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,53 (1Н, дд, 1=1,9, 8,9 Гц), 6,89-6,93 (3Н, м), 7,28-7,37 (5Н, м), 7,45-7,50 (3Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=8,9 Гц).
Пример 218. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксо-этил)-5-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин2,4-диона.
5-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (СБС13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,25 (4Н, с), 4,83 (1Н, д, 1=18,6 Гц), 4,84 (1Н, д, 1=18,6 Гц), 5,12 (2Н, с), 5,67 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,53 (1Н, дд, 1=2,4, 8,6 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,04 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,28-7,37 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=8,6 Гц).
Пример 219. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксо-этил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4диона.
5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,36 (6Н, д, 1=6,5 Гц), 1,54 (2Н, квт, 1=7,6, 7,8 Гц), 1,87 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,58 (1Н, септ, 1=6,5 Гц), 4,87 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,29 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,53 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,29-7,36 (5Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Пример 220. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4диона.
5-(2,3-Дигидро-бензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,54 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,48 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 3,22 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,58 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,83 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 4,85 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 5,11 (2Н, с), 5,85 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,52 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,27-7,36 (6Н, м), 7,43 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Пример 221. Получение 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
- 116 018584
5-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 217 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,54 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 1,84 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,28-4,34 (4Н, м), 4,86 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,35 (1Н, с), 6,48 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,52 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8, б Гц), 7,26-7,40 (6Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,97 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,09 (1Н, с).
Пример 222. Получение 3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси] фенил} -2-оксоэтил)-5 -(4-( 1 -метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
К раствору 3-(2-{2-бензилокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (46 мг, 0,0540 ммоль), полученного в примере 217, в метаноле (1,0 мл) добавляли палладий на углероде (5,0 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали с использованием целита и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) и указанное в заголовке соединение (31 мг, выход 85%) получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,34 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,61 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,94 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,56 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,90 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 4,92 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 5,75 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,55 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,92 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,88 (1Н, с).
Пример 223. Получение 5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4диона.
5-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,60 (2Н, квт), 1=7,3, 7,8 Гц), 1,91 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,27 (4Н, с), 4,89 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 4,91 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 5,79 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,55 (1Н, дд, 1=2,2, 8,9 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,03 (1Н, дд, 1=2,2, 8,6 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,87 (1Н, с).
Пример 224. Получение 3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенокси]фенил}-2-оксоэтил)-5-(5-(1-метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4диона.
5-(5-(1-Метилэтокси)пиридин-2-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,37 (6Н, д, 1=5,7 Гц), 1,60 (2Н, квт, 1=7,3, 7,3 Гц), 1,89 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 4,59 (1Н, септ, 1=5,7 Гц), 4,93 (2Н, с), 6,34 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=2,2 Гц),
- 117 018584
6,55 (1Н, дд, 1=2,2, 9,2 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=2,7, 7,3 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 11,87 (1Н, с).
Пример 225. Получение 5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(2-{2-гидрокси-4-[2-пропил-4-(2,2,2трифтор-1 -гидрокси-1 -трифторметилэтил)фенокси] фенил}-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидро-бензофуран-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59 (2Н, квт), 1=7,3, 7,6 Гц), 1,93 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,24 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,60 (2Н, т, 1=8,9 Гц), 4,90 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 4,92 (1Н, д, 1=17,6 Гц), 5,88 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,55 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,4 Гц),7,05 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=1,9, 8,4 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 11,88 (1Н, с).
Пример 226. Получение 5-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-3-(2-{2-гидрокси-4-[2пропил-4-(2,2,2-трифтор-1 -гидрокси-1 -трифторметилэтил)фенокси] фенил} -2-оксоэтил)-5метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 222 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,59 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 1,86 (3Н, с), 2,55 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 4,28-4,36 (4Н, м), 4,92 (2Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,48 (1Н, с), 6,55 (1Н, дд, 1=2,7, 8,9 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,23 (1Н, с), 7,56 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,11 (1Н, с), 11,87 (1Н, с).
Пример 227. Получение 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)-2-оксоэтил)-5-(4-(1-метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 1 -(5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанона.
