TW201010983A - Substituted Carbinol derivatives having cyclic linker - Google Patents

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Yuki Yamaguchi
Minoru Koura
Sayaka Kurobuchi
Takayuki Matsuda
Ayumu Okuda
Hisashi Sumida
Yuuichirou Watanabe
Takashi Enomoto
Kimiyuki Shibuya
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Kowa Co
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Description

201010983 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之LXRP促效劑即具有環狀聯接 物之經取代之曱醇化合物，其可用作如下疾病之預防及/ 或治療劑：動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動脈硬化 症等動脈硬化症，脂質異常症，高膽固醇血症，脂質相關 疾病，作為由發炎性細胞激素所引起之疾病的發炎性疾 病，過敏性皮膚病等皮膚病，糖尿病或阿茲海默症。 • 【先前技術】 肝X受體（LXR，Liver X Receptor)係作為配體及功能均 不明之孤兒受體而被選殖，且根據之後的研究而報告有， 以22R-羥基膽固醇為首之氧化固醇類之一部分可發揮配體 作用的核内受體（非專利文獻1〜3)。LXR形成作為其他核内 受體之類視黃醇X受體（RXR，Retinoid X Receptor)與異型 二聚體，並以依賴於配體之方式調節目標基因之轉錄。 作為LXR之亞型，於哺乳類中已知存在兩種LXR基因（α ® 及β)。LXRa及LXR0可識別DNA上之相同序列，而活化附 近之目標基因之轉錄，但兩基因之表現分布大為不同， LXRa係於肝臟、小腸、脂肪組織等與膽固醇代謝相關之 組織中特異性地表現，相對於此，LXRP係於已調查之幾 乎所有組織中普遍性地表現（非專利文獻4、5)。 鑑定為LXR之目標基因之基因群中的多數為以ABC轉運 體（ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8)為首之與膽固醇逆 轉運（RCT，Reverse Cholesterol Transport)相關之基因 139681.doc 201010983 (ApoE、CETP及LPL)。因此期待LXR之活化可提高該等基 因之表現，而活化膽固醇逆轉運途徑，藉此使自末梢流出 之膽固醇增加，而使HDL (High Density Lipoprotein，高密 度脂蛋白）膽固醇增加，並且使動脈硬化病變部位之膽固 醇含量減少（非專利文獻6)。 進而，報告有LXR經由NF-κΒ之抑制，而於如NO(—氧 化氮）合成酶、環氧化酶-2(COX-2，Cyclooxygenase-2)、 介白素-6(IL-6，Interleukin-6)之類的發炎性介質之表現調 節方面發揮重要作用（非專利文獻7)。已知於動脈硬化病變 中發炎非常重要，可期待利用LXR配體或LXR促效劑來抑 制由病變部位之巨噬細胞發炎性介質之表現所引起的動脈 硬化之惡化（非專利文獻6、8)。 又，報告有若對LXRtx及β缺損之小鼠投予高膽固醇食 物，則與對正常小鼠投予高膽固醇食物之情況相比， LXRa及β缺損之小鼠表現出脂肪肝、血中之LDL(Low Density Lipoprotein，低密度脂蛋白）膽固醇濃度上升、 HDL膽固醇濃度下降等症狀（非專利文獻9、10)。即，強烈 提示LXR於膽固醇代謝中發揮重要作用。進而，藉由對在 肝臟及小腸等中具有正常之LXRa及β之功能，但於巨噬細 胞中LXRa及β缺損之動脈硬化模型小鼠的症狀進行分析， 可明確：巨噬細胞中之LXRa及β之活性會強烈影像動脈硬 化之罹患率（非專利文獻11)。因此認為，對於動脈硬化之 治療，尤其重要的是於巨噬細胞中藉由LXR活化來將膽固 醇逆轉運活化。 139681.doc 201010983 作為先前技術中所揭示之LXR調節劑或LXR促效劑之用 途，報告有對高膽固醇血症或動脈粥狀硬化症等疾病之應 用（專利文獻1、2)。又，報告有於已投予LXR配體的高脂 肪飲食之LDL受體缺損小鼠體内，HDL膽固醇上升、 VLDL(Very Low Density Lipoprotein，極低密度脂蛋白）及 LDL膽固醇下降、以及動脈硬化病變部位面積減少（非專利 文獻12)。 又，可期待LXR配體或LXR促效劑於肝臟、脂肪組織中 控制糖代謝，而改善糖尿病（非專利文獻6、8)。近年來， 報告有藉由對糖尿病模型動物投予LXR促效劑，可改善胰 島素敏感性及血糖值（非專利文獻13、14)。又，亦提出其 作為阿茲海默症、發炎性疾病、皮膚病治療藥之可能性 (非專利文獻15)。 但是，報告有LXR促效劑於具有贍固醇酯轉移蛋白 (CETP，Cholesterol Ester Transfer Protein)之動物種類體 内會導致LDL膽固醇之增加（非專利文獻16)。又，於動物 實驗中，觀察到藉由投予LXR促效劑將肝臟之LXR活化 後，經由於合成脂肪酸方面發揮重要作用之酶、例如脂肪 酸合成酶（FAS，Fatty Acid Synthase)或硬脂醯基-CoA(輔 酶A)去飽和酶（SCD-1)之轉錄活化，會引起脂肪酸及三酸 甘油酯之合成亢進（非專利文獻17)。再者，關於先前技術 中所揭示之LXR調節劑、LXR配體、LXR促效劑等，對於 LXRa/β之選擇性無任何揭示。 因此，需要一種理想之合成LXR結合性化合物，其可保 139681.doc 201010983 持對藉由ABC轉運體之膽固醇逆轉運之活化以及自巨噬細 胞流出之膽固醇之增加的促效活性，並且不具有經由脂肪 酸及二酸甘油酯合成之亢進而導致之脂質異常症惡化作 用。作為解決問題之方法之一’可選擇性地活化LXRp之 化合物被認為是與先前技術中所揭示之LXR調節劑相比， 可期待可抑制於肝臟中高度表現之LxRa之活化，並且抑 制作為副作用而備受擔憂之脂肪酸及三酸甘油酯之合成亢 進的具有理想分布者（非專利文獻6、8、15、18、19)。但 是’由於LXRa與β之配體結合部位之同源性較高，故而認 為難以創製出對LXRa與β之作用存在差異之化合物。 目如，實際報告有苯并咬u南_5_乙酸衍生物（專利文獻 3)、2 -胺基啥哇琳_4-酮衍生物（專利文獻4)、四氫啥啦衍生 物（專利文獻5)、四氫咔唑衍生物（專利文獻6)、異喹啉酮 衍生物（專利文獻7)、以及萘衍生物（專利文獻8)、作為芳 香族胺基醇衍生物之GW3965(專利文獻9中所記載之實施 例16)、作為苯磺醯胺衍生物之τ〇90丨3丨7(專利文獻丨〇中所 記載之實施例12)等具有LXR促效作用之化合物，但至今 為止尚未報告對LXRP選擇性較高之促效劑，故而業界正 謀求一種對LXRp具有高選擇性之化合物。 另一方面，報告有具有喹啉骨架之LXR促效劑（專利文 獻11、非專利文獻2〇〜22)。報告有，例如作為啥琳衍生物 之WAY-254〇ll(非專利文獻22之化合物4)具有對LXRp之選 擇性結合能力（binding affinity)(a/p比為5倍），進而，於非 專利文獻22中亦報告有結合能力之α/β比最大為5〇倍之化 139681.doc 201010983 合物。然而，關於促效作用，即便測定Gal4轉錄促進活 性，僅確認了 α/β比最大為2.7倍左右的選擇性，可知雖然 可選擇性地結合LXRP，但表現LXR之目標基因之作用較 弱。因此，業界仍強烈需求具有可LXRP選擇性地表現目 標基因之作用的化合物。 [專利文獻1]曰本專利特表20〇2-539155號公報 [專利文獻2]曰本專利特表2004-5091 61號公報 [專利文獻3]國際公開WO2003/82192手冊 鲁 [專利文獻4]國際公開W〇2〇〇4/24161手冊 [專利文獻5]國際公開W02004/72〇46手冊 [專利文獻6]美國專利公開2005/215577號公報 [專利文獻7]國際公開WO2004/5 8717手冊 [專利文獻8]國際公開W〇2005/23188手冊 [專利文獻9]國際公開WO2002/24632手冊 [專利文獻10]國際公開W02000/54759手冊 [專利文獻11]國際公開WO2005/5 8 834手冊 [非專利文獻 l]Janowski等人，Nature, 383，ρρ· 728-731， 1996 [非專利文獻 2]Lehmann 等人，J. Biol. Chem., 272, pp. 3137-3140, 1997 [非專利文獻 3]Fu等人，J. Biol. Chem.，276, pp. 38378-38387, 2001 [非專利文獻 4]Auboeuf 等人，Diabetes, 46，pp. 1319-1327, 1997 139681.doc 201010983 [非專利文獻 5]Lu等人，J. Biol. Chem., 276，ρρ· 37735-37738, 2001 [非專利文獻 6]Zelcer 等人，J. Clin. Invest.，116, pp. 607-614, 2006 [非專利文獻 7]Mangelsdorf等人，Nat. Med., 9，pp. 213-219, 2003 [非專利文獻 8]Geyeregger 等人，Cell· Mol. Life Sci. 63, pp. 524-539, 2006
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R3 H-n4 (I) [式中，R1表示氫原子、Cl~8烷基、Cu烷氧基烷基或 Cy醯基，R2及R3分別獨立表示氫原子、Cl~8烷基、C38環 烧基、C6~1()芳基或5〜11員雜環基（此處，c6〜ίο芳基及5〜11 員雜環可經選自下述群A中之1至3個相同或不同之取代基0 取代： <群A> 齒素原子、c]~8烷基、鹵代Cl~8烷基、c2~8烯基、c2〜8炔 基、CM環烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、單Ci 8烷基 胺基、二Cy烧基胺基、Cl〜8烷氧基、c3~8環烷基氧基、鹵 代烷氧基、醯基、羧基、Ci 8醯氧基、Ci 8烷氧基 幾基、胺甲醯基、C6〜10芳基、5〜11員雜芳基、（可經1至3 個Cn烧基取代之）&〜1G芳基Cl〜8烷氧基、Cl 8烷基硫基、❹ C3〜8環烧基硫基、（：!〜8烷基亞磺醯基、Cl 8烷基磺醯基、 C6~l〇方基硫基、C6〜1() 方基亞橫醯基、C6〜10芳基續酿基）， 或R2、R3可一併形成5〜7員碳環，R4表示氫原子、烷 基、鹵代C〗〜8烧基或(：3~8環烷基，χΐ、χ2、χ3及χ4分別獨 立表不Ν或CR5，R5表示氫原子、鹵素原子、8烷基、 匸3~8環烷基、c2〜8烯基、c3 8環烯基、c3 8環烯基Ci 8烷 基、Cu烷氧基、C6〜1()芳基、c6丨〇芳基Ci8烧基、c6丨〇芳 139681.doc -10· 201010983 基C2~6稀基、Cl〜8醯基、c6〜1()芳基幾基、Ci〜8烧基硫基、 C!~8烧基亞橫醯基、Cw烧基績醯基、c6〜1()芳基續酿基、 硝基、胺基、單C^8烧基胺基、二Cn烧基胺基、（2；3〜8環烧 基Ct~8烧基、C3~8環烧基C2~8烯基、C3〜8環烧基c2〜8快基或 鹵代C!~8烧基、氰基（此處’ C6〜10芳基可經選自上述群a中 之1至3個相同或不同之取代基取代），γ表示單鍵或表示 -Ο-、-S-、-SO-或-S〇2-，Z表示Cho芳基鏈或5〜11員雜芳 基鏈（此處’ C6~i〇^基及5〜11員雜芳基可經選自上述群a中 之1至3個相同或不同之取代基取代），l表示可經侧氧基取 代之Cu烧基鏈、-〇-(Ci~8烧基鏈）或c2〜8稀基鏈]; [2] —種醫藥’其係以如上述[1]中記載之甲醇衍生物、或 者其鹽或其等之溶劑合物作為有效成分； [3] 如上述[2]中所記載之醫藥，其可用作如下疾病之預防 及/或洽療劑：動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動脈 硬化症、脂質異常症、高膽固醇血症、脂質相關疾病、作 為由發炎性細胞激素所引起之疾病的發炎性疾病、皮膚 病、糖尿病或阿茲海默症； [4] 一種LXR調節劑，其係以如上述[丨]中所記載之甲醇衍 生物或者其鹽或其專之溶劑合物作為有效成分； [5] 種醫藥組合物，其包含如上述[1]中所記載之甲醇衍 生物、或者其鹽或其等之溶劑合物、以及製藥上所容許之 載體； ° [6] —種動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動脈硬化症、 月曰質異常症、高膽固醇血症、脂質相關疾病、作為由發炎 139681.doc 201010983 性細胞激素所引起之疾病的發炎性疾病、皮膚病、糖尿病 或阿茲海默症之預防及/或治療方法，其特徵在於：對需 要治療之患者投予有效量之如上述π]中所記載之甲醇衍生 物、或者其鹽或其等之溶劑合物； [7]—種如上述[1]中記載之甲醇衍生物、或者其鹽或其等 之溶劑合物之用途，其係用以製造用於預防及/或治療如 下疾病之製劑：動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動脈 硬化症、月旨質異常症、高膽固醇血症、脂質相關疾病、作 為由發炎性細胞激素所引起之疾病的發炎性疾病、皮膚 病、糖尿病或阿茲海默症。 [發明之效果] 本發明之通式⑴所表示之甲醇衍生物具有LXRp促效竹 且可用作如下疾病之預防及/或治療劑··動脈粥狀項 化=、由糖尿病所引起之動脈硬化症等動脈硬化症，脂質 :常症，高膽固醇血症，脂質相關疾病，如類風濕性關節 二骨關節炎、過敏性疾病、氣喘病、敗血症、牛皮癖、 骨質疏鬆症等之類的由發炎性細胞激素所引起之發炎性疾 二，全身性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、克隆氏症等自身免 =，如缺血性心臟病、心衰竭等之類的心血管疾病， 官处疒、- '，糖尿病，視網膜病變、腎病變、神經 ;冠狀動脈疾病等糖尿病併發症，過敏性皮膚病等 欠層病，肥胖症， 好的是 腎炎，肝火，癌症，或阿茲海默症；更 化症疋用作如下疾病之預防及/或治療劑等：動脈粥狀硬 由糖尿病所引起之動脈硬化症等動脈硬化症脂質 13968l.doc 201010983 異常症’高膽固醇血症，脂質相關疾病，作為由發炎性細 胞激素所引起之疾病的發炎性疾病，過敏性皮膚病等皮膚 病’糖尿病’或阿茲海默症。 【實施方式】 本發明中之術語之定義如下所述。 本發明中，作為鹵素原子、鹵代Ci 8烷基、卤代心^烷 氧基中之「鹵素」原子，可舉出氟原子、氣原子、溴原 子、峨原子等。 本發明中，所謂「Cl〜8烷基」，係指直鏈或支鏈之碳數 為1〜8之烷基。例如可舉出：曱基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊 基2曱基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、異己基、正 庚基、正辛基等。 本ix月中，所明「鹵代cl s烧基」，係指於ci 8院基上鍵 結有1個以上、較好的是1〜9個鹵素原子之基團，例如可舉 出：三敗甲基、2_a乙基、2_氣乙基、2_溴乙基、3_氣丙 基、3-氣两基、4_氟丁基、4_氣丁基、2,2,2_三氟乙基、 3,3,3-三氟丙基、五氟乙基、2,2,2•三氟三氟甲基乙基 等。 本發月中，所謂「C2~8烯基J，係指於院基鏈上之任意 個乂上°卩位具有碳-碳雙鍵的碳數為2〜8之直鏈或支鍵之 稀基。例如可舉出：乙烯基、丙+稀]•基、丙_2_稀_卜 基丙小稀基、丁 _；μ稀小基、丁 _2烯小基、丁 _3_稀· ^基、丁-1-烯-2-基、丁 _3_稀_2_基、戊_丨·烯_丨_基、戊_4_ 13968i.doc -13- 201010983 烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-4-稀-2-基、3-曱基丁-1-烯_ι_ 基、己-1-烯-1-基、己-5-烯-1-基、庚_丨_烯-卜基、庚_6_烯_ 1_基、辛-1 -稀-1 -基、辛-7 -稀-1 ·基等。 本發明中，所謂「C：2〜8炔基」，係指於烷基鏈上之任意 一個以上部位具有碳-碳三鍵的碳數為2〜8之直鏈或支鏈之 炔基’例如可舉出：乙炔基、丙-1_炔-丨_基、丙-2·炔4· 基、丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1·甲基丙_2_炔_卜基、 戊-1-炔-1-基、戊-4-块-1-基、己·ι_炔基、己-5_块·丨_基 等。 Θ 作為本發明之「Ci〜8烷氧基」，具體可舉出：甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、異丁章 基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、亲 戊氧基、Ι-f基丁氧基、丨_乙基丙氧基、正己氧基、異己 氧基3_甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、ι_曱基戊氧基、 3,3-二甲基丁氧基、2,2_二甲基丁氧基、丨，丨-二甲基丁專
基、丨，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2,3_二甲基Ί 乳基、1-乙基丁氧基、2_乙基丁氧基等。又，所謂「Cl =氧基qn’表示「Ci〜8烧氧基」鍵結於上述Cl 土上之基團，例如可舉出曱氧基甲基、甲氡基乙基、乙聋 基甲基、乙氧基乙基等。 土 又’作為本發明之「c3 8環烷某氢其 θ -^ „ 34辰沉丞軋基」，具體可舉出玄 丙軋基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。 本發明巾，所謂「函代C1〜8烧氧基」，係 检糞細ΛΧ U 1曰上迷鹵代C 1 — 土鍵…於氧原子上之基團，例如可舉出：三氟甲氧基 139681.doc -14- 201010983 2-氟乙氧基、2·氣乙氧基、2_溴乙氧基、3_氣丙氧基、3· 氣丙氧基、4·說丁氧基、4-氣丁氧基、2,2,2_三氟乙氧基、 3,3,3-三氣丙氧基、五氣乙氧基、2,2,2_三敗小三說甲基乙 氧基等。 本發明中’作為「Ci~8醯基 例如可舉出：甲醯基、 乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯 基、三甲基乙醯基等院基幾基，丙烯醯基等稀錢基笨 甲醯基等芳基幾基等。又，作為「Ci屬氧基」，例如可舉
出：甲酿氧基、乙醯氧基、丙醢氧基、丁醯氧基、異丁醯 氧基、戊酿氧基、異戊酿氧基、三甲基乙醯氧基等烧基幾 氧基’丙烯酿氧基㈣基㈣基，笨甲酿氧基等芳基幾氧 本發明中’所謂，芳基」，係指單環或多環之碳數 為㈠0之芳基。此處，於為多環芳基之情形時除完全不 飽和=基團以外，φ包含部分鮮之基團。例如可舉出苯 基、萘基、莫基、茚基、二氫茚基、四氫萘基等。 本發明中，作為 基、萘甲酿基等。 C6〜10芳基羰基」，例如可舉出苯甲醯 本發明中，所謂「C6，芳基c18燒基」，係指鍵結有上 述C6~10芳f與上述c】‘基之基團。例如可舉出节基、笨 乙基、3·本基正丙基、4-笑其·τ 丁1 苯基正辛基、蔡甲基等:本基正丁基、%苯基正戍基4 =明中，所謂「C遞基」’係指環狀之碳數為μ 基。例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 139681.doc -15- 201010983 環庚基、環辛基等 基」。 較好的是碳數為3〜6之「C3-6環院 本發明中，邱·靖r c 入右 ° 5〜11員雜環基」，係指除碳原子外還 U 子、氧原子以及硫原子中之1至4個雜原子作 為=環之原子的5至7員之芳香族雜環、飽和雜環、不飽
亥等雜環與苯環或⑽㈣縮合而成之縮合雜環。 2如可舉出：2-°夫續基、3-吱喃基、2·噻吩基、3_噻吩 土比嘻基、〇比0各-2-基、〇比卩各_3_基、。比。定_2_基、吼 唆-3-基"比“基、外2·基…井_3_基、痛咬冬基、 嘧啶-4-基、嘧啶_5_基、嘧啶冬基、嗒呼冬基、嗒_冬 基、u·苯并二氧雜環戊稀_4_基、1>3苯并二氧雜環戍稀_ 5 ^、Μ·本并戴奥辛_5_基、1，4-苯并戴奥辛-6-基、3,4-UH]，5_苯并二氧雜卓冬基、3,4_m5_苯并二 氧雜卓-7·基、2,3·二氫笨并吱喃_4•基、2,3•二氫苯并咬喃_ 5:基、2,3_二氫笨并呋喃·6_基、2,3-二氫笨并呋喃-7-基、 苯并呋喃_2_基、笨并呋喃·3_基、笨并呋喃_4_基、苯并呋 喃_5-基、苯开呋喃_6_基、苯并呋喃_7_基、苯并噻吩_2· 基、笨并噻吩-3-基、苯并噻吩_4_基、苯并噻吩·5_基、苯 并噻吩-6-基、笨并噻吩_7•基、喹哼啉〈基…啉_5_ 基嗜w#-6-基、叫卜朵小基、、，嗓_3_基、㈣ 木-4-基、吲哚_5_基、吲哚_6基、吲哚_7·基、異吲哚_1 基、異叫卜朵_2_基、異n引哚_4_基、異十朵_5_基、異十朵_& 基、異十朵_7_基、異笨并呋喃小基、異笨并吱喃冬基、 異笨并吱喃_5_基、異笨并吱喃_6基異笨并咬喃_7_基、 139681.doc •16· 201010983 苯开吡喃-2-基、苯并吡喃·3_基、苯并吡喃_4_基、苯并吡 喃-5-基、苯并吡喃基、苯并吼喃_7_基、苯并吨喃·8· 基、咪唑-i-基、咪唑基、咪唑_4_基、咪唑_5基、吡 唑-1-基、吡唑_3_基、吡唑_4_基、吡唑基、噻唑基、 噻唑-4-基、噻。坐_5_基、噚吐_2_基、呤唑冬基、唠唑巧_ 基、異啰唑-3-基、異呤唑_4_基、異噚唑_5·基、吡咯啶-2_ 基比咯啶~3-基、笨并咪唑-1-基、笨并咪唑_2_基、苯并 咪唑-4-基、苯并咪唑巧_基、苯并噻唑基、苯并噻唑_4_ 基、笨并噻唑-5-基、苯并噚唑_2_基、苯并呤唑_4_基、苯 开U亏唑'5_基、喹啉_2_基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉_5_ 基、喹啉-6-基、喹啉_7_基、喹啉_8_基、異喹啉丨基、異 喹啉-3-基、異喹啉_4_基、異喹啉_5_基、異喹啉_6_基、異 啥琳-7-基、異唾琳_8_基、丨，3,4_嗔二唑_2·基、嗎啉基、 ，，~~ 〇坐 _ 1 -基、1，2,3-三嗤-4-基、1,2,3-三。坐 _5-基、 ’2’4 一唑_丨_基、丨又仁三唑·3_基、丨，三唑基、四 坐-1-基、四唑_2_基、吲哚啉_4_基、吲哚啉_5_基、吲哚 啉-6_基、吲哚啉_7_基、丨，^々四氫喹啉_5•基、丨，2,3,4四 氫喹啉基、丨，2,3,4·四氫喹啉-7-基、1，2,3,4-四氫喹啉_8_ 基、1，2,3,4-四氫異喹啉_5_基、四氫異喹啉_6_基、 1’2’3,4_四氫異喹啉基、m4·四氫異喹琳_8_基等。 作為本發明之「單Cl 8烷基胺基」，具體可舉出：甲基 胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺 基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基 fe基、新戊基胺基、1-甲基丁基胺基、丨_乙基丙基胺基、 13968I.doc -17· 201010983 正己基胺基、異己基胺基、4 -甲基戊基胺基、3_甲基戊基 胺基、2 -甲基戊基胺基、1-甲基戊基胺基、3,3 -二甲基丁 基胺基、2,2-二甲基丁基胺基、1，1-二曱基丁基胺基、ι，2_ 二曱基丁基胺基、1，3-二甲基丁基胺基、2,3-二甲基丁基 胺基、1·乙基丁基胺基、2-乙基丁基胺基等。 所謂本發明之「二C^8烷基胺基」，具體為二甲基胺 基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、甲基正丙基胺基、乙基 正丙基胺基、二正丙基胺基、甲基異丙基胺基、乙基異丙 基胺基、二異丙基胺基、甲基正丁基胺基、乙基正丁基胺 基、正丙基正丁基胺基、二正丁基胺基、二第二丁基胺 基、二第三丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基等。 作為本發明之「烷基硫基」，具體可舉出：曱硫 基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫 基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新 戊硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、異己 硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二曱基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1,1-二曱基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、 2,3_二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、三氟 甲硫基、三氣甲硫基等。 作為本發明之「C3〜8環烷基硫基」，具體可舉出環丙基 硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基、環庚硫基、環辛 硫基等。 作為本發明之「（^~8烷基亞磺醯基」，具體可舉出：甲 139681.doc •18· 201010983 基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞 磺醯基、正丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、第二丁基亞 磺醯基、第三丁基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、異戊基亞 磺醯基、新戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醢基、1-乙基 丙基亞磺醯基、正己基亞磺醯基、異己基亞磺醯基、4-甲 基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺 醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、 2,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醪基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二 曱基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞 磺醢基、三氟曱基亞磺醯基、三氯曱基亞磺醯基等。 作為本發明之「（^~8烷基磺醯基」，具體可舉出：甲基 磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正 丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基 磺醯基、正戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、 1- 曱基丁基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、正己基磺醯基、 異己基磺醯基、‘甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、 2- 甲基戊基磺醯基、1-曱基戊基磺醯基、3,3-二甲基丁基 磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、1,1-二曱基丁基磺醢 基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1，3-二甲基丁基磺醯基、2,3-二曱基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯 基、三氟曱基磺醯基、三氯曱基磺醯基等。 作為本發明之「C6~1()芳基硫基」，具體可舉出苯硫基、 對甲苯硫基、對氯苯硫基、萘硫基、奠硫基等。 139681.doc -19- 201010983 作為本發明之「C6〜10芳基亞磺醯基」，具體可舉出苯亞 磺醯基、對曱苯亞磺醯基、對氣苯亞磺醯基、萘_丨_基亞磺 醯基、萘-2-基亞磺醯基等。 作為本發明之r 芳基績醯基」，具體可舉出苯項醯 基、對曱苯磺醯基、對氣苯磺醯基、萘-1-基磺醯基、萘_ 2-基績酿基等。 作為本發明之「CiI烷氧基羰基」，具體可舉出：曱氧 基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰 基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第Θ 二丁氧基羰基'正戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基 羰基、1_甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、正己氧基 羰基異己氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-曱基戊氧基 羰基、1-曱基戊氧基羰基、3,3_二甲基丁氧基羰基、2,2_二 甲基丁氧基羰基、M_二甲基丁氧基羰基、丨，2_二甲基丁 氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2,3-二甲基丁氧基羰 基、1-乙基丁氧基羰基、2_乙基丁氧基羰基等。 本發明中，所謂Γ C3 8環烯基」，係指於上述「匸3~8環院® 基」之碳環上之任意一個以上部位具有碳·碳雙鍵的基 團例如可舉出環丙烯基 '環丁烯基、環戊烯基、環己烯 基、環庚烯基、環辛烯基、環己二烯基等。又，所謂 C>8環烯基Cl~8烷基」’表示「C38環烯基」鍵結於Cm 烧基上之基。 本發明中，所謂「5〜7員碳環」，係指碳數為5〜7之烴 環。例如可舉出環戊烧環、環己院環、環庚燒環、環戍烯 139681.doc -20· 201010983 環 '環已烯環、環庚烯環等。 本發明中，所增「ρ ΤΒ2 ^ - 戶“ c3y衣烧基Ci~8烧基」，係指 丙 34衣烷基」鍵結於Cl〜8烷基上之基團。例如可 基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等衣 本發明中’所謂「C3〜8環院基C2〜8稀基」，係指二
Cw環烷基」鍵結於q8烯基上之基團。例如可
環丙基乙烯小基、2_環丁基乙稀+基、2_環戊基乙缔出广 基、2-%己基乙烯·丨_基等。 「本發明中，所謂「C3〜8環烷基C2〜8炔基」，係指上述 「CW裒烷基」鍵結於。2~8炔基上之基團。例如可舉出：
環丙基乙快基、2_環丁基乙炔基、2_環戊基乙块基、^ 己基乙炔基等。 I 6〜10方巷匕2~8烯基」，係指上述 「C6~10芳基」鍵結於q 8烯基上之基團。例如可舉出笨乙 稀基、桂皮基、4-笨基_3_ 丁烯+基、5_苯基_4_戊稀i 基、6-苯基-6-己稀·1_基等。 本發明中，所謂「（可經1至3個（：1~8烷基取代之）C6 芳 基<^~8烷氧基」，係指環上可取代個匕烷基之「匸 芳基(^~8烷基」鍵結於氧原子上的基團。例如可舉出苄氣* 基、苯乙基氧基、萘甲基氧基、2_曱基苄氧基、％甲基苄 氧基、4-甲基苄氧基、3,4_二甲基苄氧基等。 本發明中，所明「C!〜8烧氧基c院基」，係指上述c 1 8 烷氧基鍵結於上述c^8烷基上之基團。例如可舉出：乙1氧8 基甲基、乙氧基乙基、乙氧基己基、乙氧基辛基、正丙氧 139681.doc •21· 201010983 基甲基、！-甲基乙氧基甲基、正丁氧基乙基、第三丁氧基 甲基、第三丁氧基丙基、正戊氧基乙基、新戍氧基甲基、 異己氧基乙基、3-甲基戊氧基甲基、2_甲基戊氧基丙基、 1-甲基戊氧基丙基、2-乙基丁氧基己基等。 本發明中，所謂「Cl〜8垸基鏈」，係指碳數為卜8之具有 直鏈或支鏈之2價烴鏈，例如可舉出：亞甲基鍵、伸乙基 鏈、三亞甲基鍵、甲基伸乙基鏈、四亞甲基鏈、卜甲基: 甲基鏈、1，2-二甲基伸乙基鍵、五亞甲基鍵、卜甲基四亞 甲基鏈、2-甲基四亞甲基鏈、 八亞甲基鏈等。 ”基鏈、七亞甲基鏈、 本發明中’所謂「·〇氣8烧基）鍵」，係指上述「C"烧 土鏈」與乳原子鍵結之基團，例如可舉出：_〇_(亞甲 鏈、-〇-(伸乙基）鏈、亞甲A 土 其A 亞甲基）鏈、-〇-(i-甲基伸乙 二甲灵# 亞甲基）鍵、-0-(1_甲基亞甲基）鏈、.0-(1，2- 二甲：伸乙基)鏈、·0-(五亞甲基)鏈，甲基四亞甲
Q 广七Γ甲其基四亞甲基)鏈、·〇-(六亞甲基)鏈、 亞甲基）鏈、_〇·(八亞甲基）鏈等。 =明：，所謂「c2〜8烯基鏈」，係指於「C2 之任忍-個以上部位具有碳_碳雙鍵的碳 鏈或支鏈之2價烴鏈，例如舉 ‘、’、 ，、直 基鏈、”基伸乙稀基鏈、:二：乙埽基鍵、伸丙婦 基伸丁稀基鏈、”基 ：： 鍵、伸庚稀基鍵、伸辛稀基鍵、異戍=伸己職 139681.doc •22- 201010983 本發月中所明r C6〜1〇芳基鏈」，係指2價之芳香族声環 基，例如可舉出鄰伸苯基、間伸苯基、對伸苯基等。、二 本發明中，所謂「5〜n員雜芳基鏈」，係指除碳原子 還含有選自氮原子、 虱席于以及知L原子中之丨至4個雜原子 作為構成環之原子的5至7員之芳香族雜環，或笨環與具有 1〜4個乳原子、氧原子或硫原子作為雜原子之5〜7員之雜環 縮合而成的縮合雜環，且指2價之基團。例如可舉出H 夫南一基2,3·嗟吩二基、2,3“比洛二基、2,3“比唆二基、 2.4- 吡啶二基、2,6_吡啶二基、2,5•吡啶二基、π吡：二 基、2,3“比啡二基、2,4_喷唆二基、3,4_塔呼二基u-苯 :呋喃二基、2,3-苯并噻吩二基、2,3_喹呤啉二基、2,3_吲 '•朵二基、1’3·異㈣二基、π異苯并吱喃二基、2,4_苯并 吡喃：基、2,4-咪唑二基、3,4·吡唑二基、2,4_噻唑二基、 2.4- +坐二基、3,4_異十坐二基、2,4_苯并味嗤二基、认 苯并嘆嗤二基、2,4_苯并十坐二基、2,4•料二基、Μ-異 喹淋二基等。 此外，此處未定義之基團係依據通常之定義。 作為本發明之較好的態樣，可舉出以下者。 通式（I)中，作為R1，較好的是氯原子、CM院氧基m 烧基，更好的是氫原子1氧基甲基，尤其好的是氫原 子。 通式⑴中，作為R2、R3，較好的是Ci8院基、努 基、5〜11員雜環基。 通式附，作為R2、RkC⑽基，較好的是直鍵狀之 139681.doc •23- 201010983 :〜8烷基，更好的是甲基、乙基、正丙基正丁基等直鏈 狀之碳數為1至6之烷基，尤其好的是甲基、乙基。 通式⑴中，作為R2、RkC6，芳基，較好的是苯基、蔡 基，更好的是苯基。1¾苯基較好的是具有取代&，作為取 代基’較好的是：氟原子 '氯原子等由素原子，甲基叫_ 甲基乙基、i小二甲基乙基等一烷基，甲氧基、乙氧 =、正丙氧基、正丁氧基、曱基乙氧基、環丙基氧基等 Cm烷氧基，甲硫基、環丙硫基等& 8烷基硫基，甲基亞 :醯基等C,〜8烷基亞磺醯基，甲基磺醯基等。烷基磺醯 基，石肖基，苯基甲氧基等（：6，芳基Ci〜8烧氧基f ;尤盆好 的是1-甲基乙氧基等(：1~8烷氧基。 通式⑴中，作W、Rk5〜n員雜環基， 原子外還含有選自氮原子及氧原子中之"…疋除敌 媸士博 于T之1〜2個雜原子作為 環之原子的5至7員之芳香族雜環、不飽和雜環或該等 雜環與笨環或吡啶環縮合而 ^ Λσ雜環，更好的是吡啶 土 "夫喃基、t井基、U3.笨并二氧雜環戊稀基、】4· 戴奥辛基、2,3-二氫苯并咬鳴基、物基、咬喃并[2 3_ ]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2 3_b] ， 戴奥去並ro 7 > 」足基、2,3_二氣-[1，4] 戴奥辛开[2,3-屮比啶基，更好的是13 基、M·苯并戴奥辛基、2,3_二… 氧^戊烯
貝=基可具有取代基，作為取代基，較好的是甲氧基、 基正丙氧基、”基乙氧基、-丁氧基W 方為Cm燒基，另— 通式（I)中，較好的是R2、R3之任 13968l.doc 24· 201010983 為C“1G芳基或5〜u員雜環基之組合。 又，於R2、R3 —併形 環戊烷環。 7員妷環之情形時，較好的是 、式⑴中’R較好的是氫原子 通式⑴令，f基…烷基。 m，rn , 及X較好的是N或CR5。 =式_，作為Μ，較好的 R5中之C,〜8貌基，可舉出 子私‘基。作為 正丁基、異丁基、第土、正丙基、異丙基、 甲基丁基、2,2.“=α正戊基、異戊基、新戊基、 基、正辛Α箄兮智 @基、正已基、異己基、正庚 異丁二其十較好的是甲基、正丙基、異丙基、 異丁基、正戊基、正辛基等Ci8院基。 通式（1)中’作為¥，較好的是單鍵或-〇_。 通式（I)中，作氧7 + p 對伸苯基，作為;〜基鏈’較好的是間伸苯基、 其 ’、’ 員雜方基鏈，較好的是2,3-吡啶二 基、2,4，。定二基、—二基W二基。 取获其作為取代在該等匕〜1〇芳基鏈、5〜11員雜芳基鏈上之 取代基，較好的是：氣原子、蛾原子等齒素原子，甲基等 二烧基’氛基’經基，甲氧基、乙氧基等Ci8院氧基， 。軋二°6’芳基C"烷氧基，甲氧基曱基等C"烷氧基 烷基等。 、I Ο中作為^，較好的是C"烷基鏈、經側氡基取 1 8烷基鏈、_〇_(Cl~8烷基）鏈，尤其好的是Cu烷基 鍵。作為烧基鍵部分，較好的是亞甲基鏈、伸乙基鍵、三 甲土鏈1_甲基亞甲基鏈、四亞甲基鏈、五亞甲基鏈， 139681.doc •25· 201010983 尤其好的是伸乙基鏈。 通式⑴所表示之甲醇衍生物之加成鹽，吁舉出：鈉鹽、 ㈣等驗金屬鹽’約鹽、鎂鹽等驗土金屬# ’錢鹽、三貌 f胺鹽等有機鹼鹽，鹽酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽 等有機酸鹽等；但只要為藥學上所容許之麋，則並無特別 限制。 作為通式（I)所表示之甲醇衍生物之溶劑合物，可舉出水 合物等。 於本發明化合物存在幾何異構物或光學異構物之情形® 時°玄等異構物亦包含於本發明之範圍内^於存在幾何異 構物體之情形時，較好的是（E)體。 化D物（1)可藉由各種公知之方法來製造，並無特別限 制例如可依據以下反應步驟來製造。即，可使通式（ΙΠ) 所表不之咪唑啶·2,4-二酮化合物與通式（II)所表示之衍生 物進仃反應’來製造化合物⑴。以化學反應式將該反應途 徑示於如下：
[化2]
(Π) ，R2、R3、R4、 同者，W1表示鹵 (式中，R〗A表示羥基之保護基或上述Rl X、\2、又3、\4、丫、2：及1^表示與上述相 素原子或羥基）。 139681.doc -26- 201010983 保護基R1A可使用通常所使用之方法（protective Gr〇ups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)而轉化為Ri。 又’於另具有可與通式（III)所表示之咪唑啶_2,4_二酮化 s物進行反應之官能基的情形時，藉由通常所使用之方法 (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John
Wiley & Sons，Inc.)進行保護後，於適當之時期進行脫保 護，藉此可獲得目標之化合物。 於W為齒素原子之情形時，於溶劑中且於鹼之存在下或 非存在下，使通式（11)所表示之衍生物與咪唑啶·2,4-二酮 化合物（III)進行反應，藉此可製造目標物（1)。作為溶劑， 並無特別限制，例如可單獨或組合使用：四氫呋喃、甲 苯、二咩烷、Ν，Ν·二甲基甲醯胺、Ν_甲基吡咯啶酮、二甲 基亞硬、乙腈、丙猜、丙嗣、甲基乙基嗣、水等。驗並無 特別限制，例如可使用：氫化經、氫化納、氫化卸等氮化 Γ屬類’氫氧驗、氫氧仙、氫氧化料氫氧化驗金 屬類，碳隸、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎚等碳酸驗金屬 類’甲醇納' 甲醇卸、乙醇納、乙醇卸、第三丁醇納、第 二丁醇卸等醇之金屬雎類 __ 納、二異丙胺基钟：二 續基鐘、六甲基二矽胺基 :、六甲基二石夕胺基卸、正丁基鐘、第二丁基鐘、第=丁 土鐘等。關於反應條件，於.i5『c下、較好的是於 〇〜100C下反應1分鐘〜5天、較 驻； 獲得目標物。 的疋"時〜3天’藉此可 13968l.doc 27· 201010983 於w1為羥基之情形時’藉由使通式(π)所表示之衍生物 與通式⑽所表示之_2,4_二_化合物進行光延反 應，可製造化合物⑴。彳藉由如下方式進行：將通式⑼ 所表示之衍生物、通式_所表示之酿亞胺化合物、膊試 劑溶解於反應溶劑中’於其中加入偶氮系試劑或丨，4-丁二 酸試劑後，於氬氣或氮氣環境下，於代〜】⑽。c下’、較好 的是於室溫〜m：下反應2小時〜α。作為本反應中所使用 之溶劑，可使用Ν，Ν-二曱基甲醯胺、四氫呋喃、二嘮烷、 乙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、苯、氣苯、甲苯、氣 仿、二氣甲烧等’其中，較好的是Ν，Ν_二甲基甲酿胺、四 氫呋喃、二，号烷、乙腈，尤其好的是Ν,Ν-二甲基甲醯胺、 四鼠夫喃。作為鱗试劑，例如可舉出三甲基麟、：；乙其 膦、三丙基膦、三異丙基膦、三丁基膦、三異丁基膦、三 環己基膦等三烷基膦；以及三笨基膦、聚苯乙烯二苯基膦 等三芳基膦，其中較好的是三甲基膦、三丁基膦三苯基 膦。作為偶氮系試劑，例如可舉出：偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯、^，·偶氮雙（Ν，Ν_二甲基 曱醯胺KTMAD)、1，1，-(偶氮二羰基）二哌啶（ADDp)、上，卜 偶氣雙（N，N-二異丙基甲酿胺）(TIPA)、1>6_二甲基]，5,7_六 氫-1，4,6,7-四氮雜環辛四烯·2,5-二酮（DHTD)等，尤其好的 是偶氮二曱酸二乙酯。 通式（II)所表示之衍生物可藉由如下反應途徑來製造： 139681.doc -28- 201010983 [化3] f3c R1A〇 .CF3;Vr (HO)jB,Z -VV2 (V) (IV) X'X5^Y*ZW2 ⑽ -R^O^^-X3 ^V^y-Z'i.-w1
(f中，R1A表示羥基之保護基或上述Rl，χ1、χ2、χ3、、及L表示與上述相同者，wl表示_素原子或經 基，W2表示可衍生為丄_臂1之基團）。 於驗之存在下且於金屬觸媒存在下，使通式（ιν)所表示 之知生物與魏衍生物（v)於溶劑中進行反應藉此可獲 得作為目標物之通式（VI)之射物。作為溶劑，並無特別 限制，例如可單獨或組合使用：〔氣甲烷、氣仿、四氣化 碳、四氫呋嚼、甲苯、二嘮烷、N，N_:甲基甲醯胺、沭甲 基酮、=甲基亞硬、乙腈、丙腈等。驗並無特別限 1 ϋ如可使用。比。定、三乙二胺等。作為金屬觸媒，並無 特別限制可使用把觸媒、錄觸媒、氧化銅或銅鹽等。可 較好地使用乙酸銅（„)。於反應混合物中亦可存在用以將 應中所形成之水除去之試劑，例如分子筛。關於反應 ” +於80 150 C下、較好的是於〇〜1〇〇。〇下反應1分鐘 5天較好的是1小時〜3天，藉此可獲得作為目標物之通 、（）之衍生物。·w2表示可轉化為_L_wl之基團（例如 偶、·CH=CH2、_CH〇、韻、-C〇2Me 等），由 _ W2 向 _L_ W之轉化可藉由公知之方法來進行。水式（VI)之γ為氧原子之衍生物（ιχ)可藉由如下反應途 徑來製造： 139681.doc 29· 201010983 [化4] w3"2 *w2
w (D〇 (式中，R1A表示羥基之保護基或上述Ri，χι、x3、x4、 X4、Z以及W2表示與上述相同者，w3表示鹵素原子、曱磺_ 醯基或三氟甲磺醯基等離去基）。 叮由通式（VII)或通式（XI)所表示之紛衍生物與具有離連 基之通式（VIII)或通式（X)所表示之芳基衍生物來製造二另 基醚。二芳基醚類之製備方法係記載於文獻（Tetrahedr〇]
56 (2000) pp5〇45-5065)等中。於鹼之存在下且於金屬觸销 存在下，使（VII)與（VIII)、或（χ)與（χι)於溶劑中進行及 應，藉此可獲得作為目標物之通式（IX)之衍生物。作為淳 劑’並無特別限制，例如可單獨或組合使用：二氣甲烷、 氣仿、四氣化碳、四氫呋喃、甲苯、二嘮烷、ν，ν_二甲差 甲醯胺、Ν-曱基吡咯啶鲷、二甲基亞砜、乙腈、丙腈等。 驗f無特別限制，例如可使用：氫化鐘、氫化納、氫化匈 等風化驗金屬類，备备& 氧巩化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫 化驗金屬類，碳酸鐘、 山 碳酸納、《6厌酸卸、碳酸絶等碳酸齡 金屬類，甲醇鈉、甲赌& 二丁醇卸等醇之金屬鹽類，二異丙胺基链、二異 鈉、第 甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁 139681.doc •30- 201010983 胺基鈉、二異丙胺基鉀、六曱基二矽胺基鋰、六甲基二矽 胺基鈉、六甲基二矽胺基鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第 三丁基鋰等。作為金屬觸媒，並無特別限制，可使用鈀觸 媒、鎳觸媒、氧化銅或銅鹽等。關於反應條件，於_8〇〜 150°C下、較好的是於〇〜1〇(rc下反應J分鐘〜5天、較好的 疋1小時〜3天，藉此可獲得作為目標物之通式（ιχ)之衍生 物。 通式（VI)之υ為單鍵之衍生物（ιχ')可藉由一般作為鈴木 反應而已知之縮合反應，以如下反應途徑來製造： [化5] f3c r1ao ‘ cf3
(VII) ,1 A
XW (HOfeB—.w2 (V) ,w2 (IX-) ❿ (式中，R1A表示經基之保護基或上述Rl，X!、 X4、w1、w2、w3及z表示與上述相同者）。 對於通式（VII)所表示之衍生物，藉由通常所使用之方法 (Comprehensive Organic Transformations Second Edition John Wiley & Sons，Inc.)將其導入至導入有離去基之衍2 物（X)中後，於鹼之存在下且於鈀觸媒存在下，於溶劑中 使其與硼酸衍生物（V)進行反應，藉此可獲得作為目標物 之通式（DC，）之衍生物。作為溶劑’並無特別限制，例=可 單獨或組合使用：=氣甲烷、氣仿、.四氣化碳、四氫夫 味、甲苯、二崎院、Ν，Ν-二甲基甲酿胺、Ν_甲基二 嗣、二甲基亞石風、乙腈、丙腈等。作為把觸媒，並無特別 X: 139681.doc •31 · 201010983 限制，可使用：[Μ，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣化把 (π)、二乙酸雙（三苯基膦）鈀（„)、雙（三苯基膦）二氣化鈀 (II)、二乙酸鈀（II)、四（三苯基膦）鈀（0)等。本反應中藉 由使用驗實現了更好的速度。作為鹼，可使用各種無機或 有機鹼，例如可使用：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、氧 化鎂、氧化鈣、氫氧化鋇、磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三 鉀、氟化鉋、碳酸铯、氧化鋁、三甲基胺、三乙基胺、二 丁基胺、N，N，N，，N，-四曱基乙二胺、二異丙基乙基胺、N_ 曱基哌啶、2,2,6,6-四曱基-N-甲基哌啶、吡啶、4_二甲基 胺基°比啶、N-甲基嗎啉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等。關於反 應條件，於-80〜150°C下、較好的是於0〜100。(：下反應i分鐘 〜5天、較好的是i小時〜3天，藉此可獲得作為目標物之通 式（IX')之衍生物。 通式（VII)所表示之衍生物可藉由各種方法來製造，並無 特別限制，例如可依據如下反應步驟來製造： [化6]
pcvi) (VII) (式中，R1A表示保護基或上述r1，X1、X2、X3、X4表禾與 上述相同者，W4表示羥基之保護基，W5表示_素原子或 139681.doc •32· 201010983 離去性殘基）。 保護基W5向4-羥基苯曱酸衍生物（XII)中之導入，作為該 保護基之保護條件可參考通常使用之方法（Protective
Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)來進行。
由藉由上述方法而獲得之羧酸化合物（χΙΠ)衍生成六氟 曱醇化合物（XV)，可參考公知之文獻（Tetrahedron 61 (2〇〇5) 1813-1819)而進行轉化。參考通常所使用之方法 (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons，Inc.)，將羧酸化合物（ΧΙΠ)轉化為醯 鹵、酸酐、酯乃至醯胺（XIV)後，使用（三氟曱基）三甲基矽 烧與氟化四甲基敍，可衍生為六氟甲醇化合物（χν)。 文獻中，作為三氟曱基源，係使用（三氟甲基）三甲基矽 烷，但並不限定於此，亦可使用：三乙基（三氟甲基）矽 烷、三異丙基（三氟甲基）矽烷、曱基二苯基（三氟甲基）矽 烷、二曱基（二苯基）三氟曱基矽烷等。又，使用（五氟乙 基）三曱基矽烷或（七氟丙基）三甲基矽烷等全氟烷基矽烷 類’亦可進行全氟烷基化。 作為氟化合物，係使用氟化四甲基銨，但並不限定於 此，亦可使用氟化四乙基銨、氟化四丁基銨等四烷基銨 1或氟化鐘、敗化納、氟化斜、敦化鏠等金屬鹽。作為 溶劑’：二甲氧基乙烷外，可單獨或組合使用：四氫呋 南甲笨_ n N，N_二甲基甲釀胺H I $ 酿I、四曱基脲、二甲基砟蹣、7此_ 139681.doc -33- 201010983 基酮等。 Φ 於溶财且於社存在下或非存在下，使r1a之心匕物 與所獲传之六氟甲醇化合物（xv)進行反應，藉此可製造目 標物(XVI)。作為溶劑，並無特別限制，例如可單獨或％ 合使用：四氫咬喃、甲苯、Hn，n-二甲基甲醯胺、 N-甲基吡㈣綱、四甲基脲、二甲基亞颯、乙腈、丙腈、 丙嗣、甲基乙基嗣、水等。又，亦可使用以之画化物作 為溶劑。驗並無特別限制，例如可使用：氫化經、氫化 納、氫化卸等氫化驗金屬類，氣氧化鐘、氣氧化納、氣氧 化卸等氫氧化驗金屬類，碳酸鐘、碳酸納、碳酸卸、碳酸 絶等碳酸鹼金屬類，甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、 第三丁醇鋼、第三丁醇卸等之醇的金屬鹽類，二異丙基酿 胺鐘、二異丙基醢胺鈉、二異丙絲胺卸、六甲基二石夕胺 基鐘、六甲基二㈣基納、六甲基二_胺基_、正丁基 鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等有機金屬類。 土 又，亦可於六氟甲醇化合物（XV)令導入R1A作為保護 基。作為保護基之保護條件可參考通常使用之方法 (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)來進行。 藉由上述方法而獲得之化合物（XVI)之保護基w5的脫保 護並無特別限制，作為該保護基之脫保護條件可參考通常 使用之方法（Protective Groups in 〇rganic thesis Edition, John Wiley & Sons, Inc.)來進行。 又，通式（VII)所表示之衍生物可使用如下方法來製造： 139681.doc 34- 201010983 [化7]
(XIX) (VII) (式中，r1a表示保護基或上述r1，x1、x2、x3、x4表示與 籲 上述相同者）。 於溶劑中或無溶劑下且於酸之存在下或非存在下，使六 氟丙酮與苯胺衍生物（XVII)進行反應，藉此可合成化合物 (XVIII)。作為溶劑，並無特別限制，例如可單獨或組合使 用：四氫呋喃、甲苯、二噚烷、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲 基吡咯啶酮、四曱基脲、二曱基亞砜、水等。酸並無特別 限制，可使用：對甲苯磺酸或苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺 酸、乙酸、曱酸、硫酸、三氟乙酸等，但並不限於該等。 Ο 關於反應條件，於0〜250°C下、較好的是於100〜200°C下反 應1分鐘〜5天、較好的是1小時〜3天，藉此可獲得目標物。 將化合物（XVIII)之胺基轉化為羥基之方法，可參考通常 戶斤使用之方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons，Inc.)來進行。即，於 酸性水溶液中對將化合物（XVIII)重氮化而獲得之重氮鹽進 行熱分解，可衍生為酚衍生物（XIX)。 可於酚衍生物（XIX)中導入R1 A作為保護基。作為保護基 139681.doc -35· 201010983 之保護條件可參考通常使用之方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) 來進行。 又，通式（XXII)所表示之4-羥苯基六氟丙基衍生物可使 用公知之方法（國際公開W02006/037480手冊、美國專利公 開3396159號公報）來製造： [化8]
(式中，R1A表示保護基或上述R1，R5、X1、X3、X4表示與 上述相同者，W6表示鹵素）。 於鹼之存在下或非存在下，使通式（XXI)所表示之衍生 物與i化劑於溶劑中進行反應，藉此可獲得作為目標物之 通式（XXII)之衍生物。作為溶劑，並無特別限制，例如可 單獨或組合使用：四氫呋喃、甲苯、二号烷、N，N-二曱基 甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞砜、乙腈、丙腈、丙 酮、曱基乙基酮、曱醇、乙醇、異丙醇、水等。又，亦可 使用i化劑或鹼作為溶劑。鹼並無特別限制，例如可使 用：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等氫化鹼金屬類，氫氧化 鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬類，碳酸鋰、碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯等碳酸鹼金屬類，甲醇鈉、曱醇 鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等醇之金 屬鹽類，二異丙胺基鋰、二異丙胺基鈉、二異丙胺基鉀、 139681.doc -36· 201010983 六甲基二矽胺基鋰、六甲基二矽胺基鈉、六甲基二矽胺基 鉀、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等有機金屬類， 吡啶、二乙基胺等有機鹼化合物。函化劑並無特別限制， 例如可使用：氣、溴、碘、氣化四丁基銨、溴化四丁基 銨、碘化四丁基銨、N_氯代琥珀醯亞胺、N_溴代琥珀醯亞 胺 N埃代號J0酿亞胺、四溴化碳等。又，亦可利用雙氧 水或次氯酸鈉水溶液等氧化劑，將溴化鉀、碘化鉀、溴化 鈉、碘化鈉等_化物鹽氧化後，使反應體系内產生函化劑 而進行反應。關於反應條件，於_80〜15(rc下、較好的是 於0 100 C下反應1分鐘〜5天、較好的是1小時〜3天，藉此 可獲得作為目標物之通式（χχπ)之衍生物。 於鹼之存在下或非存在下且於觸媒存在下，使通式 (XXII)所表示之衍生物與有機金屬化合物於溶劑中進行反 應，藉此可獲得作為目標物之通式（χχ)之衍生物。作為溶 劑，並無特別限制，例如可單獨或組合使用：四氫呋喃、 甲苯、H Ν，Ν_:甲基甲醯胺、Ν_甲基㈣㈣、二 甲基亞砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙 醇、異丙醇、水等。鹼並無特別限制，例如可使用：氣化 鋰、氫钱、氫化卸等氫化驗金屬類，氫氧化鐘、氯氧化 納、氫氧化卸等氫氧化驗金屬類，碳酸鐘、碳酸納、碳酸 鉀、碳酸鉋等碳酸鹼金屬類，甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、 乙醇卸、第三丁醇納、第三丁醇卸等醇之金屬鹽類，二異 丙胺基鐘、二異丙胺基納、二異丙胺基卸、六甲基二石夕胺 基鋰、八曱基一矽胺基鈉、六甲基二矽胺基鉀、正丁基 139681.doc •37- 201010983 鋰、第二丁基鐘、第三丁基鐘等有機金屬類，氟化四乙基 銨、1化四丁基銨、氟化鋰、氟化鈉、氟化鉀、氟化鉋等 氟化鹽等。作為觸媒，並無特別限制，例如可使用： [ι，ι'_雙（二笨基膦基）二茂鐵]二氣化鈀（11)、二乙酸雙（三苯 基膦）鈀（II)、雙（二苯基膦）二氣化鈀（H)、二乙酸鈀（II)、 四（三苯基膦）鈀（0)等鈀試劑等。作為有機金屬化合物並 無特別限制，可使用具有尺5之有機删化合物、有機鋅化合 物、有機錫化合物等。又，亦可加入漠化亞銅或破化亞銅 等齒化金屬進行金屬交換反應後，再使其反應。關於反應傷 條件，於-8〇〜150χ；下、較好的是於〇〜1〇(rc下反應i分鐘 〜5天、較好的u小時〜3天’藉此可獲得作為目標物之通 式（XX)之衍生物。 ㈣咬_2’4-二酮衍生物_之製造法係記載於德國專利 335993號巾，㈣該專利可製造出各㈣__2,4_ 生物。 项所表 · ,-〜σ m尔楮田上述方法而 獲传’進而視需要可使用再結晶法、管柱層析法等通常之 純化方法進行純化。又，視需要亦可藉由常用方法將其製 成上述所期之鹽或溶劑合物。 藉由上述方式所獲得之通式⑴所表示之甲醇化合物、其 或’、等之洛劑合物(以下’有時合併記載為「通式⑴所 :之化合物」）係如下述試驗例所示顯示出優異之 醇：：用，且可用作如下之由包括人類在内之動物之膽固 謝異常所引起之疾病的預防及/或治療劑之有效成 13968l.doc • 38- 201010983 分，上述疾病為：動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動 脈硬化症等動脈硬化症，脂質異常症，高膽固醇血症，脂 質相關疾病，作為由發炎性細胞激素所引起之疾病的發炎 性疾病，過敏性皮膚病等皮膚病，糖尿病或阿茲海默症 等。 本發明之醫藥組合物係含有通式（1)所表示之甲醇化合 物、其鹽或其等之溶劑合物者，雖可單獨使用，但通常調 配入藥學上所容許之載體、添加物等而使用。醫藥組合物 之投予形態並無特別限定，可根據治療目的而適當選擇。 例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、吸入劑、滴眼 ，'滴鼻劑、貼劑等之任意者。適用於該等投予形態之醫 藥組合物，可藉由公知之製劑方法來製造。 於製備經σ賴體製劑之情形時，可向通式⑴所表示之 甲醇化合物中加入賦形劑，進 Μ 怳而要加入黏合劑、崩解 、 劑、著色劑、調味劑、除臭劑等後，藉由常用方 法來製造旋劑、包衣錠劑、顆 月、粉劑、膝囊劑等。添 加劑為該領域中通常使用者 “、 出.$ 例如作為賦形劑，可舉 .礼糖、白糖、氣化納、葡萄糖 > 土、微結晶纖維素、料等乍^ η南嶺 r隨 ^ ^ τ马黏合劑’可舉出：水、 乙碎、丙_、單糖漿、帛萄糖 Α ^* 我粉液、明膠液、羧甲 :纖維素、經丙基纖維素、經丙竣甲 基纖維素、蟲膝、磷_、聚乙甲基纖維素、乙 劑，可舉出：乾燥澱粉 咯㈣等。作為崩解 碳酸鈣、十酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、 坑基硫酸鈉、硬脂酸單甘油醋、乳糖等。作 139681.doc -39- 201010983 為潤滑劑，可舉出 醇等。作為調味劑 酸等。 純化滑石、硬脂酸鹽 可舉出：白糖、橙皮 硼砂、聚乙二 檸檬酸、酒石 於製備經口用液體製劑之情形時，可向通 曱酵化合物中加入調味劑、緩衝劑、穩定劑、除之 並藉由常用方法來製造内服液劑、糖裝劑、醜劑等。作為 調味劑，採用以上所舉出者即可；作為緩衝劑，可舉出棒 :酸鈉等；作為穩定劑’可舉出黃蓍、阿拉伯膠、明膠 於製備注射劑之情形時，可向通式⑴所表示之甲醇化合 物中添加PH調整劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻^ 劑等，並藉由常用方法來製造皮下、肌肉以及靜脈内注射 劑。作為pH調整劑及緩衝劑，可舉出：摔檬酸納、乙酸 納、峨酸納等。作為穩定劑，可舉出：焦亞硫酸納、 EDTA(Ethylene Diamine 如似以 Acid，乙二胺四乙酸）、 硫代乙醇酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑，可舉出··越 酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。作為等張劑，可舉出：氣 化鈉、葡萄糖等。 於製備栓劑之情形時’可向通式⑴所表示〇醇化合物 中加入公知之栓劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可 脂、脂肪酸三酸甘油醋等，進而視需要加入h叫註冊商 標）等界面活性劑等後，藉由常用方法來製造。 於製備軟膏劑之情形時，可向通式⑴所表示之〒醇化合 物中，視需要調配通常使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、防 13968 丨.doc -40· 201010983 腐劑專，並藉由常用方法進 可| 4i · & t 仃混D、製劑化。作為基劑， 了舉出.料石壌、自凡切 ^ ^ ^ 日啤蠟、辛基十二醇、石 螺•等。作為防腐劑，可舉出： 對紅基本甲酸甲酯、對羥基 本曱酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。 通式⑴所表示之甲醇化合物，除製成上述劑型以外，亦 可藉由常用方法而製成吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑。 通式⑴所表示之甲醇化合物之投予量，根據年齡、體 重、錄、投予形態及投予次數等而有所不同，通常就成 人而s，作為通式⑴所表示之甲醇化合物，較好的是丨天】 次或分數次經口投予或非經口投予卜⑺⑼mg。 [實施例] 以下，舉出實施例進一步說明本發明，但本發明並不限 定於該等實施例。 製造例1 4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_(甲氧基曱氧基）丙烷_2_ 基）·2-丙基苯盼之製造： a) 4-(2-丙烯-ΐ_基）羥基笨甲酸曱酯之製造： [化9]
0 MeO
於50C下將4-經基苯甲酸甲醋（15.21 g、0.10 mol)、稀 丙基氣（11.48 g、0.15 mol)、碳酸鉀（20.73 g、0.15 mol)之 N，N-二甲基甲醯胺（40 mL)溶液攪拌整夜。向反應液中加 入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層， 使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管 139681.doc -41 - 201010983 柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為 淡黃色油狀物之標題化合物19.27 g(產率為1 〇〇%)。 !H-NMR (CDCIb) δ: 3.86 (3Η, s), 4.55 (2H, ddd, J=1.6, 1.6, 5.3 Hz), 5.29 (lH,ddd, J=1.6, 3.0, l〇.6 Hz), 5.41 (1H, ddd, J=1.6, 3.0, 17.5 Hz), 6.02 (1H, ddd, J=5.3, 10.6, 17.5 Hz), 6-90 (2H, d，J=8.9 Hz), 7·97 (2H, d, J=8.9 Hz)。 b)4-經基-3-(2-丙稀-1·基）苯甲酸甲酯之製造： [化 10]
MeO
於210°C下將4-(2-丙烯·ι_基）羥基苯甲酸甲酯（19.17 g、 0.10 mol)與N，N-二甲基苯胺（40 mL)之混合溶液加熱回流 18小時。向反應液中加入稀鹽酸（1 m〇i/L)，以乙酸乙酯進 行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層’使用無水硫酸鈉進行 乾燥後’進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸 乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色粉末之標題化 ® 合物12.26 g(產率為64%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 3.44 (2Η, d, J=6.2 Hz), 3.89 (3H, S)s 5.13 (1H，d, J=3.6 Hz), 5.18 (1H，s)，5.93-6.17 (2H，m)， 6.85 (1H，d，J=8.9 Hz)，7.78-7.88 (2H，m)。 c)4-經基-3-丙基苯甲酸甲酯之製造： 139681.doc -42- 201010983 [化 11]
向4-羥基_3_(2_丙烯小基）笨甲酸甲醋（i2i6 g、〇63 mol)之甲醇⑼mL)之混合溶液中加入⑺％之鈀碳觸媒（娜 mg)，於氫氣環境下攪拌整夜。自反應液中過濾出觸媒 後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯） 純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色粉末之標題化合物 10.83 g(產率為 88%)。 H-NMR (CDC13) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.16 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz) 7.83 (1H，d，J=2.0 Hz)。 d) 4-苄氧基-3-丙基苯甲酸曱酯之製造： [化 12]
MeO 於80°C下將4-羥基-3-丙基笨曱酸甲酯（7.00 g、36.0 mmol)、苄基溴（11.48 g、0.15 mol)、碳酸钟（20.73 g、 0.15 mol)之N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)溶液加熱攪拌2小 時。向反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和 鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 139681.doc • 43- 201010983 濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之 殘渣’而獲得作為淡黃色油狀物之標題化合物10 25 g(產 率為100%)。
1H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3H, t，J=7.6 Ηζ)，1·66 (2H，qt J=7.6, 7.6 Hz), 2.67 (2H，t，J=7.6 Hz)，3.86 (3H，s), 5.U (2H, s), 6.88 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.27-7.43 (5H, m) 7.83-7.88 (2H, m) ° e)4-苄氧基-3-丙基苯曱酸之製造： [化 13]
將4_苄氧基-3-丙基苯曱酸曱酯（6.84 g、24.1 mmol)、氫 氧化鈉水溶液（2 mol/L、30 ml)之乙醇（100 mL)溶液加熱回 流2小時。將反應液濃縮後，利用稀鹽酸將其調節為酸 性’以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，使用 無水硫酸納進行乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘潰 再結晶（己燒/乙酸乙酯），而獲得作為白色粉末之標題化合 物6_35 g(產率為98%)。 'H-NMR (CD30D) 6 : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.09 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.31-7.49 (7H, m) 〇 f) 2-(4-苄氧基_3·丙基苯基，3,3,3_六氟丙烷_2_醇之 製造： 139681.doc -44 - 201010983 [化 14]
於70°C下將4-苄氧基-3_丙基苯甲酸（6.34 g、23·5 mmo1) 與亞硫酿氯（6.3 mL)混合溶液加熱2小時。將溶劑減壓蒸德 去除後，向所獲得之殘渣中加入二甲氧基乙烧（20 mL)、
氟化四甲基銨（4.82 g、51.7 mmol)，於氬氣流下於-78°C下 滴加（三氟甲基）三曱基石夕燒（7.35 g、5 1.7 mmol)並授拌整 夜。向反應液中加入稀鹽酸（1 mol/L)，以乙酸乙酯進行萃 取後’以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水清洗有機層，使用 無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層 析法（己院/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為淡黃 色油狀物之標題化合物6.58 g(產率為72%)。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt J=7.6, 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.39 (1H, s), 5 i〇 (2H, s)，6.93 (1H，dd，J=2.3, 7.3 Hz)，7.30-7.51 (7H, m)。 g) 4-(1,1,1,3,3,3·六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2_基）_2_丙基 苯基（苄基）醚之製造： [化 15] F3〇>iFa
於冰浴冷卻T，叫44氧基_3_丙基苯基…山^ 139681.doc -45- 201010983 六氟丙炫 -2-醇（264.0 mg、0.67 mmol)之四氫咬喃（5 mL)混 合溶液中加入氫化鈉（純度為50%)(38.9 mg、0.81 mm〇l) 後，加入氣甲基甲基轉（65.0 mg、0.81 mmol)並搜拌整 夜。向反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和 鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 濃縮。使用矽膠薄層製備層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲 得之殘渣’而獲得作為淡黃色油狀物之標題化合物264.9 mg(產率為90%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.54 (3H, s), 4.83 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.29-7.44 (7H, m)。 h) 4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）2_丙基 苯酚之製造： [化 16]
向4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_丙 基苯基（苄基）醚（264.9 mg、0.61 mmol)之曱醇（1〇 mL)之混 合溶液中加入10%之鈀碳觸媒（30 mg)，於氫氣環境下攪拌 整夜。自反應液中過濾出觸媒後，進行減壓濃縮，而獲得 作為淡黃色油狀物之標題化合物mg(產率為1〇〇%)。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.62 (2H, qt. 139681.doc -46- 201010983 J=7.6, 7.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.77 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.6 Hz) 7.33 (1H，s)。 製造例2 4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2- 基）-2-丙基苯盼之製造： a) 2-(4-胺基-3-丙基苯基）-1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇之製 造：
[化 17]
於170°C下於微波反應裝置（Biotage公司製造：Initiator) 中’使2-丙基笨胺（3.00 g、21.2 mmol)、三氟丙酮水合物 (4.5 mL)、對甲苯磺酸一水合物（422 mg、2.12 mmol)之混 合物反應1個半小時。將本反應進行7個批次，使總計 20·86 g(〇.l5 m〇l)之2-丙基苯胺進行反應。將所獲得之反 應溶液合併’並加入水後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和 鹽水清洗有機層，使用無水硫酸納進行乾燥後，進行減壓 濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之 殘渣’而獲得作為黃褐色結晶性粉末之標題化合物34 7〇 g(產率為75%)。 1H-NMR (CDC13) δ : 0·94 (3H，t，J=7.6 Hz)，1.65 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.39 (1H, s), 5.i〇 (2H，s)，6.93 (1H，dd, J=2.3, 7.3 Hz)，7.30-7.51 (7H，m)。 139681.doc -47- 201010983 1>)2-(4-經基-3-丙基苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2_丙醇之製 造： [化 18]
參考美國專利339ό159號公報之方法，由2-(4-胺基-3-丙 基苯基）-1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇獲得作為無色油狀物之標 題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.97 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.57-1.72 (2H, m), 2.61 (2H, t, J-7.5 Hz), 3.39 (1H, s), 4.97 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.4 Hz)，7.39-7.44 (2H，m)。 c)乙酸-2-丙基-4-(l，l，l，3,3,3-六氟_2-羥基丙烷_2_基）苯酯 之製造： [化 19]
f3c HO
mL)中加入2_(4-羥基-3-丙基苯基）_
向二氣曱烷（200 mL)中加 1，1，1,3,3,3-六氟-2-丙醇（13.76 下加入吼咬（14.7 mL)後，加y 夜後加入甲酵（300 mL)，於室 139681.doc -48- 201010983 行乾燥後’進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙 酸乙醋）純化所獲得之殘渣，而獲得作為紅褐色油狀物之 標題化合物13.67 g(產率為87%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.59 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.33 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.75 (1H, brs), 7.10 (1H, d9 J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, s)。 d) 4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基 苯酚之製造： [化 20]
向二氣甲烧（160 mL)中加入乙酸 _2-丙基-4-(1,1，1,3,3,3-
六氟-2-羥基丙烷-2-基）笨酯（13·67 g、39.7 mm〇i)後，加入 Ν，Ν·二異丙基乙基胺（27.6 mL)，再加入氣甲基甲基醚（6,〇 mL)。於40°C下攪拌18小時後，於室溫下加入甲醇（2〇 mL) 並攪拌一個半小時後，加入碳酸鉀〇1 g、39.7 mmol)並攪 拌整夜。向反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。以 飽和鹽水清洗有機層’使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行 減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲 得之殘渣，而獲得作為淡黃色油狀物之標題化合物1〇,87 g(產率為79%)。 qt, ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.62 (2H, 139681.doc -49- 201010983 J=7.6, 7.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.77 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.6 Hz) 7.33 (1H，s)。 製造例3 1-(3-(溴甲基）苯氧基）-4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(甲氧 基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯之製造： 汪）（3-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2-基）_2_ 丙基苯氧基）苯基）曱酵之製造·· [化 21]
於室溫下’向4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烧-2 -基）-2 -丙基笨盼（1.58 g、4.56 mmol)之二氯曱烧（45 mL)溶液中加入分子篩4A(3.00 g)、3-(經甲基）苯基蝴酸 (2.08 g)、乙酸銅（n)(1.66 g)後，加入°比咬（1.85 mL)並攪 拌12小時。使用矽藻土過濾反應液，並對濾液進行減壓濃 縮後，使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化殘渣，而© 獲得作為無色結晶性粉末之標題化合物1.65 g(產率為 80%) ° !H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.62-1.71 (2H, m)，2.68 (2H，t, J=7.6 Hz)，3.56 (3H，s)，4.70-4.71 (2H，m), 4.86 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.90-6.92 (ih, m), 7.03-7.15 (2H，m)，7.31-7.47 (4H，m)。 b)卜(3-(溴甲基）笨氧基六氟_2_(甲氧基甲 139681.doc •50- 201010983 乳基）丙烧-2-基）-2-丙基苯之製造： [化 22] 於(TC下向（3-(4-(13, m3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）甲醇（1.09 g、2 4〇 _〇1)之 二氣甲烷（24 mL)溶液中加入三苯基膦（0.95 g)、四漠化碳 ® (1.27 g)。反應完畢後，對反應液進行減壓濃縮。使用矽 膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物1.04 g(產率為85%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m)» 2.67 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.86 (2H> s), 6.84 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.90 (1H, ddd, J=1.0, 2.0, 8·0 Hz), 7.05 (1H, dd, J=l.〇, 1.5 Hz), 7.16 (1H, ddd, J=1.5, 2·0 Hz), 7.30-7.48 (3H，m)。 製造例4 (3-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）·2-两基苯氧基）苯基）甲醇之製造： a) 3-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）苯甲醛之製造： [化 23]
13968I.doc •51 · 201010983 使用3-甲醯基硼酸來代替苯基硼酸，與製造例3a)同樣地 進行反應、處理而獲得作為無色油狀物之目標化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.63-1.69 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.24-7.66 (5H, m), 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.99 (1H，s)。 b) (3-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基）苯基）甲醇之製造： [化 24] Ο
於0°〇下向3-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2 -丙基本氧基）苯甲搭（1.79 g、3.97 mmol)之甲醇溶 液中加入硼氫化鈉（0.16 g)。反應完畢後，加入水並以乙 酸乙酯進行萃取後’進行減壓濃縮。使用薄層矽膠管柱層 析法（己炫>/乙酸乙醋）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色❹ 油狀物之標題化合物1.79 g(產率為1〇〇%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.70-4.71 (2H, m), 4.86 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.90-6.92 (1H, m), 7.03-7.15 (2H, m), 7.31-7.47 (4H, m)。 實施例1 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）_3_(3_(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2·基）-2-丙基苯氧基）苄基）_ 139681.doc •52- 201010983 5·曱基咪唑啶-2,4·二酮之製造： [化 25]
Ι-a) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5•基）_5_甲基咪唑啶_ 2,4·二酮之製造： 使1-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）乙酮（446 mg、 2.72 mmol)溶解於乙醇（2〇〇 mL)、水（2〇〇 mL)中，加入氰 化鈉（200 mg、4.08 mmol)、碳酸銨（918 mg、9 55 mm〇1)， 於70 C下攪拌整夜。過濾反應液，以水、己烷/乙酸乙酯進 行清洗後’使用無水硫酸鈉進行乾燥，而獲得作為白色結 晶之5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）_5_曱基咪唑啶_ 2,4-二酮 326 mg(產率為 51.2%)。 】H_NMR (CDC13) δ : 1.83 (3H，s)，5.99 (2H，s)，6.81 (1H, d， φ J=8.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.2 Hz)。 向1-(3-(溴曱基）笨氧基六氟_2_(甲氧基 甲氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯（15.5〇1§、30.〇4111〇1)之;^,：^-一甲基甲醯胺（0.25 mL)溶液中加入碳酸鉀（8.3 mg)與5-(笨 并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮（156 mg) ’並搜拌整夜。向反應液中加入2 mol/L之鹽酸進行中 和，加入水並以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有 機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。於室 139681.doc -53· 201010983 «下向所獲得之殘渣中加入2 m〇l/L之氣化氫乙酸乙酯溶 液（1 mL) β反應完畢後，對溶液進行減壓濃縮，使用薄層 矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化殘渣，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物9.1 mg(產率為57。/〇)。 H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.58-1.68 (2H, m)» 1.76 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.60 (1H, s), 4.64 (2H, s)，5.73 (2H，s)，6.73-7.56 (10H, m)。 實施例2 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯基）_5•乙基_3_(3_ (4-(M，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2_基）-2-丙基苯氧基）苄_ 基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 26]
2-a) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-乙基味唑咬_ 2,4·二酮之製造： 2-a-l) 1-(本并[d][l，3]二乳雜環戊稀-5-基）丙院-i_酮之製 造： 於冰浴冷卻下，向1-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）腈 (20 g、136 mmol)之四氫呋喃（680 mL)溶液中加入乙基漠 化鎂（204 mL)，並於冰浴冷卻下攪拌2小時。然後，於室 溫下攪拌整夜。於冰浴冷卻下向反應液中加入水、丨M2 硫酸，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和碳酸氫鈉、飽和鹽 水清洗有機層，使用無水硫酸納進行乾燥後，進行減壓濃 139681.doc • 54- 201010983 縮。使用薄層矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得 之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之丨_(苯并[d][1，3]二氧雜 裱戊烯-5-基）丙烷-1-酮17.7 g(產率為73%)。 H-NMR (CDC13) δ : 1.21 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.93 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.04 (2H,s), 6.85 (1H, d, J=8.l Hz), 7.45 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.7, 8.1 Hz) 〇 2-a-2) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）_5_乙基咪唑 咬-2,4-二酮之製造： 使用1-(笨并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）丙烧_丨_酮，與 實施例Ι-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶 之5-(笨并[d][l，3]二氧雜環戊稀_5·基）_5_乙基味β坐咬_2,4_ 二酮。 'H-NMR (CDC13) δ : 1.69 (3Η, s), 4.21 (4H, s), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2 Hz)。 於實施例l中，使用5-(笨并[dni，3]二氧雜環戊烯_5_基）_ 5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d]n，3]二氧雜環戊 烯-5_基）-5_曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.80 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.92 (3H, t J=7.3 Hz), 1.57-1.66 (2H, m), 1.97-2.21 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.84 (1H, s), 4.63 (2H, s), 5.95 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.73-7.55 (10H, m) 〇 實施例3 5-(2,3 -二氫苯并[b][l，4]戴奥辛_6_基）_3_(3_(4_ 139681.doc -55- 201010983 (1,1,1,3,3,3-^ 5_甲基咪唑啶-2,4_二酮之製造： [化 27]
3-a) 5-(2,3-二氫苯并[1?][1，4]戴奥辛_6基）_5甲基咪唑 啶-2,4-二酮之製造： 使用M-苯并二巧院_6·基曱基_，與實施例同樣地❹ 進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(2,3_二氫苯并 [b][l，4]戴奥辛-6-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮。 H NMR (CDC13) δ : 1.73 (3Η, s), 4.26-4.30 (2H, m), 4.43- 4.47 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.84 (1H, d, J=2.7 Hz)。 於實施例1中，使用5_(2,3_二氫苯并[b][1，4]戴奥辛_6_ 基）5甲基咪唑啶·2,4_二酮來代替5•(苯并[d][i,3]二氧雜環 戊烯-5-基）·5-甲基咪唑啶_2,4_二酮’同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.70 (2H, m)，74 (3H，s), 2.64 (2H, t，J=7.6 Hz)，4.21-4.30 (4H，m), 4·63 (2H, S), 5.86 (1H,S), 6.75-6.96 (5H, m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.14-7.29 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m) 0 實施例4 5-(2,3-二氫笨并[1)][1，4]戴奥辛_6_基）_5_乙基_3_(3_ 139681.doc -56- 201010983 (4-(l,l，l，3,3,3 -六氟-2-羧基丙炫-2-基）_2-丙基苯氧基）节 基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 28] ❹
°定-2,4-二酮之製造： 〇坐 4-叫叩义二氫苯并[b][1，4]戴奥辛+基）丙烷_丨酮之 製造： 使用i-(2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奥辛_6_基）腈，與實施例 2-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之工_ (2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛-6-基）丙燒。 'H-NMR (CDCls) δ : 1.21 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.93 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.64 (4H, s), 6.45 (1H, d, J=8.l Hz), 7.05 (lH, d，J=1.7 Hz)，7.17 (1H, dd, J=1.7, 8.1 Hz)。 41-2)使用11-(2,3-二氫苯并[13][1，4]戴奥辛_6_基）丙烷_ l-_ ’與實施例l-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為 白色結晶之5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛_6_基）_5•乙基咪 °坐咬-2,4-二酮。 'H-NMR (CDCI3) δ : 1.69 (3Η, s), 4.21 (4Η, s), 6.81 (lH, d, J=8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J=2 2 Hz)。 於實施例1中，使用5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛_6· 139681.doc •57· 201010983 基）-5 -乙基咪吐咬-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][i，3]二氧雜環 戊稀-5-基）-5-甲基味。坐咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (CDC13) δ : 0.80 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.68 (2H, m), 1.98-2.22 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.83 (1H, s), 4.23-4.24 (4H, m), 4.62 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.73-7.55 (10H，m) 〇 實施例 5 5_(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-3-(3-(4-(l，l，l，3,3,3- 六氟-2-羥基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）_5_曱基咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化29]
5-a) 5-(2,3 -二氫苯并0夫喃-5-基）-5-甲基咪〇坐咬-2,4-二酮 之製造： 使2,3-二氫苯并β夫喃（1〇 g、83.2 mmol)溶解於二氣曱炫 (400 mL)中，於- l〇°C下依序加入乙醯氣（11.8 mL、167 mmol)、氯化紹（33.3 g、250 mmol)，於 _1〇。〇下攪拌 3〇 分 鐘。向反應液中加入5 %之鹽酸水溶液，以乙酸乙酯進行 萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層， 使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，而獲得作為 無色油狀物之1-(2,3-二氫笨并吱喃-5-基）乙酮13.4 g(產率 為 99%)。 139681.doc -58· 201010983
并咬畴-5-基）-5-甲基味唑啶_2,4_二_ s)’ 3·25 (2H，t，J=8.6 Hz), (1H，d，J=8.1 Hz)，7.80 (1H， 【，J=1.9 Hz)。 與實施例1 - a)同樣 畜之5-(2,3-二氮本
J=8.6 Hz), 7.22 (1H， 於實施例1中， 於實施例1中，使用5-(2,3 口米0圭α疋一銅來代替5-(苯并[d][i，3]二氧雜環戍稀_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 氫笨并呋喃_5~基）-5-曱基 !H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.58-1.69 (2H, m), 1.77 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.12 (2H, t, J=8.3 Hz), 3.81 (1H, s), 4.56 (2H, t, J=8.3 Hz), 4.65 (2H, s), 5.83 ❿(1H, s), 6.69-7.27 (8H, m), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H，s)。 實施例6 3-(3-(4_(l，l，l,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）节基）-5-甲基·5-(喹呤啉-6-基）咪唑啶-2,4-二酮之 製造： [化 30]
