JP6442475B2 - Lxr調節因子 - Google Patents
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Description
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる2013年3月15日提出の米国仮出願第61/786,974号の利益を請求するものである。
本発明は、肝臓X受容体(LXR)の活性を調節する化合物に関する。本発明はまた、例えば、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、心不全、およびこれらに関連する循環器疾患の治療および/または予防のための、本発明の化合物を含む医薬組成物およびこれらの組成物の使用方法を提供する。特に、ピラゾール異性体および誘導体は、LXRの活性を調節するために提供される。
血中コレステロールは、冠動脈心疾患においてコレステロール代謝の中心的な役割を果たしていることから、冠動脈心疾患(CHD)の危険因子である。血中の低密度リポタンパク質(LDL)は、血管組織における酸化により調節される。内皮下空間におけるマクロファージは、これらのコレステロールを豊富に含む粒子を吸収し、大量のコレステリルエステルおよび炎症促進性脂質を蓄積し、それにより泡沫細胞となる。このことは、マクロファージ、他の炎症細胞、サイトカイン、および平滑筋細胞に関連する動脈の壁に慢性炎症プロセスを引き起こし、続いて動脈内皮表面の破壊、血管の狭窄、最終的に血栓症および血管の閉塞を作り出し、心筋梗塞(MI)となる。血中LDLの低下は、マクロファージによる酸化されたLDLの取り込みを減少させ、それによりこの病理プロセスを制限する。スタチン類は、LDLを低下させることによってCHDのリスクを減らす。LDLを介在するコレステロール送達メカニズムに加えて、コレステロール逆転送(RCT)と呼ばれるコレステロール除去プロセスが存在しており、これは、末梢組織における過剰なコレステロールが肝臓に戻され、胆汁により腸に分泌され、大便中に排出されるものである(Cuchel, M., Rader, D. J. (2006). Circulation 113(21): 2548-2555)。コレステロールの肝臓への移行は、一部、高密度リポタンパク質(HDL)で生じ、RCTのこの重要な役割は、HDLコレステロール(HDL−C)が疫学研究においてCHDに最も密接に関連する脂質リスク因子でありうる(すなわち、HDL−Cは、疾患リスクと強力な逆相関関係である)主な理由のうちの1つである(Gordon, D.J. et al., (1989). Circulation 79(1):8-15; Duffy D. & Rader D.J. (2009). Nat Rev Cardiol 6 (7):455-63.)。さらに、HDLは、炎症促進性の酸化されたLDLの発生を阻害する抗酸化活性を有する。
LXRは、核受容体スーパーファミリーの選定されたオーファンメンバーである。2種類のLXRアイソフォーム(LXRαおよびLXRβ)が存在し、両方ともレチノイドX受容体(RXR)と共にヘテロ二量体化する(Song, C., et al. (1994). Proc Natl Acad Sci U S A. 91(23): 10809-13; Apfel, R., et al. (1994). Mol Cell Biol. 14(10): 7025-35; Willy, P. J., et al. (1995). Genes Dev. 9(9): 1033-45.)。両LXRは、複合体化する時に、LXR標的遺伝子のプロモーターに存在するLXR応答エレメント(LXRE)と呼ばれるDNAの別の領域に結合する。このLXR応答エレメントは、2つの縮重したhexad定方向反復配列(4個のヌクレオチドで分離され、共通配列がAGGTCAであり、DR4リピートと総称される)の形である(Willy, P. J. and D. J. Mangelsdorf (1997). Genes Dev. 11(3): 289-98)。LXRαは、肝臓で優勢に見られ、腎臓、腸、脾臓および副腎組織では低いレベルで見られる(例えば、Willy, et al. (1995) Genes Dev. 9(9):1033 1045を参照)。LXRβは、哺乳類内で遍在しており、調べた組織のほぼ全てで見られた。
本開示は、肝臓X受容体(LXR)の活性の調節因子として有用である新規な化合物(その各異性体、立体異性体もしくは異性体の混合物、互変異性体、溶媒和物、放射性同位体または医薬的に許容される塩を含む)を提供する。
[式中、
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、−OH、またはハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、5もしくは6員ヘテロサイクリル、または5もしくは6員ヘテロアリールであって、
前記フェニルは、5もしくは6員ヘテロサイクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよいものであって、
各RAは、独立して、RA1、−C1−C6アルキル−RA1、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してRA1、C1−C6アルキル、または−C1−C6アルキル−RA1である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、または−C(O)ORであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CF2−O−、または−CH2−CH2−CH2−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、CF3、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR2;C1−3アルキル−CO2H、C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB3は、水素、C1−4アルキル、ハロ、CN、C1−4ハロアルキル、−C(O)−C1−3アルキル、−CO−NH2、−CO−NR2、または−C1−3アルキル−OHであり、
各RD1およびRD2は、独立して、RD3、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−RD3、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してRD3、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−C1−C6アルキル−RD3である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RD3は、独立して、ハロゲン、シアノ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−N(R)S(O)2OR、−N(R)S(O)2NR2、または−S(O)2N(R)C(O)NR2であり;ならびに
RCは、水素、ハロゲン、シアノ、またはC1−C3アルキルであり;
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC3−C8シクロアルキルであって、
各R2は、独立して、シアノ、−OR3、−N(R3)2、−N(R3)S(O)2R3、−N(R3)S(O)2OR3、または−N(R3)S(O)2N(R3)2であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物、あるいはその異性体、溶媒和物または医薬的に許容される塩に関する。
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、−OH、またはハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−2(1H)−オン、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、またはピペリジニルであって、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよく;
各RAは、独立して、ハロ、CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−R、NR2、−O−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル−C3−6シクロアルキル、−S−R、−CO−R、−C(O)O−R、−C1−C6アルキル−CO−NR2、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロサイクリルであって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NR2、−C1−3アルキル−CO2H、−C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、または−C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素、メチル、またはハロであり;
RB3は、水素、C1−4アルキル、ハロ、CN、C1−4ハロアルキル、シクロプロピル、−CO−NH2、−CO−NR2、または−C1−3アルキル−OHであり、
RCは、水素、ハロゲン、またはシアノであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;ならびに
RD1は、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C1−6ハロアルキル、−SO2−C3−6シクロアルキル、−SO2−C1−6アルキル−OH、−SO2−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C(Me)2−COOH、C(Me)2−CONR2、−シクロプロピル−CONR2、−SO2NR2、−SO2NR−C1−6アルキル−OH、−SO2−ピロリジニル、または−CONR2であり、
RD2は、独立して、C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキル−OH、ハロ、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−NHSO2−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、または−O−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキルであり、