Для 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиколинонитрила осуществляли аналогичную реакцию и обработку, как в примере 2-а), и 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)этанон получали в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,63 (2Н, квт, 1=7,6, 7,6 Гц), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,70 (3Н, с), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,98 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,56 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Получение 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)2-оксоэтил 4-метилбензолсульфоната.
Осуществляли реакцию и обработку, аналогичные описанным в примере 205, и 2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-2-оксоэтил 4-метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,61 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,59 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 5,58 (2Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=1,9, 8,8 Гц), 7,36 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=8,6
- 118 018584
Гц), 7,67 (1Н, с), 7,90 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=1,9 Гц).
5-(1-(1-Метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б] [1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,34 (6Н, д, 1=6,1 Гц), 1,60 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 1,93(3Н,
с), 2,60 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 4,55 (1Н, септ, 1=6,1 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=18,5 Гц), 5,18 (1Н, д, 1=18,5 Гц), 5,67(1Н,
с), 6,92 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,48 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,59(1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,03 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,37 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
Пример 228. Получение 5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-2-оксоэтил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
5-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(1-(1-метилэтокси)фенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 227 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,56 (2Н, квт), 1=7,6, 7,8 Гц), 1,92 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, 1=7,8 Гц), 5,17 (2Н, с), 5,99 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,10 (1Н, с), 7,25 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,67 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=2,9 Гц).
Пример 229. Получение 3-(1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиридин-2-ил)-1 -оксопропан-2-ил)-5 -(4-( 1 -метилэтокси)фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона.
Последовательно получали следующие соединения.
Получение 1 -(5-(4-( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)пропан-1-она.
Для 5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси) пиколинонитрила осуществляли аналогичную реакцию и обработку, как в примере 2-а), с использованием этилмагнийбромида вместо метилмагнийбромида и 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)пропан-1-он получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,22 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,63 (2Н, квт, 1=7,3, 7,6 Гц), 2,63 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,21 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 3,57 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=2,7, 8,6 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,56 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,36 (1Н, д, 1=2,7 Гц).
Получение 1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)1-оксопропан-2-ил 4-метилбензол сульфоната.
1-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-Г ексафтор-2-(метоксиметокси)пропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил) пропан-1-он использовали для реакции и обработки, аналогичных описанным в примере 205, и 1-(5-(4(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропилфенокси)пиридин-2-ил)-1-оксопропан-2-ил 4-метилбензолсульфонат получали в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,59 (3Н, д, 1=7,1 Гц), 1,63 (2Н, квт, 1=7,3, 7,3 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,61 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 5,34 (1Н, кв, 1=7,1 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=2,4, 8,3 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,68 (1Н, с), 7,84 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
5-(1-Метилэтоксифенил-4-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион использовали вместо 5-(бензо[б][1,3] диоксол-5-ил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона в примере 1 для аналогичной реакции и обработки и указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,33 (6Н, д, 1=5,9 Гц), 1,52-1,65 (2Н, м), 1,70-1,79 (3Н, м), 1,84 (3Н, с), 2,52-2,62 (2Н, м), 4,48-4,59 (1Н, м), 5,62-5,76 (1Н, м), 5,82 (1Н, с), 6,82-6,86 (1Н, м), 6,89 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 6,93-6,98 (1Н, м), 7,31-7,35 (1Н, м), 7,37 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,65 (1Н, с), 8,01-8,10 (1Н, м).
Пример испытания 1. Анализ трансактивации.
Конструкция плазмиды.
Лигандсвязывающий домен (ЬВО) кДНК ЬХК α и ЬХЯ β человека вставляли в положение, смежное с ДНК-связывающим доменом (ΌΒΌ) САЬ4-транскрипционного фактора дрожжей, вектора экспрессии
- 119 018584 млекопитающего ρΒΙΝΏ (Рготеда) для получения конструкции для экспрессии, получая, таким образом, ρΒΙΝΏ-ЬХК а/САЬ4 и ρΒΙΝΏ-ЬХК в/САЬ4, соответственно. РС51ис, СЛЬ4-респонсивная репортерная конструкция, представляет собой известный вектор, который является доступным от Рготеда, и содержит 5 копий САЬ4-респонсивного элемента, расположенного в смежном положении с промотором, а также репортерным геном люциферазы.
Анализ.