139681.doc -59· 201010983 6-a)5-曱基-5-(唆，号啉·6_基）味嗤咬_2,4_二酮之製造： 依據日本專利特開昭63·28ΰ_中所記載之方法獲得 5曱基5 (唾号琳基）味峻咬_24二酮。 ^-NMR (CDC13) δ ： L91 (3H, s), 8.〇7(ih, dd, J=2.2, 8.8 Hz)，8.15 (1H，d，j=8.8 Hz)，8.25 (1H，d，J=2 2 Hz)，8 9〇 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.92 (1H, d，J=2 〇 Hz)。 於實施例l中，使用5_甲基_5_(喹噚啉_6_基）咪唑啶_2,4_ 二酮來代替5_(笨并[d][l，3]二氧雜環戍烯_5_基）_5_曱基咪 唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色_ 油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDCI3) δ : 0.81 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.53 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.67 (2H, s), 5.03 (1H, s), 6.67-7.30 (6H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.90-8.30 (3H，m)，8.88-8.90 (1H, m)。 實施例7 3-(3-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙烧_2_基）_2_丙 基苯氧基）苄基）-5-(4-曱氧基苯基）-5-甲基咪唑咬_2,4_二酮 [化 31]
7-a) 5-(4-甲氧基苯基）-5·甲基咪唑啶_2，‘二綱之製造： 使用1-(1-甲氧基苯基-4-基）乙酮’與實施例1-a)同樣地 進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5·(4_ y氧基苯 139681.doc -60· 201010983 基）-5-甲基咪°坐咬-2,4-二酮。 i-NMR (DMSO) δ : 0.80 (3H，t，>7.3 Hz)，丄 78 2 〇7 (2h， m), 3.69 (3H，s)，6.95 (2H，d，j=8.4 Hz)，7 4〇 (2H，d，㈣ j
Hz), 8·58 (1H，s)，10.71 (ih，s)。 於實施例1中，使用5-(4-甲氧基笨基）、5_甲基咪唑啶_ 2,4-二酮來代替5·(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5基）_5_甲基 咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 ❿ W-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3H, t，J=7.3 Hz)，K56-1.67 (2H， m)，1.78 (3H，s)，2.63 (2H，t，J=7.6 Hz)，3.77 (3H，s)，3.78 (1H, s)，4.64 (2H，s), 6.74-7.56 (11H，m)。 實施例8 3-(3-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）苄基）-5-(2-甲氧基苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮 之製造： [化 32]
8-玨）5-(2-甲乳基苯基）-5-甲基〇米。坐咬-2,4-二嗣之製造. 使用1-(1-甲氧基苯基-2-基）乙酮，與實施例Ι-a)同樣地 進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5-(2-甲氧基苯 基）-5-甲基咪唑啶·2,4-二酮。 !H-NMR (CDCla) δ : 1.69 (3Η, S), 4.21 (4Η, s), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.2 139681.doc -61 - 201010983
Hz)。 於實施例1中，使用5_(2-曱氧基苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酿I來代替5-(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）-5-甲基 咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.79 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.81-7.57 (10H，m)。 實施例9 3-(3-(4-(1，i，i，3,3,3_六氟_2·羥基丙烷_2_基）_2_丙 基苯氧基）苄基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_曱基咪唑啶_ 2,4_二酮之製造： [化 33]
9-a-l) 1-[4_(1-甲基乙氧基）苯基]乙酮之製造： 使1-(4-羥基苯基）乙酮（15.0 g、11〇 mm〇1)溶解於丙酮 (125 mL)中，依序加入碳酸鉀（3〇 4 g、22〇 mmol)、^曱基 碘乙烷（16.5 mL、165 mmol)，於70°C下攪拌8小時。過濾 反應液，以丙酮進行清洗後，進行減壓濃縮。向所獲得之 殘渣中加入水、乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取後，以1 N-氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸 鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，而獲得作為白色結晶之卜 139681.doc -62- 201010983 [4-(1-甲基乙氧基）苯基]乙酮18 2 g(產率為93%)。 'H-NMR (CDCI3) δ : 1.37 (6Η, d5 J=5.9 Hz), 2.56 (3H, s)j 4.65 (1H, quint, J=5.9 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.9 H2).7.92 (2H, d，J=8.9 Hz)。 9-a-2) 5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_曱基咪唑啶_2,4_二_ 之製造： 使用1 -[4-( 1 -甲基乙氧基）苯基]乙酮，與實施例丨_a)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(4_(1_甲基 ^ 乙氧基）苯基）-5-甲基咪t»坐咬_2,4-二_。 H-NMR (CDC13) δ : 1.28 (6Η, d, J=5.9 Hz), 1.72 (3H, s) 4.59 (1H, quint, J=5.9 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.3g (2H，d, J=8.6 Hz)。 於實施例1中，使用5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[dni，3]二氧雜環戊烯_5_基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (6H, d, J=5.4 Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.67 (1H, s), 4.52 (1H, q, J=5.4 Hz), 4.64 (2H, s)，5.71 (1H, s)，6.74-7.40 (11H, m)。 實施例 10 5-(4-丁氧基笨基）-3-(3_(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2_經 基丙炫-2 -基）-2-丙基笨氧基）节基）-5 -甲基咪。坐咬·2,4 -二酮 之製造： 139681.d〇( •63· 201010983 [化 34]
10-a-l) 1-(4-丁氧基苯基）乙酮之製造： 使用1-碘丁烷，與實施例9^4)同樣地進行反應、處 理，而獲得作為白色結晶之丨_(4_丁氧基苯基）乙酮。 H-NMR (CDC13) δ ： 0.97 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.49 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.88 (2H, d，J=8.9 Hz), 7.88 (2H，d，J=8.9 Hz)。 10-a-2) 5-(4-丁氧基苯基）_5_甲基咪唑啶_2,4二酮之製 造： 使用l-[4-(l-丁氧基）苯基]乙酮，與實施例卜〇同樣地進 行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(4_丁氧基苯基）-5-曱基咪吐咬-2,4-二酿）。 !H-NMR (DMSO) δ ： 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.35-1.73 (4H, m), 3.95 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (2H，d, J=8.9 Hz)，8.52 (1H, s)，10.69 (ih，s)。 於實施例1中’使用5-(4- 丁氧基笨基）_5-甲基咪吐》定_ 2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基 咪唑啶-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 •H-NMR (CDC13) δ : 0.89-0.99 (6Η, m)5 !.40-1.80 (6H, m), 1.77 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.74 (1H, s), 3.93 (2H, 139681.doc •64- 201010983 t, J=6.5 Hz), 4.64 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.76 (1H, d, J=8.6 Hz)，6.82-6.88 (3H，m)，6.93 (1H，dd，J=l.〇, ΐ·〇 Hz)，7 〇4_ 7.08 (1H, m), 7.15-7.55 (5H, m) 〇 實施例11 3-(3-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-經基丙燒_2-基）_2-丙 基本乳基）苄基）-5 -甲基-5-(4-(4-甲基节氧基）苯基）咪吐咬_ 2,4-二酮之製造： [化 35]
11-a-l) l_[4-(i-(4-甲基苯基曱氧基））苯基]乙酮之製造： 使用4-甲基苄基溴，與實施例…、丨）同樣地進行反應、 處理，而獲得作為白色結晶之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 1.37 (6Η, d, J=5.9 Hz), 2.56 (3H, s), 4.65 (1H, quint, J=5.9 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.92 (2H，d，J=8.9 Hz)。 U_a_2) 5_曱基_5_(4_(1•甲基苄氧基）苯基）咪唑啶_2,4_二 酮之製造： 使用W4_(1♦甲基苯基甲氧基））苯基]乙嗣，與實施例 l_a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5甲 基-5-(4-(4-甲基节氡基）苯基）咪唑啶_2,4·二酮。 d, J=5.9 Hz), 1.72 (3H, s), 6·89 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 ^-NMR (CDC13) δ : 1.28 (6Η, d, 4.59 (1H, quint, J=5.9 Hz), 6.89 (2H，d，J=8.6 Hz)。 139681.doc -65· 201010983 於實施例1中，使用5-曱基-5-(4-(4-曱基苄氧基）苯基）咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[dni，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 1.76 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.70 (1H, s), 4.63 (2H, s), 4.99 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.83-7.55 (14H, m) 〇 實施例 12 3-(3-(4-( 1，1，1,3，3，3_六氣-2-經基丙烧-2-基）-2-丙· 基苯氧基）辛基）-5-(6-甲氧基吼啶-3-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二醐之製造： [化 36]
12-a) 5-(6-曱氧基吡啶-3-基）_5-甲基咪唑啶_2,4_二酮之 製造： 使用1-(6-曱氧基0比咬-3-基）乙_ ’與實施例Ι-a)同樣地 進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(6-曱氧基吡 咬-3-基）-5 -曱基味°坐咬-2,4-二_。 ]H-NMR (CDCI3) δ : 1.74 (3Η, s), 3.90 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.7 Hz)。 於實施例1中’使用5_(6-甲氧基吡啶_3_基）_5-甲基咪唑 139681.doc -66- 201010983 啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5_ 甲基咪°坐咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.86 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.59 (2H, m), 1.76 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.10 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.70-7.30 (6H, m), 7.40-7.56 (2H, m), 7.83-7.84 (1H，m)，8.10-8.20 (1H，m)。 實施例13 5-(6-乙氧基吡啶_3_基六 ^ 氟_2_羥基丙炫* -2·基）_2_丙基苯氧基）苄基）-5 -甲基咪唑啶_ 2,4-二酮之製造： [化 37]
13-a-l)6-氣-N-曱基終驗醢胺之製造： 於冰浴冷卻下，向6-氣-N-甲基菸鹼醯氣（7.39 g、42 〇 mmol)之四氫呋喃（50 mL)溶液中加入甲基胺（42 mL、84 〇 mmol)、二乙基胺（6.4 mL、46.2 mmol)，於室溫下攪拌3小 。反應完畢後進行減壓濃縮。然後，進行過濾並以四氫 呋喃進行清洗。將所獲得之殘渣再結晶（乙酸乙酯/己烧）， 而獲知作為白色結晶之6-氣-N-甲基終驗醯胺（6.52 g，產率 為 91%)。 H-NMR (CDC13) δ : 3.04 (3Η, d, J=4.9 Hz), 6.39 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.74 139681.doc -67- 201010983 (1H, d，J=2.4 Hz)。 13-a-2)6-乙氧基-N-曱基菸鹼醯胺之製造： 於冰浴冷卻下’向6-氣_>^-甲基菸鹼醢胺（500 mg、2.93 mmol)之乙醇（10 mL)溶液中加入氫化納（純度為5 〇〇/❶）（i7 6 mg、7·33 mmol)，並加熱回流8小時。反應完畢後進行減 壓濃縮。然後’進行過濾並以水、乙酸乙酯進行清洗後， 進行乾燥，而獲得作為白色結晶之6-乙氧基-N-甲基菸鹼 醯胺（556 mg，產率 >1 〇〇%)。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.41 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.02 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.40 (2H，q，J=7.3 Hz)，6.01 (1H，brs), 6.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J=2.4 Hz)。 13-a-3)6-乙氧基-N-甲氧基-N-曱基菸鹼醯胺之製造： 於冰浴冷卻下，向6-乙氧基-N-曱基菸鹼醯胺（556 mg、 3.09 mmol)之乙醇（1〇 mL)溶液中加入4 N之氫氧化鈉水溶 液（4.0 mL)，於50°C下攪拌整夜。反應完畢後進行減壓濃 縮。然後’加入4 N之鹽酸水溶液，以氣仿進行萃取。以 飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層後，進行減壓濃縮。向乙 醇（10 mL)溶液中加入所獲得之粗產物後，於冰浴冷卻下 加入4 N之鹽酸水溶液（4.0 mL)，並於50°C下攪拌整夜。反 應完畢後進行減壓濃縮。然後，加入4 N之氫氧化鈉水溶 液’以氣仿進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水 清洗有機層後’進行減壓濃縮。 接著’使所獲得之粗產物溶解於亞硫醯氣（3 .〇 mL)中， 139681.doc -68 - 201010983 於室没下攪拌1小時。反應完畢後，對反應液進行減壓濃 縮。使所獲得之殘渣溶解於二氣曱烷（3·〇 mL)中，於冰浴 冷卻下加入N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（643 mg、6.6() m〇l)、一異丙基乙基胺（223 kL、1.28 mmol)，並於室溫 下授拌整仪。反應完畢後，向反應液中加入水，以乙酸乙 醋進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，並以硫酸鈉進行乾 燥後’進行減壓濃縮。使用管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）纯 化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之6·乙氧基_N_ 曱氣基-N-曱基於驗醯胺（493 mg、2.35 mmol)。 丨H-NMR (CDC13) δ : 1.41 (3H，t, J=7.3 Hz)，3.38 (3H，s)， 3.58 (3H，s)，4.41 (2H，q，J=7.3 Hz), 6.73 (1H, d，J=8.6 Hz)，7.99 (1H，dd，J=2.2, 8.6 Hz)，8.63 (1H, d，J=2.2 Hz)。 13-a-4) 1-(6-乙氧基°比啶-3-基）乙酮之製造： 使用6-乙氧基-N-甲氡基_N-甲基菸鹼醯胺，與實施例2-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之^(6-乙氧基吡啶-3-基）乙酮標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.42 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.57 (3H, s), 4.44 (2H, q，J=7.3 Hz)，6.76 (1H，d，J=8.6 Hz)，8.14 (1H, dd，J=2.4, 8.6 Hz)，8.76 (1H，d，J=2.4 Hz)。 13-a-5) 5-(6-乙氧基吡啶_3_基）_5_甲基咪唑啶_2,4_二酮 之製造： 使用1-(6-乙氧基吡啶-3-基）乙酮，與實施例l-a)同樣地 進行反應、處理’而獲得作為白色結晶之5-(6-乙氧基 啶-3-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮》 13968!.<!〇( •69- 201010983 ]H-NMR (CDC13) δ : 1.28 (6H，d, J=5.9 Hz), 1·72 (3H，s)， 4.59 (1H, quint, J=5.9 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.6 Hz) 〇 於實施例1中’使用5-(6-乙氧基吡啶-3-基）-5-曱基咪"坐 啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[dHl,3]二氧雜環戊烯-5-基）_5-曱基咪唑啶-2,4-二_，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 JH-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.19-1.61 (5H, m), 1.76 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.35-4.50 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.70-7.57 (8H, m), 8.00-8.29 (2H, m) ° 實施例 14 3-(3-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）- 2-丙基苯氧基）苄基）·5_甲基_5_(6_丙氧基D比啶_3_基）咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化 38]
139681.doc -70- 201010983 J=2.4，8·6 Hz)，8.53 (1H，d, J=2.4 Hz)。 14-a-2)N-甲氧基-N-曱基丙氧基菸鹼醯胺之製造： 針對N-甲基-6-丙氧基終驗酿胺，與實施例n_a)同樣地 進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之N_甲氧基_N_甲 基-6-丙氧基菸鹼醯胺。 ^-NMR (CDCls) δ : 1.03 (3Η, t, j=7.3 Hz), 1.82 (2H, tq, J-6.8, 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.30 (2H, t, J=6.8 HZ)，6 74 (1H, d，J=8.6 HZ), 7·99 (1H，dd, J=1.9, 8.6 HZ)， 響 8.63 (1H, d, J=1.9 Hz)。 ’ l4-a-3) 1-(6-丙氧基吡啶-3-基）乙酮之製造： 針對N-甲氧基-N-甲基-6-丙氧基菸鹼醯胺，與實施例2_ a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之丨_(6_ 丙氧基吡啶-3-基）乙酮。 ^-NMR (CDC13) δ : 1.03 (3Η, t5 j=7.3 Hz), 1.82 (2H, tq, J-7.0，7.3 Hz)，2.57 (3H，s)，4·33 (2H，t，J=7 〇 hz)，6 78 φ d, J=8.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 8.76 (1H, d，J=2.2 Hz)。 14-a-4) 5-甲基-5-(6-丙氧基。比啶_3_基）咪唑咬_2,4_二酮 之製造： 使用1-(6-丙氧基n比咬-3-基）乙酮，與實施例卜a)同樣地 進行反應、處理’而獲仔作為白色結晶之甲基- 5- (6 -丙 氧基π比β定-3 -基）°米嗤α定_ 2，4 -二網。 ^-NMR (CDCI3) δ : 1.28 (6Η, d, J=5.9 Hz), 1.72 (3H, s), 4.59 (1H，quint，J=5.9 Hz), 6.89 (2H, d，J=8.6 Hz), 7.38 1396Sl.doc -71· 201010983 (2 Η，d，J=8 · 6 Η z )。 於實施例1中，使用5-甲基-5-(6-丙氧基％啶-3-基）咪唑 啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5·基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), l.〇4 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.51-1.91 (4H, m), 1.75 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.11-4.60 (6H, m), 6.70-7.49 (8H, m), 7.80-8.20 (2H，m)。 _ 實施例 15 5-(3,4-二甲氧基苯基3·六氟_ 2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 39]
15-a-l) 5-(3,4-一甲氧基本基）-5 -甲基0米唾咬_2,4-二嗣之 製造： 使用1 - [4-(1，2- _曱氣基）笨基]乙酮，與實施例卜a)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(34_二甲氧 基苯基）-5-甲基13米嗅。定-2,4-二。 'H-NMR (DMSO) δ : 1.62 (3Η, s), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.93-7.01 (3H, m), 8.58 (1H，s)，10.73 (1H, s)。 於實施例1中，使用5-(3,4-二甲氧基苯基）-5 -甲基咪♦ 139681.doc -72- 201010983 啶-2,4-二酮來代替5_(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）·5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應 '處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.70 (2H, m)5 1.79 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.84 (1H，s)，3.85 (3H，s)，4.65 (2H，s)，5.92 〇H，s), 6 72 (ih， d，J=8.6 Hz)，6.81-7.56 (9H，m)。 實施例16 ^3^1，1，1，3,3，^六氟-2_羥基丙燒·2_基）_2•丙 基苯氧基）苄基）-5-甲基_5_對甲苯基咪唑啶_2,4_二酮之製 造： [化 40]
16 a-1) 5 -甲基·5_對甲苯基味吃咬_2,4_二酮之製造： φ 制1_[4-(1曱基）苯基]乙_，與實施例Ι-a)同樣地進行 反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_甲基巧_對甲苯基咪 °坐咬-2,4-二酮。 ^-NMR (CDC13)8:1.28 (6H, d, J=5.9 H2)}1.72 (3H, s), 4.59 (1H，quint，J=5.9 Hz)，6 89 (2H，d，j=8 6 叫，7 38 (2H，d，J=8.6 Hz)。 ’ 於實施m中，使用5-甲基·5_對甲笨基味㈣_24_二晒 來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戍稀_5_基）_5_甲基㈣咬_ H酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 139681.doc -73- 201010983 物之標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3) δ ： 〇.93 (3Hj t> J=7 3 Hz)? (2H, m)，1.78 (3H，s)，2.33 (3h，s)，2.64 (2H, t，1=7.6 Hz), 3.62 (1H，s)，4.64 (2H，s)，5 73 (1H，s)，6 77 (ih, d，J=8 6 Hz), 6.83-6.88 (1H, m), 6.93-6.95 (1H, m), 7.04-7.35 (6H, m), 7.38-7.56 (2H，m) 〇 實施例17 •六a_2經基丙烧_2壯2_丙 基苯氧基）节基）-5·甲基_5_(4“肖基苯基卜米♦咬_2,4_二g同之 製造： [化 41]
17 a) 5甲基5 (4~硝基苯基）咪°坐咬-2,4-二嗣之製造： 使用1-[4-(1-硝基）苯基]乙酮，與實施例丨⑷同樣地進行 反應、處理，而獲得作為白色結晶之5甲基_5_(4_硝基苯 基）咪唑淀-2,4-二酮。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.71 (3H，s)，7.78 (2H，d，J=8 6 Hz)， 8.27 (2H，d, J=8.6 Hz), 8.82 (1H，s)，10.98 (1H，s)。 於實施例1中，使用5-甲基-5-(4-石肖基苯基）咪嗤咬_2,4_ 二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）_5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ : 92 (3H，％ J=7.3 Hz)，1.55-1.69 (2H， 139681.doc -74- 201010983 m)，1.84 (3H，s)，2.62 (2H，t，J=7.6 Hz)，3.85 (1H，s)，4·65 (2H，s)，6.48 (1H，s)，6.79 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.84-6.91 (1H, m)，7.02-7.06 (1H，m)，7.30-7.32 (2H，m)，7.40-7.44 (1H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.18-8.23 (2H, m)。 實施例 18 5-(3,4_二氣笨基）-3-(3-(4-(Ι,ι,ι,3,3,3-六氟-2-羥 基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5 -甲基咪《坐咬-2,4-二_ 之製造： [化 42]
18-a-l) 5-(3,4-二氣苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製 造： 使用1 - [4-(3,4-二氣）苯基]乙酮，與實施例1 -a)同樣地進 行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5-(3,4-二氣苯基）-5-甲基咪》坐"定-2,4-二酮。 】H-NMR (CDC13) δ : 1.28 (6H，d，J=5.9 Hz)，1.72 (3H，s)， 4.59 (1H, quint, J=5.9 Hz), 6.89 (2H, d, J=B.6 Hz), 7.38 (2H, d，J=8.6 Hz)。 於實施例1中，使用5_(3，4_二氣苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯基）-5-甲基咪 0坐咬-2，4- _嗣，同樣地進行反應、處理’而獲付作為無色 油狀物之標題化合物。 139681.doc -75- 201010983 ]H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.61 (1H, s), 4.64 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.84-7.58 (9H, m) 0 實施例19 3-(3-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）苄基）-5-甲基-5-(6-(曱硫基）"比啶-3-基）咪唑啶_ 2,4-二酮之製造： [化 43]
19-a-l) 6-(甲硫基）菸鹼酸甲酯之製造： 向Ν,Ν'-二甲基甲醯胺（ι·5 mL)中加入6-氣菸鹼酸甲酯 (100 mg、0.583 mmol)後，於冰浴冷卻下加入甲硫醇鈉（41 mg)，接著於室溫下攪拌3小時。向反應溶液中加入水，以 乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫 酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法 (己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣’而獲得作為黃色油狀 物之6-(曱硫基）菸鹼酸甲酯120 mg(產率>100%)。 ^-NMR (CDCI3) δ : 2.61 (3Η, s), 3.93 (3H, s), 7.23 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.6, 8.1 Hz), 9.02 (1H, d, J=1.6 Hz)。 19-a-2) 6-(曱硫基）菸鹼酸之製造： 向甲醇（3.0 mL)中加入6-甲硫基菸鹼酸乙酯（120 mg、 139681.doc -76· 201010983 0.583 mmol)，並於冰洛冷卻下加入氫氧化納水溶液（5 mL) ’接著於室溫下攪拌1小時。對反應溶液進行減壓濃 縮。加入4 N之鹽酸水溶液，以氯仿進行萃取。以飽和鹽 水清洗有機層後’使用無水硫酸鈉進行乾燥，而獲得作為 白色結晶之6-(甲硫基）菸鹼酸78 mg(產率為79%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 2.62 (3Η, s), 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 8·09 (1H，dd，J=1.6, 8.4 Hz), 9.09 (1H，d，J=1.6 Hz)。 19-a-3) N-甲氡基-N-曱基-6-(曱硫基）菸鹼醯胺之製造： ❹ 針對甲硫基）菸鹼酸，與實施例13-a)同樣地進行反 應、處理’而獲得作為白色結晶之N·甲氧基_n_曱基_6_(甲 硫基）菸鹼醯胺。 ^-NMR (CDCI3) δ : 2.60 (3Η, s), 3.38 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.23 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J=1.6, 8.6 Hz), 8 · 8 4 (1H，d，J = 1 · 6 H z ) 0 l9_a_4) 1-(6-(曱硫基）吡啶基）乙酮之製造： φ 使用Ν_甲氧基-Ν-甲基_6_(甲硫基）菸鹼醯胺，與實施例 13-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之^ (6-(甲硫基比啶-3-基）乙酮。 ^-NMR (CDCI3) δ : 2.59 (3Η, s), 2.61 (3H> s), 7.25 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.98 (1H, d, J=2.4 Hz)。 19-a-5) 5-曱基-5-(6-(甲硫基）吡啶_3_基）咪唑啶_2,4_二酮 之製造： 使用1-(6-(曱硫基）吡啶-3-基）乙鲖，與實施例1-a)同樣地 139681.doc -77- 201010983 進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_甲基_5_(6_(曱 硫基）吡"定-3-基）咪峻啶-2,4_二酮。 H-NMR (CDC13) δ : 1.75 (3H，s)，2.53 (3H，s)，7.28 (1H，d， J=8.6 Hz), 7.76 (1H, dd, J=1.9, 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.9 Hz)。 於實施例1中，使用5-甲基-5_(6•(甲硫基）吡啶_3_基）咪唑 0定-2,4-二嗣來代替5-(苯并[(1][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.76 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.36-1.47 (2H, m), 1.70 (3H, s), 2.43-2.48 (2H, m), 2.49 (3H, s), 4.52-4.60 (2H, m), 5.52 (1H, brs), 6.43 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.73 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J=l·7 Hz)。 實施例20 3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）苄基）-5-曱基-5-(6-(甲基亞磺醯基）°比啶-3-基）咪 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 44]
139681.doc -78- 201010983 於冰浴冷卻下，向3-(3-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_ 2-基）-2-丙基苯氧基）节基）_5_甲基_5_(6_(曱硫基）。比啶_3_基） 咪唑啶-2,4-二酮（1〇 mg、0.0159 mmol)之乙腈（640 pL)之 溶液中加入氣化鈕（0.6 mg、0.0015 9 mmol)、30%之雙氧水 (71 pL、0.07967 mmol)後，於冰浴冷卻下授拌1小時。然 後’於室溫下攪拌9小時。向反應液中加入水，以乙酸乙 醋進行萃取後，以飽和鹽水清洗進行有機層，使用無水硫 酸納進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法 ® (乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之 標題化合物7.2 mg(產率為70%)。 JH-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.65 (2H m), 1.88 (3H, s), 2.62-2.65 (2H, m), 2.81-2.83 (3Hj 4.64-4.74 (2H, m), 5.74 (1H, brs), 6.36 (1H, d, J=8.1 Hz)
6.51 (1H, dd, J=7.4, 8.1 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.95 (iH d, J=8.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.30-7.38 (2H, m) 7.57 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.87-7.92 (1H, 8.71 (1H, d，J=2.2, 10.1 Hz)。 實施例21 3-(3-(4-(l，l，l,3,3,3-六氟-2_羥基丙烷-2-基）_2_丙 基本氧基）卞基）-5-甲基- 5- (6-(曱基績酿基）0比咬-3-基）π米。坐 啶-2,4-二酮之製造： [化 45]
139681.doc -79· 201010983 於冰浴冷卻下，向3-(3-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2一基）_2_丙基苯氧基）苄基）-5-甲基-5-(6-(甲硫基比啶-3-基） 口米唾咬-2,4_ 二鲷（10 mg、0.0159 mmol)之甲醇（640 μί)之 溶液中加入氣化鈕（0.6 mg、0.00159 mmol)、30%之雙氧水 (71 μι、0.07967 mmol)後，於冰浴冷卻下攪拌1小時。然 後’於室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水，以乙酸乙 酿進行萃取後’以飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉 進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用石夕膠管柱層析法（乙酸 乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之標題 化合物11.3 mg(產率>99%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.65 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.21 (3H, s), 4.31 (1H, brs), 4.66 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.58 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.10 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 8.84 (1H, d，J=2.0 Hz)。 實施例22 5-(呋喃_2-基）-3-(3-(4-(1 六氟_2_羥基 丙烧-2·基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5 -甲基味®坐咬_2,4-二嗣之 製造： [化 46]
139681.doc -80- 201010983 22_a-l)5·(咬喃-2·基）_5_曱基味cr坐咬_2,4-二嗣之製造· 使用1-[呋喃-2-基]乙酮，與實施例丨^)同樣地進行反 應、處理，而獲得作為白色結晶之咬喃-2-基）-5-甲基味 °坐D定-2，4 -二闕。 'H-NMR (DMSO) δ : 1.62 (3Η, s), 6.43 (1H, s), 7.63 (lH, s), 8·38 (1H, s), 10.78 (1H，s)。 於實施例1中’使用5-(呋喃-2-基）_5_曱基咪唑啶-2,4-二 酮來代替5-(苯并[d][ 1,3]二氧雜環戊烯_5_基）-5-甲基11 米嗓 ® 啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油 狀物之標題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.58-1.72 (2H， m)，1.77 (3H，s)，2.66 (2H，t，J=7.3 Hz)，3.66 (1H，s)，4·7〇 (2H, s), 5.65 (1H, s), 6.30-6.35 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=l·5 Hz), 6.84-6.90 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.0, 2.0 Hz), 7.07-7.56 (5H, m) ° 實施例23 3-(3-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙 基笨氧基）苄基）-1,5，5-三甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 47]
於實施例1中，使用1，5,5-三甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替 5_(笨并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二 _ ’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之標 139681.doc •81 · 201010983 題化合物。 Ή-NMR (CDC13) δ ： 0.93 , , η , (6ίί，S)’ UH, t, J=7.3 Hz), 1.34 v 1.57-1.69 (2H, m)，2.65 Qh 十 τ ， (3只， VH，t，J=7.6 Hz), 2.87 k - 4.00 (1H，s)，4·63 (2H ς、…， n ^
V rt，s)，5.03 (1H，s)，6.80-P m) o 實施例24叩例^’如-六氟⑭基丙^基广2』 基苯氧基）节基）-1,3-二氮雜螺[4 4]壬燒_2,4_二納之製邊 [化 48]
24-a-l) 1，3-二氮雜螺[4.4]壬院_2,4·二酮之製造： 使用環戊酮，與實施例i.a)同樣地進行反應、處嫂’而 獲得作為白色結晶之1，3-二氡雜螺[4 4]壬烷_2,4_>S同。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.78-2.09 (8Η, m) 〇 於實施例1中，使用I，3-二氮雜螺Η.4]壬院_2,4_二酮來 代替5-(苯并[dHlJ]二氧雜環戊烯_5_基）_5_甲基咪唑啶_ 2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ ： 〇·93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.57-2 20 (10H，m), 2.65 (2H，t，J=7.6 HZ), 3 92 (1H，s), 4 64 (2h，s), 5.90 (1H，s)，6.81 (1H，d，：Τ=8·6 Hz)，6.84_6 95 (2H,叫 7.〇7-7.31 (2H，m)，7.43 (1H，dd，J=1 5, 8 6 Hz)，7 % ⑽’’ d，J= 1 · 5 Hz) 〇 13968l.doc 82· 201010983 實施例25斤)-3-(3-(5-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2-基）-3-(丙-1-烯基比啶-2-基氧基）苄基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： &)2-氯-5-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2-基）《比 啶之製造： [化 49]
於-78°C下，向6-氯菸鹼醯氯（5〇〇 mg、2.84 mmol)之乙 二醇二曱基醚（20 mL)之溶液中加入氟化四甲基銨（794
mg、8·52 mmol)、三氟甲基三甲基矽烷（14 mL、8·52 mmol)，缓慢升溫至室溫後，攪捭12小時。於冰浴冷卻下 向反應液中加入水、1 N-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯進行萃 取後，以餘和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥 後’進行減壓濃縮，而獲得粗產物（丨〇 g)。向粗產物（i 〇 g)之二氯曱烷（30 mL)溶液中加入二異丙基乙基胺〇 5 mL、8_52 mmol)、氣甲基甲基醚（324 、4 26 mm〇1)，於 4〇t下攪拌整夜。然後，加入二異丙基乙基胺（1 5 mL、 8.52 mmol)、氣甲基甲基醚（324 、4 26 mm〇1)並於4〇它 下授拌整伙，再向該反應液中加入水，以氣仿進行萃取 後以飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥 後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯） 所獲得之殘渣，而獲得作為黃色結晶之標題化合物 139681.doc -83- 201010983 790 mg(產率為 86%)。 !H-NMR (CDC13) δ : 3.57 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.46 (1H, d J=8.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.9, 8.6 Hz), 8.67 (lH, d, J=2 9 Hz)。 匕）3-烯丙基-2_氣_5_(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙 炫《-2-基）°比咬之製造： [化 50]
於-78°C下’向2-氣-5-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧 基）丙烧-2-基）》比咬（50 mg、0.155 mmol)之四氫咬味（2 mL) 之溶液中加入丁基链（71 pL、1.70 mmol)後，攪拌3〇分 鐘。於-78。(：下加入烯丙基碘（71 pL、0.773 mmol)，於室 溫下攪拌1小時。於室溫下向反應液中加入飽和氣化敍水 溶液、水，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機 層’使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽 膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得 作為黃色油狀物之標題化合物3 6 mg(產率為64%)。 !H-NMR (CDC13) δ : 3.54-3.57 (5Η, m), 4.88 (2H, s), 5.12- 5.25 (2H, m), 5.88-5.98 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.52 (1H，d, J=2.2 Hz)。 〇)作)_3-(5-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2-基）-3-(丙· 1 -烯基）〇比咬-2-基氧基）苯甲酸甲醋之製造： 139681.doc 84· 201010983 [化 51] F3Cv ,cf3 於冰浴冷卻下，向3_稀丙基 (甲氧基甲氧基）丙烧_2_基）η比咬（8〇 0 22〇 之
N’N-二甲基甲酿胺（2 mL)之溶液中加入氫化鈉（14.4 mg、 0.330 mmol)、3-經基苯甲酸曱醋（5〇 mg、〇 33〇馳叫後， 於_下擾拌18小時。進而，於贿下檀拌3小時。於室 溫下向反應液中加人水，以乙酸乙g旨進行萃取後，以飽和 鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之 殘渣，而獲得作為無色油狀物之標題化合物81 mg(產率為 76.5%)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 1.98 (3Η, dd, J=1.7S 6,6 Hz), 3.55 (3H, φ s), 3.92 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.46 (1H, qd, J=6.6, 15.6 Hz), 6.71 (1H，dd，J=l.7, i5.6 Hz)，7.36-7.39 (1H，m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.83 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.92-7.95 (1H, m), 7.97 (1H，d, J=2.2 Hz)，8.18 (ih，d，J=2.2 Hz)。 d) (£)-(3-(5-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）_3_(丙-1-烯基）吡啶_2-基氧基）苯基）曱醇之製造： 139681.doc -85 - 201010983 [化 52]
於冰浴冷卻下，向六氟_2_(甲氧基 曱氧基）丙烷-2-基）-3-(丙-1-烯基）吡啶_2_基氧基）苯甲酸甲 酯（81 mg、0.168 mmol)之四氫呋喃（2 mL)之溶液中加入氫 化銘裡（9.6 mg、0.252 mmol)後’於室溫下攪拌3小時。向 反應液中加入甲醇、水後，進行矽藻土過濾。以乙酸乙酯馨 進行萃取後’以飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進 行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（乙酸乙 醋）純化所獲得之殘渣’而獲得作為黃色油狀物之標題化 合物72 mg(產率為94.9%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 1.97 (3Η, dd, J=1.7, 6.6 Hz), 3.55 (3H, s), 4.68 (1H, S), 4.74 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.45 (1H, qd, J=6.6, 15.3 Hz), 6.70 (1H, dd, J=1.7, 15.3 Hz), 6.95-7.10 φ (2H, m), 7.19-7.30 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.95 (1H, s)，8.19 (1H，s) 〇 e) (E)-3-(3-(5-(l，i，i，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-3-(丙-1-烯基比啶-2-基氧基）节基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_甲 基咪峻咬-2，4-二酮之製造： 139681.doc -86 - 201010983 [化 53]
針對（£)-(3-(5-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-3-(丙-1-稀基）〇比η定-2-基氧基）苯基）甲醇，與製造例 3b)同樣地進行反應、處理後，於實施例1中，使用5-(4-(1-甲基乙氧基）笨基）-5-甲基咪峻咬-2,4-二酮來代替5·(苯并 ® [d][l，3]二氧雜環戊烯_5-基）-5-甲基咪嗤。定-2,4-二酮，同樣 地進行反應、處理’而獲得作為無色油狀物之標題化合 物。 H-NMR (CDC13) δ : 1·31 (6H，d，J=5.9 Hz), 1.77 (3H，s)， 1.96 (3H, dd ,1=1.4, 6.8 Hz), 4.25 (1H, s)5 4.51 (1H, q, J=5.9 Hz), 4.66 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J=6.8, 15.9 Hz), 6.68 (1H, dd, J=1.4, 15.9 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.9 φ Hz), 7.05-7.38 (6H, m), 8.02 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.2 Hz)。 實施例26 3-(3-(5-(1,1，1，3,3,3-六氟_2-羥基丙烷·2-基）-3-丙 基°比啶-2-基氧基）苄基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_甲基 咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 54]
139681.doc • 87 · 201010983 使用（E)-3-(3-(5-(l，l，l,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_3-(丙-l-烯基）°比啶·2-基氧基）苄基）-5-(4-(l-曱基乙氧基）苯 基）-5 -甲基咪唑啶-2,4-二酮，與製造例1 c)同樣地進行反 應、處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.99 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.64-1.78 (5H, m), 2.71 (2H, t ,J=7.6 Hz), 4.51 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.65-4.66 (2H, m), 6.11 (1H, s), 6.81-6.87 (3H, m), 7.02-7.20 (3H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 7.79 (1H, d，J=2.2 Hz)，8.25 (1H，d，J=2.2 Hz)。 實施例 27 3-(1-(3-(4-(1,1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2·基）-2-丙基苯氧基）苯基）乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-曱基 咪唑啶-2,4-二酮之製造： &)1-(3-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）乙醇之製造： [化 55]
於氬氣環境下’於0。(3下向3-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲 氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯甲醛（3 〇〇 mg、 666 μιηοΐ)之四氫溶液（6 mL)中加入曱基溴化鎂之四氫呋喃 溶液（0.97 mol/L、83 0 μί)。反應完畢後，向反應液中加入 2 mol/L之鹽酸進行中和’加入水並以乙酸乙酯進行萃取 後’進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯） 139681.doc •88- 201010983 純化所獲得之殘潰，而獲付作為無色油狀物之標題化合物 308 mg(產率為 99%)。 1H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.50 (6H，d， J=6.8 Hz), 1.59-1.71 (2H，m)，2.69 (2H，t，J=7-6 Hz), 3.55 (3H，s), 4.85-4.90 (3H，m)，6.80-6.88 (2H，m)，7.06-7.16 (2H，m)，7.30-7.46 (3H，m)。 b) 3-(l-(3-(4-(l，l，l,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2·基）_2-丙基苯 氧基）苯基）乙基）-5-(4-( 1-甲基乙氧基）苯基）-5 -甲基味唾淀_ 2,4-二酮之製造： [化 56]
於冰浴冷卻下，向1-(3-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲 氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）乙醇（40.0 mg、85.8 φ Pmo1)、5-(4-0-曱基乙氧基）苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮 (32.0 mg)及三苯基膦（56.3 mg)之四氫呋喃（5 mL)溶液中加 入偶氮二甲酸二乙醋（約2.2 mol/L之甲苯溶液，97.5 pL)。 反應完畢後，對反應液進行減壓濃縮，使用矽膠薄層層析 法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣。於室溫下，向所獲 得之化合物中加入2 mol/L之氣化氫乙酸乙酯溶液 mL)。反應完畢後，對溶液進行減壓濃縮後，使用薄層矽 膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化殘渣，而獲得作為無色 油狀物之標題化合物37.2 nag(產率為66%)。 139681.doc •89- 201010983 jfi-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3H，l J=7.3 Hz)，1>31 (6H，d， J=5.9 Hz), 1.56-1.84 (8H, m)，2.66 (2H，t，J=7.6 Hz)，3·68 (1H，s)，4.51 (1H，q，J=5.9 HZ)，5 31 (1H，q，J=7.〇 Hz)， 5.66 (1H，s)，6.68-7.55 (llH，m) ° 實施例28 5-(2,3-二氫笨并呋喃_5_基卜3-0^3·^4^1 J，1,3, 3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）乙基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 57]
使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-5_曱基咪唑啶-2,4·二酮 來代替實施例27b)之5-(4-(卜曱基乙氧基）苯基）-5-甲基咪唑 啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油 狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.84 (8H, m), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.13-3.20 (2H, m), 3.82 (1H, s), 4.51-4.60 (2H，m)，5.30 (1H, q，J=6.5 Hz), 5.80 (1H，s)， 6.65-7.55 (10H, m)。 實施例 29 3-(1-(3-(4-(1,1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷 _2-基）_2_ 丙基苯氧基）苯基）乙基）-5-(6-甲氧基"比啶-3-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： -90· 139681.doc 201010983 [化 58]
使用5-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-曱基咪唑啶_2,4·二酮來代 替實施例27b)之5-(4-(1 -曱基乙氧基）苯基）_5_甲基咪唑啶_ 2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。 Ή-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.80 (8H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.09 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 5.23 (1H, s), 6.72-7.57 (8H, m), 8.02-8.34 (2H, m) 〇 實施例30 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）3_(3 (4- (1，1，1，3,3,3 -六氟-2-經基丙烧-2-基）_2-丙基苯氧基）苯乙 基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： a) 4-(1，1，1，3,3,3 -六氣-2-(甲氧基甲氧基）丙烧_2_基）_2丙 ©基-1-(3-乙烯基苯氧基）苯之製造： [化 59]
使用3-乙烯基苯基硼酸來代替3-(羥甲基）苯基蝴酸，與 製造例3a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。
^-NMR (CDCI3) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.61-1.74 (2H 139681.doc -91- 201010983 m)，2.70 (2H，t，J=7.3 Hz)，3.56 (3H，s)，4.86 (2H, s)，5.28 (1H，dd，J=0.5, 10.8 Hz)，5.74 (1H，dd，J=0.5, 17.6 Hz)， 6.69 (1H, dd, J=10.8, 17.6 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.87 (1H, ddd, J=1.4 Hz, 2.4, 8.1 Hz), 7.07 (iH, dd, J=1.9 2 4
Hz), 7.19 (1H, ddd, J=1.4, 1.9，8.1 Hz), 7 31 (1H dd J=8.1, 8.1 Hz), 7.30-7.50 (2H, m)= b) 2-(3-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基）_ 2-丙基苯氧基）苯基）環氧乙烷之製造： [化 60]
於室溫下，向4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(曱氧基曱氧基）丙 烷-2-基）-2-丙基-1-(3-乙烯基苯氧基）苯（686 mg、ία mmol)之氯仿溶液（10 mL)中加入碳酸氫鈉（51〇 mg)、間氣 過苯甲酸（60%)(880 mg)並進行攪拌。反應完畢後，向反 應液中加入硫代硫酸納水溶液、飽和碳酸氫納水溶液，以 乙酸乙酯進行萃取後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油 狀物之標題化合物552 mg(產率為78%)。 ]H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J=2.7, 5.7 Hz), 3.15 (1H, dd, J=4.1, 5.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J=2.7, 4.1 Hz), 4.85 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.89- 139681.doc •92- 201010983 6.96 (2H, m), 7.07 (1H, ddd, J=1.4 Hz, 1.4, 8.1 Hz), 7.30-7.40 (2H，m), 7.48 (1H, d; J=1.4 Hz)。 c) 2-(3-(4-(1，1,1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基）_ 2-丙基笨氧基）苯基）乙醇之製造： [化 61]
Ο 於氬氣環境下，於〇°C下向2-(3-(4-(l，l,l，3,3,3-六氟-2- (曱氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）環氧乙烷 (550 mg、1.18 mmol)之四氫呋喃溶液（10 mL)中加入三氟 化硼乙醚錯合物（400 pL)、氰基硼氫化鈉（222 mg)並進行 授拌。反應完畢後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，以乙酸乙酯進行萃取後’進行減壓濃縮。使用矽膠管 柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣’而獲得作為 無色油狀物之標題化合物252 mg(產率為46%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.87 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.41-4.57 (4H, m)5 3.88 (1H, dt, J=6.5, 6.5 Hz), 4.86 (2H, s), 6.81-7.08 (4H，m)，7.27-7.46 (3H，m)。 d) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5·基）_3_(3_(4_u,1，1,3,3,3- 六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯乙基）-5-甲基咪唑 啶-2,4-二酮之製造： i39681.doc _93· 201010983 [化 62]
使用2-(3-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2_(甲氧基甲氧基）丙烧_2_ 基）-2-丙基苯氧基）苯基）乙酵來代替i ^ 醇，並使用5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5基）_5甲基咪 唾咬-2,4-二酮來代替5_(4_(1_甲基乙氧基）笨基）_5甲基咪_ 唑啶-2,4-二酮，進行與實施例27b)相同之操作，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.57-1.70 (2H, m), 1.69 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.93 (2H, t, J=7 3
Hz), 3.70-3.79 (3H, m)s 5.77 〇H, s), 5.94 (2H, s), 6.73- 6.95 (7H, m), 7.17 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.6 Hz)，7·55 (1H, s)。 實施例31 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5•基）_5乙基_3_(3_ ® (4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-經基丙烧_2_基）_2_丙基苯氧基）笨乙 基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 63]
使用5-(苯并[dni，3]二氧雜環戊烯_5基）·5乙基咪唑啶 139681.doc -94- 201010983 2,4-二酮來代替實施例3〇d)之5-(笨并[…[^]二氧雜環戊 稀-5-基）-5-曱基咪唑咬-2,4-二酮’同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ❹s)。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.82 (3Η, t, J=7.3 Hz), 〇·95 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.58-1.71 (2H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.62 (1H, s), 3.74 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.85 (1H, s), 5.94 (2H, s), 6.74-6.96 (7H, m), 7.18 (1H, d, J=g.6 Hz), 7.43 (1H, d5 J=8.6 Hz), 7.55 (1H, 實施例32 5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛_6_基）_5_乙基 (3-(4_(l，l，l’3,3,3-六氟_2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯 乙基）°米唾咬_2,4_二酮之製造： [化 64]
使用5-(2,3-二氫苯并[b][1，4]戴奥辛6_基）_5_乙基咪唑 啶_2,4·二酮來代替實施例3〇d)之5-(苯并[dH1，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDCI3) ：0.82 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J 7.3 Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.67 (2H, t, J 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.70 (1H, s), 3.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.22-4.25 (4H, m), 5.77 (1H, s), 6.73-7.29 139681.doc -95- 201010983 (8H，m)，7.43 (1H，d，J=8.6 Ηζ)，7·55 (1H，s)。 實施例33 3-(3-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2-丙 基苯氧基）苯乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-甲基咪唑 啶-2,4-二酮之製造·· [化65]
使用5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮 來代替實施例30d)之5-(苯并[d][l,3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.59-1.69 (2H, m), 1.71 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.69 (1H, s), 3.76 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.51 (1H, q, J=6.5 Hz), 5.70 (1H, s), 6.74-6.86 (6H, m), 6.93 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.16-7.27 (3H, m), 7.42 (1H, d，J=8.6 Hz)，7.55 (1H，s)。 實施例34 5-(苯并[d][ 1，3]二氧雜環戍稀-5-基）-3-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 勾4-(4-(1，1,1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）苯甲醛之製造： 13968I.doc -96- 201010983 [化 66]
使用4-甲醯基硼酸來代替3_(羥甲基）苯基硼酸，與製造 例3a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之 目標化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.66 (2H, ® m), 2.61 (2H, t5 J=7.6 Hz), 3.57 (3H, s)5 4.88 (2H, s)5 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7·85-7·91 (2H，m)，9_95 (1H，s)。 b) (4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氡基曱氧基）丙烷·2_基）_2_ 丙基苯氧基）苯基）甲醇之製造： [化 67]
使用4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基苯氧基）苯甲醛，進行與製造例4b)相同之操 作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.70 (3H, m), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.55 (3H, s), 4.69 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.85 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.96-7.01 (2H, m)，7.30-7.47 (4H，m)。 139681.doc -97- 201010983 c) 5-(苯并[d][ 1,3]二氧雜環戊烯-5_基）-3-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5-甲基咪唑 啶·2,4-二酮之製造： [化 68]
使用（4-(4-(1,1，1,3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）甲醇，進行與實施例30d)相同之操〇 作’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.62 (1H, s), 4.63 (2H, s), 5.85 (1H, s), 5.95 (2H, s), 6.75-7.00 (6H, m), 7.32 (2H，d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.55 (1H，s)。 實施例35 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5-基）-5-乙基-3-(4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）节 基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： ❹ [化 69]
於實施例34c)中，使用5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-乙基咪唑啶_2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氡雜環 戊稀-5-基）-5 -曱基σ米吐咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 139681.doc -98- 201010983 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3H，" ，，J 7.3 Hz), 1.57-1.70 (2Η m)，1_69 (3H，s)，2.67 (2H，t，J=7 6 H、 ， 7·6 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.70-3.79 (3H, m), 5.77 (iH ^ . UH，s)，5.94 (2H，s)，6.73_ 6.95 (7H, m)，7.17 (1H，d，J=8 6 w” J J 8·6 Hz), 7.43 (IH, d, J=8.6
Hz), 7.55 (1H，s)。 -6-基）-5-乙基·3_ 實施例36 5-(2,3-二氫苯并[b][l4]戴奥辛 2_基）-2-丙基苯氧基）苄
(4-(4-(1,1,1,3,3,3-六說-2-經基丙燒 基）°米峻唆-2,4-二酮之製造： [化 70]
於實施例34c)中’使用5-(2,3-二氫笨并[b][i，4]戴奥辛_6_ 基）-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(笨并[d][i，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-甲基 米峻咬-2,4-二網，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.81 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 2.01-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.57 (IH, s), 4.20-4.24 (4H, m), 4.61 (2H, s), 5.83 (IH, s), 6.78-7.00 (6H, m), 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H，d，J=8.6 Hz)，7·55 (IH, s)。 實施例 37 3-(4-(4-(l，l，l，3,3,3 -六氣-2 -經基丙炫(-2-基）-2-丙 基苯氧基）苄基）-5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）-5-甲基咪唑啶- 139681.doc -99- 201010983 2,4-二酮之製造： [化 71]
於實施例34c)中，使用5_(4-(i-甲基乙氧基）苯基）_夂甲氧 味唾咬-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊歸^ 基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 ，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 丨H-NMR (CDC13) δ ·· 〇‘93 (3H，t，J=7.3 Hz)，1_32 (6H，d J=5.9 Hz), 1.59-1.68 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.65 (2H, t J=7.6 Hz), 3.56 (1H, s), 4.53 (1H, d, J=5.9 Hz), 4.63 (2H s), 5.71 (1H, s), 6.80-6.91 (5H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.43 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.56 (2H, s)。 實施例38 3-(4-(4-( 1,1,1，3,3,3·六氟_2-羥基丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）苯乙基）-5-(4-(1- T基乙氧基）苯基）_5_甲基咪唾 啶-2,4_二酮之製造： a) 4-(1,1，1，3,3,3 -六氣-2-(甲氧基甲氧基）丙烧-2-基）-2-丙 基-1-(4-乙烯基苯氧基）苯之製造·· [化 72]
使用4-乙烯基苯基硼酸來代替苯基硼酸，與製造例3a)同 139681.doc -100- 201010983 樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合 物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.21 (1H, dd, J=1.5, 10.8 Hz), 5.68 (lH,dd, J=1.5, 17.6 Hz), 6.7〇 (1H, dd, J=10.8, 17.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.92-6.99 (2H，m)，7.34-7.48 (4H, m)。 b) 2-(4-(4-( 1，1，1，3,3，3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_ ® 2-丙基苯氧基）苯基）乙醇之製造： [化 73]
於室溫下，向4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烷-2-基）-2-丙基-1-(4-乙烯基苯氧基）苯（242 mg、539 μιηοΐ)之氣仿溶液（5 mL)中加入碳酸氫鈉（181 mg)、間氣過 ® 苯曱酸（60%)(3 10 mg)並進行攪拌。反應完畢後，向反應 液中加入硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙 酸乙酯進行萃取後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法 (己烧/乙酸乙醋）純化所獲得之殘渣，而獲得無色油狀物。 於氬氣環境下’於〇C下向該無色油狀物之四氫咬喃溶液 (2 mL)中加入二乱化爛乙_錯合物（4〇 μΕ)、氰基·氫化納 (40 mg)並進行攪拌。反應完畢後’向反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，進行減壓濃 139681.doc •101- 201010983 縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘 液’而獲得作為無色油狀物之標題化合物76 mg(產率為 30%) ° !H-NMR (CDCI3) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.71 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.87 (1H, t, J=6.5 Hz), 3.55 (3H, s), 3.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.85 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.93-6.98 (2H, m), 7.20-7.23 (2H, m), 7.30-7.47 (2H, m)。 c) 1-(4-(2-溴乙基）苯氧基）_4-(i，i，i，3,3,3_六氟_2_(曱氧基甲 氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯之製造： [化 74]
使用2-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟4-2-(曱氧基甲氧基）丙燒_2_ 基）-2-丙基笨氧基）苯基）乙醇’進行與製造例3 b)相同之操 作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.71 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.15 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.55 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.85 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, d，J=8.6 Hz)，7.56 (2H, s)。 d) 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-經基丙烧-2 -基）-2-丙基苯氧 基）苯乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）笨基）_5_甲基味β坐咬·2,4_ 139681.doc •102· 201010983 二酮之製造： [化 75]
使用1-(4-(2-溴乙基）苯氧基 ❹
基甲氧基）丙烧-2·基）·2·丙基苯，進行與實施例9=(甲氧 作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 目同之操 H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7 3 i h 1.29 (6H d J=6.2 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 1.72 (3H , ， ”，2.67 (2H，t J=7.6 Hz), 2.92 (2H, t, J-6.2 Hz), 3.75 (2H t τ ’ 、、J=6.2 Hz) 3.77 (1H，s)，4.49 (1H，q，J=6.2 Hz)，5.73 (1H ， s), 6.73 (ih, d，J = 8.6 Hz)，6.81-6.91 (4H，m)，7.10-7.14 、 ’ UH, m)s lA2 (1H，d，J=8.6Hz)，7.55 (2H，s)。 實施例39 5-(2,3-二氫苯并[bni，4]戴奥辛基）_5_乙基_3 (4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-經基丙烧-2-基）-2-丙基笨氧芙）苯 乙基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 76]
於實施例38d)中，使用5-(2,3-二氫苯并[b][l,4]戴奥辛· 139681.doc -103- 201010983 6-基）-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(4-(1-甲基乙氧基）笨 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.82 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.70 (2H, m)，1.96-2.16 (2H，m)，2.67 (2H， t，J=7.6 Hz)，2.91 (2H, t，J=7.3 Hz)，3.73 (2H，t, J=7.3 Hz), 3.78 (1H, s), 4.11-4.18 (4H, m), 5.88 (1H, s), 6.70-7.12 (8H，m), 7.42 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.54 (1H, s)。 實施例40 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）_3_((4_(4_春 (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶-2-基）甲基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造： a) 2-氯·4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基苯氧基比啶之製造： [化 77]
使用2-氣吡啶-4-硼酸來代替3-(羥曱基）苯基硼酸，與製 造例3 a)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油狀物 之目標化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.58 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.2, 5.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50-7.57 (3H，m)，8.26 (1H，d，J=5.4 Hz)。 139681.doc •104· 201010983 》4-(4-(1’1，1，3,3,3_六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基本氧基）-2 -甲基。比11定之製造： [化 78]
f3c 〇
I 於氬氣環境下且於室溫下’向2_氣_4_(4_(1，1，1,3,3,3_六 氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_丙基苯氧基比啶（867 ® mg、559 μϊηο1)之丨，4-二噚烷溶液中加入三甲基鋁之庚烷溶 液（2 mol/L、1.13 mL)、四（三苯基膦）鈀錯合物（218 mg) 後，於80。(：下進行加熱。反應完畢後，於室溫下向反應液 中加入水、2 mol/L之鹽酸進行中和，以乙酸乙酯進行萃 取後’進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙 醋）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物之標題化 合物780 mg(產率為94%)。 JH-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.64 (2H, _ m), 2.52 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.30 (1H, dd, J=2.2, 5.7 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6
Hz), 7.46-7.55 (3H，m)，8.36 (1H，d，J=5.7 Hz)。 c)乙酸（4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-2- 基）-2-丙基苯氧基）吡啶·2_基）甲酯之製造： [化 79]
139681.doc -105- 201010983 於室溫下，向4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟_2-(甲氧基甲氧基） 丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）-2-甲基〇比咬（780 mg、1.78 mmol)之氣仿溶液（2 mL)中加入間氣過苯甲酸（2.05 g)並進 行攪拌。反應完畢後，向反應液中加入硫代硫酸鈉水溶 液、飽和碳酸氫納水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，使用 硫酸鈉進行乾燥。過濾後，對濾液進行減壓濃縮。向所獲 得之殘渣中加入乙酸酐’於外部溫度為1 4〇。(：下進行加 熱。反應完畢後’於室溫下加入甲醇（4 mL)後，加入飽和 碳酸氫納水溶液進行中和。以乙酸乙醋進行萃取後，進行 減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲 知之殘〉查，而獲知·作為無色油狀物之標題化合物490 mg(產率為56%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.56-1.66 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.57 (2H, t5 J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.71 (iH, dd, J=2.4, 5.7 Hz), 6.89 (1H, d, J-2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50-7.57 (2H, m)，8.47 (1H, d, J=5.7 Hz)。 d) (4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基本乳基）°比咬-2-基）甲醇之製造： [化 80]
於室溫下，向乙酸（4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲 139681.doc •106- 201010983 氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶_2_基）甲酯（221 mg、 446 μηιοί)之甲醇溶液（3 mL)中加入碳酸鉀（123 mg)並進行 攪拌。反應完畢後進行減壓濃縮，於室溫下向殘渣中加入 水、2 mol/L之鹽酸進行中和，以乙酸乙酯進行萃取後， 進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化 所獲得之殘》査’而獲得作為無色油狀物之標題化合物167 mg(產率為83%)。 !H-NMR (CDCls) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.63 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.71 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.4, 5.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.4
Hz), 7.04 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 8.43 (1H, d, J=5.7 Hz) 〇 e) 2-(/臭曱基）_4_(4_(1，113,353六氣_2(甲氧基甲氧基）丙 烧-2-基）-2-丙基苯氧基）„比咬之製造： [化 81]