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキルであり;
各R2は、独立して、−OR3であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
[式中、
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−OH、およびハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、5もしくは6員ヘテロサイクリル、または5もしくは6員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、5もしくは6員ヘテロサイクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよいものであって、
各RAは、独立して、RA1、−C1−C6アルキル−RA1、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してRA1、C1−C6アルキル、または−C1−C6アルキル−RA1である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、または−C(O)ORであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NR2、−C1−3アルキル−CO2H、−C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、または−C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、CN、C1−3ハロアルキル、−C(O)−C1−3アルキル、−CO−NH2、−CO−N(R)2、または−C1−3アルキル−OHであり、
各RD1およびRD2は、各々独立して、RD3、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−RD3、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してRD3、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−C1−C6アルキル−RD3である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RD3は、独立して、ハロゲン、シアノ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−N(R)S(O)2OR、−N(R)S(O)2NR2、または−S(O)2N(R)C(O)NR2であり;
RCは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはニトロであり;
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、シアノ、−OR3、−N(R3)2、−N(R3)S(O)2R3、−N(R3)S(O)2OR3、または−N(R3)S(O)2N(R3)2であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
[式中、
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−OH、およびハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、ナルタレニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、1H−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−2(1H)−オン、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、またはピペリジニルであって、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよいものであって、
各RAは、独立して、ハロ、CN、C1−C6ハロアルキル、−O−R、−NR2、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、−S−R、−CO−R、−C(O)O−R、−C1−C6アルキル−CO−NR2、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NR2、−C1−3アルキル−CO2H、−C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、または−C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、CN、C1−4ハロアルキル、シクロプロピル、−CO−NH2、−CO−NR2、または−C1−3アルキル−OHであり、
RCは、水素、ハロゲン、またはシアノであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;ならびに
RD1は、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C1−6ハロアルキル、−SO2−C3−6シクロアルキル、−SO2−C1−6アルキル−OH、−SO2−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C(Me)2−COOH、C(Me)2−CONR2、−シクロプロピル−CONR2、−SO2NR2、−SO2NR−C1−6アルキル−OH、−SO2−ピロリジニル、または−CONR2であり、
RD2は、独立して、−C1−6ハロアルキル−C1−6アルキル−OH、ハロ、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−NHSO2−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、または−O−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキルであり、
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC3−C8シクロアルキルであり;ならびに
各R2は、独立して、−OR3であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
ある実施態様において、本発明は、式(I)
[式中、
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、−OH、およびハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、5もしくは6員ヘテロサイクリル、または5もしくは6員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、5もしくは6員ヘテロサイクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよいものであって、
各RAは、独立して、RA1、−C1−C6アルキル−RA1、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してRA1、C1−C6アルキル、または−C1−C6アルキル−RA1である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、または−C(O)ORであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NR2、−C1−3アルキル−CO2H、−C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、または−C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、CN、C1−3ハロアルキル、−C(O)−C1−3アルキル、−CO−NH2、−CO−N(R)2、または−C1−3アルキル−OHであり、
RD1およびRD2は、各々独立して、RD3、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−RD3、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してRD3、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−C1−C6アルキル−RD3である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RD3は、独立して、ハロゲン、シアノ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−N(R)S(O)2OR、−N(R)S(O)2NR2、または−S(O)2N(R)C(O)NR2であり;ならびに
RCは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはニトロであり;
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、または−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであって、
各R2は、独立して、シアノ、−OR3、−N(R3)2、−N(R3)S(O)2R3、−N(R3)S(O)2OR3、または−N(R3)S(O)2N(R3)2であり、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関する。
[式中、
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−OH、およびハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、1H−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−2(1H)−オン、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、またはピペリジニルであって、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよく;