ЬХВ а/САЬ4 или ЬХВ в/САЬ4 гибрид и стабильно экспрессирующие САЬ4-респонсивный репортерный вектор рС51ис клетки СНОК-1 высевали в условиях 5% СО2 в атмосфере влажности при 37°С, при плотности 20000 клеток/лунка в 96-луночный планшет, содержащий среду НАМ-Р12, которая содержала 10% иммобилизованную фетальную бычью сыворотку, 100 единиц/мл пенициллина С и 100 мкг/мл стрептомицина сульфата. Через 24 ч добавляли среду с растворенным в ней испытываемым соединением в пределах испытываемых концентраций (0,01 мкМ, 0,1 мкМ, 1 мкМ, 10 мкМ) и инкубировали с клетками в течение 24 ч. Путем использования Впд111-С1о (Рготеда) в качестве субстрата для анализа люциферазы и измерения интенсивности люминесценции при помощи люминометра ЬВ960 (ВегШоШ Тес1то1още5) определяли эффект испытываемого соединения на активацию транскрипции люциферазы через ЬХВ α- или ЬХВ β-ΕΒΌ. В то же время, Т0901317 (соединение примера 12 \νΟ2000/54759) анализировали в качестве сравнительного соединения. Данные активности люциферазы представлены в табл. 1 как показатели активности (%эфф.) при соответствующей концентрации испытываемого соединения относительно интенсивности люминесценции Т0901317, равной 100 при 10 мкМ.
Результаты.
Как показано в табл. 1, было экспериментально подтверждено, что карбинольное соединение по настоящему изобретению является агонистом ЬХВ, имеющим более высокую селективность в отношении ЬХК β, чем у Т0901317, который является контрольным веществом.
Таблица 1
- 120 018584
Пример
Таблица 2 ' Пример
Активность
Активность
Т0901317
Пример! 29!
Пример!3!
Пример!33
Пример162 'Пример! 30!
I I
Пример! 19
Пример121,
Пример127
Пример! 23
Пример126
Таблица 3
- 121 018584
Таблица 4
Пример
Т0901317
Пример204
Пример205
Пример206
Пример210
Пример212
Пример216
Концентрация |мкм|
Пример222
Пример224
Концентрация |мкМ|
Пример227
Пример229
Промышленная применимость
Карбинольное соедиение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, обладает агонистическим эффектом в отношении ЬХЯ β и является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического средства или т.п. от атеросклероза, артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета; дислипидемии; гиперхолестеринемии; связанных с липидами заболеваний; воспалительных заболеваний, вызванных воспалительными цитокинами, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, аллергические заболевания, астма, сепсис, псориаз и остеопороз; аутоиммунных заболеваний, таких как системный эритроматоз, язвенный колит и болезнь Крона; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическое заболевание сердца и сердечная недостаточность; заболеваний сосудов головного мозга; заболеваний почек; диабета; диабетических осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, нервные заболевания и заболевания коронарных артерий; кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболевания; ожирения; нефрита; гепатита; рака; или болезни Альцгеймера и, более предпочтительно, в качестве профилактического и/или терапевтического средства или т.п. от атеросклероза, артериосклероза, такого, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, таких как аллергические кожные заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Карбинольное соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его соль, или их сольват:
    (1) где Я1 представляет собой атом водорода или С1-8алкокси-С1-8алкильную группу; Я2 представляет собой атом водорода или С1-8алкильную группу;
    - 122 018584
    Я3 представляет собой С1-8алкильную группу, С6-10арильную группу или 5-11-членную гетероциклическую группу, где С6-10арил и 5-11-членный гетероцикл могут быть замещены 1-3 одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже группы А;
    или Я2 и Я3 вместе могут образовывать 5-7-членный карбоцикл;
    Я4 представляет собой атом водорода или С!-8алкильную группу;
    X1, X2, X3 и X4, каждый независимо, представляет собой Ν или СЯ5;
    Я5 представляет собой атом водорода, С1-8алкильную группу или С2-8алкенильную группу;
    Υ представляет собой простую связь или -О-;
    Ζ представляет собой фенилен или пиридиндиил, где фенилен или пиридиндиил могут быть замещены 1-3 одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из атома галогена, С1-8алкильной группы, цианогруппы, гидроксигруппы, С1-8алкоксигруппы, С6-10арил-С1-8алкоксигруппы и С1-8алкокси-С1-8алкильной группы;
    Ь представляет собой С1-8алкильную цепь, которая может быть замещена оксогруппой, или -О-(С1-8 алкил) цепь, где 5-11-членный гетероцикл означает 5-7-членный ароматический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или конденсированный гетероцикл, полученный путем конденсации указанных выше гетероциклов и бензольного или пиридинового кольца, где указанные выше гетероциклы содержат 1-3 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода, группа А включает атом галогена, С1-8алкильную группу, галоген-С1-8алкильную группу, нитрогруппу, гидроксигруппу, С1-8алкоксигруппу, С3-8циклоалкилоксигруппу, галоген-С1-8алкоксигруппу, С6-8 арил-С1-8алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 С1-8алкильными группами, С1-8 алкилтиогруппу, С3-8циклоалкилтиогруппу, С1-8алкилсульфинильную группу и С1-8алкилсульфонильную группу.