針對（4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氧_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基笨氧基）。比咬_2_基）曱醇，進行與製造例叫相同 之操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-職（CDCl3) δ : 〇.91 (3H，t'7 3 Hz)，丨 5(m M (2h， 2.57 (2H, t5 J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=2.4, 5.7 Hz), 6.99 (1Hj d> J=2 4 139681.doc 201010983
Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz)? v.49-7.57 (2H, m), 8.45 (1H, d, J=5.7 Hz)。 -5·基）-3-((4-(4-基苯氧基）吼啶-2- f) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊稀 (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2_基）_2_丙 基）甲基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造 [化 82]
f3c HO
❹ 使用2·(漠甲基）邻七丄山丄六氣^甲氧基甲氧 基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啤，進行與實施织相同之 操作，而獲得作為無色油狀物之榡題化合物。 •H-NMR (CD3〇D) S ·· 0.89 (3H，t，㈣ 3 Hz)，i 52 i 6i (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.02 (2H, s), 5.98 (2H, s), 6.77-7.28 (6H, m), 7.72 〇Η, d, j=8.6 Hz), 7.79 (1H，s), 8·68 (1H，d，J=6_5 Hz)。 實施例5-(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_s_基）_5_乙基·％ © ((4-(4-(l’l，l’3,3,3-六氟-2-經基丙烷基）_2_丙基苯氧基） 0比咬-；2-基）甲基）味嗤咬_2,4_二酮之製造： [化 83]
於實施例40f)中，使用5_(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯j I39681.doc •108- 201010983 基）-5-乙基咪唑。定_2,4-二酮來代替5-(笨并[d][i，3]二氧雜環 戊稀-5-基）_5_曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ : 0.80-0.92 (6Η, m), 1.51-1.60 (2H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.00 (2H, s), 5.98 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.03 (1H，s)，7.04 (1H，s), 7.09 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.17 (d，J=6.5 Hz)，7·72 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.79 (1H，s), 8.67 ® (1H，d，！=6.5 Hz)。 實施例42 5-(2,3-二氫笨并[b][l，4]戴奥辛_6_基）_5_乙基_3· ((4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基） 吡啶-2-基）甲基）咪唑啶_2,4_二酮之製造： [化 84]
於實施例40f)中，使用5-(2,3-二氫苯并间[14]戴奥辛_6_ 基）-5-乙基咪唑啶_2,4_二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶·2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ : 0.80-0.92 (6Η，m)，1.50-1.70 (2Η，m)， 1.90-2.20 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.00-4.30 (4H, m), 4.63 (2H, s), 5.86 (1H, s), 6.78-7.26 (6H, m), 7.70-7.80 (2H，m), 7.72-7.78 (1H，m)。 139681.doc -109· 201010983 實施例 43 5-(2,3·二氫苯并呋喃 _5•基3 3 3 六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）。比啶_2_基）甲基）$ 甲基咪唑咬-2,4-二酮之製造： [化 85]
ΗΟ^ 於實施例40f)中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5_基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(笨并[^[1，3]二氧雜環戊烯_5_鲁 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 iH-NMR (CD3OD) δ : 0.89 (3H，t，J=7.3 Hz), 1.50-1.61 (2H， m)，1.76 (3H, s), 2.46 (2H，t，J=7.6 Hz), 3.23 (2H，t，J=8.1
Hz), 3.39 (1H, s), 4.59 (2H, t, J=8.1 Hz), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, d，8.6 Hz), 6.91 (1H, s)，7.06-7.28 (4H，m)，7.71 (1H, d，J=8.6 Hz), 7.77 (1H，s)，8.71 (1H，d，J=5.9 Hz)。
V 實施例 44 3-((4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）n比啶-2-基）甲基）-5-(2-曱氧基苯基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 86]
於實施例40f)中，使用5-(2-曱氧基苯基）-5-甲基咪唑啶- 139681.doc •110- 201010983 2,4·二酮來代替5-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯_5基）_5甲基 咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。
!H-NMR (CD3OD) δ ： 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.55-i.65 (2H m)，1.80 (3H，s)，2.51 (2H，t，J=7.6 Hz)，3.81 (3H，S)，5.14 (2H, s), 6.95-7.44 (7H, m), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H，s)，8.68 (1H，d，J=6.5 Hz)。 實施例 45 3-((4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_羥基丙烷_2_基）_2_ ^ 丙基苯氧基）°比啶_2-基）甲基）-5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4_二酮之製造： [化 87]
而 咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戍烯巧 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3H，t，J=7.3 Hz), 1.31 (6H，d， J=5.9 Hz), 1.34-1.58 (2H，m)，1.73 (3H，s)，2.53 (2ΐ·ί t J=7,6 Hz), 3.57 (1H，s)，4.49-4.60 (1H，m), 4.77 (2H，s)， 4.88 (1H，s)，6.48 (1H，s)，6.65-6.99 (3H，m)，7.00 (1H，d, J=8.6 Hz), 7.36 (2H, d，J=8.6 Hz)，7.43-7.54 (2H，m)，8 37 (1H，d，J=5.9 Hz)。 139681.doc .111· 201010983 實施例 46 5-(4-丁氧基苯基）·3_((4_(4_(1,113,3,3-六氟 _2· 羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）π比啶_2_基）甲基）-5-甲基咪 唑啶_2,4_二酮之製造： [化 88]
於實施例40f)中，使用5-(4-丁氧基苯基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基 咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ : 0.88 (3Η, t, J-7.〇 Hz), 〇·96 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.37-1.59 (4H，m)，1·7〇-1·8ΐ (5H，m)，2.46 (2H， t，J=7.6 Hz)，3.96 (2H，t，J=6.5 Hz), 5.03 (2H，s)，6·91 (2H， d，J=8.6 Hz)，6.95 (1H，d，J=l·5 Hz), 7 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.17 (1H，d，J=6.5 Hz)，7.40 (2H，d, J)8 6 Hz), 7.71 (ih，d， J=8.6 Hz)，7.78 (1H，s)，8·68 (1H, d, J=6 5 Hz)。 實施例 47 3-((4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟、2-羥基丙烷-2-基; 丙基苯氧基）°比啶-2-基）甲基）-5-甲基-5-(4-(4-甲基苄氧基） 苯基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 89]
139681.doc • 112· 201010983 於實施例4〇f)中，使用5-甲基_5-(4_(4-曱基苄氧基）苯基） 咪唑啶-2,4·二酮來代替5-(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯 基）-5-曱基咪吐唆-2,4-二酮’同樣地進行反應 '處 ffij 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CD3OD) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.59 m), 2.35 (3H, s)，2.46 (2H，t，J=7.6 Hz), 5,01 (2H, s)，5 〇2 (2H，s)，6.97-7.39 (11H, s)，7.71 (1H, d，J=8.6 Hz), ”8 (1H, s)，8.67 (1H，d，J=6.5 Hz)。 # 實施例48 3-((4-(4-(1,1,^,3,3-六氟_2-羥基丙烷_2_基卜夂 丙基苯氧基）°比啶-2-基）甲基）_5_(6_甲氧基吡啶_3_基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 90]
於實施例40f)中，使用5-(6-甲氧基吡啶_3-基）-5-曱基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5、基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。
^-NMR (CDCI3) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.62 (2H m), 1.81 (3H，s), 2.49 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.38 (1H, s)，4 l8 (3H，s)，5.08 (2H，s)，7.08-7.33 (5H，m)，7.00 (1H, d，6 Hz)，7.73 (2H，d，J=8.6 Hz)，7_79 (1H，s)，8_69 (lu，d J=6.8 Hz)。 ’ ’ 139681.doc -113· 201010983 實施例 49 3-((4-(4-(1,1，1,3,3,3-六氟 狀-2-羥基丙烷基）_2
丙基苯氧基）吡啶_2·基）甲基）-5_甲I T基-5_對曱苯基咪唑啶 2,4-二酮之製造： [化 91] H〇 於實施例4Gf)中’使d基對甲苯㈣⑭_24二 酮來代替5-(苯并[耶，3]二氡雜,裒戊烯_5_基）5甲㈣唑❿ 啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油 狀物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.89 (3Η, t, J.73 Hz), 1.52-1.60 (2H> m), 1.77 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.46 (2H, tj J=7.6 Hz), 5.〇〇 (2H, s), 7.01-7.45 (7H, m)，7.72 (iH，d, J = 8 6 hz)，7 8〇 (1H，s)，8.68 (1H，d，J=6.5 Hz)。 實施例50 3-((((4-(^,^3,3-六氟羥基丙烷_2_基）2_ 丙基苯氧基）吼咬-2·基）甲基）_5-曱基_5_(4“肖基苯基广米唑® 啶-2,4·二酮之製造： [化 92]
於實施例4〇f)中，使用5_甲基+(4_硝基苯基）味唾咬_ 2,4-二_來代替5_(笨并[d][1，3]二氧雜環戊稀％基π甲基 139681.doc 201010983 咪°坐°定-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 lH-NMR (CD3〇D) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.51^ 6〇 (2H? m), 1.83 (3H, s), 2.47 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.03 (2H, s)} 7 〇3_ 7.25 (7H，m), 7.70-7.81 (4H，m), 8.27 (2H，d，j=8 6 Hz)， 8.68 (1H，d，J=6.5 Hz)。 實施例 51 3-((4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷 _2_基）_2_ 丙基苯氧基）吡啶-2-基）甲基）-5-甲基-5-(6-(曱硫基比啶·3_ ® 基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 93]
於實施例40f)中，使用5-甲基-5-(6-(曱硫基）η比η定-3-基） 咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪峻咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物》 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.76 (3Η, t, J=7.3 Hz), I.37 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.82 (3H, s), 2.40 (2H, t, 7.6 Hz), 2.59 (3H, s)，4.76-4.79 (2H, m), 5.65 (1H, s), 6,19 (1H, s)，6.43 (1H， s), 6.82-6.86 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J^8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7-77 (lH,dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.39 (1H，d，J=5.4 Hz)。 139681.doc .115- 201010983 六氟-2-經基丙烧-2-基）-2-f基-5-(6-(甲基磺醯基比
實施例 52 3-((4-(4-(1,1，1，3,3,3-丙基苯氧基比啶-2-基）甲基）- 5· 咬_3_基）咪唑啶-2,4-二酮之製造 F3CJFS
[化 94] 針對3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基 苯氧基）吡啶-2-基）甲基）-5-甲基-5-(6-(甲硫基）吡啶-3_基） 咪唑啶-2,4-二酮，與實施例21同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.86 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.89 (3H, s), 2.50 (2H, t, 7.6 Hz), 3.22 (3H, s), 4.73-4.82 (2H, m), 5.30 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.75 (1H，dd，J=2.2, 5.7 Hz), 7.01 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=5.7S 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 8.33 (1H, d, J=5.7 Hz)，8.91 (1H，d，J=2.2 Hz)。 實施例 53 5-(呋喃-2-基）-3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基 丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）曱基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造·· 139681.doc •116· 201010983 [化 95]
實施例40f)中’使用5-(呋喃-2-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二 晒來代替5-(苯并[d][l,3]二氧雜環戊烯-5-基）-5_甲基咪嗅 啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油 狀物之標題化合物。 參 !H-NMR (CD3OD) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.64 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.1〇 (2H, s), 6.36-6.45 (2H, m), 7.10-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.72 (1H, d J=8.6 Hz)，7.79 (1H，s)，8.69 (1H，d，J=5.4 Hz)。 實施例 54 3-((4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟 羥基丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基比咬-2-基）甲基）-l，5,5-三曱基咪唑咬_2,4_二酮 之製造： [化 96]
於實施例4〇f)中，使用1，5,5-三甲基〇米唾 啶-2,4-二酮來 代替苯并[_，3]二氧雜環戊埽+基)_5_甲㈣ 咬 2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 物之標題化合物 而獲得作為無色油 狀
Hz), 1.39 (6H, s), !H-NMR (CDCIs) δ : 0.91 (3Η, t, J=7 4 139681.doc -117- 201010983 .52-1.64 (2H，m)，2.52 (2H，t，J=7 6 hz)，2 .02 (2H, s)，5.96 (2H，s)，6.95 (1H，s)，7 90 (3H, S),
Hz), 7.30 (d, J=7.3 Hz), 7.72 (1H, d, j： s)，8_69 (1H, d, J=7.3 Hz)。 (1H，d，J=8.6 ：8·6 Hz), 7.79 (in, 實施例 55 3-((4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2_ 丙垸-2-基）·2_ 丙基苯氧基）吡啶-；2-基）甲基）-1，3-二氮雜嫂 乳雊螺[4.4]壬烷_2,4_ 二酮之製造： [化 97]
於實施例4〇f)中，使用1，3-二氮雜螺μ叫壬烷j，4·二酮 來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）_5_曱基咪唑啶_ 2,4-二嗣’同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz) 1.27-2.36 (l〇H, m),2.52(2H, t, 1=7.6 Hz)s 5.0l (2H, s)} 7.02 (1H, s), 7.13 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.27 (d，卜7 3 Hz)，7 73 (ih, d,J=8 6Hz)，7 80 (1H，s)，8 7〇(m,d，J=7.3Hz)。
實 ，3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2- 丙基苯氧基）n比啶-2-基）乙 甲基咪唑啶-2,4-二酮： &)_(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2~(甲氣基 基苯氧基）吡啶-2-曱醛之製造. 甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 139681.doc -118- 201010983 [化 98]
於室溫下’向（4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基） 丙院-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶_2_基）甲酵（11〇 mg、446 μιηοΐ)之二甲基亞砜溶液（3 mL)中加入2碘醯基過苯甲酸 (13 6 mg)並進行攪拌。反應完畢後，於室溫下加入飽和硫 代硫酸納水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行 萃取後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸 乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物之標題 化合物100 mg(產率為92°/〇)。 ，J=7.6 Hz)，1.52-1.66 (2H,
(1H，d, J=5.4 Hz)，10.05 (1H, s)。 甲氧基）丙烷-2-基）- 'H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7 m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, 7·〇8 (2H, m), 7.46 (1H, d=2.7 Hz), 7 (1H，d，J=5.4 Hz), 10.05 ίΊΗ s、〇 b) 1-(‘(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(甲氧基甲 2-丙基笨氧基）吡啶_2_基）乙醇之製造： [化 99]
139681.doc -119- 201010983 使用4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2_(甲氧基曱氧基）丙烷-2· 基）-2-丙基苯氧基）吡啶-2-甲醛’進行與實施例27a)相同之 操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.40 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.53-1.67 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 4.80-4.89 (3H, m), 6.68 (1H, dd, J=2.3, 5.7 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6
Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 8.40 (1H，d, J=5.7 Hz)。 c) 3-(1-(4-(4-(1,l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2_基）_2_丙基笨 氧基）°比啶-2-基）乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_曱基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 100]
使用1-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基苯氧基）咬啶_2•基）乙醇，進行與實施例27b)相 同之操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。
139681.加c •120- 201010983 7.34-7.40 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=6.5 Hz)。 實施例 57 5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-3-(1-(4-(4-(1,1，1，3,3, 3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）》比啶-2-基）乙基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 101]
於實施例56c)中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-5-曱 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應且同樣地進行反應、 處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.85 (8H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.20 (2H, t, d=8.1 Hz), 3.82 (1H, s), 4.52-4.60 (2H, m), 4.78 (1H, s), 5.32-5.36 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.44-7.36 (6H, m), 7.57 (1H, d, 8.6 Hz), 7.64 (1H, s), 8.35 (1H, t, J=5.9 Hz)。 實施例 58 3-(1-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）乙基）-5-(6-甲氧基吼啶-3-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -121 - 201010983 [化 102]
於實施例56e)中，使用5-(6-曱氧基》比啶-3-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應且同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.83 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.84 (8H, m), 2.48 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.97 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.70- 7.30 (6H, m), 7.40-7.56 (2H, m), 7.83-7.84 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m)。 實施例59 5-(苯并[<i][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）_3·((5_(4_ (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2-丙基苯氧基）吡唆_3_ 基）曱基）-5-甲基咪嗤咬-2,4-二酮之製造： &)3_漠-5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基苯氧基）吡啶之製造： © [化 103]
使用2-氣吡啶-4-硼酸來代替3气羥甲基）笨基硼酸，與製 造例3a)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油狀物 之目標化合物。 139681.doc -122- 201010983 •H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.51 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.2〇 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=2.2 Hz)，8·32 (1H，dd，J=1.4, 2.2 Hz)，8.46 (1H，d, J=1.4 Hz)。 b) 5-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）終驗甲腈之製造： [化 104]
於氬氣環境下且於室溫下，向3-溴-5-(4-(l，l，l，3,3,3-六 氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）-2-丙基苯氧基）"比啶（320 mg、637 μιηοΐ)之Ν,Ν-二甲基曱醯胺溶液（5 mL)中加入氰 化鋅（112 mg)、四（三苯基膦）鈀錯合物（74 mg)後，於微波 中進行反應（80瓦特、1〇分鐘）。反應完畢後，於室溫下向 反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，進行減壓濃 ® 縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘 渣，而獲得作為無色油狀物之標題化合物239 mg(產率為 84%) ° !H-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.89 (2H, s)5 6.95 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J=1.6, 2.4 Hz), 7.49-7.59 (2H，m), 8.59 (1H，d，J=2.4 Hz)，8.63 (1H，d, J=1.4 Hz)。 c) 5-(4-(l,l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基） 139681.doc -123- 201010983 菸鹼酸甲酯之製造： [化 105]
F3C HO
向5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙院_2-基）_2_ 丙基苯氧基）於驗甲腈（508 mg、1.13 mmol)之甲醇溶液（5 mL)中加入硫酸（280 μΙ〇後，進行加熱回流。反應完畢 後’進行減壓濃縮，於0°C下加入飽和碳酸氫納水溶液進鲁 行中和。以乙酸乙酯進行萃取後，進行減壓濃縮。使用矽 膠管柱層析法（己烧/乙酸乙醋）純化所獲得之殘j：查，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物340 mg(產率為69%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.58-1.72 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.95 (3H, s), 4.74 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 8.9 Hz), 7.66 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.6, 2.7 Hz), 8.48 (1H, d,
J=2.7 Hz), 8.96 (1H, d, J=1.6 Hz)。 Q d) 3-(溴甲基3,3,3_六氟_2_(甲氧基曱氧基）丙 院-2-基）_2_丙基苯氧基）吡啶之製造： [化 106]
於室溫下，向5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）- 13968l.doc -124· 201010983 2-丙基苯氧基）菸鹼酸甲酯（340 mg、776 μιηοΐ)之二氯甲烷 (7 mL)溶液中加入Ν，Ν-二異丙基乙基胺（54〇叫）、氣甲基 甲基醚（117 μΐ^)。反應完畢後，加入水並以氯仿進行萃取 後，使用硫酸鈉進行乾燥。過濾後，對濾液進行減壓濃 縮。於氬氣環境下，於〇。〇下向所獲得之殘渣之四氫呋喃 (7 mL)溶液中加入氫化鋁鋰（33 mg)。反應完畢後，加入 水、2 mol/L之鹽酸進行中和，以乙酸乙酯進行萃取後’ 使用硫酸鈉進行乾燥。過濾後，對濾液進行減壓濃縮。於 〇 c下向所獲得之殘渣之二氯甲烷（7 mL)溶液中加入三苯基 膦（178 mg)、四溴化碳（245 mg)。反應完畢後，對反應液 進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化 所獲得之殘潰’而獲得作為無色油狀物之標題化合物1.04 g(產率為85%)。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 0.95 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.57-1.72 (2H, m)’ 2.67 (2H，％ J=7.3 Hz)，3.66 (3H，s)，4.46 (2H，s), 4.87 ❹(2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.0, 2.7 HZ)’ 7·43 (1H，dd，J=2.〇, 8.4 Hz)，7.52 (2H，d，J=2.0 Hz)， 8.30 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J-2.0 Hz) 〇 e) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯 _5-基）_3_((5_(4_ (l，l，l，3,3,3-六氟_2_羥基丙烷_2_基）_2_丙基苯氧基）吡啶_3_ 基）曱基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮之製造： 139681 .doc •125- 201010983 [化 107]
使用3·(、/臭甲基）-5-(4-(1 六氟_2_(曱氧基曱氧 基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶，進行與實施例丨相同之 操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.48-1.71 (2H, m), 1.77 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.78 (2H, s)5 5.95 (2H, s), 6.76-7.85 (7H, m), 8.31 (lH，s)，8.70 (1H, s)。 實施例60 5-(2,3-二氫笨并[b][l，4]戴奥辛-6-基）-5-乙基-3-((5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2_基）-2-丙基苯氧基） 0比π定-3-基）甲基）〇米嗤咬_2,4-二嗣之製造： [化 108]
於實施例59e)中，使用5-(2,3-二氫笨并[b][l,4]戴奥辛_6· 基）-5-乙基咪唑啶_2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l,3]二氧雜環 戊稀-5-基）-5-甲基咪吐咬-2,4-二鲖，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.82-0.93 (6Η, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.90-2.20 (2H，m)，2·52 (2H，t, J=7.6 Hz)，4.02-4.30 (4H， m), 4.76 (2H, s), 6.83-7.26 (4H, m)j 7.50-7.90 (3H, m), 139681.doc • 126- 201010983 8·33 (1H，s)，8.78 (1H，s)。 實施例 61 5-(2,3-二氫笨并呋喃 _5_ 基）3 3 ✓、氟-2-經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）e比咬_3_基）甲基） 甲基咪唑啶-2,4-二酮製造： [化 109]
於實施例59e)中，使用5_(2,3_二氫苯并呋喃_5_基 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[dni，3]二氧雜環戊烯^ 基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，L 獲得作為無色油狀物之標題化合物。
h-NMR (CD3〇D) δ : 0.91 (3H，t’ J=7.3 Hz)，1.47-1.70 (2H m), 1.79 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.20 (2HS t, J=7 3
Hz), 4.57 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.77 (2H, s), 6.77-7.83 (7H, m)，8.30 (1H, s), 8.71 (1H，s)。 實施例62 3_六氟_2_羥基丙烷_2_基）2- 丙基笨氧基）nb啶_3_基）甲基）_5_(4_(1_曱基乙氧基）苯基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 110]
於實施例59e)中，使用5_(4_(1_甲基乙氧基）苯基）_5•甲基 139681.doc -127- 201010983 咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][13]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應 '處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ ： 0.89 (3Η, t, J=7.6 Hz), l.3〇 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.40-1.90 (5H, m), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.40- 4.60 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.83-7.82 (8H, m), 8.30 (1H, s), 8.74 (1H，s)。 實施例 63 3-((5-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2-基）-2-丙基苯氧基）》比啶-3_基）曱基）_5_(6_甲氧基„比啶_3_基）_5_甲 參 基°米°坐咬-2,4-二酮之製造： [化 111]
於實施例59e)中，使用5-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5·(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-φ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.37 (3H, s), 4.11 (2H, s), 7.00-7.20 (3H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.22-8.53 (3H，m)。 實施例64 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊稀-5_基）_3_((2_(4_ (l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶-4- 139681.doc -128- 201010983 基）甲基）-5_甲基0米β坐咬-2,4-二嗣之製造： a) 2 -氣-5-石肖基異於驗酸甲醋之製造： [化 112]
向2-氣-4 -甲基-5-石肖基。比咬（2· 19 g、12.7 mmol)中加入碳 酸（12.7 mL)後’加入三氧化鉻（3.80 g)。反應完畢後，加 入冰塊並進行攪拌’過濾出析出之固體，使用冷水進行清 〇 洗後，於減壓下使其乾燥。於室溫下，向所獲得之固體之 四氩吱喃溶液（20 mL)中加入2 mol/L之三曱基矽烷基重氮 甲院之乙醚溶液（4.4 mL)。反應完畢後，對反應液進行減 壓濃縮’使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得 之殘潰’而獲得作為無色油狀物之標題化合物19〇 g(產率 為 70%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 3.99 (3Η, s), 7.61 (1H, s), 9.06 (1H, ® b) W4·^1，1，1，3,3,3·六氟甲氧基曱氧基）丙烷_2_基）-2_ 丙基苯氧基）-5-硕基異於驗酸甲醋之製造： [化 113]
2_(甲氧基甲氡基）丙烷_2·基）_2_丙 基苯紛（I·68 mg、4.86 mm。丨）之__二甲基甲酿胺（3〇紅） 139681.doc -129· 201010983 溶液中加入碳酸鉀（1.34 mg)與2-氣-5-硝基異菸鹼酸甲酯 (1.58 g)後’於外部溫度為80°C之油浴中進行攪掉反應完 畢後’向反應液中加入2 mol/L之鹽酸進行中和，加入水 並以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層，使用 無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用薄層矽膠管 柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化殘渣’而獲得作為無色油狀 物之標題化合物1.86 g(產率為73%)。 •H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.64 (2H, m)，2.53 (2H，t，J=7.3 Hz), 3.58 (3H，s)，4.01 (3H，s)，4·89 ® (2H, s), 7.13 (1H, d, J-8.6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.50-7.56 (2H, m)，8.88 (1H，s)。 c) 2-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_丙 基苯氧基）-5-破異於驗酸甲g旨之製造： [化 114]
向2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基）-5-硝基異菸鹼酸曱酯（丨8〇 g、3 41 mm〇1)之 甲醇（20 mL)溶液中加入20 wt〇/〇之鈀碳（3〇〇 mg)後，於氫氣 環境下且於室溫下進行攪拌。反應完畢後，使用矽藻土過 慮反應液’對慮液進行減壓濃縮β於室溫下，向殘渣與對 甲苯磺酸一水合物（1.32 g)之乙腈溶液（1〇 mL)中加入碘化 斜（1.07 g)、亞硝酸納（0.32 g)水溶液（2 mL)。反應完畢 139681.doc •130- 201010983 後’於室溫下加入飽和硫代硫酸納水溶液、飽和碳酸氣納 水溶液’以乙酸乙酯進行萃取後，進行減壓濃縮。使用石夕 膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物750 mg(產率為54%)。 iH-NMR (CDC13) δ ·· 0.90 (3H, t，J=7.3 Hz)，1.56-1.70 (2H， m), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4<88 (2H，s)，7.08 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.45 (1H，s)，7.47-7.51 (2fj m)，8·59 (1H，s)。 ® d) 2-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2•基）_2_ 丙基苯氧基）異终驗酸甲g旨之製造： [化 115]
向2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基）-5-碘異菸鹼酸甲酯（88 mg、146 μιη〇1)之甲醇 參 （2 mL)溶液中加入2〇 wt%之鈀碳（1〇 mg)後，於氫氣環境下 且於室溫下進行攪拌。反應完畢後，使用矽藻土過濾反應 液，對濾液進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙 酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物之標 題化合物52 mg(產率為75%)。 ^-NMR (CDC13) δ ： 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.68 (2H, m)，2.59 (2H，t，J=7.6 Hz), 3.56 (3H，s), 3.97 (3H, s)，4.88 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.45-7.52 (3H, m), 7.57 139681.doc -131- 201010983 (1H, d，J=5.4 Hz) 8.30 (1H，d，J=5.4 Hz)。 e) 4-(溴甲基）-2-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烧-2-基）-2-丙基苯氧基）n比咬之製造： [化 116]
於氬氣環境下，於〇。(：下向2-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-(曱 氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）異菸鹼酸曱酯（52眷 mg、103 μηιοί)之四氫呋喃（1 mL)溶液中加入氫化鋁鋰（6 mg)。反應完畢後’加入水、2 mol/L之鹽酸進行中和，以 乙酸乙酯進行萃取後’使用硫酸鈉進行乾燥。過濾後，對 濾液進行減壓濃縮。於〇。〇下向所獲得之殘渣之二氣曱烧 (1 mL)溶液中加入三笨基膦（5〇 mg)、四溴化碳（67 mg)。 反應完畢後’對反應液進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油 狀物之標題化合物54 g(產率為99%)。 ® H-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.88 (2H，s)，6.96 (1H，d，J=〇.8 Hz)，7 〇5 (1H，dd，J=〇 8, 5 4
Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 8.15 (1H, d, J=5.4 Hz) 〇 f) 5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊締·5 基 3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）·2_丙基笨氧基）n比啶_4_基）甲基卜 139681.doc -132- 201010983 5-甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造： [化 117]
使用Μ溴甲基 \ 規* 2-(曱氧基甲乳 基）丙烷-2-基）-2-丙基笨氧基）吡咬， ^ 進订與實施例1相同之
操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 IH-NMR(CD3OD)6 : 0.89(3H t J=7 .il 〇 y j 7.3 Hz), 1.53-1.66 (2H} m)，1.74 (3H，s)，2.53 (2H，t J=7 6 ^
·6 Hz)，4.73 (2H，s)，5.97 (2H, s), 6.55-7.28 (6H, m), η 61 〇H /lrj 、。 UH, d, j=8.6 Hz), 7.68 (1H，s)，8.22 (1H，d, J=5.1 Hz)。 實施例65 5·(料歐3]:氧雜環切_5邻乙基小 ⑹-㈣山⑴义六氟么幾基丙以基^-丙基苯氧基） 吡啶-4-基）甲基）咪唑啶_2,4_二酮之製造： [化 118]
於實施例64f)中，使用5_(苯并⑷[u]二氧雜環戍稀-5_ 基）5乙基米哇。定_2,4-二酮來代替笨并剛⑶二氧雜環 戊烯-5-基）_5_甲基㈣咬_2,4_:酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.81-0.92 (6Η, m), 1.51-1.62 (2H, m), 139681.doc •133- 201010983 2.00-2.20 (2H, m), 2.52 (2U + τ UH, t, J=7.6 Hz), 4.65 (2H, s), 5.98 (2H, s), 6.79-6.84 Γ2Κ ^ ⑽，m), 6.96 (1H，dd, J=1.9, 8.1
Hz), 7.02-7.06 (3H, m), 7 <;〇 η tu U, /.59 (in, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=5.7 Hz)。 實施例 66 5-(2,3-二氫笨并[1)][1，4]戴奥辛_6_基）_3_((2_(4_ (1，1’1’3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2_基)2_丙基苯氧基)吡啶_4_ 基）曱基）_5_曱基咪。坐啶-2,4_二_之製造： [化 119]
基）-5-曱基咪唑咬-2,4-二酮來代替5 (苯并[(1][1，3]二氧雜環 戊稀_5_基）·5_甲基味㈣_2,4_二酮，同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3) 6 : 0.90 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m)，1.74 (2H，m)’ 2.54 (2H，t，J=7.6 Hz)，4.00-4.30 (4H，m)， 4.67 (2H, s), 6.81-7.26 (6H, m)? 7.57-7.68 (2H, m), 8.19 (1H, d，J=5.4 Hz)。 實施例 67 5-(2,3-二氫苯并呋喃_5_基）_3_((2_(4_(1，1,1，3,3,3_ 六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶·4基）甲基）_5_ 曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc •134- 201010983 [化 120]
於實施例64f)中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃_5-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][13]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。
❿
"H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.54-1.63 (2h m), 1.68 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.20 (2H, t, j=：8 8 Hz), 4.00 (1H, s), 4.13 (2H, t, J=8.8 Hz), 4.70 (2H, s), 5 98 (1H, s), 6.75-6.80 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J=1.2, 5Λ Hz) 7.01 (1H, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 7.29 (iH s)，7.51 (1H, dd，J=1.9, 8.6 Hz)，7.60 (1H, d，J=1.9 Hz) 8.08 (1H，d，J=5.1 Hz)。 ’ 實施例68 3-((2-(4-(1^,3,3,3-六氟_2_羥基丙烷_2基 丙基苯氧基）°比啶-4-基）甲基）-5-(2-甲氧基苯基）_5_曱基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： 、 [化 121]
於實施例64f)中，使用5々·甲氧基笨基）_5甲基_ 2,4-二鲷來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5基^甲基 139681 .doc •135· 201010983 口米唑啶_2,4_二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53_i.67 (2H m), 1.80 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.72 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.91-7.45 (7H, m), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.19 (1H, d，J=5.4 Hz)。 實施例69 山3,3,3_六氟·2·羥基丙烷·2_基>2_ 丙基苯氧基）吼啶-4-基）甲基）_5_(4_(1•甲基乙氧基）苯基 甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 122]
F3C HO 於實施例64f)中，使用5·(4_(1_甲基乙氧基）苯基甲基 咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二_，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.51-1.65 (2H5 m)s 1 73 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.01 (1H, s), 4.48-4.60 (1H, m), 4.75 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.77 (1H, s)s 6.86-6.91 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.34 (2H, J=8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H，s)，8.09 (1H，d, J=5.i Hz)。 實施例 70 3-((2-(4-(1, 1，i，3,3,3_六氟 _2_羥基丙烷_2-基）-2- 139681.doc -136 - 201010983 丙基苯氧基）吼啶-4-基）甲基）-5-(6-甲氧基"比啶-3-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 123]
於實施例64f)中，使用5-(6-甲氧基吡啶-3-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[(1][1，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.81 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.54 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.69 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.28 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.53 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8
Hz), 6·91 (1H, dd，J=1.2, 5.1 Hz), 7.02 (1H, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=2.7, 8.8
Hz), 8.05 (1H，d，J=2.7 Hz), 8.14 (1H, d，J=5.1 Hz)。 實施例 71 3-((2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）。比啶-4-基）甲基）-5-甲基-5-對甲苯基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 124]
139681.doc •137· 201010983 於實施例64f)中，使用5-甲基-5-對甲苯基咪唑啶-2,4-二 酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪唑 咬_2,4_二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油 狀物之標題化合物。 1H-NMR (CD3〇D) δ : 0·89 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.51-1.65 (2H， m), 1.78 (3H，s)，2.34 (3H, s)，2.52 (2H，t, J=7.6 Hz)，4.67 (2H，s)，6.80 (1H，s)，7.01-7.06 (2H，m), 7.16-7.38 (4H，m)， 7.58 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.66 (1H，s)，8.16 (1H，d，J=5.4
Hz)。 實施例 72 5-(3,4-二氣苯基）_3-((2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_羥 基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）π比咬-4-基）甲基）-5-甲基咪唾 啶_2,4_二酮之製造： [化 125]
於實施例64f)中，使用5-(3,4-二氣笨基）_5-甲基咪峻咬_ 2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）_5_甲基 咪唑咬-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ : 0.89 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.53-1.62 (2H m)，1·76 (3H，s)，2.53 (2H，t，J=7.6 Hz)，4.67 (2H, s)，6 81 (1H，s)，7.01-7.67 (7H，m)，8.17 (1H，d，J=5.4 Hz)。 實施例 73 5-(呋喃-2-基）-3-((2-(4-(1，：[ 3,3,3,1 六氟 _2_ 羥基 139681.doc -138· 201010983 丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）《比唆-4-基）甲基）-5-曱基咪唾咬-2,4-二酮之製造： [化 126]
於實施例64f)中，使用5-(呋喃-2-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪
唑。定-2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 *H-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53-1.67 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.74 (2H, s), 6.36- 6.41 (2H, m)，6.88 (1H, s), 7.05-7.28 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=1.6 Hz)，7.60 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.68 (1H，s)，8.20 (1H， d，J=5.4 Hz)。 實轭例 74 3-((2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_羥基丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基…定-4-基）曱基）十5,5_三甲基味嗤咬_2,4_二嗣 之製造： [化 127]
代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊缚 基咪峻咬-2,4-二酮來 -5-基）-5-甲基咪唑啶- 139681.doc -139· 201010983 而獲得作為無色油狀 2,4-二酮’同樣地進行反應、處理 物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3Η, t τ”， ,t , 5 J'7-3 Hz), 1.40 (6H, s)j 1.52-1.64 (2H，m)，2.55 (2H, t，j 7 6 Hz), 2.91 (3H, s) 4.68 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.95 (ικ 、 UH» s), 7.00.7.06 (2H m) 7.57 (d，J=8.6 Hz)，7·65 (1H，s)，8 l H，叫， (旧，d，J=5.1 Hz)。 實施例 75 3-((2-(4_(1，1，1，3,3,3-六龜,、，* 氣 <-歿基丙烷_2_基>2_ 丙基苯氧基）°比淀-4-基）甲基）-1，3__ $ 一氮雜螺[4.4]壬烷_2 二酮之製造： ’ [化 128]
於實施例64f)中’使用二氮雜螺[4·4]壬烧# 來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊稀基)_5甲基咪；： Μ-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 ： 物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3Hj t5 J=7.3 Hz), 1.53.2 (10H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H 7.05-7.08 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (iH 8.20 (d，J=5.9 Hz)。 S) 實施例76 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯：基）_3_((6、« (1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙院-2-基）-2_丙基笨氧基）0比呀^ 基）甲基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -140- 201010983 玨）6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-(甲氧基甲乳基）丙炫_2-基）-2-丙 基苯氧基）-2-甲基-3-硝基吡啶之製造： [化 129]
使用2-氣-6-曱基-5-硝基吼啶來代替2_氣_5_硝基異菸驗 酸甲酯’與實施例64b)同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物1.90 g(產率為65%)。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m)，2.55 (2H，t，J=7.6 Hz)，2.74 (3H，s)，3.58 (3H，s), 4.88 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47-7.55 (2H，m)，8.38 (1H，d，J=8.6 Hz)。 b) 6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2_基）_2· 丙基本氧基）-3 -磁-2-甲基°比咬之製造： [化 130]
^用㈣^!，1，1，3,3,3-六氟·2·(甲氧基甲氧幻丙炫-2- 二π之1基Γ減）.2·甲基Ή基^，進行與實施例64c) = 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 Γ"Γΐ3)δ:0·90(3Η>^=7·3^- 补 W ⑽，m)，3.56 (3H，s)， 13968l.doc 201010983 d，J=8.6 Hz), 7.07 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.39-7.50 (2H，m)， 7.96 (1H，d，J=8.6 Hz)。 勻2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基笨氧基）-6-甲基吡啶之製造： [化 131]
使用6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2- © 基）-2-丙基笨氧基）-3-蛾-2-甲基咐•咬，進行與實施例64d) 相同之操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.70 (2H, m)> 2.47 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.87 (2H，s)，6.55 (1H，d, J=8.1 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.3 Hz), 7·05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=7-3, 8.1 Hz)。 d)乙酸（6-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烧_2· ® 基）-2-丙基苯氧基）〇比啶_2_基）甲酯製造： [化 132]
使用2-(4-(1,113,3,3_六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙燒^ 基）·2-丙基苯氧基）_6_甲基吼啶，進行與實施例的勾 之 139681.doc •142· 201010983 操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 JH-NMR (CDCI3) δ ： 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.65 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.70 (1H，dd，J=8.0, 8.0 Hz)。 e) (6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2- 丙基苯氧基）°比咬-2-基）曱醇之製造： [化 133]
使用乙酸（6-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2-(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基笨氧基）D比啶_2_基）甲酯，進行與實施例4〇幻 相同之操作’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ : 〇.9〇 (3H，t，J=7.3 Hz), 1.57-1.77 (2H, m)’ 2·6〇 (2H，I J=7.6 Hz), 3.57 (3H，s)，4.65 (2H，s), 5.10 (2H, s), 6.75 (ih, d, J=7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J=7,6 Hz), 7.08 (1H, d, J=s.6 Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=7.6，7.6 Hz)。 f) 2-(';臭甲基六氟_2_(曱氧基曱氧基）丙 烷-2-基）-2-丙基笨氧基）吡啶之製造： 139681.doc -143· 201010983 [化 134]
十對（6 (4-(l’l，l’3,3,3-六氟_2 (甲氧基曱氧基）丙炫_2_ 基）-2-丙基苯氧基）〇比咬_2_基）甲醇，進行與製造例州相同 之操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 •H-NMR (CDC13) δ : 〇.91 (3Hj tj J=7 3 Hz), ^56.^5 (2H, m)，2.61 (2H，t，J-7.4 Hz), 3.57 (3H，s)，4.74 (2H，s)，4.89 ❹ (2H, s), 6.74 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1H, s)，7.70 (1H，dd, J=7.8, 7_8 Hz)。 g) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）-3-((6(4(^33, 3 - /、氟-2-經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）n比咬_2-基）甲基）_ 5-曱基咪唑啶_2,4-二酮之製造： [化 135]
使用2-(漠甲基）-6-(4-(1，1，1，3,3,3 -六氣-2-(甲氧基甲氧 基）丙炫>-2-基）-2-丙基苯氧基）°比唆’進行與實施例1相同之 操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 W-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3H，t，J=7.3 Ηζ)，ία (3h s) 1.52-1.67 (2H，m)，2.59 (2H, t，J=7.6 Hz)，4.76 (2H s) 13968l.doc -144- 201010983
Hz), 6.89-7.08 (5H, 5.95 (2H，s)，6.76 (1H，dd, J=7.3, 7 3 m), 7.53-7.72 (3H, m) ° 本并[d][1，3]二氡雜以稀_5基）_5· 實施例 ---- π 丞）〇-乙丞-3- ((6-(4-(1，U，3,3,3_六氟_2_經基丙烧I基卜2丙基苯氧幻 吡啶_2·基）曱基）咪唑啶_2,4_二_之製造： [化 136]
於實施例76g)中，使用5_(苯并[d][1,3]二氧雜環戊缔^ 基）-5-乙基咪唑啶_2,4_二酮來代替5_(苯并[d][1 3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4·二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.82 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.91 (3H, t J=7.3 Hz), 1.55-1.64 (2H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 2.58 (2H} t, J=7.6 Hz), 4.67 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.0〇 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 7.03-7.27 (2H, m), 7.50-7.69 〇H m)。 實施例 78 5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-3-((6·(4-(1，1,1,3,3,3、 六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）比啶-2-基）甲基 甲基咪唑咬-2,4-二酮之製造： 139681.doc -145- 201010983 [化 137]
於實施例76g)中’使用5·(2,3、二氫笨并呋喃基） 基咪唑啶-2,4_二酮來代替5-(笨并[d][13]二氧雜環戊烯$ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.53>1.63 (2H 〇 in)，1.62 (3H, s)，2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.18 (2H t 9
Hz), 4.56 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.67 (2H，s)，6.72 (1H, d J=8 1
Hz), 6.84 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.3 Hz), 7 〇4 7.12 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, s) 7 67 (1H，dd, J=8.1, 8.3 Hz)。 實施例 79 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟 _2_ 羥基丙烷 _2_基）_2· 丙基笨氧基）"比啶-2-基）甲基）-5-(2-甲氧基苯基）_5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： ® [化 138]
H〇^l 於實施例76g)中’使用5-(2-甲氧基笨基）_5_甲基咪唑咬-2,4-二酮來代替5_(笨并[dH1，3]二氧雜環戍烯·5_基>5_甲基 啤嗤咬-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 139681.doc 201010983 色油狀物之標題化合物。 •H-NMR (CD3OD) δ ： 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), K48 (3H, s), 1.49-1.63 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.82 (3H, s)5 4.70 (1H’ d，W6.2 Hz)，4.8G (1H, d，>16 2 Hz), 6 8〇 (ih， d，J=8.6 Hz)，6.91-7.73 (9H, 。 實施例80 山3,3,3_六氣_2•經基丙烧_2基）_2_ 丙基苯氧基户比咬-2-基）甲基>5_(4_(1•甲基乙氧基）苯基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造：
[化 139]
於實施例76g)中，使用5_(4_(1_甲基乙氧基）苯基）_5_甲基 味唑啶-2,4-二綱來代替5_(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 φ 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.30 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.36 (3H, s)5 1.51-1.62 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.41 (1H, s), 4.46-4.56 (1H, m), 4.67 (2H, s), 6.83-6.89 (3H, m), 6.93 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.51-7.55 (2H, m), 7.67 (1H, dd，J=7.3, 7.8 Hz)。 實施例 81 5-(4-丁氧基苯基，3,3 3·六氟 _2· 經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）n比啶_2_基）甲基）_5_甲基咪 139681.doc -147- 201010983 唑啶-：2,4-二酮之製造·· [化140]
於實施例76g)中，使用5_(4_ 丁氧基苯基）_5_甲基味°坐咬_ 2,4-二酮來代替5-(苯并[d]n，3]二氧雜環戊稀-5-基）-5 -甲基 °米唾咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CD3OD) δ : 〇.9〇 (3H，t，Hz)，0.97 (3H，t， J=7.3 Hz), 1.43-1.80 (9H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.91 (2H，t, J=6.2 Hz), 4.70 (2H, s)，6.76 (2H，d, J=7.8 Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.67 (1H, dd，J=7.8, 7.8Hz) ° 實施例 82 3-((6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2_基）_2_ 魯 丙基苯氧基）"比咬-2-基）甲基）-5 -曱基-5-(4·(4-甲基节氧基） 苯基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 141]
於實施例76g)中，使用5-曱基-5-(4-(4-甲基节氧基）苯基） 咪峻咬-2,4-二鲷來代替5-(苯并[dKlJ]二氧雜環戊烯_5_ 139681.doc -148 - 201010983 基）5甲基咪唑咬·2,4-二_，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CD3〇D) δ ; 0.90 (3Hj t, J=7.3 Hz), 1.50 (3H, s), 1.54-1.64 (2H，m)，2.36 (3H, s)，2.58 (2H，t，J=7-6 Hz), 4.70 (2H, s), 5.00 (2Hj S), 6.73-7.42 (1 1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz) » 實施例83 u，3，％六氟_2_羥基丙烷_2-基）-2- 丙基苯氧基）吡啶-2-基）甲基）_5-(6_甲氧基咐啶-3-基）-5-甲 基咪唾唆-2,4 -二明之製造： [化 142]
於實施例76g)中，使用5-(6-甲氧基0比咬-3-基）-5-甲基咪 唑咬-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][i，3]二氧雜環戊烯-5-基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.73 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.48 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.93 (1H, s), 3.96 (3H, s), 4.68 (1H, d, J=16.7 Hz), 4.76 (1H, d, J=16.7 Hz), 5.85 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1.H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.63-7.76 (3H, m) ° 實施例 84 3-((6-(4-(1,1，l，3,3,3_ 六氟 _2-經基丙烧；-2-基）-2- 139681.doc -149- 201010983 -對曱未基β米唾咬_ 丙基苯氧基）他啶-2-基）甲基）-5 2,4-二酮之製造： [化 143]
f3c HO
豐+田苯基味〇坐咬_2,4_二
於實施例76g)中，使用5-曱基·s對田 酮來代替5-(笨并[d][l，3]二氡雜環 啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油鲁 狀物之標題化合物。 】H-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.47 (3H, s)， 1.53-1.63 (2H，m)，2.32 (3H，s)，2.58 (2H，t, J=7.6 Hz), 4.69 (2H, S)，6.77 (1H，d，J=7.8 Hz)，6.90 (1H，d, J=7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (2H, d，J=7.8 Hz)，7.52-7.58 (2H，m)，7.67 (1H，dd，J=7.3， 7.8 Hz)。 實施例 85 3-((6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷 _2_基）_2_ ® 丙基苯氧基）D比啶_2_基）甲基）-5-甲基-5-(4-硝基苯基）咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化 144]
於實施例76g)中，使用5-甲基_5_(4-硝基苯基）咪唑咬 139681.doc -150- 201010983 2,4-二酮來代替5-(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）_5_甲基 咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ ： 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.44 (3H, s), 1.51-1.65 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m)} 4.71 (2H, s), 6.81 (1H，d，J=8.1 Hz)，6.94 (1H, d，J=7.3 Hz), 7.10 (1H，d, J=8.6 Hz)，7.18-7.72 (5H，m)，8.18 (2H, d，J=8.6 Hz)。 實施例 86 5-(3,4-二氣苯基）-3_((6_(4_(1，1，1，3,3,3_六氟_2_羥 ® 基丙烷-2-基）-2-丙基笨氧基）0比啶_2_基）曱基）_5_曱基咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化 145]
於實施例76g)中，使用5. (3,4-一氣笨基）_5-甲基咪唑啶 ❹ 2,4-二酮來代替5-(苯并[dni，3]二氧雜環戊烯基）甲基 咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CD3OD) δ : 0·90 (3H，t，J=7.3 Ηζ)，1·44 (3H s) 1.51-1.64 (2H，m)，2.58 (2H，t，J=7.6 Hz)，4.70 (2H s) 6.77 (1H，d，J=8.1 Hz)，6.92 (1H，d，J=7.3 HZ)，7 〇6 (以 Hz), 7.15-7.60 (5H，m)，7.69 (1H，dd，J=7.3, 8.1 Hz)。 實施例 87 3-((6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基）吡啶-2-基）甲基）-1,5,5-三曱基咪唑啶4-二酮 139681.doc -151- 201010983 之製造： [化 146]
於實施例76g)中，使用I,5,5-三审|， 甲基咪唑啶-2,4-二幽& 代替5-(笨并[dm，3]二氧雜環戍烯 來 π 3丞）-5-甲基咪唑 2,4·二酮，同樣地進行反應、處理 疋、 免里，而獲得作為無色 物之標題化合物。 &
^H-NMR (CDC13) δ : 0.89 (3Η, t, J==? 3 Hz), 115(6H m·63 (2H，m)，2·57 (2H，t，卜7.6 Hz)，2 79 (3H S)， 4.71 (2H，s), 6.79 (1H，d, h7.8 Hz)，6 % (ih d j’ t Hz)，7.00 (d，㈣.6 Hz)，7.51 (d，μ 6 Hz), 7 % ⑽ 8 7.69 (1H，dd，J=7.8, 7.8 Hz)。 ’ S)， 實施例 88 3_((6-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2 軋羥基丙烷基）2 丙基苯氧基）口比啶-2-基）甲基^，弘-f ' 一氮雜螺[4.4]壬烷_2 4 二酮之製造： ，、 [化 147]
於實施例76g)中，使用1，3_二氮雜螺[4 來代替5-(苯并[(1][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）甲基咪唑啶、 2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 139681.doc -152- 201010983 物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.50-2.00 (10H，m)，2.57 (2H，t，J=7.6 Hz)，4.69 (2H，s)，6.78 (1H, d， J=8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.58 (1H，s)，7.69 (1H，dd，J=7,8, 8.1 Hz)。 實施例 89 5-(2,3-二氫苯并咬喃 _5_基）-3 _((5-(4-(l, 1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶-2-基）甲基）·5_ ® 甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： a) 2 -漠-5-(4-(1,1,1,3,3,3·六氟-2-(曱氧基曱乳基）丙貌-2· 基）-2-丙基苯氧基）》比啶之製造： [化 148]
使用2-溴吼咬-5-棚酸來代替3-(羥甲基）苯基硼酸，與製 造例3a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物 之目標化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3HS t, J=7.3 Hz), 1.56-1.71 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 〇H, s), 4.86 (2H, s), 6.87 (1H，d，；=8·6ΗΖ)，7·16(1Η』]=3,〇,8·6Ηζ)，7,4〇·7.54 (3H, m)，8.16 (1H，d，3.0 Hz)。 丙基笨氧基）-2-氰基吼啶之製造： 139681.doc -153- 201010983 [化 149]
使用2-溴-5-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基苯氧基）》比啶’進行與實施例59b)相同之操 作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ : 0·92 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.58-1.68 (2H， m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.88 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.49-7.69 (3H, m), 8.45 (1H，d, J=2.4 Hz)。 c) 5-(4-( 1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基） 吡啶曱酸曱酯之製造： [化 150]
使用5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基苯氧基）-2-氰基°比咬’進行與實施例59c)相同之 操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 Ή-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, 1==7.3 Hz), 1.58-1.66 (2H, m)，2.61 (2H，t，J=7.6 Hz)，4.00 (3H，s)，6.99 (1H，d, J=8.6
Hz)，7.21-7.26 (1H，m)，7.50-7.66 (2H，m)，8.u (1H，d， J=8.9 Hz), 8.47 (1H，d, J=2.7 Hz)。 139681.doc -154· 201010983 d) 2-(溴甲基）-5-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-(甲氣基 $ T氧基）丙 烧-2-基）-2 -丙基苯氧基）π比唆之製造· [化 151]
Ο 使用5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_羥基丙烷-2-其、 卷）、2-丙基苯 氧基）吡啶甲酸甲酯，進行與實施例59d)相同夕& <知作，而獲 得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1 50~1.71 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.57 r〇tr S), 4.86 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.26 (]u v m), 7.40- 7.52 (3H，m)，8.33 (1H，d，J=2.7 Hz)。 e) 5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-3-((5-(4-(1,1,13,3,3 _^氟 2 ® 羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）曱基甲基米 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 152]
使用2-(溴甲基）-5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_(曱氧基 τ氣 基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）ϋ比咬，進行與實施例1相同之 139681.doc -155- 201010983 操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^眶（CDCl3)s : G.92 (3H，t，I=7 3 Hz)，丨 56_ι 69 ⑽ m), 1.86 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.18 (2H, t, J=8.5 Hz)，4.16 (1H，s), 4.57 (2H, t, J=8 6 Hz), (82 (2H, s)，5 92 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H，s)，8.21 (1H，d，J=1.6 Hz)。 實施例 90 3-((5-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟 羥基丙烷-2_基）_2_ 丙基苯氧基）吡啶_2-基）甲基）-5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）_5_參 甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 153]
於實施例89e)中，使用5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）-5-曱基 咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-5-甲基 咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無® 色油狀物之標題化合物。 b-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3H，t，J=7.3 Hz), 1.32 (6H，d， J=5.9 Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 1-80 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.93 (1H, s), 4.40-4.58 (1H, m), 4.82 (2H, s), 5.82 (1H, S), 6.81-6.89 (3H, m), 7.14-7.49 (6H, m), 8.24 (1Ή，s)。 實施例 91 3-((5-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟 _2_ 經基丙院 _2_ 基）-2- 139681.doc -156- 201010983 丙基苯氧基）吡啶-2-基）曱基）-5-(6-甲氧基 〜疋-3-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4_二酮之製造： [化 154]
於實施例89e)中，使用5-(6-甲氧基吡啶·3_|、 暴）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(2,3-二氫苯并呋喃|
丞）-5-甲基口米 。坐啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 油狀物之標題化合物。 ' !H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η,
Uz)，1.55-1.69 (2Η m), 1.88 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 3 Q9 、 ’ ^ (3H, s), 4.22 OH, s), 4.82 (2H, s), 6.25 (1H, s)5 6.45 η τ 〇 UH, d, J=8.9 Hz), 6·83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16-7.23 (\υ 、 m), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H，s), 7.77 (1H，dd，j 5 3.5 Hz), 8.22 (H, s)，8.30 (1H，d，J=1.6 Hz)。 實施例92 5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊稀_s基）_3_(2_(4，_ (1，U，3,3,3·六氣-2-經基丙燒-2-基）_2,_丙基聯苯_3_基）乙 基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造： a)三氟甲磺酸-六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）_2·丙基苯酯之製造： 139681.doc 157- 201010983 [化 155]
於0°C下向4-( 1,1,1,3，3,3·六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2 -丙基苯酚（301 mg、0.869 mmol)之二氣曱炫> (9 mL)溶 液中加入吡啶（0.2 mL)、三氟曱磺酸酐（0.21 mL)。反應完 畢後，向反應液中加入水並以乙酸乙酯進行萃取後，進行 減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲 得之殘渣’而獲得作為無色油狀物之標題化合物360 mg(產率為87%)。 MS (EI) : 478 15)4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基-3^乙烯基聯苯之製造： [化 156]
於氬氣環境下且於室溫下，向三氟甲磺酸_4_ (1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烧-2·基）_2_丙基苯醋 (238 mg、497 μηιοί)之1,4-二，号烷溶液中加入磷酸鉀（40J mg)、3 -乙烯基苯基硼酸（88 mg)、四（三苯基膦）鈀錯合物 (57 mg)後’於80°C下進行加熱。反應完畢後，於室溫下向 反應液中加入水、2 mol/L之鹽酸進行中和，以乙酸乙醋 139681.doc •158- 201010983 進行萃取後’進行減壓濃縮。使用⑪膠管柱層析法（己烧/ 乙酸乙醋）純化㈣得之㈣，㈣得料無色油狀物之 標題化合物175 mg(產率為81%)。 iH-丽 R(CIX：l3)5:().82(3H，u=73Hz),i53i64(2H， m), 2.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.89 (2H, s), 5.30 (1H’ dd，风5, Η)·8 Hz)，5.76 (1H，机 j=g 5, i7 6 Hz), 6.70 (1H，dd，J=l〇.8, 17.6 Hz)，6.3(M 55 (7h, m)。 ❹ c) 2-(4’-(1，1，1，3’3’3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷_2_基)2，_ 丙基聯苯-3 -基）環氧乙烧之製造： [化 157]
使用4-(1，1，1，3’3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基-3’-乙烯基聯苯，進行與實施例3〇b)相同之操作，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 « W麵（CDCl3) δ : 〇·81 (3H，t，I=7 3 Hz)，丨 411 52 (2H， m)，2.56 (2H，t，J=7.6 Hz)，2.83 (1H，dd，J=2.4, 5.7 Hz)， 3.18 (1H, dd, J=4.1, 5.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.85 (iHs dd, J-2.4, 4.1 Hz), 4.89, (2H, s), 7.21-7.51 (7H, m) ° 句2-(4'-(1，1，1，3,3,3_六氟_2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2，_ 丙基聯苯-3-基）乙醇之製造： 139681.doc -159- 201010983 [化 158]
使用2-(4，-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烧_2 土）2丙基聯苯_3_基）環氧乙&，進4于與實施例相同 之操作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (CDC13) 1.45-1.54 (2H, ：0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), t, J=6.6 Hz), 3.58 (2H, s), 7.17-7.40 m), 2.58 (2H，t，J=7.8 Hz), 2.93 (1H, (3H, s), 3.91 (1H} d, J=6.6 Hz), 4.89, (5H, m)，7.46 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.51 (ih, s)。 e) 5 (苯并[d][l，3] 一 氧雜環戊稀-5-基）_3_(2_(4，_(i,i,i 3 3 3-六氟-2-羥基丙烷_2-基）_2，_丙基聯苯_3_基）乙基）_5•甲基 咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 159]
使用2-(4’-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷一^ 基）-2'-丙基聯苯-3-基）已醇，進行與實施例3〇幻相同之操 作’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.80 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.43-1.52 (2H m)> !·67 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.99 (2H, t, j^7 3
Hz)，3.72 (1H, s), 3.79 (2H，t，J=7.3 Hz), 5.77 (1H, s), 5 93 139681.doc -160- 201010983 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J=i.9, 8.1 Hz), 6.87 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.13_7.29 (5H, m)j 7.52 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, s)- 實施例93 5-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯_5基）_5_乙基_3_(2· (4'-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-經基丙烷_2_基）_2，_丙基聯苯_3_基） 乙基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 160]
於實施例92e)中，使用5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5· 基）-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][1,3]二氧雜環 戊婦-5_基）-5-甲基咪吐啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.78-0.83 (6Η, m), 1.43-1.52 (2H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.70 (1H, s), 3.77 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.86 (1H, s), 5.94 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.85 (1H, dd J=19, 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.11-7.27 (5H, m), 7·52 (1H，d, J=8.6Hz)，7.59 (1H，s)。 實施例94 5-(2,3-二氳苯并[b][l，4]戴奧辛_6_基）·5_乙基·3_ (2-(4'-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2'-丙基聯苯_3_ 基）乙基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -161- 201010983 [化 161]
於實施例92e)中，使用5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛-6-基）-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 JH-NMR (CDC13) δ : 0.77-0.83 (6Η, m), 1.43-1.52 (2H, m), 1.93-2.12 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.77 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.79 (1H, s), 4.20-4.29 (4H, m), 5.86 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.9, 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.12-7.27 (5H, m)5 7.52 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.59 (1H，s)。 實施例 95 3-(2-(4，-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2，_ 丙基聯苯-3-基）乙基）-5-(4-(1 -甲基乙氧基）苯基）_5_甲基味 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 162]
咪唑啶-2,4-二酮來代替5·(笨并[d][13]二氧雜環戍烯 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 139681.doc •162· 201010983 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 JH-NMR (CDCI3) § . 0 8O (3H, t, J=7.3 Hz), 1.30 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.42-1.5! (2H, m), 1.69 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.99 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.74 (1H, s), 3.80 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.50 (in, q, 1=5.9 Hz), 5.69 (1H, s), 6.79 (2H, d, 8.6 Hz), 7.13-7.31 (7H, m), 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H，s)。 實施例96 5-(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）_3·(3_(4，_ ® (1，1，1，3’3,3_六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2，-丙基聯苯-3-基氧基） 丙基）-5 -甲基17半唾ϋ定_ 2，4 -二嗣之製造： a) 4’-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2_基）_2，_丙 基聯笨-3-酚之製造： [化 163]
使用3-經基苯基顯來代替3_乙縣苯基魏，與實施 例_同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之 目標化合物。 lH-NMR (CDCI3) δ : 0.82 ΠΚ , τ ^ . t, J=7.3 Hz), 1.41-1.57 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz) 3 5〇 ^ -^-58 (3H, s), 4.90 (2H, s)5 6.76- 6.78 (1H，m)，6.82-6.85 (2H m、，〜 、H，m)，7.22-7.32 (2H，m)，7.44 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.50 (1H，s)。 b) 3丨-(3-溴丙氧基）-4-(1^ i 3 ,，3,3,3-六氟-2-(甲氡基曱氧基） 139681.doc -163- 201010983 丙烷-2-基）-2-丙基聯苯之製造： [化 164]
向4’-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2·-丙基聯苯-3-紛（59.7 mg、0.141 mmol)之N，N-二甲基甲醢胺 (0.25 mL)溶液中加入碳酸鉀（40.0 mg)與1,3-二溴丙烷 (0.115 mL)後，攪拌整夜。向反應液中加入2 m〇l/L之鹽酸 進行中和’加入水並以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水 清洗有機層’使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃 縮。使用薄層矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得 之殘渣’而獲得作為無色油狀物之標題化合物76.2 mg(產 率為99%)。 JH-NMR (CDC13) δ : 0.83 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.57 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.13 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.90 (2H, s), 6.84-6.91 (3H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H，s)。 c) 5-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 _5·基）-3-(3441-0，113,3, 3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2，-丙基聯苯-3-基氧基）丙基）-5- 甲基咪唾咬_2,4_二嗣之製造： 139681.doc •164- 201010983 [化 165]
使用3，-(3-溴丙氧基3 3 基）丙貌I基）-2-丙基聯笨，進行食/j·2·(甲氣基甲氡 /、實施例1相同之猫 而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 、作， ❹
也购MCDC W (3H，t，J=7 3 Hz)，i 42_ m)，l.⑼3H，s)，2.G9.2.18(2H，m)，2 58 (2H,t，h6(^， 3·73 (2H，t，J=6.8 Hz), 3.78 (1H b、i Z， ㈣，bs), 3.99 (2H，
Hz)，S.93 (2H，s)，5.96 (1H，bs)，6 72 ’ . 貫施例97 5-(苯并剛，3]二氧雜環蛛4)5乙基〜 ([(1，1，1，3,3,3.六氟_2-經基丙垸_2_基）_2，_丙基聯苯_3_基氣 基）丙基）咪唑咬_2,4·二酮之製造： [化 166]
1 於實施例96c)中，使用5_(笨并[d][1，3]二氧雜環戍稀_5_ 基）_5·乙基咪唑啶_24二酮來代替5 (苯并二氧雜環 戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二_，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ln-NUR (CDC13) δ ： 0.81 (3Η, t, J=7.6 Hz), 0.87 (3H, t, 139681.doc -165- 201010983
J=7.3 Hz)，1.42-1 5S .5 (2H，m)，2.02-2.18 (4H, m) 2 t, J=7.6 Hz), 3.72 (2H t τ a δ « λ . 8 t, J=6.8 Hz), 3.74 (1H, b (2H, t, J=6.2 Hz) 5 q. ’ S)’ 3.97 h 5 93 (2H, s), 6.12 (1H, bs), 6 73 ⑷ ΗΖ)，6·76-6·87(3Η，m)，6.93 (1H，dd，…⑽，d， 7-〇3(1H，d，J=1.9HZ)，7,16_7.30(2H，m)，75; .9 叫， J=8.1HZ)，7.59(lH，bs)。 （1只，d， 實施例98 5-(2,3-二氫笨并[b][14]戴奥辛_6基)％ (3-(4’-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_經基丙烧_2_基）_2， 基 基氧基）丙基付H2’4、二酮之製造： 土聯笨 [化 167]
f3c HO
於實施例96C)中，使用5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛 基）-5-乙基咪唾咬_2,4.二嗣來代替5(苯并[d][i 3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶-2〆-二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ ： 〇 8l (3H? tj J=7 〇 Hz)? 0.87 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.55 (2jj，m)，2.02-2.18 (4H，m), 2·58 (2H， t，J=7.6 Hz)，3.71 (2H，t，J=6 8 Hz)，3 77 (iH, bs)，3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.22 (4H, s), 5.98 (1H, bs), 6.77-6.87 (3H，m), 6·81 (1H，d，J=：8 6 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8·6，19
Hz)，7.03 (1H，d，J=l,9 jjz)，7.16-7.30 (2H, m)，7·53 (1H，d， J=7.8 Hz)，7.59 (1H，bs) 〇 139681.doc 201010983 實施例 99 3-(3-(4’-(1，1，1，3,3,3·六氟-2-羥基丙烷_2_基）-2，- 丙基聯苯-3-基氧基）丙基）_5·(4_(1甲基乙氧基）苯基）_5_甲 基咪°坐咬_2,4-二酮之製造： [化 168]
於實施例96〇中，使用5_(4_(1_甲基乙氧基）苯基）_5_甲基 咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 0.81 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (6H, d, J 5.9 Hz), 1.42-1.55 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.09-2.18 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.73 (1H, bs), 3.73 (2H, t, J=6.8
Hz)，3·99 (2H, t，J=6.5 HZ)，4.47-4.56 (1H, m)，5.82 (1H， bs), 6.79-6.87 (5H, m), 7.16-7.36 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.59 (1H, bs)。 實施例100 5-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯_5•基 (1’1’1，3’3’3_六氟-2-經基丙烧I基）_2|_丙基聯苯_3_基氧基） 丁基）-5·甲基0米唾咬-2,4-二綱之製造： 心’-㈣丁氧基…以丄^六氟…甲氧基甲氧細 烧-2-基）-2-丙基聯笨之製造·· 139681.doc -167· 201010983 [化 169]
使用1，4 一 /臭丁燒來代替丨，3二溴丙院與實施例％匕）同 行反應 '處理’而獲得作為無色油狀物之目標化合 物。 H-NMR (CDC13) δ ： 0.82 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.57 (2H, m), 1.96-2.11 (4H, m)5 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.53 (2H, t! · J-6.2 Hz), 3.58 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.89 (2H, s), 6.81-6.91 (3H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz)，7.50 (1H，s)。 b) 5·(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯 _5_基）3 3_六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2，_丙基聯苯_3_基氧基）丁基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 170]
使用3’-(4-溴丁氡基）-4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧 基）丙烧-2-基）-2-丙基聯苯’進行與實施例1相同之操作， 而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.81 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.42-1.55 (2h m)5 1.78 (7H, bs), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.59 (2H, t, J=6 8 139681,doe -168- 201010983
Hz)，3.65 (1H，bs)，3.97 (2H，t，J= 5.9 Hz)，5 79 (1H，⑻， 5.95 (2H, s), 6.77-6.97 (6H, m), 7.16-7.32 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H，bs)。 實施例l〇1 5-(苯并[dHlJ]二氧雜環戊烯_5基）5•乙基_3_ (4-(4’-(1，1’1’3’3,3-六氟-2-經基丙燒_2_基）_2,_丙基聯苯_3_ 基氧基）丁基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 171]
於實施例100b)中，使用5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(笨并[d][1，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.81 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.78-1.80 (4H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.57 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.74 (1H, bs), 3.96 (2H, t, J=5.1 Hz), 5.95 (2H, s), 6.08 (1H, bs), 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.79-6.87 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J=8.4, 1.9 Hz), 7.03 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.16-7.32 (2H，m)，7.53 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.59 (1H, s)。 實施例102 5-(2,3-二氫苯并[b][i,4]戴奥辛-6-基）-5-乙基-3· (4-(4'-(l，l，l，3,3,3-六氟-2_羥基丙烷-2-基）-2’-丙基聯笨-3- 基氧基）丁基）咪唑啶_2,4_二酮之製造： 139681.doc 201010983 [化 172]
於實施例100b)中’使用5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛-6-基）-5-乙基咪唑啶_2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、 處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.81 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.56 (2H, m), 1.78-1.80 (4H, m), 1.99-2.24 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.56 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.80 (1H, bs), 3.96 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.22 (4H, s), 6.02 (1H, bs), 6.79-6.88 (3H, m), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.02 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.16-7.32 (2H, m)，7.53 (1H，d, J=7.6 Hz), 7.59 (1H，s)。 實施例 103 3-(4-(4'-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2-基）-2，- 丙基聯苯-3-基氧基）丁基）-5-(4-( 1-曱基乙氧基）苯基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 173]
於實施例l〇〇b)中，使用5-(4_(1_曱基乙氧基）苯基）_5_曱 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(笨并[dni 3]二氧雜環戊烯_5_ 139681.doc -170- 201010983 基）_5-甲基咪唑咬-2，‘二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (6H, d, j=5.9 Hz), 1.43-1.56 (2H, m)，1.80 (7H, bs), 2.59 (2H，t, J=7.6 Hz), 3.59 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.68 (1H, bs), 3.97 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.48-4.57 (1H, m), 5.73 (1H, bs), 6.80-6.89 (5H, m), 7.19-7.37 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.59 (1H，bs)。 ® 實施例104 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-3-(5-(4，-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙院-2-基）-2'-丙基聯苯-3-基氧基） 戊基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造： a) 3·-(5-溴戊基氧基）-4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基） 丙烧_2_基）_2-丙基聯笨之製造： [化 174]
樣地進行反應、處理， 物。 ❹ 使用1,5-一溴戊烷來代替丨，3_二溴丙烷，與實施例96b)同 而獲得作為無色油狀物之目標化合 Ή-NMR (CDC13) δ ： I m)，2.60 (2H，t，J=7 (3H, s), 4.00 (2H, t, J m), 7.29-7.35 (2H, m 3) : °-82 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.98 (8H, 、J-7.6 Hz)，3·44 (2H, t，J=6.8 Hz), 3.58 t，J=6.8 ％ J=6.3 Hz)，4.90 (2H，s)，6.81-6.91 (3H, (2H，m)，7.45 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.50 (1H， J=8.6 Hz), 7.50 (1H, 139681.doc • 171 - 201010983 S)。 b) 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯 _5_ 基）_3_(5_(4,_(i 丨 i 3 3 3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2’-丙基聯苯_3_基氡基）戊某）5 甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 175]
使用3*-(3-溴戊基氧基）-4-(1，1，1，3 3 3_六氟，2(甲氧基甲 氧基）丙烷-2-基）-2-丙基聯苯，進行與實施例丨相同之操 作，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ : 0·82 (3H，t，J=7.0 Hz), 1.43-1.54 (4H m)，1.62-1.83 (4H，m)，1.78 (3H，s)，2.59 (2H, t，J=7 6 Hz)， 3.53 (2H, t, J-7.3 Hz), 3.69 (1H, bs), 3.93 (2H, t J=6 2
Hz), 5.80 (1H，bs), 5.93 (2H, s), 6.76-6.96 (6H，m)，7.16, 7.32 (2H，m)，7.53 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.60 (1H，bs)。 實施例105 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊浠_5_基）+乙基_3_ (5-(4-(1，1，1，3,3,3-六乳-2-經基丙烧_2_基）-2'-丙基聯苯_3_ 基氧基）戊基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 176]
於實施例l〇4b)中，使用5-(笨并[dHLs]二氧雜環戊稀_5_ 139681.doc 172- 201010983 基）-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-曱基咪峻咬-2,4-二綱，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.82 (3Η, t, J=7.6 Hz), 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.43-1.54 (4H, m), 1.62-1.82 (4H, m), 1.99-2.23 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.67 (1H, bs), 3.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.90 (1H, bs), 5.93-5.95 (2H, m), 6.76-7.02 (6H, m), 7.16-7.33 (2H, m), 7.53 ® (1H, d，J=8.6 Hz), 7.60 (1H，bs)。 實施例106 5-(2,3-二氫苯并[b][1，4]戴奥辛_6_基）_5_乙基_3_ (5-(4'-(1，1，1，3,3,3_ 六氟-2-經基丙烧-2-基）_2，_ 丙基聯苯 _3· 基氧基）戊基）咪唾咬-2,4-二酮之製造： [化 177]
於實施例104b)中，使用5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛 6-基）-5·乙基咪唑啶·2,4-二酮來代替5气苯并[d][1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、 處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 0.82 (3Η, t, J=7.6 Hz), 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz)，1.43-1.56 (4H，m)，1.62-1.84 (4H，m)，1.98-2.24 (2H，m)，2.59 (2H，t，J=7.8 hz)，3.51 (2H，t，J=7.3 Hz), 3.85 (1H，bs)，3.92 (2H，t，J=6.2 Hz), 4.21 (4H, s)，6.01 139681.doc •173· 201010983 (1H, bs), 6.79-7.02 (6H, m), 7.16-7.31 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (1H，bs)。 實施例 107 3-(5-(4'-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2，-丙基聯苯-3-基氧基）戊基）_5_(4_(1•甲基乙氧基）苯基）_5_甲 基咪吐咬-2,4-二鲖之製造： [化 178]
於實施例104b)中，使用5-(4-(1-甲基乙氧基）笨基）_5·甲 基咪嗤啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[(1][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮’同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.82 (3Η, t5 J=7.0 Hz), 1.31 (6H, d,
J_5.9 Hz), 1.43-1.54 (4H, m)，1.59-1.83 (4H, in), 1 79 (3H
s), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.53 (2H, t, J=7.3 Hz) 3 7〇 (1H bs), 3.93 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.48-4.57 (1H, m), 5.73 (1H,
bs)，6.79-6.88 (5H, m)，7.19-7.36 (4H，m)，7.51-7.60 (2H m)。 實施例108 5-(苯并[dHlJ]二氧雜環戊烯_5_基）_3_(3_(4，_ (1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙烧-2-基）_2'_丙基聯苯基氧基） 丙基）-5-甲基咪唑啶-2,4·二酮之製造： &)4’-(1，1，1，3,3,3-六氣-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2，_丙 基聯苯-4-酚之製造： 139681.doc -174- 201010983 [化 179]
使用4-經基苯基硼酸來代替3_乙婦基苯基棚酸，與實施 例92b)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油狀物之 目標化合物。
]H-NMR (CDC13) δ : 0.82 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.64 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.60 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.94-6.98 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (1H, s)。 b) 4，-(3-溴丙氧基）-4-(l,l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）
丙烷-2-基）-2-丙基聯苯之製造 [化 180]
2'-丙基聯苯-4-酚，進行與實施例96b)相同之操作，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.82 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.44-1.64 (2H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.60 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.52 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.89 (2H, s), 6.94-6.98 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=8.6 13968l.doc -175· 201010983
Hz), 7.49 (1H，s)。 c) 5-(笨并[d][l，3]二氧雜環戊烯·5基 3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2,·丙基聯笨 甲基口米》坐咬-2,4-二_之製造： ）丙土） [化 181]
使用4·-(3-溴丙氧基）-4-(1 1 1 3 3 1> 、1，^，夂3,3-六氟_2_(甲氧基 基）丙烷-2-基）-2-丙基聯笨，進行盥眘 土 軋 運仃與實施例ί相同之操作， 而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ : 0.79-0.96 (3Η m、… 0 m)，1.44-1.64 (2H m、 1.78-1.79 (3H，m)，2.12-2.17 (2H m、9 η ， ’ UH, m), 2.55-2.64 (2H, 3.65 (1H, brs), 3 7〇-3 78 roij 、 )，3.70 3_78 (2H，m)，3.94·4 G4 (2H，叫，& (1H, brs), 5.94-5 96 Γ2Η f, η λ (2H，m)，6.74-7.00 (5H，m)，7 16 (3H，m)，7.42-7.59 (2H，m)。 ’ 實施例_ 5_(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯％基）^乙 (3-(4-(1，1，1，3,3,3_ 六氟 _2_ 羥基丙 π沉_2_丞）2 ·丙基聯笨_4-基氧基）丙基）咪唑啶_2,4_二酮之製造： [化 182]
139681.doc -176- 201010983 於實施例108c)甲，使用5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-乙基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并二氧雜環 戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.79-0.96 (6Η, m)5 1.44-1.61 (2H, m), 2.06-2.18 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 5.82-5.84 (1H, m), 5.94-5.96 (2H, m), 6.75-7.04 (5H, m)，7.16-7.30 (3H，m)，7.42-7.58 (2H, m)。 ® 貫施例11〇5-(2,3-二氫苯并[13][1，4]戴奥辛_6_基）_5_乙基_3_ (3_(4’-(l，l，l，3,3,3 -六氟 _2-羥基丙烷 _2_基）_2，_ 丙基聯苯 _4_ 基氧基）丙基）w米°坐°定-2,4-二酮之製造： [化 183]
6-基）-5-乙基咪唑啶_2,4_二酮來代替5_(笨并[d][l，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二_，同樣地進行反應、 處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 (CDCl3) δ : 0.79_0,93 (6H，m)，i 441 M (2H，⑷， 2.00-2.22 (4H, m)5 2.56-2.63 (2H, m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.69-3.76 (2HS m), 3.92-4.02 (2H, m), 4.22-4.23 (4H, m), 5.89-5.94 (1H, m), 6.81-7.03 (5H, m)} 7.15-7.27 (3H, m), 139681.doc -177- 201010983 7.42-7.58 (2H，m)。 實施例1113-(3-(4，-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2，-丙基聯苯-4-基氧基）丙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-曱 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 184]
於實施例108c)中，使用5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5·(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.79-0.95 (3Η, m), 1.29-1.33 (6H, m), 1.44-1.64 (2H, m), 1.78-1.80 (3H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 3.64 (1H, brs), 3.73-3.78 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.49-4.54 (1H, m), 5.77 (1H, brs), 6.82-6.88 ❿ (3H，m)，7.16-7.58 (8H，m)。 實施例 112 5-(4-(1-(1-甲基乙基））苯基）-3-(3-(4-(1,1,1,3,3， 3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5-甲基咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化 185]
139681.doc ，178· 201010983 112-a) 5-(4-(1-(1-甲基乙基））笨基）5甲基咪〇坐咬-2 4_二 酮之製造： 使用1-(4-(1-(1-曱基乙基））笨基）乙酮，與實施例卜。同 樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(4_(1_(1_ 曱基乙基））苯基）-5 -甲基η米嗤咬_2,4_二酮。 !H-NMR (270 MHz, DMSO) δ : 1.18 (6Η, d, J=7.0 Hz), 1.63 (3H, s), 2.87 (1H, quint, 7.〇 Hz), 7.25 (2H, d, 1=8.4 Hz), 7.37 (2H，d，J=8.4 Hz)，8·54 (1H，s)，10.73 (1H，s)。 於實施例1中，使用5-(4-(1-(1-甲基乙基））苯基）_5_甲基 咪嗤。定-2,4-二酮來代替5-(苯并[dni,3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.22 (6H, d, J=7.〇 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.4, 7.6 Hz), 1.78 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.88 (1H, sept, J=7.〇 Hz), 3.82 (1H, br-s), 4.63 (2H, s), 5.82 (1H, br-s), 6.78 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J=7.6, 1.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.16-7.30 (3H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H，d，J=8,4 Hz)，7.56 (1H，s)。 實施例 113 5-(4-(1-(1,1-二曱基乙基））苯基）-3-(3-(4- (l，l，l,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -179- 201010983 [化 186]
113-a) 5-(4-(l-(l，l-二曱基乙基））苯基）_5_甲基咪唑啶_ 2,4-二酮之製造： 使用1-(4-( 1-(1,1-二甲基乙基））苯基）乙酮，與實施例l a) 同樣地進行反應、處理’而獲得作為白色結晶之5_(4_( i _ (1，1·二甲基乙基））苯基）·5_甲基咪唾咬-2,4-二酿|。 1H-NMR (270 MHz，DMSO) δ ·· 1.26 (9H, S)，1.63 (3H S) 7·35-7·43 (4Η，m)，8.56 (1Η，s)，1〇_73 (1Η，s)。 ’ 於實施例1中，使用5-(4-(l-(l，l_二甲基乙基））苯基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[dn丨，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.29 (9H，s)，1.62 (2H, qt，J=7.4，7.6 Hz)，1.78 (3H，s)，2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.89 (1H, br-s), 4.63 (2H, s), 5.91 (iH, br-s), 6.79 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.86 (1H, dd, J=7.6, 1.9Hz), 6·94 (1H，J==1.9 Hz)，7.07 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.17 (1H，d， J 7.6 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=1.4 Hz) 7 42 (1H, d, J=8.7Hz),7.56(1H} s)o 實施例 114 5'(2'蔡基）·3·(3_(4_(1，1，1，3,3,3·六氟-2·經基丙 烷-2-基）-2-丙Α4 丞内 土求乳基）卡基）·5·甲基味〇坐咬-2,4-二_之製 造： 139681.doc 201010983 [化 187] a) 5-(2-萘基）_5_甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造： 使用1-(2-萘基）乙酮，與實施例“幻同樣地進行反應、處 理而獲得作為白色結晶之5-(2-萘基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二 _。 φ 1h-NMR (270 MHz, DMSO) δ ： 1.77 (3Η, s), 7.51-7.62 (3Η, m), 7.62-8.00 (4Η，m), 8·73 (1Η，s)，10.86 (1Η，s)。 於實施例1中’使用5-(2-萘基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮 來代替5-(本并[d][l，3]二氧雜環戊稀_5 -基）_5·甲基咪β坐咬_ 2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.59 (2H, qt, J=7.0, 7.6Hz), 1.89 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.6 Hz), ❹ 3.85 (1H, br-s), 4.66 (2H, s), 6.08 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.1, 1.9 Hz), 6.96 (1H, t, J=1.9 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22- 7.28 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.55 (1H, d，J=l.9 Hz), 7.79-7.84 (2H，m)，7.89 (1H，d， J=1.6 Hz)。 實施例115 5-[4-(l-曱基乙氧基）-3-氟苯基]_3_(3_(4_ (1，1，1，3,3，3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基笨氧基）节基） 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -181- 201010983 [化 188]
115-a) 5-(3-氟-4-(1-甲基乙氧基）苯基）•甲基咪唑啶_ 2,4-二酮之製造： 115-a-l) 3-氟-4-(1-甲基乙氧基）苯甲酸異丙酯之製造： 使3_氟-4-羥基苯甲酸（500 mg、3.20 mm〇1)溶解於N，N_ 二甲基甲醯胺（16 mL)中，於冰浴冷卻下依序加入氫化鈉 (純度為 50%)(384 mg、8.01 mmol)、1-甲基碘乙烧（959 ® μί、9.61 mmol)，於60°C下攪拌3小時。然後，進一步於 室溫下攪拌3天。向反應液中加入飽和氣化銨水溶液，以 乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層，使用無水 硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用管柱層析法（己 烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物 之3-氟-4-(1-甲基乙氧基）苯曱酸異丙酯618 mg(產率為 80%) 〇 !H-NMR (CDC13) δ : 1.35 (6Η, d, J=6.4 Hz), 1.39 (6H, d, J=6.0 Hz), 4.61-4.70 (1H, m), 5.17-5.26 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=8.3, 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J=2.2, 11.5 Hz), 7.78 (1H, ddd, J=1.2, 2.2, 8.6 Hz)。 115_a-2)3_氟曱基乙氧基）苯甲酸之製造： 使3-氟-4-(1-曱基乙氧基）苯甲酸異丙酯（618 mg、257 mmol)溶解於甲醇（13 mL)中，於冰浴冷卻下加入i N之氫 氧化鈉水溶液（13 mL)，於6(rc下攪拌i小時。向反應液中 139681.doc •182· 201010983 加入飽和氣化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和 鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 濃縮，而獲得作為白色結晶之3_氟_4_(1_甲基乙氧基）苯甲 酸505 mg(產率為99%)。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.42 (6Η, d, J=6.1 Hz), 4.65-4.74 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J—8.3, 8.6 Hz), 7.80 (1H, dd, J=2.0, 11.5
Hz)，7.85 (1H，ddd，J=1.2, 2.0, 8.6 Hz)。 115-a-3) 3-氟-4-(1-甲基乙氧基）_N-甲氧基·ν·曱基苯曱 醯胺之製造： 使3-氟-4-(1-曱基乙氧基）苯甲酸（1〇〇 mg、〇 5〇5 溶解於二氯甲烷（2.5 mL)中’依序加入曱氧基甲基胺鹽酸 鹽（99 mg、l.〇l mmol)、WSC-HCl(l-(3-二甲氨基丙基）-3- 乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽’ 106 mg、0.555 mmol)、三乙基 胺（422 μί、3‘03 mmol)、HOBt-H20(l-羥基笨并三唑一水 合物，34 mg、0.252 mmol)，並於室溫下攪拌整夜。向反 應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以5%之鹽酸水 溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層，使用 無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，而獲得作為無色 油狀物之3-氟-4-(1-甲基乙氧基）_N_甲氧基·Ν-甲基笨甲醯 胺117 mg(產率為96%)。 ^-NMR (CDCI3) δ : 1.39 (6Η, d, J=6.1 Hz), 3.36 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.58-4.67 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=8.3, 8.8 Hz), 7.52 (1H, ddd, J=l.〇, 2.0, 8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 12.2 Hz)。 139681.doc -183 - 201010983 Π 5-a-4) 1-(3-氟-4-(1-甲基乙氧基）苯基）乙酮之製造： 於冰浴冷卻下，向3·氟-4-(1-甲基乙氧基）_N_曱氧基-N-甲基本甲酿胺（117 mg、0.485 mmol)之四氫〇夫喃（2.4 mL)溶 液中加入甲基溴化鎂（750 μΐ^、0.728 mmol)後，於冰浴冷 卻下攪拌1小時。於冰浴冷卻下向反應液中加入水、5%之 鹽酸水溶液’以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有 機層’使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，而獲 得作為黃色油狀物之1-(3-氟-4-(1-甲基乙氧基）苯基）乙酮 94 mg(產率為 99%)。 1H-NMR (CDC13) δ : 1.41 (6H，d，J=6.1 Hz)，2,55 (3H，s)， 4.64-4.73 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=8.0, 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd，J=2.2，12.0 Hz), 7-71 (1H，ddd, J=l.〇, 2.2, 8.0 Hz)。 115-a-5) 5-[4-(l -甲基乙氧基）_3·氟苯基]_5_曱基咪唑啶_ 2,4-二酮之製造： 使用1 -(3 -氟-4-(1 -甲基乙乳基）笨基）乙_，與實施例i_a) 同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之^[‘（卜 甲基乙氧基）-3 -氟本基]-5 -甲基〇米U坐π定_2,4 -二酮。 ^-NMR (CDCI3) δ : 1.32 (6Η, d, J=6.1 Hz), 1.72 (3H, s), 4.55-4.64 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=8.6, 9.0 Hz), 7.22 (1H, ddd，J=1.0, 2.2, 8.6 Hz), 7.24 (1H，dd，J=2.2, 10.7 Hz)。 於實施例1中，使用5-[4-(l-甲基乙氧基）_3·氟苯基]_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶_2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 139681.doc •184- 201010983 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ : 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.34 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.4, 7.6 Hz), 1.76 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.85 (1H, br-s), 4.52 (1H, sept, 6.2 Hz), 4.64 (2H, s), 5.87 (1H, br-s), 6.77 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 6.93 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H，s) 〇 實施例116 5-[5-(l-甲基乙氧基）〇比啶-2-基]-3-(3-(4_ (1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 189]
116_a) 5-[5-(1-曱基乙氧基）。比啶-2-基]-5-曱基咪唑啶-0 2,4_二酮之製造： 116-a-l)5-(l·甲基乙氧基）-2-曱基吡啶之製造： 使5-羥基-2-甲基吡啶（11.0 g、1〇〇 mmol)溶解於Ν,Ν'-二 甲基甲醯胺（100 mL)中，於冰浴冷卻下加入氫化鈉（7.2 g、150 mmol)、1-曱基填乙烷（12 mL、121 mmol)，並於室 溫下攪拌整夜。然後，加入1-曱基碘乙烷（4 mL)，於60°C 下授掉4小時。向反應液中加入水，以乙謎進行萃取後， 以飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之 139681.doc -185- 201010983 殘渣’而獲得作為黃色油狀物之5_(丨_甲基乙氧基）·2_甲基 °比啶12.7 g(產率為84%)。 !H-NMR (CDCI3) δ : 1.34 (6Η, d, J=6.0 Hz), 2.48 (3H, s), 4.52 (1H, sept, J=6.0 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=2.4 Hz) 〇 116-a-2) 5-(1-甲基乙氧基）-2-甲基吡啶-1-氧化物之製 造： 使5-(1-甲基乙氧基）-2-甲基吡啶（227 mg、0.661 mmol) 溶解於二氯甲烧（7.5 mL)中，於冰浴冷卻下加入3 -氣過苯參 甲酸（408 mg、0.733 mmol)，於〇°C下攪拌45分鐘。向反應 液中加入乙酸乙酯、飽和偏重亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉 水溶液’以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機 層’以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱 層析法（乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油 狀物之5-(1-甲基乙氧基）-2-甲基比咬氧化物240 mg(產 率為6%)。 丨H-NMR (CDC13) δ : 1.35 (6H，d，J=6.2 Hz), 2.46 (3H，s)， 4.47 (1H, sept, J=6.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7·11 (1H，d，J=8.9 Hz), 8.05 (1H，d，J=2.2 Hz)。 116-a-3)乙酸[5-(1-曱基乙氧基）〇比咬_2-基]甲酯之製 造： 使5-(1-甲基乙氧基）-2-甲基吡啶·ι_氧化物（234 mg、j 4〇 mmol)溶解於乙酸酐（3.0 mL)中，於14〇。〇下授拌1小時。於 室溫下向反應液中加入甲醇並進行攪拌後，進行減壓濃 139681.doc -186 - 201010983 縮。以乙酸乙酯進行萃取後，以碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽 水清洗有機層’以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使 用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而 獲得作為黃色油狀物之乙酸[5-(1-甲基乙氧基）吡啶_2_基] 甲酯209 mg(產率為710/〇)。 !H-NMR (CDCI3) δ : 1.36 (6Η, d, J=6.2 Hz), 2.13 (3H, s), 4.58 (1H, sept, J=6.2 Hz), 5.13 (2H} s), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 7.26-7.30 (1H，m)，8.27 (1H，d, J=2.4 Hz)。 m 116_a_4) [5-0甲基乙氧基）吡啶-2-基]甲醇之製造： 使乙酸[5-(1-曱基乙氧基）<»比n定-2-基]甲醋（2〇9 mg)溶解於 曱醇（2.0 mL)中’加入碳酸鉀（276 mg、2.0 mmol)，於室 溫下攪拌1小時。對反應液進行減壓濃縮後，向反應液中 加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機 層，以硫酸鈉進行乾燥後’進行減壓濃縮。使用矽膠管枉 層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃 色油狀物之[5-(1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]曱醇137 mg(產率 為 83%) 〇 !H-NMR (CDCI3) δ : 1.36 (6Η, d, J=6.0 Hz), 4.57 (1H, sept, J=6.0 Hz)，4.69 (2H，s)，7.15-7.22 (2H，m)，8.23 (1H，s)。 ll6· a·5) 5-(1-甲基乙氧基）°比咬-2-曱醒·之製造： 使[5-(1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]甲醇（3〇 mg、0.198 mmol)溶解於丙酮（2.0 mL)中，於冰浴冷卻下加入2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物（3.1 mg、0.020 mm〇l)、三氯異三聚 氰酸（50 mg、0.218 mmol)，於〇°C下攪拌5分鐘。對反應液 139681.doc -187· 201010983 進行減壓濃縮後，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以乙 酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進 行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙 酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之5-(1-甲基乙氧基）°比咬-2-甲酸25 mg(產率為85%)。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.41 (6Η, d, J=6.4 Hz), 4.71 (1H, sept, J=6.4 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.39 (1H，d，J=2.8 Hz), 9·98 (1H, s)。 116-a-6) 1-[5-(1-曱基乙氧基）吼啶-2-基]乙酵之製造： 使5-(1-甲基乙氧基）。比〇定-2-甲搭（24 mg、0.145 mmol)溶 解於四氫呋喃（1.5 mL)中，於冰浴冷卻下加入曱基溴化鎂 (230 μι、0.218 mmol) ’於0°C下攪拌30分鐘。進而，於室 溫下挽拌30分鐘。向反應液中加入1 N-鹽酸水溶液、碳酸 氫納水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有 機層’以硫酸鈉進行乾燥後’進行減壓濃縮。使用矽膠管 柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為 棕色油狀物之1-[5-(1-甲基乙氧基）吡啶_2_基]乙醇27 mg(產 率為98%)。 H-NMR (CDC13) δ : 1.36 (6Η, d, J=6.0 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.4 Hz), 4.57 (1H, sept, J=6.〇 Hz), 4.85 (1H, q, 6.4 Hz), 7.17-7.21 (2H，m)，8.19-8.20 (1H，m)。 116-a-7) l-[5-(l-曱基乙氧基）n比。定_2_基]乙酮之製造： 使l-[5-(l -甲基乙氧基）吡咬、2-基]乙醇（22 mg、0.119 mmol)溶解於丙酮（ι·2 mL)中，於冰浴冷卻下加入2,2,6,6- 139681.doc -188- 201010983 四甲基哌啶-1-氧化物（2.0 mg、0.012 mmol)、三氣異三聚 氰酸（30 mg、0.131 mmol)，於0°C下攪拌1〇分鐘。對反應 液進行減壓濃縮後，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙醋進行萃取後’以飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉 進行乾燥後’進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/ 乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之L [5-(1-甲基乙氧基）〇比咬_2_基]乙酮20 mg(產率為94%)。 ©H-NMR (CDC13) δ : 1.40 (6Η, d, J=6.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.68 (1H, sept, J=6.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d，J=8.6 Hz), 8.28 (1H, d，J=2.7 Hz)。 116-a-8) 5-[5-(l-甲基乙氧基）吡啶_2_基]_5_甲基咪唑啶_ 2,4-二酮之製造： 使用1-[5-(1-曱基乙氣基）η比咬_2-基]乙酮，與實施例l_a) 同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之 曱基乙氧基）°比咬·2-基]-5 -曱基η米嗤咬_2,4-二酮。 q H-NMR (CDCb) δ : 1.33 (6Η, d, J=6.2 Hz), I.79 (3H, s), 4.67 (1H, sept, J=6.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 7.46 (1H，d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.7 Hz)。 於實施例1中，使用5-[5-(l-甲基乙氧基基]_5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-曱基咪嗤咬-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 iH-NMR (270 MHz，CD3〇D) δ : 〇·91 (3H，t，j=7.3 Hz)，1.36 (6H，d，J-5.8 Hz)，1.63 (2H，qt，J=7.3, 7.6 Hz), 1.83 (3H, 139681.doc -189- 201010983 s), 2.64 (2H, j=7.6 Hz), 4.52 (2H, s), 4.77 (1H, sept, J=5.8 Hz), 6.82-6.89 (2H, m), 6.95 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7·74-7.80 (2H，m)，8-26 (1H, s)。 實施例 117 5-(2-(苄氧基）0比°定_5_ 基）-3-(3-(4-(1，1，1，3,3,3-六 氟-2-經基丙炫-基）-2-丙基笨氧基）苄基）-5 -曱基味唆咬-2,4-二酮之製造·· [化 190]
117-a) 5-(2-(节氧基）吡啶-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮 之製造： 117-a-l) 5-溴-2-(苄氧基）吡啶之製造： 將2-經基-5-》臭0比咬（1.00 g、5.75 mmol)溶解於N，N'-二甲 基甲醯胺（23 mL)中，於氬氣環境中且於冰浴冷卻下加入 氫化鈉（純度為50%)(253 mg、6.32 mmol)。5分鐘後，於相 同溫度下加入苄基溴（6.82 mL、6.90 mmol)後，於室溫下 攪拌1小時。於冰浴冷卻下向反應液中加入水，以乙酸乙 酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行 乾燥後，進行減壓濃縮，再以矽膠管柱層析法（正己烷/乙 酸乙醋=1/1)進行純化，而獲得作為淡黃色S1體之5-漠-2. (苄氧基）°比咬1.51 g(產率為99〇/〇)。 'H-NMR (CDC13) δ · 5 in ou x · ^.10 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=9.5 Hz). 7·28-7·39 (7H，m)。 139681.doc 201010983 117-a-2) 1-(2-(苄氧基）吡啶_5•基）乙酮之製造： 於氬氣環境下，將5-溴-2-(苄氧基）吡啶（1〇〇 mg、〇.38 mrno1)與四（二笨基膦）纪（46 mg、0.04 mmol)溶解於曱笨 (1.5 mL)中，加入丨_乙氧基乙烯基三正丁基錫（14〇 〇·42 mmol) ’於1〇〇艺下攪拌整夜。將反應液恢復至室溫， 加入3 N之鹽酸後，加入飽和碳酸氫鈉水，將^只值調節為 8。對反應液進行矽藻土過濾後，向反應液中加入乙酸乙 酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行 乾燥後，進行減壓濃縮，再以薄層製備層析法（正己烷/乙 酸乙酯=1/1)進行純化，而獲得作為淡黃色油狀物之ι_(2_ (苄氧基）°比咬-5-基）乙酮51 mg(產率為59%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 2.39 (3Η, s), 5.19 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.30-7.39 (5H, m), 7.86 (1H, dd, J=2.7, 9.7 Hz) 8.09 (1H，d, J=2.7 Hz)。 ’ 117-a-3) 5-(2-(苄氧基）吡啶-5-基）-5-曱基咪唑啶_2 4_二 酮之製造： 使用1-(2-(苄氧基）"比咬-5-基）乙酮，與實施例1-a)同樣地 進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5-(2-(节氧基）0比 啶-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮。 •H-NMR (CD3OD) δ : 1.67 (3Η, s), 5.19 (1Η, d, J=l4.6 Hz) 5.23 (1H, d, J=14.6 Hz), 6.61 (1H, d5 J=9.5 Hz), 7.29,7 34 (5H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.7, 9.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=2 7 Hz) 〇 於實施例1中，使用5-(2-(苄氧基）吡啶_5_基）曱基啤唾 139681.doc -191 - 201010983 啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][1，3]二氡雜環戍稀$基）·^ 甲基味唾咬_2,4_二網’同樣地進行反應、處理，而^得作 為無色油狀物之標題化合物。
t, J=7.5 Hz), 1.58-1.62 (2Η, m), 1.64 (3Η, s)，2.62 (2Η，t j=7 5 Hz) 4.60 (2H, s), 5.17 (1H, d, J=14.4 Hz), 5.22 (lH, d, J=14.4 Hz), 6.59 (1H, d, J=9.〇 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.8 Hz)? 6 84. 6.88 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10-7.31 (7H, m), 7.49 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.61 (1H, s)5 7.62 (lH, d, J=9.5 Hz), 7.79 (1H，s)。 實施例118 5-(2-二氟甲氧基吡啶_5_基）_3 ，3, 3-六氟-2-羥基丙烷-2_基）_2_丙基苯氧基）苄基）_5_甲基咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化 191]
ll8_a) 5-(2-二氟甲氧基吡啶_5_基）_5_甲基咪唑啶_2,4_二 酮之製造： 118-a-l) N-甲氧基-N-甲基_2_羥基菸鹼醯胺之製造： 將2-輕基菸驗酸（2·〇〇 g、144 mmol)與甲氧基甲基胺 (2.80 g、28.8mmol)溶解於二氣甲烷（7〇 mL)中，於〇。(：下加 入一環己基碳二醢亞胺（5.90 g、28.8 mmol)、三乙基胺 (4.00 mL)及 4-N，N-二甲基胺基吡啶（176 、丨 44 mmol)。 於室溫下攪拌整夜後’向反應液中加入少量之水，進行減 139681.doc * 192- 201010983 壓濃縮。加入乙酸乙酯’過濾去除所產生之結晶，進一步 加入乙酸乙酯，同樣地過濾去除所產生之結晶。以矽膠管 柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化所獲得之殘渣，而獲 得作為無色固體之N-曱氧基-N-甲基-2-經基於驗醯胺2.18 g(產率為84%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 3.35 (3Η, s), 3.63 (3H, s), 6.58 (1H, d, J=9.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.4 Hz)。 118-a-2) N-甲氧基-N-甲基-2-二氟^甲氧基於驗酿胺之製 造： 向N，N-二甲基甲醯胺（I·4 mL)中加入N-曱氧基_N_甲基_ 2-經基於驗醯胺（500 mg、2.76 mmol)、氣二氟乙酸納 (5 05mg、3 _3 1 mmol)及氫氧化納（132 mg、3.31 mmol)後， 於氬氣環境下、於125°C下攪拌整夜。將反應液恢復至室 溫，加入1 N之鹽酸、水後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽 和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減塵 濃縮，再以薄層製備層析法（氣仿/甲醇=9/1)進行純化，而 獲得作為黃色油狀物之N-曱氧基-N-甲基-2-二氟曱氧基於 鹼醯胺341 mg(產率為53%)。 W-NMR (CDC13) δ : 3.39 (3H，s)，3.57 (3H，s)，6.93 (1H， dd, J=8.6 Hz), 7.51 (1H, t, J=72.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz)，8.63 (1H，d，J=2.4 Hz)。 ll8-a-3) 1-(2-(二氟曱氧基）〇比咬-5_基）乙酮之製造： 將N-曱氧基-N-甲基-2-二氟甲氧基菸鹼醯胺（336 mg、 139681.doc -193- 201010983 1.45 mmol)溶解於四氫呋喃（7.3 mL)中，於氬氣環境下於 〇°C下滴加0.93 Μ之曱基溴化鎂（2.4 mL、2.18 mmol)。授 拌10分鐘後’於相同溫度下向反應液中加入1 N之鹽酸。 然後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙醋 進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾 燥後’進行減壓濃縮’再以碎膠管柱層析法（正己烧/乙酸 乙酯=4/1)進行純化，而獲得作為黃色油狀物之丨_(2_(二氟 曱氧基）吡啶-5-基）乙酮264 mg(產率為98%)。 】H-NMR (CDC13) δ : 2·61 (3H，s)，6.98 (1H, d，J=8.5 Hz), ® 7.54 (1H, t, J=72.2 Hz), 8.30 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 8.78 (1H, d, J=2.0 Hz)。 118-a-4) 5-(2-二氣曱氧基'•比咬-5-基）-5 -甲基味嗤咬》2,4·> 二酮之製造： 使用1-(2-(二氟曱氧基）吡啶-5-基）乙酮，與實施例i_a)同 樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5-(2-二氟甲 氧基"比- 5 -基）-5 -甲基0米0坐- 2，4 -二嗣。 1H-NMR (CD3OD) δ : 1.77 (3H，s)，7.00 (1H，d，J=8.5 Hz),⑩ 7.55 (1H, t, J=73.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.7, 8.5 Hz), 8.35 (1H，d，J=2.7 Hz)。 使用5-(2-二氟甲氧基°比咬-5-基）-5-甲基咪坐咬-2,4_二 酮，與實施例1同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色 結晶之標題化合物。 iH-NMR (270 MHz，CD3OD) δ : 0.90 (3H，t, J=7.5 Hz) 1.55-1.64 (2H, m), 1.72 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.5 Hz) 139681.doc • 194· 201010983 4.60 (2H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.03 (1H, d, 1=1.6 Hz), 7.04-7.29 (3H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.60 (1H，s), 7.94 (1H, d，J=8.4 Hz), 8.29 (1H, s)。 實施例 119 3-(2-氯-5-(4-( 1，1，1，3,3,3_ 六氟 _2_羥基丙烷 _2- 基）-2-丙基笨氧基）苄基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_甲基 咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 192]
119-a-l) 5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基苯氧基）_2_硝基苯甲醛之製造： 向4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙院_2-基）-2-丙 基苯酚（500 mg、1.44 mmol)之 Ν，Ν·二曱基曱醯胺（7.2 mL) /谷液中加入碳酸鉀（3〇〇 mg、2,17 mmol)後，於冰浴冷卻下 加入5 -敗-2-硝基苯甲酸（220 mg、1.30 mmol)，於60 °C下授 φ 拌1小時。將反應液恢復至室溫，加入水後，以乙酸乙酯 進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾 燥後，進行減壓濃縮，再以薄層製備層析法（己烷/乙酸乙 醋）進行純化，而獲得作為黃色油狀物之 六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_丙基苯氧基）_2_硝基 苯曱醛576 mg(產率為89%)。 JH-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.58 (3H, s), 4.89 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.7, 8.6 139681.doc -195- 201010983
Hz), 7.40 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, s)，8.18 (1H, d，J=8.6 Hz), 10.45 (1H, s)。 119-a-2) (5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-2-硝基苯基）甲醇之製造： 於冰浴冷卻下’向5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(曱氧基曱氧 基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）-2-硝基苯甲酸（576 mg、1.16 mmol)之甲醇（5·8 mL)溶液中加入硼氫化鈉（μ mg、1 22 mmol)後’於冰浴冷卻下攪拌20分鐘。向反應液中加入 水、5%之鹽酸水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和 ® 碳酸氫納水溶液、飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸納進 行乾燥後’獲得作為黃色油狀物之（5-(4-( 1，1,1，3,3,3-六氟· 2-(甲乳基甲氧基）丙烧-2-基）-2 -丙基笨氧基）_2_硝基苯基） 曱醇575 mg(產率為99%)。 ]H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.61 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 7.02
Q (1H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz)，7.56 (1H，s), 8.18 (1H，d, J=8.9 Hz)。 119-a-3)笨基胺基甲酸i 3,3,3-六氟_2_(甲氡 基甲乳基）丙烧-2-基）_2 -丙基苯氧基）-2 -石肖基节醋之製造： 向（5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2-基）_ 2_丙基苯氧基）-2-硝基苯基）甲醇（221 mg、0.444 mmol)之 一氣甲院（2.2 mL)溶液中加入吡啶（72 gL、0.889 mmol) 後’於冰浴冷卻下加入異氰酸苯酯（97 μί、0.889 mmol)， 13968l.doc 201010983 於室溫下攪拌整夜。向反應液中加入水、5%之鹽酸水溶 液後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 濃縮，再以薄層製備層析法（己烷/乙酸乙酯）進行純化，而 獲得作為黃色油狀物之苯基胺基曱酸-5-(4-(1，1,1，3,3,3-六 氣-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）-2-丙基苯氧基）-2-硝基苄 酯249 mg(產率為91%)。 JH-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.59 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.65 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.29-7.39 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.55 (1H，s)，8·20 (1H，d，J=8.9 Hz)。 119-a-4)笨基胺基甲酸 _2_ 胺基 _5·(4_(1，1，1，3,3,3_六氟_ 2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2·基）_2_丙基苯氧基）苄酯之製造： 向苯基胺基甲酸-5_(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧 基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）-2-硝基节醋（249 mg、0.424 mmol)中加入乙酸（2 〇 mL)、水（4〇〇此）後，加入鐵粉末 (451 mg、8.28 mm〇1)，於室溫下攪拌i小時。向反應液中 加入1 N之氫氧化鈉水溶液，進行矽藻土過濾後，以氣仿 進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾 燥後’進行減壓濃縮，而獲得作為黃色非晶體之苯基胺基 甲酸-2_胺基_5_(4_(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙 烧2-基）-2-丙基苯氧基）苄酯218 mg(產率為92%)。 139681.doc -197- 201010983 H-NMR (CDC13) δ : 0.97 (3H, t, 1=7.3 Hz), 1.69 (2H, qt, J-7.3, 7.3 Hz), 2.72 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.55 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.7, 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.7
Hz), 7.05-7.11 (1H，m)，7.26-7.42 (6H, m)。 119-a-5)苯基胺基甲酸·2_ 氣六氟 _2_ 經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苄酯之製造： 向苯基胺基甲酸-2-胺基-5-(4-(l,l，i，3,3,3-六氟-2-(甲氧 基甲氧基）丙烧-2-基）-2-丙基笨氧基）节酯（2 b mg、0.367 mmol)之二呤烷（1.8 mL)溶液中加入濃鹽酸（18〇 μι)後，於 5°C下加入亞硝酸鈉（38 mg、0.550 mmol)水溶液，於5°C下 攪拌10分鐘。然後’於5°C下加入氣化銅（73 mg、〇_733 mmol)之鹽酸溶液，於50°C下攪拌整夜。向反應液中加入3 N之氫氧化鈉水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽 水清洗有機層’以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃 縮，再以薄層製備層析法（己院/乙酸乙酯）進行純化，而獲 得作為黃色油狀物之苯基胺基曱酸_2_氣-5-(4-( 1,1，1，3,3,3- /、鼠-2 -經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）节g旨97 mg(產率為 47%) 〇 'H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.28 (2H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.29-7.39 (5H，m)，7.46 (1H，d，J=7.1 Hz)，7·58 (1H, s)。 U9-a-6)苯基胺基甲酸-2-氣-5-(4-(l,i，i,3,3,3_ 六氟 _2- 139681.doc -198- 201010983 (甲氧基曱氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苄酯之製造： 於冰浴冷卻下，向苯基胺基甲酸 八氟-2-羥基丙烷_2-基）-2-丙基苯氧基）节酯（97 mg、0.173 mmol)之二氣曱烷（87〇 μΕ)溶液中加入二異丙基乙基胺（121 pL、0.692 mmol)後，加入氣甲基甲基醚（26 、0.346 mmol) ’於4〇°C下攪拌2小時。向反應液中力0入甲醇，於室 溫下攪拌3小時後，對反應液進行減壓濃縮。使用矽膠薄 層製備層析法（己院/乙酸乙醋）純化所獲得之殘渣，而獲得 ® 作為淡黃色油狀物之苯基胺基甲酸-2-氣-5-(4-(1,1,1，3,3,3- 六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_丙基苯氧基）苄酯6〇 mg(產率為 57°/。）。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.55 (3H, s), 4.84 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.15 (1H, 鲁 d，J=2.4 Hz)，7.28-7.40 (6H，m), 7.48 (1H，s)。 119-a-7) (2-氣-5-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2_(甲氧基曱氧基） 丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）曱醇之製造： 向苯基胺基甲酸-2-氣-5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基 甲乳基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）节醋（60 mg、0.367 mmol)之曱醇（1.0 mL)溶液中加入甲醇鈉（32 mg、0.590 mmol)水溶液後’加熱回流3小時。向反應液中加入水，將 甲醇減壓除去後，以氣仿進行萃取。以飽和鹽水清洗有機 層，以無水硫酸鈉進行乾燥後’進行減壓濃縮，再以薄層 139681.doc •199- 201010983 製備層析法（己烷/乙酸乙酯）進行純化，而獲得作為黃色油 狀物之（2-氣-5-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基甲氧基）丙 烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯基）曱醇56 mg(產率>100%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.56 (3H, s)5 4.77 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.8