各RAは、独立して、ハロ、CN、C1−6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−R、−NR2、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、−S−R、−CO−R、−C(O)O−R、−C1−C6アルキル−CO−NR2、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NR2;−C1−3アルキル−CO2H、−C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、または−C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、CN、C1−4ハロアルキル、シクロプロピル、−CO−NH2、−CO−NR2、または−C1−3アルキル−OHであり、
RCは、水素、ハロゲン、またはシアノであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;ならびに
RD1は、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C1−6ハロアルキル、−SO2−C3−6シクロアルキル、−SO2−C1−6アルキル−OH、−SO2−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C(Me)2−COOH、−C(Me)2−CONR2、−シクロプロピル−CONR2、−SO2NR2、−SO2NR−C1−6アルキル−OH、−SO2−ピロリジニル、−CONR2であり、
RD2は、独立して、−C1−6ハロアルキル−C1−6アルキル−OH、ハロ、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−NHSO2−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、または−O−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキルであり、
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC3−C8シクロアルキルであり;
各R2は、独立して、−OR3であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関する。
RB1は、H、アルキル、またはハロアルキルであり;
RB2は、H、アルキル、またはハロであり;ならびに
RCは、水素またはハロである。
Lは、単結合であり;ならびに
Aは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
Lは、単結合であり;ならびに
Aは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであって、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよいものである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であり;環Cが、オキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、CF3、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR2、C1−3アルキル−CO2H、C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである。
RD1は、−SO2−アルキル、SO2NR2、−C(Me)2−CONH2、または
RD2は、−C1−6アルキル−OH、またはハロである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、オキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、CF3、シクロプロピル、C1−3アルキル−N(CH3)2、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−O−C1−3アルキルで適宜置換されていてもよいものである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、オキサゾリルである場合、環Cは、CH3、CF3、シクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである。
RD1は、−SO2−CH3、またはSO2NR2である。
RD1は、−SO2−CH3である。
各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、または−C(O)ORである。
各R2は、独立して、シアノ、−OR3、−N(R3)2、−N(R3)S(O)2R3、−N(R3)S(O)2OR3、または−N(R3)S(O)2N(R3)2、またはC3−6シクロアルキルであって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである。
[式中、
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−OH、およびハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、5もしくは6員ヘテロシクリル、または5もしくは6員ヘテロアリールであって、
前記フェニルは、5もしくは6員ヘテロサイクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよいものであって、
各RAは、独立して、RA1、−C1−C6アルキル−RA1、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してRA1、C1−C6アルキル、または−C1−C6アルキル−RA1である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、または−C(O)ORであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、CF3、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NR2、−C1−3アルキル−CO2H、−C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、または−C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素、またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、CN、C1−3ハロアルキル、−C(O)−C1−3アルキル、−CO−NH2、−CO−N(R)2、または−C1−3アルキル−OHであり、
RD1およびRD2は、各々独立して、RD3、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−RD3、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してRD3、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−C1−C6アルキル−RD3である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RD3は、独立して、ハロゲン、シアノ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−N(R)S(O)2OR、−N(R)S(O)2NR2、または−S(O)2N(R)C(O)NR2であり;
RCは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはニトロであり;
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、または−C1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、シアノ、−OR3、−N(R3)2、−N(R3)S(O)2R3、−N(R3)S(O)2OR3、または−N(R3)S(O)2N(R3)2であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
[式中、
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−OH、およびハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、1H−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−2(1H)−オン、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、またはピペリジニルであって、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよく;
各RAは、独立して、ハロ、CN、C1−6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−R、−NR2、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル、−S−R、−CO−R、−C(O)O−R、−C1−C6アルキル−CO−NR2、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、−C1−3アルキル−NR2、−C1−3アルキル−CO2H、−C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、または−C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、CN、C1−4ハロアルキル、シクロプロピル、−CO−NH2、−CO−NR2、または−C1−3アルキル−OHであり、
RCは、水素、ハロゲン、またはシアノであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;ならびに
RD1は、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C1−6ハロアルキル、−SO2−C3−6シクロアルキル、−SO2−C1−6アルキル−OH、−SO2−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C(Me)2−COOH、−C(Me)2−CONR2、−シクロプロピル−CONR2、−SO2NR2、−SO2NR−C1−6アルキル−OH、−SO2−ピロリジニル、−CONR2であり、
RD2は、独立して、−C1−6ハロアルキル−C1−6アルキル−OH、ハロ、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−NHSO2−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、または−O−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキルであり、
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6ハロアルキル−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC3−C8シクロアルキルであり;
各R2は、独立して、−OR3であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、CF3、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR2、C1−3アルキル−CO2H、C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、C1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、CF3、シクロプロピル、C1−3アルキル−N(CH3)2、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−O−C1−3アルキルで適宜置換されていてもよいものである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、CH3、CF3、シクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、CF3、C1−4アルキル−OH、C1−4アルキル−O−C1−3アルキル、C1−3アルキル−NR2、C1−3アルキル−CO2H、C1−3アルキル−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3アルキル−OR、またはC1−3アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、CF3、シクロプロピル、C1−3アルキル−N(CH3)2、C1−4アルキル−OH、またはC1−4アルキル−O−C1−3アルキルで適宜置換されていてもよいものである。
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、CH3、CF3、またはシクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである。
本明細書で用いられる下記の用語および表現は、示される意味を有する。
i.疾患または障害を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること;または
ii.疾患または障害を緩和すること、すなわち、障害の退縮を生じること
を含む。
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を示し、特に、LXRアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストとして有用であるか、あるいは、LXRαまたはLXRβに選択性を有する。本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または障害、例えば、コレステロール輸送の変化、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排出、またはコレステロール代謝の合併から生じる症状に関連し、または有するものの治療に有用である。
本発明の化合物は、いずれの許容される投与経路によって投与を必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路として、以下に限定されないが、バッカル、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、乳管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内(intrasinal)、髄腔内、滑膜内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、鼻腔胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられる。
SPAアッセイは、3H−24,25−エポキシコレステロールのLXRα−RXRαまたはLXRβ−RXRαヘテロ二量体への結合によって発生する放射活性シグナルを測定する。このアッセイは、シンチラント(scintillant)を含有するSPAビーズの使用に基づくものであり、受容体への結合により標識リガンドがビーズに近接させると、標識物からのエネルギーがシンチレントを刺激して光を励起するものである。この光を、標準的なマイクロプレートシンチレーションリーダーを用いて測定する。リガンドの受容体に結合する能力は、その化合物が、受容体に対する公知の親和力を有する放射標識したリガンドと競合できる程度を評価することによって測定することができる。
1.標識:24(S),25−[26,27−(3H)]−エポキシ−コレステロール(Perkin Elmer)
2.LXRα溶解物:粗溶解物として産生させたバキュロウイルスで発現させた6−HISタグを有するLXRα/RXRヘテロ二量体
3.LXRβ溶解物:粗溶解物として産生させたバキュロウイルスで発現させた6−HISタグを有するLXRβ/RXRヘテロ二量体
4.SPAビーズ:YSi銅His−タグSPAビーズ(Perkin Elmer)
5.プレート:Optiplate、Opaque、384ウェルプレート(Perkin Elmer)
6.タンパク質溶解希釈緩衝液:(20mM Tris−HCl pH7.9、500mM NaCl、5mM イミダゾール)
7.2xSPA緩衝液:(40mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3、100mM NaCl、0.05% Tween20、20% グリセロール、4mM EDTA)
8.2xSPA緩衝液 w/o EDTA:(40mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3、100mM NaCl、0.05% Tween20、20% グリセロール)
0.5M K2HPO4/KH2PO4 pH7.3
0.5M EDTA pH8.0
5M NaCl
10% Tween−20
グリセロール
ヒトRXRα(受入番号 NM_002957)、LXRα(受入番号U22662)、およびLXRβ(受入番号U07132)のためのバキュロウイルス発現プラスミドは、標準的な方法に従って、適当な全長cDNAをpBacPakhis2ベクター(クロンテック,CA)にクローニングすることにより調製した。cDNAをpBAcPakhis2ベクターポリリンカーに挿入することにより、cDNAをpBacPakhis1に存在するN末端ポリHisタグにインフレームで融合した。正しいクローニングを制限酵素マッピングおよび/またはシークエンスにより確認した。
[3H]24,25エポキシコレステロール(EC)溶液:単一の384ウェルプレートにおいては、52.26μLの[3H]EC(比放射能76Ci/mmol,濃度1mCi/mL)を4.5mLの2xSPA緩衝液に加えて、76.25nMの最終濃度とした。さらなる各384ウェルプレートについては、さらに52.27μLの[3H]ECを4.5mLのさらなる2xSPAバッファーに加えた。ウェル中の[3H]ECの最終濃度は25nMであった。
各化合物の適当な希釈物を384ウェルプレートで調製し、2つの384ウェルプレートの適当なウェルに1ウェルあたり1μLで分注した。
計数モード:CPM;
試料タイプ:Top−read;
カウント時間:1分
であった。
Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10X−logIC50)
を用いる非線形回帰分析によって測定してIC50を決定しうる。
Ki=IC50/(1+[リガンドの濃度]/リガンドのKd)
を用いて算出する。
細胞に基づくアッセイにおいてLXRの転写活性を活性化し、または阻害する化合物の能力を測定するために、共トランスフェクションアッセイを用いた。LXRは、PXRと共にヘテロ二量体として機能することが示されている。共トランスフェクションアッセイにおいては、LXRαおよびLXRβのための発現プラスミドを、LXR−RXRヘテロ二量体(LXRE;Willy, P. et. al. 1995)に結合しているDNA配列の1コピーを含有するルシフェラーゼレポータープラスミドと共に哺乳類細胞に一時的なトランスフェクションにより別々に導入する。LXRは、内在性RXRとヘテロ二量体化する。トランスフェクトした細胞をLXRアゴニストで処理するとLXRの転写活性が増加し、これはルシフェラーゼ活性の増加により測定する。同様に、LXRアンタゴニスト活性は、LXRアゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力を調べることによって測定することができる。
CV−1アフリカミドリザル腎臓細胞
共トランスフェクション発現プラスミド(全長LXRα(pCMX−hLXRα)または全長LXRβ(pCMX−hLXRβ)、レポータープラスミド(LXREx1−Tk−ルシフェラーゼ)、およびコントロール(pCMX−ガラクトシダーゼ発現ベクター)を含む)(Willey et al. Genes & Development 9 1033-1045 (1995))。
1x細胞溶解緩衝液:
22.4mM トリシン pH8.0
0.56mM EGTA pH8.0
5.6mM MgSO4
0.6% Triton X−100
5.6% グリセロール
10xルシフェラーゼ基質溶液:
10mM HEPES pH6.5
2.75mM D−ルシフェリン
0.75mM 補酵素A
3.7mM ATP
96mM DTT
CV−1細胞は、トランスフェクションの日に70−80%の培養密度を達成するため、これらをT−175フラスコまたは500cm2皿にプレーティングすることにより実験24時間前に調製した。トランスフェクトされるべき細胞数は、スクリーニングを行うプレート数によって決定した。384ウェルプレートの各ウェルは、1.5x104細胞を必要とする。DNAトランスフェクション試薬は、必要なプラスミドDNAを、CV1用の陽イオン性脂質トランスフェクション試薬Transit 2020(Mirus Bio)とこの試薬に添付の説明書に従って混合することによって調製した。最適なDNA量は、トランスフェクトされる細胞株および管の大きさごとに実験で決定した。各T175cm2フラスコにおいては、合計44.4μgのCV1用のDNA、133μlのTransit 2020および4.5mlのCV1用のDMEMを混合し、加えた。次いで、細胞を37℃で少なくとも5時間インキュベートして、スクリーニング細胞を調製した。
1割の10xルシフェラーゼ基質溶液
9割の1X細胞溶解緩衝液
を使用前に合わせて調製した。