  2. 2. Лекарственное средство, обладающее активностью агониста печеночного рецептора X (6X6). содержащее карбинольное соединение, или его соль, или их сольват по п.1 в качестве активного ингредиента.
  3. 3. Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство от атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.
  4. 4. Регулятор ^XЯ, содержащий карбинольное соединение, или его соль, или их сольват по п.1 в качестве активного ингредиента.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, состоящая из карбинольного соединения, или его соли, или их сольвата по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  6. 6. Способ профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера, включающий введение эффективного количества карбинольного соединения, или его соли, или их сольвата по п. 1 пациенту, нуждающемуся в лечении.
  7. 7. Применение карбинольного соединения, или его соли, или их сольвата по п.1 для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения атеросклероза, артериосклероза, который развивается в результате диабета, дислипидемии, гиперхолестеринемии, связанных с липидами заболеваний, воспалительных заболеваний, которые вызваны воспалительными цитокинами, кожных заболеваний, диабета или болезни Альцгеймера.
EA201071238A 2008-05-29 2009-05-29 Замещённое карбинольное соединение, содержащее циклический линкер EA018584B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5707008P 2008-05-29 2008-05-29
PCT/JP2009/002406 WO2009144961A1 (ja) 2008-05-29 2009-05-29 環状リンカーを有する置換カルビノール化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071238A1 EA201071238A1 (ru) 2011-06-30
EA018584B1 true EA018584B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=41376850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071238A EA018584B1 (ru) 2008-05-29 2009-05-29 Замещённое карбинольное соединение, содержащее циклический линкер

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8153634B2 (ru)
EP (1) EP2281817A4 (ru)
JP (1) JP5541803B2 (ru)
KR (1) KR20110025899A (ru)
CN (1) CN102105452A (ru)
AU (1) AU2009252615B2 (ru)
BR (1) BRPI0913212A2 (ru)
CA (1) CA2725111A1 (ru)
EA (1) EA018584B1 (ru)
IL (1) IL209489A0 (ru)
MX (1) MX2010012882A (ru)
NZ (1) NZ589504A (ru)
TW (1) TW201010983A (ru)
WO (1) WO2009144961A1 (ru)
ZA (1) ZA201008424B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101671046B1 (ko) * 2009-04-29 2016-10-31 코와 가부시키가이샤 헤테로환 링커를 갖는 카르비놀 화합물
US20120258891A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Nimblegen Systems Gmbh Diarylsulfide backbone containing photolabile protecting groups
WO2015106164A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
CN104387317B (zh) * 2014-11-27 2017-05-10 安徽星宇化工有限公司 一种6‑氯烟酸的制备方法及分离纯化方法
EP3402477A4 (en) 2016-01-11 2019-08-21 The Rockefeller University METHODS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH SUPPRESSIVE CELLS DERIVED FROM MYELOID CELLS
WO2018068295A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL AND HETEROARYL ETHER DERIVATIVES AS LIVER X RECEPTOR β AGONISTS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
CN108276392A (zh) * 2017-01-05 2018-07-13 浙江东方基因生物制品股份有限公司 亚甲基二氧吡咯戊酮人工抗原的制备方法以及运用
WO2019104062A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
IL315313A (en) * 2018-08-24 2024-10-01 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
US20220185815A1 (en) 2019-03-06 2022-06-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolopyrazole derivative
CZ309045B6 (cs) * 2019-04-08 2021-12-22 Univerzita Palackého v Olomouci Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu
ES2982346T3 (es) 2019-12-13 2024-10-15 Inspirna Inc Sales metálicas y usos de las mismas