Hz)，7.37 (1H, d, J=8.5 Hz)，7.48 (1H, s)。 119-a_8) 3-(2-氣-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧 基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5_(4-(l-甲基乙氧基）苯 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 加入（2-氣-5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烧-2-基）-2 -丙基苯氧基）苯基）甲醇（10 mg、0.0212 mmol)、 5-甲基- 5- (4-(1-曱基乙氧基）苯基坐咬-2,4 -二嗣（16 mg、 0.0635 mmol)、三苯基膦（16 mg、0.0635 mmol)後，於減 壓下進行乾燥。加入N，N-二甲基曱醯胺（300 pL)後，於冰 浴冷卻下加入偶氮二甲酸二乙酯之四氫呋喃溶液（29 pL、 0.0635 mmol) ’並於室溫下授拌4小時。向反應液中加入 水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無 水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，再以薄層製備層析 法（己烷/乙酸乙酯）進行純化，而獲得作為黃色油狀物之3_ (2 -氣- 5-(4-(1,1，1，3，3,3-六敦-2-(甲氧基甲氧基）丙烧_2-基）_ 2-丙基苯氧基）苄基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5·甲基咪 °坐咬-2,4-二酮 7.6 mg(產率 >100%)。 139681.doc •200· 201010983 !H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.60 (2H, qt, J=7.1, 7.6 Hz), 1.74 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.51 (1H, sept, J=6.1 Hz), 4.76 (2H, s), 4_86 (2H, s), 5.82 (1H, s), 6.70 (1H，d，J=2.4 Hz), 6.81-6.85 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.38 (1H，d, J=9.0 Hz), 7.47 (1H，s)。 向3-(2-氣-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苄基）-5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）-5-甲 基咪唑啶-2,4·二酮（7.4 mg、0.011 mmol)之乙酸乙酯（300 μΙ〇溶液中加入4 N之氣化氫-乙酸乙酯溶液（3〇〇 pL)後，於 室溫下搜拌2小時30分鐘。進而，加入4 N之氣化氫-乙酸 乙酯溶液（300 pL) ’於50°C下攪拌1小時。對反應液進行減 壓濃縮後，使用薄層石夕膠管柱層析法（己烧/乙酸乙酯）純化 殘渣，而獲得作為無色油狀物之標題化合物7·〇 mg(產率為 95%) ° ^-NMR (CDCI3) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.60 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 1.73 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.51 (1H, sept, J=6.0 Hz), 4.77 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.78-6.83 (4H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.43 (1H，d, J=8.0 Hz), 7.56 (1H，s)。 實施例 120 3-(2-峨-5-(4-(1,1,1，3,3,3 -六氟-2-羥基丙烷·2- 基）_2,6·二丙基苯氧基）苄基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_ 甲基味σ坐咬·2,4-二酮之製造： 139681.doc -201 - 201010983 [化 193]
基）丙烧-2-基]笨盼之製造： 氟-2-(甲氧基曱氧 使用製造例Ι-a)至e)之方法，對4羥基_3丙基苯甲酸甲 酯進行丙基化，而獲得3,5_二丙基_4_羥基苯甲酸甲酯後， 使用製造例ι-d)至h)之方法，獲得作為白色粉末之2 6_二 丙基-4-[1，1，1，3,3,3-六氟_2_(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基]苯 齡0 H-NMR (CDC13) δ : 0.97 (6Η, t, J=7.6 Hz), 1.64 (4H, qt, J-7.6, 7.6 Hz), 2.59 (4H, t, J=7.6 Hz), 3.54 (3H, s), 4.83 (2H，s), 4.88 (1H，s), 7.19 (2H，s)。 120-a-2) 5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2,6-二丙基苯氧基）_2-硝基苯甲醛之製造： 使用2,6-二丙基·4-[1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烧-2-基]苯盼來代替4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基甲氧基） 丙烷-2-基）-2-丙基苯酚，與iitbi)同樣地進行反應、處 理，而獲得作為黃色油狀物之5-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-(甲 氧基甲氧基）丙烧-2-基）-2,6-二丙基笨氧基）_2_硝基苯甲 醛。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.86 (6Η, t5 J=7.3 Hz), 1.56 (4H, qt, J-7.3, 7.3 Hz), 2.40 (4H, t, J=7.3 Hz), 3.58 (2H, s), 4.90 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J=3.0, 9.2 Hz), 7.29 (1H, d, J=3.0 139681.doc -202- 201010983
Hz), 7.42 (2H，s)，8.16 (1H，d，J=9.2 Hz), 10.46 (1H，s)。 120-a-3) (2-碘-5-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基） 丙烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）苯曱醛之製造： 於冰浴冷卻下，向5-(4-(l,l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧 基）丙烷-2-基）-2,6-二丙基笨氧基）-2-硝基苯曱醛（100 mg、 0.186 mmol)之二11号烷/水（2 : 1，1.7 mL)溶液中依序加入鐵 粉末（26 mg、0.465 mmol)、乙酸（290 pL)後，於室溫下攪 拌整夜。反應完畢後，於冰浴冷卻下加入水、飽和碳酸氫 鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層 後，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。向所獲得之粗 產物（98 mg)之乙腈（0.744 mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水 合物（106 mg、0.558 mmol)後，於冰浴冷卻下加入亞琐酸 鈉（26 mg、0.372 mmol)與碘化鉀（77 mg、0.465 mmol)之混 合水溶液（水為100 μΙ〇 ’於相同溫度下攪拌5分鐘。然後， 於室溫下攪拌整夜。向反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液、 飽和碳酸氫鈉水溶液’以乙酸乙酯進行萃取後，進行減壓 濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之 殘渣’而獲得作為黃色油狀物之（2-峨-5-(4-(1，1，1，3,33-六 氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）-2,6-二丙基苯氧基）笨甲搭 8.0 mg(產率為 7.0%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.85 (6Η, t, J=7.3 Hz), 1.50-1.59 (4H, m), 2.41 (4H, t, J=7.6 Hz), 3.57 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=3.0, 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.38 (2H, s)，7.82 (1H，d，J=8.6 Hz), 10.01 (1H，s)。 139681.doc -203- 201010983 120-8-4)(2-碘-5-(4-(1，1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基） 丙烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）苯基）甲醇之製造： 於冰浴冷卻下，向（2-碘-5-(4·(1，1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧 基甲氧基）丙烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）苯甲醛（25 mg、 0.0404 mmol)之甲醇（2.0 mL)溶液中加入硼氫化鈉（1.7 mg、0.445 mmol)後，攪拌30分鐘。反應完畢後，於冰浴 冷卻下加入水，以氣仿進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機 層，以硫酸鈉進行乾燥後，獲得作為黃色油狀物之（2-碘· 5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2-基）-2,6-二 丙基苯氧基）苯基）甲醇（27 mg，產率>100%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.85 (6Η, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.60 (4H, m), 1.96 (1H, t5 J=6.3 Hz), 2.43 (4H, t, J=7.6 Hz), 3.57 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.88 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J=2.9, 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.36 (2H, s), 7.64 (1H, d，J=8.6 Hz)。 l2〇-a-5) 3-(2_碘-5-(4-(1，1,1，3,3,3_六氟_2_(甲氧基曱氧 基）丙烷-2-基）-2,6-二丙基笨氧基）苄基）甲基乙氧 基）苯基）-5-甲基咪峰咬-2,4-二網之製造： 使用（2-碘-5-(4_(1，1,ΐ，3,3,3·六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）苯基）曱醇來代替（2_氯_5 (4_ (M’1’3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2_基）_2丙基苯氧 基）笨基）甲醇，與119-a-8)同樣地進行反應、處理，而獲 得作為黃色油狀物之3-(2-碘-5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲 氧基甲氧基）丙烷-2-基）_2,6-二丙基苯氧基）苄基）_5_(4_(1_ 139681.d〇c 201010983 甲基乙氧基）苯基）-5-甲基味嗤咬-2,4-二_。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.83 (6Η, t, J=7.3 Hz), i.3〇 (3H d J=5.8 Hz)，1.31 (3H，d，J=5.8 Hz)，1.46-1.55 (4H，m)，丄 68 (3H, s), 2.36 (4H, t, J=7.1 Hz), 3.57 (3H, s), 4.49.4.55 (1H m)，4.61 (2H，s)，4.88-4.92 (2H，m)，5.74 (iH，s)，6 36 (1H d，J=2.4 Hz), 6.46 (1H，dd，J=2.4, 8.8 HZ), 6.87 (2H d J=8.8 Hz), 7.34 (2H，s)，7.35 (2H, d，J=8,8 Hz)，7 67 (1H d，J=8.8 Hz)。 ’ 使用3-(2-碘-5-(4-( 1，1，1，3，3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）苄基）_5-(4-(1_甲基乙氧基）苯 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替3-(2_氣_5_(4_ (1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2-基）_2_丙基苯氧 基）苄基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-甲基咪唑咬_24_二 酿I，與實施例119同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.83 (6Η, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.46-1.55 (4H, m), 1.67 (3H, s), 2.37 (4H, t, 1=1.6 Hz), 4.47-4.55 (1H, m), 4.62 (2H, s), 5.61 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.43 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz)，7.43 (2H，s)，7.67 (1H，d, J=8.8 Hz)。 實施例 121 3-(5-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）苄基）-5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -205 - 201010983 [化 194]
向 3-(2-蛾 二丙基苯氧基）节基）_5_(4-(1·甲基乙氧基）苯基）-5_甲基味 也咬-2,4·二酮（12 mg、〇〇149 mm〇1)之甲醇溶液中加二巴 碳U.0 mg) ’於氫氣環境下且於室溫下授拌整夜。… 畢後’對反應溶液進㈣m慮，再進行減壓濃縮，: 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 ^H.NMR (CDC13) δ ： 0.82 (6H；t} j=7 3 Hz) 132 (6Hj J=6.1 Hz)，1.48-1.57 (4H，m)，l74 (3H，s)，2 4〇 (4H，t， J=7.6 Hz), 4.48-4.55 (1H, m), 4.6Ο (2H, s), 5.69 (lH/s)! 6.59 (1H，dd，J=2.2, 8.8 HZ)，6.72 (1H，d，J=2 2 Hz)，6 % (2H, d, J=9.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H，s)。 實施例m 5-(6-甲氧基吡啶 氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯乙基）_5_甲基咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化 195]
於實施例38d)中，使用5-(6-曱氧基咄啶_3_基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(4-(1·甲基乙氧基）苯基）_5_曱基咪 139681.doc -206· 201010983 唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 W-NMR (270 MHz，CD3OD) δ : 0.93 (3H，t, J=7.4 Hz) 1.61-1.63 (2H, m)，1.68 (3H，s)，2.65 (2H，t，J=7.4 Hz) 2.91 (2H，t，J=6.1 Hz), 3.73 (2H，t，J=6.1 Hz)，4.04 (3H，s)， 6·72 (1H，d，J=8.8 Hz)，6.77 (2H，山 J=7.2 Hz)，7·11 (2H, d， J=7.2 Hz), 7.14-7.24 (1H，m)，7.47 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.59 (1H，s)，8.17 (1H，d，J=6.2 Hz), 8.27 (1H，d，J=2.4 Hz)。 w 實施例123 5-[5·(1-甲基乙氧基）°比啶-2-基] (1，1，1，3,3,3 -六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2_丙基苯氧基）苯乙 基）-5-甲基咪唑啶-2,4·二酮之製造： [化 196]
於實施例38d)中，使用5-[5-(1-甲基乙氧基）吡啶_2_基]-® 5-曱基咪°坐啶_2,4-二酮來代替5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應 '處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.32 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.58-1.72 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.93 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.75 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.65-4.74 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 139681.doc -207- 201010983 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.59 (1H，s)，7.70 (2H，brs), 8.22 (1H, 實施例124 5-(2-二氟曱氧基〇比啶-5-基）_3_(4_(4_ (1,1，1，3,3’3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基笨氧基）苯乙 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 197]
於實施例38d)中，使用5-(2-二氟甲氧基吡啶_5_基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為 無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.65 (2H, qt, J=7.3, 7.5 Hz), 1.67 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.74 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J=0.6, 8.8
Hz), 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.24 (1H，d，J=2.5 Hz)。 實施例 125 乳基 n比咬 _5_ 基）i in]·六 氟-2-羥基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苯乙基）_5_甲基咪唾 啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -208- 201010983 [化 198]
於實施例38d)中，使用5·(2_苄氧基吡啶胃5_基）·5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5_(4_(1•曱基乙氧基）苯基）·5•甲基咪 °坐啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56 (3H, s), 1.65 (2H, qt, J=7.3, 7.5 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.89 (2H, dt, J=2.0, 6.7 Hz), 3.72 (2H, t, 3=6.7 Hz), 5.17 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.30 (5H, m),7.47 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.48 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.60 (1H，s), 7.69 (1H，d，J=2.2 Hz)。 實施例 126 3-(4-(4-(1，1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2_基）-2-丙基苯氧基）-2-甲基苯乙基）-5-(4-(1-甲基乙乳基）本基）_5_ 甲基β米0坐咬-2,4-二酮之製造： [化 199]
126-a-l) 2-甲基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1·曱氧基甲氧 基-1-三氟曱基乙基）苯氧基]-1_硝基苯之製造： 使用4-氟-2-曱基-1-硝基笨’與實施例ll9_a_1)同樣地進 139681.doc -209- 201010983 行反應、處理，而獲得作為白色結晶之2_甲基_4_[2•丙基 4-(2’2’2-三氟-1-甲氧基曱氧基」，三氟曱基乙基）苯氧基]小 硝基苯。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.62 (3H, s), 3 57 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (iH) d J=8.8 Hz)，7·55 (1H, s)，8.07 (1H, d，J=9.〇 Hz)。 126-a-2) 2-甲基-4-[2-丙基·4·(2,2,2-三氟_i_甲氧基甲氧_ 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]笨基胺之製造： 向2-甲基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基·“三 氟甲基乙基）苯氧基]-1-硝基苯（293 mg、0.609 mmol)之甲 醇溶液（3.0 mL)中加入鈀碳（29 mg)後，於氩氣環境下攪拌 3小時。對反應液進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮，而 獲得作為紫紅色油狀物之2-曱基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟_ 1-甲氧基甲氧基-1-三氟曱基乙基）苯氧基]苯基胺274 mg(產 率>100%)。 ❹ 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.97 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.68 (2HS qt, J=7.4, 7.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.71 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.54 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.73 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.4
Hz), 7.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, s)。 126-a-3) 4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2- 基填-3-曱基笨氧基）_2·丙基苯之製造： 139681.doc •210- 201010983 向2-甲基-4-[2-丙基-4-(2,2,2·三氟]_甲氧基甲氧基三 氟曱基乙基）苯氧基]笨基胺（271 mg、〇 _ 之乙猜 (3.0 mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物（342 mg、ι 8〇 mm〇1)後，於nrc下加入亞確酸鈉㈨叫、以顏叫與碘 化鉀（249 mg、1.50 mmol)之混合水溶液（水為4〇〇叫），於 相同溫度下攪拌10分鐘。然後，於室溫下攪拌整夜。向反 應液令加入硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液以 乙酸乙酯進行萃取後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油 狀物之4-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-。基）-“ (4-峨-3 -甲基苯氧基）-2-丙基苯226 mg(產率為67%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.64 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.41 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.6 Hz)，7.47 (1H, s), 7.74 (1H, d，J=8.6 Hz)。 ❿ 126-a-4) 4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙燒·2_ 基）-1-(3-曱基-4-乙烯基苯氧基）-2-丙基笨之製造： 使4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）_1_(4_ 雄-3-甲基苯氧基）-2-丙基苯（265 mg、0.471 mmol)溶解於 N，N-二曱基曱醯胺（4.7 mL)、水（0·9 mL)中，依序加入乙 烯基硼酸頻哪醇酯（280 μι、1.65 mmol)、四（三苯基膦）名巴 (54 mg、0.0471 mmol)、碳酸納（300 mg、2.83 mmol)，於 80°C下攪拌1小時。反應完畢後，對反應溶液進行矽藻土 139681.doc -211 - 201010983 過濾’以乙酸乙酯進行萃取。以水、飽和鹽水清洗 層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。以管柱層有機 (己烷/氣仿）將所獲得之殘渣純化，而獲得作為 _法 汽匕 >由狀物 之4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基^“（3甲 基-4_乙烯基苯氧基>2-丙基苯（218 mg，產率>1〇〇%)。 W-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3H，t，J=7.3 Hz), 1.66 (2H qt J=7.3, 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=7.3 Hz), 3 55 (3H, s), 4.85 (2H, s)，5.26 (1H, dd，J=1.4, 11.1 Hz) 5 59 (1H, dd, J—1.4，17·3 Hz), 6.77-6.81 (2H, m)，6.83 (ih d J=8.9 Hz)，6.89 (1H，dd，J=ll.l，17.3 Hz)，7.34 (ih d， J=8.9 Hz)，7.45 (1H，s)，7.46 (1H，d，J=8.9 Hz)。 126-a-5) 2-{2-曱基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1_ 甲氧基曱 氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙醇之製造： 使用4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_卜 (3-甲基-4-乙烯基苯氧基）-2-丙基苯，與實施例38-b)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2- {2-甲基-4-[2 -丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基曱氧基-1-三氟曱基乙基） 苯氧基]笨基}乙醇。 】H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3H，t，J=7.3 Hz), 1.67 (2H，qt， J=7.3, 7.3 Hz), 2.33 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.55 (3H, s), 3.82-3.88 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2.7, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.45 (1H，s)。 139681.doc •212- 201010983 126-a-6)甲苯-4-磺酸-2-{2-曱基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三 氟-1-甲氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙酯之 製造： 向2-{2-甲基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-曱氧基曱氧基-1-三氟曱基己基）苯氧基]苯基}乙醇（189 mg、0.0393 mmol) 之二氯甲烷（300 μΙ〇溶液中加入吡啶（16 pL、0.197 mmol) 後’於〇C下加入對甲苯續酿氯（11 mg、0.059 mmol)水溶 液’於室溫下攪拌7小時。加入吡啶（8.0 pL、0.0985 mmol)後’於0°C下加入對曱苯磺醯氯（5·5 mg、〇·030 mmol)水溶液，於室溫下攪拌3小時。向反應液中加入水 後’以乙酸乙醋進行萃取。以5%之鹽酸水溶液、飽和碳 酸氫納水溶液清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進 行減壓濃縮’再以薄層製備層析法（己烷/乙酸乙酯）進行純 化’而獲得作為黃色油狀物之曱苯_4_磺酸_2气2_甲基-4_ [2·丙基-4-(2,2,2-三氟β1_甲氧基甲氧基_丨_三氟甲基乙基）苯 氧基]苯基}乙酯13 mg(產率為5〇%)。 H-NMR (CDC13) δ ： 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.67 (2H, qt, J-7.3, 7.3 Hz), 2.22 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=7.3 HZ)，2·96 (2H，ts J==7.3 Hz)，3.56 (3H，s)，4.17 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.85 (2H, s), 6.71 (iH, dd, J=2.7, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J-8.4 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.34 (1H, m)，7.31 (2H，d，J=7 8 Hz)，7·46 (1H，s), 7.73 (2H, d, J=7.8 Hz)。 使用甲苯-4·續n{2_甲基_4普丙基_4_(2,2,2_三氟小 139681.doc -213- 201010983 甲氧基甲氧基三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙酯與5-((1-甲基乙氧基）苯基-4_基）-5_甲基咪°圭咬-2,4-二酮，與實施例 1同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油狀物之標題 化合物。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.30 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.66 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.74 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.80-2.96 (2H, m), 3.63 (1H, s), 3.71 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.50 (1H, sept, J=6.1 Hz), 5.68 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.75 (1H, d, ® J=8.6 Hz), 6.78 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 7·54 (1H，s)。 實施例 127 3-(4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-2-曱氧基苯乙基）-5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 200]
127-a-l) 4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯之製造： 向 4-氟-2-羥基-1-硝基苯（1〇〇 mg、0.637 mmol)之N，N-二 甲基甲醯胺（3.2 mL)溶液中加入碳酸鉀（132 mg、0.955 mmol)後，於冰浴冷卻下加入碘甲烷（48 μί、0.764 mmol)，於室溫下擾拌一小時。進而，加入破酸卸（132 139681.doc •214· 201010983 mg、0.95 5 mmol)後，於冰浴冷卻下加入蛾甲烧（48 pL、 0.704 mmol)，於60°C下將反應液授拌一小時。向反應液中 加入水後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機 層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，而獲得作 為黃色油狀物之4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯118 mg(產率 >100%)。 h-NMR (CDC13) δ : 3.97 (3H, s)，6.74 (1H，ddd，J=2.4, 7.8, 9.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.4, 10.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J=6.1，9.0 Hz)。 127-a-2) 4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-1-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基丙基苯之製造： 使用4-氟-2-曱氧基硝基苯，與實施例^^心”同樣地進 行反應、處理’而獲得作為無色油狀物之 氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2-基）-1-(3-甲氧基-4-硝基苯氧 基）-2 -丙基苯。 ^-NMR (CDC13) δ ： 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=2.4, 9.0), 6.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (1H，s), 7.95 (1H, d，J=9.0 Hz)。 127-a-3) 4-(1，1，1，3,3,3_ 六氟 _2_(甲氧基甲氧基）丙烷 _2_ 基）_1_(4_碘-3-曱氧基笨氧基）_2_丙基苯之製造： 使用4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2-基）-1_ / (3-曱氧基-4-硝基笨氧基）_2_丙基苯，與實施例126_a_2)、 139681.doc •215· 201010983 126-a-3)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物 之4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-2-基）-1-(4-碘-3-甲氧基苯氧基）-2-丙基苯。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.98 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.70 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.54 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J=2.0, 8.8), 6.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7_28 (1H，d, J=8.6 Hz)，7.42 (1H，s) 〇 127-a-4) 4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷_2_® 基）-1-(3-甲氧基-4-乙稀基苯氧基）-2-丙基苯之製造： 使用4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烧-2-基）-1-(4-碘-3-甲氧基苯氧基）-2-丙基苯，與實施例i26-a-4)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2_基）_卜（3-甲氧 基-4-己稀基本氧基）-2 -丙基笨。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.67 (2H, qt, ^ J=7.3, 7.8 Hz), 2.69 (2H，t, J=7.8 Hz), 3.56 (3H, s)，3.82 (3H，s)，4.86 (2H, s)，5.23 (1H，dd，J=1.7，η·2 Hz)，5-68 (1H, dd, J=1.7, 17.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.58 (1H，d，J=2.2 Hz)，6.87 (1H, d，J=8.8 Hz)，6.99 (1H，dd， J=11.2，17.8 Hz)，7.36 (1H，d，J=8.8 Hz), 7.42 (lH, d，J=8.5 Hz), 7.47 (1H，s)。 127-a-5) 2-{2-甲氧基-4-[2-丙基_4·(2,2,2_三氟-卜甲氧基 曱軋基-1-二氣甲基乙基）苯氧基]苯基丨乙醇之製造： 139681.doc •216- 201010983 使用4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基）-1-(3-曱氧基-4-乙烯基苯氧基）_2_丙基苯，與實施例38b)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之甲氧 基-4-[2-丙基-4·(2,2,2-三氟·ι_曱氧基甲氧基_丨_三氟甲基乙 基）苯氧基]苯基}乙醇。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.68 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.2 Hz)，6.84 (1H，d，J=8.6 Hz), 7·12 (1H，d, J=8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, s)。 127-a-6) 1-(2-溴乙基）-4-(4-(1, l，l，3,3,3_ 六氟 _2-(甲氧基 曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）_2-曱氧基苯之製造： 使用2-{2-曱氧基-4-[2-丙基_4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧 基-1-三氟甲基乙基）本氧基]苯基}乙醇，與實施例38-c)同 樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之1 _(2·溴乙 基）-4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）-2-丙基苯氧基）-2-甲氧基苯。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.67 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.15 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 3.57 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.80 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 8.1), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.47 (1H, s)。 139681.doc •217· 201010983 於實施例38d)中，使用1_(2-溴乙基）_4-(4-(1，1，1，3,3,3-六 氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氡基）_2_甲氧基 苯來代替丨-(4-(2-溴乙基）苯氧基）-4-(1，1,1，3,3,3_六氟_2-(甲 氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基笨’同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (400 MHz, CD3〇D) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.23 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.61 (3H, s), 1.63-1.72 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.88 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.47-4.51 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.29 (3H, m), 7.49 (1H, d5 J=8*8 Hz)，7.60 (1H, s) 0 實施例128 3-(2-(苄氧基）-4-(4-(1，i，i,3,3,3-六氟-2-羥基丙 烷-2-基）-2-丙基苯氧基）苯乙基甲基乙氧基）苯 基-4-基）_5·甲基味π坐咬-2,4-二_之製造： [化 201]
128-a-l)2-苄氧基-4-氟-1-硝基苯之製造： 使用碘曱苯來代替碘甲烷，與實施例127-a-1)同樣地進 行反應、處理’而獲得作為無色油狀物之2-苄氧基-4-氟-1-硝基苯。 1H-NMR (CDC13) δ : 5.23 (2H，s)，6.74 (1H, ddd，J=2.4, 139681.doc -218- 201010983 7.3, 9.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 10.2 Hz), 7.33-7.47 (5H, m)，7.97 (1H，dd，J=6.1, 9.0 Hz)。 128-a_2) 2-(苄氧基）-4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱 氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）硝基苯之製造： 使用2-苄氧基_4_氟-1-硝基苯，與實施例丨丨^心丨）同樣地 進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2_(苄氧基）_4_ (4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2·(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2·丙基 苯氧基）-1 -硝基苯。 H-NMR (CDC13) δ : 0.89 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.55 (2H, qt, J-7.1, 7.8 Hz), 2.50 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.58 (3H, s), 4.89 (2H, s)，5.18 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.2，8.6 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.46 (1H, d5 J=8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.6 Hz)。 128-a-3) 2-苄氧基_4_[2_丙基_4_(2,2,2三氟甲氧基甲 氧基-1-二氟甲基乙基）苯氧基]苯基胺之製造： 使用2-(节氧基）-4-(4-(1，1，1,3,3,3_六氟_2_(甲氧基甲氧 基）丙烷-2-基）_2_丙基苯氧基）_丨_硝基苯，與實施例126_心 2)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2_苄 氧基-4-[2-丙基-4·(2,2,2-三氟·1·甲氧基甲氧基“·三氟甲基 乙基）苯氧基]苯基胺。 ^-NMR (CDC13) δ ： 0.97 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.68 (2H, qt, J=7.3，7.3 Hz)，2.70 (2H，t, J=7.3 Hz)，3.55 (3H，s)，4.84 (2H，s)，5.04 (2H，s)，6.50 (1H，dd，J=2.4，8.3 Hz)，6.61 139681.doc -219- 201010983 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.67 (1H，d，J=8.8 Hz)，6.72 (1H，d J=8.3 Hz)，7.33-7.40 (7H，m)。 128-a-4) 2-(苄氧基）-4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(曱氧基甲 氧基）丙烧-2 -基）-2 -丙基苯氧基）-1 -埃苯之製造： 使用2-苄氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-曱氧基甲氧基_ 1-二氟曱基乙基）本乳基]苯基胺，與實施例126-a-3)同樣地 進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2_(苄氧基）4_ (4-(1，1，1，3,3,3-六氟·2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2_基）2_丙基 苯氧基）-1-埃苯。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.61 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.31-7.43 (6H, m)，7.47 (1H，s), 7·70 (1H, d, J=8.6 Hz)。 128-a-5) 2·(节氧基）_4_(4_(1山六氟_2_(曱氧基甲 氧基）丙烷-2-基）-2-丙基笨氧基）_卜乙烯基苯之製造： ❹ 使用2-(节氧基^(‘（…，^，^^(甲氧基甲氧 基）丙烧-2-基）-2-丙基笨氧基）小換苯，與實施例I叫 同樣地進行反應 '處理，而獲得作為無色油狀物之2_(节氡 基3,3_六氟切氧基甲氧基）丙烧冬糾_ 丙基笨氧基）-1-乙坤基笨。
WNMR (CDC13) δ · 0.93 (3H t, J-7.6 Hz), 1.64 (2H, qt, J=7.6, 7.6 Hz), 2.64 (2H t τ-α ( u、， 1 ，t，J—7·6 Hz)，3·56 (3H，s)，4.86 (2H，s)，5.05 (2H，s)，5·23 ( vm, ad, J-1.5, 112 Hz), 5.70 139681.doc -220. 201010983 (1H, dd, J=1.5, 17.8 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=ll.2，17‘8 Hz), 7.32-7.38 (6H, m), 7.46 (1H, d, J=8.3 Hz)，7.42 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.47 (1H，s)。 128-a-6) 2-{2-苄氧基-4-[2-丙基 _4_(2,2,2-三氟-1-甲氧基 甲氧基二乱甲基乙基）笨氧基]苯基}乙醇之製造： 使用2-(苄氧基）-4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2-(曱氧基曱氧 基）丙炫-2-基）-2-丙基苯氧基）_ι_乙烯基苯，與實施例3 g_b) ® 同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之{2-苄 氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟_：[_甲氧基甲氧基三氟甲基 乙基）苯氧基]苯基}乙醇。 •H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.94 (2H, t, J=6.4
Hz), 3.56 (3H, s), 3.86 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.86 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.2
Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-_ 7.37 (6H, m), 7.46 (1H, s) 〇 128-a-7) 2-(苄氧基）-l_(2_ 溴乙基3 氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烧-2-基）_2_丙基苯氧基）苯之製造： 使用2-{2-苄氧基-4-[2-丙基_4_(2,2,2_三氟·卜甲氧基甲氧 基-1-二氟甲基乙基）苯氧基]苯基丨乙醇，與實施例38_c)同 樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2_(苄氧 基）-1-(2-漠乙基）-4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(曱氧基曱氧基） 丙炫*-2-基）·2 -丙基苯氧基）苯。 139681.doc -221 · 201010983 !H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), i.64 (2Hj qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.21 (2H t, J=7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.86 (2H, s) 5.05 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J—2.4, 8.1 Hz), 6.60 (ijj (} J=2 4 Hz)，6.79(lH,d,J=8.6Hz)，7.13(lH，d，J=8lHz) 731· 7.42 (6H, m)，7.46 (1H, s)。 於實施例38d)中’使用2-(苄氧基填乙基）4_(4_ (1，1，1，3,3,3-六1-2-(曱氧基甲氧基）丙烧-2-基）_2_丙基苯氧 基）苯來代替1-(4-(2-溴乙基）笨氧基）-4-(l，la，3,33_六氣^_2_ @ (曱氧基曱氧基）丙燒-2-基）-2 -丙基苯，同樣地進行反應、 處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.1 Hz), 1.28 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.61-1.69 (2H, m), 1.69 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.99 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.44-4.52 (1H, m), 5.02 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.54 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.92 (1H, d, _ J=8.0 Hz), 7.17-7.44 (8H，m)，7.54 (1H，s)。 實施例 129 3-(4-(4-(1,1,1,3,3,3·六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-2-羥基笨乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5-甲基咪®坐咬-2,4-二酮之製造： [化 202]
139681.doc -222- 201010983 使用苄氧基）-4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷 基）-2-丙基苯氧基）苯乙基）_5_(_(1•(卜曱基乙氧基）笨基| 基）-5-曱基咪峰啶_2,心二酮，與實施例121)同樣地進行反 應、處理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.29 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 1.70 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.75 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.45-4.51 (1H, m), 5.87 (1H, s), 6.38 (1H, dd, J=1.9, 8.3 Hz), 6.44 (1H, d, J=l.9 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.5 Hz)，7.41 (1H, d，J=8.6 Hz)，7.54 (1H，s)。 實施例130 5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基_4_基）_3_(2_{2-甲氧基 曱基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基乙基）笨 氧基]苯基}乙基）-5-曱基-咪嗤咬_2,4-二酮之製造： [化 203]
13 0-a-l) {2-胺基-5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}甲醇之製造： 使用（5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基本乳基）-2-硝基苯基）甲醇，與實施例119-a)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之{2-胺基-5-[2-丙基-4-(2,2,2·三氟-1-甲氧基甲氧基三氟甲基乙基）苯 139681.doc •223· 201010983 氧基]苯基}甲醇。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.97 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.68 (2H, qt, J=7.0, 7.3 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.54 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.82-6.86 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.41 (1H，s) 〇 130-a-2) 4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2- 基）-2-丙基苯氧基）_3_碘苯基甲醇之製造： 使用{2-胺基-5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟_ι_曱氧基曱氧基_ ® 1-二氟曱基乙基）笨氧基]苯基}甲醇，與實施例H9-a)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之4_(4-(1，1，1，3,3,3-六氟·2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2·基）_2·丙基苯氧 基）-3-破苯基曱醇。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.〇 Hz), 1.64 (2H, qt, J=7.0, 7.8 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.56 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.86 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 8.6 ❹ Hz), 6.85 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37 (1H，d，J=8.9 Hz)，7·48 (1H，s), 7.75 (1H, d, J=8.6 Hz)。 13〇-&-3)4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-1-(4-碘-3-(甲氧基曱基）苯氧基）_2_丙基苯之製造： 使用4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2· 基）-2-丙基苯氧基）_3_碘苯基曱醇，與實施例127_a3)同樣 地進打反應、處理’而獲得作為無色油狀物之4_(1，m3， 3- 六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2基）1(4_碘_3 (甲氧基甲 139681.doc -224- 201010983 基）本乳基）-2 -丙基苯。 H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H，t，J=7.3 Ηζ)，ΐ·64 (2H，qt J=7.3, 7.8 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.47 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.7, 8 6
Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.6 Hz) 〇 130+4) 六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷-2_ 基）_1_(3_(甲氧基曱基）-4_乙烯基苯氧基）-2-丙基笨之製 ® 造： 與實施例127-a-4)同樣地進行反應、處理，而獲得作為 無色油狀物之4-(1,1，1，3,3,3_六氟_2_(曱氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-1-(3-(甲氧基甲基）·4-乙烯基苯氧基丙基苯。 H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.66 (2H, qt, J=7.0, 7.8 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.42 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.86 (2H, s), 5.31 (1H, dd, J=1.4, l〇.g φ Hz)> 5·64 (1H> J=1.4, 17.3 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.4, 7.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J=l〇.8, 17.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H，s)，7.52 (1H，d，J=7.8 Hz)。 130-a-5) 2-{2-甲氧基曱基-4_[2-丙基-4_(2,2,2-三氟-1-甲 氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙醇之製造： 使用4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烧_2_基）_1_ (3-(甲氧基曱基）-4-乙烯基苯氧基）·2-丙基苯，與實施例 38b)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2_ 139681.doc •225- 201010983 {2-甲氧基甲基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基_ 1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙醇。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.66 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.39 (1H, t, J=5.4 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.92 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.44 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.86 (2H, dt, J=5.4, 6.5 Hz), 4.45 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.1 Hz)，7.46 (1H，s)。 使用2-{2-甲氧基甲基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基 甲氧基-1-二氣曱基乙基）苯氧基]苯基}乙醇，與127-a-6)以 後之步驟同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物 之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.30 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.66 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.75 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.46 (2H, s), 4.50 (1H, sept, J=5.7 Hz), 5.78 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.54 (1H, s)。 實施例131 2·{2-[4-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）-4-甲基-2,5-二 氧代咪唑啶-1-基]乙基}-5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯甲腈之製造： 139681.doc -226· 201010983 [化 204] 131-a-l) 2-硝基-5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧 基-1-三氟曱基乙基）苯氧基]苯甲腈之製造： 使用5-氟-2-硝基苯甲腈，與實施例丨丨9_a_丨）同樣地進行 反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2_硝基_5_[2_丙基_ φ 4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基-丨_三氟甲基乙基）苯氧基]苯 甲腈。 H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.59 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.57 (1H，d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, s)，8.34 (1H, d，J=9.2 Hz)。 131-a-2) 2-胺基-5-[2-丙基_4_(2,2,2_三氟甲氧基甲氧 ❹ 基-i-三氟甲基乙基）苯氧基]笨甲腈之製造： 使用2-硝基-5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯甲腈，與實施例119_4同樣地進 行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之2_胺基·5_[2-丙 基-4-(2,2,2-三氟-1-曱氧基甲氧基卜三氟甲基乙基）苯氧 基]苯甲腈。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.66 (2H, qt, J=7.0，7.8 Hz), 2.68 (2H，t，J=7.8 Hz)，3.55 (3H, s)，4.85 139681.doc -227- 201010983 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.05-7.10 (2H，m), 7.34 (1H, d，J=8.6 Hz)，7·45 (1H，s)。 131-a-3) 2-碘-5-[2-丙基_4_(2,2,2-彡氟_1-曱氧基曱氧基- 1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯曱腈之製造： 使用2-胺基-5-[2-丙基·4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯甲腈，與實施例丨2〇_a)同樣地進 行反應、處理’而獲得作為無色油狀物之2_峨_5_[2_丙基_ 4-(2,2,2-三氟-1·曱氧基曱氡基三氟甲基乙基）苯氧基]苯 甲腈。 H-NMR (CDC13) δ ： 0.92 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.61 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.57 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.9
Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, s)，7.83 (1H，d，J=8.9 Hz)。 13 l-a-4) 5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟曱氧基曱氧基-；1_三 氟甲基乙基）苯氧基]-2-乙稀基苯甲腈之製造： 友使用2-埃-5-[2-丙基_4_(2,2义三氣小甲氧基甲氧基小三 氟甲基乙基）苯氧基]苯甲腈，與實施例i26a_4)同樣地進 行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之5_[2_丙基 (2,2,2-二氟-i_甲氧基甲氧基小三氣甲基乙基）苯氧基] 乙烯基苯甲腈。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.63 (2H, qt W.3, 7.3 HZ)，2·63 (2H，t，J=7.3 Hz)，3 57 (3h，s), * 88 (2H, s), 5.50 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.87 (1H, d, 1=17.6 Hz), 139681.doc -228- 201010983 6.90 (1H, d，J=8.9 Hz)，7.04 (1H, dd，J=10.8，17.6 Ηζ)，7·17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.2, 7.6 Hz), 7.44 (1H, d，J=8.9 Hz)，7.53 (1H, s)，7.66 (1H，d, J=7.6 Hz)。 131-a-5) 2-環氧乙烷基_5_[2-丙基-4·(2,2,2-三氟_1_甲氧 基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯甲腈之製造： 使5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基_1_三氟甲基 乙基）苯氧基]-2-乙烯基苯甲腈（14 mg、0.030 mmol)溶解於 二氣甲烷（300 pL)中，於冰浴冷卻下加入碳酸氫鈉（7.5 mg、0.089 mmol)、3-氣過苯甲酸（8.5 mg、0.030 mmol)， 於室溫下攪拌1小時30分鐘《然後，進一步於冰浴冷卻下 加入碳酸氫鈉（7.5 mg、0.089 mmol)、3-氯過苯甲酸（8.5 mg、0.030 mmol)，於室溫下攪拌整夜。向反應液中加入 飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯 進行萃取後’以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機 層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱 層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃 色油狀物之2-環氧乙烧基-5-[2-丙基_4-(2,2，2-三氟-1-曱氧 基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯曱腈55 mg(產率為 38%) 〇 ^-NMR (CDCls) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J=2.2, 5.7 Hz), 3.27 (1H, dd, J=3.8, 5.7 Hz), 3.57 (3H, s), 4.23 (1H, dd, J=2.2, 3.8 Hz), 4.88 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.30 (ih, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1H, d, 139681.doc •229- 201010983 J=8.6 Hz)，7.53 (1H，s)。 131-a-6) 2-(2-羥乙基）-5-[2-丙基-4_(2,2,2-三氟-1-甲氧基 曱乳基- l-二默•曱基乙基）本氧基]苯曱腈之製造： 於冰浴冷卻下，向2-環氧乙烷基_5_[2_丙基_4_(2 2 2三 氟-1-曱氧基曱氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]笨甲腈（5〇 mg、0.0102 mmol)之四氫呋喃（2〇〇叫）溶液中依序加入三 氟化爛乙醚（2.5 μί、0.0204 mmol)、氰基硼氫化鈉（2.6 mg、0.0409 mmol) ’於室溫下攪拌2小時。然後，進一步 於冰浴冷卻下依序加入三氟化硼乙醚（2.5 μΐ^、0.0204鲁 mmol)、氰基蝴氫化納（2.6 mg、0.0409 mmol)，於室溫下 授拌整夜。反應完畢後，向反應溶液中加入水，以乙酸乙 酯進行萃取。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機 層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油 狀物之2-(2-羥乙基）-5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-曱氧基甲氧 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯甲腈（2.2 mg，產率為 44%) 〇 ❹ 'H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.63 (2H, qt, J=7.6，7.8 Hz), 2.63 (2H，t，J=7.8 Hz)，3.09 (2H, t，J=5.9
Hz), 3.57 (3H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz)，7·52 (1H，s)。 使用2-(2-羥乙基）-5-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基曱氧 139681.doc •230· 201010983 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯甲腈，與^74-6)以後之步 驟同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之標題 化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.63 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.73 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.86 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.47 (1H, sept, J=5.7 Hz)，5 86 (1H, s)，6 75 (1H，d, J=8.6 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.93 (1HS dd, J=2.2, 8.6
Hz), 7.09 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.30 (2H，d，J=8.9 Hz)，7.51 (1H，d，J=7 3 Hz)，7 6〇 (1H, s)。 實施例132 2-{2-[4-(2,3-二氫-苯并[14]戴奥辛_6基）·4_甲 基-2,5-二氧代味唾咬+基]乙基μ_[2•丙基·4_(2,2,2-三氣_ 1-羥基-1-二氟甲基乙基）笨氧基]苯曱腈之製造： [化 205]
❹ 於實施例131中，俊用▲ 使用5-(2,3-二氫-苯并p,4]戴奥辛_6· 基）-5-甲基咪嗤咬_2 4--舶水^ 一i=I來代替5-(苯并[d][l,3]二氧雜環 戊稀5基）5 f基咪嗅嘴_2,4_二_ ’同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ ： 0 94 + Τ (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63 (2H, qt, 7.8 Hz), 1.71 (3p 、q 、H，s)，2.62 (2H，t, J=7.8 Hz), 3.14 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.86 Γ2Η t τ ^ c (2H, t, J=6.5 Hz), 4.14-4.18 (4H, 139681.doc -231 - 201010983 m), 5.86 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J=1.9, 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.51(1H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, s)。 實施例 133 3-((4-(4-( 1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2_基）曱基）-5-(5-(1-甲基乙氧基）°比啶-2-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 206]
於實施例40f)中，使用5-[5-(1-甲基乙氧基比啶-2-基]-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[dni,3]二氧雜環戊 烯-5-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.31 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.51-1.65 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.60-4.69 (1H, m), 4.76 (2H, s)，6.75 (1H, dd, J=2.4, 5.9 Hz), 7.04 (1H，d，J=2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J=3.0, 8.9 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1H, s), 8.17 (1H，d, J=3.0 Hz), 8.34 (1H, d, J=5.9 Hz)。 實施例134 5-(2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-3-((4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡 啶-2_基）曱基）_5_甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造： 139681.doc •232- 201010983 [化 207]
134-a) 5-(2,2-二甲基_2,3_二氫苯并呋喃_5_基）_5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： 134-a-i) 甲基烯丙基氧基）苯基）乙酮之製造： 使1-(4-羥基笨基）乙酮（丨36 g、1〇 mm〇i)溶解於丙酮 mL)中，依序加入碘化四丁基銨（37〇 mg、1.0 mm〇1)、碳 酸鉀（2.76 g、20 mmol)、3_ 氣-2-甲基-1-丙烯（ι·5 、15 mmol)，於7(TC下攪拌整夜。過濾反應液，以丙鲖進行清 洗後，進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣中加入水、乙酸乙 酯，以乙酸乙酯進行萃取後，以丨N_氫氧化鈉水溶液、飽 和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減 壓濃縮，而獲得作為無色油狀物之丨_(4_(2_甲基烯丙基氧 基）苯基）乙酮1.71 g(產率為90%)。 ❷1H-NMR (CDC13) δ : 1.84 (3H，s), 2·56 (3H，s)，4·50 (2H， s), 4.95-5.15 (2H, m ), 6.95 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.9 Hz)。 134-a-2) l-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃_5_基）乙酮之 製造： 使1-(4-(2-甲基烯丙基氧基）苯基）乙酮（85 mg、0.450 mmol)溶解於PEG 400(P〇lyethylene Glycol 400，聚乙二醇 400)(0.3 mL)中’於微波照射下、於25〇°c下擾拌2小時。 向反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水 139681.doc •233- 201010983 進行清洗，以硫酸鈉進行乾燥後，進杆成厭：曾“ 叮拽歴，晨蝻。使用矽 膠管柱層析法（己炫/乙酸乙酯）純化所獲得之殘、、杳 而獲^ 作為黃色油狀物之1-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喘_5其） 乙酮42 mg(產率為50%)。 Ή-NMR (CDC13) δ : 1.50 (6Η, s), 2 54 、 ’ 04 (3H，s)，3.04 (2Η, s)，6.74 (1Η，d，J=9.2 Ηζ)，7.78-7.81 (2Η，m)。 氫本并》夫南_5_基）_5_甲基 134-a-3) 5-(2,2-二甲基-2,3-二 咪唑啶-2,4-二酮之製造： 使用1-(2,2-二曱基-2,3-二氫苯并呋喃_5_基）乙酮，與實〇 施例Ι-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之 5-(2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃-5-基）甲基咪唑啶_2,4_ 二酮。 Ή-NMR (CDC13) δ : 1.43 (6Η, s), 1.72 (3^ s), 3.02 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H，s)。 於實施例40f)中，使用5-(2,2_二甲基·2,3·二氫苯并呋喃_❹ 5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][l，3]二氧雜 環戊稀-5-基）-5-甲基味唾啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、 處理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 W-NMR (CDCl3) δ : OH" (3H，m)，〇 % (3H，t，J=7 3
Hz)，1.46 (6H，s)，1.62 (2H，qt，J=7.3, 7.6 Hz)，1.90 (3H，s)， 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.48 (3H, m), 3.02 (2H, s), 3.64-3.70 (2H, m), 3.90-3.94 (2H，m), 4.27-4.44 (2H, m), 5.86 (1H, s), 6.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.26- 139681.doc -234- 201010983 7.30 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, s)。 實施例 135 3-((4-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2-基）-2-丙基苯氧基比啶-2-基）甲基）-5-(3-(1-曱基乙氧基）苯基）_5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 208]
135-a) 5-[3-(l-f基乙氧基）苯基]-5-甲基咪唑啶-2,4-二 酮之製造： 135-a-l) 1-(3-(1-甲基乙氧基）苯基）乙酮之製造： 使1-(3-經基苯基）乙酮（1.36 g、10 mmol)溶解於丙酮（50 mL)中’依序加入碳酸卸（2.76 g、20 mmol)、1 -甲基攝乙 烷（1.5 mL、15 mmol)，於70°C下攪拌整夜。過濾反應液， 以丙酮進行清洗後’進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣中加 入水、乙酸乙酯，以乙酸乙酯進行萃取後，以1 N-氣氧化 鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾 燥後，進行減壓濃縮’而獲得作為黃色油狀物之1·(3_(1、 甲基乙氧基）苯基）乙酮1.67 g(產率為94%)。 iH-NMR (CDC13) δ : 1.35 (6H，d，J=6.0 Hz)，2.55 (3H，s) 4.63 (1H，quint，J=6.0 Hz)，7.09 (1H，dd，J=2.4，8·3 h2) 7·35 (1H，t，J=8.0 Hz)，7.48-7.52 (2H，m)。 135-a-2) 5-[3-(l-甲基乙氧基）苯基]_5_甲基咪唑啶_2,4_二 酮之製造： 139681.doc -235· 201010983 使用甲基乙氧基）苯基]乙酮，與實施例同樣 地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_[3_(1-甲基 乙氧基）苯基]-5·甲基咪唑啶-2,4-二酮。 ^-NMR (CD3OD) δ : 1.30 (6Η, d, J=6.0 Hz), 1.73 (3H, s), 4.60 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J=1.6, 8.3 Hz), 7.03-7.10 (2H，m)，7·27 (1H，t，J=8.3 Hz)。 於實施例40f)中’使用5-[3-(l-甲基乙氧基）苯基]_5_甲基 咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(笨并[d][ 1,3]二氧雜環戊烯-5-基）-5 -甲基味°坐°定-2，4-二酮，同樣地進行反應、處理’而 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.82 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.55 (1H, sept, J=5.9 Hz), 4.77 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.65-6.68 (2H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=6.2 Hz)。 實施例 136 5-(4-(環丙基硫基）苯基）_3_((4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶·2-基）甲基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二_之製造： [化 209]
a) 5-(4-(環丙基硫基）苯基）_5_曱基咪唑啶·2,4_二酮之製 139681.doc •236· 201010983 造： 於〇°C下向二氯曱烷（6.7mL)中依序加入乙醯氣（189 μι、 2.66 mmol)、氣化銘（267 mg、2.0 mmol)，於 0°C 下擾拌 10 分鐘。然後，加入環丙基（苯基）砜（200 mg、1.33 mmol)之 二氣曱烷（890 μί)溶液，於0°C下攪拌30分鐘。向反應液中 加入5%之鹽酸水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉 進行乾燥後，進行減壓濃縮，再使用矽膠管柱層析法（己 ® 烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物 之1-(4-(環丙基硫基）笨基）乙酮181 mg(產率為71%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.69-0.75 (2Η, m), 1.12-1.19 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.58 (3H, s), 7.41 (2H, d, J=8.9 Hz), 7·87 (2H，d，J=8.9 Hz)。 使用1 -(4-(環丙基硫基）苯基）乙酮，與實施例i _a)同樣地 進行反應、處理’而獲得作為白色結晶之5-(4-(環丙基硫 ^ 基）苯基）-5-曱基n米嗤咬-2,4-二酮。 】Η-ΝΜΙΙ (CDC13) δ : 0.56-0.62 (2H，m)，1.05-1.12 (2H，m) 1.74 (3H, s), 2.18-2.26 (1H, m), 7.34-7.44 (4H, m) 〇 於實施例40f)中，使用5_(4_(環丙基硫基）苯基）_5甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而獲得 作為黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.65-0.69 (2Η, m), 0.88 (3H, t, J=7 3
Hz)，1.04-1.11 (2H, m)，1.57 (2H, qt，J=7.3, 7.6 Hz)，1.82 139681.doc -237- 201010983 (3H，s), 2.12-2.20 (iH, m)，2.52 (2H，t, J=7.6 Hz)，4.77 (2H, s), 6.09 (1H, S), 6.66 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (in, d, J=8.9 Hz), 7.64 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=5.4 Hz) o 實施例137 3-((4-(4-( msjj·六氟-2-羥基丙烷_2_基）-2-丙基苯氧基）吡啶-2-基）甲基）-5-(4-(1-甲基乙基）苯基）-5-甲 基咪°坐咬-2,4-二綱之製造： [化 210]
於實施例40f)中，使用5-(4_(1-甲基 ^ 一τ丞咪 唑啶-2,4-二酮來代替苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯義） 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而择a 作為黃色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (270 MHz，CD3〇D) δ : 〇·86 (3Η, t, J=7.3 ΏΖ)，1·2: (6Η, d, J=6.7 Hz), 1.54 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), x J2 (3 s), 2.50 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.89 (1H, sept, J=6.7 TZ)， 4.7( (2H, s)，6.66 (1H，d, J=2.2 Hz)，6.80 (1H, dd，J==2 6 5 5. {
Hz), 7.09 (1H，d，J=9.0 Hz), 7.25 (2H，d，J=8.S jjz) (2H，d，J=8.5 Hz)，7.63 (1H, d，J=9.0 Hz)，7.7〇 (1H 8.33 (1H, d，J=5.8 Hz)。 7.42 ，s)， 實施例138 5-(4_(l，l-二甲基乙基）笨基）_3_((4_(4·η u“，1，3,3, 3-六氟-2-羥基丙烷·2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶基）甲烏， 139681.doc •238 · 201010983 5-甲基咪唑啶_2,4-二酮之製造： [化 211]
於實施例4〇f)中，使用5-(4-(1，1-二曱基乙基）苯基）_5_甲 基咪唑啶-M-二酮來代替％(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯 基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.30 (9H, s), 1.56 (2H, qt, J=7.6, 7.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=7.6
Hz), 5.03 (1H, d, J=17.2 Hz), 5.13 (1H, d, J=17.2 Hz), 6.92 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.13-7.28 (1H, m), 7.41 (4H, s), 7.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.76 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=6.8 Hz)。 實施例139 5·(3_氟_4_(1_甲基乙氧基）苯基）_3·((4_(4_ (1，1，1，3,3,3-六氟_2_羥基丙烷-2-基）_2-丙基苯氧基）吡啶·2- 基）曱基）-5-甲基咪峻。定_2,4-二酮之製造： [化 212]
於實施例40f)中，使用5_(4_(3_氟_4_(1甲基乙氧基））苯 基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮來代替5 (苯并[(1][1，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5·曱基咪唑啶_2,4_二_，同樣地進行反應、處 139681.doc -239- 201010983 理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) δ ： 〇·86 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (6H d J=5.9 Hz)，1.56 (2H, qt，J=7.6，7.3 Hz)，i_7i (3H，s) 2 52
6.68 (1H，d，J=2.2 Hz)，6.79 (1H，dd，J=2.6, 5.9 Hz)，7 〇8 7.13 (1H, m), 7.21-7.32 (3H, m), 7.64 (1H, d，J=8.6 Hz) 7.70 (1H，s)，8.33 (1H，d, J=5.9 Hz)。 實把例 140 3-((4-(4-(1，1，1，3,3,3 -六氧-2-經基丙貌 _2_ 其、 丙基苯氧基）》比啶-2-基）甲基）-5-甲基-5-(4-(甲硫基）笨基）^米魯 峻咬_2,4-二綢之製造： [化 213]
於實施例40f)中，使用5_(4-(甲硫基）苯基）_5_甲基咪唑 咬-2,4-二酮來代替5_(笨并[d][13]二氧雜環戊烯_5_基）5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作❹ 為黃色油狀物之標題化合物。 丨H-NMR (270 MHz，CDC13) δ : 0.88 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.56 (2H，qt，J=7.8, 7.3 Hz)，1.78 (3H，s), 2.44 (2H，t，J=7‘8 Hz)， 2.48 (3H，s)，5.09 (2H，s), 6.87 (1H，s)，7.17 (1H，d，J=6.8
Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68-7.76 (2H, ra), 8.70 (1H, d, J=6.8 Hz)。 實施例 Ml 3-((4-(4_(i j j 3,3,3_六氣 _2-經基丙烧-2-基）-2- 139681.doc 201010983 丙基苯氧基）。比啶-2-基）甲基）-5-(3-甲氧基苯基）_5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 214]
141-a) 5-(4-(3-甲氧基）苯基）-5-甲基咪唾〇定_2,4-二酮之 製造： 使用4-(3-曱氧基）苯基）-1-乙酮’與實施例1-a)同樣地進 行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5-(4-(3 -甲氧基）笨 基）-5-甲基咪唑咬-2,4-二酮。 ^-NMR (270 MHz, DMSO ) δ : 1.62 (3Η, s), 3.58 (3Η, s), 6.88-7.05 (3H，m), 7.28-7.34 (1H, m), 8.59 (1H, s)。 於實施例40f)中，使用5_(4_(3-甲氧基）苯基）_5•曱基咪唑 啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[dni，3]二氧雜環戊烯_5_基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.8, 7.3 Hz), 1.78 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.82 (3H, s), 5.05 (1H, d, J=16.9 Hz), 5.23 (1H, d, J=16.9 Hz)，6.88 (1H，dd，J=2.2, 8.6 Hz)，6.92 (1H，s)，7.05-7.34 (5H, m), 7.70 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=6.5 Hz)。 實施例 142 3-((4-(4-(l，l，l，3,3,3_六氟-2-羥基丙烷_2-基）-2- 丙基苯氧基）吡啶-2-基）曱基）-5-甲基-5-(吡啶_2-基）咪唑咬_ 139681.doc -241 - 201010983 2,4-二酮之製造： [化 215]
於貫施例40t)中，使用5-(吡啶-2-基）5田* 〒基咪唑啶_2,4- 二酮來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5、基）$ 。坐咬-2,4-二g同，同樣地進行反應、處理， / "π獲得作為黃色 油狀物之標題化合物。
W-NMR (270 MHz，CD3OD) δ : 0.88 (3Η t τ， ^ t} J=7-3 Hz), 1.58 (2H, qt, J=7.4, 7.3 Hz), 1.93 (3H, s), 2.56 Γ2Κ + T ^ t, J=7.4 Hz),
4.87 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.00 (1H，d，J=17 6 Hz)，7 31 〇H d，J=5.9 Hz)，7.32 (1H, d，J=6.9 Hz), 7.64、7 76 (3H,爪)’ 7.82 (1H, s), 7.92 (1H，d, J=8.4 Hz), 8.23 (1H, t，J=7.8 Hz) 8.64 (1H, d, J=6.9 Hz)，8.68 (1H，d，J=7.8 Hz)。 實施例 143 3-((4-(4-(l，l,l，3,3,3-六氟l-2-經基丙燒_2-基）_2-
丙基苯氧基）°比咬-2-基）曱基）-5-曱基-5-("比。定_3_基）tI米嗤π定_ 2,4-二酮之製造： [化 216]
於實施例40f)中，使用5-甲基-5-(°比啶-3-基）咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊浠-5-基）-5 -甲基咪 «坐咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 139681.doc -242- 201010983 油狀物之標題化合物。 ^-NMR (270 MHz, CD3OD) δ : 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.51-1.64 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.85 (1H，d，J=18.4 Hz)，4.93 (1H，d, J=18.4 Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (1H, s), 8.10-8.19 (1H，m)，8.59-8.62 (1H, m)，8.81-8.88 (2H，m)，9.04 (1H， s) ° 實施例 144 3-((4-(4-(l，l，l，3,3,3·六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2- ® 丙基苯氧基）吡啶-2-基）甲基）-:5-甲基_5_(6-(2,2,2-三氟乙氡 基）吡啶-3-基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 217]
於實施例40f)中，使用5-(2-三氟乙氧基吡啶-5-基甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊缔5 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 而 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), j 5? (2H，qt，J=7.6, 7.3 Hz)，1.76 (3H，s), 2.51 (2H，t，J=7.6 4.83-4.94 (4H, m), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20 (lH ^ 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (1ϊ{ ^ J=8.4 Hz)，7.80 (1H，s)，7.91 (1H，dd, J=2.6, 8.4 Hz), 8 27 (1H, d, J=2.2 Hz)，8.63 (1H，d，J=8.4 Hz)。 實施例 145 3-((4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2~基）、2 139681.doc •243· 201010983 丙基苯氧基）η比啶-2-基）曱基）-5-甲基-5-(萘-2-基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 218]
於實施例40f)中，使用5-(萘-2·基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二 酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑 啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色油 狀物之標題化合物。 ]H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0.77 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.44 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.83 (3H, s), 2.37 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.94 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J=6.8, 2.6 Hz), 7.51-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 7.88-7.92 (3H, m), 7.99 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=6.8 Hz)。 ❿ 實施例 146 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）甲基）-5-甲基-5-(。比啶-4-基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 219]
於實施例40f)中，使用5-(吡啶-4-基）-5-甲基咪唑啶-2,4- 139681.doc -244- 201010983 二嗣來代替5-(苯并[耶，3]二氧雜環戊稀小基）·5甲基咪 唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0.89 (3Η, tj J=7.3 Hz), 1.59 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.89 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.98 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 7.35 (1H，s)，7.74 (1H, d，J=8 7 Hz)，7.81 (1H，s)， 8.32 (2H，d，J=6.8 Hz)，8.62 (1H，d，J=6.8 hz)，8.93 (2H，d， J=6.8 Hz) 〇 實施例 147 3-((4-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟_2_羥基丙烷·2-基）_2- 丙基本氧基）°比咬-2-基）甲基）-5-甲基_5_(D比基）咪唾咬_ 2,4-二酮之製造： [化 220]
φ 於實施例4〇0中，使用5-(吡畊-1-基）-5-甲基咪唑啶·2,4- 二酮來代替5·(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基咪 。坐啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之標題化合物。 !H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), l.6〇 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.56 (2H, t5 J=7.6 Hz), 5.04 (2H, s), 7.27 (1H, dd, J=2.4, 6.7 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.82 (1H，s)，8.61·8·63 (3H, m)，8.87 (1H，s)。 139681.doc -245· 201010983 實施例 148 5-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基）-3-((4-(4-(1，1，1，3,3, 3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶-2-基）曱基）-5-甲基咪唑啶-2,4·二酮之製造： [化 221]
l48-a-l)6 -經基私驗酸乙醋之製造： 向6-羥基菸鹼酸（5.0 g、35.9 mmol)之乙醇（180 mL)溶液 中加入硫酸（1.0 mL) ’於60°C下攪拌20分鐘。然後，加入 硫酸（33 _0 mL)，於加熱回流下攪拌6小時30分鐘。於冰浴 冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，對乙醇進行減壓濃 縮。以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層，以 硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，而獲得作為白色結晶 之6·羥基菸鹼酸乙酯5.33 g(產率為89%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 1.36 (3Η, t, J=7.1 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.58 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.4, 9.5 Hz)，8.19 (1H，d, J=2.4 Hz), 12.43 (1H，brs)。 148-a-2) 6-羥基-5-碘菸鹼酸乙酯之製造： 使6-羥基菸鹼酸乙酯（2 〇 g、i2〇 mmol)溶解於吡啶（60 mL)中’加入破（6.07 g、23.9 mmol)，於60。〇下擾摔整 夜。然後’於室溫下加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以 飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層，再以硫酸鈉 進行乾燥。以管柱層析法（氣仿/甲醇）純化所獲得之殘渣 後’進行減壓濃縮，而獲得作為黃色油狀物之6_羥基_5_碘 13968l.doc 201010983 於鹼酸乙酯2.9 g(產率為83%)。 iH-NMR (CDC13) δ : 1.37 (3H，t，J=7.1 Hz), 4.34 (2H, q， J=7.1 Hz)，8.30 (1H, d，J=2.2 Hz)，8.64 (1H，d, J=2.2 Hz)， 12.75 (1H，brs) o 148-a_3) 6-羥基-5-乙烯基菸鹼酸乙酯之製造·· 向6-羥基-5-碘菸鹼酸乙酯（2〇〇 mg、0.682 mmol)中加入 N，N 一甲基曱醯胺（4·ι mL)、水（1 _4 mL)。然後，加入四 (二苯基膦）纪（79 mg、0.0682 mmol)、乙稀基爛酸（417 pL、2.46 mmol)、碳酸納（433 mg、4.09 mmol)，於 80。〇下 搜拌20分鐘。然後’進一步加入四（三苯基膦）鈀（79 mg、 0.0682 mmol)、乙烯基硼酸（417 μΐ^、2·46 mmol)，於 8〇。匚 ❿ 下搜拌20分鐘。對反應液進行矽藻土過濾，以乙酸乙醋進 行萃取後’以飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥 後’進行減壓濃縮。以管柱層析法（氯仿/丙酮）純化所獲得 之殘渣後’進行減壓濃縮’而獲得作為黃色油狀物之6_經 基-5-乙稀基終驗酸乙醋95 mg(產率為72%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 1.38 (3Η, t, J=7.3 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.45 (1H, d, J=11.2 Hz), 6.15 (1H, d, J=17.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J=11.2, 17.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.14 (1H，d, J=2.2 Hz), 12.49 (1H，brs)。 148-a-4) 3-羥基_2,3_二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯 之製造： 向6-經基-5-乙烯基菸鹼酸乙酯（439 mg、2.27 mmol)中加 入四氫吱喃（5.7 mL)、水（5·7 mL)。然後，於冰浴冷卻下 139681.doc -247· 201010983 加入N-氣代玻站醯亞胺（607 mg、4.55 mmol) ’於室溫下擾 掉整伏。其後’加入三乙基胺（1.26 mL、9.09 mmol)並於 60°C下攪拌2小時。對反應液進行減壓濃縮。使用管柱層 析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣後，進行減壓濃 縮，而獲得作為黃色油狀物之3-羥基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]0比咬-5 -曱酸乙醋577 mg(產率>1〇〇%)。 JH-NMR (CDC13) δ : 1.39 (3Η, t, J=7.3 Hz), 2.92 (1H, brs), 4.37 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J=3.0, 10.8 Hz), 4.75 (1H, dd, J=7.0, 10.8 Hz), 5.48 (1H, brs), 8.34 (1H, d, J=2.2 ® Hz)，8.82 (1H，d, J=2.2 Hz)。 148-a-5)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-曱酸乙酯之製造： 向3·經基-2,3-二氫0夫喃并[2,3-b]比咬-5-曱酸乙醋（577 mg、2.27 mmol)之二氣甲烷（11 mL)溶液中加入三乙基胺 (1.89 mL、13.6 mmol)後，於冰浴冷卻下加入曱磺酸酐 (951 mg、5.46 mmol)，於室溫下攪拌1小時。向反應液中 加入水’以乙酸乙酯進行萃取後’以飽和鹽水清洗有機 層，以硫酸鈉進行乾燥後’進行減壓濃縮。以管柱層析法© (己院/丙鲷）純化所獲得之殘渣後，進行減壓濃縮，而獲得 作為黃色油狀物之呋喃并[2,3-b]吡啶·5_甲酸乙醋114 mg(產率為26%)。 ^-NMR (CDCI3) δ : 1.44 (3Η, t, J=7.3 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.78 (1H, ds J=2.7 Hz), 8.60 (1H，d, J=1.9 Hz)，9.02 (1H，d，J=1.9 Hz)。 ’ l48-a-6)呋喃并[2,3-b]吡啶甲酸之製造： 139681.doc -248- 201010983 於冰浴冷卻下’向η夫咕丑 开[2,3-b]吡啶_5-甲酸乙酯（114 mg、0.597 mmol)之甲醇 a 醇（3·〇 mL)溶液中加入1 N-氫氧化鈉 水溶液（3.0 mL)後，於室溫 卜携拌1小時。向反應液中加入 5%之鹽酸水溶液後，加入 τ本’接者進行減壓濃縮，而
獲得作為黃色油狀物之。夫咕I 南并[2,3-b] »比咬-5-甲酸259 mg(產率 >100%)。 lH-NMR (CDCl3) 5 · 7 04 ⑽，d，M.4 Hz)，7.99 (1H d
J=2-4HZ)58-69(1H^^=2〇Hz)3S.92aH,d,J=2.〇Hz；； 148-a-7) N-甲氧基-N-甲其 a、， T基呋喃开[2,3_b]吡啶巧_甲醯胺 之製造： 使用呋喃并[2,3-b]吡啶_5-曱酸，斑 丁吸興貫施例13-a)同樣地 進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之N_甲氧基_N_ 甲基呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲醯胺。 >H-NMR (CDCls) δ : 3.42 (3Η, s), 3.55 (3H, s), 6.84 〇Η, d, J=2.7 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.74 (1H, d，J=2.2 Hz)。 ’ l48-a-8) 1-(呋喃并[2,3-b]吡啶_5_基）乙酮之製造·· 使用N-甲氧基-N-曱基呋喃并[2,3-b]吡啶_5_甲醢胺，與 實施例Ι-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色、由狀 物之1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基）乙酮。 !H-NMR (CDC13) δ : 2.71 (3Η, s), 6.90 (iH, d, J=2 7 Hz) 7.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.97 (lH d J=2.2 Hz)。 ’ 148-a-9) 5-(呋喃并[2,3-b]吡啶_5_基）_5_甲基咪唑啶-2 4 139681.doc -249- 201010983 二酮之製造： 使用1-(呋喃并[2,3-b]吡啶·5_基）乙酮，與實施例丨-昀同 樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(呋喃并 [2,3-b]°比咬-5-基）-5-甲基咪唾。定_2,4·二酮。 !H-NMR (CDCI3) δ : 1.85 (3Η, s), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz) 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.29 (iH, d, J=2.2 Hz), 8.44 (1Η, d J=2.2 Hz)。 ’ 於實施例40f)中，使用5-(呋喃并[23_b]吡啶_5·基）5、甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯j 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。
*H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ： 0.83 (3H, t, J=7.6 Hz), t (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.84 (3H, s), 2.47 ( 2H t j Hz), 4.96 (2H, s), 6.98 (1H, d5 J=2.4 Hz), 7.21 (lH J=2.7 Hz), 7.26 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.37 (1H，dd, J=2 4 6 Hz)，7.73 (1H, d，J=8.6 Hz), 7·79 (1H, s)，7.90 (1H J=2.4 Hz)，8.30 (1H, d, J=2.4 Hz)，8.42 (1H，d，J=2 4 h ) 8.63 (1H，d，J=6.8 Hz)。 ’ 實施例149 5-(2,3-二氫呋喃并[2,3-1)]吡啶_5-基）_3_((4 (1，1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙院-2-基）-2-丙基苯氧基）' 基）曱基）-5-甲基咪唑啶-2,4_二酮之製造： ' [化 222]
139681.doc -250- 201010983 149-a) 5-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶_5·基）-5-甲基咪唑 咬-2,4-二酮之製造： 向5-(°夫喃并[2,3-b] °比β定_5_基）_5-甲基咪„坐咬_2,4-二酮 (22.5 mg、0·097 mm〇1)之甲醇（5〇〇队）溶液中加入鈀碳3 mg)，於氫氣環境下且於室溫下攪拌9小時。對反應液進行 矽藻土過濾後，進行減壓濃縮，而獲得作為淡黃色油狀物 之5-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]"比淀-5-基）-5-甲基咪《•坐咬_2 4 二嗣0 H-NMR (CDC13) δ ： 1.75 (3Η, s), 3.30 (2H, t, J=8.8 HZ) 4.66 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d} J=2.4 Hz), 7.98 (1H, d J=2.4 Hz)。 ， 於實施例40f)中，使用5_(2,3_二氫呋喃并[2,3_b]吡啶、 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜j裹 戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 φ 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0.86 (3Η, t, J=7.3 Hz), l.5s (2H, qt, J=7.3, 7.5 Hz), 1.73 (3H, s), 2.53 ( 2H, t, J-7.5 Hz), 3.27-3.31 (2H, m), 4.66 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.71 (2¾ s)，6.69 (1H，d，J=2.4 Hz), 6·81 (1H，dd, J=2.4, 5.9 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.71 (1^ s), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J-5.9 Hz)。 實施例 150 3-((4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基 丙基苯氧基）β比咬-2-基）甲基）-5-(4-曱氧基苯基）·5 -甲基咪 139681.doc -251- 201010983 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 223]
於實施例40f)中，使用5-(1-甲氧基苯基_4•基）_5_曱基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(笨并[dni ,3]二氧雜環戊烯_5_基）_ 5-曱基咪唑啶-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得 作為黃色油狀物之標題化合物。 JH-NMR (CDC13) δ ： 0.86 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.59 (2H, m), 1.72 (3H, s)，2.48 (2H，t，J=7.3 Hz), 3.97 (3H，s)，4.92 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.7, 6.6 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=6.6 Hz)。 實施例151 5-(6-(二氟曱氧基;)吡啶3 3,3·六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2_丙基苯氧基）吡啶-2基）曱 基）-5 -甲基w米吐咬- 2,4 - 一酿I之製造： [化 224]
於實施例40f)中’使用5-(2_(11
二嗣’同樣地進行反應 139681.doc -252- 201010983 理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 ]H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ ： 〇.87 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.49-1.59 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=7.〇 Hz), 4·92 (2H, s), 7.00 (1H，d，J=8.8 Hz), 7.10-7.28 (3H，m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.68-7.82 (2H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.32 (1H，d，J=5.9 Hz)，8.61 (1H，d, J=7.〇 Hz)。 實施例 152 5-(6-(苄氧基）吼啶-3_基）-3-((4-(4-( 1,1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）吼。定_2_基）甲基）_5· 甲基0米0坐咬-2,4-二酮之製造： [化 225]
於實施例40f)中，使用5-(2-苄氧基吼啶基）_5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戍烯_5_基）_ 5-甲基咪唑啶_2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得 ❹ 作為黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (270 MHz, CD3OD) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.5 Hz), 1.52-1.60 (2H, m), 1.67 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.93 (2H, s), 5.14 (1H, d, J=14.4 Hz), 5.26 (1H, d, J=14.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.12-7.31 (7H, m), 7.37 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.79-7.82 (2H，m), 8.63 (1H, d，J=6.8 Hz)。 實施例 153 3-((4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2-羥基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）曱基）_5_甲基-5-(2-甲基·2,3-二氫苯 139681.doc •253 - 201010983 并呋喃-5-基）咪唑啶_2,4_二酮之製造： [化 226]
l53-a-l) 1-(4_(烯丙基氧基）苯基）乙明之製造： 使2-經基苯乙嗣（1.36 g、10.0 mmol)溶解於丙酮（5〇 mL) 中，於室溫下加入碳酸鉀（2.76 g、2〇.〇 mm〇1)與烯丙基溴 (1.27 mL、15.0 mmol)，再加熱回流3小時。將反應液恢復 至室溫，加入乙酸乙醋後，以水、飽和鹽水進行清洗。以 無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。以矽膠管柱層 析法（正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化所獲得之殘渣，而獲得 作為無色油狀物之1-(4-(烯丙基氧基）苯基）乙酮176 g(100%) ° ^-NMR (CDCls) δ : 2.56 (3Η, s), 4.60-4.62 (2Η, m), 5.31- 5-45 (2H, m), 6.00-6.09 (1H, m), 6.93-6.97 (2H, m), 7.92-7.95 (2H, m) ° 153-a-2) l-(3·烯丙基-4-羥基苯基）乙酮之製造： 將1-(4-(烯丙基氧基）苯基）乙酮（8〇 〇 mg、〇 45 _〇1)加 入至聚乙二醇400(0.3 mL)中，於微波照射下、於25〇<tT 攪拌1小時。向反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取 後，以飽和鹽水清洗有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層 後，進行減壓濃縮。以薄層製備層析法（正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化所獲得之殘渣，而獲得作為淡紅褐色固體之卜（3_ 稀丙基·4-經基苯基）乙蜗63 mg(產率為79%)。 139681.doc -254- 201010983 •H-NMR (CDC13) δ : 2.54 (3H, s), 3.46 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.16-5.23 (2H, m), 6.85 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.00-7.12 (1H, m)，7.78-7.81 (2H，m)。 153-a-3) l-(2·甲基-2,3-二氫笨并呋喃_5•基）乙酮之製 造： 將1-(3-稀丙基·4-經基苯基）乙酮（56 mg、〇32 mm〇1)溶 解於二氣曱烷（1.6 mL)中，於氬氣環境下且於室溫下加入 向反應液
氣化錯（IV)(90 mg、0.38 mmol)，並授摔整夜。 中加入水，以乙酸乙醋進行萃取。以飽和鹽水清洗有機 層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，再以薄層 製備層析法（正己院/乙酸乙醋=4/1)進行純化，而獲得作為 無色油狀物之1-(2-甲基-2,3-二氫笨并呋喃_5_基）乙酮24 mg(產率為43%)。 iH-NMR (CDCl3) S : K49 (3H，d，J=6 2 Hz)，2 54 (3H，s)， 2.84 (1H, dd, J=7.0, 15.4 Hz), 3.36 (1H, dd, 1=8.9, 15.4
Hz)，4.98-5.07 (1H，m), 6.77 (1H，d，J=7 8 Hz)，7.77_7 82 (2H，m)。 5-(2-甲基-2,3·二氮苯并咬喃_5·基）曱基咪唑啶'心二 酮之製造： 使用！-(2-甲基-2,3-二氫苯并咬喃_5_基）乙_，與實施例 Ι-a)同樣地進行反應、處理’而獲得作為白色結晶之5_(2_ 甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)·％甲基咪唑啶_2,4_二酮。 咕-NMR (CD3〇D) δ : MO (3H，d,以 4 Hz)，i 72 (3h，s)， 2.80 (1H, dd, 1=7.6, 15.6 Hz), 3.30.3.35 (1H, m), 4.86-4.91 139681.doc •255· 201010983 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J=8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 7·30 (1H，s) 〇 於實施例40f)中，使用5-(2-甲基_2,3_二氫苯并呋喃·5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(笨并[d][13]二氧雜環 戍稀-5-基）-5-甲基咪唾咬-2,4-二酮’同樣地進行反應、處 理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCls) δ : 0.89 (3Η, t, :=7.3 Hz), 1.44 (3H, d, J-6.5 Hz)，1.57 (2H，qt，J-7.3，7.6 Hz)，1.81 (3H s) 2 53 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.75-2.85 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 4.78 (2H, s), 4.86-4.99 (1H, m), 5.92 (1H, s), 6.65-6.67 (2H, m), 6.71 (1H, d，J=8.4 Hz), 7.01 (1H，d，J=8.6 Hz)， 7.23 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.2 Hz), 7 57 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.64 (1H，s), 8.33 (1H，d, J=6.8 Hz)。 實施例 154 3-((4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟 _2-羥基丙烧 _2-基）-2- 丙基苯氧基）n比咬-2-基）甲基）-5 -甲基- 5-(2 -甲基-2,3-二氫苯 并呋喃-6-基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 227]
154-a-l) 1-(3-(稀丙基氧基）苯基）乙嗣之製造： 將3-經基苯乙酮（1.36 g、10.0 mmol)溶解於丙酮（5〇 mL) 中，於室溫下加入碳酸钟（2.76 g、20.0 mmol)與稀丙基漠 (1.27 mL、15.0 mmol)，再加熱回流2小時。將反應液恢復 至室溫，加入乙酸乙酯後，以水、飽和鹽水進行清洗。以 139681.doc -256- 201010983 無水硫酸鈉乾燥有機層後，進行減壓濃縮。以矽膠管枉層 析法（正己烧/乙酸乙醋=1 〇/1)純化所獲得之殘邊，而獲得 作為淡黃色油狀物之1-(3-(烯丙基氧基）苯基）乙酮176 g(100%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 2.59 (3Η, s), 4.60 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.31 (1H, dd, J=1.5, 10.5 Hz), 5.43 (1H, dd, J=1.5, 17.3
Hz), 6.02-6.11 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.50-7.55 (1H, m) 〇 154-a-2) 1-(4-稀丙基-3-經基苯基）乙酮之製造： 將1-(3-(烯丙基氧基）苯基）乙酮（24〇 mg、135 mm〇1)加 入至聚乙二醇400(0.9 mL)中，於微波照射下、於25〇。〇下 攪拌1小時。向反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取 後’以飽和鹽水清洗有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層 後’進行減壓》辰縮。以薄層製備層析法（正己烧/乙酸乙醋 =2/1)純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色固體之^(‘烯 丙基-3-羥基苯基）乙酮22 mg(9%)。 ^-NMR (CDCI3) δ : 2.59 (3Η, s), 3.47 (2H, d, J=6.5 Hz), 5.10-5.18 (2H, m), 5.94-6.09 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=8.1
Hz), 7.47 (1H，dd，J=1.9’ 8.1 Hz)，7.57 (1H, d, J=1.9 Hz)。 154-a-3) 1-(2-曱基-2,3-二氫苯并呋喃_6_基）乙酮之製 造： 將^“烯丙基_3_羥基苯基）乙酮（863 mg、49〇 mm〇i)溶 解於二氣曱烷（25 mL)中，於氬氣環境下且於室溫下加入 氣化锆（IV)(1.37g、5.88 mmol) ’並攪拌整夜。向反應液中 139681.doc •257- 201010983 加入水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層， 以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，再以矽膠管柱 層析法（正己烷/乙酸乙酯=6/1)進行純化，而獲得作為黃色 油狀物之1-(2-甲基-2,3-二氫笨并呋喃_6_基）乙酮i67 (產 率為19%)。 'H-NMR (CD3〇D) δ : 1.48 (3Η, d, J=6.4 Hz), 2.56 (3H, s), 2.85 (1H, dd, J=8.8, 16.0 Hz), 3.36 (1H, dd, J=8.8, 16.0
Hz), 4.94-5.03 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.47 (1H，d，J=7.6 Hz)。 碜 5-(2-甲基-2,3-二氫笨并呋喃_6_基）_5_甲基咪唑啶_2,4_二 酮之製造·· 使用1-(2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃_6_基）乙酮，與實施例 Ι-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之標題 化合物。 H-NMR (CD3OD) δ : 1.40 (3H，d，J=6.〇 Hz)，1.71 (3H, s)， 2·77 (1H, dd，J=7.2，15.6 Hz)，3.26-3.33 (1H，m)，4.85-4.93 ❿ (1H, m), 6.83 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7·15 (1H，d，J=8.0 Hz)。 於實施例40f)中’使用5·(2-甲基_2,3_二氫苯并呋喃_6-基）-5 -甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][13]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-曱基咪。坐咬-2,4-二鲖，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, j=7.3 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.57 (2H, qt, J=7.3, 7 5 Hz), 1.79 (3H, s), 2.51 139681.doc •258· 201010983 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.79 (1H, dd, J=7.6, 15.1 Hz), 3.29 (1H, dd, J=8.6, 15.1 Hz), 4.76 (2H, s), 4.87-5.01 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 6.90 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.9, 7.8 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz)，7.64 (1H, s), 8.34 (1H，d，J =5.4 Hz)。 實施例155 5-(2,3-二氫苯并呋喃_5_基）_5·乙基-3_((4_(4_ (I’l ’ 1’3,3,3-八氣-2 -經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）n比咬_2_ 基）甲基）咪唑啶-2,4·二酮之製造： [化 228]
155-a-l) 1-(2,3-二氫苯并咬喃-5-基）丙烧-i_酮之製造： 於氬氣環境下’於(TC下向丙醯氣（0.72 mL、8.30 mmol) 之二氣甲烷（10 mL)溶液中加入氣化鋁（835 mg、6 25 _ mmol)，授拌10分鐘後，於相同溫度下滴加^-二氫苯并 0夫喝（500 mg、4.15 mmol)之二氯甲烧（11 mL)溶液。授拌5 分鐘後，於〇°C下加入1 N之HC1 ’以乙酸乙酯進行萃取。 以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層’以無水硫 酸鈉進行乾燥後’進行減壓濃縮。以矽膠管柱層析法（正
98%) °
^H-NMR (CD3OD) δ ： 1.21 (3Η, t, J=7.6 Hz), 2.94 (2H 139681.doc 259· 201010983 J=7.6 Hz), 3.25 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, t, J=s.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.4 Hz)，7.81 (1H, d，J=8.4 Hz), 7.86 (1H， s) o 155-a-2) 5-(2,3-二氫苯并°夫喃-5-基）-5-乙基n米唾咬_2,4-二酮之製造： 使用1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）丙烷-1-酮，與實施例ία) 同 樣地進 行反應 、處理 ，而 獲得作 為白色 結晶之 5_(2,3-二氫苯并°夫味-5-基）-5-乙基味°坐咬_2,4-二酮。 ^-NMR (CD3OD) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.95-2.01 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 3.20 (2H, t, J=8.4 Hz), 4.54 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4 Hz), 7·37 (1H，s)。 於實施例40f)中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5_基）_5_乙 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (6Η, t, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.03-2.33 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.20 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.57 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.76 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.2, 5.7 Hz), 6.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.57 (1H，d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s)，8.32 (1H, d, J=5.7 Hz)。 實施例156 5-(2,2_二甲基·2,3-二氫苯并呋喃_6-基）-3-((4- 139681.doc •260- 201010983 (4-(l，l，l,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡 嘴-2-基）甲基）-5-甲基味唾咬_2,4·二酮之製造： [化 229]
156-a-l) 1-(3-(2-甲基-3-丙烯基氧基）苯基）乙酮之製造： 將3-羥基苯乙酮（1.36 g、1〇.〇 min〇l)溶解於Ν,Ν-二甲基 參 甲醯胺（5〇 mL)中’於室溫下加入碳酸鉀（276 g、2〇.〇 mmol)、2-甲基-2-氣丙缚（1.5 mL、15.0 mmol)及蛾化四正 丁基銨（37〇11^、1.0〇111111〇1)後，於8〇。(：下攪拌2小時。向 反應液中加入水，以醚進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機 層。以無水硫酸鈉乾燥有機層，接著進行減壓濃縮後，以 矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化所獲得之殘 渣’而獲得作為黃色油狀物甲基-3-丙烯基氧基） 苯基）乙酮 1.93 g(l〇〇〇/〇)。 ❹!H-NMR (CDC13) δ : 1.83 (3Η, s), 2.60 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.06 (2H, d, J=27.8 Hz), 7.01-7.16 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.49-7.55 (1H, m) ° 15 6_a_2) 1-(3-羥基-4-(2-甲基-3-丙烯基）苯基）乙酮之製 造： 將1_(3-(2_甲基-3-丙烯基氧基）苯基）乙酮（765 mg、13.5 mmol)加入至聚乙二醇400(0.9 mL)中，於微波照射下、於 250 C下攪拌1小時。向反應液中加入水，以乙酸乙酯進行 萃取後’以飽和鹽水清洗有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機 139681.doc -261 - 201010983 層後，進行減壓濃縮。以薄層製備層析法（正己烷/乙酸乙 酯=10/1)純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色固體之1_(3_ 羥基_4_(2-曱基-3_丙烯基）苯基）乙酮32 mg(130/〇)。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.75 (3Η, s), 2.58 (3H, s), 3.43 (2H, s), 4.90 (2H, d, J=28.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.43-7.50 (2H，m)。 156-&-2)1-(2,2-二甲基-2,3-二氮苯并0夫'1南-6-基）乙嗣之 製造： 將1-(3-羥基-4-(2-甲基-3-丙烯基）苯基）乙酮（i.15 g、 6_04 mmol)溶解於甲醇（30 mL)中，於室溫下加入鹽酸（8 mL)，於70°C下攪拌4.5小時。於冰浴冷卻下在反應液中加 入飽和碳酸氫納水進行中和，以乙酸乙酯進行萃取。以飽 和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 濃縮，以矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=10/1)進行純 化，而獲得作為紅褐色油狀物之1-(2,2-二甲基-2,3-二氮苯 并呋喃-6-基）乙酮961 mg(產率為84°/〇)。 丨H-NMR (CDC13) δ ·· 1.49 (6H，s)，2.56 (3H, s)，3.04 (2H， s), 7.20 (1H, d, J—7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.46 (1H，dd，J=1.4, 7.8 Hz)。 5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并咬喃-6_基）_5_甲基咪嗤咬_ 2,4-二酮之製造： 使用1-(2,2-二曱基-2,3-二氫笨并呋喃-6_基）乙酮，與實 施例1 - a)同樣地進行反應、處理’而獲得作為白色結晶之 5-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-6-基）·5_甲基咪唑啶_2,4_ 139681.doc •262· 201010983 二闕0 W-NMR (CD3OD) δ : 1.43 (6H，s)，1.72 (3H，s)，3·〇〇 (2fj s)，6.80 (1H，d，J=2.0 Hz)，6·94 (1H，dd，J=2.0，8.0 Hz) 7.14 (1H，d，J=8.0 Hz)。 於實施例40f)中，使用5-(2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱喃_ 6-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[£1][1，3]二氧雜 環戊烯-5-基）-5-甲基β米峻咬-2,4- —酮’同樣地進行反應、 處理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (3Η，t, J=7.0 Hz)，1 46 (6Η，s), 1.55 (2H, qt，J=7.0, 7.3 Hz)，1.80 (3H，s)，2.52 (2H，t，J=7.3 Hz), 2,98 (2H，s)，4.77 (2H，s)，5.93 (1H, s)，6 62 (1H，d， J=2.4 Hz)，6.68 (1H, dd，J=2.4，5.4 Hz)，6.87 (1H d, J=l·6
Hz)，6.96 (1H，dd，J=1.6，7.8 Hz)，7.02 (ih，d 4 Hz), 7.12 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, s)，8.34 (1H, d，J=5.4 Hz)。 ❹ 實施例1575-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并〇夫0南_5_基）_3_((4_ (4-(l，l，l，3,3,3-六氣-2-經基丙烧-2 -基）-2-内基苯氧基比 啶-2-基）甲基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 230]
於實施例40f)中’使用在156-a)中使用4_經基苯乙酮來 代替3-經基苯乙綱而製造之5-(2,2-二甲基，2,3_二氮苯并吱 139681.doc -263- 201010983 喃-5-基）-5-甲基咪唑啶_2,4-二酮，來枠杜 ^ , I代替5-(苯并[引[1，3] -乳雜環戊稀·5·基）·5·甲基㈣^二_，同樣地進行 反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 •H-NMR (CDCI3) δ ： 0.S9 (3Η, t, ^7.6 Hz)145 (6Hj s) 1.57 (2H, qt, 1=7.6, 7.8 Hz), 1.81 (3H, s), 2 53 ^ ^
Hz)，2,99 (2H，s)，4.77 (2H, s)，5.92 (1H，s)，6 65 6 7〇 (3h m), 7.01 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1 9? g , ^ 7.32 (1H，d，J吐9 Hz)，7·58 (m，d，J==8 9 Hz)，7如⑽
s)，8.33 (1H，d，J=6.8 Hz)。 ’ 實施例158 SKMUMM六氟_2_經基丙烧_2_基）_2_ 丙基苯氧基）吼咬-2-基）甲基）_5-(6二気代甲氧基吡n 基）-5 -曱基°米0坐〇定-2,4 -二酮之製造： [化 231]
158-a-l) N-甲氧基_N_甲基·6_三氘代甲氧基菸鹼醯胺之 製造： 11 將（2-羥基吡啶-5-基）乙酮（100 mg、〇 55 mm〇1)溶解於四 氫呋喃（3 mL)中，加入三氘代碘甲烷（86虹、！ 38 mmol) ’於〇 C下加入氫化鋁（27 mg、0.61 mm〇i)並於室溫 下進行攪拌。30分鐘後’追加三氘代碘曱烷（86 mL、1 38 mm〇l)，進一步攪拌30分鐘。於(TC下向反應液中加入水， 以乙酸乙醋進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫 139681.d〇c • 264- 201010983 酸鈉進行乾燥後’進行減壓濃縮，再以矽膠管柱層析法 (正己烷/乙酸乙酯=1/1)進行純化，而獲得作為白色固體之 N-甲氧基-N-甲基-6-三氘代甲氧基菸鹼醯胺94 產率為 86%) ° ^-NMR (CD3OD) δ : 3.34 (3Η, s), 3.63 (3H, s)5 6.53 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.4, 9.5 Hz), 8.09 (1H, d J=2.4 Hz)。 1 58-a-2) 1-(2-(三氣代甲氧基）n比咬_5_基）乙酮之製造： 將N-曱氧基-N-甲基-6-三氘代甲氧基菸鹼醯胺（93 mg、 0.47 mmol)溶解於四氫呋喃（2.4 mL)中，於氬氣環境下於 (TC下滴加0.93 Μ之曱基溴化鎂（0.76 mL、0.70 mmol)。攪 拌1小時後，於相同溫度下向反應液中加入1 N之鹽酸。接 著，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氣仿/曱醇 混合液（=95/5)進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，進 行減壓濃縮，再以矽膠管柱層析法（氣仿/曱醇= 10/1)進行 純化，而獲得含有1-(2-(三氘代甲氧基）吡啶-5-基）乙酮之 混合物62 mg(產率為98%)。 ^-NMR (CD3OD) δ : 2.46 (3Η, s), 6.57 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.88 (1H，dd，J=2.7, 9.7 Hz), 8.13 (1H，d，J=2.7 Hz)。 158-a-3) 5-(2-三氘代甲氧基吡啶-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 使用1-(2-(三氘代甲氧基）吡啶-5-基）乙酮，與實施例1-a) 同樣地進行反應、處理’而獲得作為白色結晶之標題化合 物。 139681.doc • 265- 201010983 ^-NMR (CD3OD) δ : 1.70 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.2, 9.5 Hz), 7.74 (1H，d，J=2 2 Ηζ)。 於實施例40f)中，使用5-(2-三氘代甲氧基吡啶_5基）_5_ 曱基咪㈣-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊稀_ 5-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3) δ : 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.58 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 1.77 (3H, s), 2.54 (2H, t} J=7.3 Hz), 4.78 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.63 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.2, 5.7 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.6
Hz), 7.48-7.56 (3H, m), 7.65 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=5.7 Hz)。 實施例159 5-(2,3-二氫苯并[13][1，4]戴奥辛_6_基）_3_((4_(4_ (1，1，1，3,3,3-六氟_2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶_2_ 基）甲基）-5-甲基咪σ坐咬_2,4-二_之製造： [化 232]
於實施例40f)中，使用5-(2,3-二氫笨并[bHu]戴奥辛_6_ 基）-5-甲基°米唑啶_2,4_二酮來代替5-(笨并[d][l，3]二氧雜環 戊烯-5-基）-5-甲基咪唑咬_2,4_二酮’同樣地進行反應、處 理，而獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.79 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.24 139681.doc -266- 201010983 (4H，s)，4.77 (2H，s)，5.97 (1H，s)，6.64 (1H，d，J=2.7 Hz)， 6.67 (1H，dd，J=2.7, 5.4 Hz)，6.85 (1H，d，J=8.4 Hz)，6·97 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.07 (1H, d> j=2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 8.34 (1H, d，J=5.4 Hz)。 實施例 160 5-(5-環丙氧基吡啶-2-基）-3-((4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）<»比啶·2-基）甲基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造：
160-a-l) 2-甲基-5-(1-(苯硫基）環丙氧基）吡啶之製造： 將環丙基苯基硫醚（5.0 g、33.3 mmol)溶解於四氫呋喃 (5〇 mL)中，於氬氣環境下、於〇°c下花費5分鐘來滴加正丁 基鋰（25.1 mL、39.9 mmol)。然後，於-78。(：下滴加N·碘代 ❿ 琥拍酿亞胺（8.99 g、39.9 mmol)之四氫呋喃（100 mL)溶 液。攪拌整夜後’緩慢升溫至室溫。向反應液中加入飽和 奴酸鼠納水溶液’以己院進行萃取。以飽和鹽水清洗有機 層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，再以矽膠 官柱層析法（己烷）進行純化，而獲得粗產物5.64 碘環 丙基）（笨基）颯：環丙基苯基硫醚=24: 接著，將5_經 基-2-甲基吡啶（1.82 g、16·7 mm〇1)溶解於曱苯（l5〇 mL)
g、16.7 mmol(以 139681.doc -267- 201010983 (i-碘環丙基）（苯基）碾之量進行換算）），於室溫下授拌整 夜。然後，加入乙酸（200 mL)，攪拌1〇分鐘。對反應液進 行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮。以矽膠管柱層析法（己 烷/乙酸乙酯）所獲得之殘渣純化，而獲得作為黃色油狀物 之2-甲基-5-(1-(苯硫基）環丙氧基）吼啶188以產率為 44%) 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 1.34-1.37 (2Η, m), l.44- 1.50 (2Η，m)，2.51 (3Η，s)，7.09 (1Η，d, J=8.6 Ηζ)，7 22_ 7.35 (4H，m)，7.46-7.52 (2H，m)，8.31 (1H，d，J=2.9 Hz)。 160-a-2) 2-甲基-5-(1-(苯基磺醯基）環丙氧基）吡啶之製 造： 將2-曱基-5-(1-(苯硫基）環丙氧基）吡啶（2 〇4 g、7% mmol)溶解於氣仿（15 mL)中，加入氧化鋁（5.〇 g)、磷氧化 物（3.79 g、6.18 mmol)，於8(TC下攪拌1小時。然後，進— 步加入磷氧化物（1.36 g、2.22 mmol)，並攪拌1小時。對反 應液進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮。以矽膠管柱層析 法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油 狀物之2-甲基-5-(1-(苯基續酿基）環丙氧基）η比咬542 mg(產 率為24%)。 !H-NMR (400 MHz, CD3〇D) δ : 1.42-1.46 (2Η, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.47 (3H, s), 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.64 (2H, tt, J=1.7, 7.0 Hz), 7 76 (1H, tt, J=1.7, 7.0 Hz), 7.88 (2H, td, J=1.7, 7.0 Hz), 8.16 (1H, d，J=2.8 Hz)。 139681.doc -268· 201010983 160-a-3) 5-環丙氧基-2-甲基吡啶之製造： 將2-甲基-5-(1-(苯基績酿基）環丙氧基）〇比咬（540 mg、 1.87 mmol)溶解於曱醇（5.5 mL)中，加入亞礙酸鈉（671 mg、5.598 mmol)，於冰浴冷卻下加入鈉汞齊（3.58 g、7.47 mmol)，於相同溫度下授拌30分鐘後，於室溫下授拌3小 時。向反應液中加入飽和竣酸氫鈉水溶液，以乙醚進行萃 取。以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後， 進行減壓濃縮。對所獲得之殘渣進行蒸餾純化，而獲得作 ® 為黃色油狀物之5-環丙氧基-2-曱基》比咬240 mg(產率為 86%) ° !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 0.77-0.83 (4Η, m), 2.49 (3H，s)，3.76 (1H，tt，J=3.0, 5.7 Hz)，7.06 (1H，d，J=8.3 Hz), 7.25 (1H，dd，J=2.9, 8.6 Hz), 8.31 (1H，d，J=2.9 Hz)。 160-a-4) 5-環丙氧基-2-甲基吡啶_i_氧化物之製造： 使用5-環丙氧基-2·甲基吡啶，與116_a)同樣地進行反 φ 應、處理，而獲得作為白色結晶之5-環丙氧基-2-甲基吡 啶-1-氧化物。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ： 0.77-0.86 (4Η, m), 2.47 (3H, s), 3.74 (1H, tt, J=3.0, 5.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.12 (1H, d5 J=8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.2 Hz) 〇 160-a-5)(5-環丙氧基。比唆·2-基）曱醇之製造： 使用5-環丙氧基-2-曱基口比咬+氧化物，與n6_a)同樣地 進行反應、處理’而獲得作為白色結晶之（5•環丙氧基响 啶-2-基）甲醇。 139681.doc -269- 201010983 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 0.80-0.83 (4H, m), 3 3g (1H, br s), 3.80 (1H, tt, J=3.0, 5.9 Hz), 4.71 (2H, s), 7 lg (1H, d, J=8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.7, 8.5 Hz), 8.37 (lH d, J=2.7 Hz) » l6〇-a-6) 5-環丙氧基〇比。定_2-曱醒之製造： 使用（5-環丙氧基吡啶_2-基）曱酵，與u6-a)同樣地進行 反應、處理’而獲得作為白色結晶之5_環丙氧基°比σ定-2-甲 醛。 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ : 0.82-0.92 (4Η, m), 3.89 (1Η, tt，J=3.0, 5.8 Ηζ)，7.50 (1Η, dd，J=2.8, 8.8 Hz), 7.98 (1H, d，J=8.8 Hz)，8.53 (1H, d，J=2.8 Hz)，10.00 (1H，s)。 160-a-7) 1-(5-環丙氧基吡啶_2_基）乙醇之製造： 使用5-環丙氧基吡啶·2·曱醛，與u6_a)同樣地進行反 應、處理’而獲得作為白色結晶之1 _(5_環丙氧基。比咬_2_ 基）乙醇。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ : 0.79-0.83 (4H，m)，1·49 (3Η, d, J=6.6 Hz), 3.79 (1H, tt, J=3.〇, 5.6 Hz), 3.94 (1H, d, J-4.4 Hz), 4.85 (1H，dq，J=4.4, 6.6 Hz), 7.20 (1H, d，J=8.6 Hz), 7.36 (1H，dd，J=2.8，8·8 Hz)，8.34 (1H，d，J=2·8 Hz)。 l6〇-a-9) l-(5-環丙氧基吡啶_2_基）乙酮之製造： 使用1-(5-環丙氧基吡啶_2_基）乙醇，與u6_a)同樣地進 行反應、處理，而獲得作為白色結晶之丨_(5_環丙氧基〇比 咬_2 -基）乙嗣。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 0.81-0.91 (4Η, m), 2.68 139681.doc 270- 201010983 (3H’ s)，3·86 (1H’ tt，_，6 〇 Hz)，7 44 (ih，机 8.8HZ)，8.〇5(m，d，J=8.8Hz)，8 42 (iH，dj—_27Hz)/， (60-a- i 〇”-(5-環丙氧基咄啶々·基)_5_甲基味唑啶 二酮之製造： ’ 使用ι-p-環丙氡基 -丞）乙酮，與實施例Ka)同樣 地進行反應、處理，㈣得作為白色結晶之5_(5_環丙氧基 吡啶-2-基）-5-曱基咪唑啶·2,4_二嗣。
鲁 1H-NMR (400 MHz，CDCl3) s : 〇 79 〇 84 (4Η，叫上 8〇 (3H, s), 3.80 (1H, tt, J=3.0, 5.9 Hz), 6.27 (1H, br-s) 7 38 (1H，dd，J=2.9,8.8Hz)，7.51(1H，brs),7 58 (iHd，’j=88
Hz)，8.35 (1H，d，J=2.9 Hz)。 於實施例40f)中’使用5_(5_環丙氧基吼咬_2_基甲基 咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 Ή-NMR (CDC13) δ : 0.77-0.83 (4Η, m), 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.05 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J=1.9, 5.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1H, d, J=B.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, s), 8.29 (1H，d，J=5_7 Hz)，8.32 (1H, d，J=2.4 Hz)。 實施例161 5-(4-環丙氧基苯基）-3-((4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）甲基）_5_甲基 139681.doc -271 - 201010983 咪唑啶-2,4·二酮之製造： [化 234]
/ 161-a-l) 1-(4-(1-(苯基磺醯基）環丙氡基）笨基）乙酮之製 造： 於實施例160中’使用4-羥基苯乙酮來代替2_羥基_5_甲 基"比咬’同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物 之1-(4-(1-(苯基磺醯基）環丙氧基）笨基）乙酮。 ^H-NMR (CDC13) δ : 1.38-1.42 (2Η, m), 1.45-1.49 (2H, m), 2.57 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz)。 161-a-2) 1-(4-(1-(苯基磺醯基）環丙氧基）苯基）乙酮之製 造： 使用1-(4-(1-(苯基磺醯基）環丙氡基）苯基）乙酮，與實施 例160同樣地進行反應 '處理，而獲得作為白色結晶之卜 (4_(1-(苯基續醯基）¼丙氧基）苯基）乙綱。 ^-NMR (CDCI3) δ : 1.37-1.41 (2Η, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.57 (3H，s)，7.17 (2H，d，J=8.8 Hz), 7 55_7 59 (2H，m)， 7.68-7.71 (1H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 7.91 (2H, d, J=8.8 Hz) 0 161-a-3) 5-曱基(苯基續醜基）環丙氧基）苯基作 唑啶-2,4-二酮之製造： 使用1-(4-(1-(苯基確醜基）環丙氧基）苯基）乙網，與實施 139681.doc '272- 201010983 例l-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之棒 題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 1.36-1.41 (2Η, m), 1.72 (3H, s), ι.8?^ 1.92 (2H, m), 7.08 (2H} d, J=8.9 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 9
Hz), 7.55-7.62 (2H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.82-7.86 (2H, m)。 l6l-a-4) 5-(4_環丙氧基苯基）_5·甲基味唾咬-2,4-二酮之 製造： ❹ 使用5-甲基-5-(4-(1-(苯基磺醯基）環丙氡基）苯基）咪唑 啶-2,4-二酮，與實施例16〇同樣地進行反應、處理，而獲 付作為白色結晶之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 0.62-0.70 (2Η, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.73 (3H, s), 3.73-3.79 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.9 Hz)。 於實施例40f)中’使用5-(4-環丙氧基笨基）_5_甲基味0坐 _ 啶_2,4 —二酮來代替5-(苯并[d][l,3]二氧雜環戊烯基）_5· 甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而獲得作 為黃色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 0.74-0.79 (4Η, m), 0.89 (3H, t5 J=7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 1.82 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.68-3.75 (lH, m), 4.77 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.66-6.69 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.Ο4 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (2H, d5 J=8.6 Hz), 7.57 (1H, d, j=8.i Hz), 7.64 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=6.5 Hz)。 139681.doc •273 · 201010983 實施例 162 5-(苯并呋喃-6-基）-3-((4-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）甲基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮之製造： [化 235]
162-a-l) 1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基）苯之製造： 向3-溴苯酚（1.68 g、9.77 mmol)之Ν,Ν，-二甲基曱醯胺（32 mL)溶液中’於冰浴冷卻下加入氫化鈉（純度為5〇%)(516 mg、10.7 mmol) ’於0°C下加入溴乙醛二乙基乙縮醛76 mL、11.7 mmol) ’於120°C下攪拌整夜。於室溫下向反應 液中加入水’以乙醚進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層， 以無水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，再以矽膠管柱 層析法（己烷）進行純化，而獲得作為黃色油狀物之丨_溴_3_ (2，2 -·一乙乳基乙氧基）本2·69 g(產率>1〇〇%)。 !H-NMR (CDC13) δ : 1.25 (6Η, t, J=7.2 Hz), 3.57-3.70 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.98 (2H, d, J=5.2 Hz)s 4.82 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 7.07-7.15 (3H, m) 〇 162-a·2)6-漠苯并吱味之製造： 向1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基）笨（2.3 g、8.35 mmol)之 甲本（28 mL)溶液中加入ppA(pipeinidic acid、0比旅酸，5.0 mL) ’於加熱回流下攪拌整夜。於室溫下向反應液中加入 水’以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無 水硫酸納進行乾燥後’進行減壓濃縮，再以矽膠管柱層析 139681.doc •274· 201010983 法（己烷）進行純化，而獲得作為黃色油狀物之6_溴苯并呋 喃1.2 g(產率為68%，與7-溴苯并呋喃之混合物）。 H-NMR (CDC13) δ : 6.75 (1Η, dd, J=l.l, 2.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.6, 8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.68 (1H，s)。 162-a-3) 1-(苯并咬嗔基）乙酮之製造： 向6-溴苯并呋喃與7-溴苯并呋喃之混合物（丨丨2 g ' 5.68 mmol)之曱苯（19 mL)溶液中加入四（三苯基膦）鈀（65〇 mg、 0.57 mmol)、三丁基（1_乙氧基乙烯基）錫（2 u 、625 mmol)後，於100°C下攪拌整夜。於室溫下向反應液中加入 水，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和鹽水清洗有機層，以無 水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮，再以矽膠管柱層析 法（己烷）進行純化，而獲得作為黃色結晶之丨_(苯并呋喃_6· 基）乙酮（280 mg)。 H-NMR (CDC13) δ : 2.67 (3H，s), 6.83 (1H，d，J=i」Hz)，
7.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.9 Hz), η 89 (1H 162-a-4) 5·(苯并呋喃ι基）_5_甲基味唑咬_2，心二酮之製 造： 使用1-(苯并吱味冬基）乙嗣，與實施例同樣地進行 反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_(苯并咬哮_6备5_ 甲基味嗤咬-2,4-二酿|。 土 lH-NMR(CDCl3)6：1·82 (3H，s)>6.83(1Hj dd, J=〇>8)1.6
Hz)，7.32 (1H，dd，J吐6, 8 4 Hz)，7 63 (lH，d，則, 139681.doc -275 - 201010983 7.67 (1H, s), 7.78 (1H，d，J=2.2 Hz)。 於實施例40f)中，使用5-(苯并呋喃基）-5-曱基咪唑啶_ 2,4_二酮來代替5_(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基 咪唑啶-2,4-二鲖，同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.55 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), ι.91 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.79 (2H, s), 6.13 (1H，s), 6.66-6.68 (2H, m)，6.75-6.76 (1H，m), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J=1.6, 8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.65 (1H，d，J=i.9 Hz)，7.73 (1H, d，J=1.6 Hz)，8·35 (1H, d, J=6.5 Hz)。 實施例 163 5-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基）-3-((4-(4-(1，l，l，3,3, 3-六氟-2-羥基丙烷_2_基）_2_丙基苯氧基比啶_2_基）甲基）一 5_曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 236]
163 a) 5-(2,3-二氫苯并0夫喃_6-基）-5 -甲基°米嗤咬-酮之製造： 使用5-(笨并呋喃_6_基）_5_甲基咪唑啶_2,4_二酮，與實施 例149同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之5_ (2’3_一氫笨并咬喃-6-基）-5-甲基咪唑咬·2,4·二酮。 H-NMR (CDC13) 5 : 1.72 (3H, s), 3-18 (2H} t5 J=8.6 Hz), 139681.doc 201010983 4.54 (2H，t，J=8.6 Ηζ)，6·87 (1H，d，J=1.4 Hz)，6.96 (1H, dd，J=2.2, 7.6 Hz)，7.19 (1H，d, J=7.6 Hz)。 於實施例40f)中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氡雜環戍烯_5· 基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為黃色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.55 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.80 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.18 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.58 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.76 (2H, s), 6.03 (1H, s), 6.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 5.9 Hz), 6.95 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J=1.9, 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.58 (1H, ds J=8.6 Hz)，7.64 (lH,s)，8.34 (1H，d，J=5.9 Hz)。 實施例164 5-(2,3-二氫_Π，4]戴奥辛并[2,3_c]n比啶_7_基）_3_ ((4-(4-(l，l，l，3,3,3 -六氟-2-羥基丙烷·2_基）_2_丙基苯氧基） 吡啶-2-基）甲基）_5·甲基咪唑啶_2,4_二酮之製造： [化 237]
164-a-1} %(甲氧基甲氧基）-2-甲基吡啶之製造： 使用氣甲基甲氧基醚’與實施例9⑷同樣地進行反應、 處理而獲知作為無色油狀物之甲氧基甲氧基）_2_甲基 〇比咬。 H NMR (CDC13) δ : 2.50 (3Η, s), 3.48 (3H, s), 5.17 (2H, 139681.doc -277- 201010983 s), 7.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J=3.0, 8.4 Hz), 8.29 (1H, d，J=3.0 Hz)。 l64-a-2) 5-(甲氧基甲氧基）-2-甲基吡啶_4_基硼酸之製 造： 於-78°C下向5-甲氧基曱氧基_2-甲基吡啶（3.0 g、19.6 mmol)之四氫吱喃（1〇〇 mL)溶液中加入正丁基鐘（18 4 mL、29.4 mmol)後’於-78°C下攪拌40分鐘。然後，加入 (1-甲基乙氧基）硼酸酯（6·8 mL、29.4 mmol)，於-78t：下视 拌45分鐘。向反應液中加入1 n之鹽酸水溶液後，進行升❹ 溫。以乙酸乙酯對反應液進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥有 機層後，進行減壓濃縮。以乙醚對所獲得之殘渣進行清洗 過濾’而獲得作為白色結晶之5_(甲氧基甲氧基）_2·甲基吡 啶-4-基硼酸2.08 g(產率為54%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 2.53 (3Η, s)5 3.52 (3H, s), 5.31 (2H, s), 5.80 (2H, s)，7.54 (1H，s), 8.41 (1H，s)。 164-a-3) 5-(甲氧基甲氧基）_2-甲基吼啶-4GH)-酮之製
造： G 於室溫下’向5-(甲氧基甲氧基）-2-曱基。比啶-4-基硼暖 (500 mg、2.54 mmol)之四氫呋喃（12.7 mL)溶液中加入雙 乳水;谷液（純度為30%)(2.9 mL、25.4 mmol)，於室溫下搜 拌4小時。向反應液中加入飽和過硫酸鈉水溶液後，進行 減壓濃縮。以氣仿/甲醇對所獲得之殘渣進行清洗過濾， 而獲得作為黃色非晶體之5-(甲氧基曱氧基）_2·甲基°比啶-4(1H)-酮 440 mg(產率 >1〇〇。/0)。 139681.doc •278- 201010983 丨H-NMR (CDC13) 2.37 (3H, s)，3.44 (3H，s)，5.11 (2H，s)， 6-40 (1H，s)，7.66 (1H，s)。 164-a-4) 2-(5-(曱氧基曱氧基）-2-甲基"比啶-4-基氧基）乙 醇之製造： 向5-(甲氧基甲氧基）·2-甲基吡啶-4(1H)-酮（1.28 g、7.56 mmol)之N，N’-二曱基曱醯胺（19 mL)溶液中依序加入碳酸鉀 (2-10 g、15.1 mmol)、2->臭乙醇（804 μΙ_«、11.3 mmol)，於 9〇°C下攪拌整夜。反應完畢後’對反應溶液進行減壓濃 縮。使所獲得之殘渣溶解於氯仿/曱醇中，過渡固形物 後’對濾、液進行減塵濃縮。以管柱層析法（己烧/丙酮）純化 所獲得之殘渣’而獲得作為橙色油狀物之2_(5_(甲氧基甲 氧基）·2·甲基吼啶_4_基氧基）乙醇（900 mg，產率為56%)。 ^-NMR (CDC13) 2.48 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.4 Hz), 5.I6 (2H, s), 6.70 (1H, s)，8.21 (1H，s)。 φ 164-a-5) 4-(2_羥基乙氧基）-6-甲基吡啶醇之製造： 使2-(5-(甲氧基T氧基）_2_甲基„比咬冰基氧基）乙醇 mg、4.22 mmol)溶解於乙酸乙酯（1〇 mL)中加入4 n之鹽 酸-乙酸乙S旨溶液（1GmL)，於室溫下搜拌5小時。反應完; 後，於冰浴冷卻下使用4 N之氫氧化納水溶液，將反應溶 液之pH值調節為8。對反應溶液進并站厭、曲， ^ 進仃減壓濃縮。以氣仿/甲 醇清洗所獲得之殘渣後，進行乾蜂 乾趣，而獲得作為粗產物且 作為白色固形物之4-(2-羥基乙氧式 孔卷）_6_甲基吡啶-3-酵（1.2 g) 0 1396El.doc -279- 201010983 H-NMR (CDC13) δ : 2.44 (3H, s), 3.93 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.18 (2H，s), 6.95 (1H, s)，7.76 (1H，s)。 16‘a-6) 7-甲基-2,3-二氫-[l，4]戴奥辛并[2,3_c]ofc啶之製 造： 使用4-(2-羥基乙氧基）-6_甲基吡啶_3_醇，與實施例27_b) 同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之7_曱基_ 2,3-二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3-〇]°比咬。 ^-NMR (CDCI3) 2.42 (3H, s), 4.23-4.31 (4H, m), 6.64 (1H, s), 8.04 (1H，s)。 164-a-7) 7-曱基-2,3-二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3_c]吡啶 _6_ 氧化物之製造： 使用7-曱基-2,3-一氫-[1，4]戴奥辛并[2,3-c]〇比咬，與實施 例110同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色固形物之 7-甲基-2,3-二氫-[I，4]戴奥辛并[2,3-c]吡啶_6_氧化物。 !H-NMR (CDCI3) 2.45 (3H, s), 4.28-4.35 (4H, m), 6.75 (lH s), 8.09 (1H, s)。 164-a-7)乙酸（2,3-二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3-c]a比啶-7_基） 甲酯之製造： 使用7-曱基-2,3-二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3_c]〇比啶氧化 物，與實施例16)同樣地進行反應、處理，而獲得作為i 色油狀物之乙酸（2,3-二氫-[1,4]戴奥辛并[2,3-c]n比咬基） 甲酯。 !H-NMR (CDCI3) 2.14 (3H, s), 4.29-4.35 (4H, m), 5.09 (2¾ s), 6.88 (1H，s), 8.16 (1H，s)。 139681.doc -280- 201010983 164-a-8) (2’3-二氫七，4]戴奥辛并⑽寸比咬_7_基）甲醇 之製造： 使用乙酸即-二氣七^戴奥辛并以中比^…甲 面曰與實施例11 6同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之（2,3-二氫_[M]戴奥辛并…外比淀冬基）甲 醇。 參 咻 NMR(CDCl3)4.29_4.35(4Hm) 4 62 ( s)，8.12 (1H，s)。 、广.9) 2,3-二氫__戴奥辛并[2,3外比…酸之製 造· 使用（2’3·二氫·Π’·奥辛并[2,3斗__7_基）甲醇，與 實施例116)同樣地進行反應、處理 、 ^2 , _ Γ1 ,4, ^ 肉獲仵作為黃色固體 ，氫_[1，4]戴奥辛并[2,3_十比啶-7-甲醛。 心· (CDCl3) 4·39 (4H，s)，7 9.93 (1H, s)〇 H，s)，(1H，s)， 164-a-10) ^(2,3-二氫 _[14]戴奥辛并 嗣之製造： 』疋/基）乙 使用2,3_二氫-[M]戴奥辛并[2,3外比咬_7_甲搭， 例Π6同樣地進行反應、處理， 一實施 # 獲仵作為黃色油狀物之 】（，-一虱-[M]戴奥辛并[2,3_c]吼咬基）乙酮。 H-NMR (CdC13) 2,66 (3H 4 以， 8.20 OH, s)〇 " 4·36 m S)* 7·60 〇H, s), b•曱基咪吃咬-2,4-二酮之製造·· 13968l.doc -281- 201010983 使用1-(2,3-二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3-c]°比啶-7-基）乙酮， 與實施例1 -a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油 狀物之5-(2,3·二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3-c]n比咬-7-基）-5-甲基 咪唑咬-2,4-二酮。 'H-NMR (CDC13) 1.73 (3H, s), 4.29-4.37 (4H, m), 7.06 (1H s)，8.05 (1H, s)。
於實施例40f)中，使用5_(2,3_二氫-[L4]戴奥辛并[2,3_e] 吡啶-7-基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮來代替5 (苯并 二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪唑啶-2,4·二嗣，同樣地進行 反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之二氫_[ΐ4 戴奥辛并[2,3-c]吼啶·7_基）六氟_2•类 基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）D比啶_2_基）甲基）_5_甲基咪唑 啶-2,4-二酮。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.75 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.25- 4.33 (4H, m), 4.81 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.62 (1H> dd5 J=2.4, 5.7 Hz), 6.80 (iH, d, J=2.4 Hz), 7.01 (iHj d, J=8.6
Hz)，7.20 (1H，s)，7.60 (1H，d, J=8.6 Hz), 8.06 (1H, s)，8.27 (1H，d，J=5.7 Hz)。 實施例 165 3-((4-(4'(1，1，1，3,3,3-六氟_2-羥基丙烷_2-基）_ 2,6-二丙基苯氧基）吡啶_2•基）甲裊）-5-(4-(1-甲基乙氧基）笨 基）-5-甲基咪唾咬-2,4-二酮之製造： 139681.doc •282- 201010983 [化 238]
於製造例3中，使用2,6-二丙基^⑴丨山^义六氟^甲 氧基曱氧基）丙烷-2-基]苯酚來代替4_(1，1，1,3,3,3_六氟_2_ (甲氧基甲氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯酚，並使用2_氣β比咬-4-爛酸來代替3_(羥甲基）苯基硼酸，同樣地進行反應、處 ❹ 理，而獲得2-氣-4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基） 丙烧-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）n比咬、及5-甲基_5_(4-(l_f 基乙氧基）苯基）咪唑啶-2,4-二酮，使用所獲得之上述兩 者，與實施例40同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.84 (6Η, t, J=7.3 Hz), ι.32 (6H, d, J=5.7 Hz)，1.53 (4H，qt，J=7.3, 7.8 Hz), 1.80 (3H，s), 2 36 (4H，t，J=7.8 Hz)，4.53 (1H，sept, J=5.7 Hz)，4.76 (2H，s)， 5.72 (1H, s)，6.51-6.54 (2H，m)，6.87 (2H, d，Ju Hz)， 7.41 (2H, d，J=8.9 Hz), 7.47 (2H，s)，8.28 (1H，d J=5 { Hz)。 實施例166 5-(笨并[d][1，3]二氧雜環戊烯基）_3_((4_(4· (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2,6-二丙基笨氧基）〇比 咬-2-基）曱基）-5-曱基咪吐咬_2,4-二酮之製造： 139681.doc •283· 201010983 [化 239]
於實施例165中，使用5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯5 基）-5·甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-曱基-5-(4-( 1、甲A 土乙氧 基）苯基）味唆咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 〜龙 而獲 得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.84 (6Η, t, J=7.6 Hz), 1.52-1.63 (4H m)，1·68 (3H，s), 2.38 (4H, t，J=7.6 Hz), 5.25 (2H，s)，5 96 騫 (2H，s)，6.82 (1H，d，J=8.1 Hz)，6.94-7.00 (3H，rn)，7 2〇 7.30 (1H，m)，7.60 (2H, s)，8.59 (1H，d，J= 6.5 Hz)。 實施例 167 3-((4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_ 2，6-—丙基本乳基）0比咬-2-基）甲基）-5-(6-曱氧基n比^定_3_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 240]
於實施例165中，使用5-(2-甲氧基吡啶-5-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-甲基-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）咪 唑啶-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.85 (6Η, t, J=7.3 Hz), 1.47-1.60 (4H, m), 1.73 (3H, s), 2.38 (4H, t, J=7.6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.38 (1H, s), 139681.doc -284 - 201010983 7.62 (2H, s), 7.90 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.65 (1H, d，J=6.8 Hz)。 實施例 168 3-((4-(4-(l，l,l,3,3,3-六氟 _2_羥基丙烷-2-基）- 2,6-二丙基笨氧基）吡啶-2-基）甲基）-5_(4_異丙基苯基）-%甲 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 241]
於實施例165中，使用5-(4-(卜甲基乙基）苯基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-甲基-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）咪 唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應 '處理’而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.83 (6Η, t, J=7.4 Hz), 1.23 (6H, d, J=7.1 Hz), 1.47-1.60 (4H, m), 1.71 (3H, s), 2.35 (4H, t, J=7.8 Hz), 2.91 (1H, sept, J=4.0 Hz), 4.77 (2H, s), 6.65- 6.68 (2H, m), 7.28 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.41 (2H, t, J=8.5
Hz), 7.59 (2H, s), 8.24 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.58 (1H, d, J=6.6 Hz) 0 實施例169 5-(4-第三丁基苯基六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）吡啶_2_基）甲基）—5_曱 基咪°坐°定-2,4_二酮之製造： 139681.doc -285- 201010983 [化 242]
於實施例165中，使用5-(4-(1,1-二甲基乙基）苯基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-曱基-5-(4-(1-曱基乙氧基）笨 基）咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CD3〇D) δ : 0.83 (6Η, t, J=7.3 Hz), 1.31 (9H, s), 1.50 (4H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 1.71 (3H, s), 2.35 (4H, t, J=7.3 Hz), 4.88 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.38-7.47 (4H, s), 7·59 (2H，s)，8.56 (1H，d，J=6.5 Hz)。 實施例170 5-(3-氟-4-(1-甲基乙氧基）苯基 (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2,6-二丙基苯氧基）吡 啶-2-基）甲基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造’ [化 243]
a» 5-(4-(1-甲基乙氣基氣） 於實施例165中，使用5-甲暴0、 r田Α 5-ί4-(1_甲基乙氧基） 苯基）咪唑啶-2,4-二酮來代替5_甲土 m拢地進行反應、處理，而獲付 苯基）咪唑啶-2,4-二酮，同橡地 作為無色油狀物之標題化合物。 ，」 1 λ t，J=7.3 形)，.（，， ^-NMR (CD3OD) δ : 0.84 (6W， „ . . ^ . 7.6 Hz), 1.69 (3H, s), 2.37 J=5.9 Hz), 1.52 (4H，qt，J=7」， 1396Sl.doc • 286 - 201010983 (4H, t, J=7.6 Hz), 4.60 (1H, sept, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.06-7.14 (1H, m), 7.19-7.28 (3H, m), 7.60 (2H，s)，8.58 (1H，d, J=6.5 Hz)。 實施例 171 3-((4-(6-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基"比啶-3-基氧基）"比啶_2-基）甲基）-5-(4-(1-甲基乙氧基） 苯基）-5-甲基咪唑咬-2,4-二酮之製造： [化 244]
171-a) 3-(2-(溴甲基）吡啶-4-基氧基）-6-(1,M，3,3’3·六 氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基吡啶之製造： ♦ 依序製造以下所記載之化合物。 (Z)-3-琐基-2:-(丙-1-稀基比咬之製造： 使用cis-丙烯基硼酸（順式丙烯基硼酸）（使用混合有1〇% 以下之反式體（trans-體）者）來代替乙烯基硼酸頻哪醇酯， φ 與實施例I26同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色、.由 狀物之（Z)-3-硝基-2-(丙-1_烯基）吡啶。 W-NMR (CDC13) δ : 2.03 (3H，dd, J=1.7, 7.3 Hz)，6 2〇 6 27 (1H, m)，6.80 (1H，qd，J=1.7, 11·7 Hz), 7.34 (1H dd J=4 6 8.1 Hz), 8.24 (1H，dd, J=1.4, 8.1 Hz)，8.82 (1H，dd J==1 4 4.6 Hz)。 ’ (E)-3-硝基-2-(丙-1-烯基）吡啶之製造： iH-NMR (CDC13) δ : 2.02 (3H，dd，J=1.4, 6·8 Hz)，7 〇3 (1H，qd，J=l.4，15.1 Hz)，7.18-7.29 (2H，m)，8 16 (1H 如 139681.doc -287· 201010983 J=1.7, 8.3 Hz)，8.72 (1H，dd, J=1.7, 4.6 Hz)。 2-丙基吡啶-3-胺之製造： 與實施例121)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色 油狀物之2-丙基吡啶-3-胺。 W-NMR (CDC13) δ : 1.02 (3H，t，J=7.4 Hz), 1.78 (2H，qt， J=7.4, 7.8 Hz)，2.67 (2H，t，J=7.8 Hz)，6.89-6.97 (2H，m)， 7·99 (1H，dd，J=1.7, 4·4 Hz)。 2-丙基吡啶-3-醇之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無馨 色油狀物之2 -丙基°比》定-3-醇。 H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=4.6, 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J=1.4, 8.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.4, 4.6 Hz)。 6-碘-2-丙基吡啶-3-醇之製造： 使2-丙基》比啶-3-醇（2.42 g、17.7 mmol)溶解於乙醇（4〇 〇 mL)、水（10 mL)中。於冰浴冷卻下加入峨（4.7 1 g、1 8 6 mmol)後’攪拌2小時。然後，於室溫下攪拌4小時。反應 完畢後’對乙醇進行減壓濃縮。以乙酸乙酯進行萃取後， 以飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓 濃縮。以管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣， 而獲得作為黃色油狀物之6-碘-2-丙基吡啶-3-醇（2.80 g， 產率為60%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt, 139681.doc •288- 201010983 J=7.6，7.6 Hz)，2.69 (2H，t，J=7.6 Hz)，0.84 (1H，d，J=8.3
Hz)，7.41 (1H，d，J=8.3 Hz)。 5-經基-6-丙基-2-氰基°比咬之製造： 使6-硖-2-丙基°比咬-3-醇（2.0 g、7.60 mmol)溶解於Ν，Ν·- 二甲基甲酿胺（30 mL)中。於室溫下加入鋅二腈（i34 g、 11.4 mmol)、四（二本基膦）把（878 mg、0.760 mmol)後，於 微波照射下攪拌20分鐘。反應完畢後，對反應溶液進行石夕 藻土過濾’以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機 ® 層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。以管柱層析法 (己烧/乙酸乙醋）純化所獲得之殘逢，而獲得作為黃色油狀 物之5-經基-6-丙基-2-氰基》比咬（1 75 g，產率>1 〇〇%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.99 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.76 (2H, qt J=7.3, 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.4 Hz)。 5_羥基-6·丙基吡啶曱酸曱酯之製造： φ 使5_羥基-6·丙基-2-氰基吡啶（1·73 g、10.7 mm〇i)溶解於 曱醇（80 mL)中。於冰浴冷卻下加入濃硫酸（2〇 mL)後，於 室溫下攪拌5分鐘。然後，於10(rc下攪拌整夜。反應完畢 後，以4 N之氫氧化鈉水溶液中和反應溶液，加入飽和碳 酸氫鈉水溶液。其後，以乙酸乙酯進行萃取，以飽和鹽水 清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮。以管 柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為 無色油狀物之5-羥基-6-丙基吡啶甲酸甲酯（98〇 mg，產率 為 47%)。 139681.doc -289- 201010983 !H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3H, t, j=7.3 Hz), 1.72 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.90 (3H, s), 7.25 (1H，d，J=8.3 Hz), 7.89 (1H，d，J=8.3 Hz)。 5-(苄氧基）-6-丙基吡啶曱酸甲醋之製造： 與實施例127)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色 油狀物之5-(苄氧基）-6-丙基吡啶曱酸甲酯。 *H-NMR (CDCI3) δ : 0.99 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.76 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 2.94 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.96 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 7.97 (1H，d，J=8.6 Hz)。 5-(节氧基）-6 -丙基0比咬曱酸之製造： 使5-(苄氧基）-6-丙基吡啶曱酸甲酯（2.0 g、5.02 mmol)溶 解於曱醇（6 mL)中。於冰浴冷卻下加入4 N之氫氧化鈉水 溶液（2.0 mL)，於室溫下攪拌1小時。然後，進一步於冰浴 冷卻下加入4 N之氫氧化鈉水溶液（1.0 mL)，於室溫下攪拌 1小時。反應完畢後，於反應溶液中，以4 N之鹽酸水溶液 將pH值調節為4〜5左右。其後，以乙酸乙酯/四氫呋喃進行 萃取後’以飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後， 進行減壓濃縮。以乙醚清洗所獲得之殘渣，而獲得作為無 色油狀物之5-(>乳基）-6-丙基比π定曱酸（943 mg，產率為 69%) 〇 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.77 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.20 (2H, s), 7.32- 7.47 (6H, m), 7.82 (1H, d，J=8.3 Hz)。 139681.doc •290- 201010983 5-(苄氧基）-6-丙基吡啶甲酸全氟苯酯之製造·· 使5-(苄氧基）-6-丙基吡啶曱酸（1.23 g、4.53 mmol)溶解 於乙酸乙酯（150 mL)中。於冰浴冷卻下依序加入五氟苯齡 (1.0 g、5.44 mmol)、N，N’-二環己基破二酿亞胺（1.12 g、 5.44 mmol)後，於室溫下授拌整夜。向反應液中加入水， 以乙酸乙酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層’使用無 水硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃縮》使用矽膠管柱層析 法（己炫/丙酮）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物 之5-(苄氧基）-6-丙基》比啶甲酸全氟苯酯（1.56 g，產率為 79%) 〇 'H-NMR (CDC13) δ : 1.01 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.80 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.98 (2H, t, J=7.8 Hz), 5.22 (2H, s), 7.25 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 8.12 (1H, d, J=8.5 Hz)。 2-(5-(苄氧基）-6-丙基吡啶-2-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙烷-2- ©醇之製造： 利用真空泵對5-(苄氧基）-6-丙基吡啶甲酸全氟苯酯（1.0 g、2.29 mmol)、氟化四甲基敍（1.06 g、11.4 mmol)進行乾 燥後，使其溶解於乙二醇二甲醚（26 mL)中。於冰浴冷卻 下加入三氟甲基三甲基矽烷（1.69 mL、11.4 mmol)後，於 冰浴冷卻下攪拌1小時。然後，於室溫下攪拌2小時。反應 完畢後，向反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取後，以 飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉進行乾燥後，進行 減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲 139681.doc -291 - 201010983 得之殘渣，而獲得作為栋色油狀物之2-(5-(节氡基）-6-丙基 吡啶-2-基）-1，1，1,3,3,3-六氟丙烷_2-醇（372 11^，產率為 41%)。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.98 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.80 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.15 (2H, s), 7.28-7.51 (7H, m)。 3-(苄氧基）-6-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基吡啶之製造： 使2-(5-(苄氧基）-6-丙基吼啶-2·基）-l,l，i，3,3,3-六氟丙 烷-2-醇（53 7 mg、1.37 mmol)溶解於ν,Ν，-二甲基甲醯胺 (2·5 mL)中’於冰浴冷卻下加入氫化鈉（純度為5〇%)(79 mg、1.64 mmol)、氣曱氧基甲基醚（113 μχ、I.% mmol)， 於冰浴冷卻下擾摔1小時30分鐘。其後，進一步於室溫下 攪拌45分鐘。反應完畢後’向反應液中加入水，以乙酸乙 酯進行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層，使用無水硫酸鈉 進行乾燥後，進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/ 乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為無色油狀物之3_ (节氧基）-6-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_ 2-丙基吡啶（407 mg，產率為68%)。 ^H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.78 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.55 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.17 (lH, d, J=8.5 Hz), 7.34-7.42 (5H, m), 7.46 (1H，d，J=8.5 Hz)。 6-(l，l，l，3,3,3-六敗-2-(曱氧基甲氧基）丙烧_2基）_2丙基 139681.doc -292- 201010983 吡啶-3-醇之製造： 使3-(苄氧基）-6-(1，1，1，3,3,3-六氟-2·(甲氧基甲氧基）丙 烧_2-基）-2 -丙基°比°定（407 mg、0.931 mmol)溶解於乙醇（2.0 mL)中，加入鈀碳（4〇 mg)，於氫氣環境下攪拌2小時。反 應完畢後’對反應液進行矽藻土過濾，接著進行減壓濃 縮。使用矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘 潰’而獲得作為棕色油狀物之6-(^1,3,3,3-六氟-2-(曱氧 ©基甲氧基）丙烧-2-基）-2-丙基吼咬-3-醇（304 mg，產率為 940/〇) 〇 ]H-NMR (CDC13) δ : 0.97 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.80 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.90 (2H，s)，7·12 (1H，d，J=8.5 Hz), 7·43 (1H，d，J=8.5 Hz)。 4-羥基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮之製造： 將4-羥基-6-曱基-2H-吡喃-2·酮（11.1 g、88.0 mmol)懸浮 於乙醇（5.0 mL)中，加入28%之氨水（55 mL)，於100。〇下擾 參 拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加入氣仿（25 mL)、乙 醚（25 mL)，過濾出固化物，依序以氯仿（1〇 mL)、乙醚（10 mL)、四氫吱喃（3 0 mL)對其進行清洗後，進行減壓濃縮。 然後’進一步依序以氣仿（1〇 mL)、乙醚（10 mL)、四氫呋 喃（30 mL)對所獲得之殘渣進行清洗，而獲得作為淡黃色 結晶之4-羥基·6-甲基吡啶_2(1H)_酮（9.70 g，產率為 88%) 〇 ]H NMR (DMSO) d ： 2.06 (3H, s), 5.31 (1H, d, J=1.4 Hz), 5.57 (1H，d, J=l.4 Hz), 10.28 (1H，br·)，10.87 (1H, br.)。 139681.doc -293- 201010983 4-羥基-6-曱基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮之製造： 於冰浴冷卻下，向70%之硝酸（30 mL)中加入4-羥基-6-曱 基吡啶-2(1H)-酮（10.5 g、83.9 mmol)，於70°C下攪拌1小時 30分鐘。於冰浴冷卻下將反應液加入至冰水（70 mL)中。 過濾反應溶液，依序以冷水、四氫呋喃、乙醚進行清洗 後’使其乾燥，而獲得作為黃色結晶之4-羥基-6-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮（11.5 g，產率為80%)。 lU NMR (DMSO) d : 2.15 (3H, s), 5.82 (1H, s), 11.84 (1H, br.)，12.25 (1H，br.)。 2,4-二氣-6-甲基-3-硝基吡啶之製造 於〇°C下將羥基-6-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮（8.77 g、 51.6 mmol)懸浮於磷醯氣（30 mL、320 mmol)中，於50。(：下 一面進行攪拌，一面加入Ν,Ν-二乙基苯胺（17 mL、1〇8 mmol)。然後’ Mioot下攪拌整夜。反應完畢後，於室溫 下加入水，再進行過濾。以水清洗過濾物後進行乾燥，而 獲得作為黑棕色結晶之2,4-二氣-6-曱基-3-硝基"比啶（9.04 g，產率為84%)。 NMR (CDC13) d : 2.06 (3H，s)，7.63 (1H, s)。 4,6-二氣-5-硝基吡啶曱酸甲酯之製造 於冰浴冷卻下，將2,4-二氣-6-曱基-3-硝基吡啶（15.0 g、 72.5 mmol)溶解於濃硫酸（73 mL)中，加入鉻酸（21.7 g、 217 mmol) ’ 一面緩慢升溫至室溫，一面攪拌整夜。反應 完畢後，於冰浴冷卻下加入冰水，並進行過濾。加入四氫 呋喃後，進行減壓濃縮，而獲得粗產物（15 7 g)。使所獲 139681.doc •294- 201010983 得之粗產物（15.7 g)溶解於四氫呋喃（180 mL)、甲醇（180 mL)中。於冰浴冷卻下，向反應溶液中加入三乙基胺（90 mL、652 mmol)、氯甲酸甲酯（34 mL、435 mmol)，並擾拌 10分鐘。反應完畢後，加入水，以乙酸乙酯進行萃取後， 以飽和氣化銨水溶液清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後， 進行減壓濃縮。以管柱層析法（氯仿/甲醇）純化所 渣，而獲得作為黃色結晶之4,6-二氣-5·硝基吡啶甲酸甲酯 (12.6 g，產率為 69%)。
4 NMR (CDC13) d : 4.09 (3H，s)，8.25 (1H, s)。 6-氣-4-(6-(1，1，1，3,3,3_六氟_2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基吡啶-3-基氧基）_5_硝基吡啶甲酸甲酯之製造： 與實施例25-c)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之6_氣_4_(6-(1，1，1，3,3,3_六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙 烷-2-基)-2-丙基吡啶_3_基氧基)_5_硝基吡啶甲酸曱酯。 !H-NMR (CDC13) δ · 0 Qi • υ*91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.75 (2H, qt,
J=7.3, 7.3 Hz), 2.71 (2H 十 T UH, t, J=7 3 Hz)> 3 59 (3H, S), 3.99
(3H, s), 4.97 (2H, s) 7 ,1T ，43 〇H, S), 7.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.72 (1H，d，J=8.1 HZ) 〇 5-胺基-4-(6-(1, lsl，3 3
’氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基吼咬-3-基蓋I 虱基）°比啶甲酸甲酯之製造： 與實施例171)同樣地 油狀物之5-胺基-4_(6(1仃反應、處理’而獲得作為黃色 时曱酸甲醋。 t, J=7.6 Hz), 1.80 (2H, qt, 139681.doc -295- 201010983 J=7.6, 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.96 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.26 (1H, s)。 4-(6-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基吡啶-3-基氧基）-5-碘吡啶甲酸甲酯之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之4-(6-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基吡啶-3-基氡基）-5-碘吡啶甲酸甲酯。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.80 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.58 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (1H，d，J=8.6 Hz), 9.04 (1H，s)。 (4-(6-(l，l，l，3’3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基吡啶-3-基氧基）《比啶-2-基）甲醇之製造： 於冰浴冷卻下，向4-(6-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧 基）丙炫》-2 -基）-2-丙基》比咬_3_基氧基）_5_破!I比咬甲酸甲醋 (500 mg、0.823 mmol)之四氫呋喃（8·2 mL)溶液中加入氫 化鋁鋰（63 mg、1.65 mmol)後，於室溫下攪拌丨小時。反應 完畢後’於冰浴冷卻下加入水’於室溫下授拌3 〇分鐘。然 後’對反應溶液進行矽藻土過濾，以氯仿進行萃取後，以 飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾燥後，進行減壓濃 縮。以管柱層析法（己烷/丙酮）純化所獲得之殘渣，而獲得 作為黃色油狀物之3,3、六氟_2·(甲氧基甲氧 基）丙烷-2-基）-2-丙基》比啶_3_基氧基）D比啶_2基）甲醇（141 139681.doc -296· 201010983 mg ’產率為38%)。 h-NMR (CDC13) δ : 0·91 (3H，t, J=7.3 Ηζ)，ι.76 (2H，队 J=7.3, 7,6 Hz)，2.75 (2H，t，J=7.6 Hz)，3.58 (3H，s)，4 73 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J=2.4, 5.7 Hz), 6.82 (1H, d，J=2.4 Hz), 7.37 (1H，d, J=8.6 Hz)，7·61 (1H，d, J=8.6 Hz)，8.46 (1H, d，J=5.7 Hz)。 3-(2-(溴甲基）》比咬_4_基氧基）-6-(1,1，1，3,3,3-六氟_2-(甲 氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基吡唆之製造： 與實施例38-c)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之3-(2-(溴甲基）吼啶-4-基氧基）-6-(1，1,ι，3,3,3-六 氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2·基）-2-丙基吡啶。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.77 (2H, qt, J=7.0, 7.6 Hz), 2.76 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.59 (3H, s), 4.51 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.2, 5.7 Hz), 7.〇i (1H, d} J=2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.49 (1H, d，J=5.7 Hz)。 3-((4-(6-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_ 2-丙基咬-3-基氧基）》比咬-2-基）曱基）-5-(4-(1-曱基乙氧 基）苯基）-5-甲基咪唑啶·2,4-二酮之製造： 於實施例1中，使用5-甲基-5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之3-((4-(6-( 1，1,1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基甲 乳基）丙烧-2 -基）-2 -丙基》»比咬_3_基氧基）n比咬_2_基）甲基）_5_ 139681.doc -297· 201010983 (4-(1-甲基乙氧基）苯基）-5·曱基咪唑啶-2,4-二酮。 JH-NMR (CDCI3) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.32 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.74 (2H, qt, J=7.0, 7.6 Hz), 1.84 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.54 (1H, sept, J=5.7 Hz), 4.79 (2H, s), 4.95 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J=1.9, 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.4 Hz)，8.42 (1H, d，J=5.9 Hz)。 與實施例1 -b)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J=5.9 Hz), I.74 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 1.74 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.59 (1H, sept, J=5.9 Hz), 4.84 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.2, 6.5 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.6 Hz)，7.80 (1H，d, J = 8.6 Hz)，8.54 (1H，d, J=6.5 Hz)。 實施例 172 3-((2-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-5-碘吼啶-4·基）甲基）-5-(4-異丙基苯基）-5-甲 基咪唾咬-2,4-二酮之製造： [化 245]
172-3-1)2_(4_(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基苯氧基）_5·碘異菸鹼酸之製造： 139681.doc -298- 201010983 向2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2- 丙基本氧基）-5-峨異终驗酸甲醋（4 50 mg、0.741 mmol)之甲 醇（3.5 mL)/谷液中加入3 N-氫氧化鈉水溶液（3.5 mL)，於室 下攪拌1小時。反應完畢後，加入5%之鹽酸水溶液、飽 和碳酸氫鈉水溶液，以氣仿/甲醇進行萃取後，使用硫酸 鈉使有機層乾燥。過濾後，對濾液進行減壓濃縮，而獲得 作為黃色油狀物之2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧
基）丙院-2-基）-2-丙基苯氧基）_5_碘異菸鹼酸441 mg(產率 >100%) 〇 'H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.59 (2H, qt, J=7.3，7.8 Hz)，2.57 (2H，t，J=7.8 Hz), 3·53 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.54 (1H，s)，8.34 (1H，s)。 172-a-2) (2-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基苯氧基）_5_埃。比咬_4_基）甲醇之製造： 於冰浴冷卻下，向2-(4-(1，1，1，3,3,3·六氟-2·(甲氧基甲氧 基）丙院-2-基）-2-丙基苯氧基）_5·碘異菸鹼酸（441 mg、 0.741 mmol)之四氫呋喃（3·7 mL)溶液中加入硼烷-四氫呋喃 /谷液（2_97 mL，1 Μ之 THF(Tetrahydrofuran，四氫咬鳴）溶 液），於室溫下攪拌1小時30分鐘。反應完畢後，加入水、 1 N-氫氧化鈉水溶液、5%之鹽酸水溶液，以乙酸乙酯進行 萃取後’以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層，使用硫酸鈉 進行乾燥。對有機層進行減壓濃縮後，以管柱層析法（己 烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物 139681.doc -299- 201010983 之（2-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟_2_(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基）-5-碘吡啶_4_基）甲醇S91 mg(產率為91%)。 H_NMR (CDC13) δ : 〇·9〇 (3H, t，J=7.3 Ηζ)，1·61 (2H，qt， J=7.3, 7.6 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.18 (1H, s), 7.45 (1H, d，J=8.5 Hz)，7.51 (1H, s)，8.37 (1H, s)。 172 + 3)4-(漠甲基）_2-(4-(1，1，1，3,3,3_六1_2_(曱氧基甲 氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）_5_—e比啶之製造： 使用（2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2_(曱氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基笨氧基）·5-碘吼啶_4_基）甲醇，與實施例38_幻同 樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之4_(溴甲 基）-2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基）-5-峨。比咬。 'H-NMR (CDCls) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.57 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 4 46 (2H, s)，4.88 (2H, s)，7.08 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.12 (iH s) 7·46 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.51 (1H，s)，8.45 (1H，s)。 ’ 使用4-(溴曱基六氟_2_(甲氧基甲氧 基）丙燒-2-基）-2-丙基苯氧基）_5_峨η比咬與5_(4呌〗田# 、甲基乙 基）苯基）-5·甲基咪唑啶·2,4-二酮，與實施例1同樣地 ，吧進行 反應、處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (3Η, d, J=7.3 Hz), I.22 (6ti J=6.8 Hz), 1.52-1.60 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.52 (2ϊί , J=7.0 Hz), 2.90 (1H, sept, J=6.8 Hz), 3.86 (1H 〇\ ，”，4.63 139681.doc -300- 201010983 (2H，s)，6.01 (1H，s)，6.46 (1H，s)，7.00-7.60 (6H，m)，8 4〇 (lH，s)。 實施例 173 5-(4-第三丁 基苯基）-3-((2-(4-(1,l，l，3,3,3_六氣 2 -經基丙炫(-2-基）-2-丙基本乳基）-5 -峨n比咬_4_基）曱基）$ 曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 246]
參 於實施例172中，使用5-(4-第三丁基苯基）_5_甲基〇米嗓 咬-2,4-二酮來代替5-(4-(1-甲基乙基）苯基）-5-甲基咪咬变 2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.29 (9H, S) 1.52-1.79 (2H, m), 1.83 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7.8 Hz) 4.00 (1H, s), 4.62 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.〇〇, 7.60 (6H，m)，8.41 (1H，s)。 實施例 174 5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛 _6-基）_3_((2-(4_ (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-5-峨11比 咬-4-基）甲基）-5-甲基0米”坐咬-2,4-二嗣之製造： [化 247] 於實施例172中，使用5-(2,3-二氫苯并[bni,4]戴奥辛-6- 139681.doc -301 - 201010983 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(4-(l-曱基乙基）苯基）_ 5 -曱基咪唑啶-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.79 (3H, s), 2.52 (2H, J=7.8 Hz), 3.91 (1H, s), 4.22 (4H, s), 4.62 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.85-7.23 (3H, m), 7.52-7.59 (2H，m), 8.40 (1H, s)。 實施例 175 3-((2-(4-(l，l，l，3,3,3_六氟·2-經基丙院_2-基）-2-丙基苯氧基）-5-碘°比啶-4-基）甲基）_5_甲基_5_(萘_2-基）咪唑 啶-2,4-二酮之製造： [化 248]
於實施例172中，使用5·(萘-2-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二 酮來代替5-(4-(1-甲基乙基）苯基）_5·甲基咪嗤咬_2,4-二 酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之標 題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.81 (3Η, t, J=7.〇 Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.90 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.48-7.63 (5H，m)，7.81-7,90 (4H, m)，8.39 (1H, s)。 實施例 176 5-(呋喃-2-基）-3-((2_(4-(l，l,l，3,3,3-六氟-2-羥基 丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-5-碘"比啶-4-基）甲基）-5-甲基咪 峻咬-2,二酮之製造： 139681.doc -302- 201010983 [化 249]
於實施例172中’使用5-(呋喃-2-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(4-(1-曱基乙基）苯基）-5_甲基咪嗤咬_2,4-二 酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之標 題化合物。 !H-NMR (CDCIb) δ : 0.89 (3Η, J=7.3 Hz), 1.55-1.64 (2H, m), 1.84 (3H, s), 2.36 (1H, s), 2.55 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.83 (1H, s), 4.69 (2H, s), 5.83 (1H, s), 6.36-6.44 (2H, m), 6.71 (1H，s), 7.03-7.60 (4H，m), 8.40 (1H, s)。 實施例 177 3-((2-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷_2-基）-2-丙基苯氧基）-5-埃°比。定-4-基）甲基）-l，5,5 -三甲基哺〇坐咬-2,4-二酮之製造： [化 250]
於貫施例172中，使用1，5,5-三甲基咪唑啶_2,4_二酮來代 替甲基乙基）笨基）_5_甲基味唾咬_2,4_二_’同樣 地進行反應、處理，而獲得作氐& A Α 叉评作為無色油狀物之標題化合 物。 J=6.8 Hz), 1.39 (6H, s), J=8.1 Hz), 2.91 (3H, s), 【H-NMR (CDC13) δ : 0.89 (3Η, t 1.55-1.64 (2H, m)，2.55 (3H，t 139681.doc •303 · 201010983 3.77 (1H，s)，4·62 (2H, s)，6.41 (1H，s)，7.02-7.59 (4H m) 8.45 (1H，s)。 實施例 178 3-((2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙燒_2__基）_2 丙基苯氧基）-5-碘"比啶-4-基）甲基）-5-甲基-5-(4-(4,甲基节 氧基）苯基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 251]
於實施例172中’使用5-(1-(4-甲基苄氧基）苯基_4_基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5·(4-(1-甲基乙基）笨基）_5_甲 基ρ米η坐唆-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為 無色油狀物之標題化合物》 •H-NMR (CDC13) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H m), 1.81 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.51 (2H, t5 J=7.g Hz), 3.92 (1H, s), 4.62 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.03 (1H, s), 6.44 (iH s), 6.96-7.59 (10H，m), 8.40 (1H，s)。 實施例179 5-(3-氟-4-(1-甲基乙氧基）苯基）_3·((2_(4_ (1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）_5_破。比 啶-4-基）甲基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 252]
於實施例172中，使用5-(3-氟-4-(1-曱基乙氧基）苯基_4_ 139681.doc -304- 201010983 基）-5-甲基咪唑啶-2,4·二酮來代替5-(4-(1-曱基乙基）苯基）_ 5 -甲基0米唾°定-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.32 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.49-1.62 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.74 (1H, s), 3.81 (1H, s), 4.53 (1H, sept, J=6.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.02 (1H, s),6.43 (1H, s), 6.94-7.28 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, s)，8.41 (1H, s)。 實施例 180 3-((2-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-5-碘吼啶-4-基）甲基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 253]
於實施例172中，使用5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(4-(1-甲基乙基）苯基）·5-甲 基咪嗤咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為 無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.31 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 1.82 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=8.4 Hz), 2.73 (1H, s), 3.82 (1H, s), 4.52 (1H, sept, J=6.0 Hz), 4.63 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.45 (1H，s)，6.87-7.59 (6H，m)，8.40 (1H，s)。 139681.doc 305· 201010983 實施例181 5-(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯基）3_((2_(4_ (1，1，1，3,3,3-六氟_2-羥基丙烷_2_基）_2_丙基苯氧基）_5_碘吡 °疋-4-基）甲基）_5_甲基味吐咬·2,4_二嗣之製造： [化 254]
於實施例172中，使用5-(苯并[dH1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶_2,4-二酮來代替5_(4_(卜甲基乙基）笨基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.62 (2H, m)5 1.81 (3H, s), 2.52 (2H, ts J=8.1 Hz), 3.80 (1H, s), 4.63 (2H, s), 5.92 (1H, s), 5.96 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.79-7.23 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, s), 8.40 (1H, s)。 實施例 182 5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）3,3, 3-六乳-2-經基丙烧-2-基）-2 -丙基苯氧基）-5-破ι»比。定_4·基）曱 基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 255]
Γ 於實施例172中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5·基）-5-甲 基咪唑啶_2,4-二酮來代替5-(4-(1-甲基乙基）苯基）_5_曱基 139681.doc -306- 201010983 味1»坐咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.52-1.63 (2H, m)，1.82 (3H，s)，2·52 (2H，t, J=8.1 Hz)，3.20 (2H, t，J=8.6 Hz), 3.86 (1H, s), 4.56 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.63 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16-7.28 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1H，s), 8.40 (1H，s)。 實施例 183 3-((2-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-5·碘《比啶-4-基）甲基）-5-(6-曱氧基0比啶-3-基）- 5_曱基咪唑啶_2,4·二酮之製造： [化 256]
於實施例172中，使用5-(2-甲氧基"比啶_5_基）-5-甲基咪 °坐0定-2,4-二酮來代替5-(4-(卜甲基乙基）苯基）_5_甲基咪0坐 啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色油 狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ ： 0.79 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.42-1.48 (2H, m), 1.72 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.17 (3H, s), 4.55 (1H, d, J=17.4 Hz), 4.58 (1H, d, J=17.4 Hz), 6.17 (1H, s), 7.02 (2H，d, J=8.5 Hz)，7.16-7.27 (2H，m)，7.60 (1H，d, J=8.8 Hz)，7.63 (1H，s)，8.51 (1H，s)。 實施例184 6-(4-(1，l ,13,3,3-六氟-2-羥基丙烷·2_基）-2-丙基 139681.doc -307- 201010983 苯氧基）-4-((4-(4-(1-甲基乙氧基）笨基）_4_甲基-2,5-二氧代 咪唑唆-1-基）曱基）菸驗甲腈之製造： [化 257]
使用3-((2-(4-(1，1，1，3,3,3·六氟_2_羥基丙烷-2-基）-2-丙基 苯氧基）-5-碘》比啶-4·基）曱基曱基乙氧基）苯基；)_5_ 甲基味吐咬-2,4-二酮，與實施例ηι同樣地進行反應、處 理’而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ ： 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.30 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.31 (3H, d, J=5.7 Hz), 1.55 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.87 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.53 (1H, sept, J=5.7 Hz), 4.88 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.91 (2H，d, J=8.9 Hz), 7·05 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.39 (1H, s) 0 實施例 185 3-(2-(5-(4-( 1,1，i，3,3,3_六氟_2_羥基丙烷_2_基）_ 2-丙基苯氧基）吼啶_2-基）乙基）_5_(4_(丨_甲基乙氧基）苯基）_ 5 -甲基咪〇坐咬-2,4_二酮之製造： [化 258]
依序製造以下所記載之化合物。 139681.doc -308- 201010983 5-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烧-2-基）-2-丙 基笨氧基）-2-乙烯基》比啶之製造： 與實施例126同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）·2-丙基苯氧基）_2·乙烯基》比咬。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.66 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.68 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.56 (3H, s), 4.86 (2H, s), 5.45 (1H, dd, J=1.2, 12.0 Hz), 6.12 (1H, dd, J=1.2, 17.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J=12.0, 17.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.B Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=2.7 Hz)。 5-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基本氧基）-2-(環乳乙烧-2 -基）>»比咬_ι_氧化物之製造： 與實施例30-b)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之5-(4_(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烧_ 2·基）-2-丙基苯氧基）-2-(環氧乙烷_2_基）吡啶_ι_氧化物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.73 (1H, dd, J=2.7, 5.9 Hz), 3.30 (1H, dd, J=4.3, 5.9 Hz), 3.57 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J=2.7, 4.3 Hz), 4.87 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.47 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.54 (1H, s)，7.99 (1H，d，J=2.2
Hz)。 139681.doc 309- 201010983 5-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_丙 基本氧基）-2-(2-經乙基）D比咬-1-氧化物之製造： 與實施例30-b)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之5-(4-(1,1，1，3,3,3·六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基苯氧基）-2-(2-經乙基）°比咬-1_氧化物。 1H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3H, t，J=7.3 Ηζ), 1·64 (2H, qt， J=7.3, 7.6 Hz), 2.67 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.11 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.53 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.88 (2H, s), 7.13 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, s)5 8.11 (1H, d，J=2.2 Hz)。 2-(5_(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷_2_基）_ 2·丙基苯氧基）α比啶_2_基）乙酵之製造： 向5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基）-2-(2-羥乙基）吡啶-ΐ_氧化物（2.29 g、4.74 mmol)之乙酸（24 mL)溶液中加入鋅粉末（6 2 g、94 7 mmol)，於室溫下攪拌4小時。反應完畢後，對反應液進行 梦漢土過渡後，加入飽和破酸氫鈉水溶液，以乙酸乙醋進 行萃取後，以飽和鹽水清洗有機層，使用硫酸鈉進行乾 燥。過濾後’對濾液進行減壓濃縮。使用矽膠管柱層析法 (己烷/丙酮）純化所獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之 2-(5-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_ 丙基苯氧基比啶-2-基）乙醇2.0 g(產率為90%)。 H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.67 (2H, qt, 139681.doc •310· 201010983 J=7.6’ 7.8 Hz)，2.69 (2H，t，J=7.8 Hz)，3.02 (2H，t，J=5.6 Hz)，3·56 (3H，s)，4.03 (2H，t, J=5.6 Hz), 4.86 (2H，s)，6.83 (1H，d，J=8.8 Hz), 7.17 (1H, d，J=8.3 Hz), 7·26 (1H，dd， J=3.0, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (1H, s), 8.28 (1H, d，J=3.0 Hz)。 2-(2-溴乙基）-5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙 燒-2-基）-2·丙基苯氧基）吼。定之製造： 與實施例3 8-c)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 油狀物之2-(2-溴乙基）-5-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲 氧基）丙烧-2 -基）-2 -丙基苯氧基）η比咬。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.96 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.67 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.35 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.87 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 8.35 (1H, d，J=2.4 Hz)。 於實施例1中，使用5-(1-(1-曱基乙氧基）苯基·4_基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[dni,3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (270 MHz, CDC13) δ ： 0.94 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.30 (6H, dd, J=1.4, 5.9 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.2, 7.6 Hz), 1.70 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.16 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.52 (1H, sept, J=5.9 Hz), 6.85 (2H, d, 139681.doc -311 201010983 J=8.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz)，7.27 (1H，d，J = 8.6 Hz)， 7.33 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.72 (1H，s)，8.23 (1H, d, J=2.2 Hz)。 實施例 186 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）η比啶-2-基）乙基）-5-(6-曱氧基》比啶-3-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 259]
於實施例185中，使用5-(2-甲氧基吡啶-5-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為 無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.63 (2H, qt, J=7.3, 7.4 Hz), 1.77 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.42 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.99 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.10 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.66-7.72 (3H, m), 7.83 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.19-8.30 (2H, m), 8.37 (1H, s)。 實施例 187 5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3, 3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶-2-基）乙 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -312- 201010983 [化 260]
於實施例185中’使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(ι_甲基乙氧基）苯基_4_基）-5-甲基咪唑咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 ❹ 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ ： 〇.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.63 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.71 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.10-3.20 (4H, m), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.56 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, s), 8.24 (1H, s) ° 實施例 188 3-(2-(5-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟·2·羥基丙烷-2-基）-φ 2-丙基苯氧基）°比啶-2-基）乙基）·5-(4-異丙基苯基）-5-甲基 咪唑啶-2,4_二酮之製造： [化 261]
於實施例185中’使用5-(1-(1-曱基乙基）苯基_4_基）_5_甲 基咪嗤啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-曱基乙氧基）苯基_4_基）-5-曱基咪唾啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 139681.doc -313- 201010983 作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ ： 0.96 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.16 (6H, d, J=1.7 Hz), 1.63-1.69 (5H, m), 2.68 (2H, t, J=8.0 Hz), 2.82-2.86 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 6.92 (1H, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54-7.75 (4H, m), 8.36 (1H, s)。 實施例 189 5-(4-第三丁基苯基）_3_(2-(5-(4-(1，1，1,3,3,3-六 氟-2-經基丙烧-2-基）-2 -丙基苯氧基）η比咬-2-基）乙基）-5 -曱 基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 鲁 [化 262]
於實施例185中’使用5-(1·第三丁基苯基-4-基）-5-甲基 咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物。 丨H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.24 (9H, s), 1.63-1.67 (5H, m), 2.66-2.69 (2H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.83-3.94 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.36-7.73 (8H, m), 8·29 (1H, s)。 實施例 190 5-(2,3·二氫笨并[b][l，4]戴奥辛·6-基）-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3 -六敗-2-經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）η比 咬-2-基）乙基）_5·甲基咪唾咬-2,4-二酮之製造： 139681.doc -314· 201010983 [化 263]
於實施例185中，使用5-(2,3-二氫苯并[b][l,4]戴奥辛_6_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）笨 基_4_基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。
^-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.63-1.68 (5H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.14-4.16 (4H, m), 6.79-6.87 (3H, m), 6.99 (1H, d，J=8.8 Hz)，7.61-7.75 (4H, m), 8.42 (1H, d，J=2.7 Hz)。 實施例1913-(2-(5-(4_(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2 -丙基苯氧基）n比咬-2-基）乙基）-5-甲基-5-(备-2-基）n米唾咬-2,4-二酮之製造： [化264]
j〇r^VH 於實施例185中，使用5-(备-2 -基）-5 -甲基味°坐n定-2,4 -二 酮來代替5-(1-( 甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.56-1.62 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.52-2.57 (2H, m), 2.70 (1H, s), 3.25-3.30 139681.doc -315- 201010983 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48-7.92 (11H，m), 8.37 (1H，s)。 實施例 192 5-(呋喃-2-基）-3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥 基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶-2-基）乙基）-5-甲基咪唑 啶_2,4-二酮之製造： [化 265]
於實施例185中，使用5-(呋喃-2-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-曱基乙氧基）苯基-4-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀 物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.59-1.67 (5H, m), 2.62 (2H, t, J=8.3 Hz), 2.70 (1H, s), 3.30-3.32 (2H, m), 3.94-3.97 (2H, m), 6.35-6.37 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, dd，J=2.7, 8.8 Hz)，8.57 (1H, d, J=2.8 Hz)。 實施例 193 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶-2-基）乙基）-1,5,5-三甲基咪唑啶-2,4-二 酮之製造： 139681.doc -316- 201010983 [化 266]
於實施例185中，使用1,5,5-三曱基咪唑啶_2,4-二酮來代 替5-(1-(1-曱基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基咪0坐淀_2,4--- 酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之楳 題化合物。 ❿ 1H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3H，t，J=7.6 Hz)，1.30 (6H，S)， 1.63-1.68 (2H，m)，2.67 (2H，t，J=7.8 Hz), 2.85 (3H，s)， 3.23 (2H，t，J=6.1 Hz)，3.89 (2H，t，J=6.8 Hz)，7.07 (1H，d， J=8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.70-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, d，J=6.4 Hz), 8.49 (1H, d, J=2.4 Hz)。 實施例 194 3-(2-(5-(4-(l,l,l,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_ 2-丙基苯氧基）吼啶-2-基）乙基）-5-甲基-5-(4-(4-甲基苄氧 基）苯基）咪唑啶-2,4-二酮之製造： 參 [化267]
於實施例185中，使用5-(1-(1-曱基苄氧基）苯基_4-基）_5· 甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基_4_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.67 (5H, 139681.doc •317- 201010983 m)，2.29(3H，s)，2.65(2H，t，J=7.8Hz)，2.70(lH，s)，3.20-3.26 (2H，m)，3.90 (2H，t，J=6.6 Hz)，4.98 (1H，d，J=14.6 Hz), 5.02 (1H, d, J=14.6 Hz), 6.95-7.32 (9H, m), 7.54-7.74 (4H, m), 8.40 (1H, d，J=2.9 Hz)。 實施例195 5-(3-氟-4-(卜甲基乙氧基）苯基）-3-(2-(5-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）_2_丙基苯氧基）吡啶-2-基）乙基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 268]
於實施例185中，使用曱基乙氧基）-2-氟苯基-4-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮來代替甲基乙氧基）苯 基-4-基）-5-曱基β米坐唆-2,4-二_，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J=5.8 Hz), 1.61-1.68 (5H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.55 (1H, sept, J=5.8 Hz), 6.97-7.16 (4H，m), 7.64-7.74 (4H，m)，8.43 (1H, d, J=2.2 Hz)。 實施例 196 3-(2-(5-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶_2-基）乙基）-5-(5-(1-甲基乙氧基）《比啶-2-基）-5 -甲基咪σ坐咬_2,4-二嗣之製造 139681.doc -318- 201010983 [化 269]
於實施例185中，使用5_(5·(1_曱基乙氧基）吡啶_2_基）_5_ 甲基味"坐咬-2,4-二鲷來代替曱基乙氧基）苯基·4_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ⑩ ΐΗ·ΝΜΚ· (CDC13) δ : 0.93 (3Η，t，J=7.3 Ηζ)，1.33 (6Η，d， J = 5.9 Hz), 1.57-1.68 (2H, m), 1.80 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.30-3.36 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 4.68-4.77 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.63-7.74 (4H, m), 7.92 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 8.25 (1H, s)，8.59 (1H，d, J=2.7 Hz)。 實施例197 5-(6-(二氟甲氧基）n比啶-3_基）-3_(2-(5·(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶-2-G 基）乙基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造 [化 270]
於實施例18 5中’使用5-(2-二氟甲氧基0比咬-5-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基味峻咬-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 139681.doc -319- 201010983 iH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 0.95 (3H，t，J=7.4 Hz), 1.61-1.68 (2H, m), 1.70 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.05 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.84 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (2H, brs), 7.30-7.35 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=2.4 Hz)。 實施例 198 5-(6-(苄氧基）吡啶基3 3, 3-六氟-2-羥基丙烷-2·基）-2-丙基苯氧基）D比啶_2_基）乙基）-5_甲基咪唑啶-2,4_二鲖之製造： [化 271]
於實施例185中’使用5-(2-苄氧基吡啶-5-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5_(1_(1 •甲基乙氧基）苯基_4_基）·5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得作為 無色油狀物之標題化合物。 iH-NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 0.93 (3Η，t，J=7.4 Ηζ)，1.59 (3H, s), 1.61-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.03 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.82 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.15 (1H, d, J=14.4 Hz), 5.21 (1H, d, J=14.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.5, 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.26-7.30 (5H, m), 7.54-7.58 (2H, 139681.doc •320- 201010983 m), 7.65 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2 Hz)。 實施例 199 3-(2-(6-(4-(l,l，l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶-3-基）乙基）·5-(4-(l-甲基乙氧基）苯基）_ 5-甲基咪唑^I定-2,4-二酮之製造： [化 272]
依序製造以下所記載之化合物。 6-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）°比啶-3-胺之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無 色油狀物之6_(4-(1，1,1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶-3-胺。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.65 (2H, qt, ❿ J=7.3，7.8 Hz), 2.66 (2H，t，J=7.8 Hz)，3.55 (3H，s)，4.85 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J=3.0, 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, s)，7_74 (1H，d，J=3.0 Hz)。 2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）-5-蛾η比咬之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷- 139681.doc .321 - 201010983 2-基）-2-丙基苯氧基）-5-碘吡啶。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.59 (2H, qt, J=7.0, 7.3 Hz), 2.57 (2H, t, 3=7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=2,4, 8.6 Hz)，8.35 (1H，d, J=2.4 Hz)。 2-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）-5-乙烯基"比啶之製造： 與實施例126)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之2-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷·2-基）2-丙基苯氧基）_5-乙烯基"比啶。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.56 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.30 (1H, d, J=11.3 Hz), 5.72 (1H, d, J=17.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J=11.3, 17.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.51 (1H, s), 7.81 (1H，dd，J=2.2, 8.6 Hz), 8.17 (1H，d, J=2.2 Hz)。 2-(4-(l,l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2•丙 基苯氧基）-5-(環氧乙烷·2_基）吡啶之製造： 與實施例185同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色 油狀物之2-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）_5_(環氧乙烧_2，基）〇比咬。 H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.61 (2H, qt, j-7.3, 7.6 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J=2.7, 139681.doc 201010983 5.1 Hz)，3.19 (1H，dd，J=4.1，5.1 Hz)，3.56 (3H, s)，3.88 (1H，dd, J=2.7，4.1 Hz)，4.88 (2H，s)，6.91 (1H，d，J=8.6
Hz)，7.08 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.45 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.51 (1H，s)，7.56 (1H，d，J=2.4，8.6 Hz)，8·17(1Η，d，J=2.4
Hz)。 2-(6-(4-(1, l,l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）_ 2_丙基苯氧基）吡淀_3-基）乙醇之製造：
與實施例38-b)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之2-(6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙 烧-2-基）-2-丙基苯氧基）ϋ比。定_3_基）乙醇。 4-應11仰(：13”：0.91(31^，卜7.3 1^),1.64(2114, J=7.3, 7.6 Hz), 2.62 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.90 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.86 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.39 (1H, d，J=2.4 Hz)。 4-甲基苯磺酸-2-(6-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧 基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶_3_基）乙酯之製造： 與貫施例126同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之4-甲基苯磺酸-2-(6-(4-(1，1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧 基甲氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）《比咬基）乙酯。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.93 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.56 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.88 139681.doc •323· 201010983 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J-8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H, s), 7.52 (1H, dd, 1=2.4, 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.l Hz), 7.94 (1H，d，J=2.4 Hz)。 ❹ 於實施例1中，使用5-(l-(1_甲基乙氧基）苯基_4_基）5甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.26 (6H, dd, J=2.0, 5.8 Hz), 1.56-1.63 (5H, m), 2.57 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.92 (2H, t5 J=6.6 Hz), 3.74 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.55 (1H, sept, J=5.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.6
Hz), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.56-7.64 (4H, m), 7.90 (1H, s) 0 實施例 200 5-(2,3-二氫苯并呋喃 _5_基 〇 3,3_六氣_2·經基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶-3-基）乙 基）-5-曱基咪唑咬_2,4_二酮之製造： [化 273]
於實施例199中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-5-甲 基味吐唆-2’4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得 139681.doc • 324· 201010983 作為無色油狀物之標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ ： 0.90 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.58-1.63 (5H, m), 2.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.93-2.96 (2H, m), 3.13 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.74-3.76 (2H, m), 4.49 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.66-6.80 (2H, m), 7.02-7.23 (3H, m), 7.60-7.74 (3H, m), 7.99(1H, s)。 實施例 201 3-(4-(6-( 1,1,1,3,3,3_ 六氟-2-羥基丙烷_2-基）-2-丙基》比啶-3-基氧基）苯乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）·5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 274]
使用實施例171中所製造之6-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基 甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基吡啶_3-醇，自實施例38之a)至c) 依序同樣地進行反應、處理後，使用曱基乙氧基） 苯基_4_基）_5_甲基咪唑啶·2，‘二酮來代替5_(苯并[d][l，3] 二氧雜環戊稀·5·基）-5_甲基^咬_2,4_二酮，與實施例卜 b)同樣地進行反應、處理，而獲得作為無色油狀物之標題 化合物。 ” ，％ J=7.3 Hz)， Ή-NMR (CDC13) 〜wn，α， J=6.0 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.〇 tr \ )，1.64 (3H，s)，1.78-1.87 (2H，m)，2.88-2.96 (4H，m)，3.73(2H，t，J=6.4Hz) 448 (1H，邮，卜6·。HZ)，6·79 ⑽，dd，J=3.2, 8.3 Hz)，7 〇6 139681.doc •325- 201010983 rj d，J=8·6 Hz)，7.28 (2H 卜s < (1H，d，J=8.6 Hz), 7.12 (2H，， 、J~8.6
Hz), 7.56 (1H, d, J=8.6 Hz) ° 實施例 202 5-(2,3-二氫苯并呔喃5基）（（6(1’1，1’3’3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-2-兩恭比疋3基氧基)笨乙基)-5- 甲基σ米峻唆-2,4_二酮之製造‘ [化 275]
於實施例201中，使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-5-曱 基咪唑啶_2,4-二酮來代替卜甲基乙氧基）苯基_4_基）_ 甲基咪唑啶-2,4-二_，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ ： 0.99 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.63 (3H, s), • 78-1.87 (2H，m)，2.91-2.96 (2H, m)，3.08-3.13 (2H, m)， 3.19 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.73 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.47 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.64 (lH，d，J=8 6 Hz)，6 83 (m，d，j=8 3 Hz)， 7.08-7.21 (5H，m), 7.56 (1H，d，J=8 5 Hz)。 實施例 203 3-(4-(6-(1,11,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基吡啶-3-基氧基）笨乙基）_5_(6-甲氧基吡啶_3基分5_甲 基口米σ坐咬_2,4_二酿|之製造.
[化 276]
139681.doc -326· 201010983 於實施例201中，使用5-(2-甲氧基吡啶-5-基）-5-甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得作為 無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.99 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.65 (3H, s), 1.78-1.87 (2H, m), 2.92-2.96 (4H, m), 3.75 (2H, t, J=6.8
Hz), 3.82 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=S.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.11-7.15 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (1H, dd，J=2.7, 8.8 Hz), 8.14 (1H, d，J=2.2 Hz)。 實施例 204 3-(2-(5-(6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2 -丙基°比咬-3-基氧基）》比咬_2_基）乙基曱基乙氧 基）苯基-4-基）-5-甲基咪唑啶_2,4-二酮之製造： [化 277]
依序製造以下所記載之化合物。 3-(6-溴"比啶-3-基氧基）-6-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲 氧基）丙烧-2-基）-2-丙基π比咬之製造. 與實施例3同樣地進行反應、處理’而獲得作為黃色油 狀物之3-(6-溴吡啶-3-基氧基3，3_六氟甲氧 基甲氧基）丙燒-2-基）-2 -丙基0比π定。 1H-NMR (CDC13) δ · 0.95 (3Η，t，J=7.3 Hz), 1.80 (2H，qt， J=7.3, 7.6 Hz), 2.85 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.92 139681.doc -327- 201010983 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=3.2, 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.18 (1H，d，J=3.2 Hz)。 6-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基-3-(6·乙烯基"比唆-3-基氧基）D比咬之製造： 與實施例126同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2-基）_ 2-丙基-3-(6-乙稀基"比咬-3-基氧基户比咬。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.97 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.82 (2H, qt, J=7.0, 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.56 (3H, s), 4.92 (2H, s), 5.48 (1H, dd, J=1.4, 10.8 Hz), 6.15 (1H, dd, J=1.4} 17.6 Hz), 6.83 (1H} dd, J=10.8, 17.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7·49 (1H，d，J=8.6 Hz), 8·35 (1H, d，J=2.7 Hz)。 5-(6-(l，l，l，3,3,3-六氟-2_(甲氧基甲氧基）丙烷_2_基）_2_丙 基"比咬-3-基氧基）-2-(環氧乙烧-2-基）"比咬-1-氧化物之製 造： 與實施例185同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之5-(6-(1，1，1，3,3,3-六氟甲氧基曱氧基）丙烷_2_ 基）-2-丙基吡啶-3-基氧基）-2-(環氧乙烷_2_基）吡啶_丨_氧化 物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.93 (3Η, t> J=7.0 Hz), 1.78 (2H, qt, J=7.0, 7.3 Hz), 2.73 (1H, dd, J=2.7, 5.4 Hz), 2.79 (2H, t, J=7.3 Hz)，3.30 (1H，dd，J=4.1，5 4 Hz)，3.56 (3H, s)，4.49 139681.doc -328· 201010983 (1H, dd, J=2.7, 4.1 Hz), 4.92 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H，d，J=8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.2 Hz)。 5-(6-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷_2_基）_2_丙 基吡啶-3-基氧基）-2-(2-羥乙基）吡啶-1-氧化物之製造： 與實施例18 5同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之5-(6-(1，1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷_2_ 基）-2 -丙基η比咬_3_基氧基）-2-(2-經乙基）°比η定-i_氧化物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.79 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.24 (2H, t, J=7.〇 Hz), 3.57 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.93 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.2 Hz) 〇 1，1,1,3,3,3-六氟-2-(5-(6_(2-羥乙基）°比啶-3-基氧基）-6-丙 基吡啶-2-基）丙烷-2-醇之製造： 與實施例185同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之1，1，1,3,3,3_六氟-2-(5-(6-(2-羥乙基）吡啶-3-基氧 基）-6-丙基吡啶-2-基）丙烷-2-醇。 'H-NMR (CDC13) δ : 1.00 (3Η, t, J=7.〇 Hz), 1.83 (2H, qt, J=7.0, 7.6 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.06 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.04 (2H, t, J=5.9 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 7.50 (1H, d，J=8.4 Hz), 8.32 (1H，d，J=2_7 Hz)。 139681.doc -329- 201010983 4-甲基苯磺酸-2-(5-(6-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基吡啶-3-基氧基）吡啶-2-基）乙酯之製造： 與實施例1 85同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之4-甲基笨磺酸-2-(5-(6-(l，l,l，3,3,3-六氟-2-羥基丙 烷-2-基）-2-丙基吡啶-3-基氧基比啶-2-基）乙醋。 *H-NMR (CDC13) δ : 1.01 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.83 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.44 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.15 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.43 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.18-7.33 (6H, m), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.25 (1H，d，J=2.4 Hz)。 與實施例1 -b)同樣地進行反應、處理’而獲得作為無色 油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 1.01 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1·28 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.76 (3H,s), 1.83 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.12 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.47 (1H, sept, J=5.7 Hz), 5.54 (1H, s), 6.81 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 818 (1H, d, J=3.2 Hz)。 實施例 205 3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基） 2-丙基苯氧基）-3-碘苯基）-2-侧氧基乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧 基）苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc -330- 201010983 [化 278]
依序製造以下所記載之化合物 4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙 基苯氧基）-3-碘苯甲醛之製造：
與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷· 2-基）-2-丙基苯氧基）-3-磁苯甲搭。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 2.61 (2H, t, J =7.1 Hz), 3.57 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.78 (1H5 d, J=8.3 Hz), 6.97 (1H> d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, d Hz)，7.57 (1H，s)，7.78 〇H，机 j=2 〇, 8 3 Hz)，8 4i (1H，d，J=2.0 Hz)，9.88 (1H, s)。 1-(4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟2 (甲氧基甲氧基）丙烧j·基）_ 2-丙基笨氧基）-3-碘笨基）乙醇之製造. 與實施例27)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之 1-(4-(4-(1,1^ 3 3 2 ^ , ,，3、、氟甲氧基甲氧基）丙烷_ -基）-2-丙基本乳基）_3_硬苯基）乙醇。 H-NMR (CDC13) δ : 〇·97 加 t, J=7.3 Hz), 1.50 (3H d
1=6.8 Hz), 1.65-1.79 (2H ㈤、“ ^ 2.71 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.55 (3H，S)，4.85 (2H，s)，4.83 .92 (1H，m)，6.71 (1H, d, J=8.9
Hz), 6.83 (1H, d5 J=s.6 Hz， )，7·31 (1H，dd，J=l,9，8.9 Hz)， 139681.doc -33l - 201010983 7-35 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.9 Hz)〇 1-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2_(曱氧基甲氧基）丙烷_2_基）_ 2-丙基苯氧基）-3-碘苯基）乙_之製造： 使1-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟_2-(甲氧基曱氧基）丙烷_2_ 基）·2-丙基苯氧基）-3-碘苯基）乙醇（26 mg、0.0446 mmol)溶 解於二氣曱烧（3 mL)中。於室溫下加入二氧化猛（78 mg、 0.891 mmol)後，於室溫下攪拌整夜。反應完畢後，對反應 溶液進行矽藻土過濾，再進行減壓濃縮，而獲得作為無色 油狀物之1-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氡基）丙烷一 2-基）-2-丙基苯氧基）-3-碘苯基）乙酮mg，產率為 60%) 〇 !H-NMR (CDC13) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60-1.74 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.74 (1H, d, J-8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J=1.9, 8.6 Hz)，8·48 (1H, d, J=1.9 Hz)。 甲苯-4-磺酸-2-{3-碘-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟曱基乙基）苯氧基]苯基}-2-側氧基乙酯之製造： 向1-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2_ 基）-2-丙基苯氧基）-3-碘苯基）乙酮（16 mg、0.0268 mmol)之 乙腈（268 μΙ〇溶液中加入羥基對甲苯磺醯氧基碘苯（11 mg、0.0268 mmol)，於加熱回流下攪拌整夜。然後，進一 步加入羥基對甲苯磺醯氧基碘苯（11 mg、0.0268 mmol)， 139681.doc -332· 201010983 於加熱回流下攪拌整夜。反應完畢後，對反應液進行減壓 濃縮，以管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣， 而獲得作為無色油狀物之甲苯_4_磺酸_2_{3_碘·4_[2_丙基_ 4_(2,2,2-三氟-1-羥基_丨_三氟甲基乙基）苯氧基]苯基卜a·側 氧基乙酯5.4 mg(產率為28%)。 ]H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.6 Hz), 5.16 (2H, s), 6.67 _ (1H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J-8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H} dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.0 Hz)。 於實施例1中，使用5-(1-(1-曱基乙氧基）苯基_4_基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 參'H-NMR (CDCIs) δ : 0.94 (3Η, t, J=7.4 Hz), 1.33 (6H, d, J=6.1 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.51-4.58 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=17.6 Hz), 4.88 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.63 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.85 (1H, dd，J=2.0, 8.8 Hz)，8.49 (1H，d, J=2.0 Hz)。 實施例 206 3-(2-(4-(4-(1，1，1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2- 基）-2-丙基苯氧基）苯基）-2•侧氧基乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧 139681.doc •333 · 201010983 基）苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 279]
針對實施例205之化合物，與實施例121同樣地進行反 應、處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.58 (2H, t, φ J=7.6 Hz), 4.48-4.62 (1H, m), 4.89 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.90 (1H, d, J=17.8 Hz), 5.84 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.95 (2H, d，J=8.9 Hz)。 實施例 207 5-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥辛·6-基）-3-(2-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）苯 基）-2-侧氧基乙基）-5-曱基味《•坐咬-2,4-二辆之製造： ❹ [化 280]
於實施例205中，使用5-(2,3-二氫苯并[b][14]戴奥辛_6_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l,3]二氧雜環 戊稀-5-基）-5-甲基咪唑咬-2,4-二酮’同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 139681.doc -334- 201010983 ^-NMR (CDC13) δ ； 〇 m)，1.91 (3Η，s)，2 59 1 (3Ή，1 J=7.3 Ηζ)，i·54-1·67 (2Η， (1Η，d，J=17.6 Η2) 4 ( Η，、J=7·8 Ηζ)，4·26 (4Η，S)，4,88 6.89 (1Η，d, J=8.6 也）^1Η» J=17.6 Hz), 5.91 (1H, s), J=8.6 Hz), 7.04 djr *98 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, d,
Hz), 7.54 (1H，d，J==8 2.4, 8·6 Hz)，7·09 (1H，d，J=2·4 J=8.9Hz)。 8·6 Hz)，7.63 (1H，s)，7.95 (2H，d， ❹ 實施例208 5>(2 3 (1，1，1，3,3,3-六氟、2’/二氣苯并°夫喃-5_基）-3-(2-(4-(4- 厶、季里其 °坐啶-2,4-二酮之製造： 2-側氧基乙基甲& 土丙烷_2-基）-2_丙基苯氧基）苯基）_ T暴°米 [化 281]
於實施例1中，使_ 咪唑啶-2,4-二鲷來5、（2,3-二氫苯并呋喃·5·基）-5-甲基 參 I 戈替5_(苯并[dHU]二氧雜環戊％ 基）-5-甲基咪唑啶〇 / 戊埽-5- 弋~2,4-二酮，同樣地進行反應、處理， 獲得作為無色油狀物之標題化合物》 W-NMR (CDC13) δ : 〇.9〇 (3H，t，J=7.3 Hz), 1·53-ΐ 67 (2只 m)，1.93 (3Η，s)，2.58 (2Η，t，J=7.3 Hz), 3.23 (2Η，t，J;=8 9 Hz)，4.59 (2H，t，J=8.9 Hz)，4.89 (1H，d, J=17.6 Hz)，4 9〇 (1H，d，J=17_6 Hz), 5.93 GH，s)，6·79 (1H，d，J)8 4 办） 6.98 (2H，d，J=8.9 Hz)，6.99 (1H，d，J=8.9 Hz), 7 3〇 dd，J=l.9，8.4 Hz)，7.42 (1H，d，J=1.9 Hz)，7.53 (⑸ ，d， 139681.doc • 335- 201010983 J=8.9 Hz)，7.63 (1H，s)，7.95 (2H，d，J=8.9 Hz)。 實施例 209 3-(2-(4-(4-(l,l,l，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-2-甲氧基苯基）-2-側氧基乙基）-5·(4-(l-甲基 乙氧基）苯基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 282]
依序製造以下所記載之化合物。 1-{2-甲氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基曱氧基 三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙酮之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之1-{2-曱氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-曱氧基 曱氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙酮。 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.63 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.60 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.4 Hz) 〇 甲苯-4-確酸-2-{2-曱氧基_4_[2_丙基_4_(2,2,2_三私小經 基1 —氟甲基乙基）苯氧基]笨基卜2•側氧基乙酿之製造： 與實施例205同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之甲笨-4-碍酸_2_{2_甲氧基_4_[2丙基_4-(2,2,2_三 氣·1_經基小三氟甲基乙基）笨氧基]笨基側氧基乙醋。 139681.doc 201010983 'H-NMR (CDCls) δ : 0.92 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.62 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 2.45 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.89 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.56 (1H，d，J=2.2 Hz), 6.99 (1H，d, J=8.4 Hz)，7.35 (2H, d， J=7.8 Hz)，7.55 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.63 (1H，s)，7·87 (1H， d，J=8.6 Hz)，7·88 (2H，d，J=7.8 Hz)。 於實施例1中，使用5_(1-(1-甲基乙氧基）苯基基）_5_甲 基咪唑啶_2,4_二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.50-4.59 (1H, m), 4.93 (2H, s), 5.82 (1H, s), 6.45 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89-6.92 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.94 (1H，d，J=8.9 Hz)。 實施例210 5-(2,3-二氫苯并呋喃_5_基）-3-(2-(4-(4- (1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）_2-曱氧 基苯基）-2-側氧基乙基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造 [化 283]
139681.doc -337- 201010983 於實施例209中’使用5-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基）-5-曱 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, 3=7.6 Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.23 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.59 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.93 (2H, s), 5.88 (1H, s), 6.45 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H，s)，7.94 (1H，d，J=8.6 Hz)。 實施例 211 3-(2-{2-乙氧基- 4- [2-丙基-4-(2,2,2-二氣-1-經 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}-2-側氧基乙基）-5-(5-(1-曱基乙氧基）吡啶-2-基）-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 284]
依序製造以下所記載之化合物。 2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯之製造： 與實施例127同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之2-乙氧基-4-氟-1-硝基苯。 ^-NMR (CDCI3) δ : 1.50 (3Η, t, J=6.8 Hz), 4.17 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J=2.7, 7.3 Hz), 6.76 (1H, ddd, 139681.doc -338- 201010983 J=2.7，8.9, 9.7 Hz)，7.93 (1H, dd，J=5.9, 8.9 Hz)。 2-乙氧基-4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(曱氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基笨氧基）·1_硝基苯之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之2-乙氧基-4-(4-(l，l，l，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧 基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）-1•硝基苯。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.61 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.57 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.88 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J-2.2, 9.2 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.〇〇 (1H, d, J=B.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H，d，J=9.2 Hz)。 2-乙乳基-4-[2-丙基-4-(2,2，2-三氟-1_曱氧基甲氧基_i_三 氟甲基乙基）苯氧基]苯基胺之製造： 使用2-乙氧基-4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基） 丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）-1_硝基苯，與實施例119_a)同樣 地進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之2-乙氧基·4-[2-丙基-4-(2,2,2·三氟-1-甲氧基甲氧基·ι_三氟曱基乙基）苯 氧基]苯基胺。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.98 (3Η, t, J=7.0 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.71 (2H, qt, J=7.0, 7.6 Hz), 2.73 (2H, t, 1=7.6 Hz), 3.55 (3H, s), 4.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 8.1 Hz), 6.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.9 t396Sl.doc -339· 201010983
Hz), 7.41 (1H, s) 〇 2-乙氧基-4-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）_ι·碘苯之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之2-乙氧基-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧 基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）_1_碘苯。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.49 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.65 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.67 (2H, t, J=7.6
Hz), 3.57 (3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.86 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.69 (1H，d，J=8.6 Hz)。 2-乙氧基-4-(4-(1，1，1，3 3 3_六氟_2(甲氧基甲氧基）丙烷_ 2-基）-2-丙基苯氧基•乙烯基笨之製造： 、處理，而獲得作為黃色
與實施例126)同樣地進行反應 油狀物之2-乙氧基-4-(4-(1 1 1 1 139681.doc 201010983 2 -溴- l-{5-溴-2-乙氧基-4-[2-丙基_4_(2,2,2-三氟_1-甲氧 基甲氧基-1-三氟曱基乙基）苯氧基]苯基）乙醇之製造： 將2-乙氧基-4-(4-(l,l，l，3,3,3-六氟_2_(曱氧基曱氧基）丙 烷-2-基）-2-丙基苯氧基）_1_乙烯基笨（53 mg、〇 1〇8 mm〇1) 溶解於二呤烧（100 pL)中後，於室溫下加入溴化鈉（16 mg、0.151 mmol)與溴酸鈉（11 mg、0.0753 mmol)之混合水 溶液（水200 μ£)，再加入濃硫酸（6.4 gL、0.118 mmol)。於 ©室溫下攪拌3小時3 0分鐘。以氣仿進行萃取後，以飽和硫 代硫酸鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉進行乾 燥後’進行減壓濃縮。以石夕膠管柱層析法（正己烧/乙酸乙 酯）純化所獲得之殘渣’而獲得作為黃色油狀物之2_溴· 1 _ {5-溴-2-乙氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基· 1-二II曱基乙基）苯氧基]苯基}乙醇49 mg (產.率為68%)。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.98 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.72 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.8 φ Hz), 2.83 (1H, d, J=5.1 Hz), 3.51 (1H, dd, J=8.1, 10.3 Hz), 3.55 (3H, s), 3.77 (1H, dd, J=3.2, 10.3 Hz), 3.89-4.00 (2H, m), 4.85 (2H, s), 5.11-5.17 (1H, m), 6.50 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.71 (1H，s)。 2 -溴- l-{5-溴-2-乙氧基-4-[2 -丙基-4-(2,2,2-三氟1 -1-甲氧 基甲氧基-1-三氟曱基乙基）苯氧基]苯基}乙酮之製造： 與實施例205同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之2-溴-1-{5-溴-2-乙氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氣- 139681.doc •341 - 201010983 1-甲氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基）乙酮。 •H-NMR (CDCls) δ : 0.95 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.68 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.66 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.97 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.54 (2H, s), 4.87 (2H，s), 6.38 (1H，s)，6.86 (1H, d，J=8.6 Hz), 7.44 (1H, d， J=8.6 Hz)，7·54 (1H，s)，8·18 (1H, s)。 3-(2-(5_溴-2-乙氧基-4-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2_(甲氧基甲 氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）笨基）_2_側氧基乙基）_5_(5-(1-甲基乙氧基）0比咬-2-基）-5-甲基咪嗤咬-2,4-二酮之製 造： 於實施例1中’使用5-(5-(1-甲基乙氧基）吡啶_2_基）_5_甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并|^][1，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-曱基°米°坐。定-2,4-二輞，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之3-(2-(5-溴-2-乙氧基-4·(4-(1，1，1，3,3,3 -六氟- 2-(曱氧基甲氧基）丙烧-2-基）-2 -丙基苯氧 基）笨基）-2-側氧基乙基）-5-(5-(1-甲基乙氧基）η比咬_2_基）_5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮。 iH-NMR (CDCI3) δ : 〇·97 (3Η，t，J=7_3 Hz), 1.38 (6Η，d， J=5.7 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.70 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.91 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.98 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.60 (1H, sept, J=5.7 Hz), 4.88 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.34 (1H，s)，6.39 (1H，s), 6.88 (1H，d，J=8.6
Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.8, 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=2.8 139681.doc -342· 201010983 Ηζ)，8·28 (1H，s)。 3-(2-{2-乙氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氡 基二氟甲基乙基）苯氧基]苯基}-2-側氧基乙基）-5-(5-(1-曱基乙氧基）吡啶-2-基）-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮之製造： 與實施例121同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之3-(2-{2-乙氧基-4·[2-丙基_4_(2,2,2-三氟-1-甲氧基 曱氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基卜2·側氧基乙基）_5_ (5-(1-甲基乙氧基）η比咬_2_基）_5_甲基-u米唾咬_2,4·二酮。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.53 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.61 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.00 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.57 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.66 (1H, sept, J=5.7 Hz), 4.87 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.57 (1H, d! J=2.2 Hz)，6.98 (1H, d, j=8.4 Hz)，7·2〇 (1H，d，㈣ 4 叫’ 7.45(1H，d，J=8.4Hz)，7.52(1H，s)，7 9〇(iH，d， ❿ Hz)，7.93 (1H，d，J=8.6 Hz)，8.30 (1H，s)。 與實施例1同樣地進行反應、處理，而獾e , 後件作為無色油 狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 , nz)，1.36 (6H, d J=5.7 Hz), 1.52 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.61 (2u ’ qt, J=7.3, 7.6
Hz), 1.88 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 4 _ .12 (2H, q, J=7 〇
Hz), 4.58 (1H, sept, J=5.7 Hz), 4.89 (2H
’ s)，6_24 (1H 6.45 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 6.55 (1H, d τ 〇 d，J=2.4 Hz)，6.99 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.20 (1H，dd，J=2.7, 8 u、 °·6 Hz), 7.54 (in, 139681.doc -343 - 201010983 d, J-8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=8.9 Hz)，8.21 (1H, d，J=2.7 Hz)。 實施例 212 3-(2-(4-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2、基）_ 2-丙基苯氧基）-2-甲基苯基）-2-側氧基乙基）-5-(4-(1-甲基乙 氧基）苯基）-5 -甲基咪峻〇定-2,4-二酮之製造 [化 285]
212-&-1)1-{2-曱基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三敗-1-曱氧基曱 氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]笨基丨乙酮之製造： 向4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烷-2-基）-1_(4_ 碘-3-甲基苯氧基）-2·丙基苯（393 mg、0.699 mmol)之甲笨 (7.0 mL)溶液中依序加入乙氡基乙烯基三丁基錫（473 1.40 mmol)、四（三苯基膦）鈀（162 mg、0.140 mmol)，進行 加熱回流1小時。然後，進一步加入乙氧基乙烯基三丁基 錫（946 μΕ、2.80 mmol)，進行加熱回流1小時3〇分鐘。反 應完畢後，於冰浴冷卻下加入5 %之鹽酸水溶液，於室溫 下授拌整夜。對反應溶液進行矽藻土過濾後，以乙酸乙酯 進行萃取’以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗有機層 後，進行減壓濃縮。以管柱層析法（己烷/乙酸乙酯）純化所 獲得之殘渣，而獲得作為黃色油狀物之1-{2-曱基-4-[2-丙 基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基曱氧基-1-三氟曱基乙基）苯氧 基]苯基}乙酮（291 mg，產率為80%)。 139681.doc -344· 201010983 *H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3H, t, J=7.〇 Hz), 1.63 (2H, qt J=7.0, 7.6 Hz), 2.55 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=7>6 Hz), 3.57 (3H, s), 4.87 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.42 (1H，d, J=8.9 Hz)，7.51 (1H，s)，7.75 (1H，d，J=8.6 Hz)。 212-a-2)曱苯-4-磺酸-2-{2-甲基-4-[2-丙基-4-(2,2,2·三 氟-1-經基-1-三氟1曱基乙基）本乳基]苯基}-2 -側氧基乙酿之 製造： 使用甲基丙基_4-(2,2,2·三氟-1-甲氧基甲氣 基-1-三I甲基乙基）苯氧基]苯基}乙酮，與實施例2〇5同樣 地進行反應、處理，而獲得作為黃色結晶之曱苯確酸、 2-{2-曱基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基己 基）苯氧基]苯基}-2-側氧基乙酯。 H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.62 (2H, qt J=7.3, 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.3 籲 Hz), 5.10 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.9, 7.6 Hz), 6.83 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=7.g Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, s)，7·83 (2H, d, J=7.6 Hz)。 於實施例1中，使用5-(4-(1-曱基乙氧基）苯基）_5_甲基咪 唑啶-2,4-二酮來代替5_(苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.33 (6H, d, 139681.doc -345- 201010983 2.53 (3H，s)， 4.78 (1H, d, J=5.9 Hz), 1.55-1.66 (2H，m)，1.92 (3H s)， 2.59 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.50-4.59 (1H m)， J=17.6 Hz)，4.80 (1H，d，J=17.6 Hz)，5 94 (lH, s)，6.77 (1H， dd，J=2‘4，8.9 Hz)，6.83 (1H，d，j=2 4 Hz)，6.90 (2H，d， J=8.6 Hz)，6·96 (1H，d，J=8.9 Hz)，7 45 (2H，山 J=8.6 Hz), 7.53 (1H，d，J=8.9 Hz)，7.63 (1H，s)，7 74 (1H，d，J=8.9 Hz)。 實施例 213 5-(2,3-二氫苯并呋喃-5·基）_3_(2-(4-(4-(1，1，1，3， 3,3-六氟-2-經基丙炫>-2-基）-2 -丙基笨氧芙甲基苯基）_2_ 側氧基乙基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二鲖之製造 [化 286]
於實施例212中，使用5-(2,3-二氫笨并呋喃-5-基）-5-甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-曱基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基”米η坐咬-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 G 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.23 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.59 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.78 (1H, d, J=17.6 Hz), 4.80 (1H, d, J=17.6 Hz), 5.97 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.9, 8.6 139681.doc -346- 201010983
Hz), 7.41 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H，s), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz)。 實施例 214 3-(2-(4-(4-(1,1,1，3,3,3·六氟-2-羥基丙烷-2-基）· 2-丙基苯氧基）-2-甲基苯基）-2-側氧基乙基）-5-(5-(1-甲基乙 氧基）吡啶-2-基）-5·甲基咪唑啶-2,4-二酮之製造： [化 287]
於實施例212中，使用5-(5-(1-甲基乙氧基）吡啶-2-基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-( 1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.36 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.82 (2H, s), 〇 6.42 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.63 (1H, s)，7.75 (1H，d，J=8.9 Hz), 8.21 (1H, d, J=2.4 Hz)。 實施例215 3-(2-{4-[2-乙基-6·丙基-4-(2,2,2-三氟-l-羥基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]_2-甲基-苯基}-2-側氧基乙基^5-(4-(l-甲基乙氧基）苯基）-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮之製造： 139681.doc _347· 201010983 [化 288]
依序製造以下所記載之化合物。 1-乙基-2-(3-甲基-4-硝基笨氧基）-3-丙基-5-(2,2,2-三氣-1-甲氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃 色油狀物之1-乙基-2-(3-甲基-4-硝基苯氧基）_3·丙基·5_ (2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯。 ^-NMR (CDCI3) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.43 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.48 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.61 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.7, 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J=2.7
Hz), 7.40 (1H，s)，7.42 (1H, s)，8.04 (1H, d，J=9.2 Hz)。 4-[2-乙基-6-丙基-4-(2,2,2-三氟甲氧基甲氧基_丨_三氟 甲基乙基）苯氧基]-2-甲基-笨基胺之製造： 使用1-乙基-2-(3-曱基-4-硝基苯氧基）_3_丙基_5_(2,2,2_三 氟-1-甲氧基曱氧基-1-二氟甲基乙基）苯，與實施例119_a) 同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之4_[2_乙 基-6-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧基-卜三氟曱基乙基） 苯氧基]-2-甲基-苯基胺。 •H-NMR (CDCI3) δ : 0.86 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.6 Hz)，1.55 (2H，qt，J=7.3, 7.6 Hz), 2.25 (3H，s)，2.45 (2H，t，J=7.6 Hz), 2.49 (2H，q，j=7 6 Hz)，3 57 (3H, s)，4 88 139681.doc •348- 201010983 (2H，s)，6.41 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.59 (1H，s)，6.83 (1H，d， J=8.6 Hz), 7.33 (1H, s)，7.35 (1H, s)。 1-乙基-2-(4-碘-3-曱基-苯氧基）-3-丙基-5-(2,2, 甲氧基甲氧基-1-三氟甲基乙基）苯之製造： 與實施例119-a)同樣地進行反應、處理’而獲得作為黃 色油狀物之1-乙基-2-(4-碘-3-甲基-苯氧基）·3-丙基_5_ (2,2,2-三氟·1-曱氧基曱氧基-1_三氟曱基乙基）苯。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), I.14 (3H, t J=7.6 Hz), 1.57 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.39 (3H, s), 2.45 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.50 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.59 (3H, s), 4.9〇 (2H, s), 6.26 (1H, dd, J=2.7, 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J=2.7
Hz)，7.37 (1H，s)，7.38 (1H，s)，7.63 (1H，d，J=7.6 Hz)。 l-{4-[2-乙基-6-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-曱氧基甲氧基三 氟甲基乙基）苯氧基]-2-曱基-苯基}乙酮之製造： 與實施例212同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之1-{4-[2-乙基-6-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基甲氧 基二乳甲基乙基）苯乳基]-2-甲基-苯基}乙嗣。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.〇 Hz), 1.14 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.57 (2H, qt, J=7.0, 7.3 Hz), 2.44 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.49 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.55 (6H, s), 3.58 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 6.69 (1H, d, J=2.7
Hz), 7·38 (1H，s)，7.40 (1H，s), 7.71 (1H, d，J=8.9 Hz)。 曱苯-4-磺酸-2-{4-[2-乙基-6·丙基-4-(2,2,2-三氟-l-羥基· l_ 一氣曱基乙基）本氧基]-2 -甲基-苯基}-2 -側氧基乙醋之製 139681.doc •349- 201010983 造： 使用l-{4_[2-乙基-6 -丙基-4-(2,2,2 -二氣-1-甲氧基甲氧 基-1-三氣甲基乙基）苯氧基]-2-甲基-苯基}乙酮，與實施例 205同樣地進行反應、處理，而獲得作為白色結晶之標題 化合物。
ΊΗ-ΝΜΙΙ (CDC13) δ : 0.88 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.16 (3H t J=7.6 Hz), 1.59 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.41-2.53 (4H m) 2.46 (3H, s), 2.47 (3H, s)} 5.10 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2 2 8.4 Hz)，6.71 (1H，d, J=2.2 Hz)，7.35 (2H, d，J=8 4 Hz) 7.49 (1H，s)，7.50 (1H，s)，7.51 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.84 (2H d，J=8.4 Hz)。 ’ 於實施例1中，使用5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基基）5•甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(苯并[d][i，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-曱基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 *H-NMR (CDC13) δ : 0.86 (3Η, t, J=7.3 Hz), I.14 (3Η? t? J=7.6 Hz), 1.33 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.91 (3H, s)5 2.40-2.52 (4H, m), 2.52 (3H, s), 4.48-4.61 (1H, m), 4.77 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.79 (1H, d, J=17.3 Hz), 5.96 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.49 (2H, s)，7.71 (1H, d，J=8.9 Hz)。 實施例216 3-(2-{4-[2-乙基-6-丙基-4-(2,2,2-三氟-l-經基-1_ 二氟曱基乙基）苯氧基]-2-甲基_苯基}_2-側氧基乙基）-5_(5- 139681.doc •350· 201010983 基-咪唑啶_2,4_二酮之製 (1-曱基乙氧基V比啶-2-基）-5- f 造： [化 289]
於實施例215中，使用5-(5-(1-甲暴乙氧基）比°定·2_基）-5_ 甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(卜甲基乙氧基)苯基4 _ , 说進行反應、處理，而 瘳
基）-5-甲基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ : 0·86 (3H，t，J=7.3 Hz)，i·14 (3H，丈， J=7.6 Hz), 1.35 (6H，d，J=6.2 Hz), 1.56 (2H，qt，J-7.3，7.6
Hz), 1.87 (3H, s), 2.42-2.52 (4H, m), 2.52 (3H, s), 4.51-4.64 (1H, m), 4.81 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.7, 8.4 Hz)，6.71 (1H，d，J=2.7 Hz)，7.19 (1H，dd，J=2.4, 8.6 Hz)，7·48 (1H，s)，7·50 (ih，s)，7.62 (1H，d，J=8.6 Hz)， 7.72 (1H，d，J=8.4 Hz)，8.20 (1H，d，J=2 4 Hz)。 實施例2Π 3-(2-(2-节氧基·4_[2·丙基_4_(2,2,2_三氟輕 基-1-三說甲基乙基）苯氧基]苯基}·2_側氧基己基）_5_(4_(1 曱基乙氧基)苯基)-5-甲基·咪唑啶々，心二_之製造： [化 290]
依序製造以下所記載之化合物。 139681.doc -351 - 201010983 1-{2-卡氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基曱氧基_1_ 三氟曱基乙基）苯氧基]苯基}乙酮之製造： 與實施例212同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之1-{2-苄氧基-4-[2-丙基-4·(2,2,2-三氟·i—甲氧基甲 氧基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}乙酮。
!H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.61 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 2.59 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.62 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.34- 7.45 (6H, m)，7.53 (1H, s)，7.83 (1H, d, J=8.6 Hz)。 曱苯-4-磺酸-2-{2·苄氧基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟_；l•羥 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基卜2·側氧基乙酯之製造： 與實施例205)同樣地進行反應、處理’而獲得作為黃色 油狀物之甲苯_4_績酸-2-{2-苄氧基-4-[2-丙基-4-(2 2 2-三
氟-1-羥基-1-三氟曱基乙基）苯氧基]苯基}_2_側氧基乙酯。 *H-NMR (CDCI3) δ : 0.89 (3Η, t, J=7.3 Hz), I.57 (2H qt J=7.3, 7.3 Hz), 2.43 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.07 (2H, s), 5.14 (2H，s), 6.50-6.54 (2H，m), 6‘94 (1H, d J=8 6
Hz), 7.24-7.43 (7H, m), 7.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H，d, J=9.2 Hz)。 於實施例1中，使用5-(1-(1_甲基乙氧基）苯基、4_基）-5_甲 基咪唑啶·2,4·二酮來代替5_(苯并[dni 3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 139681.doc -352· 201010983 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.54 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.92 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.55 (1H, sept, J=5.7 Hz), 4.84 (1H, d, J=18.1 Hz), 4.85 (1H, d, J=18.1 Hz), 5.12 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J=1.9, 8.9 Hz), 6.89-6.93 (3H, m), 7.28-7.37 (5H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8.9 Hz) » 實施例218 3-(2-{2-苄氧基_4_[2_丙基_4_(2,2,2-三氟_1-羥 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}_2_側氧基乙基）_5 —(2,3_ 二氫-苯并[1，4]戴奥辛_6·基）_5_甲基-咪唑啶_2,4-二酮之製 造 [化 291]
於實施例217中’使用2,3-二氫-苯并[1，4]戴奧辛_6_基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）笨基·4_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。
】H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.54 (2H
J H J=7.3，7.6 Hz)，1.89 (3H, s)，2.49 (2H，t，J=7.6 Hz), 4 25 (4H, s), 4.83 (1H, d, J=18.6 Hz), 4.84 (1H, d, J=18.6 Hz) 5.12 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.53 (1H dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.93 (ih d •353 · 139681.doc 201010983 J=8.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.09 (1H, d, J=2-2 HZ)，7·28_7·37 (5H, m)，7.52 (1H，d，J=8.6 Hz), 7.61 (1H， s)，7.99 (1H，d，J=8.6 Hz)。 實施例219 3-(2-{2-苄氧基-4-[2-丙基_4-(2,2,2-三氟羥 基-1_三氟曱基乙基）苯氧基]苯基}·2_側氧基乙基）_5_(5_(卜 甲基乙氧基）〇比咬_2 -基）-5 -甲基-味°坐。定-2,4 -二嗣之製造· [化 292]
於實施例217中，使用5-(5-(1-甲基乙氧基）吡啶-2-基）-5-甲基咪唾啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基-4-基）-5-甲基咪唑啶_2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3H，t，J=7.6 Hz)，1.36 (6H，d， J=6.5 Hz), 1.54 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 1.87 (3H, s), 2*49 (2H，t, J=7.8 Hz), 4.58 (1H, sept, J=6.5 Hz)，4_87 (2只，S)’ 5.13 (2H, s)，6.29 (1H，s)，6.48 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.53 (lf1, dd，J=2.4, 8.9 Hz)，6·92 (1H，d，J=8.9 Hz), 7.29-7.36 (5li’ m)，7.52 (1H，d，J=8.9 Hz), 7.61 (1H，s)，7.64 (1H，d，J<8·9
Hz)，7.97 (1H，d，J=8.9 Hz)，8·21 (1H, d，J=2.7 Hz)。 實施例220 3-(2_{2-苄氧基_4_[2-丙基-4-(2,2,2-三氟—1-繆 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基卜2_侧氧基己基）-5-(2,3 二氫笨并呋喃-5-基）-5-甲基-咪唑啶_2,4_二酮之製造： 13968l.doc •354· 201010983 [化 293]
s— b 於實施例217中，使用5-(2,3-二氫-苯并呋喃_5_基）_5•甲 基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）苯基_4_基）_ 5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 參
JH-NMR (CDC13) δ : 0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.54 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.91 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=7.g Hz), 3.22 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.58 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.83 (1H, d, J=18.1 Hz), 4.85 (1H, d, J=18.1 Hz), 5.11 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 6.79 (1H，d, J=8.6 Hz), 6.91 (1H，d, J=8.9 Hz), 7.27-7.36 (6H, m), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.61 (lH, s), 7.97 (1H，d，J=8.4 Hz)。 實施例221 3-(2-{2-苄氧基·4·[2·丙基 基_1_二氟曱基乙基）苯氧基]苯基}-2 -侧氧基乙基）_5_(2 二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3-c]"比啶-7-基）-5-曱基-咪唑咬_2 4_ 二酮之製造： [化 294]
"ο 於實施例217中，使用5-(2,3-二氫-[1，4]戴奥辛并[2,3_(；] 139681.doc - 355 - 201010983 °比啶-7-基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5_(1_(1_甲基乙氧 基）苯基-4-基）-5-甲基η米嗤咬-2,4-二_，同樣地進行反應、 處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.88 (3Η, t, J=7.6 Hz), 1.54 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 1.84 (3H, s), 2.49 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.28-4.34 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.52 (1H, dd, 1=2.2, 8.9 Hz), 6.92(1H, d, J=8.6 Hz), 7.26-7.40 (6H, m), 7.52 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, s)，7.97 (1H，d，J=8.9 Hz)，8.09 (1H，s)。 實施例222 3-(2·{2-經基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟_1-經 基-1-三氟甲基乙基）苯氧基]苯基}_2_側氧基乙基）_5_(4_(卜 甲基乙氧基）笨基）-5 -曱基米峻咬_2,4_二酮之製造： [化 295]
向實施例217中所獲得之3_(2_《2_苄氧基_4_[2_丙基Q (2’2’2-三氟-1-羥基-丨·三氟甲基乙基）苯氧基]笨基}2側氧 基乙基）-5-(4-(1-甲基乙氧基）苯基）_5_甲基咪唑啶_2,4_二 酮（46 mg、0.0540 mm〇1)之甲醇（1 〇 mL)溶液中加入鈀碳 (5.0 mg)後’於氫氣環境下且於室溫下攪拌7小時。反應完 畢後’對反應溶液進行矽藻土過濾，再進行減壓濃縮。以 官柱層析法（己烧/乙酸乙酯）純化所獲得之殘渣，而獲得作 為無色油狀物之標題化合物（31 mg，產率為85%)。 139681.doc -356- 201010983 !H-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.34 (6H, d, J=5.7 Hz), 1.61 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 1.94 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.56 (1H, sept, J=5.7 Hz), 4.90 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.92 (1H, d, J=17.8 Hz), 5.75 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz)，11.88 (1H, s)。 貫施例223 5-(2,3-二氫·苯并[1，4]戴奥辛-6 -基）-3-(2-{2 -經 基-4-[2-丙基-4-(2,2,2-三氟-1-經基-1-三說曱基乙基）苯氧 基]苯基}-2-側氧基乙基）-5-甲基-咪唑啶-2,4·二酮之製造： [化 296]
於實施例222中，使用5-(2,3-二氫-苯并[1，4]戴奥辛-6-• 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1_甲基乙氧基）苯 基-4-基）-5·甲基味嗤唆-2,4-二酮，同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.60 (2H, qt, J=7.3, 7.8 Hz), 1.91 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.27 (4H, s), 4.89 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.91 (1H, d, J=17.8 Hz), 5.79 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.6 139681.doc -357- 201010983
Hz)，7_06 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.09 (lH, d，J=2·2 Hz), 7.57 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.63 (1H，s)，7.68 (1H，d，J=8·9 HZ)， 11.87 (1H, s)。 實施例 224 3-(2-{2·羥基-4-[2-丙基-4-(2’2’2·二氟 _1_羥基-1_ 三氟曱基乙基）笨氧基]苯基}-2-側氧基乙基甲基 乙氧基）吡啶-2-基）-5-甲基-咪唑啶"2,4_一嗣之製造.
[化 297]
於實施例222中，使用5-(5-(1-甲基乙氧基）吡啶_2_基）_5_ 曱基咪唑啶-2,4-二酮來代替5-(1-(1-甲基乙氧基）笨基_4_ 基）-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物° W-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3H，t，J=7.3 Hz)，i·37 (6H，d， J=5.7 Hz), 1.60 (2H, qt, J=7.3, 7.3 Hz), 1.89 (3H, s), 2.56 (2H，t，J=7.3 Hz)，4.59 (1H，sept, J=5.7 Hz)，4.93 (2H, s)，❹ 6.34 (1H, s), 6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.2, 9.2 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.7, 7.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (1H, s)，7.69 (1H，d，J=9.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.7 Hz), 11.87 (1H, s)。 實施例225 5-(2,3-二氫-苯并呋喃·5·基）_3_(2_{2_羥基_4_[2_ 丙基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基·丨_三氟甲基乙基）苯氧基]苯基卜 139681.doc -358 - 201010983 2-側氧基乙基）-5-曱基-咪唑啶-2,4-二酮之製造 [化 298]
於實施例222中，使用5_(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-5-甲 基咪唑啶_2,4-二酮來代替5-(1-(1-曱基乙氧基）笨基_4_基）_ Φ 5·甲基咪唑啶_2,4-二酮’同樣地進行反應、處理，而獲得 作為無色油狀物之標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ : 0.91 (3Η, t, J=7.3 Hz), I.59 (2H, qt J=7.3, 7.6 Hz), 1.93 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.24 (2H，t，J=8.9 Hz), 4.60 (2H，t，J=8.9 Hz), 4.90 (ih d Ι=17.6Ηζ),4.92(1Η3 d, ^=17.6 Hz), 5.88 (1H, s), 6 37 〇H d，J=2.4 Hz)，6.55 (1H，dd，J=2.4, 8 9 Hz)，6 8〇 (ih，^ J=8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz) 7 ?q mu ’
Zh 7·29 (1H, dd, J=1.9 8 4
Hz)，7.41 (1H，d，J=1.9 Hz), 7 j τ ’ · ;·56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7 63 88(iH s)。 · 實施例226 5-(2,3-二氫_U，4]戴奥辛并Μ。卜定. 3-(2-{2-經基-4-[2-丙基-4-(2 2 9 - & ，，'二IL_1_經基_1_三氣甲美 乙基）苯氧基]苯基}-2-側氧基乙 " 暴）-5-甲基-咪β坐咬_2 4·二 酮之製造： ’— [化 299]
139681.doc -359- 201010983 於實施例222中，使用5~(2,3·:氫.[1，4]戴奥辛并[2,3-C] 口比咬-7-基）-5-曱基咪㈣-2,4二酮來代替5(ι_(ι_甲基乙氧 基）苯基-4-基）-5-曱基咪嗅啤_2,4_二_，同樣地進行反應、 處理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ : 0.90 (3Hj tj J=7 6 Hz)> j 59 (2H? qt> J=7.6,7.8HZ)，1.86(3H，s)，2.55(2H，t，J=78flz)，4 28- 4.36 (4H, m), 4.92 (2H, s)} 6.37 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.48 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H，d，J=8_9 Hz), 8.11 (1H，s), 11.87 (1H，s)。 實施例 227 3-(2-(5-(4-(1，1，1，3,3,3_六氟_2_羥基丙烷_2_基）_ 2-丙基苯氧基）n比啶_2-基）_2-側氧基乙基基乙氧 基）苯基）-5-甲基味唾咬_2,4_二酮之製造： [化 300]
依序製造以下所記載之化合物。 1 (5 (4·( 1，1，1，3，3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙烧-2-基）__ 2- 丙基苯氧基）吡啶-2_基）乙酮之製造： 對於5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基）丙境 基）-2-丙基苯氧基）_2_氰基。比啶，與實施例2-a)同樣地進行 反應、處理’而獲得作為黃色油狀物之3 3- 六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷_2-基）-2-丙基苯氧基）他啤， 2-基）乙朗|。 139681.doc -360- 201010983 ^H.NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η} t, J=7.6 Hz)5 (2H, qt, 7.6 Hz), 2.63 (2H, t, J=7 6 Hz)j 2.70 (3H, s), 3.57 (3H，S)，4.88 (2H，s)，6.98 (1H，d，j=8 6 Hz)，7 29 (ih，仳 J=2.7, 8.6 HZ)，7.49 (1H，d，J=8 6 Hz)，7 % (ih，s)，8 % (lH，d，J=8,6Hz)，8.37(iH，d，J=2 7Hz)。 4- f ^ ^-2-(5-(4-(1,lslj3j3)3.^ ^_2_m ^ ^ ^.2_ 基）-2-丙基苯氧基）吼咬_2•基）_2_側氧基乙醋之製造：
與實施例205同樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色 油狀物之4_甲基苯錢部♦(^…-六以經基丙 烧冬基）-2·丙基苯氧基）B比咬_2_基）_2_側氧基乙西旨。 !H-NMR (CDCIO δ · 0 Q1 ^ττ 3; . υ·91 (3Η，t，J=7.3 Ηζ)，1.61 (2Η，qt， J 7.3，7.6 Hz)，2.45 (3H，s)，2.59 (2H, t，J=7.6 Hz), 5.58 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J=1.9, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, s)5 7.90 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz),
8.29 (1H, d，J=1.9 Hz)。 於實施例1中，使用曱基乙氧基）苯基_4基）_5甲 基咪°坐咬_2,4-二酮來代替5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5_ 基）-5-曱基咪唑啶_2,4_二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ : 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), I.34 (6H, d, J=6.1 Hz)，1.60 (2H, qt, j=7.3, 7.6 Hz), 1.93 (3H, S)，2.60 (2H, t, J-7.6 Hz), 4.55 (1H, sept, J=6.1 Hz), 5.16 (1H, d, J=18.5 Hz), 5.18 (in, d, J=18.5 Hz), 5.67 (1H, s), 6.92 (2H, 139681.doc -361 - 201010983 *26 (1H, dd, J=2.4, (1H, d，J=8.6 Hz)， d, J=9.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.〇 Hz), 7.59 7.67 (1H，s)，8.03 (1H，d，J=8.8 Hz), 8 37 (ih，& j=2 4 Hz)。 實施例228 5-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5基 (1’1，1，3,3,3-六氟-2-經基丙烧-2-基）_2_内基笨氧基^比啶_2 基）-2-側氧基乙基）-5-甲基咪唾啶-2,4_二酮之製造 [化 301]
於實施例227中，使用5·(笨其丨” t本开[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）-5-甲基咪》坐咬-2,4-二鋼爽你接ς J來代替5-(i-(i-曱基乙氧基）苯 基-4-基）-5-甲基咪η坐唆_2 4 _ Xri Z，4_—綱’同樣地進行反應、處 理，而獲得作為無色油狀物之標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ : 0.93
UH, t, J=7.6 Hz), 1.56 (2H, qt, J=7.6, 7.8 Hz), 1.92 (3¾ 0 £1 ，s)’ 2.61 (2H，t, J=7.8 Hz)，5.17 (2H，s)，5_99 (2H，s)，6.84 n vAH, d, J=7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=7 〇 u , 7·8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 7.6〇 ri tt , UH, d, J=8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 8 3g n ^ i --58 OH, d, J=2.9 Hz) 〇 實施例 229 3-(l-(5-(4-n !,。， 、，H3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基）- 2丙基苯氧基）比咬-2-基）側氧基丙烧_2基㈠-⑷⑴甲 基乙氧基）苯基）-5-甲基味唾咬_2,4_二嗣之製造： 139681.doc -362- 201010983 [化 302]
依序製造以下所記載之化合物。 1-(5-(4-(1,1,1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2_基）- 2-丙基苯氧基）吡啶·2·基）丙烧_丨_酮之製造： 針對5-(4-(1，1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2- φ 基）_2_丙基苯氧基）-2-氰基η比啶，於實施例2-a)中使用乙基 漢化鎮來代替甲基溴化鎂，同樣地進行反應、處理，而獲 得作為黃色油狀物之1，1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲 氧基）丙烧-2-基）-2-丙基苯氧基）吼啶_2_基）丙烷_丨_酮。 'H-NMR (CDC13) δ : 0.93 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63 (2H, qt, J=7.3, 7.6 Hz), 2.63 (2H, t, J=7.6
Hz), 3.21 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 7.48 (1H, ® d’ J=8·8 Hz)，7.56 (1H，s)，8.06 (1H，d，J=8.6 Hz), 8.36 (1H，d，J=2.7 Hz)。 4-甲基苯項酸3_六氟_2_羥基丙烷·2_ 基）-2-丙基苯氧基）π比啶_2_基）q _側氧基丙烷_2_基酯之製 造： 使用1-(5-(4-(1,1，1，3,3,3-六氟-2-(曱氧基曱氧基）丙烷-2-基）-2-丙基苯氧基）吡啶_2_基）丙烷酮，與實施例2〇5同 樣地進行反應、處理，而獲得作為黃色油狀物之4_甲基苯 139681.doc -363- 201010983 碩酸-1-(5-(4-(1，1，1，3,3,3·六氟_2_羥基丙烷-2-基）_2-丙基苯 氧基）吡啶-2-基）-1-側氧基丙烷_2基酯。 H-NMR (CDC13) δ ： 〇 93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.59 (3H, d, J=7.1 Hz)，1.63 (2H，qt，J=7 3, 7 3 Hz)，2.43 (3H，s)，2.61 (2H，t，J=7.3 Hz)，5.34 (1H，q，J=7.1 Hz)，7.02 (1H，d， J=8.6 Hz), 7.20 (1H，dd，J=2_4，8.3 Hz), 7.31 (1H，d，J=7.8
Hz)，7.60 (1H，d，J=8.6 Hz), 7·68 (1H，s)，7·84 (2H，d, J=7.8 Hz)，8.07 (1H, d，J=8.3 Hz), 8.32 (1H，d，J=2.4 Hz)。 於實施例1中，使用5_(1_甲基乙氧基苯基_4_基）_5_甲基 味唾》定-2,4-二酮來代替苯并[d][i，3]二氧雜環戊烯-5-基）-5-甲基咪唾啶-2,4-二酮，同樣地進行反應、處理，而 獲得作為無色油狀物之標題化合物β 'H-NMR (CDC13) δ ： 0.92 (3Η, t, J=7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 1.70-1.79 (3H, m), 1.84 (3H, s), 2.52-2.62 (2H, m), 4.48-4.59 (1H, m), 5.62-5.76 (1H, m), 5.82 (1H, s), 6.82-6.86 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.9 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.9
Hz), 7.57 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, s), 8.01-8.10 (1H, m).J=8.6 Hz)。 試驗例1 :轉錄促進分析 <質體之建構> 藉由與哺乳類表現載體pBIND(Promega)之酵母GAL4轉 錄因子DNA結合區域（DBD，DNA-Binding Domain)相鄰地 插入人類LXRa及LXRP cDNA之配體結合區域（LBD， 139681.doc -364- 201010983
Ligand Binding Domain)，而製備表現建構物，而分別製 作 pBIND-LXRa/GAL4 及 pBIND-LXRp/GAL4。GAL4 反應 性報導建構物即pG51uc係可自Promega公司獲得之公知之 載體，其包含處於與啟動子相鄰之位置的5 copy之GAL4反 應子（response element)及勞光素酶報導基因。 <分析> 於5%之C02之濕潤環境下，於37°C下將LXRa/GAL4或 LXRP/GAL4雜合體及GAL4反應性報導載體pG51uc穩定表 現CHOK-1細胞以20,000細胞/孔播種於如下96孔板中，該 96孔板中加入有含有10%之非活化處理胎牛血清、1〇〇單 位/ml之青黴素G及100 pg/ml之硫酸鏈黴素的HAM-F12培 養基。24小時後，添加遍及試驗濃度範圍（〇·〇1 μΜ、0.1 μΜ、1 μΜ、10 μΜ)而溶解有被檢化合物之培養基，與細 胞一併培養24小時。使用Bright-Glo(Promega)作為螢光素 酶分析受質，並利用照度計LB960(Berthold Technologies) 來測定發光強度，藉此測定出試驗化合物經由LXRol或β之 LBD而對螢光素酶轉錄之活化產生影響之作用。作為比較 化合物，同時對Τ0901317(國際公開W02000/54759手冊之 實施例12之化合物）進行評價。螢光素酶活性之結果係作 為將Τ09013 17為10 μΜ時之發光強度設為100時之試驗化合 物於各濃度下的活性值（％eff) ’而示於圖1〜4中。 <結果> 如圖1〜4所示，在實驗上確認：本發明之甲醇化合物係 較作為對照劑之T0901317，對LXRP具有更高之選擇性的 139681.doc -365- 201010983 LXR促效劑。 【圖式簡單說明】 圖1〜圖4係本發明之曱醇化合物與作為比較化合物之 T0901317經由LXRa或β之LBD而對螢光素酶轉錄之活化產 生影響之作用的測定結果。 139681.doc 366-

Claims (1)

  1. 201010983 七、申請專利範圍： 1. 一種甲醇化合物、或去 f /、JBU或其等之〉容劑合物，該甲醇化 合物係以如下通式（I)表示： [化1]
    [式中，R1表不氫原子、C卜8烷基、Ci〜8烷氧基€卜8烷基 或Ci~8醯基，r2&r3分別獨立表示氫原子、8烷基、 C3〜8%院基、C6~10芳基或5~11員雜環基（此處，c6~1()芳基 及5〜11員雜環可經選自下述群a中之1至3個相同或不同 之取代基取代： 〈群A> 鹵素原子、Cw烷基、鹵代C!~8烷基、c2〜8烯基、（：2~8炔 基、C3〜8環烷基、氰基、硝基、羥基、胺基、單Cl~8炫 基胺基、二Cij烷基胺基、（^~8烷氧基、（：3〜8環烷基氧 基、鹵代Cy烷氧基、醯基、羧基、（^~8醯氧基、 Ci〜8烷氧基羰基、胺甲醯基、C 6〜10 芳基、5〜11員雜環 基、（可經1至3個烷基取代之）C 6〜1 0方基C 1〜基、 Chs烷基硫基、c3~8環烷基硫基、Cij烷基亞磺醯基、 Ci~8烧基項酿基、C6~10芳基硫基 、匚6~1〇芳基亞續酿基、 C6~1G芳基磺醯基、Cw烷氧基C,~8烷基），或R2、R3可一 139681.doc 201010983 併形成5〜7員碳環，R4表示氫原子、Cm烧基、函代Cl〜8 烷，或環烷基，X1、X2、X3及X4分別獨立表示 CR5 ’ R5表示氫原子、齒素原子、Ci 8烧基、C3 8環烧 基、c2〜8烯基、c3〜8環烯基、c3 8環烯基Ci 8烷基、ci 8 烷氧基、C6〜10芳基、c6MG芳基Ci 8烷基、c6心芳基c2 6 烯基、Cm醯基、C6~i〇芳基羰基、Ci 8烷基硫基、ci 8烷 基亞磺醯基、Cl〜8烷基磺醯基、C61G芳基磺醯基、硝 基、胺基、單Cl〜8烷基胺基、二Ci 8烷基胺基、c3 8環烷 基Cm烷基、（：3~8環烷基Cm烯基、c38環烷基c28炔基 或鹵代Cl~8烷基、氰基（此處，c0〜1()芳基可經選自上述群 A中之1至3個相同或不同之取代基取代），γ表示單鍵或 表示-化、-S_、_S〇-或-S〇2-，Z表示〇6〜10芳基鏈或5〜U 員雜芳基鏈（此處，C6 ^芳基及5〜u員雜芳基可經選自 上述群A中之丨至3個相同或不同之取代基取代），[表示 可絰侧氧基取代之CM烷基鏈、_〇_(CW烷基）鏈或烯 基鍵]。 2. —種醫藥，其係以如請求項丨之甲醇衍生物、或者其鹽 或其等之溶劑合物作為有效成分。 3. 如凊求項2之醫藥，其係如下疾病之預防及/或治療劑： 動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動脈硬化症、脂質 異常症、高膽固醇血症、脂質相關疾病、由發炎性細胞 激素所引起之疾病的發炎性疾病、皮膚病、糖尿病或阿 兹海默症。 4. 一種LXR調節劑，其係以如請求項丨之曱醇衍生物、或者 139681.doc 201010983 其鹽或其等之溶劑合物作為有效成分。 5. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨之甲醇衍生物、或 者其鹽或其等之溶劑合物、以及製藥上容許之載體。 6. 一種動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動脈硬化症、 脂質異常症' 高膽固醇血症、月旨質相關疾病、由發炎性 細胞激素所引起之疾病的發炎性疾病、皮膚病、糖尿病 或阿茲海默症之預防及/或治療方法，其特徵在於：對需 要治療之患者投予有效量之如請求項1之甲醇衍生物、 或者其鹽或其等之溶劑合物。 7. 一種如請求項1之曱醇衍生物、或者其鹽或其等之溶劑 合物之用途，其係用以製造用於預防及/或治療如下疾病 之製劑：動脈粥狀硬化症、由糖尿病所引起之動脈硬化 症、脂質異常症、尚膽固醇血症、脂質相關疾病、由發 炎性細胞激素所引起之疾病的發炎性疾病、皮膚病、糖 尿病或阿茲海默症。
    139681.doc
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