TWI388323B - 基於吡唑之肝ｘ受體（ｌｘｒ）調節劑 - Google Patents

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Shao Po Lu
Richard Martin
Raju Mohan
Michael Charles Nyman
Edwin Schweiger
William C Stevens Jr
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Yinong Xie
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Description

基於吡唑之肝X受體(LXR)調節劑 相關申請案之前後參照
本申請案係請求關於2005年6月27日提出申請之美國臨時申請案號6o/694,372與2005年11月10日提出申請之美國臨時申請案號60/736,120之優先權，此兩案係據此以其全文併於本文供參考。
本發明係關於調節肝臟X受體(LXR)活性之化合物。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥組合物，及利用此等組合物以調節肝臟X受體活性之方法。特定言之，係提供吡唑異構物與衍生物以調節LXR之活性。
 核受體
核受體為調節蛋白質之超族群，其係在結構上與功能上相關，且為對於例如類固醇、類視色素、維生素D及甲狀腺激素之受體(參閱，例如Evans(1988)Science 240 ：889－895)。此等蛋白質係結合至其標的基因之啟動子中之順式作用元素且調節基因表現，以回應受體之配位體。
核受體可以其DNA結合性質為基礎作分類(參閱，例如Evans,同前文出處，與Glass(1994)Endocr.Rev. 15：391－407)。例如，一種核受體係包括類皮質糖、雌激素、雄激素、黃體製劑及礦物類皮質激素受體，其係以同種二聚體結合至以反轉重複體所組織之激素回應元素(HRE)(參閱，例如Glass,同前文出處)。第二種受體，包括被視黃酸、甲狀腺激素、維生素D3 、脂肪酸類/過氧化物酶體增生物(意即，過氧化物酶體增生物活化受體或PPAR)及蛻化素所活化者，係結合至HRE，與一種共同配對物，類視色素X受體，作為異種二聚體(意即RXR，亦稱為9－順式視黃酸受體；參閱，例如Levin等人(1992)Nature 355 ：359－361，與Heyman等人(1992)Cell 68 ：397－406)。
RXR在核受體中係為獨特的，因其會結合DNA作為同種二聚體，且係為多種其他核受體作為異種二聚體配對物所需要以結合DNA(參閱，例如Mangelsdorf等人(1995)Cell 83 ：841－850)。後述受體，稱為種類II核受體亞族群，包括許多經確立或牽連作為基因表現之重要調節劑者。
有三種RXR基因(參閱，例如Mangelsdorf等人(1992)Genes Dev.6 ：329－344)，供RXR α、β及γ進行編碼，其全部均能夠與任何種類II受體進行異種二聚合，惟其係藉由活體內配對物受體，顯示對不同RXR亞型係為優先的(參閱，例如Chiba等人(1997)Mol.Cell.Biol.17 ：3013－3020)。在成人肝臟中，RXR α為此三種RXR中最豐富的(參閱，例如Mangelsdorf等人(1992)Genes Dev.6 ：329－344)，這指出其在涉及藉由種類II核受體調節之肝功能中，可能具有突出角色。亦參閱Wan等人(2000)Mol.Cell.Biol.20 ：4436－4444。
孤兒核受體
被包含在調節蛋白質之核受體超族群中者，係為其配位體為已知之核受體，及缺乏已知配位體者。落在後述種類中之核受體，係被稱為孤兒核受體。搜尋孤兒受體之活化劑，已導致發現先前未知之發出訊息途徑(參閱，例如Levin等人,(1992)同前文出處，與Heyman等人,(1992)同前文出處)。例如，已報告膽汁酸類，其係涉及生理過程，譬如膽固醇分解代謝，係為類法呢素X受體(FXR)之配位體。
由於已知中間代謝之產物在細菌與酵母中係充作轉錄調節劑，故此種分子可在高等生物中充當類似功能(參閱，例如Tomkins(1975)Science 189 ：760－763與O'Malley(1989)內分泌學125 ：1119－1120)。例如，在較高等真核生物中之一種生物合成途徑係為甲羥戊酸酯途徑，其會導致膽固醇、膽汁酸類、卟啉、多萜醇、泛醌、類胡蘿蔔素、類視色素、維生素D、類固醇激素及法呢基化蛋白質之合成。
LXR α與LXR β
LXR α主要係被發現於肝臟中，於腎臟、腸、脾臟及腎上腺組織中發現具有較低含量(參閱，例如Willy等人(1995)Gene Dev.9(9)：1033－1045)。LXR β係遍佈於哺乳動物中，且被發現於幾乎所有經檢驗之組織中。LXR係藉由某些天然生成之經氧化膽固醇衍生物所活化(參閱，例如Lehmann等人(1997)J.Biol.Chem.272(6)：3137－3140)。LXR α係藉由羥膽固醇活化，且促進膽固醇新陳代謝作用(Peet等人(1998)細胞93：693－704)。因此，LXR顯現出在例如膽固醇新陳代謝作用中扮演一項角色(參閱，例如Janowski等人(1996)Nature 383：728－731)。
核受體與疾病
核受體活性係與多種疾病及病症有關聯，包括但不限於高膽固醇血症(參閱，例如國際專利申請案公報案號WO 00/57915)、骨質疏鬆症與維生素缺乏(參閱，例如美國專利6,316,5103)、血脂蛋白過多(參閱，例如國際專利申請案公報案號WO 01/60818)、血三酸甘油酯過多、脂肪代謝障礙、高血糖與糖尿病(參閱，例如國際專利申請案公報案號WO 01/82917)、動脈粥瘤硬化與膽結石(參閱，例如國際專利申請案公報案號WO 00/37077)、皮膚與黏膜之病症(參閱，例如美國專利案號6,184,215與6,187,814及國際專利申請案公報案號WO 98/32444)、痤瘡(參閱，例如國際專利申請案公報案號WO 00/49992)與癌症、巴金生氏病與阿耳滋海默氏疾病(參閱，例如國際專利申請案公報案號WO 00/17334)。核受體，包括LXR、FXR及PPAR，與孤兒核受體，其活性係與生理過程有關聯，包括但不限於膽汁酸生物合成、膽固醇新陳代謝作用或分解代謝，及膽固醇7 α－羥化酶基因(CYP7A1)轉錄之調節(參閱，例如Chiang等人(2000)J.Biol.Chem.275：10918－10924)、HDL新陳代謝作用(參閱，例如Urizar等人(2000)J.Biol.Chem.275：39313－39317，與國際專利申請案公報案號WO 01/03705)及增加之膽固醇射流與ATP結合卡匣式運輸子蛋白質(ABC1 )之增加表現(參閱，例如國際專利申請案公報案號WO 00/78972)。
因此，仍需要調節核受體活性之化合物、組合物及方法，該受體包括LXR、FXR、PPAR及孤兒核受體。此種化合物可用於治療、預防、抑制或改善其中牽連核受體活性之疾病或病症之一或多種病徵。
於一方面，本發明係提供根據下列化學式Ia－d之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其可作為肝臟X受體(LXR)活性之調節劑使用，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R3 及G均定義於本文中。
本發明係提供用於調節核受體活性之組合物與方法用之化合物。特定言之，係提供本發明化合物，其可用於調節肝臟X受體，LXR α與LXR β，FXR、PPAR及/或孤兒核受體。
於一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係為LXR之催動劑。於另一項具體實施例中，本文中所提供之化合物係為LXR之拮抗劑。顯示低功效之催動劑在某些具體實施例中係為拮抗劑。
本發明之另一方面係針對治療、預防或改善被核受體活性所調節或以其他方式所影響或其中牽連核受體活性之疾病或病症之病徵之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對在有需要之病患中降低膽固醇含量之方法，其包括投予有效膽固醇含量降低量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對治療、預防、抑制或改善受膽固醇、三酸甘油酯或膽汁酸含量所影響之疾病或病症之一或多種病徵之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對調節核受體活性之方法，其包括使核受體與式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物接觸。
本發明之另一方面係針對調節膽固醇新陳代謝作用之方法，其包括投予有效膽固醇新陳代謝作用調制量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物，或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對在有需要之病患中治療、預防、抑制或改善低膽固醇血之一或多種病徵之方法，其包括投予治療上有效量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對增加膽固醇自病患細胞射流之方法，其包括投予有效膽固醇射流增加量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對在病患細胞中增加ATP－結合卡匣(ABC1 )表現之方法，其包括投予有效ABC1 表現增加量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對改變核受體活性之活體外方法，其包括使核受體與式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物接觸。
本發明之另一方面係針對在有需要之病患中降低膽固醇含量之方法，其包括投予有效膽固醇含量降低量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑，以及式Ia、Ib、Ic或Id化合物。
本發明之另一方面係針對在有需要之病患中調節膽固醇輸送與炎性發出訊息途徑，其係牽連人類疾病病理學，包含動脈粥瘤硬化及有關聯疾病，譬如心肌梗塞與絕血性中風，其包括投予有效膽固醇輸送與炎性發出訊息途徑調節量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
本發明之另一方面係針對在有需要之病患中治療代謝徵候簇，其包括身體新陳代謝作用病症之構像，包括肥胖、高血壓及胰島素抗藥性以及糖尿病，其包括治療由於受傷害新陳代謝作用與免疫所造成之疾病，包括動脈粥瘤硬化與糖尿病，以及自身免疫病症與疾病，其包括投予治療上有效量之式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之衍生物。
發明詳述
在第一項具體實施例中，本發明係提供根據下列化學式之一之化合物 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中(A)R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結、L5 、L6 、－L5 －L6 －L5 －或－L6 －L5 －L6 －，其中各L5 係獨立為－[C(R1 5 )2 ]m ，其中各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C6 )環烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；各L6 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C≡C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )、－CO－、－CS－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )、－CONR1 1 N(R1 1 )2 －、－CONR1 1 －、－OCONR1 1 －、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－、芳基、C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基、雜芳基、雜環基，其中芳基、環烷基、環C3 － 8 鹵烷基、雜芳基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；或L1 為C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－插入，且R5 為芳基、雜環基、雜芳基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基、－C、－B－C、－A－B－C，其中A為－O－；B為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；C為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、SO2 R1 1 、SR1 1 、SO2 N(R1 1 )2 、SO2 NR1 1 COR1 1 、C ≡ N、C(O)OR1 1 、CON(R1 1 )2 或N(R1 1 )2 ；其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C3 －C8 環烷基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基、鹵素、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基係獨立為C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、C0 －C6 烷氧基芳基、C1 －C6 烷基、C3 －C8 環烷基、芳基、芳基－C1 －C6 烷基－、雜芳基、鹵素－NO2 、－C ≡ N、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 或－N(R1 1 )2 ；R2 與R2 1 為－L3 －R7 ，其中各L3 係獨立為一個鍵結、－V1 －(CH2 )n －V1 －或－(CH2 )m －V1 －(CH2 )n －，其中n為0－6；且各V1 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR7 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－OCO－、－CO－、－CS－、－CONR1 0 －、－C(＝N)(R1 1 )－、－C(＝N－OR1 1 )－、－C[＝N－N(R1 1 )2 ]、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、C3 －C8 環烷基或C3 －C8 環鹵烷基；或各L3 係獨立為C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )插入；且各R7 係獨立為氫、鹵素、硝基、氧基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 ；其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素、C2 －C6 烯基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、C0 －C6 烷氧基雜芳基、C0 －C6 烷氧基雜環基、鹵芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 －C6 烷基羧基、C(R1 1 )＝C(R1 1 )－COOR1 1 、C0 －C6 烷氧基雜芳基、C0 －C6 烷氧基雜環基、芳基、雜芳基、雜環基、C3 －C8 環烷基、雜芳基氧基、－Z'、－Y'－Z'或－X'－Y'－Z'，其中X'為－O－；Y'為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；Z'為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－SR1 1 、－S(＝O)2 R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )C(＝O)R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )C(＝O)R1 1 、－CN、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)R1 1 、－OC(＝O)－OR1 1 、－N(R1 1 )C(＝O)O－R1 1 或－N(R1 1 )S(＝O)2 R1 1 ；其中各R7 a 係視情況被一或多個R8 取代，其中各R8 係獨立為鹵素、硝基、氰基、雜芳基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 鹵烷基(OR1 1 )、C0 －C6 烷基OR1 1 、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基COR1 1 、C0 －C6 烷基COOR1 1 或C0 －C6 烷基SO2 R1 1 ；且其中若兩個R7 a 係存在於相同碳上，則其可一起採用而形成環烷基或雜環基；其條件是R2 與R2 1 不同時為－H；R3 為－L－R6 ，其中L為一個鍵結、－X3 －(CH2 )n －X3 －、－(CH2 )m －X3 －(CH2 )n －或－(CH2 )1 ＋ w －Y3 －(CH2 )w －，其中n為0－6；各w係獨立為0－5；且各X3 係獨立為一個鍵結、－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C ≡ C－、－CO－、－CS－、－CONR1 0 －、－C(＝N)(R1 1 )－、－C(＝N－OR1 1 )－、－C[＝N－N(R1 1 )2 ]、－CO2 －、－SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－；且Y3 為－O－、－S－、－NR7 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－OCO－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、－N(R1 0 )SO2 －或－NR1 0 CSNR1 0 －；或L為C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )插入；且R6 為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、芳基、C3 －C8 環烷基、雜芳基、雜環基、－CN、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 或－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基係視情況被一或多個R6 a 取代，其中各R6 a 係獨立為－Z"、－Y"－Z"或－X"－Y"－Z"，其中X"為－O－；Y"為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基係視情況被至少一個各獨立為Z"之基團取代；Z"為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )C(＝O)N(R1 1 )2 、－OC(＝O)－OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 ；各R1 0 係獨立為－R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－CO2 R1 1 或－SO2 R1 1 ；各R1 1 係獨立為氫、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、－N(R1 2 )2 、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C3 －C8 環烷基、－(C1 －C6 )烷基－(C3 －C8 )環烷基、芳基、－(C1 －C6 )烷基－芳基、雜芳基、－(C1 －C6 )烷基－雜芳基、雜環基或－(C1 －C6 )烷基－雜環基，其中任何R1 1 係視情況被一或多個R1 2 基團取代；各R1 2 係獨立為氫、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、(C0 －C6 烷基)C＝O(OR1 3 )；C0 －C6 烷基OR1 3 、C0 －C6 烷基COR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 R1 3 、C0 －C6 烷基CN、C0 －C6 烷基CON(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 3 OR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 N(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基SR1 3 、C0 －C6 鹵烷基OR1 3 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 －C6 烷基羧基、C0 －C6 烷基NR1 3 SO2 R1 3 、－C0 －C6 烷基N(R1 3 )2 或OC0 －C6 烷基COOR1 3 ；各R1 3 係獨立為氫、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－或(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；各R1 4 係獨立為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 －C6 烷基OR1 1 或C0 －C6 烷基COOR1 1 ；G為下式基團，其中J為芳基、雜芳基或不存在；K為芳基、雜芳基或不存在；各R4 係獨立為鹵素、硝基、C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－雜環基－芳基、－雜環基－雜芳基、CR1 1 ＝CR1 1 COOR1 1 、芳氧基、－S－芳基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 －C6 烷基羧基、C0 －C6 烷氧基雜芳基、C0 －C6 烷氧基雜環基、芳基、雜芳基、雜環基、－M、－E－M或－D－E－M，其中D為O－；E為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－N3 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SOR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ，其中各R4 係視情況被一或多個R4 a 取代其中各R4 a 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 －C6 烷氧基芳基、芳基－C1 －C6 烷基－芳基、C0 －C6 烷基羧基、－M'、－E'－M'或－D'－E'－M'D'為－O－；E'為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M'為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、COR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、COOR1 1 、C ≡ N、OR1 1 、NR1 1 COR1 1 、NR1 1 SO2 R1 1 、SO2 R1 1 、SO2 N(R1 1 )2 －或SR1 1 ；各R4 1 係獨立為鹵素、硝基、C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－M"、－E"－M"或－D"－E"－M"，其中D"為－O－；E"為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M"為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－N3 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ，其中各R4 1 係視情況被一或多個R4 a 取代；L2 為一個鍵結、－CH＝CHCOO－、－OC0 －C6 烷基COO－、－[C(R1 5 )2 ]m －V2 －[C(R1 5 )2 ]n －或－V2 －[C(R1 5 )2 ]m －V2 －，其中n為0－6；且各V2 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C(R1 1 )2 O－、－C≡C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CON(R1 1 )－、－CON(R1 1 )O－、－CO－、－CS－、－CO2 －、－OR1 1 N－、－OR1 1 COO－、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、C3 －C8 環烷基、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－、－NR1 0 CSNR1 0 －、－C(O)－雜環基或環C3 － 8 鹵烷基，其中雜環基係視情況被一或多個獨立選自－OR1 1 、－COOR1 1 及－CON(R1 1 )2 之基團取代；或L2 為C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CON(R1 1 )－、－CON(R1 1 )O－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－插入；芳基、C3 －C8 環烷基、雜芳基或雜環基，其中芳基、環烷基、雜芳基或雜環基係視情況被一或多個R9 取代，其中各R9 係獨立為鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C0 －C6 烷基或C1 －C6 烷基COOR1 1 ；各m係獨立為0,1,2,3,4,5或6；q為0,1,2,3,4或5；q'為0,1,2,3或4，且(B)其條件是，(i)q可為0，只有在L2 不為一個鍵結或若K不為苯基時；(ii)化合物不為2－甲基－5－(1－間－甲苯基－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯磺醯胺；(iii)若L2 為一個鍵結，則J與K均不存在；(iv)若K為不存在，則q為1且R4 係直接結合至L2 ；(v)若L2 為SO2 或SO2 N(R1 0 )，則R5 係被至少一個R5 a 取代；(vi)若化合物係被定義為式Ia，則(a)R1 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；(b)若R1 為4－氟苯基，則G不為4－[(H2 NS(＝O)2 －]苯基－；及(c)R2 與R2 1 不為4－羥苯基；(vii)若化合物係被定義為式Ib，則(a)R2 與R3 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；與(b)R1 不為4－羥苯基；(viii)若化合物係被定義為式Ic，則(a)R2 與R3 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；(b)J不為吡啶基；及(c)G不為3－或4－甲氧苯基；且(ix)若化合物係被定義為式Id，則(a)若L1 為一個鍵結，則R1 不為噻吩基或5－甲基噻吩基；(b)G不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；(c)若G為4－氟苯基，則R1 不為4－[(H2 NS(＝O)2 －]苯基－；(d)若J＝Ph，L2 為一個鍵結且q為1，則K與R4 一起不為4－氟苯基、3－氟苯基、4－甲氧苯基或5－氯基噻吩基；(e)若J＝吡啶基，L2 為一個鍵結且q為1，則K與R4 一起不為4－氟苯基；(f)若J＝Ph，L2 為一個鍵結且q為2，則K與兩個R4 一起不為3－氟基－4－甲氧苯基；及(g)R1 不為4－Me－苯基。
於一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia、Ib、Ic或Id之化合物，其中；R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結、L5 、L6 、－L5 －L6 －L5 －或－L6 －L5 －L6 －，其中各L5 係獨立為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中m為0,1,2,3或4；且各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；且L6 為－CO－、－SO2 －、－O－、－CON(R1 1 )－、－C3 －C6 環烷基－或－雜環基－，其中環烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 取代；且R5 為芳基、雜環基、雜芳基、－C或－B－C，其中B為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基－；且C為鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜芳基、雜環基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1 － 6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、C3 －C6 環烷基、SO2 R1 1 、OR1 1 、SR1 1 、N3 、SO2 R1 1 、COR1 1 、SO2 N(R1 1 )2 、SO2 NR1 1 COR1 1 、C≡N、C(O)OR1 1 、CON(R1 1 )2 、CON(R1 1 )OR1 1 OCON(R1 1 )2 、NR1 1 COR1 1 、NR1 1 CON(R1 1 )2 、NR1 1 COOR1 1 或N(R1 1 )2 ，其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、芳氧基C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷氧基芳基、－C1 －C6 鹵烷基、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－SO2 R1 1 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 或－N(R1 1 )2 ；R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－C(＝N－OH)R1 1 、－C(＝S)N(R1 1 )2 、－CN、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 或－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )；其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素－Z'、－Y'－Z'或－X'－Y'－Z'，其中X'為－O－；Y'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且Z'為－H、鹵素、－OR1 1 、－SR1 1 、－S(－O)2 R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )C(＝O)R1 1 、－CN、－S(＝O)N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )或－N(R1 1 )S(O＝)2 R1 1 ；R2 1 與R3 各獨立為氫、鹵素、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基；且G為下式基團，其中J為芳基或雜芳基；K為芳基或雜芳基；各R4 與R4 1 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0 －C6 烷基羧基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基氧基、雜環基氧基、－M、－E－M或－D－E－M，其中D為O－；E為－[C(R1 5 )2 ]m －；或－C3 －C6 環烷基；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ，L2 為一個鍵結；q為1,2或3；且q'為0,1,2或3；各R1 0 係獨立為－R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－CO2 R1 1 或－SO2 R1 1 ；各R1 1 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－或(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、－C3 －C8 環烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－N(R1 2 )2 、芳基、－(C1 －C6 )烷基－芳基、雜芳基、－(C1 －C6 )烷基－雜芳基、雜環基或－(C1 －C6 )烷基－雜環基，其中任何R1 1 係視情況被一或多個R1 2 基團取代；各R1 2 係獨立為鹵素、C0 －C6 烷基N(R1 3 )2 、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、(C0 －C6 烷基)C＝O(OR1 3 )；C0 －C6 烷基OR1 3 、C0 －C6 烷基COR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 R1 3 、C0 －C6 烷基CON(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 3 OR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 N(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基SR1 3 、C0 －C6 鹵烷基OR1 3 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、C0 －C6 烷基、－NR1 3 SO2 R1 3 或－OC0 － 6 烷基COOR1 3 ；各R1 3 係獨立為氫、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－或(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；且各R1 4 係獨立為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 －C6 烷基OR1 1 或C0 －C6 烷基COOR1 1 。
於一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia、Ib、Ic或Id之化合物，其中；R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結、－C3 －C8 環烷基－或L5 ，其中各L5 係獨立為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中m為0,1,2或3；及各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；且R5 為芳基、雜環基、雜芳基、－C或－B－C，其中B為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C3 －C6 環烷基－；且C為－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜芳基、雜環基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1 － 6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、C3 －C6 環烷基、SO2 R1 1 、OR1 1 、SR1 1 、N3 、SO2 R1 1 、COR1 1 、SO2 N(R1 1 )2 、SO2 NR1 1 COR1 1 、C ≡ N、C(O)OR1 1 、CON(R1 1 )2 、CON(R1 1 )OR1 1 OCON(R1 1 )2 、NR1 1 COR1 1 、NR1 1 CON(R1 1 )2 、NR1 1 COOR1 1 或N(R1 1 )2 ，其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、芳氧基、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 －C6 烷氧基芳基、－C1 －C6 鹵烷基、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－SO2 R1 1 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 或－N(R1 1 )2 ；R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－C(＝N－OH)R1 1 、－C(＝S)N(R1 1 )2 、－CN、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－OC(＝O)－R1 1 或－OC(＝O)－N(R1 1 )2 ；R2 1 與R3 各獨立為氫、鹵素、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基；且G為下式基團，其中J為芳基或雜芳基；K為芳基或雜芳基；各R4 與R4 1 係獨立為鹵素、雜芳基、雜環基、－M、－E－M或－D－E－M，其中D為O－；E為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－SOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ，L2 為一個鍵結；q為1,2,或3，且q'為0,1,2或3，各R1 0 係獨立為－R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－CO2 R1 1 或－SO2 R1 1 ；各R1 1 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、－C3 －C8 環烷基、－(C1 －C6 )烷基－(C3 －C8 )環烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－N(R1 2 )2 、芳基、－(C1 －C6 )烷基－芳基、雜芳基、－(C1 －C6 )烷基－雜芳基、雜環基或－(C1 －C6 )烷基－雜環基其中任何R1 1 係視情況被一或多個R1 2 基團取代；各R1 2 係獨立為鹵素、OR1 3 、N(R1 3 )2 、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、(C0 －C6 烷基)C＝O(OR1 3 )；C0 －C6 烷基OR1 3 、C0 －C6 烷基COR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 R1 3 、C0 －C6 烷基CON(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 3 OR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 N(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基SR1 3 、C0 －C6 鹵烷基OR1 3 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 －C6 烷基羧基、C0 －C6 烷基、－NR1 3 SO2 R1 3 或－OC0 － 6 烷基COOR1 3 ；各R1 3 係獨立為氫、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－或(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；各R1 4 係獨立為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 －C6 烷基OR1 1 或C0 －C6 烷基COOR1 1 。
於一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia或Id之化合物，其中：R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結、L5 、L6 、－L5 －L6 －L5 －或－L6 －L5 －L6 －，其中各L5 係獨立為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中m為0,1,2,3或4；且各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；且L6 為－CO－、－SO2 －、－O－、－CON(R1 1 )－、－C3 －C6 環烷基－或－雜環基－，其中環烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 取代；且R5 為芳基、雜環基、雜芳基、－C或－B－C，其中B為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基－；及C為鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜芳基、雜環基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、C3 －C6 環烷基、SO2 R1 1 、OR1 1 、SR1 1 、N3 、SO2 R1 1 、COR1 1 、SO2 N(R1 1 )2 、SO2 NR1 1 COR1 1 、C ≡ N、C(O)OR1 1 、CON(R1 1 )2 、CON(R1 1 )OR1 1 OCON(R1 1 )2 、NR1 1 COR1 1 、NR1 1 CON(R1 1 )2 、NR1 1 COOR1 1 或N(R1 1 )2 ，其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，其係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、芳氧基C0 －C6 烷基SO2 R1 1 、C0 －C6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷氧基芳基、－C1 －C6 鹵烷基、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－SO2 R1 1 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 或－N(R1 1 )2 ；R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－C(＝N－OH)R1 1 、－C(＝S)N(R1 1 )2 、－CN、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 或－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )；其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素、－Z'、－Y'－Z'或－X'－Y'－Z'，其中X'為－O－；Y'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；及Z'為－H、鹵素、－OR1 1 、－SR1 1 、－S(O)2 R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )C(＝O)R1 1 、－CN、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )或－N(R1 1 )S(O＝)2 R1 1 ；R2 1 為氫、鹵素、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基；且G為下式基團，其中J為芳基或雜芳基；K為芳基或雜芳基；各R4 與R4 1 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0 －C6 烷基羧基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基氧基、雜環基氧基、－M、－E－M或－D－E－M，其中D為O－；E為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ，L2 為一個鍵結；q為1,2或3；且q'為0,1,2或3；各R1 0 係獨立為－R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－CO2 R1 1 或－SO2 R1 1 ；各R1 1 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、－C3 －C8 環烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－N(R1 2 )2 、芳基、－(C1 －C6 )烷基－芳基、雜芳基、－(C1 －C6 )烷基－雜芳基、雜環基或－(C1 －C6 )烷基－雜環基，其中任何R1 1 係視情況被一或多個R1 2 基團取代；各R1 2 係獨立為鹵素、C0 －C6 烷基N(R1 3 )2 、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、(C0 －C6 烷基)C＝O(OR1 3 )；C0 －C6 烷基OR1 3 、C0 －C6 烷基COR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 R1 3 、C0 －C6 烷基CON(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 3 OR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 N(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基SR1 3 、C0 －C6 鹵烷基OR1 3 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、C0 －C6 烷基、－NR1 3 SO2 R1 3 或－OC0 － 6 烷基COOR1 3 ；各R1 3 係獨立為氫C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－或(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；且各R1 4 係獨立為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 －C6 烷基OR1 1 或C0 －C6 烷基COOR1 1 。
於一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia或Id之化合物，其中：R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結、－C3 －C8 環烷基－或L5 ，其中各L5 係獨立為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中m為0,1,2或3；且各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；且R5 為芳基、雜環基、雜芳基、－C或－B－C，其中B為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基－；且C為－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜芳基、雜環基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1 － 6 烷氧基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、C3 －C6 環烷基、SO2 R1 1 、OR1 1 、SR1 1 、N3 、SO2 R1 1 、COR1 1 、SO2 N(R1 1 )2 、SO2 NR1 1 COR1 1 、C ≡ N、C(O)OR1 1 、CON(R1 1 )2 、CON(R1 1 )OR1 1 OCON(R1 1 )2 、NR1 1 COR1 1 、NR1 1 CON(R1 1 )2 、NR1 1 COOR1 1 或N(R1 1 )2 ，其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，其係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、芳氧基、C0 －C6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷氧基芳基、－C1 －C6 鹵烷基、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－SO2 R1 1 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 或－N(R1 1 )2 ；R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－C(＝N－OH)R1 1 、－C(＝S)N(R1 1 )2 、－CN、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－OC(＝O)－R1 1 或－OC(＝O)－N(R1 1 )2 ；R2 1 為氫、鹵素、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基；且G為下式基團，其中J為芳基或雜芳基；K為芳基或雜芳基；各R4 與R4 1 係獨立為鹵素、雜芳基、雜環基、－M、－E－M或－D－E－M，其中D為O－；E為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C6 環烷基；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－SOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ；L2 為一個鍵結；q為1,2或3，且q'為0,1,2或3，各R1 0 係獨立為－R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－CO2 R1 1 ,或－SO2 R1 1 ；各R1 1 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－C3 －C8 環烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－N(R1 2 )2 、芳基、－(C1 －C6 )烷基－芳基、雜芳基、－(C1 －C6 )烷基－雜芳基、雜環基或－(C1 －C6 )烷基－雜環基；其中任何R1 1 係視情況被一或多個R1 2 基團取代；各R1 2 係獨立為鹵素、OR1 3 、N(R1 3 )2 、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、(C0 －C6 烷基)C＝O(OR1 3 )；C0 －C6 烷基OR1 3 、C0 －C6 烷基COR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 R1 3 、C0 －C6 烷基CON(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 3 OR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 N(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基SR1 3 、C0 －C6 鹵烷基OR1 3 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、C0 －C6 烷基、－NR1 3 SO2 R1 3 或－OC0 － 6 烷基COOR1 3 ；各R1 3 係獨立為氫、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－或(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；各R1 4 係獨立為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 －C6 烷基OR1 1 或C0 －C6 烷基COOR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R1 為－L5 －R5 或－L6 －R5 ，其中L5 為－[C(R1 5 )2 ]m －；L6 為C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基，其中環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R1 為－L5 －R5 或－L6 －R5 ，其中L5 為－[C(R1 5 )2 ]m －；L6 為C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基，其中環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、OC(＝O)R1 1 、CON(R1 1 )2 、CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；且J為芳基或雜芳基；且K為芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R1 為－L5 －R5 或－L6 －R5 ，其中L5 為－[C(R1 5 )2 ]m －；L6 為C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基，其中環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；J為芳基或雜芳基；K為芳基或雜芳基；R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C2 －C6 烯基；Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 ；且R2 1 為氫、鹵素、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia與Id之化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia與Id之化合物，其中R1 為－L5 －R5 或－L6 －R5 ，其中L5 為－[C(R1 5 )2 ]m －；L6 為C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基，其中環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia與Id之化合物，其中R1 為－L5 －R5 或－L6 －R5 ，其中L5 為－[C(R1 5 )2 ]m －；L6 為C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基，其中環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；且J為芳基或雜芳基；及K為芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia與Id之化合物，其中R1 為－L5 －R5 或－L6 －R5 ，其中L5 為－[C(R1 5 )2 ]m －；L6 為C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基，其中環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；J為芳基或雜芳基；K為芳基或雜芳基；R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C2 －C6 烯基；Z為－H、鹵素、OR1 1 、C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 ；且R2 1 為氫、鹵素、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基；此種化合物係於後文引述且稱為式XL化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基；且R5 為芳基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基；R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；且各R4 係獨立為鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為氫或鹵素；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、鹵素、－OR1 1 或－SO2 R1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基；R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；且各R4 1 係獨立為鹵素、－M"或－E"－M"，其中E"為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為氫或鹵素；且M"為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基或鹵素。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J與K均為苯基；R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；且R7 為氫、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m ' －或－C2 －C6 烯基，其中m'為0,1或2；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 ；且R2 1 為氫。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J為雜芳基，且K為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J為吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基或吡唑醯基，且K為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J為吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基或吡唑醯基，且K為苯基；且R5 為芳基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J為吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基或吡唑醯基，且K為苯基；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J為吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基或吡唑醯基，且K為苯基；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；且各R4 係獨立為鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為氫或鹵素；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、鹵素、－OR1 1 或－SO2 R1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J為吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基或吡唑醯基，且K為苯基；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；且各R4 1 係獨立為鹵素、－M"或－E"－M"，其中E"為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為氫或鹵素；且M"為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基或鹵素。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XL之化合物，其中J為吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基或吡唑醯基，且K為苯基；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；且R7 為氫、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m ' －或－C2 －C6 烯基，其中m'為0,1或2；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 ；且R2 1 為氫。
在第一方面之一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基。
在其他具體實施例中，本發明係提供根據式Ia、Ib、Ic或Id之化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任一種式Ia－d之化合物，其中K為苯基或吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任一種式Ia－d之化合物，其中J與K為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式II之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式III之化合物 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式III之化合物，其中L2 為一個鍵結；此種化合物係於後文稱為式IV化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IV之化合物，其中R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IV之化合物，其中R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基；且各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IV之化合物，其中R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基；且各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IV之化合物，其中R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基；且R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IV之化合物，其中R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基；且各R4 係獨立為鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式III之化合物，其中L1 為一個鍵結，且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IV之化合物，其中L1 為一個鍵結，且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基；此種化合物係於後文稱為式V化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中各R5 a 係獨立為鹵素、－C'或－B'－C'，其中B'為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為－H或－鹵素；且C'為－H、－鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式Va化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 6 、－COOR1 6 、－CON(R1 6 )2 、－C ≡ N、－OR1 6 、－N(R1 6 )2 ，其中各R1 6 係獨立為氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；此種化合物係於後文稱為式Vb化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、硝基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－N3 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、硝基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 或－SO2 N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式Vc化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、硝基、氰基、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －；Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 或－OC(＝O)－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式Vd化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Va之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；此種化合物係於後文稱為式Ve化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Vb之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、硝基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 或－SO2 N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式Vf化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Vc之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式Vg化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Vd之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式Vh化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ve之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、硝基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 或－SO2 N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式Vi化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Vf之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Vg之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Vh之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Vi之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 或－S(＝O)2 N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式V之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Va－Vi之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式VI之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式VII之化合物， 其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式VII之化合物，其中L2 為一個鍵結或－[C(R1 5 )2 ]m " －V2 －[C(R1 5 )2 ]n －，其中m"為0；n為0－3；且V2 為－O－、－S－、－OC(＝O)－、－OC(O)O－或－OC(＝O)N(R1 0 )－；此種化合物係於後文稱為式VIII化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式VIII之化合物，其中L2 為一個鍵結；此種化合物係於後文稱為式IX化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IX之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式X之化合物， 其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式X之化合物，其中R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基；此種化合物係於後文稱為式XI化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中各R5 a 係獨立為鹵素、－C'或－B'－C'，其中B'為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為－H或－鹵素；且C'為－H、－鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式XIa化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 6 、－COOR1 6 、－CON(R1 6 )2 、－C ≡ N、－OR1 6 、－N(R1 6 )2 ，其中各R1 6 係獨立為氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；此種化合物係於後文稱為式XIb化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 )2 ]m －；M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－N3 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 、SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為－H或－鹵素；且M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基，其中各R1 1 ’ 係視情況被－OR1 3 、－COOR1 3 、－COR1 3 、－SO2 R1 3 、－CON(R1 3 )2 、－SO2 N(R1 3 )2 或－N(R1 3 )2 取代；此種化合物係於後文稱為式XIc化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結、－C(R1 1 )2 －、－O－、－S－、－NR7 －、－N(R1 0 )CO－、－CO－、－CS－、－CONR1 1 －、－CO2 －、－OC(＝O)－或－SO2 －；且R7 為氫、鹵素、雜環基、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －；Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(－O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 或－OC(＝O)－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結、－C(R1 1 ” )2 －、－CO－或－SO2 －；且R7 為氫、鹵素、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基；此種化合物係於後文稱為式XId化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIa之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；此種化合物係於後文稱為式XIe化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIb之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為－H或－鹵素；且M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基，其中各R1 1 ’ 係視情況被－OR1 3 、－COOR1 3 、－COR1 3 、－SO2 R1 3 、－CON(R1 3 )2 、－SO2 N(R1 3 )2 或－N(R1 3 )2 取代；此種化合物係於後文稱為式XIf化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIc之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結、－C(R1 1 ” )2 －、－CO－或－SO2 －；且R7 為氫、鹵素、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基；此種化合物係於後文稱為式XIg化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XId之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式XIh化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIe之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為－H或－鹵素；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基，其中各R1 1 ’ 係視情況被－OR1 3 、－COOR1 3 、－COR1 3 、－SO2 R1 3 、－CON(R1 3 )2 、－SO2 N(R1 3 )2 或－N(R1 3 )2 取代；此種化合物係於後文稱為式XIi化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIf之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結、－C(R1 1 ” )2 －、－CO－或－SO2 －；且R7 為氫、鹵素、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIg之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIh之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIi之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結、－C(R1 1 ” )2 －、－CO－或－SO2 －；且R7 為氫、鹵素、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XI之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式XIa－XIi之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式IX之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基，此種化合物係於後文稱為式XII化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XII之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式VIII之化合物，其中L2 為－V2 －[C(R1 5 )2 ]n " －，其中n"為0－3；且V2 為－O－、－S－、－OC(O)－、－OC(＝O)O－或－OC(＝O)N(R1 0 )－，此種化合物係於後文稱為式XIII化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIII之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中K為不存在；q為1；且L2 為－V2 －[C(R1 5 )2 ]n －，其中n為0－6；且V2 為－O－、－S－、－SO2 －、－CON(R1 0 )－、－CON(R1 1 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)O－或－OC(＝O)N(R1 0 )－；此種化合物係於後文稱為式XIV化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIV之化合物，其中L2 為－CO－；且R4 為雜環基，視情況被一或多個獨立為－M之基團取代，其中M為－H、鹵素、COR1 1 、COOR1 1 、C ≡ N、OR1 1 、－NR1 1 COR1 1 、NR1 1 SO2 R1 1 、SO2 R1 1 、SO2 N(R1 1 )2 或SR1 1 ；此種化合物係於後文稱為式XV化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XV之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XV之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XV之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XV之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIV之化合物，其中L2 為－O－；且R4 為－E－M，其中E為－[C(R1 5 )2 ]m －；且M為－H、鹵素、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－N(R1 1 )2 ；此種化合物係於後文稱為式XVI化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVI之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVI之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVI之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVI之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIV之化合物，其中L2 為－V2 －[C(R1 5 )2 ]n －，其中n為0－6；且V2 為－CON(R1 1 )－或－CO2 －；且R4 為雜環基或－E－M，其中E為－[C(R1 5 )2 ]m －；且M為－H、鹵素、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－N3 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ；此種化合物係於後文稱為式XVII化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVII之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基；於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基；且K為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為吡啶基；L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為吡啶基；L1 為一個鍵結；R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基；且K為苯基；此種化合物係於後文稱為式XVIII化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVIII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVIII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” －C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVIII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVIII之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XVIII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基、呋喃基或吡咯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基；K為苯基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIX之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIX之化合物，其中K為不存在；且L2 為－SO2 －或－CO－。