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000054759A2 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Tularik Inc. Lxr modulators
WO2005023782A1 (ja) * 2003-09-05 2005-03-17 Sankyo Company, Limited 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
JP2007284367A (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Kowa Co Ｌｘｒアゴニスト
WO2008065754A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 Kowa Company, Ltd. Composé de carbinol substitué

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE335993C (de) 1916-02-02 1921-04-20 Chem Fab Von Heyden Aktien Ges Verfahren zur Herstellung von Hydantoinen
US3396159A (en) 1965-06-15 1968-08-06 Squibb & Sons Inc Penicillin and cephalosporin derivatives
DE3713872A1 (de) 1987-04-25 1988-11-17 Hoechst Ag Substituierte chinoxalyl-imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate
DE69216498T2 (de) * 1991-08-13 1997-04-30 Bayer Ag Fluoreszierendes Etikett
US20040072868A1 (en) 2000-09-18 2004-04-15 Collins Jon Loren Substitued aminopropoxyaryl derivatives useful as agonists for lxr
EP1490047B1 (en) 2002-03-27 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Certain pharmaceutically useful substituted aminoalkyl heterocycles
EP1407774A1 (en) 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
ATE496893T1 (de) 2002-12-20 2011-02-15 X Ceptor Therapeutics Inc Isochinolinonderivate und deren verwendung als medikamente
WO2004072046A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity
WO2005023188A2 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
WO2005092856A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydrocarbazoles and derivatives
NL1026431C1 (nl) 2004-06-16 2005-12-19 Umc Utrecht Holding Bv Inrichting voor het opwekken van elektrische stroomvelden in een menselijk lichaam en werkwijze voor het gebruik daarvan.
DE602005011318D1 (de) 2004-10-01 2009-01-08 Hoffmann La Roche Hexafluorisopropanolsubstituierte etherderivate
WO2009133692A1 (ja) * 2008-04-30 2009-11-05 興和株式会社 キノリン化合物
JP2009286788A (ja) * 2008-05-29 2009-12-10 Kowa Co 新規な置換カルビノール化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000054759A2 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Tularik Inc. Lxr modulators
WO2005023782A1 (ja) * 2003-09-05 2005-03-17 Sankyo Company, Limited 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
JP2007284367A (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Kowa Co Ｌｘｒアゴニスト
WO2008065754A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 Kowa Company, Ltd. Composé de carbinol substitué

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009252615B2 (en) 2013-08-15
IL209489A0 (en) 2011-01-31
US8153634B2 (en) 2012-04-10
US20100048610A1 (en) 2010-02-25
EA201071238A1 (ru) 2011-06-30
CN102105452A (zh) 2011-06-22
EP2281817A1 (en) 2011-02-09
BRPI0913212A2 (pt) 2019-09-24
ZA201008424B (en) 2011-11-30
EP2281817A4 (en) 2011-10-05
AU2009252615A1 (en) 2009-12-03
JP5541803B2 (ja) 2014-07-09
KR20110025899A (ko) 2011-03-14
CA2725111A1 (en) 2009-12-03
WO2009144961A1 (ja) 2009-12-03
JPWO2009144961A1 (ja) 2011-10-06
MX2010012882A (es) 2010-12-14
NZ589504A (en) 2012-07-27
TW201010983A (en) 2010-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018584B1 (ru) Замещённое карбинольное соединение, содержащее циклический линкер
JP5159633B2 (ja) 置換カルビノール化合物
US8551985B2 (en) Carbinol derivatives having heterocyclic linker
SG172469A1 (en) Pyridine derivative
JP5371118B2 (ja) キノリン化合物
JP5511079B2 (ja) ２−オキソクロメン誘導体
JP5511080B2 (ja) １，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体
JP2009286788A (ja) 新規な置換カルビノール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU