KR20050073110A - 간 ｘ 수용체의 항진제 - Google Patents

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KR20050073110A
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방찬식
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박종우
이마니시나오키
오카자키토시오
우성호
박옥구
강수진
우가와토오루
이다모토코
니시지마사토미
이선화
정경하
김경희
오윤경
김미선
박미정
김화동
박희동
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Abstract

본 발명은 간 X 수용체(Liver X receptors; LXRs)의 조절에 유용한 하기 화학식 1의 화합물, 그의 제조방법, 및 화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서 X, A1, A2, (G)n, (Y)n, J, 및 E 는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

간 Ｘ 수용체의 항진제 {Liver X receptor agonists}
본 발명은 간 X 수용체(Liver X receptors; LXRs)의 조절에 유용한 하기 화학식 1의 화합물, 그의 제조방법, 및 화학식 1의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 그의 LXRs 조절능력으로 인하여 혈중 콜레스테롤 수준을 낮추고 동맥경화증을 치료 또는 예방하는데 유용하게 사용될 수 있다.
콜레스테롤은 담즙 및 스테로이드 호르몬의 합성에 사용되며 세포막의 주된 구성성분이다. 콜레스테롤은 생체내에서 합성되기도 하고 (de novo synthesis) 외부로부터 섭취되기도 한다. 동맥 혈관벽에 콜레스테롤이 과도하게 축적되면 동맥경화증을 야기시키는데, 동맥경화증은 진행성의 질환이며 플라그(plaque)가 형성되는 특징을 나타낸다. 동맥경화증은 심장질환 및 뇌졸중의 원인이 되기도 하는데, 서구 사회 사망의 절반이 이러한 심장질환 및 뇌졸중에 기인한다. 플라그는 혈류를 방해하며 혈병의 형성을 촉진시키고, 궁극적으로는 심장발작(heart attacks), 뇌졸중(stroke) 및 파행(claudication)을 야기시킨다. 동맥경화증 및 관련 질환들의 치료제 개발은 콜레스테롤의 합성 및 대사경로의 변형에 초점을 두고 이루어져 왔다. 최근에 LXRs가 콜레스테롤 항상성에 있어 중심적인 역할을 수행하는 성분인 것으로 확인되었다.
LXRs는 원래 핵수용체 수퍼패밀리의 오르판 멤버(orphan member)인 것으로 확인되었다. LXRα에 대한 리간드는 현재 22(R)-하이드록시콜레스테롤, 24(S)-하이드록시콜레스테롤, 24,25(S)-에폭시콜레스테롤과 같은 옥시스테롤류인 것으로 알려져 있다(Janowski, et al., Nature, 1996, 383, 728-731). 2개의 LXR 단백질 α 및 β는 포유류에서 발견되었다. LXRβ는 시험된 거의 모든 조직에서 발견된 반면, LXRα의 발현은 상당히 제한되어 있으며, 간에서 가장 높은 수준으로 발견되었고, 신장, 소장, 비장, 및 부신에서는 더 낮은 수준으로 발견되었다((Willy, et al., Genes Dev., 1995, 9, 1033-45). LXRs는 레티노이드 X 수용체(RXRs)와 함께 헤테로다이머로서 기능하며, LXR/RXR 헤테로다이머 복합체는 RXR 리간드 및 옥시스테롤 모두에 의해 활성화된다(Janowski et al., Nature383, 1996, 728-31). LXRs 및 그들의 옥시스테롤 리간드의 발현 패턴은 이들 수용체가 콜레스테롤 대사에 있어서 어떤 역할을 수행함을 시사해주고 있다. 실험결과, 콜레스테롤 7α-하이드록실라제(cyp7a) 프로모터가 옥시스테롤 및 레티노이드에 의존하는 방식으로 LXR/RXR 헤테로다이머에 의해 활성화될 수 있는 기능성 LXR 반응인자(functional LXR response element)를 포함하는 것으로 나타났다(Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 3137-40). 실제로, LXRα(-/-) 마우스의 경우 CYP7a를 암호화하는 유전자의 전사를 유도하는데 실패하였다. 또한, 녹-아웃 마우스는 섭취된 콜레스테롤의 증가에 정상적으로 반응하는 능력을 상실하였으며, de novo로 합성된 콜레스테롤을 초과하는 어떤 콜레스테롤에 대해서도 견디지 못하였다(Peet, et al, Cell, 1998, 93, 693-704). 여러 가지의 다른 LXR 표적 유전자들이 알려져 있으며, 이들의 예로는 리포프로테인 리파아제(=LPL) (Zhang, et al, J. Biol. Chem., 2001, 276(46), 43018-24), ATP 카세트 결합 프로테인(Repa, et al, Science, 2000 , 289, 1524-9), 콜레스테롤 에스테르 전이 프로테인(=CETP)(Luo & Tall, J. Clin. Invest., 2000, 105, 513) 및 스테롤 조절인자-결합 프로테인 1c(=SREBP-1c) (DeBose-Boyd, et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2001, 98(4), 1477-82)를 들 수 있다.
LXRα는 콜레스테롤 합성, 그의 세포내 유출(Fielding & Fielding, Biochim. Biophys. Acta, 2001, 1533, 175-89) 및 콜레스테롤 대사에 포함된 유전자의 발현을 조절한다. 따라서, LXRα 항진제(들)은 그 자체로 또는 주지의 콜레스테롤-생합성 억제제 약물인 스타틴(statins)와 함께 혈중 콜레스테롤 수준을 조절하는데 유용하게 사용될 수 있다. T0901317 및 하이포콜라미드와 같은 LXR 항진제에 대한 최근 연구 결과는 콜레스테롤 수준이 LXR 항진제(들)에 의해 조절될 수 있다는 것을 더욱 확신시켜주고 있다(Schultz, et al, Genes & Development, 2000, 14(22), 2831-8; Song & Liao, Steroids, 2001, 66, 673-81). 콜레스테롤-저하요법에 있어서 LXR 항진제의 역할은 최근 리뷰 논문에 잘 정리되어 있다(Izzat, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 293(2), 315-20; Repa, J.J., and Mangelsdorf, D.J., Nature Med. 2002, 8(11), 1243-48; Lund, E.G., Ateroscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23, in press).
마우스에서 GW3965 및 T0901317의 항-동맥경화증 효과에 대한 생체내 연구 결과는 강력하고 특이적인 LXR 항진제가 인간의 심혈관계 질환 치료제로 사용될 수 있음을 보여주고 있다(Joseph, S.B., et al, Proc Natl Acad Sci. U.S.A. 2002, 99, 7604-9; Terasaka, N., et al, FEBS Lett 2002, 26711, 1-6).
LXRα의 중요성, 특히 콜레스테롤 생합성 및 대사의 정밀한 조절에 있어서의 중요성을 고려할 때, LXRα의 조절자는 콜레스테롤 담석, 동맥경화증, 리피드 축적 질환, 비만 및 당뇨를 포함한 콜레스테롤 및 담즙 대사와 관련된 질환의 치료제로서 유용하다. 이러한 치료제는 또한 관상 심장질환과 같은 혈청내 콜레스테롤 과잉증과 관련된 질환의 치료에도 유용하다.
이에 본 발명자들은 효과적인 LXRs의 항진제를 개발하고자 노력하였으며, 그 결과 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 화합물이 세포에서 LXRα 기능의 조절에 효과적임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭을 함유함을 특징으로 하는 LXRα 기능항진제 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명은 LXRα 조절기능을 갖는 하기 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서
X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
A1 및 A3 는 각각 독립적으로 임의로 헤테로 원자 또는 그룹을 포함할 수 있는 포화 또는 불포화된 3 내지 6원 모노사이클 또는 7 내지 12원 융합된 바이사이클을 나타내며,
A2 는 상기 A1 및 A3 에 대해 정의된 바와 동일하거나 존재하지 않고;
A4 는 OR 또는 NR2를 나타내며, 여기에서 NR2 는 환원자로서 산소 원자를 추가로 함유할 수 있는 3- 내지 10-원 사이클릭아민을 형성할 수 있고, 사이클릭아민은 -CO2R 그룹에 의해 치환될 수 있으며;
(G)n, (Y)n, 및 (Z)n 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 또는 OR를 나타내거나, 하이드록시, 퍼할로알킬, 아릴, 및 -CO2R로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내거나, 헤테로알킬, 아릴헤테로알킬 또는 옥소를 나타내거나, -SO2R에 의해 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내거나, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -SO2NR2, -NR2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고, 여기에서 n 은 한분자내에서 서로 상이할 수 있으며 0 내지 10의 수를 나타내고;
J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, -OR, 또는 -NR2를 나타내며;
E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내고;
Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, -P[(=O)OR]-, 또는 -SO2-CH2- 를 나타내며;
R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 다음과 같이 정의될 수 있다.
입체이성체: 본 발명에 따른 화합물은 비대칭탄소를 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 형태로 분리될 수도 있고 라세미체로서 직접 사용될 수도 있다. 광학적으로 순수한 화합물은 광학 활성을 갖는 출발물질로부터 제조될 수도 있고, 합성 후 또는 합성 중에 키랄 정지상을 사용한 HPLC에 의한 분리, 키랄 유도체화(chiral derivatization)나 디아스테레오머릭 염의 형성 등을 통한 분할과 같은 통상의 방법에 따라 분리될 수 있다. 올레핀이나 C=N 이중결합에 있어서의 기하이성체 등도 또한 존재할 수 있으며 다른 언급이 없는 한 이들 기하이성체도 본 발명의 대상이다. 따라서 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 특별히 지정되지 않는 한, 이러한 광학이성체, 라세미체, 디아스테레오머, 또는 기하이성체 형태 모두 본 발명에 포함된다.
동위원소 변이체: 본 발명에 따른 화합물은 또한 중수소(들) 또는 삼중수소(들)과 같은 동위원소를 포함하도록 합성될 수 있으며 이들도 본 발명의 범위에 포함된다. 인, 황 등의 다른 원자에 대한 동위원소 변이체도 또한 유사하게 취급될 수 있다.
용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 포화되거나 불포화되고 임의로 2개 또는 그 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 탄소수 1 내지 12개의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 화학식 1의 화합물에 대한 정의에서 용어 "알킬"은 "사이클로알킬"을 포함하는 개념으로 사용된다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 황 또는 규소 원자를 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬 그룹중의 탄소 위치에 탄소 대신에 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는(산화 상태나 치환 패턴에 무관함) 상기 정의된 "알킬"그룹을 의미한다. 여기에서 질소 및 황 원자(들)는 산화될 수 있으며, 질소 원자(들)은 임의로 추가의 치환체를 포함하거나 4가 상태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물에 대한 정의에서 용어 "헤테로알킬"은 "헤테로사이클로알킬"을 포함하는 개념으로 사용된다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 융합이나 공유결합을 통해서 연결된 디 또는 트리사이클릭 방향족 치환체를 의미한다. 각각의 환은 0 내지 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황 원자)를 포함할 수 있고, 여기에서 질소 및 황 원자는 추가로 산화되고/되거나 질소 원자(들)은 추가의 치환체를 포함하거나 4가 상태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물에 대한 정의에서 용어 "아릴"은 "헤테로아릴"을 포함하는 개념으로 사용되며, 때때로 용어 "헤테로아릴"이 "헤테로 원자(들)"을 포함하는 환을 특정하기 위해 사용될 수 있다. "아릴" 그룹의 예는 다음을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
ⅰ) 푸란, 티오펜, 피롤, 디아졸[1,2- = 피라졸, 1,3- = 이미다졸], 트리아졸(1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 옥사디아졸(1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 1,3,4-), 티아디아졸(1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 1,3,4-)과 같은 5원환.
ⅱ) 페닐, 피리딘, 디아진(1,2-, 1,3-, 1,4-), 트리아진(1,2,3-, 1,2,4-), 테트라진(1,2,3,4-, 1,2,4,5-, 1,2,3,5-)과 같은 6원환.
ⅲ) 상기 언급된 환의 융합환으로서 5-to-5, 5-to-6, 6-to-6 의 조합.
ⅳ) 상기 언급된 환이 선형의 공유결합에 의해 연결된 5-to-5, 5-to-6, 6-to-6 의 조합.
ⅴ) 상기 i) 내지 iv) 카테고리에 속하는 그룹의 융합 또는 선형 조합으로서 환의 개수가 3을 초과하지 않는 조합.
"방향족"환이 치환된 위치 (즉, "방향족" 잔기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치)는 허용되는 어떤 위치일 수도 있다. 예를 들어, "방향족" 그룹이 이소퀴놀린인 경우, 약물 분자의 나머지 부분은 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에 결합될 수 있다.
용어 "특정 아릴" 그룹은 벤조디옥솔, 2,2-디플루오로벤조디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸란, 1,4-벤조디옥산, 1,4-벤조피페라진, [4,5-a]벤족사졸린을 의미한다.
용어 "아릴알킬"은 "방향족" 그룹이 추가의 C1-C6 탄화수소 (직쇄 또는 측쇄이며 포화 상태에 무관함) 링커를 포함하는 잔기를 의미한다. 분자의 나머지 부분은 "아릴알킬"의 "아릴" 부분이 아니라 "알킬" 부분에 결합되어야만 한다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지 부분이 알킬 그룹에 결합하는 위치에 산소를 포함하는 "알킬"을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹을 의미한다.
용어 "퍼할로알킬"은 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 또는 이들의 조합이며 포화 상태에 무관한 C1-C6 탄화수소로서 적어도 하나 이상의 수소원자가 "할로겐" 원자로 대체된 것을 의미한다.
용어 "프로드럭"은 공유결합에 의해 변형된 물질(들)로서 화학식 1의 활성 친약물(parent drug)을 방출하는 물질을 의미한다. "프로드럭"의 예로는 활성 약물이 카복실산인 경우 카복실산의 에틸에스테르, 활성 약물이 아민인 경우 아민의 에틸카바메이트를 들 수 있다. 인체 내에서 활성 약물을 방출하는 실제 메카니즘은 자발적인 붕괴일 수도 있고 효소에 의한 전환일 수도 있다.
"약제학적으로 허용되는"은 철저하게 의학적인 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제나 합병증이 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 인체(및 동물들)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 복용형태를 가리킨다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 친화합물이 그의 산 또는 염기 염으로 변형된 "개시된 화합물(들)의 유도체(들)"을 나타낸다. 본 발명에서 "약제학적으로 허용되는 염"은 염기성 또는 산성 부위를 가지는 친화합물로부터 통상의 화학적 수단에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적합한 산 또는 염기와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 목적으로 사용되는 경우, 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매가 일반적으로 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A. 1985, 1418)을 참고할 수 있다.
[1] 첫 번째 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭을 제공하며, 이들과 함께 통상 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서
X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
A1 및 A3 는 각각 독립적으로 임의로 헤테로 원자 또는 그룹을 포함할 수 있는 포화 또는 불포화된 3 내지 6원 모노사이클 또는 7 내지 12원 융합된 바이사이클을 나타내며,
A2 는 상기 A1 및 A3 에 대해 정의된 바와 동일하거나 존재하지 않고;
A4 는 OR 또는 NR2를 나타내며, 여기에서 NR2 는 환원자로서 산소 원자를 추가로 함유할 수 있는 3- 내지 10-원 사이클릭아민을 형성할 수 있고, 사이클릭아민은 -CO2R 그룹에 의해 치환될 수 있으며;
(G)n, (Y)n, 및 (Z)n 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 또는 OR를 나타내거나, 하이드록시, 퍼할로알킬, 아릴, 및 -CO2R로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내거나, 헤테로알킬, 아릴헤테로알킬 또는 옥소를 나타내거나, -SO2R에 의해 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내거나, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -SO2NR2, -NR2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고, 여기에서 n 은 한분자내에서 서로 상이할 수 있으며 0 내지 10의 수를 나타내고;
J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, -OR, 또는 -NR2를 나타내며;
E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내고;
Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, -P[(=O)OR]-, 또는 -SO2-CH2- 를 나타내며;
R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타낸다.
[2] 바람직한 구체예에서, 본 발명은
X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
A1 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며,
A2 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 존재하지 않고,
A3 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 특정 아릴 그룹을 나타내며,
(G)n, (Y)n, 및 (Z)n 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -SO2NR2, -NR 2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고, 여기에서 n 은 한분자내에서 서로 상이할 수 있으며 0 내지 10의 수를 나타내고,
J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, -OR, 또는 -NR2를 나타내며,
E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내고,
Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, 또는 -P[(=O)OR]- 를 나타내며,
R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타내는 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
[3] 좀더 바람직한 구체예에서, 본 발명은
X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
A1 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며,
A2 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 존재하지 않고,
A3 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 특정 아릴 그룹을 나타내며,
(G)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, 또는 -C(=O)NR2 를 나타내고,
(Y)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR 2, 또는 -NRCOR을 나타내며,
(Z)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR2, -NR2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고,
n 은 각각 0 내지 10의 수를 나타내며,
J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, -OR, 또는 -NR2를 나타내고,
E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내며,
Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, 또는 -P[(=O)OR]- 를 나타내고,
R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타내는 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
[4] 좀더 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은
X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
A1 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며,
A2 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 존재하지 않고,
A3 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 특정 아릴 그룹을 나타내며,
(G)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, 또는 -C(=O)NR2 를 나타내고,
(Y)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR 2, 또는 -NRCOR을 나타내며,
(Z)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR2, -NR2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고,
n 은 각각 0 내지 10의 수를 나타내며,
J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, 또는 -OR을 나타내고,
E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내며,
Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, 또는 -P[(=O)OR]- 를 나타내고,
R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타내는 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.
[5] 특별히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물 또는 이 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다:
(E)-2-페닐설포닐-3-페닐아크릴로니트릴(1)
(E)-2-페닐설포닐-3-(4-비페닐)아크릴로니트릴(2)
(E)-2-페닐설포닐-3-(3-비페닐)아크릴로니트릴(3)
(E)-2-페닐설포닐-3-(2-비페닐)아크릴로니트릴(4)
(E)-2-페닐설포닐-3-사이클로헥실아크릴로니트릴(5)
(E)-2-페닐설포닐-3-(4-디메틸아미노페닐)아크릴로니트릴(6)
(E)-2-페닐설포닐-3-(3-피리딜)아크릴로니트릴(7)
(E)-2-페닐설포닐-3-(4-피리딜)아크릴로니트릴(8)
(E)-2-페닐설포닐-3-(이미다졸-2-일)아크릴로니트릴(9)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-클로로에틸)피롤-2-일]아크릴로니트릴(10)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(11)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(12)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-피리딜)피롤-2-일]아크릴로니트릴(13)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(14)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(15)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4-디플루오로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(16)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]피롤-3-일}아크릴로니트릴(17)
(E)-2-페닐설포닐-3-[(1-페닐-3,5-디메틸)피라졸-4-일]아크릴로니트릴(18)
(E)-2-페닐설포닐-3-[(3-페닐)피라졸-4-일]아크릴로니트릴(19)
(E)-2-페닐설포닐-3-[(1-페닐-2-클로로-4-메틸)피라졸-3-일]아크릴로니트릴(20)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4-디플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(21)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]피롤-2-일}아크릴로니트릴(22)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,6-디-이소프로필페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(23)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,3,4-트리플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(24)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로-4-브로모페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(25)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(26)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,4-디플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(27)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(28)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(29)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(30)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(31)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(32)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(33)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3-플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(34)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(35)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(36)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피롤-2-일]아크릴로니트릴(37)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-메톡시페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(38)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-클로로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(39)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-브로모페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(40)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-요오도페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(41)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-시아노페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(42)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,6-디브로모페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(43)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(44)
(E)-2-페닐설포닐-3-(피페리딘-1-일)아크릴로니트릴(45)
(E)-2-페닐카보닐-3-[1-(2-요오도페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(46)
(E)-2-페닐카보닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(47)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(48)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(49)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(50)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(101)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-에틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(102)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-에틸-5-메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(103)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-요오도페닐)피롤-2-일]프로펜산 아미드(104)
(E)-2-(2,4-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(105)
(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(106)
(E)-2-(4-클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(107)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(109)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(110)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]프로판니트릴(111)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]-3-부텐-2-온(112)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(113)
(E)-2-(3-브로모페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(115)
(E)-2-(3-클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(116)
(E)-2-(3-메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(118)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]아크릴로니트릴(119)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-사이클로헥실피롤-3-일]아크릴로니트릴(120)
(E)-2-(3-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(121)
(E)-2-(4-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(122)
(E)-1-페닐설포닐-2-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]에텐(123)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(124)
(E)-2-(3,4-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(125)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(126)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(127)
(E)-2-(3-하이드록시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(128)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(129)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(130)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(131)
(E)-2-(3,5-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(132)
(E)-2-(3,5-디클로로페닐)설피닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(133)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-사이클로프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(134)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-사이클로프로필-5-메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(135)
(E)-2-(2-브로모페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(136)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-(5-2,2-디메틸프로판-1-일)피롤-3-일]아크릴로니트릴(137)
(E)-2-(2-나프틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(138)
(E)-2-(3-티에닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(139)
(E)-2-(4-플루오로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(140)
(E)-2-(2,5-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(141)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)-5-t-부틸피롤-2-일]아크릴로니트릴(142)
(E)-2-(4-메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(143)
(E)-2-(2-피리딜)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(144)
(E)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(145)
(E)-2-사이클로헥실설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(146)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-일]아크릴로니트릴(147)
(E)-2-(2-에톡시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(148)
(E)-2-(2-하이드록시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(149)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피라졸-3-일]아크릴로니트릴(150)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-2-일]아크릴로니트릴(151)
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필옥사졸-2-일]아크릴로니트릴(152)
(E)-2-(N-옥시도-2-피리딜)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(153)
(E)-2-(1-나프틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(154)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-브로모페닐)-5-메톡시인돌-3-일]아크릴로니트릴(155)
(E)-2-(1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(156)
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(2-클로로페닐)푸란-2-일]아크릴로니트릴(157)
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-일]아크릴로니트릴(158)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(159)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(160)
(E)-2-(3-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(161)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(162)
(E)-2-(3-하이드록시페닐)설포닐-3-[1-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(163)
(E)-2-(1-메틸이미다졸-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(164)
(E)-2-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(165)
(E)-2-(4-피리딜)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(166)
(E)-2-페닐메틸설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(167)
(E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(168)
(E)-2-(2-푸릴메틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(169)
(E)-2-페닐설포닐-3-(1,5-디메틸-2-페닐피라졸-3-온-4-일)아크릴로니트릴(170)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(171)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-(3,4-디하이드록시페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(172)
(E)-2-(3-플루오로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(173)
(E)-2-(2,3-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(174)
(E)-2-(벤즈이미다졸-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(175)
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-3-일)티오펜-2-일]아크릴로니트릴(176)
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)티오펜-2-일]아크릴로니트릴(177)
(E)-2-(2-t-부틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(178)
(E)-2-(3-하이드록시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(179)
(E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(180)
(E)-2-(2-티아졸릴)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(181)
(E)-2-(3-메톡시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(182)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(183)
(E)-2-(1-나프틸)설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(184)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(185)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(186)
(E)-2-(3-시아노페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(187)
(E)-2-(3-아미노카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(188)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(189)
(E)-2-(2-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(190)
(E)-2-(2-하이드록시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(191)
(E)-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(192)
(E)-2-(5-시아노티오펜-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(193)
(E)-2-(2,3,5,6-테트라클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(194)
(E)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(195)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(196)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-페닐이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(197)
(E)-2-(5-브로모티오펜-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(198)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-시아노페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(199)
(E)-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(200)
(E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(201)
(E)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(202)
(E)-2-(6-하이드록시피리딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(203)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-요오도페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(204)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(205)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-메탄설포닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(206)
(E)-2-(2-메틸푸란-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(207)
(E)-2-(2-푸릴)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(208)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(210)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(211)
(E)-2-(이소퀴놀린-5-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(212)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(213)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(214)
(E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(215)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-브로모-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(216)
(E)-2-(2-트리플루오로메틸페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(217)
(E)-2-(2-에틸페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(218)
(E)-2-페닐설포닐-3-[3-브로모-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-2-일]아크릴로니트릴(219)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-부틸)피롤-3-일]아크릴로니트릴(220)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2-메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(221)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-메틸-2-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(222)
(E)-2-(2-트리플루오로메톡시)페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(223)
(E)-2-(2,6-디메틸페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(224)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2,4-디메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(226)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2-메톡시카보닐페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(227)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2-카복실페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(228)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-사이클로부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(229)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(5-메틸티아졸-2-일)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(230)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(231)
(E)-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-시아노페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(232)
(E)-2-(4-메틸티오펜-3-일)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(233)
(E)-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(234)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2-아미노카보닐페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(235)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(236)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2-아미노카보닐-4-플루오로페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(237)
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-메틸-1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(238)
(E)-2-(2-이소프로필페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(239)
(E)-2-(2-클로로-6-메틸페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(240)
(E)-2-(2,6-디메틸페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(241)
(E)-2-(2,2-디플루오로-[1,3]-벤조디옥솔-4-일)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(242)
(E)-2-(2-메틸페닐)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(245)
(E)-2-(3-메틸티오펜-2-일)설포닐-3-[2-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(246)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(5-클로로-2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(251)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(252)
(E)-2-(3,5-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(253)
(E)-2-(2-티오펜)설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(254)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-에틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(255)
(E)-2-(2,6-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(256)
(E)-2-(2,6-디메틸페닐)설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(257)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-아세틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(258)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(259)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-메탄설포닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(260)
(E)-2-(2-아미노티오펜-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(261)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-이소프로필페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(262)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(6-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(263)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-아미노설포닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(264)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(N-프탈리미딜)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(265)
(E)-2-(2-메틸푸란-3-일)설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(266)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-메틸아미노카보닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(267)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4,6-디에톡시피리미딘-5-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(268)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-에톡시카보닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(269)
(E)-2-(3,5-디메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(270)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-시아노페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(271)
(E)-2-(2,6-디메틸페닐)설포닐-3-(1-페닐-2,3-디메틸피라졸린-5-온-4-일)아크릴로니트릴(272)
(E)-2-페닐설포닐-3-[3-(3,5-디클로로페닐옥시)페닐]아크릴로니트릴(273)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-카복시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(274)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(5-시아노피리딘-2-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(275)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(5-아미노카보닐피리딘-2-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(276)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-아세틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(277)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(6-아세틸-[1,3]-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(278)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(279)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-아세틸아미노-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(280)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-아세틸-6-하이드록시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(281)
(E)-2-(2-아세트아미노티오펜-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(282)
(E)-2-(2,6-디메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-아미노카보닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(283)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-아미노카보닐티오펜-3-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(284)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-시아노티오펜-3-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(285)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-니트로페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(286)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(5-트리플루오로메틸피리미딘-2-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(287)
(E)-2-(2,6-디메틸페닐)설포닐-3-{1-[2-이소프로필-4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(288)
(E)-2-(티오펜-2-일)설포닐-3-{1-[2-이소프로필-4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(290)
(E)-2-(1,1-디메틸에틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(293)
(E)-2-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(294)
(E)-2-페닐설포닐-3-메틸-3-[1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(321)
(E)-2-페닐설포닐-3-[4-클로로-1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(352)
(E)-2-에톡시카보닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(353)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(358)
(E)-2-에톡시카보닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(359)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(360)
(E)-2-(4-모폴리닐카보닐)-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(361)
(E)-2-카복실-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(362)
(E)-2-아미노카보닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(363)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(364)
(E)-2-(4-에톡시카보닐피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(366)
(E)-2-(4-카복실피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(367)
(E)-2-(3-에톡시카보닐피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(368)
(E)-2-(3-카복실피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(369)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일}아크릴로니트릴(370)
(E)-2-(4-모폴리닐카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일}아크릴로니트릴(371)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-[1-(4-메탄설포닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(372)
(E)-2-(4-모폴리닐카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(373)
(E)-2-(4-모폴리닐카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(374)
(E)-2-(N-에틸-N-메틸아미노카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(375)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(376)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-[1-(2-요오도페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(377)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-[1-(2-아미노카보닐-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(378)
(E)-2-(1-피롤리디닐카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일}아크릴로니트릴(379)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-(2-메틸인돌-3-일)아크릴로니트릴(380)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-{1-[4-(4-모폴리닐)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(381)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-{1-[4-(2-메탄설포닐페닐)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(382)
(E)-2-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)설포닐-3-[1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(385)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-[1-(4-에톡시카보닐메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(386)
(E)-2-페닐설포닐-3-(2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일)아크릴로니트릴(387)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-(2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일)아크릴로니트릴(388)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-(5-클로로-3-메틸-1-페닐피라졸-4-일)아크릴로니트릴(391)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-(6-메틸-피리딘-2-일)아크릴로니트릴(392)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-(2-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)아크릴로니트릴(393)
(E)-1-(1-피페리디닐카보닐)-2-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}에텐(394)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-(1-에톡시카보닐에틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(397)
(E)-2-(1-피페리디닐카보닐)-3-{1-[4-(1-에톡시카보닐에틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(398)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(399)
[합성]
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 용이하게 입수할 수 있는 출발물질 및/또는 공지의 중간체들로부터 제조할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 알데히드 또는 케톤 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 촉매의 존재 또는 부재하에 축합반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제조할 수 있다.
상기 식에서
A1, A2, (G)n, (Y)n, J, E, 및 X 는 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1에 도시한 바와 같다.
상기 반응에서, 치환기 (G)n, (Y)n, (Z)n, J, E, Q, A1, A 2, A3, 및 A4 등은 "구체적인" 치환기의 일반화된 형태이다. 즉, 예를 들어 (Z)1 치환기의 경우에 반응식에 나타낸 (Z)1은 최종 목적물의 (Z)1과 정확히 일치할 필요는 없다. 축합반응을 전후하여 또는 합성의 다른 단계 중에 최종 형태에서 목적하는 치환기로 전환될 수 있기 때문이다. 구체적으로 설명하면, -NH2 및 -NHBoc는 단순하게 서로 동일한 치환기로 취급되어야 한다. 왜냐하면 -NHBoc와 -NH2는 서로 쉽게 전환될 수 있기 때문이다. 이러한 종류의 일반화는 본 명세서 전체적으로 유효하다.
화학식 2의 중간체 화합물은 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다. 그중 한가지 방법은 공지의 5-원 헤테로사이클 (또는 좀더 일반적으로 A1 잔기)에 카보닐 그룹을 도입시키는 것이다. 또는, 카보닐 (또는 균등한 기능기)을 포함하는 출발물질을 사용하여 5-원 헤테로사이클 (또는 좀더 일반적으로 A1 잔기)를 형성할 수 있다. 어떤 경우에는 화학식 2의 화합물을 구입할 수도 있다. 합성에 이용된 많은 방법들은 개개 화합물의 합성에 관한 하기 실시예를 참조할 수 있다.
X가 -Q-A3-(Z)n 인 특별한 종류의 화학식 1의 화합물에 대해서는 여기에서 합성 경로를 설명하는 대신에 하기 실시예에 구체적으로 기술하였다.
X가 -Q-A4 인 화학식 1의 화합물의 경우 합성경로는 기본적으로 X가 -Q-A3-(Z)n 인 화학식 1의 화합물과 동일하며, 역시 하기 실시예에 구체적으로 기술하였다.
활성 메틸렌 화합물인 화학식 3의 화합물에 대해서도 많은 합성 방법이 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명에서 빈번하게 이용되는 중간체인 페닐설포닐아세토니트릴은 페닐티오아세토니트릴을 다양한 산화제로 산화시켜 제조할 수 있다. 산화반응은 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 메타클로로과벤조산 등과 같은 과산을 이용하거나 옥손(Oxone) 또는 과산화수소를 이용할 수 있다. 한편, 페닐티오아세토니트릴은 에탄올 중에서 소듐 에톡사이드의 존재하에 할로아세토니트릴을 페닐티올과 함께 축합시켜 얻을 수 있다. 이 반응에서 사용된 페닐티올은 상업적으로 입수할 수 있다. 상업적으로 입수할 수 없는 다른 티올들을 얻기 위해서는 3가지 합성방법을 이용할 수 있다. 먼저 아릴티올은 아릴설폰산, 아릴설핀산 및 아릴설펜산 유도체들의 환원에 의해 얻을 수 있다. 아릴티올은 또한 아릴 할라이드 (할라이드 = Br 또는 I)로부터 얻을 수 있다. 아릴 할라이드를 n-BuLi (또는 균등한 시약)을 사용하여 금속화한 다음 황(S8)을 사용하여 처리하면 아릴티올을 얻을 수 있다. 또한, 아릴알콜은 아릴티올의 전구체로서 이용될 수 있다. 아릴알콜을 N,N-디에틸티오카바모일 클로라이드 (또는 균등한 유도체)로 처리하면 아릴티오카바메이트가 생성되며, 재배열 및 가수분해 반응을 거쳐 아릴티올이 얻어질 수 있다. 활성 메틸렌 화합물에 대한 구체적인 설명도 역시 하기 실시예에 기술되어 있다. 또한, 특정 타입의 활성 메틸렌 화합물(3)에 대해서도 하기 실시예를 참조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 입체이성체로서 존재할 수 있으므로 본 발명은 화학식 1 화합물의 모든 활성 입체이성체 형태를 포함한다. 입체이성체는 그 상태로 사용될 수도 있고, 크로마토그래피, 결정화, HPLC, 비대칭염의 형성, 또는 유도체화-분리 프로토콜과 같은 표준 기술에 의해 분할될 수도 있다. 이러한 기술은 당업자에게 주지되어 있다.
상기한 본 발명의 방법에 따른 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수있다.
본 발명의 화합물은 LXR에 대하여 우수한 항진작용을 나타내므로 본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭을 함유함을 특징으로 하는 LXR 기능항진제 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 혈중 콜레스테롤 수준을 낮추고 동맥경화증을 치료 또는 예방하는데 우수한 효과를 나타내나 이들 질병에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 0.05 내지 2㎎의 범위가 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있다. 주사, 경구 및 비강 투여가 바람직하나, 피부, 복강, 후강 및 직장을 통하여 투여할 수도 있다.
주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경구투여용 고체투여 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 있으며, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 대표 화합물의 제조를 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 상기 반응식, 하기 제조예 및 실시예에서 화합물의 명칭에 사용되는 약어의 설명은 다음과 같다.
[약어]
EtOAc or EA: 에틸 아세테이트
Et3N: 트리에틸아민
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: 디메틸포름아미드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
MC or DCM: 메틸렌클로라이드
n-BuLi : n-부틸리튬
AN : 아세토니트릴
TFA : 트리플루오로아세트산
TFAA : 트리플루오로아세트산 무수물
Ac: 아세틸
Me: 메틸(-CH3)
Et : 에틸(-CH2CH3)
n-Pr: n-프로필(-CH2CH2CH3)
i-Pr : 이소프로필[-CH(CH3)2]
DMSO: 디메틸설폭사이드
NBS: N-브로모숙신이미드
NMR : 핵자기공명(분광학)
HRMS: 고분할 매스 스펙트럼(High resolution mass spectrum)
HPLC: 고효율 액체 크로마토그래피(High perfomance liquid chromatography)
실시예 1: (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(44)의 합성
1a) 6-메틸헵탄-2,5-디온의 제조
트리에틸아민(4.2 ㎖, 30 mmol)을 이소부틸알데히드(2.7 ㎖, 30 mmol), 메틸 비닐 케톤(2.5 ㎖, 30 mmol) 및 5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-3-벤질티아졸리움 클로라이드(0.8 g, 3 mmol)를 함유하는 용액에 가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 12시간 환류시키고, 냉각시키고, 플로리실(Florisil)을 통해 여과하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/3)로 정제하여 6-메틸헵탄-2,5-디온(2.2 g, 51 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.71(m, 4H), 2.65(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.12(d, J=7.2Hz, 6H)
하기 화합물들도 유사한 방법으로 제조하였다.
2,7-디메틸옥탄-3,6-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.71 (s, 4H), 2.64 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9Hz, 12H)
2-헵탄-2,5-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.72-2.64 (m, 4H), 2.48 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
6,6-디메틸헵탄-2,5-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.16 (s, 9H)
옥탄-2,5-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.71-2.64 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
1-페닐펜탄-1,4-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J =7.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)
1-사이클로헥실펜탄-1,4-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.69(m, 4H), 2.37(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.03(m, 1H), 1,34-1.25(m, 5H)
1-사이클로프로필펜탄-1,4-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.85(t, J=6.4Hz, 2H), 2.69(t, J=6.4Hz, 2H), 2.18(s,3H), 1.94(m, 1H), 1.01(m, 2H), 0.88(m, 2H)
7,7-디메틸옥탄-2,5-디온
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.66(s, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.18 (s, 3H0, 1.01 (s, 9H)
1b) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드 및 상응하는 4-카복스알데히드의 제조
1b-1) 피롤 형성: 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤
톨루엔(10 ㎖) 중의 6-메틸헵탄-2,5-디온(1.50 g, 8.8 mmol), 2-(트리플루오로메틸)아닐린(1.42 g, 8.8 mmol), 및 p-톨루엔설폰산(167 mg, 0.88 mmol) 혼합물을 2시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 불순한 (crude) 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=95/5)로 정제하여 순수한 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤(2.35 g, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.81(d, J=7.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=7.8Hz,7.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=7.8Hz,7.8Hz, 1H), 7.32(d, J=7.8Hz, 1H), 5.93(s, 2H), 2.34(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.16(d, J=6.9Hz, 3H), 0.99(d, J=6.9Hz, 3H)
1b-2) 포밀화: 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
N,N-디메틸포름아미드(바로 증류된 것, 0.17 ㎖, 2.2 mmol)을 0℃로 냉각시키고 POCl3(0.20 ㎖, 2.2 mmol)를 적가하였다. 수득된 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 증류된 DMF(2.5 ㎖) 중의 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤(535 mg, 2.0 mmol) 용액을 상기 용액에 가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하고 포화된 Na2CO3을 사용하여 염기화하였다. 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 사용하여 층분리한 후 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=85/15)로 정제하여 순수한 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드(490 mg, 83 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.89(s,1H), 7.87(d, J=7.8Hz, 1H), 7.73(dd, J=7.3Hz,7.8Hz, 1H), 7.66(dd, J=7.3Hz,7.8Hz, 1H), 7.34(d, J=7.8Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 2.31(m, 1H), 2.16(s, 3H), 1.17(d, J=6.9Hz, 3H), 0.99(d, J=6.9Hz, 3H)
하기 알데히드를 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
1-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-에틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-에틸-5-메틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)
1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-프로필피롤-3-카복스알데히드
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-카복스알데히드
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-사이클로헥실피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.88(s, 1H), 7.87(d, J=7.8Hz, 1H), 7.73(dd, J=7.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.67(dd, J=7.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.31(d, J=7.8Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 2.15(s, 3H), 1.87(m, 1H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.65-1.55(m, 3H), 1.49-1.44(m, 1H), 1.17-1.08(m, 3H), 0.96-0.90(m, 1H)
1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.86(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.45(s, 1H), 2.09(s, 3H), 1.11(s, 9H)
1-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.89(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.79(s, 2H), 6.50(s, 1H), 2.12(s, 3H), 1.09(s, 9H)
1-(2,5-디-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
1-(2-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.12 (s, 9H)
1-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 9d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)
1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.88(s, 1H), 7.84(d, J=8.3Hz, 2H), 7.43(d, J=8.25Hz, 2H), 6.48(s, 1H), 2.09(s, 3H), 1.10(s, 9H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-사이클로프로필피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.85(s, 1H), 7.87(d, J=7.8Hz, 1H), 7.75(dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.65(dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.32(d, J=7.8Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 2.21(s,3H), 1.19(m, 1H), 0.67(m, 2H), 0.55(m, 1H), 0.42(m, 1H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-사이클로프로필-5-메틸피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.10(s, 1H), 7.85(d, J=7.8Hz, 1H), 7.73(dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.64(dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=7.8Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 2.18(s,3H), 1.21(m, 1H), 0.67(m, 2H), 0.55(m, 1H), 0.42(m, 1H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-(2,2-디메틸프로필)피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H)
1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.88(s, 1H), 7.57(dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.35(dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 2.29(m, 1H), 2.16(s, 3H), 1.17(d, J=6.9Hz, 3H), 0.98(d, J=6.9Hz, 3H)
1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.13(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.56(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.06(d, J=6.9Hz, 6H)
1-(2-시아노페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.91(s, 1H), 7.85(d, J=7.6Hz, 2H), 7.79(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.39(d, J=7.6Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 2.47(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.11(d, J=6.9Hz, 3H), 1.08(d, J=6.9Hz, 3H)
1-(2-요오도페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드 (204번 화합물의 중간체)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.91(s, 1H), 7.99(d, J=8.3Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.4Hz,7.4Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3Hz, 1H), 7.21(dd, J=7.4Hz,7.4Hz), 6.45(s, 1H), 2.36(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.18(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.9 Hz, 3H)
1-(2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드 (214번 화합물의 중간체)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.12(s, 1H), 8.57(dd, J=4.6Hz,1.8Hz, 1H), 7.70(dd, J=7.8Hz,1.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.8Hz,4.6Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 2.38(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.10(d, J=6.9Hz, 3H), 1.08(d, J=6.9Hz, 3H)
하기 알데히드 중간체들도 상업적으로 입수가능한 헥산-2,5-디온을 사용하여 피롤 형성 및 포밀화를 통하여 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(2-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1c) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(44)의 제조
에탄올(1 ㎖) 중의 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드(100 mg, 0.34 mmol), (페닐설포닐)아세토니트릴(80 mg, 0.44 mmol), 및 피페리딘(9 mg, 0.11 mmol) 용액)을 질소 대기하에 2시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 순수한 (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(137 mg, 88 %)을 수득하였다.
하기 최종 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(101)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.19 (s, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-에틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(102)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.55 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-에틸-5-메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(103)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.56 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(109)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(110)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(113)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-페닐피롤-3-일]아크릴로니트릴(119)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.57 (m, 6H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-사이클로헥실피롤-3-일]아크릴로니트릴(120)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.85-0.89 (m, 11H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(124)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 4H), 7.68-7.56 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(126)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(127)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (m 2H), 6.92 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.05 (s, 9H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(129)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(130)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.11 (s, 9H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-t-부틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(131)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.64 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-사이클로프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(134)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.17 (m, 1H), 0.75-0.66 (m, 2H), 0.56 (m, 1H), 0.43 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-사이클로프로필-5-메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(135)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.72-7.57 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 0.57 (m, 1H), 0.33 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-(5-2,2-디메틸프로판-1-일)피롤-3-일]아크릴로니트릴(137)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.33 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)-5-t-부틸피롤-2-일]아크릴로니트릴(142)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 1.28 (s, 9H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(159)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.5Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.7, 4.6Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(160)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.09 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 6H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(162)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(160)을 메틸렌클로라이드 중에서 BBr3를 사용하여 탈메틸화시켜 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 6H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-시아노페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(199)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.4Hz, 6H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-요오도페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(204)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.58 (d, J=6.9Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-메탄설포닐페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(206)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-클로로피리딘-3-일)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(214)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.48(m, 1H), 6.92(s, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.10(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(26)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (d, J = 0.9 Hz, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(30)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (s, 1H0, 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(31)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(032)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(50)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
1d) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]프로판니트릴(111)의 제조
메탄올(3 ㎖) 중의 (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(20 mg, 0.05 mM, 화합물 101, 실시예 1c에서 제조) 용액을 0℃로 냉각시키고, 소듐보로하이드리드(2.1 mg)를 가한 다음 10분간 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(16.4mg, 95 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.08-8.06 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 4.03 (dd, J=14.2,11.5Hz, 1H), 3.41 (dd, J=14.2,3.7Hz, 1H), 3.03 (dd, J=14.2,11.5Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.9Hz, 6H)
실시예 2
2a) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(11)의 제조
2a-1) 1-(2-플루오로페닐)피롤의 제조
아세트산(25 ㎖) 중의 2-플루오로아닐린(5.00 g, 45 mmol) 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(6.00 g, 45 mmol) 용액을 1시간동안 환류시켰다. 휘발성 물질들을 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물(6.16 g, 85 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.77 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.32 (m, 2H)
하기 화합물들도 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(4-플루오로페닐)피롤
1-(2-피리딜)피롤
2a-2) 1-(2-플루오로페닐)피롤-2-카복스알데히드의 제조
1b-2)에 기술된 바와 유사하게 빌스마이어-헥 포밀화(Vilsmeyer-Hack formylation)를 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H)
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(4-플루오로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H)
1-(2-피리딜)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H)
1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.80 (m, 1H)
1-(2-플루오로페닐)피롤-3-카복스알데히드
1-(2,4-디플루오로페닐)피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 1.9, 1.4 Hz, 1H)
1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]피롤-3-카복스알데히드
1-(2,4-디플루오로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.44 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H)
1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.44 (m, 1H)
1-(2,6-디-이소프로필페닐)피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.85 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.15 (m, 12 H)
1-(2,3,4-트리플루오로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H)
1-(2-플루오로-4-브로모페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.45 (m, 1H)
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(3,4-디플루오로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H)
1-(2,4,6-트리클로로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.53 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 3.7, 1.4 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.51 (dd, J =4.1, 2.8 Hz, 1H)
1-(2,4,6-트리클로로페닐)피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(2-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(4-플루오로페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(2-트리플루오로메틸페닐)피롤-2-카복스알데히드
1-(3-플루오로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.59 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 6.42 (m, 1H)
1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.49 (m, 1H)
1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피롤-2-카복스알데히드
1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.48 (m, 1H)
1-(2-메톡시페닐)피롤-2-카복스알데히드
1-(2-클로로페닐)피롤-2-카복스알데히드
1-(2-브로모페닐)피롤-2-카복스알데히드
1-(2-요오도페닐)피롤-2-카복스알데히드
1-(2-시아노페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.50 (m, 1H)
1-(2,6-디브로모페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.51 (m, 1H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드
1-(2-요오도페닐)피롤-2-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 (m, 1H)
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
2a-3) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(11)의 제조
방법 1c)와 유사하게 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 6.58 (m, 1H)
하기 최종 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(12)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.53 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-피리딜)피롤-2-일]아크릴로니트릴(13)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.65 (dd, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 4.1, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4-디플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(21)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.58 (s, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]피롤-2-일}아크릴로니트릴(22)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 4.1, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,3,4-트리플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(24)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.60 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로-4-브로모페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(25)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.58 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,4-디플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(27)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.54 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(28)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.63 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(33)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3-플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(34)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.54 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(35)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.63 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(36)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.67 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피롤-2-일]아크릴로니트릴(37)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.59 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-메톡시페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(38)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 4.2, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-클로로페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(39)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 4.6 Hz. 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 5H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.58 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-브로모페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(40)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 7.37 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.57 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-요오도페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(41)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.57 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-시아노페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(42)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.93 (m, 3H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.63 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,6-디브로모페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(43)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.62 (m, 1H)
2b) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(14)의 제조
2b-1) 1-(4-플루오로페닐)피롤-3-카복스알데히드의 제조(참조: Tetrahedron 1999, 5593)
아세트산(3 ㎖) 중의 4-플루오로아닐린(200 mg, 1.8 mmol), 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란-3-카복스알데히드(384 mg, 2.4 mmol), 및 소듐 아세테이트(443 mg, 5.4 mmol) 용액을 2시간동안 환류시켰다. 생성된 용액을 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발시킨 후 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물(6.16 g, 85 %)을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(2-플루오로페닐)피롤-3-카복스알데히드
1-(2,4-디플루오로페닐)피롤-3-카복스알데히드
4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]피롤-3-카복스알데히드
1-(2,6-디-이소프로필페닐)피롤-3-카복스알데히드
1-(2,4,6-트리클로로페닐)피롤-3-카복스알데히드
1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)
2b-2) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(14)의 제조
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.02 (m, 1H)
하기 최종 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다.
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(15)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4-디플루오로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(16)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 4H)
(E)-2-페닐설포닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]피롤-3-일}아크릴로니트릴(17)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,6-디-이소프로필페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(23)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 2.35 (m 2H), 1.13 (two d, J = 6.4 Hz, 12 H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2,4,6-트리클로로페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(29)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (s, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(48)
2c) 방법 1c)에 따라 페닐설포닐아세토니트릴을 적합한 알데히드와 축합반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다.
(E)-2-페닐설포닐-3-페닐아크릴로니트릴(1)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.51 (m, 2H)
(E)-2-페닐설포닐-3-(4-비페닐)아크릴로니트릴(2)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.64-7.62 (m, 4H), 7.50-7.41 (m, 3H)
(E)-2-페닐설포닐-3-(3-비페닐)아크릴로니트릴(3)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 5H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39 (m, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-(2-비페닐)아크릴로니트릴(4)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 5H), 7.22 (m, 2H)
(E)-2-페닐설포닐-3-사이클로헥실아크릴로니트릴(5)
(E)-2-페닐설포닐-3-(4-디메틸아미노페닐)아크릴로니트릴(6)
(E)-2-페닐설포닐-3-(3-피리딜)아크릴로니트릴(7)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H)
(E)-2-페닐설포닐-3-(4-피리딜)아크릴로니트릴(8)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.76-7.63 (m, 5H)
(E)-2-페닐설포닐-3-(이미다졸-2-일)아크릴로니트릴(9)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-클로로에틸)피롤-2-일]아크릴로니트릴(10)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.99-7.96 (m, 3H), 7.68-7.55 (m, 4H), 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
실시예 3: (E)-2-(2,4-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(105)의 합성
3a-1) 2,4-디클로로페닐티오아세토니트릴의 제조
에탄올(20 ㎖) 중의 2,4-디클로로벤젠티올(1.0 g, 5.58 mmol) 용액을 질소 대기하의 실온에서 NaOEt(21 %, 2.3 ㎖, 1.1 eq.) 및 클로로아세토니트릴(0.42 ㎖, 1.2 eq.)로 처리하였다. 실온에서 20분간 교반한 후에, 반응혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖) 및 증류수(50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 증류수(50 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 백색 고체상의 2,4-디클로로페닐티오아세토니트릴(1.3 g, 100 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 3.63 (s, 2H)
3a-2) 2,4-디클로로페닐설포닐아세토니트릴의 제조
메탄올(5 ㎖) 중의 2,4-디클로로페닐티오아세토니트릴(379 mg, 1.74 mmol) 용액을 실온에서 증류수(5 ㎖) 중의 OxoneR (3.2 g, 5.22 mmol, 3 eq.) 현탁액으로 처리하였다. 실온(또는 필요한 경우 환류온도)에서 6시간동안 교반한 다음 반응혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 증류수(30 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 증류수(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체상의 2,4-디클로로페닐설포닐아세토니트릴(323 mg, 74 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 4.40 (s, 2H)
방법 3a-1) 및 3a-2)에 따라 아릴 또는 사이클로알킬티올로부터 하기 화합물들을 제조하였다.
2,4-디플루오로페닐티오아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.11-8.05 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.27 (s, 2H)
4-클로로페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.97 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.3Hz, 2H), 4.05 (s, 2H)
3-브로모페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.15 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.55 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.08 (s, 2H)
3-클로로페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.01 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.08 (s, 2H)
3-메틸페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)
3-메톡시페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.49 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)
4-메톡시페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.95 (dd, J=6.9, 1.9Hz, 2H), 7.09 (dd, J=7.1, 2.1Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)
3,4-디클로로페닐설포닐아세토니트릴
3,5-디클로로페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, J=1.9Hz, 2H), 7.62 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.10 (s, 2H)
2-브로모페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.29-8.27 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 4.48 (s, 2H)
2,5-디클로로페닐설포닐아세토니트릴
3-트리플루오로메틸페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.11 (s, 2H)
사이클로헥실설포닐아세토니트릴
2-에톡시카보닐페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.26 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.45 (q, J=6.4Hz, 2H), 1.42 (t, J=6.9Hz, 3H)
2-하이드록시카보닐페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.08 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.95 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 5.33 (s, 2H)
(1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐아세토니트릴
(1-메틸이미다졸-2-일)설포닐아세토니트릴
(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐아세토니트릴
4-피리딜설포닐아세토니트릴
페닐메틸설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.48 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (s, 2H)
3-플루오로페닐설포닐아세토니트릴
2,3-디클로로페닐설포닐아세토니트릴
(벤즈이미다졸-2-일)설포닐아세토니트릴
2-t-부틸페닐설포닐아세토니트릴
3-하이드록시카보닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.25 (s, 2H)
(2-티아졸릴)설포닐아세토니트릴
3-메톡시카보닐페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.66 (t, J=1.8Hz, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.77 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)
3-시아노페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.32 (t, J=1.4Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.85 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.12 (s, 2H)
3-아미노카보닐페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.80 (t, J=7.8Hz, 1H), 6.20 (s, NH), 5.70 (s, NH), 4.10 (s, 2H)
2-메톡시페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.04 (dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)
2-트리플루오로메톡시페닐설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.18 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 4.30 (s, 2H)
2,3,5,6-테트라클로로페닐설포닐아세토니트릴
(4-메틸피리미딘-2-일)설포닐아세토니트릴
(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 4.58 (s, 2H), 2.96 (s, 3H)
(7-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일)설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.89 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.64 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.25 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.2, 1.9Hz, 1H), 4.27 (s, 2H)
(2-메틸푸란-3-일)설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.40 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)
3b) (E)-2-(2,4-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(105)의 제조
방법 1c)와 유사하게 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.24-8.22 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
방법 3a) 및 3b)에 따라 제조된 아릴 또는 사이클로알킬설포닐과 적합한 알데히드를 축합반응시켜 하기 최종 화합물들을 제조하였다.
(E)-2-(2,4-디플루오로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(106)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(4-클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(107)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-브로모페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(115)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.09-8.08 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(116)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.51 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(118)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.69 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8Hz), 6.88 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(121)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(4-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(122)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.31 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3,4-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(125)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-하이드록시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(128)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.17 (s, OH), 2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3,5-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(132)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.60 (t, J=1.9Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-브로모페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(136)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.36 (dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-나프틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(138)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.77-7.61 (m, 4H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-티에닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(139)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.18 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(4-플루오로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(140)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2,5-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(141)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.28 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(4-메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(143)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-피리딜)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(144)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (d, J=3.7Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.99 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(145)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.24-8.22 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-사이클로헥실설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴 (146)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.69 (m 1H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.60-1.21 (m, 4H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-에톡시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(148)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.24-8.22 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 4H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-하이드록시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(149)
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (br s, 1H), 8.04-7.47 (m, 9H), 6.70 (s, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(N-옥시도-2-피리딜)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(153)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.88 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(156)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (s,3H), 1,17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(1-메틸이미다졸-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴 (164)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.08 (s,3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(165)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (s,3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(4-피리딜)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(166)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (d, J=7.8Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-페닐메틸설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(167)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(168)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-푸릴메틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(169)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.53 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-플루오로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(173)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2,3-디클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(174)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.25 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.46 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.12 (s,3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(벤즈이미다졸-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(175)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.16 (brs, NH), 8.30 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-t-부틸페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(178)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.16 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.55-7.32 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-하이드록시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(179)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.34-8.16 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 4H), 7.33 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(180)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd, J=4.2, 1.4Hz, 1H), 7.72 (dd, J=4.6, 1.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.2, 2.8Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.1, 4.2Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-티아졸릴)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(181)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s,3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-메톡시카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(182)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.60 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-시아노페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(187)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.24 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(3-아미노카보닐페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(188)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 3H), 7.88 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.34 (br s, NH), 5.85 (br s, NH), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(190)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 8.08 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-하이드록시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(191)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.89 (s, OH), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-트리플루오로메톡시페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(192)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.25-8.20 (m, 2H), 7.89 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.49 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2,3,5,6-테트라클로로페닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(194)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.67 (dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.07 (s,3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(4-메틸피리미딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(195)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.75 (dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.69 (dd, J=6.5Hz, 7.8Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(200)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸퀴놀린-4-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(205)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.90 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.62 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.25 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (dd, J=9.2, 1.9Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(2-메틸푸란-3-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(207)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (d, J=2.3Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
실시예 4: (E)-2-(5-브로모티오펜-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(198)의 합성
4a-1) 5-브로모티오펜-2-일티오아세토니트릴(참조: TL, 1999, 40, 3179)의 제조
1,2-디클로로에탄(5.0 ㎖) 중의 아연 파우더(262 mg, 4.00 mmol, 3.5 eq.) 및 디클로로디메틸실란(0.32 ㎖, 3.44 mmol, 3 eq.) 현탁액을 교반하고, 여기에 1,2-디클로로에탄(5.0 ㎖) 중의 5-브로모티오펜-2-설포닐클로라이드(300 mg, 1.15 mmol) 및 디메틸아세트아미드(0.49 ㎖, 4.00 mmol, 3.5 eq.)의 혼합액을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 75℃에서 15시간동안 교반하면 아연 파우더는 거의 사라진다. 용액을 여과하고 증발시킨 후, 잔류물에 메탄올(5.0 ㎖)을 가하고 증발시키는 과정을 2회 반복하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EA/n-헥산=1/10)로 추가 정제하여도 순수한 5-브로모티오펜-2-티올이 얻어지지 않았다. 따라서, 이 불순한 티올 화합물을 방법 3a-1)과 유사한 방법으로 처리한 다음 플래쉬 크로마토그래피(EA/n-헥산=1/5)로 정제하여 노란색 오일상의 5-브로모티오펜-2-일티오아세토니트릴(77 mg, 25 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.18 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.7Hz, 1H), 3.44 (s, 2H)
4a-2) (5-브로모티오펜-2-일)설포닐아세토니트릴의 제조
방법 3a-2)와 유사한 방법으로 반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.66 (d, J=4.1Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.1Hz, 1H), 4.14 (s, 2H)
4b) (E)-2-(5-브로모티오펜-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(198)의 제조
방법 1c)와 유사하게 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.56 (d, J=4.1Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.1Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
실시예 5: (E)-2-(1-나프틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(154)의 합성
5a) 1-나프틸 N,N-디메틸티오카바메이트(참조: J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 847)의 제조
아세톤(500 ㎖) 중의 1-나프톨(10.0 g, 69 mmol) 용액을 질소 대기하에 실온에서 N,N-디메틸티오카바모일클로라이드(17.1 g, 138 mmol, 2 eq.) 및 K2CO3 (36.4 g, 262 mmol, 3.8 eq.)로 처리하고 반응혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA/n-헥산=1/5)로 정제하여 목적하는 티오카바메이트(8.04 g, 50 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.20 (dd, J=7.8, 1.0Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)
5b) N,N-디메틸카밤산 1-나프틸티올 에스테르의 제조
1-나프틸 N,N-디메틸티오카바메이트(8.0 g, 34.6 mmol)를 질소 대기하에 5시간동안 220℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(EA/n-헥산=1/5 then 1/2)로 정제하여 N,N-디메틸카밤산 1-나프틸티올 에스테르(6.3 g, 78 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.3, 1.4Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 3.23 (br s, 3H), 3.01 (br s, 3H)
5c) 1-나프틸티올의 제조
메탄올(100 ㎖) 중의 N,N-디메틸카밤산 1-나프틸티올 에스테르(6.3 g, 27.2 mmol) 용액에 수산화칼륨(5.4 g, 81.5 mmol, 3 eq.)을 가하였다. 반응혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피(EA/n-헥산=1/5)로 정제하여 1-나프틸티올(3.4 g, 78 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.28 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.4, 2.4Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 3.45 (s, 1H)
5d) 방법 3a-1) 및 3a-2)와 유사하게 수행하여 (1-나프틸)설포닐아세토니트릴을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.70 (dd, J=8.7, 1.0Hz, 1H), 8.45 (dd, J=7.4, 1.4Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 4.25 (s, 2H)
5e) (E)-2-(1-나프틸)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(154)의 제조
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.70 (dd, J=8.7, 1.0Hz, 1H), 8.49 (dd, J=7.4, 1.0Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76-7.57 (m, 5H), 7.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9Hz, 3H)
유사한 방법으로 하기 최종 화합물들을 제조하였다.
(E)-2-(1-나프틸)설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(184)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.69 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.48 (dd, J=7.4, 1.4Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.7, 5.1Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9Hz, 3H)
실시예 6: (E)-2-(5-이소퀴놀리닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(212)의 합성
6a) 5-이소퀴놀리닐티오아세토니트릴의 제조
THF(30 ㎖) 중의 5-브로모이소퀴놀린(1.0 g, 4.81 mmol) 용액을 질소 대기하에 -78℃에서 2.5M n-BuLi 헥산 용액(2.1 ㎖, 1.1 eq.)으로 처리하고 1분이 경과한 후 S8(185 mg, 1.2 eq.)로 처리하였다. 동온도에서 20분간 교반한 후 반응혼합물을 브로모아세토니트릴(0.5 ㎖, 1.5 eq.)로 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 증류수(70 ㎖) 및 에틸 아세테이트(70 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 증류수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(EA/n-Hex=1/2 to EA only)로 정제하여 노란색 오일상의 5-이소퀴놀리닐티오아세토니트릴(161 mg, 17 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.18 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.2, 0.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.60 (s, 2H)
6b) 5-이소퀴놀리닐설포닐아세토니트릴의 제조
방법 3a-2)와 유사하게 반응을 수행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.67 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.43 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.33 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.21 (s, 2H)
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
(5-시아노티오펜-2-일)설포닐아세토니트릴
2-티오펜니트릴을 THF 중의 -78℃에서 LDA를 사용하여 리튬화(lithiation)하는 것을 제외하고는 실시예 6b)와 유사한 반응조건 하에 반응을 수행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.73 (d, J=4.1Hz, 1H), 4.22 (s, 2H)
2-푸릴설포닐아세토니트릴
푸란을 THF 중의 -78℃에서 n-BuLi을 사용하여 리튬화(lithiation)하는 것을 제외하고 유사한 반응조건 하에 반응을 수행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.77 (t, J=0.9Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.7, 1.6Hz, 1H), 4.19 (s, 2H)
2-(6-메톡시피리딘-2-일)설포닐아세토니트릴
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (dd, J=9.0Hz, 7.4Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)
6c) (E)-2-(5-이소퀴놀리닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(212)의 제조
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.64 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.4Hz, 1H), 8.25 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.71 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H)
유사한 방법으로 하기 최종 화합물들을 제조하였다.
(E)-2-(5-시아노티오펜-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(193)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.62 (d, J=4.1Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(202)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(6-하이드록시피리딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(203)
메틸렌클로라이드 중에서 BBr3를 사용하여 (E)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(202)을 탈보호화하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.7Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-푸릴설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(208)
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9Hz, 3H)
실시예 7:
7a) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-일]아크릴로니트릴(147)의 합성
7a-1) 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르의 제조(참조: J. Heterocyclic chem. 1993, 30, 307)
에틸 이소프로필 아세토피루베이트(2.07 g, 11.1 mmole), 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1.95 g, 11.3 mmole), 아세트산(20 ㎖), 및 2-메톡시에탄올(10 ㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 85℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 진공하에 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.2N-염산중에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=90/5)로 정제하여 백색 고체상의 표제화합물(1.52 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
7a-2) 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-메탄올의 제조(참조: Tet. Lett. 1997, 53(25), 8585-98)
무수 에틸에테르(25 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(1.48 g, 5.4 mmole) 용액을 교반하고, 여기에 LAH(407 mg, 10.7 mmole)를 -78℃에서 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 포화 암모늄 클로라이드를 적가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 불순한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=50/50)로 정제하여 표제화합물(1.18 g, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
7a-3) 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-카복스알데히드의 제조
메틸렌 클로라이드(7 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.18 ㎖, 2.1 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 5분간 DMSO(0.24 ㎖, 3.4 mmole)를 주입(injection)하였다. 15분간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-메탄올(364 mg, 1.6 mmole) 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 반응액을 1시간동안 교반하고, 트리에틸아민(2.1 ㎖, 15.1 mmole)을 가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 반응혼합물을 실온에 방치하고, 다시 1시간동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 중지(quench)시키고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 분획을 중탄산나트륨 수용액 및 염수(brine)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 불순한 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-카복스알데히드(303 mg, 84 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
7a-4) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필피라졸-3-일]아크릴로니트릴(147)의 제조
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
7b) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피라졸-3-일]아크릴로니트릴(150)의 제조
실시예 7a)에 기술된 바와 유사한 방법으로 반응을 수행하여 하기 중간체들 및 최종 화합물들을 제조하였다.
7b-1) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 6H)
7b-2) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피라졸-3-메탄올
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
7b-3) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피라졸-3-카복스알데히드
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.17 9d, J = 6.9 Hz, 6H)
7b-4) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피라졸-3-일]아크릴로니트릴(150)
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.74 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
7c) (E)-2-페닐설포닐-3-[(1-페닐-3,5-디메틸)피라졸-4-일]아크릴로니트릴(18)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, j = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
(E)-2-페닐설포닐-3-[(3-페닐)피라졸-4-일]아크릴로니트릴(19)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.48 (m, 2H)
(E)-2-페닐설포닐-3-[(1-페닐-2-클로로-4-메틸)피라졸-3-일]아크릴로니트릴 (20)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz. 2H), 7.72 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 5H), 2.51 (s, 3H)
실시예 8: 옥사졸 화합물의 합성
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필옥사졸-2-일]아크릴로니트릴(152)의 합성
8a-1) 1-(p-톨루엔설포닐)-2-메틸프로필이소시아나이드
메틸렌 클로라이드(100 ㎖) 중의 TosMIC(9.76 g, 50 mmole), 2-요오도프로판 (20 ㎖, 200 mmole) 및 t-부틸암모늄요오다이드(3.70 g, 10 mmole) 용액을 30% NaOH 수용액(100 ㎖)과 함께 0℃에서 3시간동안 격렬하게 교반하였다. 반응혼합물에 물(500 ㎖)을 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 1-(p-톨루엔설포닐)-2-메틸프로필이소시아나이드(4.43 g, 37 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
8a-2) 4-이소프로필-5-(4-플루오로페닐)옥사졸의 제조
고체 K2CO3(1.2 g, 8.78 mmole)를 질소 대기하에 무수 메탄올(10 ㎖) 중의 1-(p-톨루엔설포닐)-2-메틸프로필이소시아나이드(0.71 g, 2.97 mmole) 및 4-플루오로벤즈알데히드(0.37 g, 2.97 mmole) 용액에 가하였다. 실온에서 0.5시간동안 교반한 다음, 반응혼합물을 14시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고 고체 잔류물을 포화 NaCl 수용액 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기층을 합하여 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 노란색 고체상의 4-이소프로필-5-(4-플루오로페닐)옥사졸(0.39 g, 63 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
8a-3) 4-이소프로필-5-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-카복스알데히드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 4-이소프로필-5-(4-플루오로페닐)옥사졸(128 mg, 0.62 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 교반한 다음, 여기에 t-부틸리튬 용액(1.7M in 펜탄, 0.4 ㎖, 0.69 mmole)을 적가하였다. 1.5시간동안 교반한 후, 생성된 용액을 디메틸포름아미드(0.05 ㎖, 0.62 mmole)를 사용하여 퀀치시켰다. 첨가가 완료되면 반응액을 실온으로 승온시키고 에테르(10 ㎖)를 가하였다. 반응혼합물을 1N HCl 수용액으로 추출하였다. 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 염기화한 후 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 MgSO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 불순한고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=7/3)로 정제하여 노란색 고체상의 4-이소프로필-5-(4-플루오로페닐)옥사졸-2-카복스알데히드(96 mg, 66 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.73 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
8a-4) (E)-2-페닐설포닐-3-[5-(4-플루오로페닐)-4-이소프로필옥사졸-2-일]아크릴로니트릴(152)의 제조
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.04-8.02 (m, 3H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 9: 이미다졸 화합물의 합성-1
9a-1) 1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸의 제조
고체 K2CO3 (22.12 g, 160 mmole)을 질소 대기하에 무수 메탄올(80 ㎖) 중의 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-메틸-아민(8.16 g, 50 mmole)과 TosMIC(19.52 g, 100 mmole) 용액에 가하였다. 반응액을 0.5시간동안 실온에서 교반한 다음, 반응혼합물을 14시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고 고체 잔류물을 포화 NaCl 수용액 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 합해진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여 노란색 고체상의 1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸 (9.20 g, 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.62 (s, 3H)
9a-2) 1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸-2-카복스알데히드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(15 ㎖) 중의 1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸(1.53 g, 7.57 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 교반한 다음, 여기에 n-부틸리튬(2.5M in 헥산, 3.03 ㎖, 11.36 mmole) 용액을 적가하였다. 1.5시간동안 교반한 다음, 반응액을 디메틸포름아미드(0.64 ㎖, 8.32 mmole)를 사용하여 퀀치시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 실온으로 승온시키고 에테르(40 ㎖)를 가하였다. 반응혼합물을 1N HCl 수용액으로 추출하고, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 불순한 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=7/3)로 정제하여 노란색 고체상의 1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸-2-카복스알데히드(1.23 g, 71 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
9a-3) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(171)의 합성
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.02 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
9b) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-(3,4-디하이드록시페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(172)의 합성
메틸렌클로라이드 중에서 BBr3를 사용하여 (E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(171)을 탈보호화하여 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d3, 500 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)
9c) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(183)의 합성
9c-1) 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 N2,N2-디메틸하이드라존의 제조
벤젠(10 ㎖) 중의 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(6.96 g, 40 mmole) 용액을 격렬하게 교반한 다음, 여기에 디메틸하이드라존(2.64 g, 44 mmole)을 적가하고 계속하여 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 MgSO4로 건조시키고 벤젠을 증류하여 제거하였다. 불순한 하이드라존을 증류로 정제하여 표제화합물(5.70 g, 66 %)을 수득하였다.
9c-2) 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2,3-디온 N2,N2-디메틸 3-하이드라존의 제조
무수 CHCl3(50 ㎖) 중의 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 N2,N2-디메틸하이드라존(2.16 g, 10 mmole) 및 2,6-루티딘(2.14 g, 20 mmole)의 혼합물을 빙냉각시키고, 계속하여 교반하면서 CHCl3(10 ㎖) 중의 TFAA(4.62 g, 22 mmole)를 적가하였다. 혼합물을 20℃로 승온시키고 계속하여 42시간동안 교반하였다. CH2Cl2(40 ㎖)를 가한 다음 혼합물을 0.1N HCl 수용액으로 1회, 물로 1회, Na2CO3으로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켜 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2,3-디온 N2,N2-디메틸 3-하이드라존(2.17 g, 70 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.70 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H)
9c-3) 1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸의 제조
벤젠(50 ㎖) 중의 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2,3-디온 N2,N2-디메틸 3-하이드라존(1.87 g, 5.99 mmole)에 무수(180℃, 2시간, 0.1 torr) 실리카 겔(14 g, Wakogel C-300)을 가하였다. 혼합물을 5분간 잘 교반한 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 미황색 파우더를 질소 대기하에 80℃에서 24시간동안 가열하였다. 여기에 에탄올(20 ㎖)을 가하고 혼합물을 5분간 교반하였다. 실리카 겔을 여과하고 에탄올(30 ㎖)로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 MgSO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸(1.12 g, 64 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)
9c-4) 1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸-2-카복스알데히드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸(294 mg, 1 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 교반한 다음, 여기에 n-부틸리튬 용액(2.5M in 헥산, 0.52 ㎖, 1.3 mmole)을 적가하였다. 10분간 교반한 다음, 생성된 용액을 디메틸포름아미드(0.084 ㎖, 1.1 mmole)를 사용하여 퀀치시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 실온으로 승온시키고 에테르(10 ㎖)를 가하였다. 반응혼합물을 1N HCl 수용액으로 추출하고, 중탄산나트륨 수용액으로 염기화한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 불순한 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 =7/3)로 정제하여 1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸-2-카복스알데히드(311 mg, 97 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 4.17 (s, 3H)
9c-5) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-5-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(183)의 합성
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H)
9d) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(186)의 합성
9d-1) 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2,3-디온 N2,N2-디메틸 2-하이드라존의 제조
무수 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-프로판-2,3-디온 (1.13 g, 4.18 mmole)을 아이스배쓰에서 냉각시킨 후, 1,1-디메틸하이드라진(0.35 ㎖, 4.60 mmole)을 적가하였다. 10분간 교반한 다음 반응혼합물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 CH2Cl2를 제거하여 2-(N', N'-디메틸하이드라지노)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-1-페닐-프로판-1-온의 어덕트(adduct)를 얻었다. 어덕트를 즉시 아이스배쓰에서 냉각시키면서 질소 대기하에 CHCl3(5 ㎖)에 녹였다. 무수 피리딘(1.5 ㎖, 18.4 mmole) 및 POCl3(0.47 ㎖, 5.02 mmole)를 가하고 혼합물을 주변 온도로 승온시킨 후 1시간동안 교반하였다. CH2Cl2(50 ㎖)를 가하고, 반응혼합물을 1N HCl 수용액(50 ㎖)에 붓고, 유기층을 물 및 10% Na2CO3 수용액으로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하여 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2,3-디온 N2,N2-디메틸 2-하이드라존(0.62 g, 47 %)을 수득하였다.
9d-2) 1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸의 제조
톨루엔(15 ㎖)에 용해시킨 3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2,3-디온 N2,N2-디메틸 2-하이드라존(312 mg, 1.0 mmole)을 질소 대기하에 48시간동안 환류시켰다. 진공하에 용매를 제거하여 불순한 1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸을 얻었다. 불순한 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트=7/1)로 정제하여 순수한 1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸(138 mg, 47 %)을 수득하였다.
9d-3) 1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-2-카복스알데히드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸(98 mg, 0.33 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 교반한 다음, 여기에 n-부틸리튬 용액(2.5M in 헥산, 0.17 ㎖, 0.43 mmole)을 적가하였다. 1.5시간동안 교반한 후, 용액을 디메틸포름아미드(0.028 ㎖, 0.37 mmole)로 퀀치시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 실온으로 승온시키고 에테르(7 ㎖)를 가하였다. 반응혼합물을 1N HCl 수용액으로 추출하고, 중탄산나트륨 수용액으로 염기화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 불순한 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-2-카복스알데히드 (76 mg, 71 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 3.66 (s, 3H)
9d-4) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-메틸-4-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(186)의 합성
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
9e) (E)-2-페닐설포닐-3-[1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(185)의 합성
9e-1) 1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸의 제조
고체 K2CO3(22.12 g, 160 mmole)를 질소 대기하에 무수 메탄올(15 ㎖) 중의 (4-플루오로벤질리덴)-메틸-아민(1.56 g, 11 mmole) 및 1-(1-이소시아노에탄설포닐)-4-메틸벤젠(4.43 g, 23 mmole) 용액에 가하였다. 실온에서 0.5시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 40시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 용매를 감압하에 제거하고 고체 잔류물을 포화 NaCl 수용액 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 합해진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여 1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸 (430 mg, 20 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
9e-2) 2-브로모-1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸의 제조
무수 사염화탄소(2 ㎖) 중의 1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸(91 mg, 0.48 mmole) 용액을 교반하고, 여기에 NBS(94 mg, 0.53 mmole)를 가하였다. 반응액을 4시간동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 2-브로모-1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸(92 mg, 67 %)을 수득하였다.
9e-3) 1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸-2-카복스알데히드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(2.5 ㎖) 중의 2-브로모-1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸(93 mg, 0.35 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 교반한 다음, 여기에 n-부틸리튬 용액(2.5M in 헥산, 0.15 ㎖, 0.38 mmole)을 적가하였다. 10분간 교반한 후, 반응액을 디메틸포름아미드(0.035 ㎖, 0.45 mmole)로 퀀치시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응액을 실온으로 승온시키고 계속하여 12시간동안 교반한 다음 에테르(7 ㎖)를 가하였다. 반응혼합물을 1N HCl 수용액으로 추출하고, 중탄산나트륨 수용액으로 염기화한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 불순한 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸-2-카복스알데히드(43 mg, 57 %)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
9e-4) (E)-2-페닐설포닐-3-[1,4-디메틸-5-(4-플루오로페닐)이미다졸-2-일]아크릴로니트릴(185)의 합성
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
9f) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(213)의 합성
9f-1) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-카복스알데히드의 제조
크실렌(3 ㎖) 중의 2-요오도벤조트리플루오라이드(2 g, 7.35 mM), 4-이미다졸-카복스알데히드(1.06 g, 10.2 mM), 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠(185 mg, 5 mole%), 1,10-페난트롤린(1.33 g, 7.35 mM), trans,trans-디벤질리덴아세톤(86 mg, 5 mole%) 및 세슘카보네이트(2.34 g, 8.2 mM)의 용액을 110℃에서 9시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물(100 ㎖) 및 디클로로메탄(100 ㎖) 중에 분배시키고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 고체상의 표제화합물(180mg, 10 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.2Hz, 1H)
9f-2) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(213)의 합성
1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-카복스알데히드와 2-(페닐설포닐)아세토니트릴을 방법 1c)와 유사한 방법으로 축합시켜 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6Hz, 1H)
실시예 10: 이미다졸 화합물의 합성-2
10a) (E)-2-페닐설포닐-3-[2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(196)의 합성
10a-1) N-(2-트리플루오로메틸페닐)이소부티르아미딘의 제조
4-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(9.2 g, 48.5 mmol)를 진공하에 100℃에서 4시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 이소부티로니트릴(3.8 g, 55 mmol) 및 2-아미노벤조트리플루오라이드(8.1 g, 50 mmole)로 처리하였다. 반응혼합물을 밤새 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음, 클로로포름으로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수(brine)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/1, v/v)로 정제하여 표제화합물(8.7 g, 76 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 6H)
10a-2) 에틸 2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-카복실레이트의 제조
2-프로판올(300 ㎖) 중의 N-(2-트리플루오로메틸페닐)이소부티르아미딘(6.7 g, 29.1 mmole) 및 중탄산나트륨(4.9 g, 57.6 mmole) 혼합물에 에틸 브로모피루베이트(7.9 g, 40.7 mmole)를 가하였다. 반응혼합물을 80℃에서 24시간동안 가열하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 다시 녹이고 물로 세척하였다. 유기 분획을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 불순한 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=45/55)로 정제하여 표제화합물(5.2 g, 55 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
10a-3) 2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-메탄올의 제조
에틸 에테르(25 ㎖) 중의 에틸 2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-카복실레이트(1.96 g, 6 mmole) 용액에 -78℃에서 LAH(0.46 g, 12 mmole)를 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키면서 교반한 다음, 메탄올을 가하여 퀀치시켰다. 생성된 젤라틴성 덩어리를 희석된 염산수용액에 용해시키고, 수산화나트륨을 사용하여 pH를 4로 조절한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 9/1)로 정제하여 표제화합물(1.54 g, 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.83 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.70-4.60 (Abq, J = 34.8, 12.8 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
10a-4) 2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-카복스알데히드의 제조
메틸렌 클로라이드(7 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.12 ㎖, 1.38 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 5분에 걸쳐 DMSO(0.16 ㎖, 2.25 mmole)를 주입(inject)하였다. 15분간 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 중의 2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-메탄올(284 mg, 1 mmole) 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 반응액을 1시간동안 교반하고 트리에틸아민(1.25 ㎖, 8.97 mmole)을 가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간동안 교반하였다. 물을 사용하여 반응을 퀀치시키고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 분획을 합하여 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 불순한 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 표제화합물(267 mg, 95 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
10a-5) (E)-2-페닐설포닐-3-[2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(196)의 합성
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.23 (two d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 11: 189 계열 화합물들의 합성
11a) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(189)의 합성
11a-1) 5-[2-(1,3-디옥솔)]-2-메틸펜탄-3-올의 제조
THF(80 ㎖) 중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(27.2 g, 150 mmol) 용액을 THF(100 ㎖) 중의 마그네슘 가루(turnings)(4.0 g, 165 mmol)의 현탁액에 10분에 걸쳐 가하였다. 20분간 교반한 후 반응혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF(80 ㎖) 중의 이소프로필알데히드(9.1 ㎖, 100 mmol) 용액을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반한 다음 암모늄 클로라이드 수용액을 사용하여 반응을 퀀치시켰다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 표제화합물(10.8 g, 62 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4.89 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
11a-2) 5-[2-(1,3-디옥솔)]-2-메틸펜탄-3-온의 제조
디클로로메탄(200 ㎖) 중의 5-[2-(1,3-디옥솔)]-2-메틸펜탄-3-올(3.40 g, 19.5 mmol) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(6.31 g, 29.3 mmol)를 가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 에테르로 희석하고 짧은 실리카 겔 칼럼을 통하여 여과하였다. 칼럼을 에테르로 용출시키고 목적물을 함유하는 분획들을 합하여 농축시켜 무색 오일상의 표제화합물(2.45 g, 73 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4.89 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
11a-3) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-이소프로필피롤의 제조
톨루엔(10 ㎖) 중의 5-[2-(1,3-디옥솔)]-2-메틸펜탄-3-온, 2-아미노벤조트리플루오라이드(0.94 g, 5.83 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(55 mg, 5 mol%)의 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 불순한 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=97/3)로 정제하여 표제화합물(0.92 g, 63 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.79 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
11a-4) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드의 제조
브롬화: 아세토니트릴(25 ㎖) 중의 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-이소프로필피롤(858 mg, 3.34 mmol) 용액에 0℃에서 NBS(603 mg, 3.34 mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 동온도에서 4시간동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=97/3)로 정제하여 4-브로모-2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤(0.96 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
포밀화: 무수 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 4-브로모-2-이소프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤(950 mg, 2.86 mmole) 용액을 -78℃로 냉각시키고 교반한 다음, 여기에 n-부틸리튬 용액(2.5M in 헥산, 0.15 ㎖, 0.38 mmole)을 적가하였다. 반응혼합물을 2분간 교반한 후 DMF(1.11 ㎖, 14.30 mmol)를 가하였다. -78℃에서 1시간동안 계속하여 교반하고 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 승온시켰다. 6시간동안 더 교반한 다음 포화 암모늄 클로라이드를 사용하여 퀀치시켰다. 유기층을 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드(487 mg, 61 %)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
11a-5) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(189)의 제조
방법 1c)와 유사한 방법으로 축합반응을 수행하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.77 (s, 1H). 2.44 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
유사한 방법으로 하기 최종 화합물들을 제조하였다.
11b) (E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(201)의 합성
방법 1c)에 따라 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드를 (티오펜-2-일설포닐)아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물을 제조하였다.
11c) (E)-2-(2-티에닐)설포닐-3-[1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(215)의 합성
방법 1c)에 따라 1-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드를 (티오펜-2-일설포닐)아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz. 1H), 7.56 (dd, J = 8.3. 2.8 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.6, 4.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 12: 특별한 카테고리 화합물들의 합성
12a) 피라졸론
(E)-2-페닐설포닐-3-(1,5-디메틸-2-페닐피라졸-3-온-4-일)아크릴로니트릴(170)의 합성
상업적으로 입수가능한 1,5-디메틸-2-페닐피라졸-3-온-4-카복스알데히드를 페닐설포닐아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물(68 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.94-7.92(m, 2H), 7.84(s, 1H), 7.76(m, 1H), 7.70-7.67(m, 2H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.36-7.34(m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.52(s, 3H)
12b) 푸란
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(2-클로로페닐)푸란-2-일]아크릴로니트릴(157)의 합성
상업적으로 입수가능한 5-(2-클로로페닐)푸란-2-카복스알데히드를 페닐설포닐아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물(65 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.09 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 5H)
12c) 푸란
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-일]아크릴로니트릴(158)의 합성
상업적으로 입수가능한 5-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)푸란-2-카복스알데히드를 페닐설포닐아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물(83 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 3H), 7.71 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 4H), 7.51 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.0Hz, 1H)
12d) 티오펜
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-3-일)티오펜-2-일]아크릴로니트릴(176)의 합성
상업적으로 입수가능한 5-(1-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-3-일)티오펜-2-카복스알데히드를 페닐설포닐아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물(71 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.81 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.32 (d, J=4.1Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)
12e) 티오펜
(E)-2-페닐설포닐-3-[5-(1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)티오펜-2-일]아크릴로니트릴(177)의 합성
상업적으로 입수가능한 5-(1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-일)티오펜-2-카복스알데히드를 페닐설포닐아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물(92 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.74 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.40 (d, J=4.1Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.02 (s, 3H)
12f) 이미다졸
(E)-2-페닐설포닐-3-[2-페닐이미다졸-4-일]아크릴로니트릴(197)의 합성
상업적으로 입수가능한 2-페닐이미다졸-4-카복스알데히드를 페닐설포닐아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물(51 % 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, taken with TFA) δ 8.30 (s, NH), 8.24 (s, NH), 7.97 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.84 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.70-7.57 (m, 5H)
12g) 케톤
(E)-2-페닐카보닐-3-[1-(2-요오도페닐)피롤-2-일]아크릴로니트릴(46)의 합성
에탄올(1 ㎖) 중의 1-(2-요오도페닐)피롤-2-카브알데히드(68 mg, 0.23 mmol), 3-옥소-3-페닐-프로피오니트릴(40 mg, 0.28 mmol) 및 피페리딘(9 mg, 0.11 mmol) 용액을 질소 대기하에 2시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 표제화합물(78 mg, 80 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.97 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.62 (s, 1H)
12h) 케톤
(E)-2-페닐카보닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디메틸피롤-3-일]아크릴로니트릴(47)의 합성
방법 12g)와 유사한 방법으로 표제화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 3H), 7.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)
12i) 설폭사이드
(E)-2-(3,5-디클로로페닐)설피닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(133)의 합성
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드를 3,5-디클로로페닐설폭실아세토니트릴과 축합시켜 표제화합물을 수득하였다. 중간체 설폭사이드인 3,5-디클로로페닐설폭실아세토니트릴은 3,5-디클로로페닐티오아세토니트릴을 OxoneR으로 산화시켜 얻었다.
12j) 인돌
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(4-브로모페닐)-5-메톡시인돌-3-일]아크릴로니트릴(155)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.98 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)
실시예 13: 화학식 1에서 치환기 E 위치에 CN 대신에 다른 작용기가 오는 경우
13a) 아미드 작용기
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-요오도페닐)피롤-2-일]프로펜산 아미드(104)의 합성
1-(2-요오도페닐)-피롤-2-카복스알데히드를 2-(페닐설포닐)아세트아미드와 축합시켜 표제화합물을 수득하였다.
축합은 방법 1c)와 유사하게 수행하였다.
에탄올(5 ㎖) 중의 1-(2-요오도페닐)-피롤-2-카복스알데히드(50 mg, 0.17 mmol), 2-(페닐설포닐)아세트아미드(35.9 mg, 0.17 mmol) 및 피페리딘(9 mg, 0.11 mmol) 용액을 질소 대기하에 2시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 순수한 (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-요오도페닐)피롤-2-일]프로펜산 아미드(72 mg, 86 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.01 (dd, J=7.8,0.9Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.84 (brs, NH), 2.38 (s, 3H)
13b) 데스 시아노 화합물
(E)-1-페닐설포닐-2-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]에텐(123)의 합성
THF(3 ㎖) 중의 메탄설포닐벤젠(15.6 mg, 0.1 mmol) 용액을 아이스배쓰에서 냉각시키고 수소화나트륨(6 mg)을 가하였다. 반응혼합물을 10분간 교반한 후 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드(30 mg)를 가하고 질소 대기하에 2시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 1N-HCl 수용액(10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖) 중에서 분리하였다. 유기층을 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 순수한 (E)-1-페닐설포닐-2-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]에텐(25 mg, 54 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.42 (d, J=15.1Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.99 (s,3H), 1,12 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.9Hz, 3H)
13c) 메틸 케톤 화합물
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]-3-부텐-2-온(112)의 합성
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-카복스알데히드를 페닐설포닐아세톤과 축합시켜 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91-7.88 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9Hz, 3H)
실시예 14: 5-알킬-2-피롤 카복스알데히드로부터 제조된 화합물
14a) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-플루오로페닐)-5-t-부틸피롤-2-일]아크릴로니트릴 (142)
14b) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-2-일]아크릴로니트릴(151)의 합성
14b-1) 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-2-카복스알데히드의 합성
바로 증류시킨 N,N-디메틸포름아미드(0.17 ㎖, 2.2 mmol)를 0℃로 냉각시키고 POCl3(0.20 ㎖, 2.2 mmol)를 적가하였다. 수득된 용액을 실온에서 15분간 교반한 후, 여기에 증류된 DMF(2.5 ㎖) 중의 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-이소프로필피롤(538 mg, 2.0 mmol, 실시예 11a-3에서 제조) 용액을 가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 염기화하였다. 반응액을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 불순한 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=85/15)로 정제하여 순수한 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-2-카복스알데히드(470 mg, 80 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.31 (s,1H), 7.81 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.8Hz,7.8Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.8Hz,7.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.23 (d, J=3.7Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.9Hz, 3H)
14b-2) (E)-2-페닐설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-2-일]아크릴로니트릴(151)의 합성
1-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이소프로필피롤-2-카복스알데히드와 2-(페닐설포닐)아세토니트릴을 방법 1c)와 유사한 방법으로 축합시켜 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 4H), 7.72 (d, J=4.6Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.38 (d, J=4.6Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.9Hz, 3H)
실시예 15: 특별한 타입의 화합물
(E)-2-(3-메톡시페닐)설포닐-3-[1-(4-메톡시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(161)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.09 (dd, J=6.6, 2.8Hz, 2H), 7.01 (dd, J=6.9, 2.3Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.9Hz, 6H)
(E)-2-(3-하이드록시페닐)설포닐-3-[1-(4-하이드록시페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(163)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.9Hz, 6H)
(E)-2-(2-티아졸릴)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(181)
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J=3.3Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.11 (s,3H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H)
(E)-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(200)
(E)-2-(6-메톡시피리딘-2-일)설포닐-3-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일]아크릴로니트릴(202)
(E)-2-페닐설포닐-3-[1-이소프로필-5-(4-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-일]아크릴로니트릴(210)
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
실시예 16: (E)-2-(4-카복실피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(367)의 합성
16a) (E)-2-에톡시카보닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(353)의 합성
에탄올(5 ㎖) 중의 5-이소프로필-2-메틸-1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-1H-피롤-3-카브알데히드(391 mg, 0.99 mmol), 에틸 시아노아세테이트(100㎕, 0.99 mmol) 및 피페리딘(9 mg, 0.11 mmol) 용액을 질소 대기하에 2시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)으로 정제하여 순수한 (E)-2-에톡시카보닐-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(485 mg, 100 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.12 (d, 6H)
16b) (E)-2-카복실-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(362)의 합성
THF(16 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 (E)-2-시아노-3-{5-이소프로필-2-메틸-1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴산 에틸 에스테르(485 mg, 0.99 mmol) 용액에 1N LiOH(4 ㎖, 4 eq.)를 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 1N HCl을 사용하여 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 (E)-2-카복실-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(450 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.1 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.03 (d, 6H)
16c) (E)-2-(4-에톡시카보닐피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(366)의 합성
DMF (5 ㎖) 중의 (E)-2-시아노-3-{5-이소프로필-2-메틸-1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴산(48 mg, 0.10 mmol) 용액에 에틸 이소니페코테이트(16 mg, 1.0 eq.), EDC(26 mg, 1.3 eg.), HOBt(18 mg, 1.3 eq.), 및 DIPEA(40 mg, 3.0 eq.)를 가하였다. 반응혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 증류수(30 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 1N HCl(30 ㎖) 및 포화 NaHCO3 수용액(30 ㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO 4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (E)-2-(4-에톡시카보닐피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(44 mg, 74 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.90 (d, 2H, J=12 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8 Hz), 7.03 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (q, 2H, J=8 Hz), 3.16 (bs, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J=8 Hz), 1.10 (d, 6H, J= 8Hz)
16d) (E)-2-(4-카복실피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(367)의 합성
THF(8 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 (E)-1-(2-시아노-3-{5-이소프로필-2-메틸-1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴로일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(78 mg, 0.13 mmol) 용액에 1N LiOH(0.3 ㎖, 2.3 eq.)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl을 사용하여 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 (E)-2-(4-카복실피페리딘-1-일-카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(72 mg, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.90 (d, 2H, J=12 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.03 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.20 (bs, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.10 (d, 6H, J= 6.8Hz)
실시예 17: (E)-2-(N-에틸-N-메틸아미노카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(375)의 합성
DMF (10 ㎖) 중의 (E)-2-시아노-3-{5-이소프로필-2-메틸-1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴산(149 mg, 0.32 mmol) 용액에 N-메틸-N-에틸아민(19 mg, 1.0 eq.), EDC(93 mg, 1.5 eg.), HOBt(66 mg, 1.5 eq.), 및 DIPEA(126 mg, 3.0eq.)을 가하였다. 반응혼합물을 질소 대기하의 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 증류수(30 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 1N HCl(30 ㎖) 및 포화 NaHCO3(30 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (E)-2-(N-에틸-N-메틸아미노카보닐)-3-{1-[4-(1,1-디트리플루오로메틸-1-하이드록시메틸)페닐]-2-메틸-5-이소프로필피롤-3-일}아크릴로니트릴(138 mg, 85 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.49 (bq, 2H), 3.11 (bs, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.59 (bt, 3H), 1.09 (d, 6H)
실험예 1: HEK293 및 NIH3T3 세포를 사용한 일과성 형질감염 에세이(transient transfection assay)
[방법]
HEK293 세포 또는 NIH3T3 세포를 10㎝ 디쉬에서 대략 90% 융합(confluent)될 때까지 배양한 다음, 96-웰 플레이트의 10% 소 태자 혈청이 보강된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)으로 옮겼다. 형질감염 혼합물은 일반적으로 1.2㎍의 수용체 발현 벡터(pGAL-hLXRα-LBD), 12㎍의 리포터 플라스미드(pGLuc8), 및 3.2㎍의 β-갈락토시다제 발현 벡터(pCH110, Pharmacia Biotech Inc.)를 함유한다. 실험은 3.6㎍의 RXRα 발현 플라스미드(phRXRα)의 존재 또는 부재하에 수행되었다. 제조자의 지시에 따라 리포펙타민 2000 (Lipofectamine 2000; Life Technologies Inc.)을 사용한 리포펙션(lipofection)으로 세포를 밤새 형질감염시켰다. 배지를 5x10-6M 메바스타틴(Mevastatin; Sigma)을 함유하는 5% charcoal-stripped FCS (Hyclone)에 의해 보강된 DMEM으로 교체하고, 24시간동안 화합물을 가하였다. 루시퍼라제 활성을 β-갈락토시다제 대조군에 맞추어 표준화하였다. 개개 화합물의 효과를 화합물을 첨가하지 않은 대조군을 기준으로 평가하였으며, 10μM 22(R)-하이드록시콜레스테롤의 최대 루시퍼라제 활성을 발휘하기에 필요한 농도로서 EC1을 측정하였다. 각 실험은 3회 반복하였다.
[결과]
도 1은 리포터 유전자 형질감염 에세이를 통해 선택적 LXRα 항진제들이 LXRα-매개된 전사를 자극하는 능력을 확인한 결과를 보여준다. LXR 항진제들인 22(R)-하이드록시콜레스테롤, T0901317(WO00/54759 참조), #44, 및 #182의 양을 증가시키면 용량 의존적으로 루시퍼라제 활성이 증가하였다. #183은 실험에서 음성 대조군으로 포함되었다. 도 1은 HEK293 세포에서 RXRα 발현 플라스미드의 부재하에 수행된 결과를 보여준다.
실험예 2: 형광 편광 에세이(Fluorescence polarization Assay)
형광 편광 에세이는 잠재적인 LXRα 항진제가 LXRα의 입체구조적 변화를 유도할 수 있는지 확인하기 위하여 수행되었다. 리간드에 의해 유도된 입체구조적 변화는 LXRα와 같은 핵호르몬 수용체의 일반적인 성질인 것으로 생각된다. 항진제와 결합하게 되면, 핵수용체는 입체구조가 변화되어 공활성화제(coactivator)에 대한 친화력이 증가한다. 항진제와 결합된 핵수용체에 공활성화제가 결합(recruitment)하는 것은 DNA에 대한 활성 전사 복합체를 형성하는데 있어 결정적인 단계이다. 연구 결과, 모티프 LXXLL (여기에서 L은 루이신을 나타내고, X는 임의의 아미노산을 나타낸다)을 함유하는 공활성화제 단편은 항진제-의존적인 방식으로 핵수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 LXXLL 모티프를 함유하고 로다민에 의해 표지된 짧은 길이의 합성 펩타이드를 제조하여 이를 LXRα에 결합된 항진제에 대한 형광 편광 에세이를 수행하는데 사용하였다. 균질한 생화학 에세이에 있어서 LXRα에 결합된 로다민-펩타이드의 양이 많을수록 관찰되는 형광 편광의 정도도 커진다.
[방법]
LXRα 리간드-결합 도메인을 글루타치온 S-트랜스퍼라제(GST)의 C-말단에 융합시키고, 생성된 GST-LXRα-LBD (Ligand binding domain) 단백질을 대장균에서 발현시킨 다음 글루타치온 비드에서 정제하였다. 로다민-표지된 펩타이드(10nM; 아미노산 서열 ILRKLLQE)를 100㎕ 완충액(10mM Hepes, 150mM NaCl, 2mM MgCl2, 5mM DTT, pH 7.9)에서 200nM의 GST-LXRα-LBD 및 시험화합물과 함께 96-웰 플레이트에서 밤새 배양하였다. 형광 편광(mP)을 LJL analyst(LJL Biosystems) 상에서 측정하였다.
[결과]
도 2로부터 알 수 있듯이, 각각의 잠재적인 LXR 항진제는 LXR-매개된 공활성화제의 결합을 활성화시켰다. 모든 시험화합물은 세포에서의 형질감염 에세이에서 LXRα-매개된 전사활성을 나타내었다. 화합물 T0901317이 가장 높은 활성을 나타내었고, 천연 리간드인 옥시스테롤 22(R)-하이드록시콜레스테롤도 형광의 증가를 나타내었다.
실험예 3: 콜레스테롤 유출 측정
[방법]
인간 단핵세포주인 THP-1 세포를 PMA로 처리하여 대식세포로 분화시켰다. 24시간동안 세포내로 [3H]-콜레스테롤을 주입시킨 후, 지정된 농도의 각 화합물을 첨가하였다. 24시간 후, 화합물로 처리되거나 처리되지 않은 세포를 20시간동안 5 ㎍/㎖의 apo A-I으로 처리하였다. 배지 및 세포 양쪽에서의 방사능을 측정한 다음 토탈 카운트에 대한 배지에서의 콜레스테롤의 비로서 콜레스테롤 유출 비율을 계산하였다. 모든 실험은 3회 반복하였다.
[결과]
모든 시험화합물들은 화합물로 처리되지 않은 apo A-I 처리 그룹과 비교하여 농도-의존적인 방식으로 THP-1 세포로부터의 콜레스테롤 유출을 증가시켰다(도 3 참조; 도 3에서 YM46753은 2-벤젠설포닐-3-[2,5-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴로니트릴을 나타낸다).
실험예 4: CYP7A 에세이
[방법]
#189를 Tween80:PEG400:water(1:1:4)의 운반용액에 현탁시켜 C57BL/6J 마우스(n=6)에 경구로 1회 투여하였다. 투여한지 8시간이 지난 후 간을 적출하고 호모게네이트를 제조하였다. 호모게네이트에서의 내부 콜레스테롤로부터 7alpha-OH-콜레스테롤이 형성되는 정도를 HPLC로 측정하여 CYP7A 활성을 구하였다.
[결과]
#189는 마우스의 간에서 CYP7A 활성을 91% 만큼 증가시켰다(도 4 참조).
실험예 5: 플라스마 리피드 변화 실험
[방법]
#189를 Tween80:PEG400(1:1) 운반용액에 용해시켜 14일간 C57BL/6J 마우스(n=6)에 경구투여하였다. 마지막으로 투여한지 6시간 후에 혈액을 채취하였다. Hitachi 7250 Automatic analyzer를 사용하여 플라스마 리피드를 자동으로 측정하였다.
[결과]
189는 30 및 100 mg/kg 투여량에서 각각 18 및 41% 만큼 플라스마 HDL 콜레스테롤을 증가시켰다(도 5 참조).
도 1은 리포터 유전자 형질감염 에세이를 통해 선택적 LXRα 항진제들이 LXRα-매개된 전사를 자극하는 능력을 확인한 결과를 나타낸 것이고,
도 2는 LXR 항진제의 농도변화에 따른 형광 편광(fluorescence polarization)의 변화를 나타낸 것이며,
도 3은 시험화합물의 농도변화에 따른 THP-1 세포로부터의 콜레스테롤 유출 정도(%)를 나타낸 것이고,
도 4는 #189를 경구 투여한 마우스의 간에서 7alpha-OH-콜레스테롤이 형성되는 정도를 HPLC로 측정하여 나타낸 것이며,
도 5는 #189를 경구 투여한 마우스의 혈액에서 증가된 플라스마 HDL 콜레스테롤을 Hitachi 7250 Automatic analyzer를 사용하여 측정한 결과를 나타낸 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 프로드럭:
    [화학식 1]
    상기 식에서
    X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
    A1 및 A3 는 각각 독립적으로 임의로 헤테로 원자 또는 그룹을 포함할 수 있는 포화 또는 불포화된 3 내지 6원 모노사이클 또는 7 내지 12원 융합된 바이사이클을 나타내며,
    A2 는 상기 A1 및 A3 에 대해 정의된 바와 동일하거나 존재하지 않고;
    A4 는 OR 또는 NR2를 나타내며, 여기에서 NR2 는 환원자로서 산소 원자를 추가로 함유할 수 있는 3- 내지 10-원 사이클릭아민을 형성할 수 있고, 사이클릭아민은 -CO2R 그룹에 의해 치환될 수 있으며;
    (G)n, (Y)n, 및 (Z)n 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, 또는 OR를 나타내거나, 하이드록시, 퍼할로알킬, 아릴, 및 -CO2R로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내거나, 헤테로알킬, 아릴헤테로알킬 또는 옥소를 나타내거나, -SO2R에 의해 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내거나, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -SO2NR2, -NR2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고, 여기에서 n 은 한분자내에서 서로 상이할 수 있으며 0 내지 10의 수를 나타내고;
    J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, -OR, 또는 -NR2를 나타내며;
    E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내고;
    Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, -P[(=O)OR]-, 또는 -SO2-CH2- 를 나타내며;
    R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
    A1 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며,
    A2 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 존재하지 않고,
    A3 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 특정 아릴 그룹을 나타내며,
    (G)n, (Y)n, 및 (Z)n 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -SO2NR2, -NR 2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고, 여기에서 n 은 한분자내에서 서로 상이할 수 있으며 0 내지 10의 수를 나타내고,
    J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, -OR, 또는 -NR2를 나타내며,
    E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내고,
    Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, 또는 -P[(=O)OR]- 를 나타내며,
    R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타내는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭.
  3. 제1항에 있어서,
    X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
    A1 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며,
    A2 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 존재하지 않고,
    A3 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 특정 아릴 그룹을 나타내며,
    (G)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, 또는 -C(=O)NR2 를 나타내고,
    (Y)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR 2, 또는 -NRCOR을 나타내며,
    (Z)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR2, -NR2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고,
    n 은 각각 0 내지 10의 수를 나타내며,
    J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, -OR, 또는 -NR2를 나타내고,
    E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내며,
    Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, 또는 -P[(=O)OR]- 를 나타내고,
    R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타내는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭.
  4. 제1항에 있어서,
    X 는 -Q-A3-(Z)n 또는 -Q-A4 를 나타내고,
    A1 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며,
    A2 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴 그룹을 나타내거나 존재하지 않고,
    A3 는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 특정 아릴 그룹을 나타내며,
    (G)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, 또는 -C(=O)NR2 를 나타내고,
    (Y)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR 2, 또는 -NRCOR을 나타내며,
    (Z)n 은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, OR, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -C(=O)R, -CO2R, -C(=O)NR2, -S(=O)R, -SO2R, -S(=O)NR2, -NR2, -NO2, 또는 -NRCOR을 나타내고,
    n 은 각각 0 내지 10의 수를 나타내며,
    J 는 수소, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 퍼할로알킬, CN, -C(=O)R, 또는 -OR을 나타내고,
    E 는 수소, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, CN, C(=O)R, C(=O)-퍼할로알킬, CO2R, 또는 C(=O)NR2를 나타내며,
    Q 는 -(SO2)- , -(S=O)-, -(C=O)-, 또는 -P[(=O)OR]- 를 나타내고,
    R 은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 또는 퍼할로알킬을 나타내는 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭.
  5. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 촉매의 존재 또는 부재하에 축합반응시킴을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기 식에서
    A1, A2, (G)n, (Y)n, J, E, 및 X 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유효성분으로서 제1항에 정의된 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 프로드럭을 함유함을 특징으로 하는 LXR 기능항진제 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 혈중 콜레스테롤 저하, 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방용 조성물.
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