アッセイプレートは、384ウェルプレートの1ウェルあたり5μLの化合物を分注して、10μMの最終化合物濃度および0.5%以下のDMSOを達成することによって調製した。培地をスクリーニング細胞から除去し、細胞をトリプシン処理し、遠心分離により収集し、計数し、約95μLの体積中において、上記で調製した384ウェルアッセイプレートに約1.5x104細胞の密度でプレーティングした。両方の化合物およびスクリーング細胞(総体積100μL)を含有するアッセイプレートを37℃で20時間インキュベートした。
Y=最小値+(最大値−最小値)/(1+10((logEC50−X)*傾き))
LCMS 方法A:カラム:PUROSPHER(登録商標)Star RP−18(4.0X55mm),3μm
移動相A:90% H2O、10% MeCN中で20mM NH4OAc
移動相B:10% H2O、90% MeCN中で20mM NH4OAc
流速:2.5mL/分
LCMS 方法B:カラム:ZORBOX SB C18(4.6X50mm)、5μm(陽性モード)
移動相A:10% MeOH;90% H2O;0.1% TFA
移動相B:90% MeOH;10% H2O;0.1% TFA
流速:5mL/分
HPLC 方法A:カラム:SUNFIRE C18(4.6x150mm)、3.5ミクロン BBRC/LC/011
水中で0.05% TFA(pHを希アンモニアを用いて2.5に調整)
移動相A:緩衝液:MeCN(95:5)
移動相B:MeCN:緩衝液(95:5)
流速:1mL/分
時間 %B
0 10
12 100
15 100
本発明の化合物は、下記に記載の方法を含むが、これらに限定されない多くの当業者に周知の方法、または有機合成分野の当業者に公知の標準的な技術を適用することによるこれらの方法の改変により調製されてもよい。化合物は、ChemBioDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft)を用いて命名した。試薬および出発物質は、市販されているか、あるいは当業者によって周知の技術で容易に合成される。下記の説明において、置換基の組み合わせおよび/または示される式の変数は、このようなものが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されることが理解される。特に断りがなければ、NMRおよび/または質量スペクトルデータを伴う全てのNMRおよび/または質量化合物を調製し、NMRおよび質量スペクトルを測定した。
Ac:酢酸(AcOH:酢酸、EtOAc:酢酸エチル、KOAc:酢酸カリウム、Ac2O:無水酢酸、AcCl:塩化アセチル)
Accufluor(登録商標):1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
aq:水溶液
CAN:硝酸セリウムアンモニウム
Cp*Ru(COD)Cl:1,5−シクロオクタジエン(ペンタメチルシクロペンタジエニル)ルテニウム(II)クロリド
DAST:
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
デス・マーチンペルヨージナン(DMP):1,1,1−Tris(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMS:ジメチルスルフィド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dppf(例えば:PdCl2(dppf)):1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EPO:好酸球ペルオキシダーゼ
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et:エチル(EtOH:エタノール、EtOAc:酢酸エチル、NaOEt:ナトリウムエトキシド、Et3N:トリエチルアミン)
GCMS:ガスクロマトグラフィー質量分析
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
hrs:時間
Hx:ヘキサン
IR:赤外線分光法
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
LDA:リチウム ジイソプロピルアミド
LHMDS:リチウム ヘキサメチルジシラジド
m−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸
Me:メチル(MeOH:メタノール、MeCN:アセトニトリル、MeMgBr:臭化メチルマグネシウム、MeTHF:2−メチルテトラヒドロフラン、NaOMe:ナトリウムメトキシド)
min:分
MPO:ミエロペルオキシダーゼ
MS:質量分析
MW(またはμ波):マイクロ波
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NCS:N−クロロスクシンイミド
NIS:N−ヨードスクシンイミド
NFTh:1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)
NMR:核磁気共鳴
ppm:100万分の1
pTSA(またはpTsOH):パラトルエンスルホン酸
PyBOP:ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RAP:相対面積パーセント
rt:室温
RT:保持時間
TBABr:臭化テトラブチルアンモニウム
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMSCN:トリメチルシリルシアニド
TosMIC:トルエンスルホニルメチルイソシアニド
本発明の実施態様内では、様々なボロン酸化合物およびボロネート化合物が化合物の合成に必要とされる。ある一般的な方法において、アリールブロミド化合物を、ビス−ピナコラト−ジボロンによるPd介在反応を用いて、ボロネート化合物(I−1d)などの所望のカップリングパートナーに変換する。多くの官能基が当業者により化合物I−1dに導入することができる。フェニルスルホン類似体の一般的な合成を下記の中間体スキーム1に示す。タイプI−1dの中間体化合物は、適当に置換された1−ブロモ−3−フルオロベンゼン化合物(I−1a)を適当な塩基(例えば、LHMDS)で処理し、続いてチオール試薬(RSNa)を加えて、化合物I−1bを得ることによって調製することができる。このスルホン化合物をmCPBAで酸化することにより化合物I−1cを得ることができる。続いて、ブロミド化合物をパラジウムボロニル化条件(例えば、PdCl2(dppf)、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびKOAc)で処理して、中間体化合物I−1dを得る。当業者に公知のこの経路を改変して、RD2における様々な置換基を得ることができる。例えば、カルボン酸をTHF中でBH3などの試薬で還元してメチルアルコールが供される。
(2−フルオロ−6−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノール
4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メチルチオ)安息香酸の製造
(4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メチルチオ)フェニル)メタノールの製造
(4−ブロモ−2−フルオロ−6−(メタンスルホニル)フェニル)−メタノールの製造
(2−フルオロ−6−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノールの製造
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン
N,N−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
3−ブロモ−N,N−ジメチルベンズアミドの製造
1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1−(3−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
2−(3−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
(3−ブロモフェニル)(シクロプロピル)スルファンの製造
2−(3−((ジフルオロメチル)スルホニル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
(3−ブロモフェニル)(ジフルオロメチル)スルファンの製造
(2−クロロ−6−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノール
2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパンアミド
2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパンニトリルの製造
2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパンアミドの製造
2−メチル−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパンアミドの製造
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.53 (dt, J=7.22, 1.04 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J=7.84, 2.07, 1.38 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.90 (d, J=17.32 Hz, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 1.31 (s, 12 H).
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルバルデヒド
4−ブロモ−2−(2−メチルアリル)フェノール
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルバルデヒド
本発明の化合物の製造
スキーム1
{4’−[5−クロロ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−3’−(5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ビフェニル−4−イル}メタノール
1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)アニリンの製造
1−(2−アジド−4−ブロモフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
1−(2−アジド−4−ブロモフェニル)−5−クロロ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
1−(5−ブロモ−2−(5−クロロ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
{4’−[5−クロロ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−3’−(5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ビフェニル−4−イル}メタノールの製造
5−(4−クロロフェニル)−1−{4−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
2−メチル−1−[3’−(メチルスルホニル)−3−(5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ビフェニル−4−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
メチル 1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレートの製造
2−メチル−1−(3’−(メチルスルホニル)−3−(5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ビフェニル−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の製造
2−メチル−1−[3’−(メチルスルホニル)−3−(5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ビフェニル−4−イル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの製造
5−[4−(フルオロメチル)フェニル]−1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール
メチル 4−(ヒドロキシメチル)ベンゾエートの製造
メチル 4−(フルオロメチル)ベンゾエート
4−(フルオロメチル)安息香酸の製造
2−ブロモ−1−(4−(フルオロメチル)フェニル)エタノンの製造
(2−(4−(フルオロメチル)フェニル)−2−オキソエチル)トリフェニルホスホニウム ブロミドの製造
1−(4−(フルオロメチル)フェニル)−2−(トリフェニルホスホラニリデン)エタノンの製造
5−(4−(フルオロメチル)フェニル)−1−(4−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル)−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
5−[4−(ジフルオロメチル)フェニル]−1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール
メチル 4−(ジフルオロメチル)ベンゾエートの製造
1−(4−(4−(ジフルオロメチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
1−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−4−(ジフルオロメチル)−2−メチル−1H−イミダゾールの製造
5−ブロモ−2−(4−(ジフルオロメチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)アニリンの製造
1−(5−ブロモ−2−(4−(ジフルオロメチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
1−(5−クロロ−3’−(メチルスルホニル)−4−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ビフェニル−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
1−(2−クロロ−6−フルオロ−4−ニトロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
1−(2−アジド−6−クロロ−4−ニトロフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
1−(3−クロロ−5−ニトロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
3−クロロ−5−(5−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−4−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)アニリンの製造
1−(5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−{5−フルオロ−3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール
(Z)−N’−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロフェニル)アセトイミドアミドの製造
(Z)−N’−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロフェニル)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)アセトイミドアミドの製造
1−(4−ブロモ−2−フルオロ−6−ニトロフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
(3−フルオロ−3’−{5−[1−(4−メチルフェニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル}−5−(メチルスルホニル)−4’−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−4−イル)メタノール
3−(p−トリル)−1−(トリフェニルホスホラニリデン)ブタン−2−オンの製造
1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(1−p−トリルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
(4−クロロフェニル)(1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
ホスホランの製造
(1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)(4−クロロフェニル)メタノンの製造
(4−クロロフェニル)(1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノンの製造
1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−1−(1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)エタノール
1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロ−1−(1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)エタノールの製造
5−[(4−クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
5−[(4−クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル]−1−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
{4’−[5−クロロ−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]−3’−[1−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]−3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル}メタノール
1−(4−ブロモ−2−エチニルフェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
5−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの製造
1−(4−クロロフェニル)−5−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1H−ピラゾール
1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)エタノールの製造
1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)エタノンの製造
1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オンの製造
5−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾールの製造
(3’−(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−フルオロ−4’−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)メタノールの製造
(E)−1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン−1−オンの製造
5−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾールの製造
5−(4−クロロフェニル)−4−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−1,3−オキサゾール
N−((5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)(トシル)メチル)ホルムアミドの製造
1−(4−ブロモ−2−(イソシアノ(トシル)メチル)フェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
4−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(4−クロロフェニル)オキサゾールの製造
{3’−[4−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−5−イル]−3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−4’−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−4−イル}メタノール
N−((4−クロロフェニル)(トシル)メチル)ホルムアミドの製造
1−クロロ−4−(イソシアノ(トシル)メチル)ベンゼンの製造
5−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−クロロフェニル)オキサゾールの製造
(4’−(4−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−3’−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メタノール
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニトリルの製造
1−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エタノンの製造
2−(4−アセチル−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−ブロモベンゾニトリルの製造
5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(2−メチル−1,3−ジチオラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの製造
5−ブロモ−2−(4−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの製造
5−ブロモ−2−(4−(1,1−ジフルオロエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズアルデヒドの製造
2−メチル−4−{3’−(メチルスルホニル)−4−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−3−イル}−5−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール
2−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリルの製造
1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンの製造
2−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−オキソ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸エチルの製造
4−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−メチル−5−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾールの製造
5−(4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチル−4−(4−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)オキサゾール
2−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリルの製造
1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン
2−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチルアセテート
4−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−5−(4−(ジフルオロメトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルオキサゾール
2,2−ジフルオロ−5−(2−メチル−4−(4−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イル)オキサゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−オール
メチル 3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキシレートの製造
メチル 2−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキシレートの製造
メチル 2,2−ジフルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキシレートの製造
メチル 2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルボキシレートの製造
2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−オールの製造
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−カルバルデヒドの製造
(1−(3−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)−3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の製造
エチル 2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレートの製造
(1−(4−ブロモ−2−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノールの製造
2−(1−(3−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−5’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オール
2−(1−(4−ブロモ−2−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロパン−2−オールの製造
1−(3−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)−3’−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
1−(4−ブロモ−2−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸の製造
1−(4−ブロモ−2−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの製造
1−(4−ブロモ−2−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニトリルの製造
1−(1−(3−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)−3’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エタノール
1−(4−ブロモ−2−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドの製造
1−(1−(4−ブロモ−2−(5−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−メチルオキサゾール−4−イル)フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エタノールの製造
{3’−(2−エチル−4−{4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}−1,3−オキサゾール−5−イル)−3−フルオロ−5−(メチルスルホニル)−4’−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ビフェニル−4−イル}メタノール
2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリルの製造
2−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−ヒドロキシ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノンの製造
1−(5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル プロピオネートの製造
(3’−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−3−フルオロ−4’−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)メタノール
5−ブロモ−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾニトリルの製造
5−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)ベンズイミドアミドの製造
1−(4−ブロモ−2−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)−2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールの製造
(3’−(4−シクロプロピル−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−3−フルオロ−4’−(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−4−イル)メタノール
Claims (22)
- 式
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−OH、またはハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、5もしくは6員ヘテロサイクリル、または5もしくは6員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、5もしくは6員ヘテロサイクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてよいものであり;
各RAは、独立して、RA1、−C1−C6 アルキレン−RA1、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してRA1、C1−C6アルキル、または−C1−C6 アルキレン−RA1である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく;
各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、または−C(O)ORであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
ただし、R A が−C 1 −C 6 アルキレン−R A1 である場合、R A1 はハロゲンではなく;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4 アルキレン−OH、−C1−4 アルキレン−O−C1−3アルキル、−C1−3 アルキレン−NR2、−C1−3 アルキレン−CO2H、−C1−3 アルキレン−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3 アルキレン−OR、−C1−3 アルキレン−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、−CN、C1−3ハロアルキル、−C(O)−C1−3アルキル、−CO−NH2、−CO−N(R)2、または−C1−3 アルキレン−OHであって、
各RD1およびRD2は、独立して、RD3、C1−C6アルキル、−C1−C6 アルキレン−RD3、C1−C6ハロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してRD3、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または−C1−C6 アルキレン−RD3である1、2、3、または4個の基で適宜置換されていてもよく、
各RD3は、独立して、ハロゲン、シアノ、−OR、−NR2、−SR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−S(O)R、−S(O)2R、−S(O)NR2、−S(O)2NR2、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、−N(R)S(O)2OR、−N(R)S(O)2NR2、または−S(O)2N(R)C(O)NR2;
ただし、R D1 およびR D2 が−C 1 −C 6 アルキレン−R D3 である場合、R D3 はハロゲンではなく;ならびに
RCは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、シアノ、またはニトロであり;
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6 アルキレン−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6 ハロアルキレン−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、またはC3−C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、シアノ、−OR3、−N(R3)2、−N(R3)S(O)2R3、−N(R3)S(O)2OR3、または−N(R3)S(O)2N(R3)2であって、各R3は、独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式I
Lは、単結合、−[C(R1)2]m−、−シクロプロピル−、または−CO−であり;
mは、1または2であり;
R1は、独立して、H、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−OH、またはハロから選択され;
Aは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、1H−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−2(1H)−オン、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、またはピペリジニルであって、Aは、1、2、または3個のRA基で適宜置換されていてもよく;
各RAは、独立して、ハロ、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−R、−NR2、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6 アルキレン−C3−6シクロアルキル、−S−R、−CO−R、−C(O)O−R、−C1−6 アルキレン−CO−NR2、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか;
あるいは、隣接する炭素上の2個のRAは、結合して、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−O−、または−O−CF2−O−を形成することができ;
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4 アルキレン−OH、−C1−4 アルキレン−O−C1−3アルキル、−C1−3 アルキレン−NR2、−C1−3 アルキレン−CO2H、−C1−3 アルキレン−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3 アルキレン−OR、または−C1−3 アルキレン−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく;
RB1は、水素、C1−3アルキル、ハロ、またはC1−3ハロアルキルであり;
RB2は、水素またはハロであり;
RB3は、水素、C1−3アルキル、ハロ、−CN、C1−4ハロアルキル、シクロプロピル、−CO−NH2、−CO−NR2、または−C1−3 アルキレン−OHであり、
RCは、水素、ハロゲン、またはシアノであり;
nは、0、1、2、3、または4であり;ならびに
RD1は、−SO2−C1−6アルキル、−SO2−C1−6ハロアルキル、−SO2−C3−6シクロアルキル、−SO2−C1−6 アルキレン−OH、−SO2−C1−6 アルキレン−O−C1−6アルキル、−C(Me)2−COOH、−C(Me)2−CONR2、−シクロプロピル−CONR2、−SO2NR2、−SO2NR−C1−6 アルキレン−OH、−SO2−ピロリジニル、または−CONR2であり、
RD2は、独立して、−C1−6 ハロアルキレン−C1−6 アルキレン−OH、ハロ、−C1−6 アルキレン−O−C1−6アルキル、C1−6 アルキレン−NHSO2−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、または−O−C1−6 アルキレン−O−C1−6ハロアルキルであり、
各R基は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C1−C6 アルキレン−R2、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6 ハロアルキレン−R2、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、−OR3であって、各R3は、独立して水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - RB1が、H、アルキル、またはハロアルキルであり;
RB2が、H、アルキル、またはハロであり;ならびに
RCが、水素またはハロである、請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Lが、単結合であり;ならびに
Aが、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 環Cが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、C2−3アルケニル、C1−3ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、−CF3、−C1−4 アルキレン−OH、−C1−4 アルキレン−O−C1−3アルキル、−C1−3 アルキレン−NR2、−C1−3 アルキレン−CO2H、−C1−3 アルキレン−NHSO2−C1−3アルキル、−NH−C1−3 アルキレン−OR、または−C1−3 アルキレン−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 環Cが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、C1−4アルキル、−CF3、シクロプロピル、−C1−3 アルキレン−N(CH3)2、−C1−4 アルキレン−OH、または−C1−4 アルキレン−O−C1−3アルキルで適宜置換されていてもよいものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 環Cが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員ヘテロ環であって;環Cが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Cは、−CH3、−CF3、またはシクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- RD1が、−SO2−CH3、または−SO2NR2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- RD1が、−SO2−CH3である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 疾患または障害を治療するための請求項16に記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、脳卒中、高血糖症、脂質異常症、乾癬、加齢およびUVによる皮膚しわ、糖尿病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質障害、肥満症、または心血管疾患から選択されるものである医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、または脂質異常症である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、糖尿病である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 肝臓X受容体の活性に関連する疾患または障害の治療のための、請求項16に記載の医薬組成物。
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