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIX之化合物，其中K為不存在；L2 為－SO2 －或－CO－；且R4 為雜環基、OR1 1 或－N(R1 1 )2 ，其中雜環基係視情況被一或多個－E'－M'取代，其中E'為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M'為－H、鹵素、COR1 1 、COOR1 1 、C ≡ N、OR1 1 、－NR1 1 COR1 1 、NR1 1 SO2 R1 1 、SO2 R1 1 、SO2 N(R1 1 )2 或SR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XX之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基；此種化合物係於後文稱為式XXII化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、芳氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立為C1 －C6 烷基、C3 －C8 環烷基、鹵素、－C ≡ N、－COR1 1 、COOR1 1 、CON(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、SO2 R1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、苯氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －；C'為－H、鹵素、－OR1 8 、－COR1 8 、－C ≡ N、－C(O)OR1 8 、－OC(＝O)R1 8 、－CON(R1 8 )2 、－OCON(R1 8 )2 、－NR1 8 COR1 8 、－NR1 8 CON(R1 8 )2 、－NR1 8 COOR1 8 、－N(R1 8 )2 或雜環基；其中各R1 8 係獨立為－H、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C3 －C8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立為C1 －C6 烷基、鹵素、－COR1 9 、－COOR1 9 、－CON(R1 9 )2 、－OR1 9 或－N(R1 9 )2 ，其中各R1 9 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基；此種化合物係於後文稱為式XXIIa化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 6 、－COOR1 6 、－CON(R1 6 )2 、－C ≡ N、－OR1 6 或－N(R1 6 )2 ，其中各R1 6 係獨立為氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；此種化合物係於後文稱為式XXIIb化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、硝基、CR1 1 ＝CR1 1 COOR1 1 、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、CR1 1 ’ ＝CR1 1 ’ COOR1 1 ’ 、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－NR1 1 ’ O2 R1 1 ’ 、－N(R1 1 ’ )2 、－SO2 R1 1 ’ 、－SO2 NR1 1 ’ COR1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基，其中任何R1 1 ’ 係視情況被一或多個R1 2 ’ 基團取代；各R1 2 ’ 係獨立為鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C＝O(OR1 3 )、COR1 3 、SO2 R1 3 、CON(R1 3 )2 、SO2 N(R1 3 )2 或－N(R1 3 )2 ；此種化合物係於後文稱為式XXIIc化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－(CH2 )m " －V1 －(CH2 )n －，其中m"為0－3；n為0－3；且V1 為－C(R1 1 )2 －、－O－、－S－、－NR7 －、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－或－SO2 －；且R7 為氫、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基或－(C(R1 5 )2 )m －Z，其中Z為－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 或－OC(＝O)－N(R1 1 )2 ，其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－OR2 0 、－C(＝O)R2 0 、－C(＝O)OR2 0 、－C(＝O)N(R2 0 )2 、－N(R2 0 )2 、－N(R2 0 )C(＝O)R2 0 或－CN，其中各R2 0 係獨立為－H或C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－(CH2 )m " －V1 －(CH2 )n －，其中m"為0－1；n為0－2；且V1 為－CH2 －、－O－、－S－或－NR7 －；且R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基或－(C(R1 5 )2 )m －Z，其中Z為－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN或－SO2 R1 1 ” ，其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－N(R1 1 ” )2 、－COOR1 1 ” ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基；此種化合物係於後文稱為式XXIId化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C3 烷基、－C1 －C3 鹵烷基或－(C(R1 5 )2 )－Z，其中Z為－OR1 1 ” 或－SO2 R1 1 ” ，其中R1 1 ” 為－H或C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIa之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基；此種化合物係於後文稱為式XXIIe化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIb之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、CR1 1 ’ ＝CR1 1 ’ COOR1 1 ’ 、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－NR1 1 ’ 、SO2 R1 1 ’ 、－N(R1 1 ’ )2 、－SO2 R1 1 ’ 、－SO2 NR1 1 ， COR1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基，其中各R1 1 ’ 係視情況被一或多個R1 2 ’ 基圍取代；各R1 2 ’ 係獨立為鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C＝O(OR1 3 )、COR1 3 、SO2 R1 3 、CON(R1 3 )2 或－N(R1 3 )2 ；此種化合物係於後文稱為式XXIIf化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIc之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－(CH2 )m " －V1 －(CH2 )n －，其中m"為0－1；n為0－2；且V1 為－CH2 －、－O－、－S－或－NR7 －；且R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基或－(C(R1 5 )2 )m －Z，其中Z為－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN或－SO2 R1 1 ” ，其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－N(R1 1 ” )2 、－COOR1 1 ” ，其中R1 1 ” 為－H、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基；此種化合物係於後文稱為式XXIIg化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIId之化合物，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、苯氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －；C'為－H、鹵素、－OR1 8 、－COR1 8 、－C ≡ N、－C(O)OR1 8 、－OC(＝O)R1 8 、－CON(R1 8 )2 、－OCON(R1 8 )2 、－NR1 8 COR1 8 、－NR1 8 CON(R1 8 )2 、－NR1 8 COOR1 8 、－N(R1 8 )2 或雜環基；其中各R1 8 係獨立為－H、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C3 －C8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立為C1 －C6 烷基、鹵素、－COR1 9 、－COOR1 9 、－CON(R1 9 )2 、－OR1 9 或－N(R1 9 )2 ，其中R1 9 為－H或－C1 －C6 烷基；此種化合物係於後文稱為式XXIIh化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIe之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、CR1 1 ’ ＝CR1 1 ’ COOR1 1 、－M'或－E－M，其中E為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－NR1 1 ’ O2 R1 1 ’ 、－N(R1 1 ’ )2 、－SO2 R1 1 ’ 、－SO2 NR1 1 ’ COR1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基，其中任何R1 1 ，係視情況被一或多個R1 2 ’ 基團取代；各R1 2 ’ 係獨立為鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C＝O(OR1 3 )、COR1 3 、SO2 R1 3 、CON(R1 3 )2 、SO2 N(R1 3 )2 或－N(R1 3 )2 ；此種化合物係於後文稱為式XXIIi化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIf之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－(CH2 )m " －V1 －(CH2 )n －，其中m"為0－1；n為0－2；且V1 為－CH2 －、－O－、－S－或－NR7 －；且R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基或－(C(R1 5 )2 )m －Z，其中Z為－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN或－SO2 R1 1 ” ，其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－N(R1 1 ” )2 、－COOR1 1 ” ，其中R1 1 ” 為－H、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIg之化合物，其中各R5 a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、苯氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －；C'為－H、鹵素、－OR1 8 、－COR1 8 、－C ≡ N、－C(O)OR1 8 、－OC(＝O)R1 8 、－CON(R1 8 )2 、－OCON(R1 8 )2 、－NR1 8 COR1 8 、－NR1 8 CON(R1 8 )2 、－NR1 8 COOR1 8 、－N(R1 8 )2 或雜環基；其中各R1 8 係獨立為－H、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C3 －C8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立為C1 －C6 烷基、鹵素、－COR1 9 、－COOR1 9 、－CON(R1 9 )2 、－OR1 9 或－N(R1 9 )2 ，其中R1 9 為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIh之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIIi之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－(CH2 )m ” －V1 －(CH2 )n －，其中m"為0－1；n為0－2；且V1 為－CH2 －、－O－、－S－或－NR7 －；且R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基或－(C(R1 5 )2 )m －Z，其中Z為－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN或－SO2 R1 1 ” ，其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 a 為鹵素、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－N(R1 1 ” )2 、－COOR1 1 ” ，其中R1 1 ” 為－H、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、C(＝O)R1 1 、C(＝O)OR1 1 、C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 ；於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式XXIIa－XXIIi之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物，其中R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為－L5 －或－L6 －，其中各L5 為－C(R1 5 )2 －，其中各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；且L6 為－CS－、－CO－或－SO2 －；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物，其中R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為－L5 －或－L6 －，其中各L5 為－C(R1 5 )2 －，其中各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；且L6 為－CS－、－CO－或－SO2 －；且R5 為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，視情況被一或多個R5 a 取代；此種化合物係於後文稱為式XXIII化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIII之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 ’ )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基或異唑基，視情況被一或多個R5 a 取代；此種化合物係於後文稱為式XXIV化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIV之化合物，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIV之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIV之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIV之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIV之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXI之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為吡啶基、嘧啶基或吡基，視情況被一或多個R5 a 取代，此種化合物係於後文稱為式XXV化合物。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXV之化合物，其中各R5 a 為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXV之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXV之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基或－(C(R1 5 )2 )m ' －Z，其中m'為0－1；且Z為－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN或－SO2 R1 1 ，其中R1 1 為－H或C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXV之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXV之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIX之化合物，其中K為雜芳基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIX之化合物，其中K為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIX之化合物，其中K為吡啶基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XIX之化合物，其中K為吡啶基；L2 為一個鍵結；L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVI之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVII之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVIII之化合物， 或其藥學上可接受之鹽、異構物或前體藥物，其中R1 ,R2 ,R2 1 ,R4 ,R4 1 ,L2 ,q及q'均如式Ia－d中之定義。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVIII之化合物，其中各R5 a 為－鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－CON(R1 1 )2 或－N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVIII之化合物，其中各R4 1 係獨立為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVIII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 ’ 、－COOR1 1 ’ 、－CON(R1 1 ’ )2 、－C ≡ N、－OR1 1 ’ 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 ’ 或－SO2 N(R1 1 ’ )2 ，其中各R1 1 ’ 係獨立為－氫、－C1 －C6 烷基或－C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVIII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結或－C(R1 1 ” )2 －；且R7 為氫、鹵素、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－N(R1 1 ” )2 、－CN、－SO2 R1 1 ” 或－S(＝O)2 N(R1 1 ” )2 ，其中各R1 1 ” 係獨立為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXVIII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基或噻吩基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中K為芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中K為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中K為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中K為苯基或吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中K為吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中K為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為芳基或雜芳基；且K為芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為芳基或雜芳基；K為芳基或雜芳基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基；K為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基；K為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基或噻吩基；K為苯基或吡啶基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基；K為苯基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為吡啶基；K為苯基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基；K為苯基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為苯基；K為吡啶基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為吡啶基；K為吡啶基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中J為噻吩基；K為吡啶基；且L2 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R5 為芳基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R5 為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之噻吩基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R3 為氫、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d之化合物，其中R3 為氫、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －或C2 －C6 烯基，其中各R1 5 ’ 係獨立為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－C(＝N－OH)R1 1 或－C(＝S)N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素或－[C(R1 5 ’ )2 ]－Z，其中各R1 5 ’ 係獨立為H、鹵素或(C1 －C2 )烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－C(＝N－OH)R1 1 ” 或－C(＝S)N(R1 1 ” )2 ，其中R1 1 ” 為－H或－(C1 －C6 烷基)。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中R2 為－鹵素、－CF3 、－CH2 OH、－CH2 SO2 Me、－C(CH3 )2 OH或－C(CH3 )2 SO2 Me。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中R2 為－鹵素、－CF3 、－CH2 OH或－C(CH3 )2 OH。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中R2 為－CF3 或－C(CH3 )2 OH。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、－M或－E－M，其中E為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為氫或鹵素；且M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、鹵素、－OR1 1 或－SO2 R1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、－CH2 －M、－C(H)(F)－M、－CF2 －M，其中M為C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－F、－OR1 1 ’ 或－SO2 R1 1 ’ ，其中R1 1 ’ 為－H或－C1 －C6 烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中各R4 係獨立為－CH3 、－CF3 、－CF2 H、－CH2 F、－OH、－OMe、－CH2 OH或－SO2 (C1 －C3 烷基)。
於一項具體實施例中，本發明係提供根據任何式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中各R4 1 係獨立為鹵素、－M"或－E"－M"，其中E"為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為氫或鹵素；且M"為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基或鹵素。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中各R4 1 係獨立為鹵素、甲基或三氟甲基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d、II－IV、VI－IX、XIII、XIV－XVII及XIX－XXI之化合物，其中R1 為－L5 －R5 或－L6 －R5 ，其中L5 為－[C(R1 5 )2 ]m －；L6 為C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基或雜環基，其中環烷基環C3 － 8 鹵烷基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為鹵素、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d、II－XXVIII之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式Ia－d、II－XXVIII及XL之化合物，其中R2 1 為氫。
於第二方面，本發明係提供根據式XXIXa－d之一之中間化合物， 其中(A)R1 為－L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結、L5 、L6 、－L5 －L6 －L5 －或－L6 －L5 －L6 －，其中各L5 係獨立為－[C(R1 5 )2 ]m －，其中各m係獨立為0,1,2,3,4,5或6；且各R1 5 係獨立為氫、鹵素、(C1 －C6 )烷基或(C1 －C6 )鹵烷基；各L6 係獨立為C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CS－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－CONR1 1 N(R1 1 )2 －、－CONR1 1 －、－OCONR1 1 －、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－；芳基、C3 －C8 環烷基、環C3 － 8 鹵烷基、雜芳基或雜環基，其中芳基、環烷基、環鹵烷基、雜芳基或雜環基係視情況被一或多個R1 4 基團取代；或L1 為C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－插入，且R5 為芳基、雜環基、雜芳基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、C3 －C8 環烷基、－C、－B－C或－A－B－C，其中A為－O－；B為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；C為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、SO2 R1 1 、SR1 1 、SO2 N(R1 1 )2 、SO2 NR1 1 COR1 1 、C ≡ N、C(O)OR1 1 、CON(R1 1 )2 或N(R1 1 )2 ；其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、鹵素、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 －C6 烷氧基、－C'、－B'－C'或－A'－B'－C'，其中A'為－O－；B'為－[C(R1 5 )2 ]m －或－C3 －C8 環烷基－；C'為－H、鹵素、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－N3 、－COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－C ≡ N、－C(O)OR1 1 、－OC(＝O)R1 1 、－CON(R1 1 )2 、－CON(R1 1 )OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；其中各R5 a 係視情況被一或多個基團取代，取代基係獨立為C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、C0 －C6 烷氧基芳基、C1 －C6 烷基、C3 －C8 環烷基、芳基、芳基－C1 －C6 烷基－、雜芳基、鹵素、－NO2 、－C ≡ N、－COR1 1 、COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 、－OR1 1 、－SR1 1 、－SO2 R1 1 或－SO2 N(R1 1 )2 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 CON(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 或－N(R1 1 )2 ；R2 與R2 1 為－L3 －R7 ，其中各L3 係獨立為一個鍵結、－V1 －(CH2 )n －V1 －或－(CH2 )m －V1 －(CH2 )n －，其中n為0－6；且各V1 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR7 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－OCO－、－CO－、－CS－、－CONR1 0 －、－C(＝N)(R1 1 )－、－C(＝N－OR1 1 )－、－C[＝N－N(R1 1 )2 ]、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、C3 －C8 環烷基或C3 －C8 環鹵烷基；或各L3 係獨立為C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )插入；且各R7 係獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 ；其中R7 係視情況被一或多個R7 a 取代，其中R7 為鹵素、C2 －C6 烯基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、C0 －C6 烷氧基雜芳基、C0 －C6 烷氧基雜環基、鹵芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 －C6 烷基羧基、C(R1 1 )＝C(R1 1 )－COOR1 1 、C0 －C6 烷氧基雜芳基、C0 －C6 烷氧基雜環基、芳基、雜芳基、雜環基、C3 －C8 環烷基、雜芳基氧基、－Z'、－Y'－Z'或－X'－Y'－Z'，其中X'為－O－；Y'為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；Z'為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－OR1 1 、－SR1 1 、－S(＝O)2 R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )C(＝O)R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )C(＝O)R1 1 、－CN、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－OR1 1 、－N(R1 1 )C(＝O)O－R1 1 或－N(R1 1 )S(＝O)2 R1 1 ；其中各R7 a 係視情況被一或多個R8 取代，其中各R8 係獨立為鹵素、硝基、氰基、雜芳基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 鹵烷基(OR1 1 )、C0 －C6 烷基OR1 1 、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基COR1 1 、C0 －C6 烷基COOR1 1 或C0 －C6 烷基SO2 R1 1 ；且其中若兩個R7 a 係存在於相同碳上，則其可一起採用而形成環烷基或雜環基；其條件是R2 與R2 1 不同時為－H；R3 為－L－R6 ，其中L為一個鍵結、－X3 －(CH2 )n －X3 －、－(CH2 )m －X3 －(CH2 )n －或－(CH2 )1 ＋ w －Y3 －(CH2 )w －，其中n為0－6；各w係獨立為0－5；且各X3 係獨立為一個鍵結、－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C ≡ C－、－CO－、－CS－、－CONR1 0 －、－C(＝N)(R1 1 )－、－C(＝N－OR1 1 )－、－C[＝N－N(R1 1 )2 ]、－CO2 －、－SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－；且Y3 為－O－、－S－、－NR7 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－OCO－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、－N(R1 0 )SO2 －或－NR1 0 CSNR1 0 －；或L為C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )插入；且R6 為C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、芳基、C3 －C8 環烷基、雜芳基、雜環基、－CN、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 或－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基係視情況被一或多個R6 a 取代，其中各R6 a 係獨立為－Z"、－Y"－Z"或－X"－Y"－Z"，其中X"為－O－；Y"為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基、C3 －C8 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中芳基、雜芳基、環烷基或雜環基係視情況被至少一個各獨立為Z"之基團取代；Z"為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )C(＝O)N(R1 1 )2 、－OC(＝O)－OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 ；各R1 0 係獨立為－R1 1 、－C(＝O)R1 1 、－CO2 R1 1 或－SO2 R1 1 ；各R1 1 係獨立為－氫、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－、－N(R1 2 )2 、－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－C3 －C8 環烷基、－(C1 －C6 )烷基－(C3 －C8 )環烷基、芳基、－(C1 －C6 )烷基－芳基、雜芳基、－(C1 －C6 )烷基－雜芳基、雜環基或－(C1 －C6 )烷基－雜環基，其中任何R1 1 係視情況被一或多個R1 2 基團取代；各R1 2 係獨立為氫、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、(C0 －C6 烷基)C＝O(OR1 3 )；C0 －C6 烷基OR1 3 、C0 －C6 烷基COR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 R1 3 、C0 －C6 烷基CN、C0 －C6 烷基CON(R1 3 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 3 OR1 3 、C0 －C6 烷基SO2 N(R1 3 )、C0 －C6 烷基SR1 3 、C0 －C6 鹵烷基OR1 3 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 －C6 烷基羧基、C0 －C6 烷基NR1 3 SO2 R1 3 、－C0 －C6 烷基N(R1 3 )2 或OC0 －C6 烷基COOR1 3 ；各R1 3 係獨立為氫、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、(C3 －C8 環烷基)－C1 －C6 烷基－、(C3 －C8 環烯基)－C1 －C6 烷基－或(C3 －C8 環烷基)－C2 －C6 烯基－；各R1 4 係獨立為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基、鹵素、C1 －C6 鹵烷基、C0 －C6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 －C6 烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 －C6 烷基OR1 1 或C0 －C6 烷基COOR1 1 ；G為下式基團，其中J為芳基、雜芳基或不存在；Hal為鹵素；各R4 1 係獨立為鹵素、硝基、C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－M"、－E"－M"或－D"－E"－M"，其中D"為－O－；E"為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M"為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－C ≡ N、－OR1 1 、－OCON(R1 1 )2 、－OCO2 －R1 1 、－N3 、－NR1 1 COR1 1 、－NR1 1 SO2 R1 1 、－N(R1 1 )2 、－NR1 1 COOR1 1 、－SO2 R1 1 、－SO2 NR1 1 COR1 1 、－SO2 N(R1 1 )2 或－SR1 1 ，其中各R4 1 係視情況被一或多個R4 a 取代，其中各R4 a 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、－C1 －C6 烷基－芳基、C1 －C6 烷氧基芳基、芳基C0 －C6 烷基羧基、－M"、－E"－M"或－D"－E"－M"D"為－O－；E"為－[C(R1 5 )2 ]m －或C3 －C8 環烷基；M'為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基、COR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 1 、－N(R1 1 )2 、COOR1 1 、C ≡ N、OR1 1 、－NR1 1 COR1 1 、NR1 1 SO2 R1 1 、SO2 R1 1 、SO2 N(R1 1 )2 或SR1 1 ；且q'為0,1,2,3或4，且其條件是(i)若化合物係被定義為式XXIXa，則(a)R'不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；(b)若R1 為4－氟苯基，則G不為4－[(H2 NS(＝O)2 －]苯基－；(c)R2 不為4－羥苯基；(ii)若化合物係被定義為式XXIXb，則(a)R2 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；(b)J不為吡啶基；(c)R1 不為4－羥苯基；(iii)若化合物係被定義為式XXIXc，則(a)R2 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；(b)J不為吡啶基；(iv)若化合物係被定義為式XXIXd，則(a)若L1 為一個鍵結，則R1 不為噻吩基或5－甲基噻吩基；(b)若G為4－氟苯基，則R1 不為4－[(H2 NS(＝O)2 －]苯基－；(c)R1 不為4－Me－苯基；於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中Hal為－Cl、－Br或－I。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z、－Y－Z或－X－Y－Z，其中X為－O－；Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；且Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、C(＝O)R1 1 、C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 ；於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R2 1 為氫、鹵素、硝基、氰基、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R3 為氫、芳基、雜芳基、雜環基、－C1 －C6 烷基－雜環基、－C1 －C6 烷基－雜芳基、－C1 －C6 烷基－芳基、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 )2 ]m －、－C2 －C6 烯基或C3 －C8 環烷基；Z為－H、－CN、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－N(R1 1 )2 、－CN、－N3 、－SO2 R1 1 、－S(＝O)2 N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )N(R1 1 )2 、－C(＝O)N(R1 1 )(OR1 1 )、－OC(＝O)－R1 1 、－OC(＝O)－N(R1 1 )2 或－N(R1 1 )COOR1 1 ；於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R3 為氫、C1 －C6 烷基或C1 －C6 鹵烷基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中J為芳基或雜芳基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中J為苯基、吡啶基或噻吩基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中J為苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中J為吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中J為噻吩基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R5 為芳基或雜芳基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R5 為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中L1 為一個鍵結。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑醯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、三基、四唑基或四基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基或呋喃基，其中R5 係視情況被一或多個R5 a 取代。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之苯基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為視情況被一或多個R5 a 取代之噻吩基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、－Z或－Y－Z，其中Y為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －或C2 －C6 烯基，其中各R1 5 ’ 係獨立為H、鹵素或(C1 －C6 )烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 、－C(＝O)R1 1 、－C(＝O)OR1 1 、－C(＝O)N(R1 1 )2 、－C(＝N－OH)R1 1 或－C(＝S)N(R1 1 )2 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R2 為－L3 －R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素或－[C(R1 5 ’ )2 ]－Z，其中各R1 5 ’ 係獨立為H、鹵素或(C1 －C2 )烷基；且Z為－H、鹵素、－OR1 1 ” 、－C(＝O)R1 1 ” 、－C(＝O)OR1 1 ” 、－C(＝O)N(R1 1 ” )2 、－C(＝N－OH)R1 1 ” 或－C(＝S)N(R1 1 ” )2 ，其中R1 1 ” 為－H或－(C1 －C6 烷基)。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R2 為－鹵素、－CF3 、－CH2 OH、－CH2 SO2 Me、－C(CH3 )2 OH或－C(CH3 )2 SO2 Me。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R2 為－鹵素、－CF3 、－CH2 OH或－C(CH3 )2 OH。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R2 為－CF3 或－C(CH3 )2 OH。
於一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中各R4 1 係獨立為鹵素、－M"或－E"－M"，其中E"為－[C(R1 5 ’ )2 ]m －，其中各R1 5 ’ 係獨立為氫或鹵素；且M"為－C1 －C6 烷基、－C1 －C6 鹵烷基或鹵素。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中R1 為L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結；且R5 為苯基或吡啶基，各視情況被一或兩個R5 a 取代，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－CH3 或－CF3 ；R2 為－H、－C(R2 0 )2 OH、－CH3 、－CF3 或鹵素，其中各R2 0 係獨立為－H、－F、－CH3 或－CF3 ；J為苯基、吡啶基或噻吩基；且各R4 1 為－鹵素、－CH3 、－CH2 CH3 、－CF3 、－CF2 CF3 或－CH2 CF3 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中q'為0或1；R1 為L1 －R5 ，其中L1 為一個鍵結；R5 為視情況被一或兩個R5 a 取代之苯基，其中各R5 a 係獨立為－鹵素、－CH3 或－CF3 ；各R2 為－H、－C(R2 0 )2 OH、－CH3 、－CF3 或鹵素，其中各R2 0 係獨立為－H、－F、－CH3 或－CF3 ；且R4 1 為－鹵素、－CH3 、－CH2 CH3 、－CF3 、－CF2 CF3 或－CH2 CF3 。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據式XXIXa－d之化合物，其中各R4 1 係獨立為鹵素、甲基或三氟甲基。
於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任何先前具體實施例之化合物，其中R2 1 為氫。在下列第一方面之具體實施例中，應明瞭的是下列附帶條件係適用；(i)q可為0，只有在L2 不為一個鍵結或若K不為苯基時；(ii)化合物不為2－甲基－5－(1－間－甲苯基－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯磺醯胺；(iii)若L2 為一個鍵結，則J與K均不存在；(iv)若K為不存在，則q為1，且R4 係直接結合至L2 ；(v)若L2 為SO2 或SO2 N(R1 0 )，則R5 係被至少一個R5 a 取代；(vi)若化合物係被定義為式Ia，則a)R1 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；b)若R1 為4－氟苯基，則G不為4－[(H2 NS(＝O)2 －]苯基－；c)R2 不為4－羥苯基；(vii)若化合物係被定義為式Ib，則a)R2 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；b)R1 不為4－羥苯基；(viii)若化合物係被定義為式Ic，則a)R2 不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；b)J不為吡啶基；c)G不為3－或4－甲氧苯基；(ix)若化合物係被定義為式Id，則a)若L1 為一個鍵結，則R1 不為噻吩基或5－甲基噻吩基；b)G不為4－(NH2 SO2 )苯基、4－(CH3 SO2 )苯基或4－(CH2 FSO2 )苯基；c)若G為4－氟苯基，則R1 不為4－[(H2 NS(＝O)2 －]苯基－；d)若J＝Ph，L2 為一個鍵結，且q為1，則K與R4 一起不為4－氟苯基、3－氟苯基、4－甲氧苯基或5－氯基噻吩基；e)若J＝吡啶基，L2 為一個鍵結，且q為1，則K與R4 一起不為4－氟苯基；f)若J＝Ph，L2 為一個鍵結，且q為2，則K與兩個R4 一起不為3－氟基－4－甲氧苯基；g)R1 不為4－Me－苯基。
本發明之一項具體實施例係關於以式Iaa、Ibb、Icc或Idd表示之化合物： 作為異構物，立體異構物之混合物，其立體異構物之外消旋混合物，或作為互變異構物；或作為其藥學上可接受之鹽、前體藥物、溶劑合物或多晶型物，其中各R1 取代基係獨立選自包括R5 與－L1 －R5 。
另一項具體實施例係為R1 取代基為R5 ；關於此項具體實施例之較佳R5 係選自包括5－12員芳族或非芳族環，5－12員雜環基或雜芳基，具有一或多個雜原子N、O或S；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代。R5 較佳為噻吩基、呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基及苯基。
R5 a 基團之實例包括鹵素、C1 － 6 鹵烷基、硝基、C1 － 6 脂族基團、C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 1 、NR1 1 COR1 1 、NR1 1 CON(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基SR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 －、－－、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 － 6 烷氧基、OC1 － 6 烷基COR1 1 、OC1 － 6 烷基N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷基COON(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基C ≡ N、OC0 － 6 烷基COOR1 1 、OC1 － 6 烷基CON(R1 1 )2 或C1 － 6 烷基OC1 － 6 烷基。R5 a 係視情況在可取代位置上被C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷氧基芳基，5－12員芳族或非芳族環，或具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜環基或雜芳基取代。R5 a 較佳為Cl、Br、F、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 烷氧基、OC0 － 6 烷基COOR1 1 、OCON(R1 1 )2 、NHCOR1 1 、CON(R1 1 )2 、NO2 、OCON(R1 1 )2 及OC1 － 6 烷基CON(R1 1 )2 。R5 a 之實例包括OCH2 C(CH3 )3 、Cl、F、Br、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH2 CH3 、CF3 、COOH、OCH3 、OH、NO2 、OCOCH(CH3 )2 、OCOC(CH3 )3 、NHCOCH3 、OCON(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCON(CH2 )2 CH3 、OCONHCH(CH3 )2 、O(CH2 )2 、CONH2 、O(CH)(CH3 )2 、C1 － 6 烷基、OCH2 COOH、OCH2 COOC(CH3 )3 、O(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 、OC(CH3 )2 COOC(CH3 )3 及OCH2 CH2 OH。
另一項具體實施例係為R1 取代基為－L1 －R5 。關於此項具體實施例之較佳R5 係選自包括5－12員芳族或非芳族環，具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜環基或雜芳基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代。較佳R5 之實例包括苯基、吡啶基、唑基、噻吩基、噻唑基、嗎福啉基、呋喃基、咪唑基、六氫吡基、嘧啶基、異唑基或六氫吡啶基。更佳為唑基、吡啶基、苯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基。最佳R5 包括吡啶基或吡啶基。
關於L1 之具體實施例包括直接鍵結、－CS－、－C1 － 6 烷氧基－、－羰基－、－SO2 －、－CON(R1 1 )－、－CONR1 1 OR1 1 －、－CONR1 1 N(R1 1 )－、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－，5－12員芳族或非芳族環，具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基或雜環基，其係視情況在可取代位置上被一或多個R1 4 基團取代。關於L1 之另一項具體實施例為－(CH2 )m －V－(CH2 )n －或－V－(CH2 )n －V；m為0－6；n為0－6；V係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－CONR1 1 NR1 1 －、－CONR1 1 －、－OCONR1 1 、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－、－NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、環C3 － 8 鹵烷基或環C3 － 6 烷基。較佳L1 係選自包括－CS－、－CONH－、－C1 － 6 脂二基－、－CO－、－SO2 －、－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－OCH2 CH2 －、－OCH2 CO－、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 －及－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －。更佳L1 係選自包括－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－SO2 －、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －、－OCH2 －及－OCH2 CH2 －。較佳R5 之實例係選自包括苯基、吡啶基、唑基、噻吩基、噻唑基、嗎福啉基、咪唑基、六氫吡基、嘧啶基、異唑基及六氫吡啶基。
較佳R5 a 之實例包括鹵素、鹵烷基、OCH2 CON(CH3 )2 、OCH2 COOC(CH3 )3 、OCH2 CH2 N(CH2 CH3 )2 、OCH2 COOH、OC(CH3 )2 COOC(CH3 )2 、OCON(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH2 OH、OCONHCH2 CHCH3 或NHCOCH3 。
R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代。
L1 為－(CH2 )m －V－(CH2 )n －；或－V－(CH2 )n －V；m為0－6；n為0－6；V係獨立為－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－；－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－CONR1 1 NR1 1 －、－CONR1 1 －、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－SO2 N(R1 0 )－或NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、環C3 － 6 鹵烷基或環C3 － 6 烷基。較佳L1 之實例係選自包括－CONH－、－C1 － 6 烷基－、－C1 － 6 烷氧基－、－CO－、－SO2 －、－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－OCH2 CH2 －、－OCH2 CO－、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 －及－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －。更佳L1 係選自包括－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－SO2 －、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －及－OCH2 CH2 －。
另一項具體實施例為R2 係獨立選自包括R7 與L3 －R7 ；關於此項具體實施例之各R7 係獨立選自氫、C1 － 6 烷基、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 鹵烷基(OR1 1 )、C0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基N(R1 1 )2 、C1 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基C ≡ N、環C3 － 6 烷基C ≡ N、C0 － 6 烷基CONR1 1 N(R1 1 )2 、C0 － 6烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 － 6 烷基OCOR1 1 、環C3 － 6 烷基、環C3 － 6 烷基OR1 1 ；5－12員芳族或非芳族環；或具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基與雜環基；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；另一項具體實施例係為R2 為R7 ，關於此項具體實施例之各R7 係選自包括5－12員芳族或非芳族環；具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基與雜環基。R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；較佳R7 為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、異唑基、嘧啶基、萘基、氫、CF3 、C0 － 6 烷基C ≡ N、CH2 OH、COOCH3 、COON(R1 1 )2 或COOR1 1 。其他R7 之實例包括三氟甲基、CH2 C ≡ N、C(CH3 )2 C ≡ N、COOCH3 、CH2 OH、CONHCH2 CH3 、CONHOCH2 CH(OH)CH2 OH、CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CH2 COOCH3 、CON(CH3 )2 、COOCH(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 CH2 OCH3 、OCOCH(CH3 )2 、OCH2 CON(CH3 )2 、CH2 CONHCH2 (CH3 )、C(CH3 )2 OH、COOH、硝基、環C3 － 6 烷基、環C3 － 6 烷基OR1 1 、環C3 － 6 烷基胺或COOCH(CH3 )2 。R7 更佳為CF3 、COOCH3 、COOH或CONHCH2 CH3 。當R7 為苯基或吡啶基時，較佳R7 a 係選自包括鹵素、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基及C1 － 6 鹵烷基。R7 a 之實例係選自包括鹵素、三氟甲基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2 COOH、OCH2 COOH、OCONHCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH(CH3 )2 OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 及OCH(CH3 )2 。
另一項具體實施例係為R2 為L3 －R7 。關於此項具體實施例之各R7 係選自包括5－12員芳族或非芳族環；具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基與雜環基。R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；關於此項具體實施例之較佳L3 係獨立選自直接鍵結、－CS－、－CO－、－CONR1 1 －、－C(＝NR1 1 )－、－C(≡ NOR1 1 )－、－C(≡ NN(R1 1 )2 )－；(CH2 )m －V1 －(CH2 )n －或－V1 －(CH2 )n －V1 －；m為0－6；n為0－6；V1 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 、－CON(R1 0 )－、－OCO－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、環C3 － 6 烷基、環C3 － 6 鹵烷基或－SO2 N(R1 0 )－。L3 更佳為－CH2 －、－CO－、－OCH2 －、－CH2 OCH2 －、－CONH－、－CH2 OCOH2 －、－CH2 NHCH2 －、－CH2 NC(CH3 )2 －、－CH2 N(CH3 )CH2 －、－CH2 COCH3 －、－CH2 N(CH3 )2 CH2 －、環己胺或環丙胺。
各R7 a 係獨立為鹵素、C1 － 6 烷基、CR1 1 ＝CR1 1 COOH、C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基OVCOOR1 1 、C0 － 6 烷基NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 ；C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )、OVOR1 1 、C1 － 6 鹵烷基、OC1 － 6 鹵烷基、鹵芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、OC0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷氧基雜芳基、C0 － 6 烷氧基雜環基、環C3 － 6 烷基COOR1 1 、C3 － 6 環烷基胺；5－12員芳族或非芳族環，或具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基或雜環基；R7 a 之實例係選自包括鹵素、三氟甲基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2 COOH、OCH2 COOH、OCONHCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH(CH3 )2 OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 及OCH(CH3 )2 。
各R7 a 可在可取代位置上被一或多個R8 基團取代；各R8 係獨立為C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 鹵烷基、C0 － 6 烷基OR1 1 、C1 － 6 鹵烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基COOR1 1 、NR1 1 COOR1 1 或C0 － 6 烷基SO2 R1 1 。
其他R7 之實例包括三氟甲基、CH2 C ≡ N、C(CH3 )2 C ≡ N、COOCH3 、CH2 OH、CONHCH2 CH3 、CONHOCH2 CH(OH)CH2 OH、CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CH2 COOCH3 、CON(CH3 )2 、COOCH(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 CH2 OCH3 、OCOCH(CH3 )2 、OCH2 CON(CH3 )2 、CH2 CONHCH2 (CH3 )、C(CH3 )2 OH、COOH、硝基、環C3 － 6 烷基、環C3 － 6 烷基OR1 1 或COOCH(CH3 )2 。R7 更佳為CF3 、COOCH3 、COOH或CONHCH2 CH3 。當R7 為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、異唑基、嘧啶基、萘基時。R7 a 之實例係選自包括鹵素、三氟甲基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2 COOH、OCH2 COOH、OCONHCH(CH3 )2 、NHCOCH2 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH(CH3 )2 OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 及OCH(CH3 )2 。較佳R7 a 係選自包括鹵素、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基及C1 － 6 鹵烷基。
各R3 係獨立選自包括R6 與－L－R6 ；另一項具體實施例係為R3 為R6 ，其中R6 係獨立為氫、鹵素、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 鹵烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 、烷基CON(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基COR1 1 、OCON(R1 1 )2 、CONR1 1 OR1 1 、硝基、C1 － 6 烷基COOR1 1 ；5－12員芳族或非芳族環；具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基或雜環基；較佳R6 為氫或視情況經取代之苯基。各R6 係視情況在可取代位置上被一或多個R6 a 基團取代。
各R6 a 係獨立為鹵素、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 鹵烷基OR1 1 、CON(R1 1 )2 、CONR1 1 OR1 1 、C0 － 6 烷基COOR1 1 ；CR1 1 ＝CR1 1 COOH、C0 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基OCOOR1 1 、C0 － 6 烷基NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 ；C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )、OVOR1 1 、OC1 － 6 鹵烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、OC0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷氧基雜芳基、C0 － 6 烷氧基雜環基、環烷基COOR1 1 。
另一項具體實施例係為R3 為L－R6 ，L係獨立選自直接鍵結、－CO－、－CONR1 1 －、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－；C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 、－NR1 1 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 )－插入；－(CH2 )m －V0 －(CH2 )n －或－V0 －(CH2 )n －V0 －；m為0－6；n為0－6；V0 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－OR1 1 N－、－OR1 1 CO－、－NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－OCO－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－NR1 0 CONR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、－SO2 N(R1 0 )－、環C3 － 6 鹵烷基或環C3 － 6 烷基；L之實例包括－O－、－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－SO2 －、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －或－OCH2 CH2 －。
各R4 係獨立選自C1 － 6 烷基、CR1 1 ＝CR1 1 COOR1 1 、C0 － 6 烷基C ≡ N、C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基OCOOR1 1 、C0 － 6 烷基NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )、OVOR1 1 、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、OC1 － 6 鹵烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、OC0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷氧基雜芳基、C0 － 6 烷氧基雜環基、環烷基COOR1 1 ，5－12員芳族環或非芳族環，或具有一或多個雜原子N、O或S之5－1 2 員雜芳基或雜環基。較佳R4 係選自包括OH、CN、C(CH3 )2 OH、SO2 CH3 、SO2 C(CH3 )3 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHO2 CH3 、F、Cl、Br、環丁烷－COOH、OC(CH3 )2 COOH、CF3 、C(CH3 )2 COOH、CH2 COOCH3 、CH2 CH2 COOH、OCH2 COOCH3 及COCH3 。R4 更佳為SO2 CH3 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 或SCH3 。
各R4 係視情況在可取代位置上被一或多個R4 a 基團取代；各R4 a 係獨立選自C1 － 6 烷基、(C1 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )；C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、C0 － 6 烷基C ≡ N或OC0 － 6 烷基COOR1 1 。
各R1 0 係獨立選自R1 1 、C(＝O)R1 1 、CO2 R1 1 、SO2 R1 1 ；各R1 1 係獨立選自氫或經取代或未經取代之C1 － 8 脂族基團；C1 － 6 鹵烷基；N(R1 2 )2 ；5－12員芳族或非芳族環，或具有一或多個雜原子N、S或O之5－12員雜芳基或雜環基；其係視情況在可取代位置上被一或多個R1 2 基團取代。
各R1 2 係獨立為鹵素、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、(C1 － 6 烷基)C＝O(OR1 3 )；C1 － 6 烷氧烷基、C0 － 6 烷基COR1 3 、C0 － 6 烷基OR1 3 、C0 － 6 烷基SO2 R1 3 、C0 － 6 烷基CON(R1 3 )2 、C0 － 6 烷基CONR1 3 OR1 3 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 3 )2 、C0 － 6 烷基SR1 3 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 3 )、C0 － 6 鹵烷基OR1 3 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、C0 － 6 烷基NR1 3 SO2 R1 3 、OC1 － 6 烷基或OC0 － 6 烷基COOR1 3 。
各R1 3 係獨立為氫或經取代或未經取代之C1 － 8 脂族基團。
各R1 4 係獨立為C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、C0 － 6 烷基CON(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基CONR1 1 OR1 1 、C0 － 6 烷基OR1 1 或C0 － 6 烷基COOR1 1 。
本發明之另一項具體實施例係為G係獨立為G1、G2或G3； 各環J或環K可獨立為不存在，相同或不同，且係獨立選自5－12員芳族或非芳族環，或具有一或多個雜原子N、S或O之5－12員雜環基或雜芳基。
各環J或環K係獨立視情況在可取代位置上被一或多個R4 基團取代。環J較佳為苯環或5－員雜芳基環。環J之實例包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、聯苯基、萘基、六氫吡啶基、六氫吡基或咪唑基。較佳環J為噻吩基或苯基。環J係視情況在可取代位置上被一或多個R4 基團取代。
被稱為R4 之適當環J取代基包括甲磺醯基或C1 － 6 脂族，或取代基，選自包括CR1 1 ＝CR1 1 COOR1 1 、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基OCOOR1 1 、C0 － 6 烷基NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )、OVOR1 1 、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、OC1 － 6 鹵烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、OC0 － 6 烷基COOR1 1 、C1 － 6 烷氧基雜芳基、C0 － 6 烷氧基雜環基、C0 － 6 烷基C ≡ N、環烷基COOR1 1 ，5－12員芳族環或非芳族環，及具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基或雜環基。較佳R4 之實例包括OH、CN、C(CH3 )2 OH、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 CH2 CH3 、SO2 C(CH3 )3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、C(CH2 CH3 )2 COOH、CH2 COOCH3 、C(CH3 )2 COOCH3 、CH2 CH2 COOH、CH＝CHCOOH、OCH2 COOCH3 、COCH3 、OCH3 、COOC(CH3 )3 、環丁烷－COOH、OC(CH3 )2 COOH、CH2 CH3 、CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 COOCH3 、OCON(CH2 CH3 )2 、NHCOCH3 或CF3 。
環K之實例包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、聯苯基、萘基、六氫吡啶基、六氫吡基、異唑基、嘧啶基或咪唑基。環K係視情況在可取代位置上被一或多個R4 基團取代。被稱為R4 之適當環K取代基包括甲磺醯基或C1 － 6 脂族，或取代基，選自包括CR1 1 ＝CR1 1 COOR1 1 、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 1 、C1 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基OCOOR1 1 、C0 － 6 烷基NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )、OVOR1 1 、C0 － 6 烷基C ≡ N、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、OC1 － 6 鹵烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、OC1 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷氧基雜芳基、C0 － 6 烷氧基雜環基、環烷基COOR1 1 ，5－12員芳族環或非芳族環，及具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基或雜環基。環K較佳為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、聯苯基、萘基、六氫吡啶基、六氫吡基、異唑基、嘧啶基或咪唑基。當環K為苯基或吡啶基時，其係較佳被甲磺醯基取代。較佳R4 之實例基團包括OH、CN、C(CH3 )2 OH、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 CH2 CH3 、SO2 C(CH3 )3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、C(CH2 CH3 )2 COOH、CH2 COOCH3 、C(CH3 )2 COOCH3 、CH2 CH2 COOH、CH＝CHCOOH、OCH2 COOCH3 、COCH3 、OCH3 、COOC(CH3 )3 、環丁烷－COOH、OC(CH3 )2 COOH、CH2 CH3 、CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 COOCH3 、OCON(CH2 CH3 )2 、NHCOCH3 或CF3 。
L2 為－(CH2 )m －V2 －(CH2 )n －或－V2 －(CH2 )m －V2 －；m為0－6；n為0－6；V2 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CON(R1 1 )－、－CON(R1 1 )O－、－CO－、－CO2 、－OR1 1 N－、－OR1 1 COO－、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－NR1 0 CONR1 0 －、－SO2 N(R1 0 )、－NR1 0 CSNR1 0 －、環C3 － 8 鹵烷基或環C3 － 6 烷基；C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CON(R1 1 )－、－CON(R1 1 )O－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－插入；5－12員芳族或非芳族環，或具有一或多個雜原子N、S或O之5－12員雜芳基或雜環基，其係視情況在可取代位置上被一或多個R9 基團取代。或者，L2 為直接鍵結、－C1 － 6 烷基－、－C1 － 6 烷氧基－、－C0 － 6 烷基COOR1 1 －、－CH＝CHCOO－、－C0 － 6 烷基CONR1 1 －、－OC0 － 6 烷基COOR1 1 －、－C0 － 6 烷基SO2 R1 1 －、－C1 － 6 烷基SO2 －、－C0 － 6 烷基N(R1 1 )－、－C0 － 6 烷基O－、－OC0 － 6 烷基N(R1 1 )－、－C0 － 6 烷基CO－、－C1 － 6 羧基－、－環烷基胺－、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－；5－12員芳族或非芳族環，具有一或多個雜原子N、S或O之5－12員雜芳基或雜環基，其係視情況在可取代位置上被一或多個R9 基團取代。較佳L2 係選自包括－CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 O－、－OCH2 COOCH2 －、－CONHCH2 －及－C ≡ C－。
另一項具體實施例係為G為G1，R1 為R5 且R2 為R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G1時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、異唑基、嘧啶基或咪唑基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R5 a 為鹵素、三氟甲基、OCONHCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH2 CH2 N(CH3 )2 、OCH(CH3 )OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 或OCH(CH3 )2 ；R2 為三氟甲基、COOCH3 、CH2 OH、CONHCH2 CH3 、CONHOCH2 CH(OH)CH2 OH、CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CH2 COOCH3 、CON(CH3 )2 、COOCH(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 CH2 OCH3 、OCOCH(CH3 )2 、OCH2 CON(CH3 )2 、CH2 CONHCH2 (CH3 )、C(CH3 )2 OH、COOH、硝基或COOCH(CH3 )2 ；R3 為氫或視情況經取代之苯基；環J為噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基或苯基；環K為視情況經取代之苯基或吡啶基；且R4 為SO2 CH3 、SO2 C(CH3 )3 、CH3 、SO2 NH2 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、CF3 、OCF3 、CH2 CF3 、C1 － 6 烷基、鹵素或CH2 COOH。
另一項具體實施例係為G為G1，R1 為R5 ，且R2 為R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G1時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、咪唑基、異唑基、嘧啶基或苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R5 a 為鹵素、三氟甲基、OCONH(CH2 )2 CH3 、OCONH(CH2 CH3 )2 、NHCOCH3 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH(CH3 )2 OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 或OCH(CH3 )2 ；R2 為R7 ，選自CH2 C ≡ N、C(CH3 )2 C ≡ N、環C3 － 6 烷基C ≡ N、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、咪唑基、異唑基、嘧啶基或苯基；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；R7 a 係選自包括鹵素、三氟甲基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2 COOH、OCH2 COOH、OCONHCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH(CH3 )2 OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 或OCH(CH3 )2 ；R3 為氫或視情況經取代之苯基；環J為噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基或苯基；環K為視情況經取代之苯基或吡啶基；且R4 為CH＝CHCOOH、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SO2 C(CH3 )3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CF3 、F、Cl或Br。
另一項具體實施例係為G為G1，R1 為L1 －R5 ，且R2 為R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G1時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為L1 －R5 ；R5 為苯基、吡啶基、嗎福啉基、唑基、呋喃基、噻唑基或噻吩基；R5 係視情況被R5 a 取代；R5 a 為鹵素或三氟甲基；L1 為－CS－、CH2 、CH2 O、CH2 CH2 、C＝O、SO2 、CONH、CONHC(CH3 )2 、CONH(CH2 )3 OCH2 、OCH2 、OCH2 CO或OCH2 CH2 ；R2 為三氟甲基、CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 或CONHCH2 CH2 CH2 OCH3 ；R3 為氫或苯基，視情況被R6 a 取代；環J為噻吩基、吡啶基、噻唑基或苯基；環K為經取代之苯基或吡啶基；且R4 為SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、鹵素或CH2 COOH。
另一項具體實施例係為G為G1，R1 為R5 ，且R2 為L3 R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G1時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為R5 ，選自包括噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、咪唑基、異唑基、嘧啶基及苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R5 a 為OCH2 C(CH3 )3 、Cl、F、Br、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH2 CH3 、CF3 、COOH、OCH3 、OH、NO2 、OCOCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OCONHCH(CH3 )2 、O(CH2 )2 、CONH2 、O(CH)(CH3 )2 、C1 － 6 烷基、OCH2 COOH、OCH2 COOC(CH3 )3 、O(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 、OCOC(CH3 )3 、OC(CH2 )2 COOH、OCONH(CH3 )2 、OCONCH3 、OCONHCH2 CH2 CH3 、OC(CH3 )2 COOC(CH3 )3 或O(CH2 )2 OH；R2 為L3 －R7 ；R7 為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、唑基、六氫吡啶基、咪唑基、六氫吡基或吡啶基；L3 為－CS－、－CO－、－C1 － 6 脂二基－、－CONH－、－CONR1 1 －、－CONR1 1 NR1 1 －、－CH2 OCH2 －、－CH2 OCH2 CH2 －、－OCH2 －、－CH2 N(CH3 )2 －、－CH2 NHCH2 －、－CONR1 1 O－、－CH2 OCOCH2 －、－CH3 N(CH3 )(CH2 )－、－CH2 N(環丙烷)CH2 －、－CH2 NC(CH3 )2 CH2 －、－CH2 N(環己烷)CH2 －、－CH2 NCH(CH3 )2 CH2 －、－CH2 N(CF3 )(CH2 )2 －、－CH2 N(CH3 )(CH2 )CH2 OCOCH2 CH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －或－CH2 N(CH2 C ≡ N)CH2 －；R7 a 係選自包括鹵素、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、CF3 、OCH2 CH2 COOH、CH2 COOH、COOCH3 、CH2 OH及OCH3 ；R3 為氫或苯基，視情況被R6 a 取代；環J為噻吩基、吡啶基、噻唑基、呋喃基或苯基；環K為經取代之苯基或吡啶基；且R4 為SO2 CH3 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、SO2 NH2 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、CF3 或COCH3 ；另一項具體實施例係為G為G1，R1 為L1 －R5 ，且R2 為L3 －R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G1時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R5 為L1 －R5 ；R5 係選自包括噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、六氫吡基、六氫吡啶基、唑基、吡啶基、異唑基、嘧啶基、咪唑基及苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R5 a 為C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、COOH、鹵素或三氟甲基；L1 為－CS－、－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－OCH2 CH2 －、－OCH2 CO－、－C＝O－、－SO2 －、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －或－CONHCH2 CHN(CH3 )2 －；R2 為L3 －R7 ；R7 係選自包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、唑基、吡啶基、異唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3 及COOCH3 ；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；L3 為CH2 、CH2 OCH2 、NC(CH3 )2 、CH2 NH(CH2 )2 、CONH、CO、CONR1 1 、OCH2 、CH2 N(CH3 )2 CH2 、CH2 OCOCH2 、CH2 CONHCH2 、CH2 CONHCH2 CH2 、環烷基胺、CH2 N(CH3 )CH2 或CH2 NCH(CH3 )2 CH2 ；R7 a 係選自包括鹵素、三氟甲基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2 COOH、OCH2 COOH、OCONHCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH(CH3 )2 OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 、CH2 N(CH2 )CH2 CF3 及OCH(CH3 )2 ；R3 為氫或苯基，視情況被R6 a 取代；環J為噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基或苯基；環K為視情況經取代之苯基或吡啶基；且R4 為SO2 CH3 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl或Br。
另一項具體實施例係為G為G2，且R1 為R5 ，及R2 為R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G2時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為R5 ，選自包括噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、異唑基、嘧啶基、咪唑基及苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R2 為R7 ，選自包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、唑基、吡啶基、異唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3 及COOCH3 ；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；R3 為氫或視情況經取代之苯基；L2 係選自包括－CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 O－、－OCH2 COOCH2 －、－O－、C ≡ C－、－OCH2 CH2 －及－CONHOCH2 CH(OH)CH2 O－；環J或K為經取代之苯基、聯苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、噻吩基或萘基；且R4 係選自包括SO2 CH3 、SO2 CH2 CH3 、SO2 CH2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、C(CH3 )2 COOH、CH2 COOCH3 、C(CH3 )2 COOCH3 、CH2 CH2 COOH、OCH2 CON(R1 1 )2 、OCH2 CH2 N(CH3 )2 、OCH2 COOH、OCH2 COOCH3 、CH2 OH、COCH3 、COOC(CH3 )3 、環丁烷－COOH、OC(CH3 )2 COOH及CF3 。
另一項具體實施例係為G為G2，R1 為L1 －R5 ，且R2 為R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G2時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為L1 －R5 ；R5 為經取代之苯基或吡啶基；R5 a 為鹵素、三氟甲基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 鹵烷基、硝基、C1 － 6 烷氧基或OCON(C1 － 6 烷基)2 ；L1 為－CS－、－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－SO2 －、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －或－OCH2 CH2 －；R2 為R7 ，選自包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、唑基、吡啶基、CF3 或COOCH3 ；R3 為氫，或苯基，視情況被R6 a 取代；環J或K為經取代之苯基、噻吩基、呋喃基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡啶基；L2 為－CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 O－、－OCH2 COOCH2 －、－O－、－C ≡ C－、－OCH2 CH2 －或－CONHOCH2 CH(OH)CH2 O－；且R4 係選自包括鹵素、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 烷基COOR1 1 及甲磺醯基。
另一項具體實施例係為G為G2，R1 為R5 ，且R2 為L3 R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G2時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為R5 ，選自包括噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、咪唑基、異唑基、嘧啶基及苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R5 a 為鹵素或三氟甲基；R2 為L3 －R7 ；R7 係選自包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、唑基、吡啶基、苯基、咪唑基、異唑、嘧啶基、CF3 、環C3 － 6 烷基C ≡ N、C0 － 6 烷基C ≡ N及COOCH3 ；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；L3 為－CS－、CH2 、CH2 OCH2 、NCH2 (CH2 )2 、CH2 N(CH2 )2 、CH2 CN、CONH、CO或CONHCH2 ；R3 為氫或視情況經取代之苯基；環J或K為經取代之苯基、吡啶基、呋喃基、聯苯基或萘基；L2 為－CS－、CONH、CONHCH2 、CH2 O、OCH2 COOCH2 、OCH2 CH2 或OCH2 ；且R4 為SO2 CH3 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、COOCH2 CO、OCH3 、CH2 COOH、CH2 COOCH3 、CH(CH3 )2 COOH、OC(CH3 )2 COOH、COOC(CH3 )3 、環丁烷－COOH、C(CH3 )2 COOH、OCH2 COOCH3 及CF3 。
另一項具體實施例係為G為G3，R1 為R5 ，且R2 為R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G3時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為R5 ，選自包括噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、咪唑基、異唑、嘧啶基及苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R2 為R7 ，選自包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、唑基、吡啶基、咪唑基、異唑、嘧啶基、CF3 、鹵素及COOCH3 ；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；R3 為氫或視情況經取代之苯基；L2 係選自包括－CS－、－CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 O－、－OCH2 COOCH2 －、－COOCH2 －、－CO－、－OCH2 －、－OCO－、－NHCONH－、－O－、－OCH2 CH2 －、－OCONH－及－SO2 －；環J或K為經取代之苯基、聯苯基、吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或萘基；R4 為甲磺醯基、鹵素、鹵烷基、CH2 COOH、OCH2 －苯基、CH2 COO－苯基、OCH2 COOH或OCH2 CHN(CH3 )2 ；且R5 a 為OCH2 C(CH3 )3 、Cl、F、Br、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH2 CH3 、CF3 、COOH、OCH3 、OH、NO2 、OCOCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OCONHCH(CH3 )2 、O(CH2 )2 、CONH2 、O(CH)(CH3 )2 、C1 － 6 烷基、OCH2 COOH、OCH2 COOC(CH3 )3 、O(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 、OCOC(CH3 )3 、OC(CH2 )2 COOH、OCONH(CH3 )2 、OCONCH3 、OCONHCH2 CH2 CH3 、OC(CH3 )2 COOC(CH3 )3 及O(CH2 )2 OH。
另一項具體實施例係為G為G3，R1 為L1 －R5 ，且R2 為R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G3時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 為L1 －R5 ；R5 為經取代之苯基或吡啶基；R5 a 為鹵素或三氟甲基；L1 為－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－SO2 －、－CS－、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －或－OCH2 CH2 －；R2 為鹵素、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 烷基COOR1 1 或CF3 ；R3 為氫或苯基，視情況被R6 a 取代；環J或K為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、異唑基、嘧啶基、咪唑基或聯苯基；L2 為－CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 O－、－OCH2 COOCH2 －、－OCH2 －或－OCH2 CH2 －；且R4 係選自包括鹵素、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 烷基COOR1 1 及甲磺醯基。
另一項具體實施例係為G為G3，R1 為R5 ，且R2 為L3 R7 。當式Iaa、Ibb、Icc或Idd之G為G3時，本發明之更佳具體實施例係關於具有一或多個選自包括以下特徵之化合物：R1 係選自包括噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、異唑基、咪唑基、嘧啶基及苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代；R2 為L3 －R7 ；R7 為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、唑基、六氫吡啶基、咪唑基、六氫吡基、吡啶基、異唑基、咪唑基、嘧啶基、CF3 及COOCH3 ；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代；L3 為－CS－、－CO－、－C1 － 6 脂二基－、－CONH－、－CONR1 1 －、－CONR1 1 NR1 1 －、－CH2 OCH2 －、－CH2 OCH2 CH2 －、－OCH2 －、－CH2 N(CH3 )2 －、－CH2 NHCH2 －、－CONR1 1 O－、－CH2 OCOCH2 －、－CH3 N(CH3 )(CH2 )－、－CS－、－CH2 N(環丙烷)CH2 －、－CH2 NC(CH3 )2 CH2 －、－CH2 N(環己烷)CH2 －、－CH2 NCH(CH3 )2 CH2 －、－CH2 N(CF3 )(CH2 )2 －、－CH2 N(CH3 )(CH2 )CH2 OCOCH2 CH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －或－CH2 N(CH2 C ≡ N)CH2 －；R3 為氫或視情況經取代之苯基；環J或K係為經取代之苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、聯苯基或萘基；L2 為－CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 O、－OCH2 COOCH2 －或－CONHCH2 －；且R4 為OH、CN、C(CH3 )2 OH、SO2 CH3 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、SO2 NH2 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、CF3 或COCH3 。
本發明之另一項具體實施例係關於以式Iaa－1、Iaa－2、Iaa－3或Iaa－4(具體實施例Iaa)表示之化合物：
本發明之另一項具體實施例係關於以式Ibb－1、Ibb－2、Ibb－3或Ibb－4(具體實施例Ibb)表示之化合物：
本發明之另一項具體實施例係關於以式Icc－1、Icc－2、Icc－3或Icc－4(具體實施例Icc)表示之化合物：
本發明之另一項具體實施例係關於以式Idd－1、Idd－2、Idd－3或Idd－4(具體實施例Idd)表示之化合物：
於上述具體實施例1a－1d中，R1 為R5 ，選自包括噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、異唑基、嘧啶基、咪唑基及苯基；R5 係視情況在可取代位置上被一或多個R5 a 基團取代。R5 較佳為苯基或吡啶基，視情況被R5 a 取代。
R2 為R7 選自包括三氟甲基、COOCH3 、CH2 OH、CONHCH2 CH3 、CONHOCH2 CH(OH)CH2 OH、CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CONHCH2 CH2 OCH3 、CH2 COOCH3 、CON(CH3 )2 、COOCH(CH3 )2 、CONHCH2 CH2 CH2 OCH3 、OCOCH(CH3 )2 、OCH2 CON(CH3 )2 、CH2 CONHCH2 (CH3 )、C(CH3 )2 OH、COOH、硝基或COOCH(CH3 )2 、CH2 C ≡ N、C(CH3 )2 C ≡ N、環C3 － 6 烷基C ≡ N、噻吩基、呋喃基、嗎福啉基、噻唑基、吲哚基、唑基、吡啶基、咪唑基、異唑基、嘧啶基及苯基；R7 係視情況在可取代位置上被一或多個R7 a 基團取代。
L1 係獨立選自直接鏈結、－CO－、－CONH－、－CONR1 1 －、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－；C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 、－NR1 1 －、－OR1 1 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－插入；－(CH2 )m －V0 －(CH2 )n －或－V0 －(CH2 )n －V0 －；m為0－6；n為0－6；V0 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、－CR1 1 NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－OCO－、－COR1 1 －、－COOR1 1 －、－CO－、－CO2 、－OC(＝O)、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－NR1 0 COR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、環C3 － 8 鹵烷基或－SO2 N(R1 0 )－。更明確言之，L1 係選自包括－CONH－、－C1 － 6 烷基－、－C1 － 6 烷氧基－、－CO－、－SO2 －、－CH2 －、－CH2 O－、－CH2 CH2 －、－C＝O－、－CONH－、－CONHC(CH3 )2 －、－CONH(CH2 )3 OCH2 －、－OCH2 CH2 －、－OCH2 CH2 N(CH3 )2 －及－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －。L3 係獨立選自直接鍵結、－CO－、－CONH－、－CONR1 1 －、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－；C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C ≡ C－、－O－、－S－－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 、－NR1 1 －、－OR1 1 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－插入；－(CH2 )m －V0 －(CH2 )n －或－V0 －(CH2 )n －V0 －；m為0－6；n為0－6；V0 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、－CR1 1 NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－OCO－、－COR1 1 －、－COOR1 1 －、－CO－、－CO2 、－OC(＝O)、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－NR1 0 COR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、環C3 － 8 鹵烷基或－SO2 N(R1 0 )－。更明確言之，L3 為－CO－、－C1 － 6 脂二基－、－CONH－、－CONR1 1 －、－CONR1 1 NR1 1 －、－CH2 OCH2 －、－CH2 OCH2 CH2 －、－OCH2 －、－CH2 N(CH3 )2 －、－CH2 NHCH2 －、－CONR1 1 O－、－CH2 OCOCH2 －、－CH3 N(CH3 )(CH2 )－、－CH2 N(環丙烷)CH2 －、－CH2 NC(CH3 )2 CH2 －、－CH2 N(環己烷)CH2 －、－CH2 NCH(CH3 )2 CH2 －、－CH2 N(CF3 )(CH2 )2 －、－CH2 N(CH3 )(CH2 )CH2 OCOCH2 CH2 －、－CONHCH2 CH2 N(CH3 )2 －或－CH2 N(CH2 C ≡ N)CH2 －。
R7 a 係選自包括鹵素、三氟甲基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2 COOH、OCH2 COOH、OCONHCH(CH3 )2 、NHCOCH3 、OH、OCH3 、COOH、COOCH3 、OCH2 C(CH3 )3 、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH(CH3 )2 OCOCH(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCH2 CH3 或OCH(CH3 )2 。
L2 係獨立選自直接鍵結、－CO－、－CONH－、－CONR1 1 －、－C(＝NR1 1 )－、－C(＝NOR1 1 )－、－C(＝NN(R1 1 )2 )－；C2 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 、－NR1 1 －、－OR1 1 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－插入；－(CH2 )m －V0 －(CH2 )n －或－V0 －(CH2 )n －V0 －；m為0－6；n為0－6；V0 係獨立為－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－NR1 1 －、 －CR1 1 NR1 1 －、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－OCO－、－COR1 1 －、－COOR1 1 －、－CO－、－CO2 、－OC(＝O)、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －、－NR1 0 COR1 0 －、－NR1 0 CSNR1 0 －、環C3 － 8 鹵烷基或－SO2 N(R1 0 )－。更明確言之，L2 係選自包括－CONH－、－CONHCH2 －、－CH2 O－、－OCH2 COOCH2 －、－O－、C ≡ C－、－OCH2 CH2 －及－CONHOCH2 CH(OH)CH2 O－。
R5 a 係獨立選自包括OCH2 C(CH3 )3 、Cl、F、Br、OCH2 CH(CH3 )2 、OCH2 CH3 、CF3 、COOH、OCH3 、OH、NO2 、OCOCH(CH3 )2 、OCOC(CH3 )3 、NHCOCH3 、OCON(CH3 )2 、OCONHCH3 、OCON(CH2 )2 CH3 、OCONHCH(CH3 )2 、O(CH2 )2 、CONH2 、O(CH)(CH3 )2 、C1 － 6 烷基、OCH2 COOH、OCH2 COOC(CH3 )3 、O(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 、OC(CH3 )2 COOC(CH3 )3 及OCH2 CH2 OH。較佳R5 a 為鹵素或三氟甲基。
R4 係選自包括OH、CN、C(CH3 )2 OH、SO2 CH3 、SO2 C(CH3 )3 、SO2 NH2 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、C(CH3 )2 COOH、CH2 COOCH3 、C(CH3 )2 COOCH3 、CH2 CH2 COOH、OCH2 COOCH3 、COCH3 、COOC(CH3 )3 、環丁烷－COOH、OC(CH3 )2 COOH、COOCH2 CH3 、OCF3 及CF3 。
本發明之另一項具體實施例係關於如上述之化合物，其中G係選自包括：
於上述化合物中，R係選自包括C0 － 6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係視情況被－C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )2 C(R1 1 )2 －、－C(R1 1 )＝C(R1 1 )－、－C(R1 1 )2 O－、－C(R1 1 )2 NR1 1 －、－C ≡ C－、－O－、－S－、－N(R1 0 )CO－、－N(R1 0 )CO2 －、－CON(R1 0 )－、－CO－、－CO2 －、－OC(＝O)－、－OC(＝O)N(R1 0 )－、－SO2 －、－N(R1 0 )SO2 －或－SO2 N(R1 0 )－插入。
各R4 係獨立選自C1 － 6 烷基、CR1 1 ＝CR1 1 COOR1 1 、C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 － 6 、C0 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基OCOOR1 1 、C0 － 6 烷 基NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 NR1 1 COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 、C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )、OVOR1 1 、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、C1 － 6 鹵烷基OR1 1 、OC1 － 6 鹵烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、OC0 － 6 烷基COOR1 1 、C0 － 6 烷基C ≡ N、C0 － 6 烷氧基雜芳基、C0 － 6 烷氧基雜環基、環烷基COOR1 1 ，5－12員芳族環或非芳族環或具有一或多個雜原子N、O或S之5－12員雜芳基或雜環基。較佳R4 係選自包括SO2 CH3 、SO2 C(CH3 )3 、SO2 CH2 CH3 、SCH2 CH3 、SCH3 、OCH3 、C1 － 6 烷基、CH2 COOH、C(CH3 )2 COOH、NHSO2 CH3 、F、Cl、Br、環丁烷－COOH、OC(CH3 )2 COOH、CF3 、C(CH3 )2 COOH、CH2 COOCH3 、CH2 CH2 COOH、OCH2 COOCH3 及COCH3 。R4 更佳為SO2 CH3 、SO2 CH2 CH3 、CH2 CH3 或SCH3 。
X係選自包括S、NR1 1 及O。
各R4 係視情況在可取代位置上被一或多個R4 a 基團取代；各R4 a 係獨立選自氫、C1 － 6 烷基、(C1 － 6 烷基)C＝O(OR1 1 )；C1 － 6 烷氧基、C0 － 6 烷基OR1 1 、C0 － 6 烷基COR1 1 、C0 － 6 烷基SO2 R1 1 、C0 － 6 烷基SO2 N(R1 1 )2 ；C0 － 6 烷基SR1 1 、(C0 － 6 烷基)OC＝O(OR1 1 )、鹵素、C1 － 6 鹵烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 － 6 烷氧基芳基、芳基C0 － 6 烷基羧基、NR1 1 SO2 R1 1 、OC1 － 6 烷基、C0 － 6 烷基C ≡ N或OC0 － 6 烷基COOR1 1 。
於第三方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物，或其藥學上可接受之衍生物，在藥學上可接受之載劑中。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式XIX化合物，或其藥學上可接受之衍生物，在藥學上可接受之載劑中。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式XXII化合物，或其藥學上可接受之衍生物，在藥學上可接受之載劑中。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式XXV化合物，或其藥學上可接受之衍生物，在藥學上可接受之載劑中。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式XXIII化合物，或其藥學上可接受之衍生物，在藥學上可接受之載劑中。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式Ia－d化合物，或其藥學上可接受之衍生物，在藥學上可接受之載劑中。
於第四方面，本發明係提供一種套件，其包含包裝材料與任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物，或其藥學上可接受之衍生物，其係有效用於調節核受體之活性或用於治療、預防、抑制或改善核受體所媒介疾病或病症之一或多種病徵。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種套件，其包含包裝材料與式Ia－d化合物，或其藥學上可接受之衍生物，其係有效用於調節核受體之活性或用於治療、預防、抑制或改善核受體所媒介疾病或病症之一或多種病徵。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種套件，其包含包裝材料，式Ia－d化合物或其藥學上可接受之衍生物，其係有效用於調節核受體之活性或用於治療、預防、抑制或改善核受體所媒介疾病或病症之一或多種病徵，其進一步包含標籤，指示式Ia－d化合物或其藥學上可接受之衍生物係用於調節核受體之活性或用於治療、預防或改善核受體所媒介疾病或病症之一或多種病徵，或其中牽連核受體活性之疾病或病症。
於第六方面，本發明係提供一種治療、預防、抑制或改善被核受體活性所調節或以其他方式所影響或其中牽連核受體活性之疾病或病症之病徵之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物。
於第六方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種治療、預防、抑制或改善被核受體活性所調節或以其他方式所影響或其中牽連核受體活性之疾病或病症之病徵之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之根據式Ia－d部份(A)之化合物。
當於本文中針對使用本發明化合物之方法，譬如用於治療、預防、抑制或改善疾病，或用於製備藥劑以治療、預防或改善疾病，而指稱式Ia－d之部份(A)時，係意謂藉由部份(A)所定義之所有化合物均被包含，而當決定關於其中之用途所定義化合物之範圍時，相同化學式之部份(B)之附帶條件並未被考慮。
於第六方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供該方法，其中疾病或病症為高膽固醇血症、血脂蛋白過多、血三酸甘油酯過多、脂肪代謝障礙、高血糖、糖尿病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化、膽結石疾病、尋常痤瘡、痤瘡狀皮膚症狀、糖尿病、巴金生氏病、癌症、阿耳滋海默氏疾病、發炎、免疫學病症、脂質病症、肥胖、以擾亂表皮障壁功能為特徵之症狀、表皮或黏膜之擾亂分化或過量增生之症狀或心血管病症。
於第七方面，本發明係提供一種在有需要之病患中降低膽固醇含量之方法，其包括投予有效膽固醇含量降低量之任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－Dd之化合物。
於第七方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中降低膽固醇含量之方法，其包括投予有效膽固醇含量降低量之根據式Ia－d部份(A)之化合物。
於第八方面，本發明係提供一種治療、預防或改善受膽固醇、三酸甘油酯或膽汁酸含量所影響之疾病或病症之一或多種病徵之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物。
於第八方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種治療、預防或改善受膽固醇、三酸甘油酯或膽汁酸含量所影響之疾病或病症之一或多種病徵之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之根據式Ia－d部份(A)之化合物。
於第九方面，本發明係提供一種調節核受體活性之方法，其包括使核受體與任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物接觸。
於第九方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種調節核受體活性之方法，其包括使核受體與根據式Ia－d部份(A)之化合物接觸。
於第九方面之一項具體實施例中，本發明係提供其中核受體為孤兒核受體之方法。
於第九方面之一項具體實施例中，本發明係提供其中核受體為肝臟X受體之方法。
於第九方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供其中核受體為肝臟X受體之方法，其中肝臟X受體為LXR α或LXR β。
於第十一方面，本發明係提供一種調節膽固醇新陳代謝作用之方法，其包括投予有效膽固醇新陳代謝作用調制量之任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物。
於第十一方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種調節膽固醇新陳代謝作用之方法，其包括投予有效膽固醇新陳代謝作用調制量之根據式Ia－d部份(A)之化合物。
於第十二方面，本發明係提供一種在有需要之病患中治療、預防、抑制或改善低膽固醇血之一或多種病徵之方法，其包括投予治療上有效量之任何式Ia－d、II－XXVIII及 XXIXa－d之化合物。
於第十二方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種在有需要之病患中治療、預防、抑制或改善低膽固醇血之一或多種病徵之方法，其包括投予治療上有效量之根據式Ia－d部份(A)之化合物。
於第十三方面，本發明係提供一種增加膽固醇自病患細胞射流之方法，其包括投予有效膽固醇射流增加量之任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物。
於第十三方面之一項較佳具體實施例中，本發明係提供一種增加膽固醇自病患細胞射流之方法，其包括投予有效膽固醇射流增加量之根據式Ia－d部份(A)之化合物。
於第十四方面，本發明係提供一種在病患細胞中增加ATP－結合卡匣(ABC1 )表現之方法，其包括投予有效ABC1 表現增加量之任何式Ia－d、II－XXVIII及XXIXa－d之化合物。
定義
下述定義係適用於本文中使用之術語，除非有明確地相反陳述。因此，例如，"烷基"係於下文定義為含有1至12個碳原子，但被定義為C1 － 6 烷基之取代基係被限制為1至6個碳之烷基部份基團。有關於本文任何一般結構或化學式之任何變數之所有選擇，應明瞭只有當該選擇會產生如由熟諳此藝者所認定之安定化學結構時才為適當。
當僅藉由結構引述特定具體實施例時，構成該結構之所有於其他情況下未指名之化學基團，均如該結構之各具體實施例中之定義。因此，例如，當陳述"於另一項具體實施例中，本發明係提供根據任一種式Ia－d之化合物，其中K為苯基或吡啶基"時，係意謂本發明之另一項具體實施例係包括本專利說明書中所描述任一種式Ia－d之各具體實施例，其中K為苯基或吡啶基，且所有其他部份基團均如個別具體實施例中所定義者。
為簡化起見，化學部份基團係整個主要被定義且指稱為單價化學部份基團(例如烷基、芳基等)。雖然如此，在對熟諳此藝者所明瞭之適當結構環境下，此種術語亦用以傳達相應之多價部份基團。例如，雖然"烷基"部份基團一般係指單價基團(例如CH3 －CH2 －)，但在某些狀況下，二價連結部份基團可為"烷基"，於此種情況中，熟諳此藝者將明瞭烷基係為二價基團(例如，－CH2 －CH2 －)，其係相當於術語"次烷基"(同樣地，在其中需要二價部份基團且被陳述為"芳基"之情況中，熟諳此藝者將明瞭"芳基"一詞係指其相應之二價部份基團次芳基)。應明瞭所有原子均具有其供鍵結形成之正常價數(意即對碳為4，對N為3，對O為2，及對S為2、4或6，依S之氧化狀態而定)。有時部份基團可被定義為(A)a －B－，其中a為0或1。在此種情況中，當a為0時，該部份基團為B－，而當a為1時，該部份基團為A－B－。同樣地，C0 － 6 烷基OR1 1 包括－OR1 1 與C1 －C6 －OR1 1 兩者，而當m為0時，－[C(R1 5 )2 ]m －為一個鍵結。在當部份基團為二價基團時之情況中，對於使連結基團連接至其兩個支撐化學單位之兩個鍵結之位置，並沒有暗示之限制。例如，對二價環己基而言，此環己基可無論是經過兩個各別化學鍵連接至環內之兩個不同碳原子；或此兩個鍵結可連接至環中之相同碳原子。於說明例中，若二價環丙基係使兩個苯環連接在一起，則此定義係涵蓋1,2－二苯基環丙基與1,1－二苯基環丙基兩單位。
於本文中使用之單數形式"一個"、"一種"及"該"係包括複數指示物，除非內文另有清楚指述。例如，"一種化合物"係指一或多種此等化合物，而"該酵素"係包括特定酵素，以及如熟諳此藝者所已知之其他族群成員與其相當物。當使用於本專利說明書與隨文所附請求項中時，除非有相反之指定，否則下列術語係具有所指示之意義。
於本文中使用之"不存在"一詞，係意謂該基團係被單鍵置換。若以一個鍵結置換該基團會造成兩個經連接部份基團均被定義為鍵結，則應明瞭－鍵結－鍵結－基團係簡化成單鍵。
於本文中使用之"被插入"一詞，係意謂所指定之基團係在所指定鏈內之任何點被插入，但不在末端。例如，若如本文定義之C3 －烷基鏈係被－O－插入，則係涵蓋下列基團：－CH2 －O－CH2 CH2 －、－CH2 －CH2 －O－CH2 、－CH(CH3 )－O－CH2 －及－CH2 －O－CH(CH3 )－。
於本文中使用之"脂族"與"脂族基團"術語，係意謂直鏈、分枝狀或環狀C1 －C1 2 (除非另有述及)烴基，其係為完全飽和或其含有一或多個不飽和單位，但其並非芳族。例如，適當脂族基團包括經取代或未經取代之線性、分枝狀或環狀烷基、烯基、炔基及其混合，譬如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
"烷基"、"烷氧基"、"羥烷基"、"烷氧烷基"及"烷氧羰基"術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係包括含有一至十二個碳原子之直鏈與分枝鏈兩者。
"烯基"與"炔基"術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係包括含有二至十二個碳原子之直鏈與分枝鏈兩者。
"烷氧基"一詞係指－O－烷基，其中烷基係定義於本文中。
"烷基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，未含有不飽和性，具有一至十二個碳原子，較佳為一至八個，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如甲基、乙基、正－丙基、1－甲基乙基(異丙基)、正－丁基、正－戊基、1,1－二甲基乙基(第三－丁基)等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烷基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 0 、－N(R1 1 )COR1 1 、－NSO2 R1 1 、－N(R1 1 )SO2 R1 1 、－SO2 OR1 1 、－SO2 R1 1 及－SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R1 0 與R1 1 均如上文在本發明之第一方面中定義。除非本專利說明書中另有明確述及，否則應明瞭的是，對於如下文定義而含有經取代烷基之基團而言，取代可發生在烷基之任何碳上。
"烯基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個雙鍵，具有二至八個碳原子，且其係藉由單鍵或雙鍵連接至分子之其餘部份，例如乙烯基、丙－1－烯基、丁－1－烯基、戊－1－烯基、戊－1,4－二烯基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烯基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 0 、－N(R1 1 )COR1 1 、－NSO2 R1 1 、－N(R1 1 )SO2 R1 1 、－SO2 OR1 1 、－SO2 R1 1 及－SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R1 0 與R1 1 均如上文在本發明之第一方面中定義。除非本專利說明書中另有明確述及，否則應明瞭的是，對於如下文定義而含有經取代烯基之基團而言，取代可發生在烯基之任何碳上。
"芳基"係指芳族單環狀或多環狀環系統，含有6至19個碳原子，其中此環系統係視情況為部份或完全飽和。芳基係包括但不限於譬如茀基、苯基及萘基之基團。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"芳基"一詞係意謂包括芳基，視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、－R0 －OR1 1 、－R0 －N(R1 1 )2 －、－R0 －COR1 1 、－R0 －COOR1 1 、－R0 －CON(R1 1 )2 、－R0 －N(R1 1 )COOR1 0 、－R0 －N(R1 1 )COR1 1 、－R0 －NSO2 R1 1 、－R0 －N(R1 1 )SO2 R1 1 、－R0 －SO2 OR1 1 、－R0 －SO2 R1 1 及－R0 －SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R0 係獨立選自經取代或未經取代之脂族基團，未經取代之雜芳基或雜環、苯基(Ph)、經取代之Ph、－OPh、經取代之－OPh或經取代之－CH2 Ph。在R0 之脂族基團或苯環上之取代基之實例包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、鹵素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷胺基羰基氧基、二烷胺基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、鹵烷氧基或鹵烷基。
脂族基團或非芳族雜環可含有一或多個取代基。在脂族基團或非芳族雜環之飽和碳上之適當取代基，其實例包括上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列示者，且包括下列：＝O、＝S、＝NNHR0 、＝NN(R0 )2 、＝N－、＝NNHC(O)R0 、＝NNHCO2 (烷基)、＝NNHSO2 (烷基)或＝NR0 ，其中R0 係獨立選自氫、未經取代或經取代之脂族基團、未經取代之雜芳基或雜環、苯基(Ph)、經取代之Ph、－OPh、經取代之－OPh、－CH2 Ph或經取代之－CH2 Ph。在脂族基團上之取代基之實例包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、鹵素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷胺基羰基氧基、二烷胺基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、鹵烷氧基或鹵烷基。
於非芳族雜環之氮上之適當取代基包括－R0 、－N(R0 )2 、－C(O)R0 、CO2 R0 、－C(O)C(O)R0 、SO2 R、－SO2 N(R0 )2 、－C(＝S)N(R0 )2 、－C(＝NH)－N(R0 )2 及NR0 RSO2 R0 ，其中各R0 係獨立選自氫、未經取代或經取代之脂族基團、未經取代之雜芳基或雜環、苯基(Ph)、經取代之Ph、－OPh、經取代之－OPh或經取代之－CH2 Ph。在脂族基團或苯環上之取代基之實例包括胺基、烷胺基、二烷胺基、胺基羰基、鹵素、烷基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷胺基羰基氧基、二烷胺基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、鹵烷氧基或鹵烷基。
於本文中使用之"烷氧基芳基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基，被一或多個如本文定義之烷氧基取代。烷氧基芳基之實例包括但不限於甲氧苯基、丁氧基苯基及二甲氧基萘基。
"芳烷基"或"芳烷基"係指式－RaRb基團，其中Ra為如上文定義之烷基，而Rb為一或多個如上文定義之芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳基與烷基係如上述視情況經取代。
於本文中使用之"芳烷氧基"或"芳基烷氧基"術語，係意謂如本文定義之芳烷基，經過氧原子經附加至母分子。芳烷氧基之實例包括但不限於苄氧基、2－苯基乙氧基、4－苯基丁氧基、9－茀基甲氧基等。
於本文中使用之"芳烷基羧基"一詞，係意謂如本文定義之芳烷基，經過如本文定義之羧基附加至母分子。羧基可以任一種意義結合；無論是其中羰基碳結合至芳烷基，而氧結合至母分子；或羰基結合至母分子，而氧結合至芳烷基。芳烷基羧基之實例包括但不限於苄基乙醯氧基、(苄氧基)羰基、(2－苯基乙氧基)羰基、苯基－乙醯氧基及1－酮基－5－苯基－戊氧基。
於本文中使用之"芳氧基"一詞係意謂如本文定義之芳基，經過氧原子附加至母分子。"芳氧基"之實例包括但不限於苯氧基、1－萘氧基及2－萘氧基。
"次烷基"與"次烷基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，使分子之其餘部份連結至一個基團，僅由碳與氫組成，未含有不飽和性，且具有一至十二個碳原子，較佳係具有一至八個碳，例如亞甲基、次乙基、次丙基、正－次丁基等。次烷基鏈可經過鏈內之一個碳或經過鏈內之任兩個碳連接至分子之其餘部份及至該基團。次烷基鏈係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 0 、－N(R1 1 )COR1 1 、－NSO2 R1 1 、－N(R1 1 )SO2 R1 1 、－SO2 OR1 1 、－SO2 R1 1 及－SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R1 0 與R1 1 均如上文在本發明之第一方面中所定義者。次烷基鏈可經過鏈內之任兩個碳連接至分子之其餘部份。
"次烯基"與"次烯基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至一個基團，僅由碳與氫組成，含有至少一個雙鍵且具有二至十二個碳原子，例如次乙烯基、次丙烯基、正－次丁烯基等。次烯基鏈係經過單鍵連接至分子之其餘部份，且經過雙鍵或單鍵至該基團。次烯基鏈對分子其餘部份及對該基團之連接點，可經過鏈內之一個碳或任兩個碳。次烯基鏈係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括鹵基、氰基、硝基、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 0 、－N(R1 1 )COR1 1 、－NSO2 R1 1 、－N(R1 1 )SO2 R1 1 、－SO2 OR1 1 、－SO2 R1 1 及－SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R1 0 與R1 1 均如上文在本發明之第一方面中所定義者。
於本文中使用之"芳氧基烷基"一詞，係意謂經附加至母分子之烷基，其中烷基係被一個如本文定義之芳氧基取代。芳氧基烷基之實例包括但不限於苯氧基甲基、萘氧基丁基及苯氧基己基。
於本文中使用之"芳氧基芳基"一詞，係意謂經附加至母分子之芳基，其中芳基係被一個如本文定義之芳氧基取代。芳氧基芳基之實例包括但不限於苯氧基苯基、萘氧基苯基及苯氧基萘基。
於本文中使用之"羰基"一詞係意謂－C(＝O)－基團。
於本文中使用之"羧基"一詞係意謂－C(＝O)O－基團。
"環烷基"係指安定單價單環狀或雙環狀烴基，僅由碳與氫原子組成，具有三至十個碳原子(除非另有述及)，且其係為飽和或多包含一個不飽和單位(但並非芳族)，且係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊－1－烯基、環己基、環己－2,4－二烯基、十氫萘基等。除非在本專利說明書中另有明確述及，否則"環烷基"一詞係意謂包括環烷基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 0 、－N(R1 1 )COR1 1 、－NSO2 R1 1 、－N(R1 1 )SO2 R1 1 、－SO2 OR1 1 、－SO2 R1 1 及－SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R1 0 與R1 1 均如上文在本發明之第一方面中所定義者。
"環烷基烷基"係指式－Ra Rd 之基團，其中Ra 為如上文定義之烷基，而Rd 為如上文定義之環烷基。此烷基與環烷基可視情況如上文定義經取代。
於本文中使用之"環鹵烷基"一詞係意謂如本文定義之環烷基，其係被一或多個如本文定義之鹵基取代。"環鹵烷基"之實例包括但不限於溴環己基、三氟環戊基、二氯環己基等。
"鹵基"或"鹵素"係指溴基、氯基、氟基或碘基。
"鹵烷基"係指如上文定義之烷基，其係被一或多個如上文定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2－三氟乙基、1－氟基甲基－2－氟基乙基、3－溴基－2－氟基丙基、1－溴基甲基－2－溴基乙基等。
"鹵烯基"係指如上文定義之烯基，其係被一或多個如上文定義之鹵基取代，例如2－溴基乙烯基、3－溴基丙－1－烯基等。
於本文中使用之"鹵芳基"一詞係意謂如本文定義之芳基，被一或多個鹵基取代。鹵芳基之實例包括但不限於溴苯基、氟苯基、五氟苯基、氯基萘基、氯－碘苯基等。
"雜環基"係指安定3－至18－員非芳族環基團，其包含碳原子與一至五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之目的而言，雜環基可為單環狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；而在雜環基中之氮、碳或硫原子係視情況被氧化；氮原子係視情況被四級化；而雜環基可為部份或完全飽和。此種雜環基之實例包括但不限於二氧伍圜基、十氫異喹啉基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑啶基、異四氫唑基、嗎福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2－酮基六氫吡基、2－酮基六氫吡啶基、2－酮基四氫吡咯基、四氫唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、4－六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三硫陸圜基、四氫哌喃基、硫代嗎福啉基、硫基嗎福啉基、1－酮基－硫代嗎福啉基及1,1－二酮基－硫代嗎福啉基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"雜環基"一詞係意謂包括如上文定義之雜環基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 －、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 0 、－N(R1 1 )COR1 1 、－NSO2 R1 1 、－N(R1 1 )SO2 R1 1 、－SO2 OR1 1 、－SO2 R1 1 及－SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R1 0 與R1 1 均如上文在本發明之第一方面中所定義者。
"雜環基烷基"係指式－RaRe基團，其中Ra為如上文定義之烷基，且Re為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含氮雜環基，則該雜環基可在該氮原子上連接至烷基。雜環基與烷基係視情況如上文定義經取代。
於本文中使用之"雜環基氧基"一詞，係意謂如本文定義之雜環基，經過氧原子附加至母分子。"雜環基氧基"之實例包括但不限於六氫吡啶基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫噻吩基氧基、四氫哌喃基氧基、二氫哌喃基氧基、四氫吡咯基氧基、環氧丙烷基氧基及環氧乙烷基氧基。
"雜芳基"係指3－至18－員芳族環基團，其包含碳原子與一至五個選自包括氮、氧及硫之雜原子。對本發明之目的而言，雜芳基可為單環狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；及在雜芳基中之氮、碳或硫原子係視情況被氧化；氮原子係視情況被四級化。實例包括但不限於一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2－a]吡啶基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2－氧一氮七圜烯基、唑基、環氧乙烷基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、鄰苯二甲醯亞胺基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹喏啉基喹啉基、啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基及硫苯基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則"雜芳基"一詞係意謂包括如上文定義之雜芳基，其係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自包括烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－OR1 1 、－N(R1 1 )2 －、－COR1 1 、－COOR1 1 、－CON(R1 1 )2 、－N(R1 1 )COOR1 0 、－N(R1 1 )COR1 1 、－NSO2 R1 1 、－N(R1 1 )SO2 R1 1 、－SO2 OR1 1 、－SO2 R1 1 及－SO2 N(R1 1 )2 ，其中各R1 0 與R1 1 均如上文在本發明之第一方面中所定義者。對本發明之目的而言，"N－雜芳基"一詞係指如上文定義之雜芳基，含有至少一個氮原子在環中。
於本文中使用之"雜芳基氧基"一詞係意謂如本文定義之雜芳基，經過氧原子附加至母分子。"雜芳基氧基"之實例包括但不限於吡啶氧基、吲哚基氧基及喹啉基氧基。
"雜芳烷基"係指式－Ra Rf 基團，其中Ra 為如上文定義之烷基，且Rf 為如上文定義之雜芳基，而若雜芳基為含氮雜芳基，則該雜芳基可在該氮原子上連接至烷基。雜芳基與烷基係視情況如上文定義經取代。
"連結基團"或"連結基"術語係意謂連接化合物之兩個部份之有機部份基團。連結基典型上包含一個原子，譬如氧或硫，一個單位，譬如－NH－、－CH2 －、－CO－、－CONH－，或一個原子鏈，譬如脂二基鏈。連結基之分子質量典型上係在約14至200之範圍內，較佳係在14至96之範圍內，具有至高約六個原子之長度。連結基之實例包括飽和或不飽和C1 －C6 脂二基鏈，其係視情況經取代，且其中鏈之一或兩個飽和碳係視情況被－CO－、－COCO－、－CONH－、－CONHNH－、－CO2 －、－NHCO2 －、－O－、－NHCONH－、－OCONH－、－NHNH－、－NHCO－、－S－、－SO－、－SO2 －、－NH－、－SO2 NH－或－NHSO2 －置換。
"脂二基鏈"一詞係指視情況經取代之直鏈或分枝狀碳鏈，其可為完全飽和或具有一或多個不飽和單位。選用取代基係如上文關於脂族基團所述。於本文中使用之脂二基鏈可包括含有0－4個氟取代基之脂二基鏈。
"對核受體之催動劑"為一種藥劑，當結合至核受體時，其會活化核受體活性，以活化或壓抑基因功能。在一些情況中，核受體可經過第二信使發出訊息途徑發生作用，且本發明亦適用於此等作用。此活化作用可於程度上類似藉由天然激素對受體所提供者，或可為較強(視情況被稱為"強催動劑")或可為較弱(視情況被稱為"弱催動劑"或"部份催動劑")。對核受體之激素，其實例為甲狀腺激素，其係為對甲狀腺受體之天然激素。"推斷催動劑"為一種欲被測試關於催動劑活性之藥劑。
部份催動劑或部份拮抗劑係結合至受體，且產生低於完全催動劑在使飽和配位體濃度下之回應。部份催動劑將阻斷完全催動劑之結合，且壓抑受體活性至藉由單獨部份催動劑所引致之程度。例如，部份催動劑會結合至受體，且在被催動劑所引致之受體中，僅引致部份改變。此等差異可為定性或定量。因此，部份催動劑可引致藉由催動劑所引致構形改變之一部份，而其他則否，或其僅可引致某些改變達有限程度。一些此等化合物係為天然地產生。例如，許多植物雌激素類(植物雌激素)，譬如金雀異黃素，可表現得有如部份雌激素受體催動劑。
"對核受體之拮抗劑"為一種會降低或阻斷藉由受體回應受體之催動劑所媒介之活性之藥劑。拮抗劑之活性可例如藉由阻斷催動劑結合至受體或藉由改變受體組態及/或受體之活性而媒介。"推斷拮抗劑"為一種欲被測試關於拮抗劑活性之藥劑。
"核受體"為一種會活化或壓抑一或多種基因在核中轉錄之受體(但亦可具有第二信使發出訊息作用)，典型上搭配其他轉錄因子。核受體係被受體之天然同源配位體所活化。核受體一般係被發現於細胞質或核中，而非經細胞膜結合。核受體為調節蛋白質超族群之一個成員，該蛋白質係為例如類固醇、類視色素、維生素D及甲狀腺激素之受體。此等蛋白質係結合至其標的基因之啟動子中之順式作用元素，且調節基因表現，以回應供其使用之配位體。核受體可以其DNA結合性質為基礎作分類。例如，類皮質糖、雌激素、雄激素、黃體製劑及礦物類皮質激素受體，係以同種二聚體結合至以反轉重複體組織之激素回應元素(HRE)。另一實例為受體，包括被視黃酸、甲狀腺激素、維生素D3、脂肪酸類/過氧化物酶體增生物及蛻化素所活化者，其係以具有共同配對物類視色素X受體(RXR)之異種二聚體結合至HRE。其中，後述受體為LXR。
於本文中使用之孤兒核受體係為其天然配位體為未知之核受體。
於本文中使用之肝臟X受體或LXR係指牽涉膽固醇生物合成之核受體。當於本文中使用時，LXR一詞係指LXR α與LXR β兩者，為在哺乳動物中發現之蛋白質之兩種形式。肝臟X受體－α或LXR α係指在美國專利5,571,696、5,696,233及5,710,004，以及Willy等人(1995)Gene Dev.9(9)：1033－1045中所述之受體。肝臟X受體－β或LXR β係指在Peet等人(1998)Curr.Opin.Gene.Dev.8(5)：571－575；Song等人(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.761：38－49；Alberti等人(2000)Gene 243(1－2)：93－103；及其中引述之參考資料；以及在美國專利5,571,696、5,696,233及5,710,004中所述之受體。
於本文中使用之"市購可得"化合物，可得自標準商業來源，包括Acros有機物質(Pittsburgh PA)、Aldrich化學(Milwaukee,WI，包括Sigma化學與Fluka)、Apin化學品公司(Milton Park UK)、Avocado研究(Lancashire U.K.)、BDH公司(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice公司(West Chester PA)、Crescent化學公司(Hauppauge NY)、Eastman有機化學品,Eastman Kodak公司(Rochester NY)、Fisher科學公司(Pittsburgh PA)、Fisons化學品(Leicestershire UK)、Frontier科學(Logan UT)、ICN生物醫學公司(Costa Mesa CA)、Key有機物質(Comwall U.K.)、Lancaster合成(Windham NH)、Maybridge化學公司(Cornwall U.K.)、Parish化學公司(Orem UT)、Pfaltz & Bauer公司(Waterbury CN)、Polyorganix (Houston TX)、Pierce化學公司(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover,Germany)、光譜品質產物公司(New Brunswick,NJ)、TCI美國(Portland OR)、Trans世界化學品公司(Rockville,MD)及美國Wako化學品公司(Richmond VA)。
於本文中用以進行合成步驟之"適當條件"，係於本文中明確地提供，或可參考針對合成有機化學中所使用方法之刊物辨別。上文所提出之詳述可用於製備本發明化合物之反應物合成之參考書籍與論文，亦將提供進行根據本發明合成步驟之適當條件。
於本文中使用之"一般熟諳此藝者所已知之方法"，可經過各種參考書籍與資料庫確認。詳述可用於製備本發明化合物之反應物之合成或對於描述其製備之論文提供參考資料之適當參考書籍與論文，包括例如"合成有機化學",John Wiley & Sons公司,New York；S.R.Sandler等人,"有機官能基製備",第2版,大學出版社,New York,1983；H.O.House,"現代合成反應",第2版,W.A.Benjamin公司,Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"雜環化學",第2版,John Wiley & Sons,New York,1992；J.March,"高等有機化學：反應、機制及結構",第4版,Wiley－Interscience,New York,1992。特定及類似反應物亦可經過由美國化學學會之化學文摘服務所製作之已知化學品索引確認，該索引可在大部份公共與大學圖書館中以及經過線上資料庫(關於更多細節可接觸美國化學學會,Washington,D.C.)取得。已知但不能在目錄中市購取得之化學品，可由定製化學合成服務公司製備，其中許多標準化學供應服務公司(例如上文列示者)係提供定製合成服務。
"前體藥物"係意欲表示一種化合物，其可在生理學條件下或藉由溶劑分解，轉化成本發明之生物活性化合物。因此，"前體藥物"一詞係指本發明化合物之代謝先質，其係為藥學上可接受的。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性，但在活體內被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物典型上係於活體內迅速地轉變，而產生本發明之母體化合物，例如經由在血液中水解。前體藥物化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋出之利益(參閱Bundgard,H.,前體藥物之設計 (1985),第7－9,21－24頁(Elsevier,Amsterdam))。前體藥物之討論係在Higuchi,T.等人,"前體藥物作為新穎傳輸系統",A.C.S.論集系列,第14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑,Edward B.Roche編著,美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987中提供，此兩者均以全部併於本文供參考。"前體藥物"一詞亦意謂包括任何共價結合之載體，其在此種前體藥物被投予哺乳動物病患時，係於活體內釋出本發明之活性化合物。本發明化合物之前體藥物可經由使存在於本發明化合物中之官能基改質而製成，其方式係致使改質物無論是在例行操控中或於活體內，分裂成本發明之母體化合物。由於活體內藥效過程與藥物代謝作用之知識熟諳此項技藝者一旦醫藥活性之化合物為已知可設計化合物之前體藥物(參閱，例如Nogrady(1985)醫藥化學生物化學研究途徑 ,牛津大學出版社,New York,第388－392頁)。前體藥物包括本發明化合物，其中羥基、胺基或巰基係結合至任何基團，其係在本發明化合物之前體藥物被投予哺乳動物病患時分裂，以個別形成自由態羥基、自由態胺基或自由態巰基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中醇與胺官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物等。
"多晶型物"係指化合物之不同結晶形式，由於呈固態之化合物分子之至少兩種不同排列之可能性所造成。特定化合物之多晶型物在晶體結構上係為不同，但在液體或蒸氣狀態中相同。特定物質之不同多晶形式關於一或多種物理性質可彼此不同，譬如溶解度與解離、真密度、晶體形狀、緊密行為、流動性質及/或固態安定性。
"安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。
"哺乳動物"包括人類與家畜動物，譬如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子等。
"選用"或"視情況"係意謂狀況之隨後所述事件可以或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之情況及其中未發生之情況。例如"視情況經取代之芳基"係意謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代之如本文中定義之芳基與未具有取代之芳基。
"藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"係包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已被美國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜。
"藥學上可接受之鹽"包括酸與鹼加成鹽兩者。
"藥學上可接受之酸加成鹽"係指保持自由態鹼之生物有效性與性質之鹽，其在生物學上或其他方面不為不期望的，且其係與無機酸類形成，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及與有機酸類形成，譬如醋酸、三氟醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對－甲苯磺酸、柳酸等。
"藥學上可接受之鹼加成鹽"係指保持自由態酸之生物有效性與性質之鹽，其在生物學上或其他方面不為不期望的。此等鹽係製自無機鹼或有機鹼對自由態酸之加成。衍生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類，及鹼性離子交換樹脂，譬如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2－二甲胺基乙醇、2－二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡、六氫吡啶、N－乙基六氫吡啶、聚胺樹脂等之鹽。特佳有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡鹼。
"藥學上可接受之衍生物"係指如本文中定義之藥學上可接受鹽，亦包括本發明化合物之酯類、前體藥物、溶劑合物及多晶型物。
"治療上有效量"係指本發明化合物之量，其在投予哺乳動物較佳為人類時，係足以達成如下文定義對於與核受體活性有關聯疾病狀態之治療。構成"治療上有效量"之本發明化合物量，係依化合物、症狀及其嚴重性，以及欲被治療哺乳動物之年齡而改變，但可由一般熟諳此藝者關於其自有知識及此揭示內容，以例行方式測定。
"進行調節"或"調節"係指功能或症狀之治療、預防、壓抑、提高或引致。例如，本發明化合物可經由降低人類中之膽固醇而調節血脂肪過多，藉以壓抑血脂肪過多。
於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在哺乳動物較佳為人類中，如本文中所揭示，治療與核受體活性有關聯之疾病或症狀，並包括：i預防與核受體活性有關聯之疾病或症狀在哺乳動物中發生，特定言之，當此種哺乳動物易罹患該疾病或症狀，但尚未被診斷為具有該疾病時；ii抑制與核受體活性有關聯之疾病或症狀，意即遏制其發展；或iii舒解與核受體活性有關聯之疾病或症狀，意即造成該症狀之退化。
式Ia、Ib、Ic或Id化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構物形式，以絕對立體化學為觀點，其可對胺基酸定義為(R)－或(S)－或為(D)－或(L)－。本發明係意欲包括所有此種可能異構物，以及其外消旋與光學上純形式。光學活性(＋)與(－)、(R)－與(S)－或(D)－與(L)－異構物，可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術譬如逆相HPLC進行解析。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否則此等化合物係意欲包括E與Z兩種幾何異構物。熟諳此藝者將明瞭的是，本發明之某些化合物可以互變異構形式存在，此等化合物之所有此種互變異構形式係在本發明之範圍內。除非另有述及，否則本文中所描繪之結構，亦意欲包括此結構之所有立體化學形式；意即，各不對稱中心之R與S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及對掌異構與非對映異構混合物，均在本發明之範圍內。除非另有述及，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括只有於一或多種同位素上富含之原子存在下才有差異之化合物。例如，具有本發明結構，惟以氘或氚置換一個氫原子或以富含1 3 C－或1 4 C之碳置換一個碳原子之化合物，係在本發明之範圍內。
於本文中使用之化學命名擬案與結構圖，係採用且依據化學命名特徵，如由化學製圖(ChemDraw)程式(可得自Cambridgesoft公司,Cambridge,MA)所利用者。特定言之，化合物名稱係使用Autonom程式衍生自此等結構，如由Chemdraw Ultra或ISIS基礎(MDL公司)所利用者。
"動脈粥瘤硬化"一詞係指一種過程，而其中動脈粥瘤硬化斑係在動脈壁之內襯中形成，導致動脈粥瘤硬化性心與血管疾病。動脈粥瘤硬化性心與血管疾病可被從事有關聯醫學領域之醫師所察覺與明瞭，且係包括但不限於再狹窄、冠狀心臟疾病(亦稱為冠狀動脈心臟疾病或絕血性心臟疾病)，腦血管疾病，包括絕血性中風、多梗塞癡呆症，及末梢血管疾病，包括間歇性跛行與勃起機能障礙。
"脂血症障礙"一詞係指異常含量之脂蛋白在血漿中，包括降低及/或提高含量之脂蛋白兩者(例如提高含量之低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及降低含量之高密度脂蛋白(HDL)(低於40毫克/公合))。
於本文中使用之"EC5 0 "係指特定待測化合物在藉由該特定待測化合物所引致、誘發或加強之特定回應最大表現之50%下誘出劑量依存回應之劑量、濃度或量。
"膽固醇"一詞係指類固醇，其係為細胞膜與髓磷脂外鞘之一種必要成份，而當於本文中使用時，係納入其一般使用法。膽固醇亦充作類固醇激素與膽汁酸類之先質。
於本文中使用之"三酸甘油酯("TG")一詞，係納入其一般使用法。TG包含三個脂肪酸分子，經酯化至一個甘油分子，且係用以儲存脂肪酸類，該脂肪酸類係被肌肉細胞使用於能量生產，或被溶解且儲存於脂肪組織中。
"血脂肪過多"一詞係指異常高含量之脂質存在於血液中。血脂肪過多可以至少三種形式呈現：(1)高膽固醇血症，意即提高之LDL膽固醇含量(120毫克/公合及以上)；(2)血甘油三酯過多，意即提高之甘油三酯含量(150毫克/公合及以上)；及(3)合併之血脂肪過多，意即高膽固醇血症與血甘油三酯過多之合併。
舉例之原發性血脂肪過多包括但不限於下列：(1)家族性血中乳糜微粒過多，一種罕見遺傳病症，其會造成缺乏酵素LP脂肪酶，該酶會使脂肪分子降解。LP脂肪酶缺乏可造成大量脂肪或脂蛋白蓄積在血液中；(2)家族性高膽固醇血症，一種相對較常見之遺傳病症，造成其中從屬之缺陷為LDL受體基因上之一系列突變，其會造成LDL受體功能障礙及/或LDL受體不存在。這會導致LDL被LDL受體之無效清除，而造成提高之LDL與總膽固醇含量在血漿中；(3)家族性合併之血脂肪過多，亦稱為多重脂蛋白型血脂肪過多；一種遺傳病症，其中病患及其受影響之一等親可在不同時間下，以高膽固醇與高三酸甘油酯作為表象。HDL膽固醇之含量經常中等地降低；(4)家族性有缺陷載脂蛋白B－100為一種相對較常見之正染色體顯性基因異常。此缺陷係因單一核苷酸突變所造成，其會產生麩醯胺取代精胺酸，其可造成降低LDL粒子對LDL受體之親和力。結果，這可造成高血漿LDL與總膽固醇含量；家族性β脂蛋白障礙症，亦被稱為類型III血脂蛋白過多，為一種不尋常之遺傳病症，造成血清三酸甘油酯(TG)與膽固醇含量之中等至嚴重升高，伴隨著異常載脂蛋白E功能。HDL含量經常為正常；及家族性血三酸甘油酯過多為一種常見遺傳病症，其中血漿VLDL之濃度係被提高。這可造成溫和至中等提高之三酸甘油酯含量(而經常不是膽固醇含量)，且可能經常伴隨著低血漿HDL含量。
於舉例續發性血脂肪過多中之危險因子，係包括但不限於下列：(1)疾病危險因子，譬如第I型糖尿病、第2型糖尿病、Cushing氏徵候簇、甲狀腺機能減退症及某些腎衰竭類型之病歷；(2)藥物危險因子，其包括生育控制丸劑；激素，譬如雌激素與皮質類固醇；某些利尿劑；及各種β阻斷劑；(3)飲食危險因子，包括根據總卡路里之食物脂肪攝取量大於40%；根據總卡路里之飽和脂肪攝取量大於10%；每天之膽固醇攝取量大於300毫克；習慣性與過量醇使用；與肥胖；及(4)非遺傳脂血症障礙。
本發明之方法亦可有效地與一或多種其他活性糖尿病劑合併使用，依所要之標的治療而定(參閱，例如Turner,N.等人,Prog.Drug Res.(1998)51：33－94；Haffner,S.,糖尿病護理(Diabetes Care)(1998)21：160178；及DeFronzo,R.等人(編著),糖尿病回顧(1997),第5卷,第4期)。許多研究已探究與口服藥劑之組合療法之利益(參閱，例如Mahler,R.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84：1165－71；英國前景糖尿病研究群：UKPDS 28,糖尿病護理(1998)21：87－92；Bardin,C.W.(編著),內分泌學與新陳代謝作用之現行療法,第6版(Mosby－－年鑑公司,St.Louis,Mo.1997)；Chiasson,J.等人,Ann.Intern.Med.(1994)121：928－935；Coniff,R.等人,Clin.Ther.(1997)19：16－26；Coniff,R.等人,Am.J.Med.(1995)98：443－451；及Iwamoto,Y.等人,Diabet.Med.(1996)13：365－370；Kwiterovich,P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)：3U－17U)。此等研究顯示糖尿病與血脂肪過多調節，可藉由將第二種藥劑添加至治療服用法中，而進一步經改良。於本文中使用之"IC5 0 "係指特定待測化合物之量、濃度或劑量，其係在度量此種回應之一項檢測中，達成最大回應之50%抑制，譬如核受體之調節，包括LXR α或LXR β活性。
於本文中使用之"LXR α"(LXR alpha)係指此種受體之所有哺乳動物形式，包括例如替代接合異構重組物與天然生成之異構重組物。代表性LXR α物種係包括但不限於該受體之大白鼠(基因銀行登記NM_031627)、老鼠(基因銀行登記BC0 12646)及人類(基因銀行登記號碼U22662)形式。
於本文中使用之"LXR β"(LXR beta)係指此種受體之所有哺乳動物形式，包括例如替代接合異構重組物與天然生成之異構重組物。代表性LXR β物種係包括但不限於該受體之大白鼠(基因銀行登記NM_031626)、老鼠(基因銀行登記NM_009473)及人類(基因銀行登記號碼U07132)形式。
於本文中使用之"LXR"或"LXRs"係指LXR α與LXR β兩者。
術語"肥大"與"肥胖"係指身體質量指數(BMI)對男性高於27.8公斤/平方米，而對女性高於27.3公斤/平方米(BMI等於體重(公斤)/(高度)2 (平方米))。
本發明化合物之用途
本發明化合物在哺乳動物中顯示有價值之藥理學性質，且特別可作為選擇性LXR催動劑、拮抗劑、逆催動劑、部份催動劑及拮抗劑使用，以治療或預防與改變之膽固醇輸送、膽固醇逆輸送、脂肪酸新陳代謝作用、膽固醇吸收、膽固醇再吸收、膽固醇分泌、膽固醇排泄或膽固醇新陳代謝作用有關聯之疾病，或由其併發症所發生之病徵。
此等疾病包括例如血脂肪過多、脂血症障礙、高膽固醇血症、動脈粥瘤硬化、動脈粥瘤硬化性心與血管疾病、血脂蛋白過多(參閱，例如專利申請案公報WO 00/57915與WO 00/37077)、高血糖、胰島素抗藥性、糖尿病、脂肪代謝障礙、肥胖、徵候簇X(美國專利申請案20030073614、國際專利申請案公報WO 01/82917)、末梢組織譬如皮膚中之過量脂質沉積(黃色瘤)(參閱，例如美國專利6,184,215與6,187,814)、中風、末梢閉塞疾病、記憶喪失(腦部研究 (1997),第752卷,第189－196頁)、視神經與視網膜病理學疾病(意即斑點變性、色素性視網膜炎)、對中樞或末梢神經系統外傷性傷害之修復(神經科學趨勢 (1994),第17卷,第525－530頁)、預防由於老化所致之變性過程(美國病理學期刊 (1997),第151卷,第1371－1377頁)、巴金生氏病或阿耳滋海默氏疾病(參閱，例如國際專利申請案公報WO 00/17334；神經科學趨勢 (1994),第17卷,第525－530頁)、預防在疾病中發生之變性神經病，譬如糖尿病患者之神經病(參閱，例如國際專利申請案公報WO 01/82917)、多發性硬化(臨床生物化學年鑑(Annals of Clinical Biochem.) (1996),第33卷,第2期,第148－150頁)及自身免疫疾病(J.Lipid Res.(1998),第39卷,第1740－1743頁)。
本發明亦提供增加ATP－結合卡匣(ABCA1)表現之方法(參閱，例如國際專利申請案公報WO 00/78972)，使用所請求之化合物與組合物，藉以在哺乳動物細胞中增加逆膽固醇輸送。
因此，於另一方面，本發明亦包括在患有藉由動脈粥瘤硬化或動脈粥瘤硬化性心與血管疾病之臨床徵候所明示之此種疾病之病患中，自組織沉積物譬如動脈粥瘤硬化斑或黃色瘤中移除膽固醇之方法，其中此方法係包括對病患投予治療上有效量之本發明化合物或組合物。此外，本發明亦提供預防或降低首次或隨後發生動脈粥瘤硬化性心與血管疾病事件危險之方法，包括絕血性心臟疾病、絕血性中風、多梗塞癡呆症及間歇性跛行，其包括對處於此種事件危險下之病患投予預防上有效量之本發明化合物或組合物。病患可能在投藥時已經患有動脈粥瘤硬化性心與血管疾病，或可能處於發展該疾病之危險下。關於發展動脈粥瘤硬化性心與血管疾病事件之危險因子，包括漸增年齡(65歲及超過)、男性、動脈粥瘤硬化性心與血管疾病事件之家族病歷，高血液膽固醇(尤其是LDL或"不好的"膽固醇超過100毫克/公合)、吸煙與曝露至煙草煙霧、高血壓、糖尿病、肥胖及身體不活動。
本文亦意欲涵蓋本發明化合物或其藥學上可接受之衍生物，併用一或多種下列治療劑，在治療動脈粥瘤硬化上之用途：抗高血脂劑、血漿HDL－提升劑、抗高膽固醇血症劑、膽固醇生物合成抑制劑(例如HMG CoA還原酶抑制劑，譬如洛伐制菌素(lovastatin)、辛伐制菌素(simvastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、弗伐制菌素(fluvastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)及利伐制菌素(rivastatin))、醯基－輔酶A：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑、普洛布可(probucol)、瑞洛西吩(raloxifene)、菸鹼酸、菸鹼醯胺、膽固醇吸收抑制劑、HMG－CoA還原酶抑制劑－膽固醇吸收抑制劑組合(例如Vytorin)、膽汁酸多價螯合劑(譬如陰離子交換樹脂或四級胺類(例如消膽胺(cholestyramine)或可列斯替保(colestipol)))、低密度脂蛋白受體誘發物、氯苯丁酯(clofibrate)、非諾纖酸酯(fenofibrate)、苯并纖酸酯(benzofibrate)、西普纖酸酯(cipofibrate)、吉姆纖唑(gemfibrizol)、維生素B6 、維生素B1 2 、抗氧化劑維生素、β－阻斷劑、抗糖尿病劑、血管收縮素II拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、血纖維蛋白原受體拮抗劑、阿斯匹靈或纖維酸衍生物。
於一項具體實施例中，本發明之化合物係與膽固醇生物合成抑制劑合併使用，特別是HMG－CoA還原酶抑制劑。HMG－CoA還原酶抑制劑一詞係意欲包括具有HMG－CoA還原酶抑制活性之化合物之所有藥學上可接受之鹽、酯、自由態酸及內酯形式，且因此，此種鹽、酯類、自由態酸及內酯形式之用途係被包含在本發明之範圍內。對HMG－CoA還原酶具有抑制活性之化合物，可容易地使用此項技藝中所習知之檢測確認。例如，適當檢測係描述或揭示於美國專利4,231,938與WO 84/02131中。適當HMG－CoA還原酶抑制劑之實例，包括但不限於洛伐制菌素(lovastatin)(MEVACOR；參閱美國專利4,231,938)；辛伐制菌素(simvastatin)(ZOCOR；參閱美國專利4,444,784)；普拉伐制菌素(pravastatin)鈉(PRAVACHOL；參閱美國專利4,346,227)；弗伐制菌素(fluvastatin)鈉(LESCOL；參閱美國專利5,354,772)；阿托瓦制菌素(atorvastatin)鈣(LIPITOR；參閱美國專利5,273,995)及洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)(CREST)。可與本發明化合物併用之此等及其他HMG－CoA還原酶抑制劑之結構式，係描述於M.Yalpani,"降低膽固醇藥物",化學&工業 ,第85－89頁之第87頁(1996年2月5日)。在目前較佳具體實施例中，HMG－CoA還原酶抑制劑係選自洛伐制菌素(lovastatin)與辛伐制菌素(simvastatin)。
本發明化合物亦可用於降低高血糖與胰島素抗藥性之方法中，意即用於治療糖尿病之方法(國際專利申請案公報WO 01/82917)，及用於治療、預防或改善與糖尿病、高血糖或胰島素抗藥性有關聯或因其併發症而產生之病症之方法，包括構成"徵候簇X"之疾病狀態、症狀或病症之群集(參閱美國專利申請案20030073614)，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之本發明化合物或組合物。此外，本發明亦提供一種在病患中預防或降低發展高血糖、胰島素抗藥性、糖尿病或徵候簇X危險之方法，其包括對有發展出此種症狀危險之病患投予預防上有效量之本發明化合物或組合物。
糖尿病(diabetes mellitus)，通常稱為糖尿病(diabete)，係指衍生自多重成因因子且特徵為被稱為高血糖之提高含量之血漿葡萄糖之疾病過程。參閱，例如LeRoith,D.等人(編著),糖尿病(Lippincott－Raven出版社,Philadelphia,Pa.U.S.A.1996)。根據美國糖尿病協會，估計糖尿病係影嚮大約6%之世界人口。未經控制之高血糖係伴隨著增加危險與過早之死亡率，此係由於巨血管與巨血管疾病經增加之危險所致，包括腎病、神經病、視網膜病、高血壓、腦血管疾病及冠狀心臟疾病。因此，葡萄糖等穩性之控制對於糖尿病之治療係為關鍵性之重要途徑。
有兩種主要糖尿病形式：第1型糖尿病(之前被稱為胰島素依賴性糖尿病或IDEM)；與第2型糖尿病(之前被稱為非胰島素依賴糖尿病或NIDDM)。
第2型糖尿病為一種特徵為胰島素抗藥性伴隨著相對而非絕對胰島素缺乏之疾病。第2型糖尿病之範圍可涵蓋從主要胰島素抗藥性伴隨著相對胰島素缺乏至主要胰島素缺乏伴隨著一些胰島素抗藥性。胰島素抗藥性為被減少之胰島素施加其生物作用越過寬廣濃度範圍之能力。在胰島素抗藥性個體中，身體會分泌異常高量之胰島素以彌補此缺陷。當不適當量之胰島素存在以彌補胰島素抗藥性與適當控制葡萄糖時，會發展減弱之葡萄糖容許度狀態。在可觀數目之個體中，胰島素分泌係進一步下降，且血漿葡萄糖含量上升，而造成糖尿病之臨床狀態。第2型糖尿病可由於在主要胰島素敏感性組織：肌肉、肝臟及脂肪組織中，胰島素對於葡萄糖與脂質代謝作用之刺激調節作用之深遠抗藥性所致。對胰島素回應性之此種抗藥性，會造成肌肉中葡萄糖攝取、氧化作用及儲存之不足夠胰島素活化作用，及脂肪組織中之脂肪分解及肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適當胰島素阻遏。在第2型糖尿病中，自由態脂肪酸含量在肥胖及一些非肥胖病患中經常被提高，且脂質氧化作用係被增加。
動脈粥瘤硬化之過早發展，及心血管與末梢血管疾病之增加速率，係為患有糖尿病之病患之特徵。血脂肪過多為此等疾病之重要沉澱因子。血脂肪過多為一種一般特徵為異常增加血清脂質之症狀，例如血流中之膽固醇與甘油三酯，且為動脈粥瘤硬化與心臟疾病發展上之重要危險因子。關於脂質代謝作用病症之回顧，可參閱例如Wilson J.等人(編著),脂質代謝病症,第23章,內分泌學教科書,第9版(W.B.Sanders公司,Philadelphia,Pa.U.S.A.1998)。血脂肪過多經常被分類為原發性或續發性血脂肪過多。原發性血脂肪過多一般係因基因缺陷所造成，而續發性血脂肪過多一般係因其他因素所造成，譬如各種疾病狀態、藥物及飲食因素。或者，血脂肪過多可由於血脂肪過多之原發性與續發性原因之結合所造成。高膽固醇含量係與多種疾病狀態有關聯，包括冠狀動脈疾病、心狡痛、頸動脈疾病、中風、大腦動脈硬化及黃色瘤。
脂血症障礙或血漿中異常含量之脂蛋白，經常存在於糖尿病患者中，且在糖尿病患者中已被証實為增加冠狀事件與死亡發生率之主要助長因素之一(參閱，例如Joslin,E.Ann.Chim.Med.(1927),第5卷,第1061－1079頁)。流行病學研究自當時起已確認此關聯性，且已証實在糖尿病患者中，當與非糖尿病患者比較時，於冠狀死亡上之數倍增加(參閱，例如Garcia,M.J.等人,糖尿病(1974),第23卷,第105－11頁(1974)；及Laakso,M.與Lehto,S.,糖尿病回顧(1997),第5卷,第4期,第294－315頁)。數種脂蛋白異常已被描述於糖尿病患者中(Howard B.等人,動脈硬化(1978),第30卷,第153－162頁)。
本發明之化合物亦可有效地與一或多種其他活性糖尿病劑合併使用，依所要之標的治療而定(參閱，例如Turner,N.等人,Prog.Drug Res.(1998),第51卷,第33－94頁；Haffner,S.,糖尿病護理(Diabetes Care)(1998),第21卷,第160－178頁；及DeFronzo,R.等人(編著),糖尿病回顧(1997),第5卷,第4期)。許多研究已探究與口服藥劑之組合療法之利益(參閱，例如Mahler,R.,J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999),第84卷,第1165－71頁；英國前景糖尿病研究群：UKPDS 28,糖尿病護理(1998),第21卷,第87－92頁；Bardin,C.W.(編著),內分泌學與新陳代謝作用之現行療法,第6版(Mosby－－年鑑公司,St.Louis,Mo.1997)；Chiasson,J.等人,Ann.Intern.Med.(1994),第121卷,第928－935頁；Coniff,R.等人,Clin.Ther.(1997),第19卷,第16－26頁；Coniff,R.等人,Am.J.Med.(1995),第98卷,第443－451頁；Iwamoto,Y.等人,Diabet.Med.(1996),第13卷,第365－370頁；Kwiterovich,P.Am.J.Cardiol(1998),第82(12A)卷,第3U－17U頁)。此等研究顯示糖尿病與血脂肪過多調節，可藉由將第二種藥劑添加至治療服用法中，而進一步經改良。
因此，本發明化合物可在治療糖尿病上，與一或多種下列治療劑合併使用：磺醯基脲類(譬如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺環己脲、甲磺氮脲、葛來布賴得(glyburide)、葛利可拉再(gliclazide)、葛來臬斯(glynase)、葛利美皮利得(glimepiride)及葛利皮再得(glipizide))、雙縮胍類(譬如二甲雙胍(metformin))、噻唑啶二酮類(譬如西葛塔宗(ciglitazone)、皮歐葛塔宗(pioglitazone)及若西葛塔宗(rosiglitazone))，及相關胰島素敏化劑，譬如PPAR α、PPAR β/δ及PPAR γ之選擇性與非選擇性活化劑；脫氫表雄甾酮(亦被稱為DHEA或其共軛硫酸酯DHEA－SO4)；抗類皮質糖；TNF α抑制劑；α－葡萄糖苷酶抑制劑(譬如阿卡糖(acarbose)、米葛利妥(miglitol)及沃葛利糖(voglibose))、普拉林太(pramlintide)(人類激素糊精之合成類似物)、其他胰島素促分泌素(譬如瑞巴葛奈(repaglinide)、葛利奎東(gliquidone)及拿貼葛奈(nateglinide))、胰島素，以及上文關於治療動脈粥瘤硬化所討論之治療劑。
進一步藉由本發明所提供者，為使用本發明化合物以治療肥胖以及肥胖併發症之方法。肥胖係連結至多種醫療症狀，包括糖尿病與血脂肪過多。肥胖亦為發展第2型糖尿病之已知危險因子(參閱，例如Barre－Conner,E.,Epidemol.Rev.(1989),第11卷,第172－181頁；與Knowler等人,Am.J Clin.Nutr.(1991),第53卷,第1543－1551頁)。
此外，本發明化合物可與用於治療肥胖或肥胖相關病症之藥劑併用。此種藥劑包括但不限於苯丙醇胺、吩特明(phentermine)、二乙胺苯酮、氯苯咪吲哚、芬弗拉胺(fenfluramine)、迪芬弗拉胺(dexfenfluramine)、吩替拉明(phentiramine)、β3 腎上腺素受體催動劑；希布拉胺(sibutramine)、胃腸脂肪酶抑制劑(譬如奧麗斯特(orlistat))及勒帕茄鹼。用於治療肥胖或肥胖相關病症之其他藥劑，包括神經肽Y、進入制菌素、膽細胞激動素、朋貝辛(bombesin)、糊精、組織胺H3 受體、多巴胺D2 受體調節劑、促黑細胞激素、促腎上腺皮質激素釋放因子、高良薑黃素及γ胺基丁酸(GABA)。
本發明化合物用途之評估
標準生理學、藥理學及生物化學程序可用以測試此等化合物，以確認具有調節核受體包括LXR(LXR α與LXR β)活性之生物學活性者。此種檢測包括例如生物化學檢測，譬如結合檢測、螢光偏振檢測、FRET為基礎之共活化劑反射增進檢測(一般性地參閱Glickman等人,J.Biomolecular Screening(2002),第7卷,第1期,第3－10頁)以及細胞為基礎之檢測，包括共同轉染檢測，LBD－Gal 4嵌合體之利用及蛋白質－蛋白質交互作用檢測(參閱Lehmam.等人,J.Biol Chem.(1997),第272卷,第6期,第3137－3140頁。
高通過量篩檢系統為市購可得(參閱，例如Zymark公司,Hopkinton,MA；空氣技術工業,Mentor,OH；Beckman儀器公司,Fullerton,CA；精密系統公司,Natick,MA)，其使得此等檢測能夠以高通過量模式操作。此等系統典型上係使整個程序自動化，包括所有試樣與試劑以吸量管吸取，液體分配計時培養，及微板在適於檢測之偵測器中之最後讀取。此等可配置系統係提供高通過量與快速起動，以及高度靈活性與定製性。此種系統之製造者係提供關於各種高通過量系統之詳細擬案。因此，例如，Zymark公司係提供技術公報，描述偵測基因轉錄、配位體結合等之調節之篩檢系統。
不需要洗滌或液體分離步驟之檢測，對於此種高通過量篩檢系統係為較佳，且包括生物化學檢測，譬如螢光偏振檢測(參閱，例如Owicki,J.,Biomol.Screen(2000年10月),第5卷,第5期,第297頁)、閃爍親近檢測(SPA)(參閱，例如Carpenter等人,Methods Mol.Biol.(2002),第190卷,第31－49頁)及螢光共振能轉移(FRET)或時間解析FRET為基礎之共活化劑反射增進檢測(Mukherjee等人,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(2002年7月)；第81卷,第3期,第217－25頁；(Zhou等人,Mol.Endocrinol.(1998年10月),第12卷,第10期,第1594－604頁)。一般而言，此種檢測可使用無論是全長受體或經單離之配位體結合功能部位(LBD)進行。在LXR α之情況中，LBD係包含全長順序之胺基酸188－447，對於LXR β，LDB係包含胺基酸198－461，而對於FXR，LBD係包含胺基酸244至472。
若經螢光標識之配位體可以取得，則螢光偏振檢測係提供一種檢測化合物結合至吾人感興趣核受體之方式，其係藉由度量由於微量標識配位體被化合物置換而發生之螢光偏振改變。此外，此途徑亦可用以監測螢光標識共活化肽對吾人感興趣核受體之配位體依存締合作用，以偵測配位體結合至吾人感興趣之核受體。
化合物結合至受體或具有RXR之異種二聚體複合物之能力，亦可在均相檢測格式中度量，其方式是使用閃爍親近檢測(SPA)，評估化合物可與對受體具有已知親和力之放射線標識配位體競爭之程度。在此途徑中，藉由放射性標識化合物(例如[3 H]24,25環氧基膽固醇)發射之放射活性，當致使其緊密接近至核受體結合至其上之閃爍體譬如含有YSI－銅之珠粒時，會產生光學信號。若放射性標識化合物自核受體被置換，則自核受體結合閃爍體發射之光線量會降低，且這可容易地使用標準微板液體閃爍板讀取器偵測，例如Wallac Microbeta讀取器。
LXR與RXR α之異種二聚合作用亦可藉由螢光共振能轉移(FRET)或時間解析FRET度量，以監測本文中所提供之化合物結合至LXR或其他核受體之能力。兩種途徑均依據以下事實，從供體分子至受體分子之能量轉移，只發生在當供體與受體緊密接近時。典型上，係將吾人感興趣核受體之經純化LBD以生物素標識，然後與化學計量之銪標識鏈黴胺基酸(Wallac公司)混合，且以適當螢光團譬如CY5T M 標識RXR α之經純化LBD。將等莫耳量之每一種經改質LBD混合在一起，並在添加至無論是可變或恒定濃度之欲被測定親和力之試樣中之前，使其平衡至少1小時。於平衡後，時間解析螢光信號係使用螢光板讀取器定量。然後，可自螢光對所添加化合物濃度之圖形，估計化合物之親和力。
亦可利用此途徑，以度量共活化肽與核受體之配位體依存交互作用，以特徵鑒定本文中所揭示化合物之催動劑或拮抗劑活性。典型上，於此情況中之檢測係涉及利用重組谷胱甘肽－S－轉移酶(GST)－核受體配位體結合功能部位(LBD)融合蛋白質，及衍生自共活化肽之受體交互作用功能部位之經定序合成生物素化肽，譬如類固醇受體共活化劑1(SRC－1)。典型上，GST－LBD係經由銪標記之抗－GST抗體，以銪螯合物(供體)標識，而共活化肽係經由鏈黴胺基酸－生物素鏈結，以別藻藍素標識。
於核受體之催動劑存在下，將此肽添補至GST－LBD，致使銪與別藻藍素緊密接近，使得能量能夠從銪螯合物轉移至別藻藍素。在此複合物以340毫微米下之光線激發時，被銪螯合物吸收之激發能，係被傳送至別藻藍素部份基團，而造成在665毫微米下之發射。若未致使銪螯合物緊密接近別藻藍素部份基團，則只有極少或無能量轉移且銪螯合物之激發會造成在615毫微米下之發射。因此，在665毫微米下發射之光線強度，係賦予蛋白質－蛋白質交互作用強度之指標。核受體拮抗劑之活性可藉由測定化合物競爭性地抑制(意即IC5 0 )核受體之催動劑活性之能力度量而得。
此外，多種細胞為基礎之檢測操作法可成功地使用於篩選檢測中，以確認與剖析本發明化合物之專一性。此等途徑包括共同轉染檢測、移位作用檢測、互補檢測及使用基因活化技術，以過度表現內源核受體。
共同轉染檢測策略有三種基本變型存在，使用全長核受體之共同轉染檢測，使用嵌合核受體之共同轉染檢測，該嵌合核受體包含吾人感興趣核受體之配位體結合功能部位，經融合至異種DNA結合功能部位，及以利用哺乳動物兩種雜種檢測系統為基礎之檢測。
此基本共同轉染檢測係以共同轉染至表現質粒之細胞中為基礎，以在細胞中表現吾人感興趣之核受體，其中報告子質粒包含報告子基因，其表現係在能夠與該核受體交互作用之DNA順序之控制下(參閱，例如美國專利5,071,773；5,298,429及6,416,957)。經轉染細胞以核受體之催動劑處理，會增加該受體之轉錄活性，其係藉由增加報告子基因之表現作反映，其可藉由多種標準程序度量。
對此等以與RXR之異種二聚體起作用之受體而言，譬如LXR，共同轉染檢測典型上係包括利用吾人感興趣之核受體與RXR兩者之表現質粒。典型共同轉染檢測需要獲取全長核受體，及對吾人感興趣之核受體提供足夠篩檢敏感性與專一性之適當回應元素。
典型上，表現質粒包含：(1)啟動子，譬如SV40早期區域啟動子、HSV tk啟動子或磷酸甘油酸激酶(pgk)啟動子、CMV啟動子、Sr α啟動子或此項技藝中已知之其他適當控制元素，(2)無性繁殖多核苷酸順序，譬如使受體、其輔因子或片段編碼之cDNA，以有意義取向連結至啟動子，以致自啟動子之轉錄將產生使官能性蛋白質編碼之RNA，及(3)聚腺苷酸化作用順序。例如而並非限制，本發明之表現卡匣可包含cDNA表現無性繁殖載體或已知及可市購得自賣主之其他較佳表現載體，該賣主譬如Invitrogen,(CA),Stratagene,(CA)或Clontech,(CA)。或者，亦可使用由學術團體發展之表現載體，譬如最初在Evans實驗室中發展之pCMX載體(Willey等人,基因&發展9 1033－1045(1995))。
在表現卡匣中之轉錄調節順序係由執行者以意欲之應用為基礎作選擇；依特定用途而定，轉錄調節可採用可引致、可阻遏、構成、細胞類型專一、發展階段專一、性別專一或其他所要類型之啟動子或控制順序。
或者，表現質粒可包含活化順序，以活化或增加內源染色體順序之表現。此種活化順序包括例如合成鋅指狀物主體(例如參閱美國專利6,534,261與6,503,7171)或強啟動子或增強子順序，伴隨著瞄準標的順序，以使得吾人感興趣基因上游之活化順序能夠同系或非同系重組。
使下列全長先前所述蛋白質編碼之基因，其係適用於共同轉染研究及剖析本文中所述之化合物，係包括人類LXR α(登記U22662)、人類LXR β(登記U07132)、大白鼠FXR(登記U18374)、人類FXR(登記NM_005123)、人類RXR α(登記NM_002957)、人類RXR β(登記XM_042579)、人類RXR γ(登記XM_053680)、人類PPAR α(登記X57638)及人類PPAR δ(登記U10375)。在本申請案中之所有登記號碼係指基因銀行登記號碼。
報告子質粒可使用標準分子生物學技術建構，其方式是將使報告子基因編碼之cDNA放置在適當最小啟動子之下游。例如，蟲螢光素酶報告子質粒可經由將使螢火蟲螢光素酶(典型上具有SV40小t插入序列與聚－A尾(de Wet等人,(1987)Mol.Cell.Biol.7 725－735))編碼之cDNA，放置在疱疹病毒胸腺核苷激酶啟動子(位於胸腺核苷激酶核苷酸順序之核苷酸殘基－105至＋51，例如得自質粒pBLCAT2(Luckow & Schutz(1987)Nucl.Acid.Res.15 5490－5494))下游建構而得，該啟動子係依次連結至適當回應元素(RE)。
激素回應元素之選擇係依欲被使用之檢測類型而定。在使用全長LXR α或LXR β之情況中，典型上係使用包含已知LXR RE之報告子質粒，例如在報告子質粒中，譬如LXREx1－tk－蟲螢光素酶(參閱美國專利5,747,661，其係據此併於本文供參考)。在LXR α或LXR β－LBD－Ga14融合之情況中，係使用GAL4上游活化順序(UAS)。典型上，GAL4 UAS係包含順序5'CGGRNNRCYNYNCNCCG－3'，其中Y＝C或T，R＝A或G，而N＝A、C、T或G，且係以4次複製之協力重複存在。
共同轉染此表現與報告子質粒之許多方法，係為熟諳此藝者所已知，且可用於共同轉染檢測，以將質粒引進適當細胞類型中。典型上，此種細胞將不會以內源方式表現會與報告子質粒中所使用之回應元素交互作用之核受體。
許多報告子基因系統係為此項技藝中所已知，且包括例如鹼性磷酸酶(參閱Berger,J.等人,基因(1988),第66卷,第1－10頁；與Kain,S.R.,Methods.Mol.Biol.(1997),第63卷,第49－60頁)、β－半乳糖苷酶(參閱，1991年12月3日頒予Nolan等人之美國專利5,070,012，與Bronstein,I.等人,J.Chemilum.Biolum.(1989),第4卷,第99－111頁)、氯黴素乙醯轉移酶(參閱Gorman等人,Mol.Cell Biol.(1982),第2卷,第1044－51頁)、β－葡萄糖苷酸酶、過氧化酶、β－內醯胺酶(美國專利5,741,657與5,955,604)、催化抗體、蟲螢光素酶(美國專利5,221,623；5,683,888；5,674,713；5,650,289；及5,843,746)及天然螢光蛋白質(Tsien,R.Y.,Annu.Rev.Biochem.(1998),第67卷,第509－44頁)。
使用包含吾人感興趣核受體之配位體結合功能部位(LBD)對異種DNA結合功能部位(DBD)之嵌合體，會擴大細胞為基礎檢測之多變性，其方式是將討論中核受體之活化作用，引導至藉由已定義DNA結合功能部位所辨識之已定義DNA結合元素(參閱WO 95/18380)。在使用天然DNA結合功能部位之生物回應或篩檢窗口不令人滿意之情況中，此項檢測會擴大細胞為基礎共同轉染檢測之利用性。
一般而言，此操作法係類似與基本共同轉染檢測一起使用者，惟嵌合構造物係用以替代全長核受體。與全長核受體一樣，經轉染細胞以核受體LBD之催動劑處理，會增加異種DNA結合功能部位之轉錄活性，其係藉由增加如上述報告子基因之表現作反映。典型上，對於此種嵌合構造物，係使用得自經定義之核受體或酵母或以細菌方式衍生之轉錄調節劑之DNA結合功能部位，該調節劑譬如GAL 4與Lex A/Umud超族群之成員。
用於篩檢本發明化合物之第三種細胞為基礎之檢測，係為哺乳動物二雜種檢測，其係度量核激素受體於配位體存在下與輔因子交互作用之能力(參閱，例如美國專利US 5,667,973, 5,283,173及5,468,614)。基本途徑係建立三種質粒構造物，其使得核受體與交互作用蛋白質之交互作用能夠在活細胞內被聯結至轉錄讀出。第一種構造物為表現質粒，用以表現融合蛋白質，包括交互作用蛋白質，或該蛋白質之一部份，含有交互作用功能部位，經融合至GAL4 DNA結合功能部位。第二種表現質粒包括使吾人感興趣之核受體編碼之DNA，經融合至強轉錄活化作用功能部位，譬如VP16，而第三種構造物包括報告子質粒，其包含具有最小啟動子與GAL4上游活化順序之報告子基因。
一旦全部三種質粒均被引進細胞中，在第一種構造物中經編碼之GAL4 DNA結合功能部位即允許融合蛋白質專一性結合至最小啟動子上游之GAL4位置。但是，由於GAL4 DNA結合功能部位在單離時典型上未具有強轉錄活化性質，故報告子基因之表現只發生在低程度下。於配位體存在下，核受體－VP16融合蛋白質可結合至GAL－4交互作用蛋白質融合蛋白質，致使強轉錄活化劑VP16緊密接近報告子基因之GAL4結合位置與最小啟動子區域。此交互作用會顯著地加強報告子基因之轉錄，其可針對如上述之各種報告子基因進行度量。報告子基因之轉錄因此係藉由交互作用蛋白質與吾人感興趣核受體之交互作用，以配位體依存方式驅動。
任何為LXR α或LXR β活化作用之候選者之化合物，可藉此等方法測試。一般而言，化合物係在數種不同濃度下測試，以使受體活化作用若存在時將被檢出且被辨識之機會達最佳化。典型上，檢測係以三份複製進行，並在實驗誤差達低於15%內變化。各實驗典型上係重複三次或更多次，而具有類似結果。
報告子基因之活性可合宜地對內部對照組正規化，並將數據以相對於未經處理細胞之倍數活化作用作圖。正對照組化合物(催動劑)可伴隨著DMSO一起加入，作為高與低對照組，用於檢測數據之正規化。同樣地，拮抗劑活性可藉由測定化合物競爭性地抑制催動劑活性之能力進行度量。
此外，可在活體內評估化合物與組合物增加或減少已知係被LXR α或LXR β及其他核受體調節之基因表現之能力，使用Northern－沾吸、RT PCR或寡核苷酸微陣列分析，以分析RNA含量。Western－沾吸分析可用以度量被LXR標的基因編碼蛋白質之表現。已知受LXR調節之基因，係包括ATP結合卡匣輸送子ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8，固醇回應元素結合蛋白質1c(SREBP1c)基因、硬脂醯基CoA去飽和酶1(SCD－1)及載脂蛋白apoE基因(ApoE)。
對所請求化合物有直接關聯性之多種疾病，有已建立之動物模式存在，且其可用以進一步剖析及特徵鑒定所請求之化合物。此等模式系統包括使用Zucker(fa/fa)大白鼠或(db/db)老鼠之糖尿病脂血症障礙，使用載脂蛋白E缺乏老鼠(ApoE－ / － )之自發性血脂肪過多，使用低密度脂蛋白受體缺乏老鼠(LDLR－ / － )之飲食引致之血脂肪過多，及使用餵食西式膳食(21%脂肪，0.05%膽固醇)之Apo E(－ / － )與LDLR(－ / － )兩種老鼠之動脈粥瘤硬化。此外，LXR或FXR動物模式(例如被剔除之老鼠)可用以在活體內進一步評估本發明化合物與組合物(參閱，例如Peet等人,細胞期刊(1998),第93卷,第693－704頁,與Sinal等人,細胞期刊(2000),第102卷,第731－744頁)。
本發明化合物之投藥
本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，呈純形式或在適當醫藥組合物中之投藥，可經由充作類似利用性之藥劑之任何所接受投藥模式進行。本發明之醫藥組合物可經由將本發明化合物與適當藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑合併而製成，且可被調配成製劑，呈固體、半固體、液體或氣態形式，譬如片劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸藥、凝膠、微球體及氣溶膠。投予此種醫藥組合物之典型途徑，包括但不限於口腔、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、直腸、陰道及鼻內。於本文中使用之非經腸一詞，包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或灌注技術。本發明之醫藥組合物係經調配，以允許其中所含有之活性成份在對病患投予組合物時，為生物可利用。將被投予患者或病患之組合物係採取一或多種劑量單位形式，其中例如片劑可為單一劑量單位，而呈氣溶膠形式之本發明化合物之容器，可容納多個劑量單位。製備此種劑量形式之實際方法係為熟諳此藝者所已知，或將為其所明瞭；例如參閱Remington氏醫藥科學,第18版,(Mack出版公司,Easton,Pennsylvania,1990)。欲被投藥之組合物無論如何將含有治療上有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，根據本發明之陳述內容，治療與核受體活性有關聯之疾病狀態。
本發明之醫藥組合物可呈固體或液體形式。於一方面，載劑為微粒子，以致組合物係呈例如片劑或粉末形式。載劑可為液體，其中組合物係為例如口服糖漿、可注射液體或氣溶膠，其可使用於例如吸入器投藥。
當欲供口服投藥時，醫藥組合物較佳係呈無論是固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式，係被包含在本文中被視為無論是固體或液體之形式內。
作為供口服投藥之固體組合物，醫藥組合物可被調配成粉末、顆粒、壓縮片劑、丸劑、膠囊、口香糖、扁片或其類似形式。此種固體組合物典型上含有一或多種惰性稀釋劑或可食用載劑。此外，可存在一或多種下列物質：黏合劑，譬如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶性纖維素、西黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，譬如澱粉、乳糖或糊精，崩解劑，譬如海藻酸、海藻酸鈉、Primogel、玉米澱粉等；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑，譬如膠態二氧化矽；增甜劑，譬如蔗糖或糖精；矯味劑，譬如薄荷、柳酸甲酯或橘子矯味劑；及著色劑。
當醫藥組合物呈膠囊形式時，例如明膠膠囊，除了上述類型之物質以外，其可含有液體載劑，譬如聚乙二醇或油。
醫藥組合物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳化液或懸浮液。液體可供口服投藥或藉注射傳輸，作為兩種實例。當欲供口服投藥時，較佳組合物除了本發明化合物以外，含有一或多種增甜劑、防腐劑、染料/著色劑及矯味增強劑。在欲藉由注射投藥之組合物中，可加入一或多種界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、安定劑及等滲劑。
本發明之液體醫藥組合物，無論其為溶液、懸浮液或其他類似形式，可加入一或多種下列佐劑：無菌稀釋劑，譬如注射用水，鹽水溶液，較佳為生理食鹽水，林格氏溶液，等滲氯化鈉，不揮發油，譬如合成甘油單酯或二酯，其可充作溶劑或懸浮媒質，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，譬如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，譬如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，譬如乙二胺四醋酸；緩衝劑，譬如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及調整滲透性之作用劑，譬如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可被裝在由玻璃或塑膠製成之安瓿瓶、用後即棄注射器或多重劑量小玻瓶中。生理食鹽水為較佳佐劑。可注射醫藥組合物較佳為無菌。
欲供無論是非經腸或口服投藥之本發明液體醫藥組合物，應含有致使將獲得適當劑量之某一數量本發明化合物。典型上，在組合物中，此量為至少0.01%之本發明化合物。當欲供口服投藥時，此量可在組合物重量之0.1與約70%之間作改變。較佳口服醫藥組合物含有約4%與約50%間之本發明化合物。根據本發明之較佳醫藥組合物與製劑係經製備，以致使非經腸劑量單位含有0.01至1重量%間之本發明化合物。
本發明之醫藥組合物可欲供局部投藥，於此種情況中，載劑可適當地包括溶液、乳化液、軟膏或凝膠基料。例如，基料可包括一或多種下文所列者：石蠟油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦油，稀釋劑，譬如水與醇，及乳化劑與安定劑。增稠劑可存在於供局部投藥之醫藥組合物中。若欲供經皮投藥，則組合物可包括經皮貼藥或離子電滲裝置。局部配方可含有本發明化合物之濃度為約0.1至約10% w/v(每單位體積之重量)。
本發明之醫藥組合物可以例如栓劑形式供直腸投藥，其將在直腸中熔解，並釋出藥物。供直腸投藥之組合物可含有油質基料作為適當無刺激性賦形劑。此種基料包括但不限於羊毛脂、可可豆脂及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物可包含修改固體或液體劑量單位之物理形式之各種物質。例如，組合物可包含在活性成份周圍形成塗覆殼層之物質。形成塗覆殼層之物質典型上為惰性，且可選自例如糖、蟲膠及其他腸溶性塗覆劑。或者，活性成份可被裝入明膠膠囊中。
呈固體或液體形式之本發明醫藥組合物可包含一種結合至本發明化合物，並藉以幫助化合物傳輸之作用劑。可在此能力上發生作用之適當作用劑，包括單株或多株抗體、蛋白質或微脂粒。
本發明之醫藥組合物可包括可以氣溶膠投藥之劑量單位。氣溶膠一詞係用以表示多種系統，涵蓋從膠態本性者至包括加壓包裝系統之範圍。傳輸可藉由液化或壓縮氣體，或藉由分配活性成份之適當泵送系統。本發明化合物之氣溶膠可以單相、兩相或三相系統傳輸，以傳輸活性成份。氣溶膠之傳輸包括必須之容器、啟動器、閥、亞容器等，其可一起形成一組套件。熟諳此藝者無需過度實驗即可決定較佳氣溶膠。
本發明之醫藥組合物可藉由醫藥技藝上習知之操作法製成。例如，欲藉注射投藥之醫藥組合物可經由將本發明之化合物與無菌蒸餾水合併而製成，以致能夠形成溶液。可添加界面活性劑，以幫助均勻溶液或懸浮液形成。界面活性劑係為以非共價方式與本發明化合物交互作用之化合物，以致能夠幫助化合物在水性傳輸系統中溶解或均勻懸浮。
本發明化合物或其藥學上可接受之鹽係以治療上有效量投予，其將依多種因素而改變，包括所採用特定化合物之活性；化合物之代謝安定性與作用長度；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；投藥模式與時間；排泄速率；藥物組合；特定病症或症狀之嚴重性；及接受治療之病患。一般而言，治療上有效日服劑量為每天約0.1毫克至約20毫克/公斤體重之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽；較佳為每天約0.1毫克至約10毫克/公斤體重；且最佳為每天約0.1毫克至約7.5毫克/公斤體重。
本發明化合物或其藥學上可接受之衍生物，亦可在與上文本發明化合物利用性中所述之一或多種治療劑投藥之同時、之前或之後投藥。此種組合療法包括含有本發明化合物與一或多種其他活性劑之單一醫藥劑量配方之投藥，以及本發明化合物與各活性劑以其自有個別醫藥劑量配方之投藥。例如，本發明之化合物與HMG－CoA還原酶抑制劑可以單一口服劑量組合物，譬如片劑或膠囊，一起投予病患，或各藥劑以個別口服劑量配方投予。在使用個別劑量配方之情況下，本發明化合物與一或多種其他活性劑可在基本上同一時間下，意即同時，或在個別交錯時間下投藥，意即相繼；應明瞭組合療法係包括所有此等服用法。
關於HMG－CoA還原酶抑制劑之劑量資訊係為此項技藝中所習知，因為數種HMG－CoA還原酶抑制劑已在美國銷售。特定言之，HMG－CoA還原酶抑制劑之日服劑量可與抗高膽固醇血症治療所採用之量相同或類似，且其係描述於醫師之桌上參考資料(PDR)中。例如，參閱PDR之第50版,1996(醫療經濟學公司)；特定言之，參閱第216頁，標題"血脂肪過少"，次標題"HMG－CoA還原酶抑制劑"，及其中所引述之參考資料頁。HMG－CoA還原酶抑制劑之口服劑量較佳為約1至200毫克/天，且更佳為約5至160毫克/天。但是，劑量係依所使用之特定HMG－CoA還原酶抑制劑之功效以及如上述之其他因素而改變。具有足夠較大功效之HMG－CoA還原酶抑制劑可以亞毫克每日劑量給予。
以下述作為實例，辛伐制菌素(simvastatin)之日服劑量可選自5毫克，10毫克，20毫克，40毫克，80毫克及160毫克，對於洛伐制菌素(lovastatin)為10毫克，20毫克，40毫克及80毫克；對於弗伐制菌素(fluvastatin)鈉為20毫克，40毫克及80毫克；及對於普拉伐制菌素(pravastatin)鈉為10毫克，20毫克及40毫克。阿托瓦制菌素(atorvastatin)鈣之日服劑量可在1毫克至160毫克之範圍內，且更特定言之，為5毫克至80毫克。口服投藥可呈單一劑量或每日二、三或四次之分離劑量，惟HMG－CoA還原酶抑制劑之單一日服劑量為較佳。
本發明化合物之製備
應明瞭的是，於下文說明中，所描繪化學式之取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物時才被允許。
熟諳此藝者亦應明瞭的是，於下文所述之方法中，中間化合物之官能基可能需要被適當保護基保護。此種官能基包括羥基、胺基、巰基及羧酸。對於羥基之適當保護基，包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三－丁基二甲基矽烷基、第三－丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苄基等。對於1,2－二羥基之適當保護基，包括可形成縮酮與縮醛之基團。對於胺基、甲脒基及胍基之適當保護基，包括第三－丁氧羰基、苄氧羰基等。對於巰基之適當保護基，包括－C(O)－R(其中R為烷基、芳基或芳烷基)、對－甲氧基苄基、三苯甲基等。對於羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據標準技術添加或移除，該技術為熟諳此藝者所習知且如本文中所述。保護基之使用係詳細描述於Green,T.W.與P.G.M.Wutz,有機合成之保護基(1991),第2版,Wiley－Interscience中。保護基亦可為聚合體樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2－氯基三苯甲烷樹脂。
熟諳此藝者亦應明瞭的是，雖然如上文發明內容及本發明第一方面中所述之本發明化合物之此種經保護衍生物可能本身不具藥理學活性，但可將其投予具有與膽固醇輸送、葡萄糖新陳代謝作用、脂肪酸新陳代謝作用及膽固醇新陳代謝作用上之缺陷有關聯疾病之哺乳動物，然後在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性之本發明化合物。因此，此種衍生物可被描述為"前體藥物"。本發明化合物之所有前體藥物均被包含在本發明之範圍內。
應明瞭的是，一般熟諳此藝者能夠在明白下述揭示內容，包括製備與實例，及一般熟諳化學合成領域者所已知資訊之後，製造本文未特別製備之本發明化合物。
在本文所提供合成實例中之起始物質，係為無論是可得自商業來源或經由文獻程序或藉由本文中所揭示之方法。所有市購可得之化合物均在無需進一步純化下使用，除非另有指出。氘化溶劑，譬如DMSO或CDCl3 (99.8%D,Cambridge同位素實驗室)係胺所指示被使用於所有實驗中。1 H NMR光譜係被記錄在Bruker Avarice 400 HMz NMR光譜儀上。顯著吸收峰係被表列出，且典型上包括：質子數、多重性(s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬廣單峰)及偶合常數(以赫茲表示)。化學位移係以相對於四甲基矽烷之每百萬份之份數(δ)作報告。質譜係被記錄於Perkin－Elmer SCIEX HPLC/MS儀器上，使用逆相條件(乙腈/水，0.05%三氟醋酸)與電噴霧(ES)離子化作用。於下文實例中使用之縮寫，具有其在化學文獻上所接受之意義。例如，CH2 Cl2 (二氯甲烷)、C6 H6 (苯)、TFA(三氟醋酸)、EtOAc(醋酸乙酯)、Et2 O(乙醚)、DMAP(4－二甲胺基吡啶)、DMF(N,N－二甲基甲醯胺)及THF(四氫呋喃)。急驟式層析係使用Merck矽膠60(230－400網目)進行。
僅為達說明之目的，於下列反應圖式中之大部份化學式係針對本發明化合物之特殊具體實施例。但是，合理地預期一般熟諳此藝者，鑒於本專利說明書之陳述內容，係能夠利用經適當取代之起始物質與熟諳此藝者已知之方法，製備發明內容及本發明第一方面中之所有本發明化合物。
在緊接於各反應圖式後之一般說明中，"標準單離程序"措辭係意謂包括熟諳有機化學技藝者所熟悉之一或多種下述技術：有機萃取、有機溶液以稀含水酸或鹼之洗滌、乾燥劑之使用、過濾，在真空中濃縮，接著使用蒸餾、結晶化作用或固態－液相層析法純化。"提高溫度"措辭係指溫度高於環境溫度，而"降低溫度"措辭係指溫度低於環境溫度。
提供下述特定製備(關於中間物)與實例(關於化合物、醫藥組合物及本發明之使用方法)作為指引，以幫助本發明之實施，並非意欲作為對本發明範圍之限制。無需進一步說明，咸信一般熟諳此藝者可使用前述說明與下述說明實例，製造與利用本發明化合物，及實施所請求之方法。應明瞭的是，前文討論與實例僅只是提出某些較佳具體實施例之詳細說明而已。一般熟諳此藝者將明瞭的是，各種修正與等效事物可在未偏離本發明之精神與範圍下施行。
 合成 吡唑Ia
製備本發明化合物之方法係示於圖式1中。胺類(001i )可使用熟諳此藝者所立即明瞭之標準技術轉化成肼(001ii )。苯乙酮類(001iii )可經由Claisen縮合，轉化成二酮類(001iv )。肼類(001ii )與二酮類(001iv )可以熱方式或藉助於觸媒，譬如酸，進行縮合以形成吡唑(001v )。芳基溴化物，譬如(001v )，可接著進一步精巧地進行，藉由芳基化反應，譬如Suzuki反應，以形成四芳基環系統(001vi )。
一種製備本發明化合物之替代方式係示於圖式2中。噻吩酮類(002iii )可藉由添加取代基譬如芳基環而精巧地製成，且此等(002vii )精巧地製成之酮類可接著被轉化成二酮類(002viii )。二酮類(002viii )與肼類(002ii )可被縮合以形成吡唑(002vi )，無論是以熱方式或藉助於觸媒。
實例1
3－{5－[2－(2,5－二氯－苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－苯磺醯胺
實例1a 1－(5－溴－噻吩－2－基)－4,4,4－三氟－丁烷－1,3－二酮之製備
於裝有250毫升壓力均衡化添液漏斗、架空攪拌器及熱電偶之2－升三頸圓底燒瓶中，放置六甲基二矽氮化鋰(500毫升，在THF中之1.0M溶液，500毫莫耳)與THF(100毫升)。1－(5－溴－噻吩－2－基)－乙酮(75.5克，368毫莫耳)之溶液係於THF(350毫升)中製備。將此溶液經由套管分次添加至添液漏斗中，並於致使內部溫度為<－70℃(~40分鐘)之速率下，自添液漏斗慢慢地添加至反應燒瓶內。然後，將酮燒瓶與添液漏斗以另外之THF(25毫升)沖洗，以確保完全轉移。在<－70℃下攪拌15分鐘後，自添液漏斗以在THF(100毫升)中之溶液添加三氟醋酸乙酯(66毫升，553毫莫耳)，歷經~45分鐘。使淡褐色反應物溫熱至環境溫度過夜。在攪拌~16小時後，使反應物於冰浴中冷卻，及藉由添加3N HCl水溶液(150毫升)小心地使反應淬滅。此淬滅係為高度地放熱。在完成HCl添加後，分離鹼性水層，並在減壓下濃縮有機層，以移除大部份THF。將所形成之褐色兩相混合物與水層合併，並以Et2 O(~700毫升)稀釋。藉由添加3N HCl使混合物酸化至pH<3。分離液層，並以Et2 O(3 x 150毫升)萃取酸性水溶液。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得褐色油。使此油溶於苯中，並於減壓下濃縮，以移除存在之任何殘留水。將所形成之油在高真空下向下泵送，並以認証之產物接種，而得1－(5－溴－噻吩－2－基)－4,4,4－三氟－丁烷－1,3－二酮(111.7克，100.8%產率)，為淡褐色固體。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 14.5(寬廣s,1H),7.57(d,J＝4.0 Hz,1H),7.17(d,J＝4.0 Hz,1H),6.37(s,1H).
實例1b 5－(5－溴－噻吩－2－基)－1－(2,5－二氯－苯基)－3－三氟甲基－1H－吡唑之製備
於250毫升燒瓶中稱量2.01克(9.41毫莫耳)2,5－二氯苯基肼鹽酸鹽(Aldrich)、1.79克(5.95毫莫耳)二酮及10毫升冰醋酸。將此懸浮液攪拌，並於80－85℃下加熱，且添加5.0毫升DMF，以達成溶解。將所形成之溶液在80－85℃下加熱1小時，然後冷卻，及以150毫升醋酸乙酯與250毫升水洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以200毫升1M NaOH、50毫升鹽水洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，且於真空中濃縮。將所形成之黃色油以200毫升己烷處理，並形成沉澱物。藉過濾移除沉澱物，並使濾液在真空中濃縮，獲得所要之產物，為輕微黃色固體(2.7克)，將其使用於下一個轉變而無需進一步純化。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.55(s,1H),7.49(m,2H),6.94(d,J＝4Hz,1H),6.81(s,1H),6.69(d,J＝4Hz,1H).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(2－氯苯基)－5－{3－[(苯基甲基)氧基]苯基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：＝428.5[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－5－{4－[(苯基甲基)氧基]苯基}－3－(三氟甲基}1H－吡唑，MS(ES)：429[M＋H]＋ .
實例1c 3－{5－[2－(2,5－二氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－苯磺醯胺之製備
於50毫升燒瓶中稱量439毫克溴化物(993微莫耳)、207.9毫克二羥基硼烷(1.03毫莫耳)及5毫升THF。將所形成之溶液放置在油浴中，並於80－85℃下加熱。當溶液趨近回流時，添加約50毫克肆(三苯膦)鈀(0)，接著為500升1.0M碳酸鈉。使反應於回流下保持2小時，然後以醋酸乙酯與1.0M碳酸鈉洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。反應物係藉由矽膠急驟式層析純化(Jones Flashmaster，50克SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯，歷經45分鐘)。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得產物，為輕微黃色固體，產率：131毫克(25%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.87(m,2H),7.82(t,J＝8Hz,2H),7.67(d,J＝8Hz,1H),7.64(d,J＝4Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(s,2H),7.32(d,J＝4Hz,1H).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－{3－[(1－甲基乙基)磺醯基]苯基}－2－噻吩基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑，MS(ES)：547[M＋H]＋ ；．5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－3－甲基－2－(甲硫基)吡啶，MS(ES)：466.2[M＋H]＋ ；．5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基]－2－(乙硫基)－3－甲基吡啶；MS(ES)：480.2[M＋H]＋ ；．3－甲基－5－(5－{1－[2－(甲氧基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基}－3－噻吩基)－2－(甲硫基)吡啶，MS(ES)：462.3[M＋H]＋ ；．4－(5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}吡啶－2－基)嗎福啉；MS(ES)：491.2[M＋H]＋ ；．4－(5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}吡啶－2－基)六氫吡－1－羧酸1,1－二甲基乙酯，MS(ES)：590.2[M＋H]＋ ；．(5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}吡啶－3－基)醋酸甲酯；MS(ES)：478.1[M＋H]＋ ；．(4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－3－甲基苯基)醋酸甲酯；MS(ES)：490.0[M＋H]＋ ；．(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－4－氟苯基)醋酸甲酯；MS(ES)：495.2[M＋H]＋ ；．2－(5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}吡啶－3－基)－2－甲基丙酸甲酯；MS(ES)：506.3[M＋H]＋ ；．3－(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)丙酸；MS(ES)：477.0[M＋H]＋ ；．3－(4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)丙酸；MS(ES)：477.3[M＋H]＋ ；．4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯甲酸；MS(ES)：449.0[M＋H]＋ ；．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯甲酸；MS(ES)：449.0[M＋H]＋ ,471.0[M＋Na]＋ ；．(2E)－3－(4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)丙－2－烯酸；MS(ES)：474.9[M＋H]＋ ,497.3[M＋Na]＋ ；．[4－氟基－3－(5－{3－(三氟甲基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]醋酸；MS(ES)：516.3[M＋H]＋ ；．[3－甲基－4－(5－{3－(三氟甲基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]醋酸甲酯；MS(ES)：526.5[M＋H]＋ ；．2－(乙硫基)－3－甲基－5－(5－{3－(三氟甲基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)吡啶；MS(ES)：514.2[M＋H]＋ ；．5－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－3－甲基－2－(甲硫基)吡啶；MS(ES)：500.4[M＋H]＋ ；．3－甲基－2－(甲硫基)－5－(5－{3－(三氟甲基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)吡啶；MS(ES)：500.4[M＋H]＋ ；．5－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3－噻吩基}－3－甲基－2－(甲硫基)吡啶；MS(ES)：500.3[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(乙基磺醯基)－5－(1－甲基乙基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：539.4[M＋H]＋ ；．(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)醋酸，MS(ES)：463.3([M＋H]＋ 對3 5 Cl)；．(4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)醋酸，MS(ES)：463.2([M＋H]＋ 對3 5 Cl)；．2－(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)－2－甲基丙酸＝MS(ES)：491.1([M＋H]＋ 對3 5 Cl)；．1－(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)環丁烷羧酸，MS(ES)：503.3[M＋H]＋ ；．2－(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)－2－乙基丁酸，MS(ES)：519.2[M＋H]＋ ；．2－(4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)－2－甲基丙酸，MS(ES)：491.4[M＋H]＋ ；．1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－{3－[(1－甲基乙基)磺醯基]苯基}－2－噻吩基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：547[M＋H]＋ ；．2－[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]－3－(三氟甲基)吡啶，MS(ES)：518.3[M＋H]＋ .
．1－[5－氯基－2－(甲氧基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.07(1H,m),7.85(1H,m),7.75(1H,m),7.58(1H,t),7.50－7.45(2H,m),7.25(1H,d),6.94(1H,d),6.88(1H,d),6.85(1H,s),3.65(3H,s),3.09(3H,s).MS(ES)：513[M＋H]＋ .
．1－[5－氯基－2－(苯基氧基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.09(1H,m),7.88(1H,m),7.77(1H,m),7.66(1H,d),7.60(1H,t),7.39(1H,dd),7.29(1H,d),7.24－7.15(2H,m),7.07(1H,t),6.93(1H,d),6.82(1H,d),6.79(1H,s),6.70－6.64(2H,m),3.10(3H,s).MS(ES)：575[M＋H]＋ .
．1－(2－氯基－5－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.07(1H,m),7.86(1H,m),7.75(1H,m),7.63－7.49(2H,m),7.33(1H,m),7.31－7.23(2H,m),6.91－6.85(2H,m),3.08(3H,s).MS(ES)：501[M＋H]＋ .
．1－(5－氯基－2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.09(1H,m),7.87(1H,m),7.77(1H,m),7.64－7,56(2H,m),7.50(1H,m),7.28(1H,d),7.17(1H,t),6.92(1H,d),6.88(1H,s),3.09(3H,s).MS(ES)：501[M＋H]＋ .
．1－[2－氯基－5－(甲氧基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.06(1H,m),7.85(1H,m),7.75(1H,m),7.58(1H,t),7.43(1H,m),7.25(1H,d),7.14－7.02(2H,m),6.89(1H,s),6.87(1H,d),3.85(3H,s),3.08(3H,s).MS(ES)：513[M＋H]＋ .
．1－[2－氯基－5－(三氟甲基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.06(1H,m),7.90－7.83(2H,m),7.79(1H,m),7.76－7.67(2H,m),7.59(1H,t),7.25(1H,m),6.92(1H,s),6.84(1H,d),3.08(3H,s)；MS(ES)：551與553[各M＋H]＋ 。
．4－氯基－3－[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]酚；1H－NMR(CDCl3 )：δ 8.04(1H,m),7.84(1H,d),7.74(1H,d),7.57(1H,t),7.30(1H,d),7.24(1H,d),6.99(1H,m),6.93(1H,m),6.91－6.87(2H,m),3.09(3H,s).MS(ES)：499[M＋H]＋ .
．4－氯基－3－[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯甲醯胺；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 8.29(1H,d),8.25－8.15(2H,m),8.04(1H,d),7.96－7.79(3H,m),7.75－7.64(3H,m),7.56(1H,m),7.28(1H,d),3.28(3H,s).MS(ES)：526[M＋H]＋ .
．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3－噻吩基}苯磺醯胺；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 8.07(1H,m),8.01－7.96(2H,m),7.90－7.70(5H,m),7.67－7.57(3H,m),7.39(2H,s).MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3－噻吩基}苯磺醯胺；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.96－7.88(2H,m),7.61－7.52(5H,m),7.51－7.44(2H,m),7.18(1H,d),6.94(1H,s),4.89(2H,s).MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯磺醯胺；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 7.89(1H,m),7.85(1H,m),7.81－7.69(4H,m),7.68－7.55(3H,m),7.51(1H,s),7.45(2H,s),7.28(1H,d).MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯磺醯胺；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 7.87－7.60(9H,m),7.51(1H,s),7.43－7.37(2H,s),7.28(1H,d).MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．3－{5－[1－(2－氯基－5－羥苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯磺醯胺；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 10.02(1H,s),7.94(1H,s),7.78(2H,m),7.58－7.65(1H,m),7.54(1H,d),7.47(2H,s),7.36(1H,t),7.21－7.25(1H,m),7.13－7.09(2H,m),6.96(1H,m),MS(ES)：500[M＋H]＋ .
．4－氯基－2－[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]酚；MS(ES)：499[M＋H]＋ .
．3－(5－{3－(三氟甲基)－1－[3－(三氟甲基)吡定－2－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯磺醯胺；MS(ES)：519[M＋H]＋ .
．3－(5－{3－(三氟甲基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯磺醯胺；MS(ES)：518[M＋H]＋ .
．2－[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯磺醯胺；MS(ES)：528[M＋H]＋ .
．3－(5－{1－[5－氯基－2－(苯基氧基)苯基]－3－(fi氟基甲基)－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯磺醯胺；MS(ES)：576[M＋H]＋ .
．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(苯基氧基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：541[M＋H]＋ .
．2－氯基－6－甲基－3－[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]酚；MS(ES)：513[M＋H]＋ .
．N－(3－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)甲烷磺醯胺；MS(ES)：534[M＋H]＋ .
．1－(2－氯苯基)－5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－3－基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：477.0[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：477[M＋H]＋ .
．2－{5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基}－3－(三氟甲基)吡啶，MS(ES)：512[M＋H]＋ .
．4'－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]聯苯基－3－磺醯胺，MS(ES)：478[M＋H]＋ .
．1－(2－氯苯基)－5－{3'－[(1－甲基乙基)磺醯基]聯苯－4－基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：505[M＋H]＋ .
．5－{3'－[(1－甲基乙基)磺醯基]聯苯－4－基}－3－(三氟甲基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑，MS(ES)：539[M＋H]＋ .
．1－(2,6－二氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：517[M＋H]＋ .
．2－甲基－2－(3－(5－(3－(三氟甲基)－1－(3－(三氟甲基)吡啶－2－基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)苯基)丙酸.MS(ES)：526[M＋H]＋ .
．甲基3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯甲酸鹽.MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯基)丙－2－醇.MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙醇.MS(ES)：417[M＋H]＋ .
．3－氯基－2－[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]吡啶：1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 8.73(1H,dd),8.39(1H,dd),8.03(1H,m),7.90－7.83(3H,m),7.72－7.65(2H,m),7.55(1H,s),7.26(1H,d),3.27(3H,s).MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：483[M＋H]＋ ；．2－{5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基}噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－3－三氟甲基－吡啶；MS(ES)：518[M＋H]＋ ；．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑；MS(ES)：517[M＋H]＋ ；．1－(2－甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．1－[2－(甲氧基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：479[M＋H]＋ ；．1－(2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：467[M＋H]＋ ；．1－(2－乙基苯基)－5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)477.3[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)483.2,485.2[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－5－{4－[3－(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑，MS(ES)472.3,474.3[M＋H]＋ .
實例2
1－(2,5－二氯－苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑
實例2a 1－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－乙酮之製備
於500毫升燒瓶中稱量5.04克2－乙醯基－5－溴基噻吩(24.6毫莫耳)、6.14克(30.7毫莫耳)二羥基硼烷、604毫克(523微莫耳)肆(三苯膦)鈀(0)、300毫升THF及30毫升1.0M Na2 CO3 。將所形成之溶液在80－85℃下加熱過夜，於此段時間內使許多THF蒸發。將殘留物以醋酸乙酯與1.0M Na2 CO3 洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，並過濾不溶性產物。將固體以醋酸乙酯洗滌，並使濾液與醋酸乙酯萃液合併，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。然後，使殘留物自醋酸乙酯結晶，獲得產物，為輕微黃色粉末，產率：1.14克(16.5%)。回收自萃取物所過濾之產物，為無色粉末，產率：4.30克(62.4%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.21(s,1H),7.92(t,J＝7Hz,2H),7.70(d,J＝4.0 Hz,1H),7.65(t,J＝7Hz,1H),7.44(d,J＝4Hz,1H),3.10(s,3H),2.59(s,3H).
實例2b 4,4,4－三氟－1－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－丁烷－1,3－二酮之製備
於250毫升燒瓶中稱量5.42克(19.3毫莫耳)1－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)乙酮與42毫升THF。將所形成之懸浮液攪拌，並於冰浴中冷卻至0－3℃，及添加23毫升鋰雙(三甲基矽烷基)胺溶液(1.0M，在THF中)。將所形成之濃稠黃色懸浮液攪拌，並使其溫熱至室溫，然後添加三氟醋酸乙酯(3.46毫升，29毫莫耳)。於室溫下攪拌過夜後，使反應物在真空中濃縮以移除THF。將殘留物以醋酸乙酯與1M HCl洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。所形成之非晶質黃色粉末係足夠純，以供進一步合成轉變，產率：7.2克(99%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.20(d,J＝7Hz,1H),8.08(t,J＝7Hz,1H),7.95(d,J＝4.0Hz,1H),7.89(d,J＝7Hz,1H),7.78(d,J＝4Hz,1H),7.69(t,J＝7Hz,1H),6.22(寬廣s,1H),3.26(s,3H).
實例2c 1－(2,5－二氯－苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑之製備
於8毫升小玻瓶中稱量202.7毫克(539微莫耳)(Z)－1,1,1－三氟－4－羥基－4－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)丁－3－烯－2－酮、117.4毫克(550微莫耳)2,5－二氯苯基肼鹽酸鹽、3毫升醋酸及1毫升DMF。將所形成之反應物於100－105℃下攪拌3小時，然後在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(3 x 23公分，1：1醋酸乙酯－己烷)純化，並乾燥，獲得產物為輕微黃色固體，產率：89毫克(55%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.08(s,1H),7.87(d,J＝9Hz,1H),7.75(d,J＝9Hz,1H),7.6(m,2H),7.5(m,2H),7.27(d,J＝4Hz,1H),6.90(s,1H),6.87(d,J＝4Hz,1H),3.09(s,3H).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(2,5－二甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 8.02(1H,m),7.90－7.79(2H,m),7.73－7.61(2H,m),7.47(1H,s),7.44－7.32(3H,m),7.23(1H,d),3.27(3H,s),2.36(3H,s),1.89(3H,s).MS(ES)：477[M＋H]＋ .
．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(苯基甲基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.13(1H,m),7.93－7.77(2H,m),7.62(1H,t),7.38－7.28(4H,m),7.13－7.06(2H,m),7.01(1H,d),6.73(1H,s),5.54(2H,s),3.10(3H,s).MS(ES)：463[M＋H]＋ .
．1－(2,6－二氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：517[M＋H]＋ .
吡唑Ib
吡唑Ib(0037 )之一般合成係描述於圖式3中。首先，可使芳基－環氧乙烷(0031 )與溴基芳基－溴化鎂(0032 )反應，而產生醇中間物(0033 )，其可在標準條件下氧化，而得其相應之酮(0034 )。環氧乙烷類0031 可容易地自苯乙烯類之環氧化作用，或以碘化三甲鋶處理芳基－羧醛在鹼性條件下製成。中間物0034 可與N,N－二甲基－甲醯胺二甲基縮醛(DMFDMA)縮合，然後是肼，例如烷基肼，R2 NHNH2 ，以提供兩種吡唑異構物0035 與0036 之混合物。兩種吡唑異構物之解析應能夠經由典型層析方法。接著，吡唑0035 可與二羥基硼烷R4 B(OH)2 進行Suzuki交叉偶合，而得所要之產物(0037 )。
反應與條件：(a )DMFDMA,回流；(b )R2 NHNH2 ,EtOH,回流；(c )R4 B(OH)2 ,K2 CO3 ,10莫耳% PdCl2 (dppf),H2 O,二氧陸圜,80℃。
吡唑Ic
吡唑Ic(00414 )之一般合成係示於圖式4中。首先，可使例如乙醯基－溴基芳環(0048 )，其中Y為S、O或CH2 ＝CH2 ，與DMFDMA縮合，接著為肼，例如烷基肼，R2 NHNH2 ，而得兩種吡唑異構物00410 與00411 之混合物。兩種吡唑異構物之解析應能夠經由典型層析方法。在標準條件下，00410 與二羥基硼烷R4 B(OH)2 之Suzuki交叉偶合，可提供中間物00412 。吡唑00412 可被溴化，譬如使用NBS，然後與芳基二羥基硼烷R4 B(OH)2 交叉偶合，而產生所要之產物(00414 )。
反應與條件：(a )DMFDMA,回流；(b )R2 NHNH2 ,EtOH,回流；(c )R4 B(OH)2 ,K2 CO3 ,10莫耳% PdCl2 (dppf),H2 O,二氧陸圜,80℃；(d )NBS,THF；(e )R5 a PhB(OH)2 ,K2 CO3 ,10莫耳% PdCl2 (dppf),H2 O,二氧陸圜,80℃。
實例3
4－(2－氯苯基)－3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－甲基－1H－吡唑
實例3a 1－(5－溴基噻吩－2－基)－3－二甲胺基丙烯酮之製備
將2－乙醯基－5－溴基噻吩(1.03克，5.0毫莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2毫升)之經攪拌混合物在110℃下加熱。15小時後，回收橘色固體，並於高真空下乾燥，產生標題化合物(1.3克，定量)，將其使用於下一步驟無需純化。Rf0.17(10% EtOAc/DCM)；1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 7.73(1H,d),7.33(1H,d),7.06(1H,d),5.52(1H,d),3.13(3H,s),2.90(3H,s).
實例3b 3－(5－溴基噻吩－2－基)－1－甲基－1H－吡唑之製備
於1－(5－溴基噻吩－2－基)－3－二甲胺基丙烯酮(0.70克，2.7毫莫耳)在EtOH(15毫升)中之經攪拌溶液內添加甲基肼(0.16毫升，3.0毫莫耳)，然後為醋酸(0.45毫升，8.0毫莫耳)。將所形成之混合物於回流下加熱2小時，使其冷卻至環境溫度，接著在減壓下濃縮。將殘留物以DCM(50毫升)稀釋，以H2 O與鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及藉層析(矽膠，DCM)純化，產生標題化合物10a (0.21克)，為白色固體，與區域異構物5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－甲基－1H－吡唑11a (0.35克)，為淡黃色固體。10a ：Rf 0.42(DCM)；1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 7.36(1H,d),7.01(2H,m),6.41(1H,d),3.87(3H,s)；11a ：Rf 0.19(DCM)；1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 7.42(1H,d),7.10(1H,d),6.94(1H,m),6.36(1H,d),3.92(3H,s).
實例3c 3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－甲基－1H－吡唑之製備
使3－(5－溴基噻吩－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(0.20克，0.83毫莫耳)、3－甲烷磺醯基－苯基二羥基硼烷(0.20克，1.0毫莫耳)、K2 CO3 (345毫克，2.5毫莫耳)、Cl2 Pd(dppf)．DCM(82毫克，10莫耳%)及H2 O(0.6毫升)在二氧陸圜(6毫升)中之經攪拌混合物以氬噴射5分鐘，然後以密封燒瓶在85℃下加熱。6小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，過濾(CeliteT M )，及以EtOAc沖洗過濾劑。於減壓下濃縮合併之濾液，並藉層析(矽膠，EtOAc/DCM，2：98至5：95)純化，而得標題化合物(0.11克，42%)，為白色固體。1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 8.15(1H,m),7.89(1H,m),7.80(1H,m),7.60(1H,m),7.40(2H,m),7.29(1H,d),6.50(1H,d),3.91(3H,s),3.07(3H,s).
實例3d 4－溴基－3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－甲基－1H－吡唑之製備
於3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－甲基－1H－吡唑(0.10克，0.31毫莫耳)在DCM(3毫升，無水)中之經攪拌溶液內，添加N－溴基琥珀醯亞胺(NBS)(56毫克，0.31毫莫耳)。22小時後，添加另外之NBS(56毫克)，並於環境溫度下持續攪拌。46小時(總計)後，使反應混合物在減壓下濃縮，並藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，20：80至40：60)純化，而得標題化合物(98毫克，79%)，為白色固體。1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 8.17(1H,m),7.91(1H,m),7.82(1H,m),7.72(1H,d),7.61(1H,m),7.50(1H,s),7.44(1H,d),3.91(3H,s),3.08(3H,s).
實例3e 4－(2－氯苯基)－3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－甲基－1H－吡唑之製備
使4－溴基－3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－甲基－1H－吡唑(88毫克，0.22毫莫耳)、2－氯苯基二羥基硼烷(41毫克，0.26毫莫耳)、K2 CO3 (91毫克，0.66毫莫耳)、Cl2 Pd(dppf)．DCM(18毫克，10莫耳%)及H2 O(0.25毫升)在二氧陸圜(2.5毫升)中之混合物以氬噴射5分鐘，然後以密封燒瓶在80℃下加熱。4小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，過濾(CeliteT M )，及以EtOAc沖洗過濾劑。於減壓下濃縮合併之濾液，並藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，30：70至40：60)純化，而得標題化合物(64毫克，67%)。Rf0.14(40% EtOAc/己烷)；1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 8.09(1H,m),7.85－7.76(2H,m),7.60－7.49(2H,m),7.45(1H,s),7.41－7.30(3H,m),7.21(1H,d),6.70(1H,d),3.97(3H,s),3.05(3H,s)；MS(ES)：429[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似方式製自適當試劑：．4－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－甲基－1H－吡唑：1 H－NMR(DMSO－d6)：δ 8.05(1H,m),7.93(1H,d),7.85(1H,d),7.75－7.63(3H,m),7.50(1H,m),7.38－7.26(4H,m),3.97(3H,s),3.27(3H,s)；MS(ES)：429[M＋H]＋ .
．4－(2－氯苯基)－3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2,2,2－三氟－乙基)－1H－吡唑：1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 8.10(1H,m),7.87－7.76(2H,m),7.64－7.50(3H,m),7.45－7.31(3H,m),7.23(1H,d),6.75(1H,d),4.86－4.76(2H,m),3.05(3H,s)；MS(ES)：497[M＋H]＋ .
．4－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2,2,2－三氟－乙基)－1H－吡唑：1 H－NMR(CD2 Cl2 )：δ 8.08(1H,m),7.87－7.78(3H,m),7.60(1H,m),7.46－7.39(2H,m),7.29－7.17(3H,m),7.09(1H,d),4.89－4.80(2H,m),3.06(3H,s)；MS(ES)：497[M＋H]＋ .
吡唑Id
反應與條件：(a )LiHMDS,THF；R2 CO2 Et,－78至20℃；(b )HOAc,EtOH,回流；(c )K2 CO3 ,10莫耳% PdCl2 (dppf,H2 O,二氧陸圜,80℃。
吡唑Id(00519) 之一般合成係示於圖式5中。首先，可將乙醯基－芳環(00515) 在Claisen條件下以酯、R2 CO2 Et處理，而產生其相應之1,3－二酮(00516) 。二酮00516可與芳基肼(00517) 縮合，例如其中Y為S、O或CH2 ＝CH2 ，而得其相應之1－芳基－吡唑(00518) 。然後，可使中間物00518 與二羥基硼烷R4 B(OH)2 進行Suzuki交叉偶合，而得所要之產物(00519) 。
例如，使2'－三氟甲基－苯乙酮00515a (R2 ＝2－CF3 )與三氟醋酸乙酯縮合，而產生二酮00516a (R2 ＝CF3 ；R1 ＝2－CF3 )。使中間物00516a 與4－溴苯基肼鹽酸鹽00517a (Y＝CH2 ＝CH2 )縮合，以提供吡唑00518a (R2 ＝CF3 ；R1 ＝2－CF3 ；Y＝CH2 ＝CH2 )，使其與3－甲烷磺醯基－苯基二羥基硼烷進行交叉偶合，而得吡唑00519a (R2 ＝CF3 ；R1 ＝2－CF3 ；R4 ＝3－MeSO2 Ph；Y＝CH2 ＝CH2 )。
實例4
1－(3'－甲烷磺醯基－聯苯－4－基)－3－三氟甲基－5－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑
實例4a 4,4,4－三氟－1－(2－三氟甲基－苯基)－丁烷－1,3－二酮之製備
於2'－三氟甲基－苯乙酮(2.25毫升，15.0毫莫耳)在THF(20毫升，無水)中之經攪拌溶液內，於－78℃下逐滴添加六甲基二矽氮化鋰(LiHMDS)之1.0M溶液(15.8毫升，15.8毫莫耳)。1小時後，使反應混合物冷卻至－78℃，並逐滴添加三氟醋酸乙酯(3.6毫升，30毫莫耳)。於添加完成後，使反應混合物溫熱至環境溫度。藉由緩慢添加H2 O(20毫升)使反應混合物淬滅，並在減壓下濃縮。將所形成之物質轉移至分液漏斗，以Et2 O(60毫升)稀釋，以1N HCl與鹽水洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )及濃縮，產生標題化合物(4.2克，99%)，為琥珀色液體，將其使用於下一步驟無需純化。Rf：0.15(20% EtOAc/己烷)。
實例4b 1－(4－溴苯基)－3－三氟甲基－5－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑之製備
於4,4,4－三氟－1－(2－三氟甲基－苯基)－丁烷－1,3－二酮(0.40克，1.4毫莫耳)在EtOH(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加4－溴苯基肼鹽酸鹽(335毫克，1.5毫莫耳)與醋酸(0.4毫升)。將所形成之混合物於回流下加熱20小時，使其冷卻至環境溫度，及在減壓下濃縮。將所形成之殘留物以DCM(80毫升)稀釋，以飽和NaCO3 與鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，0：100至20：80)純化，而得標題化合物(0.54克，89%)，為淡黃色液體。1 H－NMR(CD3 CN)：δ 7.85(d,1H),7.63(m,2H),7.50(d,2H),7.37(m,1H),7.17(d,2H),6.92(s,1H).
實例4c 1－(3'－甲烷磺醯基－聯苯－4－基)－3－三氟甲基－5－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑之製備
使1－(4－溴苯基)－3－三氟甲基－5－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑(135毫克，0.31毫莫耳)、3－甲烷磺醯基－苯基二羥基硼烷(74毫克，0.37毫莫耳)、K2 CO3 (0.13克，0.93毫莫耳)、Cl2 Pd(dppf)．DCM(24毫克，10莫耳%)及H2 O(0.2毫升)在二氧陸圜(2毫升)中之混合物以氬噴射5分鐘，然後以密封燒瓶在80℃下加熱。16小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，過濾(CeliteT M )，及以EtOAc沖洗過濾劑。於減壓下濃縮合併之濾液，並藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，0：100至40：60)純化，而得標題化合物(121毫克，76%)。1 H－NMR(DMSO－d6)：δ 8.15(m,1H),8.03(d,1H),7.91(m,2H),7.83(d,2H),7.71－7.76(m,3H),7.66(m,1H),7.40(d,2H),7.18(s,1H)；MS(ES)：511[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似方式製自適當試劑：．4'－{3－(三氟甲基)－5－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－1－基}聯苯基－3－磺醯胺，MS(ES)：512[M＋H]＋ ．3－(三氟甲基)－1－[3'－(三氟甲基)聯苯－4－基]－5－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑，MS(ES)：501[M＋H]＋ ．3－(三氟甲基)－1－{3'－[(三氟甲基)氧基]聯苯－4－基}－5－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑，MS(ES)：517[M＋H]＋ ．1－[3'－(甲磺醯基)聯苯－3－基]－3－(三氟甲基)－5－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑，MS(ES)：511[M＋H]]＋ ．5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－{3－(三氟甲基)－5－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－1－基}－1,3－噻唑，MS(ES)：518[M＋H]＋ ．3－(2－{3－(三氟甲基)－5－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－1－基}－1,3－噻唑－5－基)苯磺醯胺，MS(ES)：519[M＋H]＋ ．5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－{3－(三氟甲基)－5－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－1－基}吡啶，MS(ES)：512[M＋H]＋
下列化合物係以類似方式自適當試劑，並經由以草酸二甲酯置換三氟醋酸乙酯而製成：．5－(2－氯苯基)－1－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，MS(ES)：467[M＋H]＋ ．5－(2－氯苯基)－1－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，MS(ES)：468[M＋H]＋ ．5－(2－氯苯基)－1－{6－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－3－基}－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，MS(ES)：468[M＋H]＋ ．5－{5－[3－(胺基磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2,5－二氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯；MS(ES)：508[M＋H]＋ ；
實例5
2－{5－(2－氯苯基)－1－[6－(3－甲烷磺醯基－苯基)－吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇之製備
於5－(2－氯苯基)－1－{6－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－3－基}－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(0.14克，0.30毫莫耳)在THF(3毫升，無水)中之經攪拌溶液內，於0℃下慢慢添加溴化甲基鎂在3：1甲苯/THF中之1.4M溶液(0.68毫升，0.95毫莫耳)。於添加完成後，將燒瓶自冰水浴移除，並使其溫熱至環境溫度。2小時後，以飽和NH4 Cl使反應混合物淬滅，並以EtOAc(50毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，35：65至65：35)純化，產生標題化合物(50毫克，36%)，為白色固體。1 H－NMR(DCM－d2 )：δ 8.54(m,2H),8.28(m,1H),7.95(m,1H),7.72－7.81(m,2H),7.68(m,1H),7.34－7.46(m,4H),6.52(s,1H),3.07(s,3H),2.64(s,1H),1.66(s,6H)；MS(ES)：468[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似方式製自適當試劑：．2－[5－(2－氯苯基)－1－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：468[M＋H]＋ ．2－{5－(2－氯苯基)－1－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：467[M＋H]]＋
實例6
1－{5－(2－氯苯基)－1－[6－(3－甲烷磺醯基－苯基)－吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}－乙酮之製備
於N,N'－二甲基乙二胺(56微升，0.52毫莫耳)在甲苯(3毫升，無水)中之經攪拌溶液內，於0℃下逐滴添加三甲基鋁在己烷中之2.0M溶液(0.75毫升，1.5毫莫耳)。於添加完成後，將燒瓶自冰水浴移除，並使其溫熱至環境溫度。50分鐘後，於反應混合物中慢慢地裝填5－(2－氯苯基)－1－{6－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－3－基}－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(0.22克，0.47毫莫耳)在甲苯(3毫升，無水)中之溶液，然後於回流下加熱。90分鐘後，使反應混合物冷卻至環境溫度，及藉由添加1N HCl使反應淬滅。以EtOAc(2 x 50毫升)萃取所形成之混合物。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，及藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，30：70至60：40)純化，產生標題化合物(47毫克，22%)，為白色固體。1 H－NMR(DCM－d2 )：δ 8.65(m,1H),8.57(m,1H),8.30(m,1H),7.99(m,1H),7.79－7.87(m,2H),7.71(m,1H),7.36－7.47(m,4H),7.02(s,1H),3.09(s,3H),2.68(s,3H)；MS(ES)：452[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似方式製自適當試劑：．1－[5－(2－氯苯基)－1－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－基]乙酮，MS(ES)：452[M＋H]＋ ．1－{5－(2－氯苯基)－1－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}乙酮，MS(ES)：451[M＋H]＋
實例7
2－[1－(4－溴苯基)－5－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟－丙－2－醇
實例7a 2－[1－(4－溴苯基)－5－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟－丙－2－醇之製備
於1－(4－溴苯基)－5－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(504毫克，1.29毫莫耳)與三氟甲基－三甲基矽烷(CF3 －TMS)(0.77毫升，5.2毫莫耳)在甲苯(8毫升，無水)中之經攪拌溶液內，逐滴添加氟化四丁基銨(TBAF)在THF中之1.0M溶液(0.26毫升，20莫耳%，於4分子篩上乾燥)。20小時後，於反應混合物中裝填另外之CF3 －TMS(0.57毫升)與TBAF(0.2毫升)，然後在50℃下加熱。2小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，以DCM(50毫升)稀釋，以H2 O與鹽水洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )及在減壓下濃縮。將所形成之殘留物藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，0：100至20：80)純化，而得標題化合物(0.10克，16%)，為白色固體。1 H－NMR(DCM－d2 )：δ 7.40－7.49(m,4H),7.31－7.36(m,2H),7.16(d,2H),6.71(s,1H),5.18(s,1H).
實例7b 2－[5－(2－氯苯基)－1－(3'－甲烷磺醯基－聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟－之製備
使2－[1－(4－溴苯基)－5－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟－丙－2－醇(100毫克，0.20毫莫耳)、3－甲烷磺醯基－苯基二羥基硼烷(48毫克，0.24毫莫耳)、K2 CO3 (83毫克，0.60毫莫耳)、Cl2 Pd(dppf)．DCM(16毫克，10莫耳%)及H2 O(0.2毫升)在二氧陸圜(2毫升)中之混合物以氬噴射5分鐘，然後以密封燒瓶在80℃下加熱。3小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，過濾(CeliteT M )，及以EtOAc沖洗過濾劑。於減壓下濃縮合併之濾液，並藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，0：100至50：50)純化，而得標題化合物(94毫克，82%)，為白色固體。1 H－NMR(DCM－d2 )：δ 8.12(m,1H),7.92(m,1H),7.87(m,1H),7.67(m,1H),7.61(d,2H),7.33－7.47(m,6H),6.74(s,1H),5.25(s,1H),3.07(s,3H)；MS(ES)：575[M＋H]＋ .
吡唑1a甲醇類
吡唑甲醇類之合成係描述於圖式6中。將溴基噻吩基酮(006A) 以鹼處理，然後為草酸二甲酯，以形成二酮基酯(006B) ，使其與肼鹽縮合，以形成溴基噻吩基吡唑產物(006C) 。溴基噻吩基吡唑與二羥基硼烷，以肆(三苯膦)鈀所媒介之Suzuki偶合，係獲得苯基噻吩基吡唑酯(0061D) 。使其接受Grignard反應，而得甲醇產物(006E) 。溴基或氯基係經由與NBS或NCS反應，被引進至吡唑環上。
實例8
2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇
實例8a 4－(5－溴－噻吩－2－基)－2,4－二酮基－丁酸甲酯之製備
於2－乙醯基－5－溴基噻吩(25克，122毫莫耳)與草酸二甲酯(23克，194毫莫耳)在無水甲醇(800毫升)中之溶液內，在環境溫度下添加NaOMe在MeOH中之溶液(25%，51毫升，224毫莫耳)。將反應混合物在20℃下攪拌4小時，然後以6N HCl水溶液酸化至pH 1。藉過濾收集黃色固體，以H2 O洗滌，及在高真空下乾燥，而得4－(5－溴－噻吩－2－基)－2,4－二酮基－丁酸甲酯(31.3克，88%)。1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 8.14(s,1H),7.46(d,1H),7.05(s,1H),3.85(s,3H).
實例8b 5－[5－溴－噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
將4－(5－溴－噻吩－2－基)－2,4－二酮基－丁酸甲酯(15克，50毫莫耳)與2－氯苯基肼鹽酸鹽(10.75克，60毫莫耳)在無水MeOH(200毫升)中之溶液加熱至回流，歷經6小時。於冷卻至20℃後，白色固體沉澱，並藉過濾收集，以小體積之冷MeOH洗滌，及在高真空下乾燥，而得5－(5－溴－噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(20克，100%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.48－7.55(m,3H),7.43(m,1H),7.11(s,1H),6.90(d,2H),6.65(s,1H),3.95(s,3H).
實例8c 1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
將5－(5－溴－噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(8.0克，20毫莫耳)、3－甲磺醯基苯基二羥基硼烷(5.0克，24毫莫耳)、碳酸鈉(6.0克，56毫莫耳)及鈀肆(三苯膦)(1.2克，1.04毫莫耳)在1,4－二氧陸圜(100毫升)與H2 O(5毫升)中之混合物，於90℃及N2 下攪拌16小時。濾出固體，並以醋酸乙酯洗滌。使濾液在真空下濃縮，獲得殘留物，使其在醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離水層，並以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發而得粗製物。將其以DCM研製，而得1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(4.8克)。將得自研製之母液合併並濃縮，而得固體，將其在矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷(0－60%)溶離，而得另外2.8克產物。總產率為7.6克(80%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.84(m,1H),7.73(m,1H),7.50－7.58(m,4H),7.47(m,1H),7.23(d,1H),7.20(s,1H),6.82(d,1H),3.98(s,3H),3.07(s,3H).
實例8d 2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇與1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙酮之製備
在－78℃及N2 下，於1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(5.22克，11.036毫莫耳)在無水THF(200毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加MeMgCl在THF中之溶液(3.0M，18毫升，54毫莫耳)。使反應溶液溫熱至室溫過夜，然後，在0℃下以飽和NH4 Cl水溶液使反應淬滅。分離水層，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物藉急驟式層析(0－60% EtOAc/己烷)純化，而得2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇，為白色固體(2.74克，52%)與1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙酮，為白色固體(1.5克，30%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.04(s,1H),7.83(m,1H),7.71(m,1H),7.57－7.53(m,3H),7.50－7.43(m,2H),7.20(d,1H),6.73(d,1H),6.62(s,1H),3.07(s,3H),2.61(s,1H),1.68(s,6H).MS(ES)：473[M＋H]＋ ,1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.04(s,1H),7.83(m,1H),7.72(m,1H),7.59－7.49(m,5H),7.22(d,1H),7.15(s,1H),6.80(d,1H),3.07(s,3H),2.65(s,3H).MS(ES)：457[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．3－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]戊烷－3－醇：1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(d,1H),7.82(m,1H),7.73(m,1H),7.57－7.42(m,5H),7.20(d,1H),6.74(d,1H),6.52(s,1H),3.08(s,3H),2.81(brs,1H),1.89(q,4H),0.92(t,6H).MS(ES)501[M＋H]＋ ,483(M－OH).
．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－1－酮：1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(d,1H),7.83(m,1H),7.73(m,1H),7.59－7.48(m,5H),7.22(d,1H),7.15(s,1H),6.80(d,1H),3.13－3.07(m,5H),1.24(t,3H).MS(ES)471[M＋H]＋ .
．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－1－醇：1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(d,1H),7.81(m,1H),7.72(m,1H),7.57－7.42(m,5H),7.20(d,1H),6.75(d,1H),6.63(s,1H),4.81(t,1H),3.07(s,3H),2.6(brs,1H),1.94(m,2H),1.04(t,3H).MS(ES)473[M＋H]＋ ,455(M－OH).
．2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：507[M＋H]]＋ ．2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：508[M＋H]＋ ．1－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－基)乙酮，MS(ES)：492[M＋H]＋ ．2－[1－(3－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：473[M＋H]＋ ．2－[1－(4－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：473[M＋H]＋ ．2－[1－(3－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：457[M＋H]＋ ．2－[1－(2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：457[M＋H]＋ ．2－[1－(2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：457[M＋H]＋ ．1－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－苯基－1H－吡唑－3－基)乙酮，MS(ES)：439[M＋H]＋ ．1－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－苯基－1H－吡唑－3－基)乙酮，MS(ES)：423[M＋H]＋ ．2－[1－(2,5－二氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：507[M＋H]＋ ．2－[1－(2－氯基－3－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：491[M＋H]＋ ．2－[3－(1－羥基－1－甲基乙基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－1－基]－6－(三氟甲基)酚，MS(ES)：523[M＋H]＋ ．2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：508[M＋H]＋ ．2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：508[M＋H]＋ ．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：473[M＋H]＋ ．2－[1－(2,6－二氯－3－甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：521[M＋H]＋ ,503(M－OH)．2－[1－(2,6－二氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：507[M＋H]＋ ,489(M－OH)．2－[1－(2－氯苯基)－5－{1－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－1H－吡咯－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：470[M＋H]＋ ,452(M－OH)．2－[1－(2,6－二氯苯基}5－{1－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－1H－吡咯－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：504[M＋H]＋ ,486(M－OH)．2－{1－(2－氯苯基)－7－[3－(甲磺醯基)苯基]－1,4－二氫茚并[1,2－c]吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：479[M＋H]＋ ,461(M－OH)．2－{1－(2－氯苯基)－6－[3－(甲磺醯基)苯基]－1,4－二氫茚并[1,2－c]吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：479[M＋H]＋ ,461(M－OH)．2－[1－(2,6－二氯苯基)－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：521[M＋H]＋ ；．2－[5－{5－[3,4－雙(甲氧基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：455[M＋H]＋ ；．2－氯基－4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－N－(1－甲基乙基)苯甲醯胺；MS(ES)：514[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[2－(甲硫基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：441[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(2－氟基聯苯－4－基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：489[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－氟苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：413[M＋H]＋ ；．N－(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)乙醯胺；MS(ES)：452[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－{4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：453[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[2－氟基－3－(甲氧基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：443[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(4－氯苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：429[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[5－氟基－2－(甲氧基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：443[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4－(乙氧基)－3－(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：507[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(2,3－二氯苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－嘧啶－5－基－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：397[M＋H]＋ ；．4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯甲酸；MS(ES)：439[M＋H]＋ ；．N－(4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)甲烷磺醯胺；MS(ES)：488[M＋H]＋ ；．2－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－5－氟基酚；MS(ES)：429[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－{4－氟基－2－[(苯基甲基)氧基]苯基}－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：519[M＋H]＋ ；．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－5－氟苯甲酸；MS(ES)：457[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(1－甲基－1H－吲哚－5－基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：448[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－{2－[(1－甲基乙基)氧基]－5－(三氟甲基)苯基}－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：521[M＋H]＋ ；．2－氯基－5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯甲醯胺；MS(ES)：472[M＋H]＋ ；．2－{5－[5－(2－氯基－6－氟苯基)－2－噻吩基]－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：447[M＋H]＋ ；．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－N,N－二甲苯磺醯胺；MS(ES)：502[M＋H]＋ ；．2－氯基－4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－N－甲基苯甲醯胺；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－{2－甲基－4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：467[M＋H]＋ ；．4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－N－(呋喃－2－基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：518[M＋H]＋ 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；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(硫代嗎福啉－4－基羰基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：524[M＋H]＋ ；．2－{5－[5－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基)－2－噻吩基]－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：439[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[2－甲基－5－(嗎福啉－4－基磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：558[M＋H]＋ ；．2－[5－{5－[2,4－雙(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：531[M＋H]＋ ；．2－[5－{5－[2,3－雙(甲氧基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：455[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3,5－二氟－2－(甲氧基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：461[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[2－(苯基氧基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：487[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3,5－二氯苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(2,4,5－三甲基苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：437[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－萘－2－基－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：445[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－{2－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：453[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[2－氟基－5－(甲氧基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：443[M＋H]＋ 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；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[6－(乙氧基)萘－2－基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：489[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4(羥甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：425[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基}5－[5－(2,3－二氟苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：431[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基}5－[5－(2,4di氟苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：431[M＋H]＋ ；．2－{5－[5－(2－氯基－6－氟基－3－甲基苯基)－2－噻吩基]－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：461[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基}5－{5－[4(甲硫基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：441[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基}5－{5－[4(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．2－{5－[5－(6－氯基－2－氟基－3－甲基苯基)－2－噻吩基]－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：461[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基}5－[5－(4－氟基－3－甲基苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：427[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3,4－二氟苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇；MS(ES)：431[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4－(苯基氧基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：487[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4－氯基－2－(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：497[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(2,5－二氯苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．2－[5－{5－[2－氯基－N－(乙氧基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：473[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－氯苯基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：429[M＋H]＋ ；．2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(1H－吲哚－4－基)－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇；MS(ES)：434[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[2－氯基－4－(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：497[M＋H]＋ ；．N－(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)甲烷磺醯胺；MS(ES)：488[M＋H]＋ ；．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯磺醯胺；MS(ES)：474[M＋H]＋ ；．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}N－(1－甲基乙基)苯甲醯胺；MS(ES)：480[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4－氟基－3－(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：481[M＋H]＋ ；．2－[5－{5－[3,5－雙(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：531[M＋H]＋ ；．2－[5－(5－聯苯－4－基－2－噻吩基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：471[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4－(1－甲基乙基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：437[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－乙基－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：347[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－{3－氟基－4－[(苯基甲基)氧基]苯基}－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：519[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－氯基－4－(三氟甲基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：497[M＋H]＋ ；．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[4－(乙基磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇；MS(ES)：487[M＋H]＋ ；．2－(5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：522[M＋H]＋ ,504(M－OH)．2－[1－(2－氯苯基}5－{4甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：487[M＋H]＋ ,469(M－OH)．2－[1－(2－氯苯基)－5－{3－乙基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ ,483(M－OH)．2－[1－(2－氯基－3－氟苯基)－5－{3－乙基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：519[M＋H]＋ ,501(M－OH)．2－[5－{4－溴基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：553[M＋H]＋ .
．2－[5－{4－溴基－3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：567[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯苯基)－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：487[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯苯基)－5－{3－甲基－4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：487[M＋H]＋ .
．2－(1－[3－氟基－2－(三氟甲基)苯基]－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：539[M＋H]＋ .
．2－[5－{3－溴基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：553[M＋H]＋ .
．2－[5－{3－氯基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯基－3－氟苯基)－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：505[M＋H]＋ .
．5－(5－{3－[(1－甲基乙基)磺醯基]苯基}－2－噻吩基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，MS(ES)：5536[M＋H]＋ .
．1－{5－(5－{3－[(1－甲基乙基)磺醯基]苯基}－2－噻吩基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－基}乙酮，MS(ES)：520[M＋H]＋ .
．2－{5－(5－{3－[(1－甲基乙基)磺醯基]苯基}－2－噻吩基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：536[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯苯基)－5－(5－{3－[(1－甲基乙基)磺醯基]苯基}－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ .
．2－[1－(3－氟基吡啶－2－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：458[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯基吡啶－3－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：474[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－溴苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：517[M＋H]＋ .
．2－[1－(2,3－二氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：475[M＋H]＋ .
．2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－{2－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：523[M＋H]＋。
．2－[1－(3－氯基－2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：491[M＋H]＋ .
．2－[1－(2,2－二氟－1,3－苯并二氧伍圜烯－4－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：519[M＋H]＋。
．2－(1－[2－氯基－5－(三氟甲基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：565[M＋Na]＋ 。
．2－[1－(2,6－二氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：475[M＋H]＋ .
．2－[1－(3－氟基－2－甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－lH－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：471[M＋H]＋ .
．2－[l－(5－氟基吡啶－3－基}5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：458[M＋H]＋ .
．2－[4－氯基－1－(5－氟基吡啶－3－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：492[M＋H]＋ .
．2－[4－溴基－1－(5－氟基吡啶－3－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：538[M＋H]＋ .
．2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[3－(三氟甲基)吡啶－4－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：508[M＋H]＋ .
．2－[1－(3－氟基吡啶－N－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：458[M＋H]＋ .
．2－[1－(3,5－二氯吡啶－4－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：508[M＋H]＋ 。
．2－[1－(3－氯基吡啶－4－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：474[M＋H]＋ .
．2－(1－[5－氯基－2－(苯基氧基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇；MS(ES)：565[M＋H]＋ .
．1－(1－[5－氯基－2－(苯基氧基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基)乙酮；MS(ES)：549[M＋H]＋ .
．3－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯磺醯胺；MS(ES)：508與510[每一個,各M＋H]＋ .
．3－{5－[3－乙醯基－1－(2,5－二氯苯基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯磺醯胺；MS(ES)：492與494[每一個,各M＋H]＋ .
．2－(3－(3－(2－羥丙－2－基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－1－基)苯基)丙－2－醇.MS(ES)：497[M＋H]＋ .
．2－(1－(2,4－二氟苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：475[M＋H]＋ .
．2－(1－(3,5－二氟苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：475[M＋H]＋ .
．2－(1－(3,4－二氟苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：475[M＋H]＋ .
．2－(1－(2,4－二氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．2－(1－(2,3－二氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．2－(1－(2,5－二氟苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：475[M＋H]＋ .
．2－(1－(3,5－二氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．2－(1－(3,4－二氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．2－(1－(2－乙基苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：467[M＋H]＋ .
．2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(2－丙基苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：481[M＋H]＋ .
．2－(1－(5－氟基－2－甲基苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：471[M＋H]＋ .
．2－(1－(3－氯基－2－甲基苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：487[M＋H]＋ .
．2－(1－(2,4－二氯－6－(三氟甲基)苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)－噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：575[M＋H]＋ .
．2－(1－(2－異丙基苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：481[M＋H]＋ .
．2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(吡啶－3－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：440[M＋H]＋ .
．2－(1－(2,6－二甲基苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：467[M＋H]＋ .
．2－(1－(2－氟基－6－(三氟甲基)苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：525[M＋H]＋ .
．2－(1－(2－(二氟甲氧基)苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：505[M＋H]＋ .
．2－(1－(3－氟基－2－(三氟甲基)苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：525[M＋H]＋ .
．3－(5－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)－N－(2－(二甲胺基)乙基)苯磺醯胺.MS(ES)：545[M＋H]＋ .
．2－(5－(3－溴基－5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(3－氟基－2－甲基苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：549[M＋H]＋ .
．2－(5－(3－溴基－5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(2－氯基－3－氟苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：569[M＋H]＋ .
．2－(1－(2－氯基－3－氟苯基}5－(3－氯基－5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：525[M＋H]＋ .
．2－(5－(3－氯基－5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(3－氟基－2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：559[M＋H]＋ .
．2－(5－(3－溴基－5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(3－氟基－2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：603[M＋H]＋ .
．2－(1－(3－氟基－2－甲基苯基)－5－(3－甲基－5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：485[M＋H]＋ .
．2－(5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：522[M＋H]＋ .
實例9
2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟丙－2－醇
實例9a 2－[5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟－丙－2－醇之製備
於5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(0.40克，1.0毫莫耳)與三氟甲基－三甲基矽烷(CF3 －TMS)(0.59毫升，4.0毫莫耳)在甲苯(4毫升，無水)中之經攪拌溶液內，逐滴添加氟化四丁基銨(TBAF)在THF中之1.0M溶液(0.20毫升，20莫耳%，於4分子篩上乾燥)。2小時後，於反應混合物中裝填另外之CF3 －TMS(0.3毫升)與TBAF(50微升)，然後在45℃下加熱。20小時(總計)後，使反應混合物冷卻至環境溫度，以DCM(50毫升)稀釋，以H2 O與鹽水洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )及在減壓下濃縮。將所形成之殘留物藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，0：100至30：70)純化，而得標題化合物(86毫克)。Rf 0.38(20% EtOAc/己烷)；GC－MS(EI)：504,506[M＋ ].
實例9b 2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟丙－2－醇之製備
使2－[5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基]－1,1,1,3,3,3－六氟－丙－2－醇(84毫克，0.17毫莫耳)、3－甲烷磺醯基－苯基二羥基硼烷(42毫克，0.21毫莫耳)、K2 CO3 (70毫克，0.51毫莫耳)、Cl2 Pd(dppf)．DCM(21毫克，15莫耳%)及H2 O(0.2毫升)在二氧陸圜(2毫升)中之混合物以氬噴射5分鐘，然後以密封之燒瓶在80℃下加熱。3小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，過濾(CeliteT M )，且以EtOAc沖洗過濾劑。於減壓下濃縮合併之濾液，並藉層析(矽膠，EtOAc/己烷，0：100至50：50)純化，而得標題化合物(34毫克)，為白色固體。1 H－NMR(DCM－d2 )：δ 8.03(m,1H),7.83(m,1H),7.76(m,1H),7.55－7.62(m,4H),7.49－7.54(m,1H),7.29(d,1H),6.91(d,1H),6.86(s,1H),5.10(s,1H),3.05(s,3H)；MS(ES)：581[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似方式製自適當甲基酮中間物：．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－1,1,1－三氟丙－2－醇，MS(ES)：527[M＋H]＋
下列化合物係以類似方式製自適當羧醛中間物：．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2,2,2－三氟乙醇，GC－MS(EI)：512[M＋ ].
實例10
2－{1－(2－氯苯基)－4－氟基－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇
實例10a 2－溴基－5－(2－氟基－1,1－二甲氧基－乙基)－噻吩之製備
於2－乙醯基－5－溴基噻吩(10.3克，50毫莫耳)在無水甲醇(300毫升)中之溶液內添加Selectfluor(25克，70.57毫莫耳)。將此懸浮液於回流下攪拌50小時。蒸發溶劑，獲得殘留固體，使其溶於DCM中。濾出不溶性物質，並以水洗滌濾液，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發。將粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷(0－30%)溶離，而得2－溴基－5－(2－氟基－1,1－二甲氧基－乙基)噻吩，為白色固體(4.8克，36%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 6.98(d,1H),6.84(d,1H),4.51(d,2H),3.29(s,6H).
實例10b 1－(5－溴－噻吩－2－基)－2－氟－乙酮之製備
於2－溴基－5－(2－氟基－1,1－二甲氧基－乙基)噻吩(9.4克，35毫莫耳)在MeCN(100毫升)中之經攪拌溶液內，於20℃下添加10% HCl水溶液(50毫升)，並將反應混合物攪拌3小時。於真空中移除溶劑，而得殘留物，使其在DCM與水之間作分液處理，以DCM萃取水層。將合併之有機層以水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得白色固體。使其溶於最小體積之DCM中，並添加大量己烷。於蒸發大部份溶劑後，固體沉澱，然後以過濾收集，以己烷洗滌，並於高真空下乾燥，而得1－(5－溴－噻吩－2－基)－2－氟－乙酮(6.52克，84%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.64(d,1H),7.15(d,1H),5.26(d,2H).
實例10c 5－(5－溴－噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－4－氟基－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
在氮氣及－78℃下，於1－(5－溴－噻吩－2－基)－2－氟－乙酮(6.59克，29.54毫莫耳)在無水THF(200毫升)中之經攪拌溶液內添加LiHMDS在THF中之溶液(1.0M，36毫升，36毫莫耳)，並將反應混合物於－78℃下攪拌40分鐘，然後，逐滴添加草酸二乙酯(6毫升，44.25毫莫耳)在無水THF(50毫升)中之溶液。使混合物溫熱至20℃過夜，接著，以2N HCl水溶液使反應淬滅，及以醚萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得5－(5－溴－噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－4－氟基－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，為深紅色油(10.4克，100%)，將其使用於下一反應無需進一步純化。使上述油(6.4克，19.81毫莫耳)與2－氯苯基肼鹽酸鹽(4.0克，22.3毫莫耳)在無水EtOH(100毫升)中之混合物回流12小時。然後於真空中移除溶劑，獲得殘留物，使其在EtOAc與水之間作分液處理，並分離水層，及以EtOAc萃取。將合併之有機層以飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中蒸發，而得粗製物。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷(0－30%)溶離，而得5－5－溴－噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－4－氟基－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，為深紅色漿液(4.27克，50%)。MS(ES)：431[M＋H]＋ .
實例10d 2－{1－(2－氯苯基)－4－氟基－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇之製備
標題化合物係以類似實例8c與8d中所述之方式，使用5－(5－溴－噻吩－2－基)－1－(2－氯苯基)－4－氟基－1H－吡唑－3－羧酸乙酯製成。1 H－ NMR(CDCl3 )：δ 8.03(m,1H),7.82(m,1H),7.72(m,1H),7.57－7.45(m,5H),7.27(d,1H),6.99(d,1H),3.07(s,3H),2.74(s,1H),1.72(s,6H).
實例11
2－[4－溴基－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－基]－丙－2－醇之製備
於2－[5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－基]－丙－2－醇(254毫克，0.5毫莫耳)在無水MeCN中之經攪拌溶液內，於20℃下添加N－溴基琥珀醯亞胺(94毫克，0.53毫莫耳)，並將反應混合物在20℃下攪拌過夜。蒸發溶劑，獲得殘留物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷(0－60%)溶離，而得標題化合物，為白色固體(286毫克，98%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.05(m,1H),7.85－7.81(m,2H),7.76(m,1H),7.63－7.61(m,2H),7.56(t,1H),7.39(m,1H),7.25(d,1H),6.98(d,1H),3.09(s,1H),3.07(s,3H),1.74(s,6H).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．4－溴基－1－(2,6－二氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：597[M＋H]＋ ．2－[4－溴基－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：553[M＋H]＋ ,535(M－OH)．2－[4－溴基－1－(2,6－二氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：569(M－OH)．2－[4－溴基－1－(3－氯基－2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：551(M－OH)．2－[4－溴基－1－(2－乙基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：545[M＋H]＋ ,527(M－OH)．2－(4－基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－{2－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：601[M＋H]＋ ,584(M－OH)．2－[4－溴基－1－(2－溴苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：595[M＋H]＋ ,577(M－OH)．2－(4－基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：586[M＋H]＋ ,568(M－OH)．2－(4－溴基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[3{三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：586[M＋H]＋ ,568(M－OH)．2－(4－溴基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：586[M＋H]＋ ,568(M－OH)．2－[4－溴基－1－(3－氟基－2－甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：550[M＋H]＋ ,531(M－OH)．2－[4－溴基－1－(2－氯基－3－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：569[M＋H]＋ ,551(M－OH)
實例12
2－E－氯基－1－(2－氟－苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇之製備
於2－{1－(2－氟苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇(115毫克，0.25毫莫耳)在無水MeCN中之經攪拌溶液內，於20℃下添加N－氯基琥珀醯亞胺(35毫克，0.26毫莫耳)，並將反應混合物在75℃下，於密封小玻瓶中攪拌過夜。蒸發溶劑，獲得殘留物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化，以EtOAc－己烷(0－60%)溶離，而得標題化合物，為白色固體(123毫克，100%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.08(m,1H),7.84(m,1H),7.78(m,1H),7.59－7.49(m,3H),7.30－7.28(m,2H),7.17(t,1H),7.03(d,1H),3.08(s,4H),1.74(s,6H).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[3－(三氟甲基)吡啶－4－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：542[M＋H]＋ .
．2－[4－氯基－1－(3－氟基吡啶－4－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：492[M＋H]＋ .
．2－[4－氯基－1－(3－氯基吡啶－4－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：508[M＋H]＋ .
．2－[4－氯基－1－(3,5－二氯吡啶－4－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：544[M＋H]＋ .
．2－[4－氯基－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：507[M＋H]＋ ,489(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2,6－二氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：541[M＋H]＋ ,523(M－OH)．2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：541[M＋H]＋ ,523(M－OH)．2－[4－氯基－1－(3－氯基－2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：525[M＋H]＋ ,507(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2－乙基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ ,483(M－OH)．2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－{2－[(三氟甲基)氧基]苯基}－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：557[M＋H]＋ ,539(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2－溴苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：551[M＋H]＋ ,533(M－OH)．2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[4(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：542[M＋H]＋ ,524(M－OH)．2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：542[M＋H]＋ ,524(M－OH)．2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：542[M＋H]＋ ,524(M－OH)．2－[4－氯基－1－(3－氟基－2－甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，505[M＋H]＋ ,487(M－OM)．2－[4－氯基－1－(2－氯基－3－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：525[M＋H]＋ ,507(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2,3－二氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：509[M＋H]＋ ,491(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2,6－二甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ ,483(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2,6－二氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：509[M＋H]＋ ,491(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2－氯基－6－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：525[M＋H]＋ ,507(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2－氯基－6－二甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：521[M＋H]＋ ,503(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2,4－二氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：509[M＋H]＋ ,491(M－OH)．2－(4－氯基－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：556[M＋H]＋ ,538(M－OH)．2－[4－氯基－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－1－基]－6－(三氟甲基)酚，MS(ES)：557[M＋H]＋ ,539(M－OH)．2－[4－氯基－1－(2－氯苯基)－5－{1－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－1H－吡咯－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：504[M＋H]＋ ,486(M－OH)．2－(4－氯基－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：604[M＋H]＋ ,524(M－79).
如圖式7中所描繪，使酯007C 轉變成醯胺類。使酯007C 水解，獲得酸007TW1 ，將其以羧基二咪唑，然後以胺處理，而得醯胺007TW2 。
實例13
1－(2－氯苯基)－N－乙基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺
實例13a 1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧酸之製備
於1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(5.8克，12.3毫莫耳)在MeOH(50毫升)中之溶液內添加NaOH水溶液(4N，25毫升)，並使混合物回流2小時。於冷卻至20℃後，移除溶劑。添加水以溶解粗製物，然後以醋酸使溶液酸化。藉過濾收集固體，並以水洗滌，及在高真空下乾燥，而得1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧酸(5.1克)。MS(ES)：459[M＋H]＋ .
實例13b 1－(2－氯苯基)－N－乙基－5－{－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺之製備
於1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧酸(92毫克，0.2毫莫耳)在DCM(2毫升)中之懸浮液內，於20℃下添加羰基二咪唑(39毫克，1.2當量)，並持續攪拌2小時。添加乙胺在THF中之溶液(1.8M，0.17毫升，1.5當量)，並將混合物於20℃下攪拌過夜。蒸發溶劑，獲得粗製物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以MeOH－DCM(1：19)溶離，而得1－(2－氯苯基)－N－乙基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺(84毫克)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.03(m,1H),7.83(m,1H),7.74(m,1H),7.62－7.45(m,5H),7.22(m,1H),7.19(s,1H),6.91(m,1H),6.82(d,1H),3.55－3.43(m,2H),3.07(3s,H),1.25(s,3H).MS(ES)：486[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}六氫吡啶，MS(ES)：526[M＋H]＋ .
．1－(2,6－二氯苯基)－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：588[M＋H]＋ ．1－(2,6－二氯苯基)－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(四氫吡咯－1－基羰基)－1H－吡唑，MS(ES)：560[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－N－[2－(二乙胺基)乙基]－N－甲基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)571.3，573.3[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－N－[2－(二乙胺基)乙基]－N－乙基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)585.3,587.3[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－N－[2－(二甲胺基)乙基]－N－甲基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)543.3,545.3[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－N－[3－(二甲胺基)丙基]－N－甲基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)557.2,559.2[M＋H]＋ ．甲基N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}－N－甲基甘胺酸酯，MS(ES)544.2,546.2[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}－N－甲基甘胺酸，MS(ES)530.2,532.2[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－(2－嗎福啉－4－基乙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)571.3,573.3[M＋H]＋ ．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}－N,N－二甲基六氫吡啶－4－胺，MS(ES)569.3,571.3[M＋H]＋ ．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}六氫吡啶－4－羧酸，MS(ES)570.0,572.0[M＋H]＋ ．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－羧酸，MS(ES)493.1[M＋H]＋ ．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(四氫吡咯－1－基羰基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑，MS(ES)546.3[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－N－甲基－N－(甲氧基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)502.1,504.1[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－N－(甲氧基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)488.0,490.0[M＋H]＋ ．N－甲基－N－(甲氧基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)537.3[M＋H]＋ ．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)575.3[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)540.3,542.3[M＋H]＋ ．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)574.3[M＋H]＋ ．3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－{[(2,2,2－三氟乙基)胺基]羰基}－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯甲酸甲酯，MS(ES)519.3,521.3[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基]－2－噻吩基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)519.3,521.3[M＋H]＋
如圖式8中所描繪，製備1H－吡唑－5－醇008TW5 ，並以其他基團取代羥基。使酮酯008TW4 與肼008TW3 反應，以形成1H－吡唑－5－醇008TW5 ，將其轉化成相應之三氟甲烷磺酸酯008TW7 。使008TW7 接受Suzuki偶合反應，使用二羥基硼烷以引進苯基，而得產物008TW8 。
實例14
1－(2－氯苯基)－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑
實例14a 三氟甲烷磺酸1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基酯之製備
於1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－醇(0.52克，2毫莫耳)與2,6－二－第三－丁基－4－甲基吡啶(0.51克，1.25當量)在DCM(8毫升)中之混合物內，在－78℃下添加三氟甲烷磺酐(374微升，1.1當量)。使混合物溫熱至20℃，並在20℃下攪拌過夜。以飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅，並分離水層，及以DCM萃取。將合併之有機層以水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗製物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以EtOAc－己烷(1：4)溶離，而得標題化合物(620毫克)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.60－7.44(m,4H),6.61(s,1H).
實例14b 1－(2－氯苯基)－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑之製備
1－(2－氯苯基)－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑係以類似實例1c中所述之方式，使用三氟甲烷磺酸1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基酯與3－(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷製成。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.90(1H,m),7.76(1H,d),7.57－7.47(3H,m),7.46－7.42(3H,m),6.92(1H,s),2.92(3H,s).MS(ES)：401[M＋H]＋ .
如圖式9中所描繪，於c－苯環上之酯基可被轉變成其他官能基，譬如甲醇類與醯胺類、酮類及甲基胺類。009TW9 與酯之Claisen縮合以形成二酮009TW10 ，係接著為009TW10 與肼之縮合，以形成吡唑產物009TW11 。009TW11 以三氟甲烷磺酐之處理以形成三氟甲烷磺酸酯009TW12 。009TW12 與二羥基硼烷之Suzuki偶合係獲得產物009TW13 ，將其以Grignard試劑處理，以形成甲醇009TW16 ，伴隨著酮009TW15 作為較少產物。使酯009TW13 水解，獲得酸009TW16 ，使其經由羰基二咪唑偶合而轉變成醯胺009TW17 。009TW17 以硼烷之還原作用，獲得胺009TW18 。
實例15與16
2－{4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基}丙－2－醇(15)與1－{4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基}乙酮(16)
實例15a 5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－2－羥基苯甲酸甲酯之製備
5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－2－羥基苯甲酸甲酯係以類似實例1b中所述之方式，使用5－乙醯基－2－羥基苯甲酸甲酯製成。MS(ES)：397[M＋H]＋ .
實例15b 5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－2－(三氟甲基磺醯氧基)苯甲酸甲酯之製備
於5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－2－羥基苯甲酸甲酯(1.29克，3.25毫莫耳)與2,6－二甲基吡啶(0.5毫升，1.2當量)在DCM(15毫升)中之溶液內，在－78℃下添加三氟甲烷磺酐(0.663毫升，1.2當量)，並將反應溶液在－78℃下攪拌1小時。以水使反應淬滅後，分離水層，及以DCM萃取。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液與水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得粗製物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以EtOAc－己烷(1：4)溶離，而得5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－2－(三氟甲基磺醯氧基)苯甲酸甲酯(1.64克)。MS(ES)：529[M＋H]＋ .
實例15c 4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯之製備
4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯係以類似實例1c中所述之方式，使用苯甲酸5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－2－(三氟甲基磺醯氧基)酯與3－(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷製成。MS(ES)：535[M＋H]＋
實例15d與16 2－{4－[1－(2－氯苯基)－3－(三處甲基)－1H－吡唑－5－基]－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－基}丙－2－醇(15)與1－{4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基)乙酮(16)之製備
2－{4[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基}丙－2－醇與1－{4[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基}乙酮係以類似實例8d中所述之方式，使用4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯製成。15d：1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.91(m,1H),7.85(d,1H),7.57－7.50(m,4H),7.47－7.41(m,2H),7.37(d,1H),7.20(dd,1H),7.01(s,1H),6.88(s,1H),3.07(s,3H),2.05(s,1H),1.25(s,6H).MS(ES)：536[M＋H]＋ .16：1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.95(m,1H),7.87(m,1H),7.61(m,1H),7.57－7.43(m,7H),7.38(dd,1H),7.30(d,1H),6.92(s,1H),3.08(s,3H),2.13(s,3H).MS(ES)：518[M＋H]＋
實例17
(4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基)(嗎福啉基)甲酮
實例17a 4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－羧酸之製備
使4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－羧酸甲酯(1.37克，2.6毫莫耳)與NaOH(1克，25毫莫耳)在MeOH－H2 O(2：1，16毫升)中之溶液回流2小時。於冷卻後，移除固體，並以甲酸使濾液酸化。藉過濾收集固體，並以水洗滌，及在高真空下乾燥，而得4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－羧酸(1.05克)。MS(ES)：521[M＋H]＋ .
實例17b (4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基)(嗎福啉基)甲酮之製備
於4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯基－2－羧酸(0.52克，1毫莫耳)在DCM(6毫升)中之懸浮液內添加羰基二咪唑(2.43毫克，1.5毫莫耳)，並將混合物在20℃下攪拌2小時。添加嗎福啉(0.175毫升，2毫莫耳)，並將混合物於20℃下攪拌過夜。蒸發溶劑，獲得粗製物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以EtOAc－己烷(1：4至4：1)溶離，而得(4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基)(嗎福啉基)甲酮(0.52克)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.97(m,2H),7.77(d,1H),7.64(m,1H),7.58(m,1H),7.46－7.24(m,5H),6.89(s,1H),3.55(m,3H),3.33(m,2H),3.08(s,3H),2.87(m,2H),2.69(m,1H).MS(ES)：590[M＋H]＋ .
實例18
4－((4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基)甲基)嗎福啉之製備
於BH3 (1M，4毫升)在THF中之溶液內添加(4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基(嗎福啉基)－甲酮(460毫克，0.78毫莫耳)，並將溶液於20℃下攪拌過夜。添加MeOH以使硼烷淬滅，並蒸發溶劑，而得粗製物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，以MeOH－DCM(1：19)溶離，而得4－((4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－3'－(甲磺醯基)聯苯－2－基)甲基)嗎福啉(0.2克)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.25(m,1H),7.93(m,1H),7.72(m,1H),7.60(m,1H),7.55(m,1H),7.49－7.39(m,3H),7.33－7.26(m,2H),7.18(m,1H),6.85(s,1H),3.58(m,4H),3.16(s,3H),3.07(s,3H),2.14(m,4H).MS(ES)：576[M＋H]＋ .
如圖式10中所描繪，胺基乙基吡唑係經由吡唑以1,2－二鹵基乙烷之烷基化作用，接著為胺類之後續烷基化作用合成。酮010TW19 與酯之Claisen縮合以形成二酮010TW20 ，係接著為以肼之加成－環化作用，獲得吡唑010TW21 。010TW21 之烷基化作用係獲得氯乙基吡唑010TW22 ，其係用於胺類之烷基化作用，以形成胺類010TW23 。010TW23 與二羥基硼烷之最後Suzuki偶合係獲得010TW24 。
實例19
4－(2－{5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基}乙基)嗎福啉
實例19a 5－(4－溴苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑之製備
5－(4溴苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑係以類似實例1b中所述之方式，使用4'－溴苯乙酮製成。MS(ES)：291[M＋H]＋ .
實例19b 5－(4－溴苯基)－1－(2－氯乙基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑之製備
於5－(4－溴苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(2.05克，7毫莫耳)與1－溴基－2－氯乙烷(0.71毫升，1.2當量)在DMF(30毫升)中之溶液內添加NaH(0.42克，60%，1.5當量)，並將混合物於20℃下攪拌過夜。以水使反應淬滅。收集固體，並以水洗滌，及在高真空下乾燥，獲得粗製物，將其藉管柱層析純化，以MeOH－DCM(6：96)溶離，而得5－(4－溴苯基)－1－(2－氯乙基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(400毫克)，為較少產物。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.64(d,1H),7.31(d,1H),6.54(s,1H),4.41(t,2H),3.93(t,2H).
實例19c 4－(2－(5－(4－溴苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙基)嗎福啉之製備
將5－(4－溴苯基)－1－(2－氯乙基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(200毫克，0.56毫莫耳)與嗎福啉(0.245毫升，5當量)在乙腈(2毫升)中之溶液於90℃下攪拌過夜。蒸發溶劑，獲得4－(2－(5－(4溴苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙基)嗎福啉。MS(ES)：404[M＋H]＋ .
實例19d 4－(2－(5－(3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙基)嗎福啉之製備
4－(2－{5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基}乙基)嗎福啉係以類似實例1c中所述之方式，利用上述粗產物與(3－甲磺醯基)苯基二羥基硼烷製成。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.21(m,1H),7.95(m,2H),7.76－7.53(m,4H),7.46(m,1H),6.58(s,1H),4.30(t,2H),3.59(m,4H),3.13(t,3H),2.84(t,2H),2.36(m,4H).MS(ES)：480[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－甲基－4－(2－{5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基}乙基)六氫吡，MS(ES)：493[M＋H]＋ .
如圖式11中所描繪，羰基可被引進吡唑系統中。使二酮011TW25 與肼反應，以形成吡唑011TW26 。011TW26 與二羥基硼烷之Suzuki偶合係獲得011TW27 ，然後使其酯基水解，而得酸011TW28 。酸011TW28 與胺類之CDI偶合，獲得醯胺類011TW29 。
實例20
4－{[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]乙醯基}嗎福啉
實例20a 2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)醋酸甲酯之製備
2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)醋酸甲酯係以類似實例1c中所述之方式，使用2－肼基醋酸甲酯(在MeOH中)製成。MS(ES)：445[M＋H]＋ .
實例20b 2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)醋酸之製備
2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)醋酸係以類似實例17a中所述之方式製成。MS(ES)：431[M＋H]＋ .
實例20c 4－{[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]乙醯基}嗎福啉之製備
4－{[5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]乙醯基}嗎福啉係以類似實例19中所述之方式製成。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.15(s,1H),7.90(m,1H),7.86(m,1H),7.63(m,1H),7.42(d,1H),7.32(d,1H),6.73(s,1H),5.12(s,2H),3.76－3.72(m,4H),3.66(t,2H),3.57(t,2H),3.11(s,3H).MS(ES)：500[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－酮基－2－四氫吡咯－1－基乙基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．1－{[S－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]乙醯基}六氫吡啶，MS(ES)：498[M＋H]＋ .
．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－酮基－2－四氫吡咯－1－基乙基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：484[M＋H]＋ .
起始物質(012vi )係以類似圖式1之方式製成，接著進一步轉變以製造如圖式12中所述之最後產物。
實例21
5－{5－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－2－甲烷磺醯基－3－甲基－吡啶
實例21a 5－{5－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－2－甲烷磺醯基－3－甲基吡啶之製備
使5－{5－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－3－甲基－2－甲硫基－吡啶(158毫克，0.34毫莫耳)溶於二氯甲烷與甲醇(5：1，v/v)之15毫升混合物中。然後添加NMRP(單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物，424毫克，0.75毫莫耳，80%工業級)。將混合物於室溫下攪拌2小時，接著以二氯甲烷稀釋，及過濾。將濾液以飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化(10→40% EtOAc/己烷)，獲得白色固體(116毫克，69%產率)。1 H－NMR(400 MHzCDCl3 )：δ 2.73(s,3H),3.36(s,3H),6.89(d,J＝3.9,1H),6.93(s,1H),7.27(m,1H),7.58－7.49(m,4H),7.70－7.69(m,1H),8.52－8.51(m,1H).MS(ES)：498.3[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似方式藉由適當硫化物之氧化作用而製成：．2－(乙基磺醯基)－3－甲基－5－(5－{3－(三氟甲基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)吡啶；MS(ES)：546.2[M＋H]＋ ；．3－甲基－5－(5－{1－[2－(甲氧基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基}－3－噻吩基)－2－(甲磺醯基)吡啶；MS(ES)：494.3[M＋H]＋ ；．5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2－(乙基磺醯基)－3－甲基吡啶；MS(ES)：512.3[M＋H]＋ ；．5－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－3－甲基－2－(甲磺醯基)吡啶；MS(ES)：532.4,546.1[M＋H]＋ ；．3－甲基－2－(甲磺醯基)－5－(5－{3－(三氟甲基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)吡啶；MS(ES)：532.2[M＋H]＋ ；．5－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3－噻吩基}－3－甲基－2－(甲磺醯基)吡啶；MS(ES)：532.4,536.2[M＋H]＋ ；
起始物質(013vi )係以類似圖式1之方式製成，接著進一步轉變以製造如圖式13中所述之最後產物。
實例22
1－(5－{5－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－吡啶－2－基)－六氫吡 之製備
將4－(5－{5－[2－(2－氯苯基)5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基]－吡啶－2－基]六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(196毫克，0.33毫莫耳)與二氯甲烷中之4毫升50%三氟甲基醋酸混合，並於室溫下攪拌2小時。移除所有溶劑；使殘留物再溶解於二氯甲烷中，並藉由飽和NaHCO3 中和至pH 7。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得固體，將其以二氯甲烷洗滌數次，而得黃色固體(75毫克，47%產率)。1 H－NMR(400 MHzCDCl3 )：δ 3.32－3.29(m,4H),3.94－3.91(m,4H),6.67(d,J＝8.8,1H),6.79(d,J＝3.8,1H),6.87(s,1H),7.02(d,J＝3.8,1H),7.57－7.45(m,4H),7.63(dd,J＝8.8,J＝2.5,1H),8.34(d,J＝2.2,1H).MS(ES)490.3,492.3,[M＋H]＋ .
起始物質(014vi )係以類似圖式1之方式，藉由進一步轉變以製造如圖式14中所述之最後產物而製成。
實例23
(4－{5－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－3－甲基－苯基)－醋酸之製備
使(4－{5－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－3－甲基－苯基}醋酸甲酯(122毫克，0.25毫莫耳)溶於THF與水(3：1，v/v)之6毫升混合物中。然後添加氫氧化鋰單水合物(2.3毫克，0.55毫莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，藉由1N HCl使混合物中和至pH 7，接著以醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物藉由逆HPLC純化，獲得白色固體(66毫克，55%產率)。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 2.33(s,3H),3.65(s,2H),6.88－6.84(m,3H),7.17－7.11(m,1H),7.17(m,1H),7.27(m,1H),7.56－7.42(m,4H).MS(ES)477.2,[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似方式藉由相應醋酸苯酯先質之水解作用而製成。．(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－4－氟苯基)醋酸；MS(ES)：481.1,484.4[M＋H]＋ ；．2－(5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}吡啶－3－基)－2－甲基丙酸；MS(ES)：492.1,494.3[M＋H]＋ ；．(5－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}吡啶－3－基)醋酸；MS(ES)：464.0,466.1[M＋H]＋ ；．[3－甲基－4－(5－{3－(三氟甲基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]醋酸；MS(ES)：512.3[M＋H]＋ ；
如圖式15中所描繪，酮可被轉變成醇類與肟類，可將其烷基化。使酮015XGU01 以NaBH4 還原成二級醇01SXGU02 。肟015XGU03 係於鹼存在下，藉由以羥胺處理酮015XGU01 而獲得。將肟015XGU03 以烷基氯化物或烷基溴化物烷基化，而得O－烷基化肟015XGU04 。
實例24
1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙醇之製備
在0℃下，將NaBH4 (600毫克)添加至1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙酮(460毫克，1毫莫耳)在MeOH－THF(1：3，100毫升)之混合物中之懸浮液內，並將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。添加水，並於真空中移除溶劑。使殘留物於水與DCM之間作分液處理，以DCM萃取水溶液。將合併之萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－80% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(423毫克，92%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.81(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7.43(m,5H),7.21(d,1H),6.75(d,1H),6.64(s,1H),5.05(q,1H),3.07(s,3H),2.05(brs,1H),1.63(d,3H).MS(ES)：459[M＋H]＋ ,441(M－OH).
實例25
1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙酮肟之製備
將1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－3－(甲磺醯基)苯基}－2－噻吩基]－1H－吡唑－3－基]乙酮(120毫克，0.263毫莫耳)、NH2 OH．HCl(92毫克，1.32毫莫耳)及NaOAc(132毫克，1.6毫莫耳)在MeOH－H2 O(2：1，15毫升)混合物中之混合物，於85℃下，在密封小玻瓶中攪拌11小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析(0－60% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(115毫克，93%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.81(m,1H),7.73－7.71(m,1H),7.57－7.43(m,5H),7.21(d,1H),6.97(s,1H),6.76(d,1H),3.09(s,3H),2.37(s,3H).MS(ES)：472[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙酮O－甲基肟MS(ES)：486[M＋H]＋
實例26
1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙酮O－[2－(二甲胺基)乙基]肟之製備
將1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙酮肟(196毫克，0.415毫莫耳)、KOH(142毫克，2.3毫莫耳)、2－(二甲胺基)氯乙烷鹽酸鹽(185毫克，1.3毫莫耳)及無水DMSO(5毫升)之混合物，於60℃下，在密封小玻瓶中攪拌3小時。將反應混合物以水稀釋，以醚萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物藉急驟式層析(0－30% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為白色固體(50毫克，22%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(d,1H),7.83－7.81(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7.43(m,5H),7.21(d,1H),7.00(s,1H),6.76(d,1H),4.38(t,2H),3.07(s,3H),2.78(m,2H),2.40(brs,6H),2.31(s,3H).
如圖式16中所描繪，甲醇可被轉變成醚類、烯類及亞碸。將酯016XGU01 於Ti(OPr－i)4 或1,4－丁烷二溴化鎂存在下，以EtMgBr處理，獲得環丙醇或環戊醇016XGU02 。將甲醇以RX烷基化，而得016XGU06 。於酸譬如TFA存在下，使甲醇與McSO2 Na反應，獲得016XGU03 與其相應之烯烴016XGU04 。烯烴016XGU04 與甲基醚016XGU05 係經由以HCl/MeOH處理甲醇而獲得。
實例27
1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]環戊醇之製備
於N2 下，將鎂鏇屑(300毫克，12.5毫莫耳)引進至經烘箱乾燥過之燒瓶中，以無水THF(150毫升)覆蓋，並於環境溫度下逐滴添加二溴基丁烷(0.72毫升，6.08毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之溶液，其速率係致使反應混合物之溫度並未上升高於40℃。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，且鎂鏇屑消失。將1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(2.37克，5毫莫耳)以固體添加，並將所形成之暗紫色溶液於室溫及N2 下攪拌1小時。於0℃下添加NH4 Cl水溶液，然後以EtOAc萃取。以鹽水洗滌合併之萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－60% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(1.4克，56%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(d,1H),7.83－7.81(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7,52(m,3H),7.48－7.44(m,2H),7.20(d,1H),6.74(d,1H),6.63(s,1H),3.07(s,3H),2.42(brs,1H),2.20－1.83(m,8H).MS(ES)499[M＋H]＋ ,481(M－OH).
實例28
1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－環丙醇之製備
於室溫及N2 下，將EtMgBr在THF中之溶液(1.0M，11毫升)逐滴添加至1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(950毫克，2毫莫耳)與Ti(OiPr)4 (0.7毫升，2.4毫莫耳)在無水THF(50毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之暗色混合物於室溫下攪拌2小時。於0℃下添加NH4 Cl水溶液，以Et2 O萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物首先藉急驟式層析(0－60% EtOAc/己烷)純化，然後藉由逆HPLC，獲得標題化合物，為白色固體(85毫克，0.1%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(d,1H),7.83－7.81(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7.43(m,5H),7.2(d,1H),6.72(d,1H),6.50(s,1H),3.07(s,3H),2.92(brs,1H),1.31(m,2H),1.17(m,2H).MS(ES)：471[M＋H]＋ ,453(M－OH).
實例29
3－[1－甲基－1－(甲磺醯基)乙基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑與3－(1－甲基乙烯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑)之製備
於0℃下，將TFA(1毫升)逐滴添加至甲醇(270毫克，0.533毫莫耳)與MeSO2 Na(280毫克，2.74毫莫耳)在CHCl3 (8毫升)中之經攪拌混合物內，將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。以水稀釋後，將混合物倒入12% NH4 OH水溶液中，並以DCM萃取。以水與鹽水洗滌合併之萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－80% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體。(152毫克，50%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.02(d,1H),7.9(m,1H),7.83(m,1H),7.71(m,3H),7.55(m,1H),7.46(m,1H),7.20(d,1H),6.88(s,1H),6.74(d,1H),3.07(s,3H),2.77(s,3H),1.88(s,6H).MS(ES)：569[M＋H]＋ ；(40毫克).1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.03(d,1H),7.87－7.81(m,2H),7.73－7.66(m,3H),7.57－7.17(m,2H),7.17(d,1H),6.78(s,1H),6.65(d,1H),5.62(s,1H),5.18(m,1H),3.07(s,3H),2.19(s,3H).MS(ES)：489[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－(3－[1－甲基－1－(甲磺醯基)乙基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－1－基)－3－(三氟甲基)吡啶，MS(ES)：570[M＋H]＋ ．2－[3－(1－甲基乙烯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－1－基]－3－(三氟甲基)吡啶，MS(ES)：490[M＋H]＋ ．3－(3－[1－甲基－1－(甲磺醯基)乙基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－1－基)－2－(三氟甲基)吡啶，MS(ES)：570[M＋H]＋ ．3－(1－甲基乙烯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑，MS(ES)：490[M＋H]＋ ．3－(3－[1－甲基－1－(甲磺醯基)乙基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－1－基)－2－(三氟甲基)吡啶，MS(ES)：570[M＋H]＋
實例30
1－(2－氯苯基)－3－(1－甲基乙烯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑與1－(2－氯苯基)－3－[1－甲基－1－(甲氧基)乙基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑之製備
將HCl/MeOH之溶液(1.25M，8毫升)添加至2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇(430毫克，0.864毫莫耳)在CHCl3 中之經攪拌溶液內，並將反應混合物，在85℃下，於密封小玻瓶中攪拌6小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析(0－50% EtOAc/己烷)純化，獲得標題化合物，為白色固體。(110毫克，28%)：1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.05(m,1H),7.83－7.81(m,1H),7.74－7.72(m,1H),7.57－7.52(m,3H),7.49－7.41(m,2H),7.20(d,1H),6.79(s,1H),6.72(d,1H),5.64(s,1H),5.18(m,1H),3.07(s,3H),2.21(s,3H).MS(ES)：455[M＋H]＋ .(94毫克，22%)：1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.80(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7.52(m,3H),7.50－7.41(m,2H),7.20(d,1H),6.74(d,1H),6.67(s,1H),3.23(d,3H),3.07(s,3H),1.63(s,6H).MS(ES)：455(M－OMe).
實例31
5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－[1－甲基－1－(甲氧基)乙基]－1－[2－(三氟－甲基)苯基]－1H－吡唑與5－{5－[3－(乙基磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－[1－甲基－1－(甲氧基)乙基]－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑之製備
於0℃下，將NaH(60%，在礦油中，40毫克，1毫莫耳)添加至2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(260毫克，0.5毫莫耳)、MeI(47微升，0.75毫莫耳)及無水DMF(8毫升)之經攪拌混合物中，並將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。於0℃下添加水以使反應淬滅，然後以DCM萃取。將合併之萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物首先藉急驟式層析(0－40% EtOAc/己烷)，接著藉由正相HPLC純化，獲得兩種標題化合物，為白色固體。(110毫克，41%).1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.03(m,1H),7.87－7.81(m,2H),7.73－7.66(m,3H),7.57－7.50(m,2H),7.18(d,1H),6.66(m,2H),3.21(s,3H),3.07(s,3H),1.63(s,6H).MS(ES)：521[M＋H]＋ .(71毫克，26%).1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.98(m,1H),7.87－7.85(m,1H),7.79－7.76(m,1H),7.72－7.66(m,3H),7.56－7.50(m,2H),7.18(d,1H),6.66(m,2H),3.21(s,3H),3.13(q,2H),1.63(s,6H),1.29(t,3H).MS(ES)：535[M＋H]＋ .
如圖式17中所描繪，酯可被轉變成醇類與胺類。使酯017XGU01 以硼氫化鋰還原，獲得一級醇017XGU02 ，呈良好產率。使醇017XGU02 經由以NBS/PPh3 處理，轉變成其相應之溴化物017XGU03 。胺017XGU04 係經由以其相應之胺處理溴化物017GU03 而獲得。
實例32
[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲醇之製備
於室溫及N2 下，將LiBH4 (1.0M，在THF中，14毫升，28毫莫耳)逐滴添加至1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(4.38克，9.26毫莫耳)在無水THF(100毫升)中之經攪拌溶液內，並將所形成之混合物在室溫下攪拌3天。於0℃下，連續添加丙酮(2毫升)與水(2毫升)，並將固體濾出。於真空中濃縮濾液。使殘留物溶於EtOAc(200毫升)中，以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。將粗產物藉急驟式層析(0－90% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(3.1克，75%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.84－7.81(m,1H),7.74－7.72(m,1H),7.58－7.44(m,5H),7.21(d,1H),6.76(d,1H),6.69(s,1H),4.80(s,2H),3.07(s,3H),1.65(brs,1H).MS(ES)：445[M＋H]＋ .
實例33
4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}嗎福啉之製備
於0℃下，將PPh3 (4.36克，16.62毫莫耳)添加至[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲醇(6.15克，13.85毫莫耳)在無水DCM中之經攪拌溶液內。30分鐘後，於0℃下分次添加NBS(2.72克，15.28毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使粗產物藉急驟式層析(0－50% EtOAc/己烷)純化，而得3－溴基甲基－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－噻吩－2－基]－1H－吡唑，為淡黃色固體(3.6克，54%)。
將3－溴基甲基－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－噻吩－2－基}－1H－吡唑(51毫克，0.1毫莫耳)、K2 CO3 (42毫克，0.3毫莫耳)、KI(10毫克)及嗎福啉(0.3毫莫耳)在無水MeCN(5毫升)中之混合物於90℃及N2 下攪拌6小時。將固體濾出，並在真空中濃縮濾液。使粗產物藉急驟式層析(0－80% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為淡黃色固體(50毫克，96%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.82(m,1H),7.72(m,1H),7.57－7.43(m,5H),7.20(d,1H),6.75(d,1H),6.66(s,1H),3.77(m,4H),3.66(s,2H),3.07(s,3H),2.60(m,4H).MS(ES)：514[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－甲基六氫吡，MS(ES)：527[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(四氫吡咯－1－基甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：498[M＋H]]＋ ．2－(4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡－1－基)嘧啶，MS(ES)：591[M＋H]＋ ．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－(呋喃－2－基甲基)－N－甲基甲胺，MS(ES)：538[M＋H]＋ ．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－(吡啶－2－基甲基)甲胺，MS(ES)：535[M＋H]＋ ．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－3－酮基六氫吡－1－羧酸苯基甲酯，MS(ES)：661[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－3－(1H－咪唑－1－基甲基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑，MS(ES)：495[M＋H]＋ ．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－(2－噻吩基甲基)甲胺，MS(ES)：554[M＋H]＋ ．3－[{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}(呋喃－2－基甲基)胺基]丙腈，MS(ES)：577[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－{3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2,2,2－三氟－N－(呋喃－2－基甲基)乙胺，MS(ES)：606[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基}5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(呋喃－2－基甲基)丙－2－胺，MS(ES)：566[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(呋喃－2－基甲基)環丙胺，MS(ES)：564[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(呋喃－2－基甲基)－2－甲基丙－2－胺，MS(ES)：580[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(呋喃－2－基甲基)環己胺，MS(ES)：606[M＋H]＋ ．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－[(3,5－二甲基異唑－4－基)甲基]－N－甲基甲胺，MS(ES)：567[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(吡啶－4－基甲基)乙胺，MS(ES)：563[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(吡啶－4－基甲基)甲胺，MS(ES)：549[M＋H]＋ ．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－(1,3－唑－2－基甲基)甲胺，MS(ES)：539[M＋H]＋ ．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基－2－吡啶－2－基乙胺，MS(ES)：563[M＋H]＋ .．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－甲基－N－(1－甲基乙基)丙－2－胺MS(ES)：542[M＋H]＋ ．3－[{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}(乙基)胺基]丙腈，MS(ES)：525[M＋H]＋ .．(1S)－N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基－1－苯基乙胺，MS(ES)：562[M＋H]＋ .．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基－2－苯基乙胺，MS(ES)：562[M＋H]＋ .．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－(苯基甲基)六氫吡啶；MS(ES)：602[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡啶－2－羧酸乙酯；MS(ES)：584[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－(苯基甲基)六氫吡啶；MS(ES)：603[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(苯基甲基)甘胺酸乙酯；MS(ES)：620[M＋H]＋ ；．4－[(4{[1－(2－氯苯基}5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡－1－基)乙醯基]嗎福啉；MS(ES)：640[M＋H]＋ ；．2－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}十氫異唑啉；MS(ES)：566[M＋H]＋ ；．2－[3,4－雙(甲氧基)苯基]－N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基乙胺；MS(ES)：622[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡啶－4－羧酸乙酯；MS(ES)：584[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡－1－羧酸乙酯；MS(ES)：585[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－丙基丙－1－胺；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基)－3－甲基六氫吡啶；MS(ES)：526[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2,6－二甲基嗎福啉；MS(ES)：542[M＋H]＋ ；．1,1－二甲基乙基4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡－1－羧酸酯；MS(ES)：613[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－(2－酮基－2－四氫吡咯－1－基乙基)六氫吡；MS(ES)：624[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－(甲氧基)－N－[2－(甲氧基)乙基]乙胺；MS(ES)：560[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－(3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－(3,4－二氯苯基)六氫吡；MS(ES)：657[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－苯基六氫吡；MS(ES)：589[M＋H]＋ ；．3－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－1,3－噻唑啶；MS(ES)：516[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N,N－雙(吡啶－2－基甲基)甲胺；MS(ES)：626[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N,N',N'－三乙基乙烷－1,2－二胺；MS(ES)：571[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－乙基六氫吡；MS(ES)：541[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N,N－雙(苯基甲基)甲胺；MS(ES)：624[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－四氫吡咯－1－基六氫吡啶；MS(ES)：581[M＋H]＋ ；．1－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基甲基)－4{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡；MS(ES)：647[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基己－1－胺；MS(ES)：542[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－3,5－二甲基六氫吡啶；MS(ES)：540[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－乙基六氫吡啶；MS(ES)：540[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2,5－二甲基六氫吡；MS(ES)：541[M＋H]＋ ；．1－{{1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－1,4,5,6－四氫嘧啶；MS(ES)：511[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}一氮七圜烷；MS(ES)：526[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－[5－(三氟甲基)吡啶－2－基]六氫吡；MS(ES)：658[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－[3－(三氟甲基)苯基]六氫吡；MS(ES)：657[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－環己基環己胺；MS(ES)：608[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－L－脯胺酸甲酯；MS(ES)：556[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－1,4－二氮七圜烷；MS(ES)：527[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－({2－[4－(乙氧基)苯基]四氫吡咯－1－基}甲基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：618[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－[(4－氟苯基)甲基]－N－甲基甲胺；MS(ES)：566[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基)－N－甲基－2－嗎福啉－4－基－1－苯基乙胺；MS(ES)：647[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－苯基一氮七圜烷；MS(ES)：602[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－{[2－(2－甲基苯基)四氫吡咯－1－基]甲基}－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：588[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－({2－[4(甲氧基)苯基]四氫吡咯－1－基}甲基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：604[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－{[2－(4甲基苯基)四氫吡咯－1－基]甲基}－5－(5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基)－1H－吡唑；MS(ES)：588[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－({2－[4－(1,1－二甲基乙基)苯基]四氫吡咯－1－基}甲基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：630[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－吡啶－2－基一氮七圜烷；MS(ES)：603[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－(4－甲基苯基)一氮七圜烷；MS(ES)：616[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－(4－氟苯基)一氮七圜烷；MS(ES)：620[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－(5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基－1－苯基乙胺；MS(ES)：562[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－(3,4－二氯苯基)一氮七圜烷；MS(ES)：670[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基]－2－[4－(甲氧基)苯基]一氮七圜烷；MS(ES)：632[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－{[2－(3－氯苯基)四氫吡咯－1－基]甲基}－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：608[M＋H]＋ ；．3－{[2－(4－溴苯基)四氫吡咯－1－基]甲基}－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：652[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－({2－[3－(甲氧基)苯基]四氫吡咯－1－基}甲基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：604[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－3－({2－[2－(甲氧基)苯基]四氫吡咯－1－基}甲基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：604[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－[3－(甲氧基)苯基]一氮七圜烷；MS(ES)：632[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－(2－噻吩基)一氮七圜烷；MS(ES)：608[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－(3－噻吩基甲基)甲胺；MS(ES)：554[M＋H]＋ ；．4－({[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}胺基)嘧啶－2(1H)－硫酮；MS(ES)：554[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－[(3－甲基異唑－5－基)甲基]甲胺；MS(ES)：553[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基－1－(2－噻吩基)乙胺；MS(ES)：568[M＋H]＋ ；．(1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡啶－3－基)甲醇；MS(ES)：542[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－3－[4－(三氟甲基)苯基]硫代嗎福啉；MS(ES)：674[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－(3－甲基苯基)一氮七圜烷；MS(ES)：616[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N,N－二甲基甲胺；MS(ES)：472[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡－1,3－二羧酸1－(1,1－二甲基乙基)3－甲酯；MS(ES)：671[M＋H]＋ ；．2－(4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡－1－基)－N,N－二乙基乙胺；MS(ES)：612[M＋H]＋ ：．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－(3－苯基丙基)六氫吡；MS(ES)：631[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－[(4－乙基苯基)甲基]－N－甲基甲胺；MS(ES)：576[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－[(4－甲基－1H－咪唑－2－基)甲基]甲胺；MS(ES)：552[M＋H]＋ ；．[{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}(甲基)胺基]乙腈；MS(ES)：497[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基)六氫吡啶；MS(ES)：512[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－甲基－N－(苯基甲基)丙－2－胺；MS(ES)：590[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－(1H－咪唑－2－基甲基)－N－甲基甲胺；MS(ES)：538[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－[(5－甲基－1H－吡唑－3－基)甲基]甲胺；MS(ES)：552[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－[(4－甲基苯基)甲基]甲胺；MS(ES)：562[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－(2－甲基苯基)一氮七圜烷；MS(ES)：616[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－({2－[2－(三氟甲基)苯基]四氫吡咯－1－基}甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：642[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－(喹啉－8－基甲基)甲胺；MS(ES)：599[M＋H]＋ ；．4－(1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}四氫吡咯－2－基)－N,N－二甲苯胺；MS(ES)：617[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－[(3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基)甲基]－N－甲基甲胺；MS(ES)：566[M＋H]＋ ；．1－(1,3－苯并噻唑－2－基)－N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基甲胺；MS(ES)：605[M＋H]＋ ；．N~1~{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基)－N~1~,N~2~,N~2~－三甲基－1－苯基乙烷－1,2－二胺；MS(ES)：605[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－[(2－甲基－1,3－噻唑－4－基)甲基]甲胺；MS(ES)：569[M＋H]＋ ；．1－(1－苯并噻吩－2－基)－N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基甲胺；MS(ES)：604[M＋H]＋ ；．2－(1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}四氫吡咯－2－基)－1H－吲哚；MS(ES)：613[M＋H]＋ ；．3－{[2－(2－溴苯基)四氫吡咯－1－基]甲基}－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑；MS(ES)：652[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－(喹啉－5－基甲基)甲胺；MS(ES)：599[M＋H]＋ ；．N－丁基－N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}丁－1－胺；MS(ES)：556[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－苯基六氫吡啶－4－甲腈；MS(ES)：613[M＋H]＋ ；．2－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基)－6,7－雙(甲氧基)－1,2,3,4四氫異喹啉；MS(ES)：620[M＋H]＋ ；．4－(4－氯苯基)－1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－1,2,3,6－四氫吡啶；MS(ES)：620[M＋H]＋ ；．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－甲基－N－[(5－苯基異唑－3－基)甲基]甲胺；MS(ES)：615[M＋H]＋ ；．4－溴基－1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡啶；MS(ES)：590[M＋H]＋ ；．甲基N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基甘胺酸酯；MS(ES)：530[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡啶－3－醇；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基－2－苯基丙－2－胺；MS(ES)：576[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－3－(4－氟苯基)硫代嗎福啉；MS(ES)：624[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基丙－2－胺；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N,N',N'－三甲基丙烷－1,3－二胺；MS(ES)：543[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－(1－甲基丙基)六氫吡；MS(ES)：569[M＋H]＋ ；．(2R,6S)－1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2,6－二甲基六氫吡啶；MS(ES)：540[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基)－N－(環丙基甲基)丙－1－胺；MS(ES)：540[M＋H]＋ ：．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}十氫喹啉；MS(ES)：566[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－乙基乙胺；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－1,4－二氮七圜烷－1－羧酸1,1－二甲基乙酯；MS(ES)：627[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基－2,2－雙(甲氧基)乙胺；MS(ES)：546[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡啶－4－醇；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．[(2S)－1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}四氫吡咯－2－基]甲醇；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－甲基－1,4－二氮七圜烷；MS(ES)：541[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－甲基六氫吡；MS(ES)：527[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－乙基環己胺；MS(ES)：554[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N',N'－二乙基－N－甲基乙烷－1,2－二胺；MS(ES)：557[M＋H]＋ ；．1－丁基－4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}六氫吡；MS(ES)：569[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N1－二甲基六氫吡啶－4－胺；MS(ES)：555[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－甲基丙－1－胺；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－乙基丙－2－胺；MS(ES)：514[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－[2－(甲氧基)乙基]六氫吡；MS(ES)：571[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}N－(1－甲基乙基)丙－2－胺；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－4－甲基六氫吡啶；MS(ES)：526[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}硫代嗎福啉；MS(ES)：530[M＋H]＋ ；．2－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－1,2,3,4－四氫異喹啉；MS(ES)：560[M＋H]＋ ；．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－N－(苯基甲基)丙－2－胺；MS(ES)：576[M＋H]＋ ；
如圖式18中所描繪，二甲基甲醇可被轉變成其相應之胺類。於TFA存在下，使甲醇018XGU01 與疊氮化鈉反應，獲得疊氮化物018XGU02 ，呈良好產率。使疊氮化物018XGU02 經由以THF－H2 O中之PPh3 處理，還原成胺018XGU03 。將胺018XGU03 藉由烷基化作用，使用鹵化物，或醛化物之還原性胺化，轉化成018XGU04 。
實例34
1－(2－氯苯基)－5－{5－(3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－[1－甲基－1－(2 λ~5~三氮－1－烯－2－炔－1－基)乙基]－1H－吡唑之製備
於室溫下，將NaN3 (200毫克，3毫莫耳)添加至2－{1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－基}－丙－2－醇(474毫克，1毫莫耳)在CHCl3 (9毫升)中之經攪拌溶液內，並使混合物冷卻至0℃。於此漿液中逐滴添加TFA(0.6毫升，7.8毫莫耳)，歷經5分鐘。使反應物溫熱至室溫過夜。使混合物於NH4 OH水溶液(1N)與CHCl3 之間作分液處理。以水與鹽水洗滌有機層，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。將殘留物藉急驟式層析(0－40% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(380毫克，76%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.84－7.81(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7.42(m,5H),7.21(d,1H),6.75(d,1H),6.66(s,1H),3.07(s,3H),1.73(s,6H).MS(ES)：498[M＋H]＋ .
實例35
2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－胺之製備
於室溫下，將PPh3 (3.3克，12.58毫莫耳)添加至3－(2－疊氮基丙－2－基)－1－(2－氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑)(3.08克，6.185毫莫耳)在THF－H2 O混合物(6：1，70毫升)中之溶液內，並將所形成之混合物於室溫及N2 下攪拌8天。於真空中移除溶劑，並使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。分離兩相，並以EtOAc萃取水相。將合併之萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－60% 20% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為淡黃色固體(2.43克，89%)。1 HMMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.80(m,1H),7.73－7.71(m,1H),7.56－7.41(m,5H),7.19(d,1H),6.72(d,1H),6.63(s,1H),3.07(s,3H),2.43(brs,2H),1.61(s,6H).MS(ES)455(M－NH2 ).
實例36
1－(2－氯苯基)－3－(1－甲基－1－四氫吡咯－1－基乙基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑之製備
將2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－胺(142毫克，0.3毫莫耳)、K2 CO3 (83毫克，0.6毫莫耳)、1,4－二溴基丁烷(0.1毫升，0.7毫莫耳)及無水EtOH之混合物，於100℃下，在密封小玻瓶中攪拌18小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析(0－40% 20% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為淡黃色固體。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.03(m,1H),7.86－7.83(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.61－7.47(m,5H),7.23(d,1H),6.93(s,1H),6.83(d,1H),3.68(m,2H),3.08(s,3H),2.17(m,2H),2.04(s,6H),1.83(m,2H).MS(ES)：526[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：4－{1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－1－甲基乙基}嗎福啉，MS(ES)：542[M＋H]＋
實例37
2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N,N－二甲基丙－2－胺之製備
將37% HCHO(80毫克，0.986毫莫耳)添加至2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－胺(182毫克，0.3872毫莫耳)在甲酸(2毫升)中之溶液內，並將混合物於95℃下，在密封小玻瓶中攪拌過夜。使反應混合物以NaOH水溶液(2N)鹼化，然後以DCM萃取。以鹽水洗滌合併之萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。將殘留物藉急驟式層析(0－70% 20% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為淡黃色固體(62毫克，32%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.03(m,1H),7.82(m,1H),7.71(m,1H),7.57－7.42(m,5H),7.20(d,1H),6.76(m,2H),3.07(s,3H),2.33(brs,6H),1.57(brs,6H).
如圖式19中所描繪，吡唑－甲基溴化物可被轉化成其相應之吡唑－醯胺類。溴化物019XGU01 係經由與氰化鈉反應，而被轉化成氰化物019XGU02 。使氰化物水解，而得酯019XGU03 ，其係於相應之氯化銨存在下，經由以胺處理而被轉化成其相應之醯胺類。
實例38
[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙腈之製備
將3－溴基甲基－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－噻吩－2－基]－1H－吡唑(720毫克，1.42毫莫耳)、NaCN(250毫克，5.1毫莫耳)及DMSO(10毫升)之混合物，於100℃下，在密封小玻瓶中攪拌5小時，以水稀釋，及以EtOAc萃取。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－80% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(350毫克，54%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.03(d,1H),7.84(m,1H),7.72(m,1H),7.58－7.44(m,5H),7.22(d,1H),6.79(d,1H),6.73(s,1H),3.87(s,2H),3.09(s,3H).MS(ES)：454[M＋H]＋ .
實例39
[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]醋酸甲酯之製備
於0℃下，將濃H2 SO4 (4毫升)逐滴添加至[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙腈(148毫克，0.33毫莫耳)在MeOH－H2 O混合物(10：1，11毫升)中之經攪拌溶液內，並將所形成之混合物於90℃下攪拌過夜。以冷水稀釋混合物，然後以Na2 CO3 固體鹼化，以EtOAc萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－40% 20% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為白色固體(131毫克，82%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.81(m,1H),7.73－7.71(m,1H),7.57－7.41(m,5H),7.20(d,1H),6.75(d,1H),6.69(s,1H),3.82(s,2H),3.79(s,3H),3.08(s,3H).MS(ES)：487[M＋H]＋ .
實例40
2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－N－乙基乙醯胺之製備
將[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]醋酸甲酯(100毫克，0.2毫莫耳)、EtNH2 (2.0M，在THF中，5毫升)及乙胺鹽酸鹽(200毫克)之混合物，於70℃下，在密封小玻瓶中攪拌8小時。於真空中移除溶劑，添加另一份EtNH2 /THF(2.0M，5毫升)，將混合物於78℃下攪拌另外24小時。添加另一份3毫升EtNH2 /THF，並將混合物在78℃下攪拌另外20小時。於真空中移除溶劑，並使粗產物藉急驟式層析(0－30% 20% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為白色固體(85毫克，83%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.84－7.82(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.60－7.46(m,5H),7.21(d,1H),6.78(d,1H),6.61(s,1H),6.45(brs,1H),3.69(s,2H),3.30(q,2H),3.07(s,3H),1.14(t,3H).MS(ES)：500[M＋H]＋ .
如圖式20中所描繪，腈類可被轉變成四唑類、酯類及醯胺類。使氰化物020XGU01 烷基化，獲得020XGU02 ，將其以DIBAL－H還原，而得一級020XGU03 。020XGU04 係藉由一級胺020XGU03 以HCO2 Et之甲醯基化作用獲得。氰化物020XGU01 以NaN3 與NH4 Cl之處理，係獲得四唑020XGU06 。使020XGU02 水解，而得酯020XGU05 。
實例41
5－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－1H－四唑之製備
將[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙腈(136毫克，0.3毫莫耳)、NaN3 (59毫克，0.9毫莫耳)、NH4 Cl(49毫克，0.9毫莫耳)及無水DMF(5毫升)之混合物於密封小玻瓶中，在120℃下攪拌24小時。將混合物倒入水中，並以DCM萃取。將合併之萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－80% 20% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為白色固體(116毫克，78%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.85－7.83(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.62－7.46(m,5H),7.22(d,1H),6.8(d,1H),6.66(s,1H),4.52(s,2H),3.08(s,3H).MS(ES)：497[M＋H]＋ .
實例42
2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2－甲基丙烷腈與2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(乙基磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2－甲基丙腈之製備
於0℃及N2 下，將NaH(60%，在礦油中，120毫克，3毫莫耳)添加至[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙腈(453毫克，1毫莫耳)與MeI(160微升，2.56毫莫耳)在無水DMF(15毫升)中之經攪拌溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫下攪拌4小時。以NH4 Cl水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物首先藉急驟式層析(0－70% EtOAc/己烷)，再一次藉預備之HPLC(正相)純化，獲得兩種標題化合物，為白色固體。(236毫克，49%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.84－7.82(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.58－7.43(m,5H),7.21(d,1H),6.77(d,1H),6.72(s,1H),3.07(s,3H),1.83(s,6H).MS(ES)：482[M＋H]＋ .(227毫克，46%).1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.00(m,1H),7.80－7.78(m,1H),7.73－7.71(m,1H),7.57－7.45(m,5H),7.21(d,1H),6.76(d,1H),6.71(s,1H),3.13(q,2H),1.83(s,6H),1.30(t,3H).MS(ES)：496[M＋H]＋ .
實例43
1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]環丙烷甲腈之製備
於0℃下，將1,2－二溴乙烷(40微升，0.46毫莫耳)添加至[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]乙腈(68毫克，0.15毫莫耳)、苄基三乙基氯化銨(20毫克，0.088毫莫耳)及50% NaOH水溶液(2毫升)之經攪拌懸浮液中，將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。以水稀釋後，將混合物以醚萃取。以鹽水洗滌合併之萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－70% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(59毫克，82%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.84－7.82(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.58－7.43(m,5H),7.21(d,1H),6.79－6.77(m,2H),3.07(s,3H),1.73－1.68(m,4H).MS(ES)：480[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]環戊烷甲腈MS(ES)：508[M＋H]＋
實例44
2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2－甲基丙－1－胺之製備
於－78℃及N2 下，將DIBAL－H(1.0M，在己烷中，1.5毫升，1.5毫莫耳)逐滴添加至2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2－甲基丙腈(210毫克，0.436毫莫耳)在無水DCM(10毫升)中之經攪拌溶液內，將所形成之混合物於－78℃下攪拌3小時。於－78℃下，逐滴添加10% Rochelle氏鹽水溶液，以使反應淬滅，使混合物溫熱至室溫，並以DCM萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－60% 20% McOH/DCM)純化，而得標題化合物，為白色固體(160毫克，76%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.80(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7.42(m,5H),7.20(d,1H),6.71(d,1H),6.52(s,1H),3.07(s,3H),2.90(s,2H),2.17(brs,2H),1.39(s,6H).MS(ES)：486[M＋H]＋ .
實例45
N－{2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2－甲基丙基}甲醯胺之製備
將2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2－甲基丙－1－胺(82毫克，0.1687毫莫耳)與HCO2 Et(1.5毫升)之混合物，於75℃下，在密封小玻瓶中攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析(0－40% 20% MeOH/DCM)純化，而得標題化合物，為白色固體(72毫克，83%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.21(s,1H),8.04(m,1H),7.84－7.80(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.57－7.42(m,5H),7.21(d,1H),6.73(d,1H),6.53(s,1H),6.50(brs,1H),3.56(d,2H),3.07(s,3H),1.40(s,6H).MS(ES)：514[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．N－{1－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－1－甲基乙基}甲醯胺，MS(ES)：500[M＋H]＋
實例46
4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基)－1H－吡唑－3－基]甲基}嗎福啉之製備
於0℃及N2 下，將NaH(60%，在礦油中，40毫克，1毫莫耳)添加至溴化物(102毫克，0.2毫莫耳)、4－(2－羥乙基)嗎福啉(40微升，0.3毫莫耳)及無水DMF(10毫升)之經攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌過夜，並於真空中移除溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。將粗產物首先藉急驟式層析(0－15% MeOH/DCM)，再一次藉由逆相預備HPLC純化，而得標題化合物，為白色固體(58毫克，52%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.81(m,1H),7.74－7.72(m,1H),7.57－7.44(m,5H),7.21(d,1H),6.75(d,1H),6.71(s,1H),4.66(s,2H),3.75－3.70(m,6H),3.08(s,3H),2.66(m,2H),2.52(m,4H).MS(ES)：558[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．N－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}－2－嗎福啉－4－基乙胺，MS(ES)：557[M＋H]＋
如圖式21中所描繪，醇021XG01 可被轉變成其相應之含有胺基之醚類與酯類。使醇021XGU01 藉由烷基化作用，使用烷基鹵化物，轉化成021XGU02 。酯021XGU03 係藉由021XGU01 以溴化溴乙醯之醯化作用而獲得。此溴化物以胺類之置換係獲得021XGU04 。
實例47
[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基嗎福啉－4－基醋酸鹽之製備
於0℃及N2 下，將iPr2 NEt(0.8毫升，4.6毫莫耳)添加至[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲醇(450毫克，1毫莫耳)在無水DCM(10毫升)中之經攪拌溶液內，接著為溴化溴乙醯(0.2毫升，2.3毫莫耳)，將所形成之暗色混合物於室溫及N2 下攪拌過夜。將混合物以DCM稀釋，以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留物藉急驟式層析(0－80% EtOAc/己烷)純化，獲得酯，為淡黃色固體(465毫克，82%)。將酯(114毫克，0.2毫莫耳)、K2 CO3 (90毫克，0.6毫莫耳)、嗎福啉(0.1毫升)及無水MeCN(5毫升)之混合物於密封小玻瓶中，在60℃下攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析(0－100% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為白色固體(82毫克，72%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83－7.81(m,1H),7.74－7.71(m,1H),7.58－7.44(m,5H),7.21(d,1H),6.76(d,1H),6.71(s,1H),5.27(s,2H),3.77(t,4H),3.32(d,2H),3.08(s,3H),2.63(t,4H).MS(ES)：572[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．(4－甲基六氫吡－1－基)醋酸1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲酯，MS(ES)：585[M＋H]＋
實例48
2－[({[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲基}氧基)甲基]吡啶之製備
於0℃及N2 下，將NaH(60%，在礦油中，90毫克，2.25毫莫耳)添加至[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]甲醇(222毫克，0.5毫莫耳)、2－(溴基甲基)吡啶氫溴酸鹽(190毫克，0.75毫莫耳)及無水DMF(5毫升)之經攪拌混合物中，將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水中，並以EtOAc萃取。以鹽水洗滌合併之萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物藉急驟式層析(0－100% EtOAc/己烷)純化，而得標題化合物，為無色半固體(179毫克，67%)。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.58(m,1H),8.04(m,1H),7.82(m,1H),7.74－7.71(m,2H),7.57－7.44(m,6H),7.20(m,2H),6.76(m,2H),4.78(m,4H),3.08(s,3H).MS(ES)：536[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－[({[5－(三氟甲基)呋喃－2－基]甲基}氧基)甲基]－1H－吡唑，MS(ES)：593[M＋H]＋
實例50
1－(2－氯苯基)－5－{5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸之製備
將NaOH水溶液(2N，80毫升)添加至1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(5克，10.57毫莫耳)在MeOH(80毫升)中之懸浮液內，並將所形成之混合物於回流下攪拌10小時。於真空中移除揮發性物質，以HCl水溶液(6N)使殘留溶液酸化至pH 2，以EtOAc萃取。將合併之萃液以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。使粗產物自DCM/己烷再結晶，而得標題化合物，為白色固體(4.1克，86%)。1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 12.73(s,1H),7.98(m,1H),7.83(m,2H),7.77(m,2H),7.71(m,1H),7.67(d,1H),7.62(m,2H),7.34(s,1H),7.19(s,1H),3.26(s,3H).MS(ES)：459[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(乙基磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]－2－甲基丙酸，MS(ES)：501[M＋H]＋
如圖式21A中所描繪，合成a－環苄基吡唑。使醛022XGU01 與肼基甲酸第三－丁酯反應，獲得022XGU02 ，使其以二硼烷還原，獲得苄基肼022XGU03 。苄基肼以二酮酯之處理，係獲得吡唑022XGU04 ，呈高產率。022XGU04 與二羥基硼烷之Suzuki偶合係獲得022XGU05 ，將其經由以氯化甲基鎂處理轉化成甲醇022XGU06 。
實例51
2－{1－[(2,3－二氯苯基)甲基]－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇之製備
2－{1－[(2,3－二氯苯基)甲基]－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇係以類似如實例8中所述之方式，使用藉由已報告程序(Ghali,N.I.等人,J.Org.Chem. 1981,46,5413－5414)所製成之適當苄基肼鹽酸鹽製成。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.16(m,1H),7.93(m,1H),7.87(m,1H),7.66(t,1H),7.51(m,1H),7.41－7.34(m,2H),7.17－7.10(m,2H),6.57(m,1H),6.28(s,1H),5.25(s,2H),3.10(s,3H),2.68(s,1H),2.23(s,3H),1.66(s,6H).MS(ES)：529[M＋H]＋ ,511(M－OH)
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－{1－[(2,3－二氯苯基)甲基]－5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：515[M＋H]＋ ,497(M－OH)．2－{5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[(2,3－二氯苯基)甲基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：549[M＋H]＋ ,531(M－OH)．2－{1－[(4－氯苯基)甲基]－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：495[M＋H]＋ ．5－(5－{1－[(2,4－二氟苯基)甲基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)－3－甲基－2－(甲磺醯基)吡啶；514.2[M＋H]＋
如圖式21b中所描繪，吡唑可經由烯胺中間物製成。大部份芳基－甲基－酮類將與試劑反應，譬如Bredereck氏試劑或N,N－二甲基甲醯胺二乙基縮醛，以形成烯胺。在溫和條件下，使此種烯胺類與芳基肼反應，以區域選擇性方式獲得單一吡唑異構物。
實例52
1－(2,5－二氯－苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑之製備
於100毫升燒瓶中稱量1.34克1－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)噻吩－2－基]－乙酮、13毫升DMF及988微升(1.2當量)N,N－二甲基甲醯胺二乙基縮醛。將反應物在~80℃下加熱18小時，然後以醋酸乙酯與水洗滌至分液漏斗中。藉過濾收集所形成之沉澱物，並在高真空下乾燥，獲得烯胺產物，為黃色粉末產率：1.27克(79%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.30(s,1H),8.17(d,J＝8Hz,1H),7.99(d,J＝8Hz,1H),7.94(d,J＝4Hz,1H),7.75－7.85(m,3H),5.93(d,J＝12Hz,1H),3.43(s,3H),3.41(s,3H),3.04(s,3H).
於50毫升燒瓶中稱量105.7毫克烯胺、97.0毫克2,5－二氯苯基肼鹽酸鹽、1毫升DMF及1毫升醋酸。將所形成之溶液在95－100℃下加熱20小時，然後以醋酸乙酯與水洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，20克SiO2 ，梯度液自20%醋酸乙酯至50%醋酸乙酯－己烷，歷經30分鐘)純化。使適當溶離份合併，並在真空中濃縮，獲得產物，為無色粉末，產率：115毫克(81%)。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.07(1H,m),7.84(1H,m),7.78(1H,d),7.75(1H,m),7.60－7.53(2H,m),7.49－7.46(2H,m),7.24(1H,d),6.79(1H,d),6.67(1H,d),3.08(3H,s).MS(ES)：451[M＋H]＋ .
實例53
4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2－(甲磺醯基)苯甲酸之製備 a)EDCI,DMAP,EtOH,CH2 Cl2 ,45℃；b)NaSMe,THF,80℃；c)MCPBA,CH2 Cl2 ,25℃；d)雙(品吶可基)二硼,Pd(dppf),KOAc,DMSO,85℃；e)(Ph3 P)4 Pd,v，其中R1 ＝2,5－Cl,Na2 CO3 ,THF－水,80℃；f)LiOH,THF－MeOH－H2 O,25℃。
於1升燒瓶中稱量24.66克(113毫莫耳)酸、26.5克(138毫莫耳)EDCI、1.7克DMAP、425毫升二氯甲烷及25毫升乙醇。將所形成之溶液於40－45℃下加熱24小時，然後在真空中濃縮，以移除二氯甲烷。將殘留物以醋酸乙酯與1M HCl洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。回收中間物4－溴基－2－氟－苯甲酸乙酯，為無色油，產率：24.99克(89.8%)。
將酯以12.2克硫代甲醇鈉與200毫升THF處理，並將所形成之懸浮液在80－85℃下加熱5小時。然後，使反應物濃縮以移除THF，並以醋酸乙酯與1M HCl洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得中間物4－溴基－2－甲硫基－苯甲酸乙酯，為淡灰色固體，產率：27.5克(99%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.86(d,J＝8Hz,1H),7.36(s,1H),7.28(d,J＝8Hz,1H),4.38(q,J＝7Hz,2H),2.45(s,3H),1.39(t,J＝7Hz,3H).
於1升燒瓶中稱量15.0克4－溴基－2－甲硫基－苯甲酸乙酯(54.5毫莫耳)、200毫升二氯甲烷，並在室溫下分次添加28.0克MCPBA(最高77%，Aldrich)。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌三天，然後，於真空中濃縮以移除二氯甲烷。將殘留物以醋酸乙酯與1.0M NaOH洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。回收中間物4－溴基－2－甲烷磺醯基－苯甲酸乙酯，為無色油，其係在靜置時結晶，產率：16.3克(97%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.27(s,1H),7.82(d,J＝8Hz,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),4.44(q,J＝7Hz,2H),3.38(s,3H),1.41(t,J＝7Hz,3H).
將4－溴基－2－甲烷磺醯基－苯甲酸乙酯(16.3克，53毫莫耳)稱重置於燒瓶中，伴隨著21克雙(品吶可基)二硼、19克醋酸鉀、5克二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物及150毫升DMSO。將所形成之懸浮液在80－85℃下加熱20小時，然後以200毫升水、200毫升醋酸乙酯稀釋，並使反應混合物經過矽藻土過濾，以移除固體。將濾液轉移至分液漏斗，並分離水相，及以醋酸乙酯洗滌。使醋酸乙酯洗液合併，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，65 x 200毫米，SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得2－甲烷磺醯基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基}苯甲酸乙酯，為無色固體，產率：12.65克(67%)。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.52(s,1H),8.08(d,J＝8Hz,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),4.45(q,J＝7Hz,2H),3.33(s,3H),1.42(t,J＝7Hz,3H),1.35(s,12H).
於100毫升燒瓶中稱量865毫克(1.96毫莫耳)溴化物v(其中R1 ＝2,5－Cl)、693.5毫克(1.96毫莫耳)二羥基硼烷酯及20毫升THF。將所形成之溶液在80－85℃下加熱，並添加~250毫克肆三苯膦鈀(0)，接著為2.0毫升1.0M Na2 CO3 。使反應物在80－85℃下保持3小時，然後濃縮，以移除THF。將殘留物以醋酸乙酯與1.0M碳酸鈉洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，50克SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯，歷經30分鐘)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得中間物4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2(甲磺醯基)苯甲酸乙酯，為無色粉末，產率：256.4毫克(22.2%)；MS(ES)：589與591[各M＋H]＋ .
於50毫升燒瓶中稱量120.2毫克酯、1毫升THF及1毫升甲醇。於此溶液中添加204微升3.0M LiOH溶液。將反應物於室溫下攪拌3小時，然後以醋酸乙酯與1M HCl洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使粗製酸藉逆相HPLC純化，而得4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2－(甲磺醯基)苯甲酸，為無色粉末，產率43.0毫克(38%)；1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8Hz,1H),7.86(m,2H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.74(d,J＝4Hz,1H),7.58(s,1H),7.32(d,J＝4Hz,1H),3.46(s,3H)；MS(ES)：561與563[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．3－{5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－噻吩－2－羧酸.1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.05(1H,m),7.88－7.81(1H,m),7.77－7.69(2H,m),7.57(1H,m),7.26－7.22(2H,m),6.89(1H,d),6.86(1H,s),3.08(3H,s).MS(ES)：499[M＋H]＋ .
．2－(3－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)－2－甲基丙酸.1 H－NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ 7.59(1H,d),7.53(1H,m),7.51－7.43(2H,m),7.42－7.32(3H,m),7.14(1H,d),6.87(1H,s),6.80(1H,d),1.62(6H,s).MS(ES)：525[M＋H]＋ ．3－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－5－(甲磺醯基)苯甲酸乙酯；MS(ES)：589與591[各M＋H]＋ .
實例54
1－[5－氯基－2－(4－氟－苯氧基)－苯基]－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑之製備 a)4－F－苯基二羥基硼烷,Cu(OAc)2 ,i (Pr)2 EtN,CH2 Cl2 ,25℃。
4－氯基－2－{5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－酚係按實例1中所述製成。於50毫升燒瓶中稱量194毫克(388微莫耳)酚、159毫克醋酸銅(II)、113.8毫克4－氟基二羥基硼烷、~50毫克活化4埃分子篩、4毫升二氯甲烷及500微升二異丙基乙胺。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌21小時，然後以醋酸乙酯與1M NaOH倒入分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，50克SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得產物，為無色固體，產率：89毫克(39%)。1 H－NMR(400 Mhz,CDCl3 )：δ 8.09(s,1H),7.88(d,J＝8Hz,1H),7.76(d,J＝8Hz,1H),7.66(d,J＝4Hz,1H),7.61(t,J＝8Hz,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),7.30(d,J＝4Hz,1H),6.90(m,2H),6.79(d,J＝9Hz,2H),6.64(m,2H),3.10(s,3H)；MS(ES)：593[M＋H]＋ .
實例55
3－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯磺醯胺之製備 a)雙(品吶可基)二硼,Pd(dppf),KOAc,DMSO,85℃；b)(Ph3 P)4 Pd,3－Br－苯磺醯胺,Na2 CO3 ,THF－水,80℃。
於100毫升燒瓶中稱量4.43克(10.0毫莫耳)溴化物、3.14克雙(品吶可基)二硼、3.12克醋酸鉀、29毫升DMSO及516毫克二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物。將所形成之懸浮液在100℃下加熱18小時，然後以醋酸乙酯與水洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，兩個70克管柱，梯度溶離從100%己烷至20%醋酸乙酯，歷經40分鐘)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，而得產物，為二羥基硼烷與二羥基硼烷酯之灰白色固體混合物，產率：1.8克(~35%)。
將粗製二羥基硼烷酯(601毫克)稱重置於50毫升燒瓶中，伴隨著312毫克3－溴基磺醯胺與10毫升THF。將所形成之溶液在80－85℃下加熱，並添加~50毫克肆三苯膦鈀(0)，接著為1.0毫升1.0M碳酸鈉。使反應物在80－85℃下保持三小時，然後冷卻，及在真空中濃縮。將殘留物以醋酸乙酯與1.0M碳酸鈉洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使產物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，70克SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯，歷經30分鐘)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得產物，為輕微黃色粉末，產率：75毫克(11%)。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.07(1H,m),7.84(1H,m),7.68(1H,m),7.59(1H,m),7.56－7.45(3H,m),7.22(1H,d),6.88(1H,s),6.85(1H,d),4.98(2H,s).MS(ES)：518[M＋H]＋ .
實例56
N－[(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)磺醯基]乙醯胺之製備
3－{5－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－苯磺醯胺係按實例1中所述製成。於250毫升燒瓶中稱量209.6毫克(433微莫耳)磺醯胺與866微升1.0M鋰雙(三甲基矽烷基)胺。於此溶液中添加123微升醋酸酐。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後以1.0M HCl與醋酸乙酯洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉逆相HPLC純化，獲得產物，為無色粉末，產率：47.0毫克(20%)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.16(s,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.4－7.6(m,5H),7.21(d,J＝4Hz,1H),6.89(s,1H),6.79(d,J＝4Hz,1H),2.04(s,3H)；MS(ES)：526[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例，經由取代適當酐而製成：．N－[(3－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)磺醯基]－2,2－二甲基丙醯胺；MS(ES)：602與604[各M＋H]＋
實例57
2－[4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基)－2－(甲磺醯基)苯基]丙－2－醇與[4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2－(甲磺醯基)苯基]甲醇之製備 a)MeMgBr,THF,0－25℃。
4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2(甲磺醯基)苯甲酸乙酯係按實例53中所述製成。於50毫升燒瓶中稱量209.4毫克酯與2.0毫升無水THF。使溶液於氮氣下，在冰浴中冷卻，並添加1.0毫升THF(Aldrich)中之1.4M MeMgBr。將反應物自冷卻移除，並於室溫下攪拌1小時，然後藉由添加飽和氯化銨使反應淬滅。將反應物以醋酸乙酯與飽和氯化銨洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，25 x 150毫米，SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至100%醋酸乙酯，歷經45分鐘)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得產物，為乳黃色半固體，產率：157.1毫克(77%)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.34(s,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.59(s,1H),7.45－7.53(m,3H),7.26(d,J＝4Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝4Hz,1H),4.82(br s,1H),3.43(s,3H),1.71(s,6H)；MS(ES)：575與577[各M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例，經由以3－溴基－5－氟－苯甲酸取代4－溴基－2－氟－苯甲酸而製成：．2－[3－{5－[1－(2，5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－5－(甲磺醯基)苯基]丙－2－醇；MS(ES)：575與577[各M＋H]＋ .
．2－[3－{5－[1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－5－(甲磺醯基)苯基]丙－2－醇；MS(ES)：575與577[各M＋H]＋ ．2－[3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－5－(甲磺醯基)苯基]丙－2－醇；MS(ES)：541[M＋H]＋ .
實例58
[4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基)－2－(甲磺醯基)苯基]甲醇之製備 a)LiBH4 ,THF,25℃。
於4毫升小玻瓶中稱量102.0毫克酯與1.0毫升無水THF。使所形成之溶液在冰浴中冷卻，並添加200微升THF(Aldrich)中之2.0M LiBH4 。使反應溫熱至室溫，於此溫度下保持3天。然後，將反應物以醋酸乙酯與1M HCl洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使粗製物質藉逆相HPLC純化，而得產物，為無色固體，產率：14.0毫克(15%)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.17(s,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.5－7.6(m,2H),7.50(m,2H),7.26(s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝4Hz,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)；MS(ES)：547與549[各M＋H]＋ .
實例59
4－(2－{[4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基)－2－(甲磺醯基)苯基]氧基)乙基)嗎福啉之製備 a)NaHCO3 ,Na2 SO3 ,H2 O,85℃,然後為Me2 SO2 ,NaHCO3 ,H2 O,120℃；b)雙(品吶可基)二硼,Pd(dppf),KOAc,DMSO,100℃；c)(Ph3 P)4 Pd,5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2,5－二氯苯基)－3－三氟甲基－1H－吡唑,Na2 CO3 ,THF－水,80℃；d)BBr3 ,CH2 Cl2 ,25℃；K2 CO3 ,4－(2－氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽,DMF,100℃。
於1升燒瓶中稱量41.4克亞硫酸鈉、29克碳酸氫鈉及175毫升水。將此懸浮液在80－85℃下攪拌，並分次添加氯化磺醯(50克)，歷經3小時。持續加熱3小時，然後，使反應物在室溫下靜置3天。藉過濾收集中間物亞磺酸鹽，並添加水，接著在高真空下乾燥。使乾燥固體(45克)返回1升燒瓶，伴隨著28.0克碳酸氫鈉、25毫升硫酸二甲酯及63.75毫升水。將所形成之懸浮液於120－125℃下加熱，其係於其中變成溶液，歷經20小時，然後冷卻，且以醋酸乙酯與水洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使產物以己烷自二氯甲烷沉澱，並在高真空下乾燥，而得中間物4－溴基－2－甲烷磺醯基－1－甲氧基－苯，為無色粉末，產率：31.1克(67%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.08(2,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),6.96(d,J＝8Hz,1H),4.00(s,3H),3.21(s,3H).
於500毫升燒瓶中稱量15.48克(58.4毫莫耳)溴化物、23克二羥基硼烷酯、21克醋酸鉀、5克二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物及150毫升DMSO。將所形成之懸浮液在~100℃下加熱20小時，然後冷卻，並以200毫升醋酸乙酯與200毫升水稀釋。將此懸浮液經過矽藻土過濾，以移除固體，並將濾液轉移至分液漏斗。分離水相，並以醋酸乙酯洗滌。合併醋酸乙酯洗液，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，65 x 200毫米SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至100%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮。使已部份純化之產物溶於醋酸乙酯中，並以己烷使其沉澱。將中間物2－(3－甲烷磺醯基－4－甲氧基－苯基)－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜回收，為輕微黃色粉末，產率：12.56克(77%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.43(s,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝8Hz,1H),4.02(s,3H),3.20(s,3H),1.33(s,12H).
於250毫升燒瓶中稱量5.0克(11.3毫莫耳)5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2,5－二氯苯基)－3－三氟甲基－1H－吡唑、(4.43克(14.2毫莫耳)二羥基硼烷酯及100毫升THF。將所形成之溶液在80－85℃下加熱，並添加~1克肆三苯膦鈀(0)，接著為10毫升1.0M Na2 CO3 。使反應物在80－85℃下保持3小時，然後濃縮，以移除THF。將殘留物以醋酸乙酯與1.0M碳酸鈉洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，65 x 200毫米，SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至60%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得中間物甲氧基化合物，為黃色固體，產率：2.75克(44%)。
將上述之甲氧基化合物2.60克(4.75毫莫耳)稱重置於250毫升燒瓶中，伴隨著75毫升二氯甲烷。使所形成之溶液冷卻至－70℃，並添加14毫升二氯甲烷中之1.0M BBr3 。使反應物溫熱至室溫，於此溫度下保持4小時。然後，藉由添加甲醇使反應淬滅，並在真空中濃縮。將殘留物以醋酸乙酯與1M HCl洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，40 x 150毫米，SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至60%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，獲得中間物4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2－(甲磺醯基)酚，為無色固體，產率：1.39克(54.9%)；MS(ES)：533與535[各M＋H]＋ .
於50毫升燒瓶中稱量249.2毫克(467毫莫耳)酚、263毫克碳酸鉀、368毫克(1.98毫莫耳)4－(2－氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽及3毫升DMF。將所形成之懸浮液在100－105℃下加熱30分鐘，然後以醋酸乙酯與1.0M碳酸鈉洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，25 x 150毫米，SiO2 ，梯度溶離從100%二氯甲烷至89：10：1二氯甲烷－甲醇－氫氧化銨，歷經45分鐘)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，接著溶於二氯甲烷中，及藉由添加己烷使產物沉澱。藉過濾收集沉澱物，並乾燥，獲得產物，為灰白色固體，產率：78毫克(26%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.11(s,1H),7.67(d,J＝8Hz,1H),7.59(s 1H),7.49(m,2H),7.12(d,J＝4Hz,1H),7.04(d,J＝8Hz,1H),6.86(s,1H),6.81(d,J＝4Hz,1H),4.26(t,J＝5Hz,2H),3.70(t,J＝5Hz,4H),3.33(s,3H),2.87(t,J＝5Hz,2H),2.58(t,J＝5Hz,4H)；MS(ES)：646與648[各M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例，經由以烷基鹵化物取代4－(2－氯乙基)嗎福啉鹽酸鹽而製成：．5－(2－{[4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2－(甲磺醯基)苯基]氧基}乙基)－1H－四唑；MS(ES)：629與631[各M＋H]＋ .
．2－{[4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}－2－(甲磺醯基)苯基]氧基}乙醇；MS(ES)：577與579[各M＋H]＋ .
用於製備本發明實例之另一種方法係如實例60所示。使4,4,4－三氟－1－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－丁烷－1,3－二酮直接與肼縮合，以形成吡唑3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－5－三氟甲基－1H－吡唑。吡唑譬如3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－5－三氟甲基－1H－吡唑之烷基化作用，可造成位置異構物之混合物，其可由熟諳此藝者分離。
實例60
1－[(5－氯基－2－噻吩基)甲基]－3－(5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－5－(三氟甲基)－1H－吡唑之製備
於100毫升燒瓶中稱量5.18克(13.8毫莫耳)4,4,4－三氟－1－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－丁烷－1,3－二酮、50毫升甲苯及450微升(14.3毫莫耳)肼。將所形成之溶液在100℃下加熱21小時。然後，使反應物在真空中濃縮，並藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，70克SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至20%醋酸乙酯，歷經30分鐘)部份純化。合併適當溶離份，在真空中濃縮，及以己烷自醋酸乙酯沉澱，而得中間物3－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－5－三氟甲基－1H－吡唑，為輕微黃色半結晶性固體，產率：1.24克(24%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.15(s,1H),7.86(d,J＝8Hz,2H),7.62(t,J＝8Hz,1H),7.45(d,J＝4Hz,1H),7.39(d,J＝4Hz,1H),6.70(s,1H),3,12(s,3H)；MS(ES)：373[M＋H]＋ .
於8毫升小玻瓶中稱量96.6毫克(259微莫耳)吡唑、93.5毫克碳酸鉀、1毫升DMF及35.6微升2－氯基－5－氯基甲基噻吩。將反應物於80－85℃下加熱3小時，然後以醋酸乙酯與水洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。HPLC分析顯示產物為異構物之1：1混合物。使每一個藉逆相HPLC純化法純化，而得產物，為無色蠟類。
1－[(5－氯基－2－噻吩基)甲基]－3－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－5－(三氟甲基)－1H－吡唑：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ8.19(s,1H),7.86(m,2H),7.60(t,J＝8Hz,1H),7.39(d,J＝4Hz,1H),7.34(d,J＝4Hz,1H),6.86(m,2H),6.78(d,J＝4Hz,1H),5.47(s,2H),3.11(s,3H)；MS(ES)：503[M＋H]＋ .
1－[(5－氯基－2－噻吩基)甲基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(s,1H),7.88(m,2H),7.64(t,J＝8Hz,1H),7.44(d,J＝4Hz,1H),7.17(d,J＝4Hz,1H),6.75(d,J＝4Hz,1H),6.71(m,2H),5.56(s,2H),3.13(s,3H)；MS(ES)：503[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例，經由以適當試劑取代2－氯基－5－氯基甲基噻吩而製成。
．3－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－噻吩基羰基)－5－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.43(0.5H,dd,J＝1,4Hz),8.33(0.5H,dd,J＝1,4Hz),8.23(0.5H,t,J＝1Hz),8.18(0.5H,t,J＝1Hz),7.86－7.96(m,3H),7.63(1H,q,J＝8Hz),7.49(1H,m),7.44(0.5H,d,J＝4Hz),7.40(0.5H,d,J＝4Hz),7.21－7.28(1H,m),7.20(0.5H,s),6.89(0.5H,s),3.13(1.5H,s),3.11(1.5H,s)；MS(ES)：483[M＋H]＋ .
．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－噻吩基羰基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.43(0.5H,dd,J＝1,4Hz),8.33(0.5H,dd,J＝1,4Hz),8.23(0.5H,t,J＝1Hz),8.18(0.5H,t,J＝1Hz),7.86－7.96(m,3H),7.63(1H,q,J＝8Hz),7.49(1H,m),7.44(0.5H,d,J＝4Hz),7.40(0.5H,d,J＝4Hz),7.21－7.28(1H,m),7.20(0.5H,s),6.89(0.5H,s),3.13(1.5H,s),3.11(1.5H,s)；MS(ES)：483[M＋H]＋ .
．5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(苯磺醯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(1H,m),7.96－7.81(4H,m),7.74－7.60(2H,m),7.58－7.48(2H,m),7.45(1H,d),7.40(1H,d),6.67(1H,s),3.13(3H,s).MS(ES)：513[M＋H]＋ .．3－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(苯磺醯基)－5－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(1H,s),8.14(2H,d,J＝8Hz),7.88(2H,d,J＝8Hz),7.60(4H,m),7.38(2H,m),7.00(1H,s),3.11(3H,s)；MS(ES)：513[M＋H]＋ ．1－[(2,4－二氟苯基)甲基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.14(1H,m),7.89(1H,m),7.83(1H,m),7.63(1H,t),7.39(1H,d),7.06(1H,d),6.95(1H,m),6.89－6.79(2H,m),6.74(1H,s),5.54(2H,s),3.11(3H,s).MS(Es)：499[M＋H]＋ .
．1－[(2,4－二氟苯基)甲基]－3－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－5－(三氟甲基)－1H－吡唑；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(1H,m),7.91－7.81(2H,m),7.60(1H,t),7.39(1H,d),7.34(1H,d),7.10(1H,m),6.92－6.79(3H,m),5.48(2H,s),3.10(3H,s).MS(ES)：499[M＋H]＋ .
本發明之其他實例係藉由如圖式23中所示之不同組裝途徑製成。類似實例60,1－(5－溴基噻吩－2－基)－4,4,4－三氟－丁烷－1,3－二酮可與肼直接縮合，以形成吡唑。按實例60，醯化作用或烷基化作用可產生異構物之混合物，可將其在溴化物之階段下分離，或可於芳基偶合後分離此種混合物。
實例61
[3－(5－{1－[(2,4－二氟苯基)甲基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]醋酸之製備
於250毫升燒瓶中稱量5.00克(23.2毫莫耳)(3－溴苯基)醋酸、50毫升甲醇及50毫升二氧陸圜(Aldrich)中之4.0M HCl。將反應物在室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。將殘留物以醋酸乙酯與10%氫氧化銨洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。回收中間物(3－溴苯基)醋酸甲酯，為無色油，產率5.2克(98%)。
於250毫升燒瓶中稱量5.18克酯(22.6毫莫耳)，伴隨著7.51克雙(品吶可基)二硼、6.6克碳酸鉀、68毫升DMSO及1.1克二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物。將所形成之懸浮液在80－85℃下加熱過夜，接著以水與醚洗滌至分液漏斗中。將醚分離，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，兩個70克管柱，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，而得中間物[3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)苯基]醋酸甲酯，為輕微黃色油，產率：3.02克(47%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.73(m,2H),7.3－7.4(m,2H),3.70(s,3H),3.65(s,2H),1.36(s,12H).
於500毫升燒瓶中稱量15.1克(50.15毫莫耳)4,4,4－三氟－1－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－丁烷－1,3－二酮、150毫升甲苯及1.575毫升(1.1當量)肼。使中間物腙自溶液沉澱15分鐘，然後將反應物加熱至100－105℃，於此溫度下保持18小時。接著，使反應物於真空中濃縮至乾涸，並使殘留物溶於二氯甲烷中，且以己烷沉澱。藉過濾收集半結晶性沉澱物，並在高真空下乾燥，而得中間物5－(5－溴基噻吩－2－基)－3－三氟甲基－1H－吡唑，為無色固體，產率：9.90克(66%)。
於500毫升燒瓶中稱量5.0克(16.8毫莫耳)吡唑、5.4克碳酸鉀、4.7克(22.7毫莫耳)1－溴基甲基－2,4－二氟苯及50毫升DMF。將所形成之懸浮液於100－105℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。將反應物以醋酸乙酯與水洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使所形成之異構物混合物藉由矽膠急驟式層析(5 x 30公分，5%醋酸乙酯－己烷)純化，而得5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2,4－二氟－苄基)－3－三氟甲基－1H－吡唑，為無色油，產率：2.21克(31%)與3－(5－溴－噻吩－2－基)－1－(2,4－二氟苄基)－5－三氟甲基－1H－吡唑，為無色油，產率：4.62克(65%)。
於250毫升燒瓶中稱量1.124克(2.66毫莫耳)5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2,4－二氟－苄基)－3－三氟甲基－1H－吡唑、1.5克二羥基硼烷酯(5.43毫莫耳)、100毫升THF及10毫升1.0M碳酸鈉。將所形成之溶液在80－85℃下，於油浴中加熱，並添加318毫克肆三苯膦鈀(0)。將反應物加熱18小時，然後在真空中濃縮，以移除THF。將殘留物以醋酸乙酯與1.0M碳酸鈉洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，70克SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，而得中間物(3－{5－[1－(2,4－二氟苄基)－5－三氟甲基－1H－吡唑－3－基]－噻吩－2－基}－苯基)醋酸甲酯，為無色油，產率：445毫克(34%)。
使中間物酯溶於10毫升THF、10毫升甲醇中，並添加LiOH－H2 O之溶液(150毫克，在2毫升水中)。將所形成之溶液於60－65℃下攪拌3小時，然後在真空中濃縮，以移除甲醇。將殘留物以二氯甲烷與水洗滌至分液漏斗中。分離水相，並藉由添加濃HCl酸化。接著，將水相以二氯甲烷洗滌三次，並合併洗液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化，而得酸，為無色固體，產率：52毫克(12%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.5－7.55(m,3H),7.40(d,J＝4Hz,1H),7.34(t,J＝8Hz,1H),7.23(m,2H),7.09(s,1H),7.0－7.08(m,2H),5.59(s,2H),3.59(s,2H)；MS(ES)：479[M＋H]＋
下列化合物係基本上根據前述實例，經由取代適當試劑而製成：．[3－(5－{1－[(5－氯基－2－噻吩基)甲基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]醋酸；1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.55－7.49(2H,m),7.38(1H,m),7.31(1H,d),7.27(1H,m),7.11(1H,d),6.73(1H,d),6.68(1H,d),6.66(1H,s),5.54(2H,s),3.70(2H,s).MS(ES)：483[M＋H]＋ .
實例62
5－{5－[3－(胺基磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2,5－二氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸1－甲基乙酯之製備
於25毫升燒瓶中稱量114毫克(224毫莫耳)1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－(3－胺磺醯基苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯、156毫克KF、4毫升異丙醇及200微升濃HCl。將反應物於80－85℃下加熱3天。然後，將反應物以醋酸乙酯與水洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使產物藉由矽膠急驟式層析(Jones Flashmaster，25克SiO2 ，梯度溶離從20%醋酸乙酯至60%醋酸乙酯，歷經30分鐘)進一步純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，而得產物，為無色粉末，產率：53.3毫克(44%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.05(s,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.59(s,1H),7.44－7.51(m,3H),7.21(d,J＝4Hz,1H),7.13(s,1H),6.81(d,J＝4Hz,1H),5.33(七重峰,J＝6Hz,1H),5.08(s,2H),1.41(d,J＝7Hz,6H)；MS(ES)：536[M＋H]＋ .
實例63
[4－{5－[1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基)－2－(甲磺醯基)苯基]甲醇之製備 a)LiBH4 ,THF,85℃；b)MCPBA,CH2 Cl2 ,25℃；c)雙(品吶可基)二硼,Pd(dppf),KOAc,DMSO,100℃。d)(Ph3 P)4 Pd,5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2,5－二氯苯基)－3－三氟甲基－1H－吡唑,Na2 CO3 ,THF－水,80℃。
4－溴基－2－甲硫基－苯甲酸乙酯係按實例53中所述製成。於1升燒瓶中稱量27.5克酯(99.9毫莫耳)與150毫升THF。然後，添加2.0M LiBH4 在THF中之溶液(50毫升，100毫莫耳)，並將反應物加熱至80－85℃，於此溫度下保持23小時。接著，將反應物自加熱移除，而當其藉由添加丙酮使反應淬滅時，在冰浴中冷卻。然後，使反應物在真空中濃縮，並以醋酸乙酯與1M HCl洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。回收中間物(4－溴基－2－甲硫基－苯基)－甲醇，為無色油，其係於靜置時固化，產率：25.5克(100＋ %)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.24－7.34(m,3H),4.69(s,2H),2.50(s,3H).
然後，使醇溶於250毫升二氯甲烷中，於冰浴中冷卻至0－3℃，及分次添加44克3－氯過苯甲酸(最高77%，Aldrich)。接著使反應溫熱至室溫，其係在此溫度下保持22小時。然後，使反應物在真空中濃縮，以移除二氯甲烷，並將殘留物以醋酸乙酯與1M NaOH洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以1M NaOH洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，65 x 200毫米，SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至100%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，而得中間物(4－溴基－2－甲烷磺醯基－苯基)－甲醇，為無色半結晶性固體，產率：17.13克(65%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.18(s,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.46(d,J＝8Hz,1H),4.92(s,2H),3.19(s,3H),2.94(br s,1H).
於1升燒瓶中稱量17.13克溴化物、25克雙(品吶可基)二硼、5.0克二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物、23克醋酸鉀及175毫升DMSO。將所形成之懸浮液在98－102℃下加熱18小時，然後以200毫升醋酸乙酯與200毫升水稀釋。將所形成之懸浮液經過矽藻土過濾，以移除固體，並將濾液轉移至分液漏斗。分離水相，並以醋酸乙酯洗滌。合併醋酸乙酯洗液，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，65 x 200毫米，SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至40%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮。使已部份純化之產物溶於二氯甲烷中，並以己烷沉澱。回收中間物[2－甲烷磺醯基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－苯基]－甲醇，為灰白色粉末，產率：8.78克(43%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.45(s,1H),8.04(d,J＝8Hz,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),4.96(s,1H),3.17(s,3H),1.35(s,6H),1.24(s,6H).
於250毫升燒瓶中稱量2.52克(5.7毫莫耳)5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(2,5－二氯苯基)－3－三氟甲基－1H－吡唑、3.6克二羥基硼烷酯及100毫升THF。將所形成之溶液在80－85℃下加熱，並添加~200毫克肆三苯膦鈀(0)。將反應加熱3小時，然後冷卻，及濃縮以移除THF。將殘留物以醋酸乙酯與1.0M碳酸鈉洗滌至分液漏斗中。分離醋酸乙酯，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使粗產物藉由矽膠急驟式層析(Biotage，25 x 150毫米SiO2 ，梯度溶離從100%己烷至100%醋酸乙酯，歷經1小時)純化。合併適當溶離份，並在真空中濃縮，而得產物，為無色固體，產率：348毫克(11%)；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.17(s,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.5－7.6(m,2H),7.50(m,2H),7.26(s,1H),6.89(s,1H),6.85(d,J＝4Hz,1H),4.96(s,2H),3.20(s,3H)；MS(ES)：547與549[各M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例，經由取代適當試劑而製成：．[2－(甲磺醯基)－4－(5－{3－(三氟甲基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]甲醇；MS(ES)：548[M＋H]＋ .
實例64
2－(3－(5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)苯氧基)－2－甲基丙酸)之製備
於2－(3－(5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)苯氧基)－2－甲基丙酸第三－丁酯(47毫克，84微莫耳)在二氯甲烷(0.5毫升)中之溶液內添加甲酸(1.0毫升)。將所形成之淡橘色溶液於環境溫度下攪拌。於環境溫度下5小時後，反應物之LC/MS分析顯示~5%起始酯殘留。於環境溫度下攪拌7小時後，使反應混合物在減壓下濃縮，而得粗產物。將此物質藉急驟式管柱層析純化，以CH2 Cl2 至10% McOH/CH2 Cl2 之梯度液溶離，而得2－(3－(5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)苯氧基)－2－甲基丙酸(21.7毫克，51%產率)，為灰白色泡沫物。MS(ES)：509[M＋H]＋ .
如圖式24中所描繪，於C－苯基上之羥基可被轉變成其他基團。可使苄氧基苯基吡唑024ES01 (以類似實例2c之方式製備)去除保護，而得羥苯基吡唑024ES02 。自由態羥基可被衍化，經由：銅所媒介之芳基二羥基硼烷偶合，以獲得二芳基醚類024ES03 ，與醇類之Mitsunobu反應而得芳基－烷基醚類024ES04 ，與雜芳基鹵化物反應，而得芳基－雜芳基醚類024ES05 ，或以烷基鹵化物烷基化，而得芳烷基醚類024ES06 ，其可進一步衍化或轉變(參閱024ES07 )。
實例65
2－(4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)嘧啶
實例65a 3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)酚之製備
於5－(3－(苄氧基)苯基)－1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑在MeOH(100毫升)中之溶液內添加10%鈀/碳(1.04克)。使黑色懸浮液在帕爾氫化器上，於40－50psi氫壓力下振盪5小時。於此段時間下，如藉HPLC分析所証實，反應係不完全。將反應懸浮液以另外之Pd/C處理，並於60psi氫壓力下再振盪16小時。於此段時間，HPLC顯示無殘留之起始5－(3－(苄氧基)苯基)－1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，然後充分地以MeOH洗滌。於減壓下濃縮濾液，而得3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)酚，為易碎性泡沫物。此物質係足夠純，以供使用於後續轉變。MS(ES)：339[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]酚，MS(ES)：339[M＋H]＋ .
實例65b 2－(4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)嘧啶之製備
於4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)酚(參考下文之氫化作用)(60毫克，180微莫耳)與Cs2 CO3 (140毫克，400微莫耳)在乙腈(2毫升)中之懸浮液內添加2－氯基嘧啶(66毫克，580微莫耳)。然後，將此懸浮液於油浴中加熱至80℃。於80℃下攪拌16小時後，將此懸浮液過濾經過矽膠充填柱(1克)，將其以EtOAc溶離。使濾液在減壓下濃縮，並藉急驟式管柱層析純化，以10%至30% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得2－(4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)嘧啶(55毫克，75%產率)，為白色粉末。MS(ES)：417[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：2－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)吡,MS(ES)：417[M＋H]＋ .
實例66
2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)醋酸
實例66a 2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)醋酸甲酯之製備
於3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)酚(229毫克，0.68毫莫耳)與K2 CO3 (179毫克，1.3毫莫耳)在乙腈(3.0毫升)中之懸浮液內添加溴醋酸甲酯(85微升，0.90毫莫耳)。將此懸浮液於環境溫度下攪拌16小時，此時HPLC分析顯示轉化成產物，伴隨著稍微較長之滯留時間。將反應懸浮液經過矽藻土之填充柱過濾，然後將其以EtOAc充分地洗滌。使濾液濃縮，而得淡黃色油。將此物質藉急驟式管柱層析進一步純化，以0%至28% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)醋酸甲酯(158毫克，57%產率)，為油狀物。MS(ES)：411[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)乙醇，MS(ES)：383[M＋H]＋ .
．({4'－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基}氧基)醋酸乙酯，MS(ES)：512[M＋Na]＋ .
．2－({4'－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基}氧基)－N,N－二乙基乙醯胺，MS(ES)：540[M＋Na]＋ .
．胺基甲酸4'－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基(1－甲基乙基)酯，MS(ES)：512[M＋Na]＋ .
實例66b 2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)醋酸之製備
於2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)醋酸甲酯(140毫克，0.34毫莫耳)在MeOH(5毫升)中之溶液內添加氫氧化鋰單水合物(60毫克，1.42毫莫耳)。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌18小時。然後，於減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於CH2 Cl2 與H2 O中。藉由添加1N HCl使水溶液呈酸性。分離液層，並將酸性水溶液以CH2 Cl2 進一步萃取(3x)。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾及在減壓下濃縮。使此白色固體溶於溫熱CH2 Cl2 與己烷中，並使所形成之溶液在冰浴中冷卻。過濾，以己烷洗滌，並使已沉澱之固體乾燥，獲得2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基)苯氧基)醋酸(69毫克，51%產率)，為白色固體。MS(ES)：397[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)醋酸，MS(ES)：397[M＋H]＋ .
實例67
4－(2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)乙基)嗎福啉之製備
於3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)酚(155毫克，0.5毫莫耳)與三苯膦(170毫克，0.65毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內添加2－嗎福啉基乙醇(72微升，0.59毫莫耳)。使溶液在冰浴中冷卻，並以偶氮二羧酸二異丙酯(125微升，0.64毫莫耳)處理。於數分鐘後，移除冰浴，並將反應物攪拌，同時溫熱至環境溫度。在攪拌16小時後，LC/MS分析顯示所要之產物與氧化三苯膦，為主要吸收峰。於減壓下濃縮反應溶液，並將所形成之黃色油藉急驟式管柱層析純化，以30%，接著為40% EtOAc/己烷，然後為CH2 Cl2 至4% MeOH/CH2 Cl2 之梯度液溶離。已發現所獲得之白色固體係被氧化三苯膦污染。使此粗產物藉由正相預備HPLC進一步純化，以CH2 Cl2 至10%異丙醇/CH2 Cl2 之梯度液溶離，而得4－(2－(3－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯氧基)乙基)嗎福啉(139毫克，67%產率)，為濃稠漿液。MS(ES)：452[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－({3－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)－N,N－二甲基乙胺.MS(ES)：410[M＋H]＋ .
．1－[2－({3－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)乙基]六氫吡啶.MS(ES)：450[M＋H]＋ .
．2－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)－N,N－二甲基乙胺，MS(ES)：410[M＋H]＋ .
．4－[2－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)乙基]嗎福啉，MS(ES)：452[M＋H]＋ .
．1－[2－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]苯基}氧基)乙基]六氫吡啶，MS(ES)：450[M＋H]＋ .
實例68
1－(2－氯苯基)－5－(4－{[3－(甲磺醯基)苯基]氧基}苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑
使4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)酚(169毫克，0.5毫莫耳)、3－甲磺醯基苯基二羥基硼烷(200毫克，1毫莫耳)、Cu(OAc)2 (181毫克，1毫莫耳)與NEt3 (35微升，2.5毫莫耳)及分子篩(4A)在DCM中之混合物於20℃下振盪過夜。藉過濾移除固體，並蒸發濾液，獲得粗製物，將其在矽膠上藉管柱層析純化，以EtOAc－己烷(1：4至1：2)溶離，而得1－(2－氯苯基)－5－(4－{[3－(甲磺醯基)苯基]氧基}苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(88毫克)。1 H－NMR：CDCl3 ：7.68(m,1H),7.55(m,2H),7.48(m,1H),7.62－7.40(m,2H),7.27(m,2H),7.21(m,1H),6.93(m,1H),6.80(s,1H),3.04(s,3H),MS(ES)：493[M＋H]＋ .
如圖式25中所描繪，胺基磺醯基可被引進至噻吩環中。可使噻吩吡唑025ES01 (以類似實例2c之方式製備)藉由氯基磺酸之作用磺酸化，而得磺酸025ES02 。轉化成氯化磺醯類025ES03 ，接著以胺類在鹼性條件下之衍化作用，係獲得磺醯胺類0025ES04 。
實例69
1－(5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基磺醯基)－4－甲基六氫吡
實例69a 5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－磺酸之製備
將氯基磺酸(1.0毫升，15毫莫耳)逐滴添加至1－(2－氯苯基)－5－(噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(1.0克，3.2毫莫耳)在CH2 Cl2 (22毫升)中之冷(－78℃)溶液內。於－78℃下攪拌75分鐘後，移除冷卻浴，並使褐色溶液溫熱至環境溫度。於環境溫度下攪拌31/2小時後，將反應混合物傾倒在冰上，且以CH2 Cl2 稀釋。分離乳白色下層有機相，並以Na2 SO4 脫水乾燥。過濾，並在減壓下濃縮有機物質，獲得兩相混合物，使其在高真空下進一步向下泵送。此物質之NMR與GC/MS分析顯示其並非產物。使得自處理之水相以Na2 SO4 飽和，並以EtOAc萃取(3x)。使此等有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－磺酸，為黃色漿液。將此粗製物質帶到氯化磺醯形成，而無需純化。MS(ES)：409[M＋H]＋ .
實例69b 5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－磺醯氯之製備
使5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－磺酸(~3.2毫莫耳，得自前一步驟)與苯(5.0毫升)在反應小玻瓶中合併。將此混合物以二氯化亞硫醯(5.0毫升，69毫莫耳)與催化量之二甲基甲醯胺(0.1毫升)處理。然後，將反應物於油浴中加熱至回流。於回流1小時後，使反應混合物在減壓下濃縮，而得黃色油，使其在減壓下部份固化。將此粗製物質藉急驟式管柱層析純化，以10%至30% EtOAc/己烷之梯度液溶離。收集含產物之溶離份，並濃縮，而得氯化5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－磺醯，為淡黃色油。將大部份純物質繼續進行至後續轉變，而無需進一步純化。
實例69c 1－(5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基磺醯基)－4－甲基六氫吡 之製備
使三乙胺(0.15毫升，1.1毫莫耳)與少量DMAP溶於反應小玻瓶中之1,2－二氯乙烷(2毫升)內。將此溶液以1－甲基六氫吡(50微升，0.45毫莫耳)處理，接著以在1,2－二氯乙烷中之溶液(1毫升)，以氯化5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－磺醯(145毫克，0.34毫莫耳)處理。於環境溫度下攪拌41/2小時後，經由以CH2 Cl2 與水稀釋，使反應淬滅。添加飽和NaHCO3 ，並將鹼性水溶液以CH2 Cl2 萃取(3x)。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗產物，為淡黃色油。將此粗產物藉急驟式管柱層析純化，以CH2 Cl2 至16%乙腈/CH2 Cl2 之梯度液溶離，而得1－(5－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基磺醯基)－4－甲基六氫吡(90.5毫克，54%產率)，為易碎性白色泡沫物。MS(ES)：491[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－({5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}磺醯基)六氫吡啶.MS(ES)：476[M＋H]＋ .
如圖式26中所描繪，吡唑－羧酸可被轉變成吡唑－醯胺類。羧酸0026ES01 (以類似實例2c之方式製備)可藉由氯化草醯之作用被轉化成其相應之氯化醯026ES02 。與各種胺類在鹼性條件下之反應，會導致其相應之醯胺類026ES03 。
實例70
1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}六氫吡啶－4－羧酸甲酯
實例70a 1－(2－氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－氯化碳醯之製備
於1－(2－氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－羧酸(160毫克，0.35毫莫耳)在PhH(1.0毫升)中之懸浮液內添加少量DMF。將氯化草醯(60微升，0.69毫莫耳)添加至此懸浮液中。於環境溫度下攪拌15分鐘後，氣體釋出已停止，且只有部份固體已溶解。25分鐘後，添加二氧陸圜(2.0毫升)。有更新氣體釋出，並溶解大部份固體。30分鐘後，添加另外之氯化草醯(50微升，0.57毫莫耳)。有激烈氣體釋出，並在攪拌總共90分鐘後，使反應混合物在減壓下濃縮，而得1－(2－氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－氯化碳醯，為淡褐色泡沫物。將此物質繼續進行至後續醯化作用，而無需純化。
實例70b 1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}六氫吡啶－4－羧酸甲酯之製備
於1－(2－氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－氯化碳醯(0.23毫莫耳粗製物，得自前一步驟)在CDCl3 (1.2毫升)中之溶液內添加N,N－二異丙基乙胺(150微升，0.86毫莫耳)與少量DMAP。將所形成之混合物以六氫異菸鹼酸甲酯(62微升，0.46毫莫耳)處理。於環境溫度下攪拌3小時後，藉由以H2 O稀釋，並以CH2 Cl2 稀釋，使反應淬滅。分離液層，並將鹼性水層以CH2 Cl2 萃取。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得粗產物。將此物質藉急驟式管柱層析純化，以0%至16% MeCN在CH2 Cl2 中之梯度液溶離，而得1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}六氫吡啶－4－羧酸甲酯(11毫克，8%產率)，為白色粉末。MS(ES)：584[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－六氫吡啶－1－基－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：541.3[M＋H]＋ .
．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(四氫吡咯－1－基羰基)－1H－吡唑，MS(ES)：512[M＋H]＋ .
．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}－4－甲基六氫吡啶，MS(ES)：540[M＋H]＋ .
．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}－4－甲基六氫吡，(ES)：541[M＋H]＋ .
．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－[3－(三氟甲基)苯基]－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：602[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2,6－二氯苯基)－N－(2,2,2－三氟乙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：604[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－N－(2,2,2－三氟乙基)－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：603[M＋H]＋ .
．4－氯基－5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－N－(2,2,2－三氟乙基)－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－羧醯胺．MS(ES)：637[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2,6－二氯苯基)－N－(2－羥基－1,1－二甲基乙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：592[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2,6－二氯苯基)－N－(1,1－二甲基乙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：578[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－N－環丙基－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：560[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－N－環丁基－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－羧醯胺,MS(ES)：576[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－N－環戊基－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－羧醯胺，MS(ES)：590[M＋H]＋ .
如圖式27中所描繪，聯苯基吡唑可自肼與二酮基酯之縮合開始而製成，且可在吡唑環上被氯化。肼027ES01 可按實例2c與二酮類027ES02 縮合，而得吡唑027ES03 。然後，027ES03 之酯官能基可以類似實例5之方式藉由烷基鎂鹵化物之作用，轉化成三級醇027ES04 。接著，可使所形成之芳基溴化物在類似實例1c中之鈀催化偶合條件下偶合至二羥基硼烷，而得聯芳基類027ES05 。然後，可使027ES05 之吡唑核經由以NBS或NCS處理而鹵化，獲得鹵基吡唑027ES06 。
實例71
2－(5－(3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇
實例71a 2－(5－(4－溴苯基)－1－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇之製備
於環境溫度下經攪拌之5－(4－溴苯基)－1－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(393毫克，0.9毫莫耳)在無水甲苯(9毫升)中之懸浮液內逐滴添加溴化甲基鎂(1.4毫升，在醚中之3.0M溶液，4.2毫莫耳)。於環境溫度下攪拌2 1/4小時後，藉由添加飽和氯化銨與EtOAc使反應混合物淬滅。將水層以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得2－(5－(4－溴苯基)－1－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，為橘黃色油，將其繼續進行至後續步驟。GC/MS(EI,＝426[M＋ ]
實例71b 2－(5－(3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇之製備
於2－(5－(4－溴苯基)－1－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(115毫克，0.27毫莫耳)與3－(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷(66毫克，0.33毫莫耳)在1,2－二甲氧基乙烷(1.5毫升)中之溶液內添加K2 CO3 (110毫克，0.80毫莫耳)與H2 O(1.5毫升)。將所形成之兩相懸浮液於環境溫度下攪拌，並以氮噴射10分鐘。然後，將反應物以二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)－二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(15毫克，18微莫耳)處理，並在油浴中加熱至80℃。將反應物於80℃下加熱三小時，接著使其冷卻至環境溫度過夜。以EtOAc與H2 O稀釋已冷卻之反應混合物。將水層以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物，為暗色油。使粗產物藉由急驟式－管柱層析純化，以10%至100%EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得2－(5－(3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(122毫克，90%產率)，為灰白色粉末。MS(ES)：501[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－{5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：502[M＋H]＋ .
．2－{1－(2－氯苯基)－5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：467[M＋H]＋ .
．4'－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－N－(1－甲基乙基)聯苯基－3－羧醯胺，MS(ES)：474[M＋H]＋ .
．4'－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(二甲胺基)乙基]聯苯基－3－羧醯胺，MS(ES)：503[M＋H]＋ .
．2－{1－(2－氯苯基)－5－[4'－(乙基磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：481[M＋H]＋ .
．2－{1－(2－氯苯基)－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：481[M＋H]＋ .
．2－{1－(2－氯苯基)－5－[3－氟基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：485[M＋H]＋ .
．2－{5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ .
．1－(5－{4－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]苯基}－2－噻吩基)乙酮，MS(ES)：419(M－OH)．5－{4－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]苯基}噻吩－2－羧甲醛，MS(ES)：405(M－OH)．2－[1－(2－氯苯基)－5－{4－[2－(甲氧基)嘧啶－5－基]苯基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：421[M＋H]＋
實例72
2－[1－(2－氯苯基)5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]呋喃－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇
實例72a 4－溴－呋喃－2－羧酸之製備
於裝有高架機械攪拌器與回流冷凝管之500毫升三頸圓底燒瓶中裝填4,5－二溴－呋喃－2－羧酸(57.0克，211毫莫耳)、H2 O(168毫升)及HOAc(42毫升)。將燒瓶之第三頸部以塞子塞住，並將此懸浮液以被保持在125－130℃下之溫度控制加熱罩加熱至回流。分次添加Zn粉劑(24.9克，381毫莫耳)(預先在研缽與杵棒中研磨以團塊破碎)，歷經50分鐘。在大部份先前添加之部份已消失後，添加後續部份。添加Zn之第一部份後，所有4,5－二溴基呋喃－2－羧酸會溶解而得淡褐色溶液。於結束添加鋅後二十五分鐘，濃稠灰白色漿液已形成。於此段時間，反應漿液之HPLC分析顯示起始4,5－二溴基呋喃－2－羧酸完全消耗，並轉化成所要之產物。35分鐘後，停止加熱，並使漿液冷卻至環境溫度。於冷卻至環境溫度後，將反應漿液以冷H2 O(175毫升)稀釋，在冰浴中冷卻，然後過濾。將白色與灰色固體以冷H2 O沖洗，並於濾器上乾燥3小時。接著，將產物/Zn混合物在高真空下向下泵送，伴隨著溫和加熱，以獲得白灰色薄片。使一部份所形成之固體(37.3克)溶於溫熱丙酮(1.8升，溶解度約20克/升)中。將所形成之溶液過濾，以移除殘留鋅粉，然後在減壓下濃縮，而得4－溴－呋喃－2－羧酸，為白色粉末。將此物質繼續進行至氯化醯形成，而無需純化。1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.96(1H,d,J＝0.8Hz),7.04(1H,d,J＝0.8Hz)。
實例72b 4－溴基呋喃－2－氯化碳醯之製備
將粗製4－溴－呋喃－2－羧酸(30克，157毫莫耳)放置在裝有磁攪拌棒與回流冷凝管之500毫升圓底燒瓶中，並將燒瓶交替地抽氣，及以氮充填數次。使固體懸浮於苯(400毫升)中，以SOCl2 (60毫升，823毫莫耳)處理，及在加熱罩中將混合物加熱至回流。暗焦油狀物質係於反應過程期間在反應燒瓶壁上形成。於回流下~135分鐘後，使反應物之試樣在減壓下濃縮，並以1 3 C NMR分析。NMR十分純淨，且顯示反應已完成。[1 3 C－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 154.9,147.6,146.3,126.0,102.5]。於回流下~3小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度。使氯化醯之淡褐色上層清液溶液自暗色固體傾析，並以另外之苯沖洗固體。合併苯溶液，並於減壓下濃縮，而得4－溴基呋喃－2－氯化碳醯，為淡褐色油。將此粗製物質繼續進行至醯胺形成，而無需純化。
實例72c 4－溴－呋喃－2－羧酸甲氧基－甲基－醯胺之製備
使粗製4－溴基呋喃－2－氯化碳醯(理論上為157毫莫耳)溶於1升圓底燒瓶中之CH2 Cl2 (500毫升)內。將燒瓶浸沒於冰浴中，並添加N,O－二甲基羥基胺鹽酸鹽(19.5克，200毫莫耳)。然後，將冷懸浮液以N,N－二異丙基乙胺(75毫升，430毫莫耳)與少量4－(N,N－二甲胺基)吡啶(觸媒)處理。於添加4－(N,N－二甲胺基)吡啶數分鐘後，將冰浴移除，並使淡橘色溶液溫熱至環境溫度。於環境溫度下靜置~16小時後，以水(100毫升)使淡褐色反應混合物淬滅，及以CH2 Cl2 (500毫升)稀釋。分離液層，並將有機層以1N HCl(2 x 100毫升)、H2 O(100毫升)及飽和NaHCO3 (50毫升)洗滌。使有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得4－溴－呋喃－2－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(25.7克，70%產率，得自粗製酸)，為淡褐色固體。物質之1 H NMR顯示其極純淨。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.60(1H,d,J＝0.8Hz),7.14(1H,d,J＝0.8Hz),3.77(3H,s),3.35(3H,s).
實例72d 1－(4－溴－呋喃－2－基)－乙酮之製備
製備4－溴－呋喃－2－羧酸甲氧基－甲基－醯胺(27.5克，117毫莫耳)在THF(350毫升)中之溶液，並於冰鹽浴中(<0℃)冷卻，於此溶液中慢慢地添加溴化甲基鎂(51毫升，在Et2 O中之3.0M溶液，153毫莫耳)，以致能夠保持溫度低於0℃。將所形成之灰白色/褐色懸浮液於~－10℃下攪拌。於1小時後，經NH4 Cl－淬滅液份之TLC分析顯示無起始醯胺存在。於－10℃下75分鐘後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(100毫升)使反應淬滅。添加另外之H2 O，接著為3N HCl水溶液(~40毫升)，以溶解固體。使所形成之兩相溶液於迴轉式蒸發器上濃縮，以移除大部份THF。將所形成之含水漿液以Et2 O稀釋，並添加3N HCl水溶液，使pH來到<7。分離液層，並將水層以Et2 O(3 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得1－(4－溴－呋喃－2－基)－乙酮(20.4克，92%產率)，為淡褐色固體。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.58(1H,d,J＝0.8Hz),7.18(1H,d,J＝0.8Hz),2.47(3H,s).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(2－氯苯基)－5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]呋喃－2－基}－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，MS(ES)：457[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯苯基)－5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]呋喃－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：457[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯苯基)－5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：473[M＋H]＋
如圖式28中所描繪，醯胺類與磺醯胺類可經由自由態胺基之醯化作用製備。甲醇028ES01 (以類似實例5之方式製成)可在類似實例1c之鈀催化偶合條件下與胺基苯基二羥基硼烷偶合，而得胺基聯芳基類028ES03 。然後，可使此等之胺官能基進一步在鹼性條件下衍化，而得醯基化或磺醯基化衍生物028ES04 。
實例73
N－(4'－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)聯苯－3－基)乙醯胺之製備
於2－(5－(3'－胺基聯苯－4－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(370毫克，0.37毫莫耳)在乙腈(1.6毫升)中之溶液內添加三乙胺(0.12毫升，0.86毫莫耳)，接著為氯化乙醯(27微升，380微莫耳)。然後，使反應小玻瓶在75℃下振盪過夜。於冷卻後，使反應溶液於減壓下濃縮，並將粗產物藉急驟式管柱層析純化，以0%至100% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得N－(4'－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－聯苯－3－基)乙醯胺(82毫克，49%產率)，為油狀物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.79(1H,s),7.49－7.42(4H,m),7.41－7.32(4H,m),7.31－7.21(3H,m),6.54(1H,s),2.68(1H,s),2.19(3H,s),1.69(6H,s).MS(ES)：445[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．N－{4'－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基}甲烷磺醯胺.MS(ES)：482[M＋H]＋ ．N－{4'－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基}－1,1,1－三氟甲烷磺醯胺.MS(ES)：535[M＋H]＋ .
實例74
2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(吡啶－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇
實例74a 4－(5－溴基噻吩－2－基)－4－酮基－2－(2－(吡啶－4－基)亞肼基)丁酸甲酯之製備
使4－肼基吡啶鹽酸鹽(366毫克，2.51毫莫耳)與4－(5－溴基噻吩－2－基)－2,4－二酮基丁酸甲酯(724毫克，2.5毫莫耳)懸浮於MeOH(12毫升)中，並加熱至回流，而得黃色溶液。於回流24小時後，使反應物冷卻至環境溫度，及在減壓下濃縮，而得橘色油。LC/MS分析顯示其係為腙之兩種異構物之混合物，伴隨著少量環化吡唑存在。將此物質繼續進行至脫水環化作用，以製備環化吡唑。MS(ES)：384[M＋H]＋ .
實例74b 5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(吡啶－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
使粗製(E－Z)－4－(5－溴基噻吩－2－基)－4－酮基－2－(2－(吡啶－4－基)亞肼基)丁酸甲酯(2.5毫莫耳，得自前一步驟)懸浮於甲苯(40毫升)中，以對－甲苯磺酸單水合物(735毫克，3.9毫莫耳)處理，並於Dean－Stark水分離器下加熱至回流過夜。此時LC/MS分析顯示環化吡唑產物之兩種區域異構物。使反應物冷卻，並以EtOAc、H2 O稀釋，及藉由小心添加固體Na2 CO3 鹼化。將鹼性水溶液以EtOAc萃取(3x)，並以水、鹽水洗滌合併之有機萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得橘色薄膜。使此物質藉急驟式管柱層析純化，以0%至100% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得兩種異構吡唑之混合物。將此混合物繼續至Suzuki偶合，未使用進一步純化。
實例74c 5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(吡啶－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
使5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(吡啶－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(480毫克，1.3毫莫耳)與3－(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷(390毫克，1.9毫莫耳)之混合物懸浮於THF(6毫升)中，伴隨著Na2 CO3 (1.0毫升，2M水溶液，2.0毫莫耳)。使混合物以氮噴射~10分鐘，以Pd(PPh3 )4 (54毫克，47微莫耳)處理，及加熱至65℃。於65℃下4小時後，仍然有起始5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(吡啶－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯可見及，如藉由LC/MS所証實。添加另外之鈀觸媒，並持續加熱。於65℃下加熱過夜後，使反應混合物在減壓下濃縮，而得暗色半固體，將其以EtOAc研製，及過濾以移除固體。於減壓下濃縮濾液，並藉急驟式管柱層析純化，以0%至50% MeCN/CH2 Cl2 之梯度液溶離，而得5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(吡啶－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(137毫克，24%產率)，為具有氧化三苯膦之混合物。將此無色薄膜繼續進行至Grignard加成，無需進一步純化。
下列化合物係基本上根據實例8製成：．2－(5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－吡啶－4－基－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.68－8.57(2H,m),8.14(1H,m),7.92－7.78(2H,m),7.61(1H,t),7.43－7.36(2H,m),7.34(1H,d),6.93(1H,d),6.60(1H,s),3.11(3H,s),2.75(1H,s),1.67(6H,s).MS(ES)：440[M＋H]＋ .
．2－[1－(4－甲基吡啶－3－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：454[M＋H]＋ .
．2－[1－(2,6－二甲基吡啶－3－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：468[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：453[M＋H]＋ .
．2－[1－(2,5－二甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：467[M＋H]＋ .
．2－[1－(2,3－二甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：467[M＋H]＋ .
．2－(1－[2－氟基－3－(三氟甲基)苯基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：525[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯基－5－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：491[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯基－6－甲基苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：487[M＋H]＋ .
．2－[1－(5－氯基－2－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：491[M＋H]]＋ ．2－[1－(2－氯基－6－氟苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：491[M＋H]＋ ．2－{1－(2,6－二氯苯基)－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：515[M＋H]＋ ．2－{1－(2,6－二氯苯基)－5－[2－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：537[M＋Na]＋ .
．2－{5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，516[M＋H]＋.
．2－{5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：516[M＋H]＋ .
．2－{5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：502[M＋H]＋ ．2－{5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：536[M＋H]＋ ．2－{1－(2,6－二氯苯基)－5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ .
．2－{5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：537[M＋H]＋ .
．2－{5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：536[M＋H]＋ .
．2－{3'－氯基－4'－[1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：525[M＋H]＋ .
．2－{1－(2－氯苯基)－5－[4－(1H－吲哚－6－基)苯基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：450[M＋Na]＋ ．2－{1－(2－氯苯基)－5－[4－(1H－吲哚－5－基)苯基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：428[M＋H]＋ .
．2－{1－(2－氯苯基)－5－[4－(1－甲基－1H－吲哚－5－基)苯基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：442[M＋H]＋ .
．2－{1－(2－氯苯基)－5－[4－(1H－吲哚－4－基)苯基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：450[M＋Na]＋ .
．2－(1－(2－氯苯基)－5－(3'－(三氟甲基)聯苯－4－基}1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：457[M＋H]＋ .
．2－(5－(2'－氯基－4'－(三氟甲基)聯苯－4－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：491[M＋H]．2－(1－(2－氯苯基}5－(4'－氟基－3'－(三氟甲基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：475[M＋H]＋ .
．4'－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)聯苯基－3－磺醯胺.MS(ES)：468[M＋H]＋ .
．2－(1－(2－氯苯基}5－(4'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.(ES)：467[M＋H]＋ .
．4'－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)聯苯基－4－磺醯胺.MS(ES)：468[M＋H]＋ .
．2－(4'－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)聯苯－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：447[M＋H]＋ .
．4'－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－N－(2－(二甲胺基)乙基)聯苯基－3－磺醯胺.MS(ES)：539[M＋H]＋ .
如圖式29中所描繪，羧酸類可經由醯化作用被轉變成醯胺類。可使羧酸類029ES01 (以類似實例2c之方式製成)藉由氯化草醯之作用，以類似實例70a之方式轉化成其相應之氯化醯029ES02 。然後，可使所形成之氯化醯與各種胺類，在類似實例70b之鹼性條件下反應，而得其相應之醯胺類029ES03 。
實例75
4－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺
實例75a 4－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－苯甲醯氯之製備 4－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－苯甲酸係以類似如前述之方式製成。於500毫升圓底燒瓶中添加2克酸、~150毫升無水THF、300微升DMF及1500微升氯化草醯。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。於減壓下移除溶劑，並使所形成之黃色固體溶於二氯甲烷中，且於減壓下再乾燥兩次。然後，使所形成之黃色固體溶於無水二氯甲烷中至0.1M，並使用之而無需進一步純化。
實例75b 4－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－N,N－二甲基－苯甲醯胺之製備
於1達蘭小玻瓶中，以在二氯甲烷中之0.1M溶液添加4－[2－(2－氯苯基)－5－三氟甲基－2H－吡唑－3－基]－苯甲醯氯(300毫升，0.3毫莫耳)，二甲基－胺(27毫克，0.6毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(77.4毫克，0.6毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，然後直接放置於矽膠上，及使用己烷至醋酸乙酯0－50%之梯度液於10 CV上純化。使有關聯之溶離份合併，並在真空中乾燥，獲得108.6毫克(92%)灰白色固體；MS(ES)：394[M＋H]＋ ；1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 7.84(dd,J＝7.8Hz；1.7Hz,1H),7.73－7.58(m,3H),7.45－7.35(m,5H),3.00(s,3H),2.89(s,3H).
下列化合物係以類似方式合成：．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2－嗎福啉－4－基乙基)苯甲醯胺，MS(ES)：479[M＋H]＋ .
．N－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)甘胺酸甲酯，MS(ES)：438[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2－酮基四氫－3－噻吩基)苯甲醯胺，MS(ES)：466[M＋H]＋ .
．N－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－β－丙胺酸甲酯，MS(ES)：452[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(甲磺醯基)乙基]苯甲醯胺，MS(ES)：472[M＋H]＋ .
．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－[2－(甲磺醯基)乙基]六氫吡，MS(ES)：541[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(1,1－二氧化四氫－3－噻吩基)苯甲醯胺，MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[3－(甲磺醯基)苯基]苯甲醯胺，MS(ES)：520[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(1－羥基－1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－N,N－二甲基苯甲醯胺，MS(ES)：384[M＋H]＋ .
．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－吡啶－3－基－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：535[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－吡啶－4－基－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：535[M＋H]＋ ．1－(2－氯苯基)－N－[2－(二甲胺基)乙基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：529[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－N－[3－(甲氧基)丙基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：530[M＋H]＋ ；．4－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}嗎福啉；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－N－[6－(甲氧基)吡啶－3－基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：565[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－N,N－二甲基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．1－{[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－基]羰基}－4－環戊基六氫吡；MS(ES)：595[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－N－甲基－N－(1－甲基六氫吡啶－4－基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺：MS(ES)；569[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－N－[3－(二甲胺基)丙基]－N－甲基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：557[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－(3－四氫吡咯－1－基丙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：569[M＋H]＋ ；．1－(2－氯苯基)－N－[(1－乙基四氫吡咯－3－基)甲基]－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1H－吡唑－3－羧醯胺；MS(ES)：569[M＋H]＋ ；．N－(5－氯基－2－羥苯基)－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：492[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－喹啉－6－基苯甲醯胺；MS(ES)：493[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2,3－二氫－1,4－苯并二氧陸圜烯－6－基)苯甲醯胺；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{4－[2,2,2－三氟－1－羥基－1－(三氟甲基)乙基]苯基}苯甲醯胺；MS(ES)：608[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(3－氰基苯基)苯甲醯胺；MS(ES)：467[M＋H]＋ ；．2－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]－5－甲基苯甲酸；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．2－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]苯甲酸；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(乙氧基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2－氰基苯基)苯甲醯胺；MS(ES)：467[M＋H]＋ ；．2－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]吡啶－3－羧酸；MS(ES)：487[M＋H]＋ ；．N－[4－(胺基羰基)苯基]－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：485[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－喹啉－5－基苯甲醯胺；MS(ES)：493[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2－六氫吡啶－1－基苯基)苯甲醯胺；MS(ES)：525[M＋H]＋ ；．N－(5－氯基－2－嗎福啉－4－基苯基)－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：561[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－異唑－3－基苯甲醯胺；MS(ES)：433[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[5－(1,1－二甲基乙基)－1,3,4－噻二唑－2－基]苯甲醯胺；MS(ES)：506[M＋H]＋ ；．2－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]－4－甲基苯甲酸；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－1H－吲唑－5－基苯甲醯胺；MS(ES)：482[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]－N－{4－[(1－甲基乙基)氧基]苯基}苯甲醯胺；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(4－甲基－13－噻唑－2－基)苯甲醯胺；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．N－(2－氯基－3－羥基－4－甲基苯基}4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：506[M＋H]＋ ；．{4－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]苯基}醋酸；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(夫喃－2－基甲基)－N－甲基苯甲醯胺；MS(ES)：460[M＋H]＋ ；．4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－2,6－二甲基嗎福啉；MS(ES)：464[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－(乙基磺醯基)六氫吡；MS(ES)：527[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－1,4－二氮七圜烷；MS(ES)：449[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]－N－甲基－N－(吡啶－4－基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：471[M＋H]＋ ；．4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)硫代嗎福啉；MS(ES)：452[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡啶－3－醇；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．[1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)四氫吡咯－2－基]甲醇；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡啶－4－醇；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－甲基－1,4－二氮七圜烷；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－[2－(三氟甲基)苯基]六氫吡；MS(ES)：579[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(二甲胺基)乙基]－N－甲基苯甲醯胺；MS(ES)：451[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－甲基－N－(2－噻吩基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：476[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(4－六氫吡啶－1－基苯基)苯甲醯胺；MS(ES)：525[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡啶－4－羧酸；MS(ES)：478[M＋H]＋ ；．4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)嗎福啉；MS(ES)：436[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－1,3,4－噻二唑－2－基苯甲醯胺；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(4－羥基－3－甲基苯基)苯甲醯胺；MS(ES)：472[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}－1H－吡唑－5－基]－N－[4－(5－甲基－3－酮基－2,3－二氫－1H－吡唑－1－基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：538[M＋H]＋ ；．2－[4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡－1－基]苯甲腈；MS(ES)：536[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－吡啶－4－基六氫吡；MS(ES)：512[M＋H]；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－[4－(甲氧基)苯基]六氫吡；MS(ES)：541[M＋H]＋ ；．2－[4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡－1－基]酚；MS(ES)：527[M＋H]＋ ；．4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡－2－酮；MS(ES)：449[M＋H]＋ ；．3－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4,4－二甲基－1,3－四氫唑；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－(四氫呋喃－2－基甲基)六氫吡；MS(ES)：519[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－丙醯基六氫吡；MS(ES)：491[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－甲基六氫吡；MS(ES)：449[M＋H]＋ ；．[1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)四氫吡咯－3－基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯；MS(ES)：535[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)一氮四圜－3－羧酸；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．4－[4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡－1－基]酚；MS(ES)：527[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(甲氧基)乙基]－N－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺；MS(ES)：521[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]－N－甲基－N－(1－甲基四氫吡咯－3－基)苯甲醯胺；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－1,2,5,6－四氫吡啶－3－羧酸；MS(ES)：476[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－(1－甲基丙基)六氫吡；MS(ES)：491[M＋H]＋ ；．3－[1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡啶－4－基]－1H－吲哚；MS(ES)：549[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－環丙基－N－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺；MS(ES)：503[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(二甲胺基)乙基]－N－乙基苯甲醯胺；MS(ES)：465[M＋H]＋ ；．2－[4－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡－1－基]吡；MS(ES)：513[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(1,3－二氧伍圜－2－基甲基)－N－甲基苯甲醯胺；MS(ES)：466[M＋H]＋ ；．N－(1－乙醯基六氫吡啶－4－基)－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－環丙基苯甲醯胺；MS(ES)：531[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－(6－甲基吡啶－2－基)六氫吡；MS(ES)：526[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡啶－2－羧酸乙酯；MS(ES)：506[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－(3－甲基苯基)六氫吡；MS(ES)：525[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－環丙基－N－(1－丙基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺；MS(ES)：531[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)六氫吡啶－4－羧酸乙酯；MS(ES)：506[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－[4－(三氟甲基)嘧啶－2－基]－1,4－二氮七圜烷；MS(ES)：595[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－甲基－N－(吡啶－3－基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：471[M＋H]＋ ；．N－丁基－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2－噻吩基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：518[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－乙基六氫吡；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－[3－(甲氧基)苯基]六氫吡；MS(ES)：541[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－甲基－N－(1－甲基六氫吡啶－4－基)苯甲醯胺；MS(ES)：477[M＋H]＋ ；．N－(2－胺基－2－酮基乙基)－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－甲基苯甲醯胺；MS(ES)：437[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－(呋喃－2－基羰基)六氫吡；MS(ES)：529[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－4－(2－氟苯基)六氫吡；MS(ES)：529[M＋H]＋ 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；．3－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]苯甲酸；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－甲基－6－(甲氧基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(3－甲基吡啶－2－基)苯甲醯胺；MS(ES)：457[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{4－[(三氟甲基)氧基]苯基}苯甲醯胺；MS(ES)：526[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(3－環丙基－1H－吡唑－5－基)苯甲醯胺；MS(ES)：472[M＋H]＋ ；．N－[3,4－雙(甲氧基)苯基]－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：502[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－喹啉－8－基苯甲醯胺；MS(ES)：493[M＋H]＋ ；．4－氯基－3－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]苯甲酸；MS(ES)：520[M＋H]＋ ；．1－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)一氮四圜－2－羧酸；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]－N－{3－[(三氟甲基)氧基]苯基}苯甲醯胺；MS(ES)：526[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{4－[(三氟甲基)硫基]苯基}苯甲醯胺；MS(ES)：542[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}1H－吡唑－5－基]－N－[6－(甲氧基)吡啶－3－基]苯甲醯胺；MS(ES)：473[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(4－甲基吡啶－2－基)苯甲醯胺；MS(ES)：457[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基}－1H－吡唑－5－基]－N－[2－甲基－5－(甲氧基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)苯甲醯胺；MS(ES)：446[M＋H]]＋ ．N－[5－(乙醯胺基)－2－氯苯基]－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：533[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑－2－基]苯甲醯胺；MS(ES)：518[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[4－氯基－2－(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：544[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(5－甲基吡啶－2－基)苯甲醯胺；MS(ES)：457[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(甲氧基)－5－(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：540[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(6－甲基吡啶－2－基)苯甲醯胺；MS(ES)：457[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[4－(甲氧基)聯苯－3－基]苯甲醯胺；MS(ES)：548[M＋H]＋ ；．N－(3－氯基－4－氟苯基}4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：494[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{6－[(三氟甲基)氧基]－1,3－苯并噻唑－2－基}苯甲醯胺；MS(ES)：583[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－氟基－3－(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(1H－吡咯－1－基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：507[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－氯基－5－(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：544[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(1－甲基－1H－吡唑－3－基)苯甲醯胺；MS(ES)：446[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[5－(1,1－二甲基乙基)－2－(甲氧基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：528[M＋H]＋ ；．N－[5－氯基－2－(甲氧基)苯基]－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：506[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(5－甲基－1,3,4－噻二唑－2－基)苯甲醯胺；MS(ES)：464[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2,6－二氯苯基)苯甲醯胺；MS(ES)：510[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(3－羥苯基)苯甲醯胺；MS(ES)：458[M＋H]＋ ；．2－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]－6－(甲氧基)苯甲酸；MS(ES)：516[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(5－甲基異唑－3－基)苯甲醯胺；MS(ES)：447[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[3－氟基－4－(甲氧基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：490[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[4－(二甲胺基)苯基]苯甲醯胺；MS(ES)：485[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(呋喃－2－基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：446[M＋H]＋ ；．4－[({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)胺基]六氫吡啶－1－羧酸乙酯；MS(ES)：521[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(四氫呋喃－2－基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：450[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2－噻吩基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：462[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(二甲胺基)乙基]苯甲醯胺；MS(ES)：437[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[3－(二甲胺基)－2,2－二甲基丙基]苯甲醯胺；MS(ES)：479[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(2－四氫吡咯－1－基乙基)苯甲醯胺；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{3－[(1－甲基乙基)氧基]丙基}苯甲醯胺；MS(ES)：466[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{[2－(甲氧基)苯基]甲基}苯甲醯胺；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(3－嗎福啉－4－基丙基)苯甲醯胺；MS(ES)：493[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－[2－(2－噻吩基)乙基]苯甲醯胺；MS(ES)：476[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－(吡啶－4－基甲基)苯甲醯胺；MS(ES)：457[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{2－[3－(甲氧基)苯基]乙基}苯甲醯胺；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．N－{[3,4－雙(甲氧基)苯基]甲基}－4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲醯胺；MS(ES)：516[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－N－{2－[4－(甲氧基)苯基]乙基}苯甲醯胺；MS(ES)：500[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－六氫吡啶－1－基乙酯，MS(ES)：478[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(二甲胺基)乙酯，MS(ES)：438[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－六氫吡啶－1－基乙酯，MS(ES)：478[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－嗎福啉－4－基乙酯，MS(ES)：480[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸3－(二甲胺基)丙酯，MS(ES)：452[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(甲磺醯基)乙酯，MS(ES)：473[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(4－甲基六氫吡－1－基)乙酯，MS(ES)：493[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸3－(甲磺醯基)丙酯，MS(ES)：487[M＋H]＋ .
．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(二甲胺基)乙酯；MS(ES)：438[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－吡啶－2－基乙酯；MS(ES)：472[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[3,5－二甲基－4－(甲氧基)吡啶－2－基]甲酯；MS(ES)：516[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(丙基硫基)乙酯；MS(ES)：469[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸呋喃－3－基甲酯；MS(ES)：447[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(2,4－二氟苯基)甲酯；MS(ES)：493[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸呋喃－2－基甲酯；MS(ES)：447[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(2－甲基苯基)乙酯；MS(ES)：485[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－[3－(三氟甲基)苯基]乙酯；MS(ES)：539[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸3－(甲硫基)丙酯；MS(ES)：455[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－酮基－2－苯基乙酯；MS(ES)：485[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸吡啶－3－基甲酯；MS(ES)：458[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(苯磺醯基)乙酯；MS(ES)：535[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(2,5－二氯苯基)甲酯；MS(ES)：525[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[4－(甲硫基)苯基]甲酯；MS(ES)：503[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸氰基甲酯；MS(ES)：406[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸3－[3－(三氟甲基)－1H－吡唑－4－基]丙酯；MS(ES)：543[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－異唑－4－基乙酯；MS(ES)：462[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(2－噻吩基)乙酯；MS(ES)：477[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)甲酯；MS(ES)：537[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2,2'－二噻吩－5－基甲酯；MS(ES)：545[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸3－吡啶－2－基丙酯；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(甲硫基)乙酯；MS(ES)：441[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸吡啶－4－基甲酯；MS(ES)：458[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸1,3－苯并噻唑－2－基甲酯；MS(ES)：514[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸3－噻吩基甲酯；MS(ES)：463[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－[(4－甲基苯基)磺醯基]乙酯；MS(ES)：549[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(4－甲基－1,3－噻唑－5－基)乙酯；MS(ES)：492[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(2－苯基－1,3－噻唑－4－基)甲酯；MS(ES)：540[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－氰基乙酯；MS(ES)：420[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸羥基醋酸酐；MS(ES)：425[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[1－(苯基甲基)－1H－咪唑－2－基]甲酯；MS(ES)：537[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(5－甲基－3－苯基異唑－4－基)甲酯；MS(ES)：538[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[4－(1H－吡唑－1－基)苯基]甲酯；MS(ES)：523[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[2,3－雙(甲氧基)苯基]甲酯；MS(ES)：517[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(5－甲基－2－苯基－2H－1,2,3－三唑－4－基)甲酯；MS(ES)：538[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[4－(1H－1,2,4－三唑－1－基)苯基]甲酯；MS(ES)：524[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[6－(苯基氧基)吡啶－3－基]甲酯；MS(ES)：550[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－{[4－(三氟甲基)吡啶－2－基]氧基}乙酯；MS(ES)：556[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(3－甲基－5－酮基－4,5－二氫－1H－吡唑－4－基)乙酯；MS(ES)：491[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(2－丁基－5－氯基－1H－咪唑－4－基)甲酯；MS(ES)：537[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(5－吡啶－2－基－2－噻吩基)甲酯；MS(ES)：540[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(5－甲基－1H－咪唑－4－基)甲酯；MS(ES)：461[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸3－吡啶－3－基丙酯；MS(ES)：486[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－[(2－甲基丙基)硫基]乙酯；MS(ES)：483[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[5－(2－甲基－1,3－噻唑－4－基)－2－噻吩基]甲酯；MS(ES)：560[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(2－氯苯基)乙酯；MS(ES)：505[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸吡啶－2－基甲酯；MS(ES)：458[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸1H－咪唑－4－基甲酯；MS(ES)：447[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸(2－甲基吡啶－3－基)甲酯；MS(ES)：472[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸[1－(苯磺醯基)－1H－吲哚－3－基]甲酯；MS(ES)：636[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(1H－咪唑－1－基)乙酯；MS(ES)：461[M＋H]＋ ；．4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯甲酸2－(二乙胺基)乙酯；MS(ES)：466[M＋H]＋ ；．N－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)甘胺酸，MS(ES)：424[M＋H]＋ .
．N－({4－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]苯基}羰基)－β－丙胺酸，MS(ES)：438[M＋H]＋ .
實例76
4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯甲酸3－(甲磺醯基)丙酯之製備
於4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯甲酸3－(甲硫基)丙酯(382毫克，0.84毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內添加3－氯基過氧苯甲酸(429毫克，77%工業級，1.9毫莫耳)。於環境溫度下攪拌1小時後，LCMS顯示完全轉化成產物。於此段時間，藉由添加10%硫代硫酸鈉水溶液與飽和NaHCO3 水溶液使反應淬滅。將鹼性水溶液以CH2 Cl2 萃取(3x)。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮濾液，而得薄膜。將此粗產物藉急驟式管柱層析純化，以0%至100% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)苯甲酸3－(甲磺醯基)丙酯(345毫克，84%產率)，為膠黏性白色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.98－7.91(2H,m),7.50(1H,m),7.48－7.36(3H,m),7.33－7.27(2H,m),6.88(1H,s),4.77(2H,t),3.45(2H,t),3.00(3H,s).MS(ES)：487[M＋H]＋ .
實例77
2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇之製備
於2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(2－(三氟甲基)吡啶－3－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(10.6克，21毫莫耳)在MeCN(200毫升)中之溶液內添加N－氯基琥珀醯亞胺。將所形成之溶液於加熱罩中加熱至75℃。於75℃下攪拌3小時後，停止加熱，並使溶液在減壓下濃縮，而得黃色泡沫物。將此粗產物藉急驟式管柱層析純化，以0%至100% EtOAc/己烷之梯度液溶離。使藉由TLC分析之純溶離份合併，並於減壓下濃縮，而得白色膠黏性泡沫物，其係如藉由NMR分析所証實，被琥珀醯亞胺污染。使此物質溶於CH2 Cl2 中，並以飽和Na2 CO3 水溶液洗滌(2x)。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得2－(4－氯基－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(6.7克，60%產率)，為灰白色泡沫物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.85(1H,m),8.06(1H,t),7.86(1H,m),7.82－7.73(2H,m),7.67－7.62(1H,m),7.58(1H,t),7.28(1H,d),7.01(1H,d),3.08(3H,s),2.93(1H,s),1.73(6H,s).MS(ES)：542[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－(4－氯基－5－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：556[M＋H]＋ .
．2－{4－氯基－1－(2,6－二氯苯基)－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：549[M＋H]＋ .
．2－{4－氯基－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：550[M＋H]＋ .
．2－{4－氯基－5－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：55o[M＋H]＋ .
．2－{4－氯基－5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：536[M＋H]＋ .
．2－{4－氯基－1－(2,6－二氯苯基)－5－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：537[M＋H]＋ .
．2－{4－氯基－5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：571[M＋H]＋ .
．2－{4－氯基－5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：570[M＋H]＋ .
實例78
一氮四圜－1－基(4－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)苯基)甲酮之製備
於5－(4－(一氮四圜－1－羰基)苯基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(138毫克，0.35毫莫耳)在THF(5毫升)中之經冷卻(－78℃)溶液內添加甲基溴化鎂(0.3毫升，在醚中之3.0M溶液，0.9毫莫耳)。使所形成之褐色溶液緩慢地溫熱至環境溫度過夜。然後，藉由添加飽和氯化銨水溶液與EtOAc使反應淬滅。將水溶液以EtOAc萃取(3x)，並以鹽水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在減壓下濃縮，而得黃色薄膜。使此粗產物藉急驟式管柱層析純化，以0%至10% MeOH在CH2 Cl2 中之梯度液溶離。收集主峰，且藉由HPLC為~85%純。將此物質藉由逆相預備HPLC進一步純化，以具有0.1% TFA之MeCN/H2 O溶離。藉由小心添加固體Na2 CO3 使得自HPLC之產物溶離份呈鹼性。濃縮所形成之混合物，以移除大部份MeCN。將所形成之含水懸浮液以CH2 Cl2 萃取(3x)，並使合併之萃液以Na2 SO4 脫水乾燥過夜，過濾，及在減壓下濃縮，而得一氮四圜－1－基(4－(1－(2－氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)苯基)甲酮(43毫克，31%產率)，為淡褐色粉末。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.54－7.48(2H,m),7.46－7.40(2H,m),7.39－7.31(2H,m),7.24－7.19(2H,m),6.54(1H,s),4.32－4.16(4H,m),2.63(1H,s),2.38－2.28(2H,m),1.68(6H,s).MS(ES)：396[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－{1－(2－氯苯基)－5－[4－(四氫吡咯－1－基羰基)苯基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：410[M＋H]＋ .
實例79
2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇
實例79a 5－(5－溴基吡啶－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
將(2－氯苯基)肼鹽酸鹽(1.1克，6.1毫莫耳)與4－(5－溴基吡啶－2－基)－2,4－二酮基丁酸甲酯(1.7克，6.0毫莫耳)在MeOH(30毫升)中之混合物區分至兩個微波反應容器中。然後，將各反應容器於微波中，在120℃下加熱十分鐘。於此段時間LC/MS分析顯示反應係基本上完成。於減壓下濃縮溶液，而得深褐色半固體。使此物質溶於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液中。分離液層，並將鹼性水溶液以EtOAc萃取(3X)。以鹽水洗滌合併之有機萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得暗色油。使此粗產物藉急驟式管柱層析純化，以0%至100% EtOAc在己烷中之梯度液溶離，而得5－(5－溴基吡啶－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(300毫克，13%產率)，為油狀物。
實例79b 1－(2－氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)吡啶－2－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
在微波反應容器中，將5－(5－溴基吡啶－2－基)－1－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(200毫克，0.51毫莫耳)、3－(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷(120毫克，0.60毫莫耳)及二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]－鈀(II)二氯甲烷加成物(20毫克，24微莫耳)及K2 CO3 (0.45毫升，3.5M水溶液，1.6毫莫耳)在DME(2.5毫升)中合併。將暗色混合物在120℃下加熱5分鐘。以EtOAc與H2 O稀釋反應混合物。將水層移除，並以另外之EtOAc萃取。使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，以一些脫色碳處理，及經過矽藻土墊過濾。於減壓下濃縮濾液，並藉急驟式管柱層析純化，以0%至50%MeCN/CH2 Cl2 溶離，獲得1－(2－氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)吡啶－2－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯，為淡黃色泡沫物。將此物質繼續進行至後續步驟。MS(ES)：468[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－[1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.70(1H,m),8.11(1H,m),7.96(1H,m),7.87－7.80(2H,m),7.68(1H,t),7.57(1H,m),7.49－7.37(3H,m),7.32(1H,d),6.89(1H,s),3.09(3H,s),1.70(6H,s).MS(ES)：468[M＋H]＋ .
．2－[1－(2－氯苯基)－5－{6－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－3－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：468[M＋H]＋ .
．2－[4－氯基－1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：502[M＋H]＋ .
．2－[4－氯基－1－(2－氯苯基)－5－{6－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－3－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：502[M＋H]＋ .
實例80
(1－(2,6－二氯苯基)－5－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)(四氫吡咯－1－基)甲酮之製備
使1－(2,6－二氯苯基)－5－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(102毫克，0.20毫莫耳)懸浮於四氫吡咯(0.6毫升7.2毫莫耳)中，並於微波中，在180℃下加熱10分鐘。在減壓下濃縮暗反應混合物，並與甲苯共沸，以移除大部份四氫吡咯。將所形成之粗產物藉預備之逆相HPLC純化，以具有0.05% TFA之MeCN/H2 O溶離。藉由小心添加飽和NaHCO3 水溶液使得自HPLC之產物溶離份呈鹼性。使所形成之混合物濃縮，以移除大部份MeCN。以CH2 Cl2 (3x)萃取所形成之含水懸浮液，並使合併之萃液以Na2 SO4 脫水乾燥過夜，過濾，及在減壓下濃縮，而得(1－(2,6－二氯苯基)－5－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)(四氫吡咯－1－基)甲酮(15毫克，14%產率)，為褐色固體。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.10(1H,m),7.91(1H,m),7.83(1H,m),7.62(1H,t),7.49(1H,d),7.42－7.34(2H,m),7.33－7.21(2H,m),7.13(1H,d),7.06(1H,s),3.99(2H,t),3.71(2H,t),3.08(3H,s),2.50(3H,s),2.03－1.86(4H,m).MS(ES)：554[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2,6－二氯苯基)－3－(四氫吡咯－1－基羰基)－1H－吡唑.MS(ES)：576[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－N－(2－甲基丙基)－1－[2－(三氟甲基)吡啶－3－基]－1H－吡唑－3－羧醯胺.MS(ES)：577[M＋H]＋ .
．5－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1－(2,6－二氯苯基)－N－(2－甲基丙基)－1H－吡唑－3－羧醯胺.MS(ES)：578[M＋H]＋ .
實例81
(E)－3－(4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯乙烯基)苯甲酸
實例81a 4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯甲醛之製備
於2－(5－(4－溴基－2－甲基苯基)－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(215毫克，0.49毫莫耳)在THF(4毫升)與Et2 O(4毫升)之混合物中之冷(－78℃)溶液內，添加鋰雙(三甲基矽烷基)胺(0.5毫升，在THF中之1.0M溶液，0.5毫莫耳)。於－78℃下攪拌數分鐘後，將所形成之烷氧化物溶液以正－丁基鋰(1.0毫升，在己烷中之1.6M溶液，1.6毫莫耳)處理。於－78℃下攪拌10分鐘後，LC/MS顯示一部份起始溴化物存在於反應物之經淬滅液份中。30分鐘後，添加另外之正－丁基鋰(0.5毫升，在己烷中之1.6M溶液，0.8毫莫耳)。於－78℃下攪拌另外15分鐘後，將反應混合物以無水N,N－二甲基甲醯胺(0.4毫升，5.2毫莫耳)處理。於添加DMF數分鐘後，將－78℃浴液以冰浴置換，並使反應混合物回復至環境溫度過夜。藉由添加飽和NH4 Cl使反應淬滅，並以EtOAc稀釋。分離液層，並將水溶液以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在減壓下濃縮，而得黃色漿液。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，以0%至100% EtOAc/己烷溶離，而得4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯甲醛，使其繼續進行至下一步驟而無需進一步純化。MS(ES)：389[M＋H]＋ .
實例81b (E)－3－(4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯乙烯基)苯甲酸甲酯之製備
於冰浴中經冷卻至0℃之NaH(52毫克，在礦油中之60%分散液)在THF(7.5毫升)中之懸浮液內以THF(1毫升)中之溶液添加3－((二甲氧基磷醯基)甲基)苯甲酸甲酯，接著為此膦酸鹽小玻瓶與注射器之THF(1毫升)沖洗，以確保完全轉移。將冰浴移除，並使反應物溫熱至環境溫度。於環境溫度下90分鐘後，將4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯甲醛(0.49毫莫耳不純物，得自前一步驟)經由套管添加至反應混合物中，接著為此燒瓶與套管之THF(1毫升)沖洗。於環境溫度下1小時45分鐘後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液與EtOAc使反應淬滅。分離液層，並將水溶液以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在減壓下濃縮，而得黃色漿液。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，以0%至40% MeCN/CH2 Cl2 之梯度液溶離，而得(E)－3－(4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯乙烯基)苯甲酸甲酯(180毫克，70%產率)之稍微不純產物。將此物質繼續進行至酯水解作用，無需進一步純化。MS(ES)：521[M＋H]＋ .
實例81c (E)－3－(4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯乙烯基)苯甲酸之製備
於(E)－3－(4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯乙烯基)苯甲酸甲酯(180毫克不純物質，得自前一步驟，0.35毫莫耳)在THF(2.0毫升)中之溶液內添加H2 O(0.4毫升)，接著為氫氧化鋰單水合物(25.3毫克，0.6毫莫耳)。於環境溫度下攪拌1小時後，兩相混合物已形成，且反應物之LC/MS分析顯示無反應。添加少量MeOH，以使混合物均化，然後，將反應物於油浴中加熱至50℃。於50℃下攪拌2小時後，LC/MS分析顯示反應已完成。停止加熱，並在環境溫度下攪拌過夜後，藉由添加5%檸檬酸水溶液與EtOAc使反應淬滅。分離液層，並將水溶液以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在減壓下濃縮，而得透明薄膜。使此物質藉由逆相預備HPLC純化，以具有0.05% TFA之MeCN/H2 O之梯度液溶離。使得自HPLC之主要吸收峰在減壓下濃縮，以移除大部份溶劑，並將所形成之酸性水溶液以CH2 Cl2 萃取(3x)。將合併之有機萃液以H2 O洗滌，直到洗液已不再酸性(2x)為止，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得(E)－3－(4－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3－甲基苯乙烯基)苯甲酸(45.4毫克，26%產率)，為白色粉末。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.21(1H,s),7.98(1H,d),7.69(1H,d),7.45(1H,t),7.39(1H,d),7.37－7.31(2H,m),7.23(1H,m),7.15(1H,m),7.12－7.07(2H,m),7.06(1H,m),6.46(1H,s),2.45(3H,s),1.71(6H,s).MS(ES)：529[M＋Na]＋ .
實例82
2－(1－(2,6－二氯苯基)－5－(2－甲基－4－(2－嗎福啉基乙胺基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇之製備
將2－(5－(4－溴基－2－甲基苯基)－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(160毫克，0.36毫莫耳)、2－嗎福啉基乙胺(75毫升，0.57毫莫耳)、第三－丁醇鈉(54毫克，0.57毫莫耳)、聯苯－2－基二－第三－丁基膦(13.1毫克，44微莫耳)及Pd2 (dba)3 (19.8毫克，22微莫耳)之混合物放置在微波反應小玻瓶中，並於160℃下加熱15分鐘。於冷卻後，將反應物以飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc稀釋。分離液層，並將水溶液以EtOAc萃取(3x)。以鹽水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在減壓下濃縮，而得暗色油。使此物質藉由逆相預備HPLC純化，以具有0.05% TFA之MeCN/H2 O之梯度液溶離。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液使得自HPLC之產物吸收峰鹼化，並在減壓下濃縮，以移除大部份溶劑。將鹼性水溶液以CH2 Cl2 萃取(3x)。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得2－(1－(2,6－二氯苯基)－5－(2－甲基－4－(2－嗎福啉基乙胺基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇(67毫克，38%產率)，為白色泡沫物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.34－7.29(2H,m),7.20(1H,m),6.84(1H,d),6.46(1H,d),6.32(1H,s),6.23(1H,m),4.32(1H,s),3.74－3.66(4H,m),3.15－3.07(2H,m),2.66(1H,s),2.63－2.55(2H,t),2.48－2.40(4H,m),2.33(3H,s),1.67(6H,s).MS(ES)：489[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－[l－(2,6－二氯苯基)－5－{2－甲基－4－[(2－六氫吡啶－1－基乙基)胺基]苯基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：487[M＋H]＋ .
．2－[1－(2,6－二氯苯基)－5－(2－甲基－4－{[2－(甲磺醯基)乙基]胺基}苯基)－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：504[M＋Na]＋ .
．2－[1－(2,6－二氯苯基)－5－{4－[(1,1－二氧化四氫－3－噻吩基)胺基]－2－甲基苯基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：516[M＋Na]＋ .
如圖式30中所描繪，烷氧羰基聯苯基吡唑係自肼與二酮之縮合製成，並進一步轉變成甲醇。二酮030ES01 可以類似實例2c之方式與肼030ES02 縮合，而得吡唑030ES03 。然後，可使所形成之吡唑以類似實例1c之方式，在鈀催化偶合條件下與二羥基硼烷030ES04 偶合，而得聯芳基酯030ES05 。酯以烷基鎂鹵化物以類似實例5方式之處理，係獲得醇030ES06 。
實例82
2－{3'－氯基－4'－[1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基)丙－2－醇
實例82a 3'－氯基－4'－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)聯苯基－3－羧酸甲酯之製備
於5－(4－溴基－2－氯苯基)－1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(3.55克，7.55毫莫耳)與3－(甲氧羰基)苯基二羥基硼烷(1.77克，9.83毫莫耳)在1,2－二甲氧基乙烷(36毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (3.126克，22.65毫莫耳)與H2 O(4毫升)。將所形成之兩相懸浮液於環境溫度下攪拌，並以氮噴射10分鐘。然後，將反應物以二氯[1,1'－雙(二苯基－膦基)二環戊二烯鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(600毫克，0.734毫莫耳)處理，並於油浴中加熱至80℃。將反應物在80℃下加熱10小時，接著使其冷卻至環境溫度。以EtOAc與H2 O稀釋已冷卻之反應混合物。將水層以EtOAc萃取(3x)。以鹽水洗滌合併之有機萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物，為暗色油。使粗產物藉由急驟式管柱層析純化，以0%至40% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得3'－氯基－4'－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)聯苯基－3－羧酸甲酯(3.50克88%產率)，固體。MS(ES)：525[M＋H]＋ .
實例82b 2－{3'－氯基－4'－[1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]聯苯－3－基}丙－2－醇之製備
在冰浴中，於0℃下經攪拌之3'－氯基－4'－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)聯苯基－3－羧酸甲酯(1.15克，2.19毫莫耳)在無水四氫呋喃(10毫升)中之懸浮液內，逐滴添加溴化甲基鎂(2.04毫升，在四氫呋喃中之3.0M溶液，6.12毫莫耳)。於添加溴化甲基鎂後，將冰浴移除。於環境溫度下攪拌2小時後，藉由添加飽和氯化銨與EtOAc使反應混合物淬滅。將水層以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得褐色油。將粗產物藉由急驟式管柱層析純化，以0%至100% EtOAc/己烷之梯度液溶離，而得(450毫克，39%產率)發泡白色固體。MS(ES)：525[M＋H]＋ .1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.73－7.67(2H,m),7.48(1H,m),7.44－7.28(6H,m),7.19(1H,d),6.98(1H,s),1.74(1H,s),1.62(6H,s).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－(3－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)丙－2－醇，MS(ES)：463[M＋H]＋ .
．2－(4－{5－[1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩基}苯基)丙－2－醇，MS(ES)：463[M＋H]＋ .
．2－[3－(5－{3－(三氟甲基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]丙－2－醇，MS(ES)：498[M＋H]＋ .
．2－[4－(5－{3－(三氟甲基)－1－[3－(三氟甲基)吡啶－2－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩基)苯基]丙－2－醇，MS(ES)：498[M＋H]＋ .
如圖式31中所描繪，按圖式1中所述製成之經3－甲氧基取代之吡唑(031vi) 係被轉變成酚031SP1 ，其係於鹼存在下以烷基鹵化物處理，而得經3－烷氧基取代之吡唑031SP2 。
實例83
3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)酚之製備
1－(3－甲氧苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(031vi)係按圖式1中所述製成。將1.0M三溴化硼(59.33毫升，59.33毫莫耳)在無水DCM中之溶液於－78℃及氮氣下，慢慢添加至3－甲氧基取代之吡唑(9.464克，19.78毫莫耳)在20毫升無水DCM中之溶液內。將混合物激烈攪拌，並使其溫熱至環境溫度過夜。然後，以冰/水浴使反應混合物冷卻至0℃，並以部份方式添加約50.0毫升MeOH。將混合物於室溫下攪拌1小時，並在真空中濃縮。使殘留物溶於二氯甲烷中，並藉由添加1N NaOH中和至pH7。將有機層以鹽水、水洗滌，分離，及以無水Na2 SO4 脫水乾燥。於真空中濃縮二氯甲烷。使所形成之粗產物藉管柱層析(30－60% EtOAc/己烷)純化，提供產物3－羥基取代之吡唑(4.13克，45%產率)。1 H－NMR(丙酮－d6)：δ 8.83(s,1H),8.04(m,1H),7.85(m,1H),7.81(m,1H),7.61(m,1H),7.51(m,1H),7.30(m,1H),7.06(m,2H),6.95(m,1H),6.92(m,1H),6.90(m,1H),3.08(s,3H)；MS(ES)：465[M＋H]＋ .
實例84
1－(3－乙氧苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑之製備
使3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)酚(80毫克，0.17毫莫耳)溶於無水DMF(3毫升)中。於此溶液中添加無水DMF(3.0毫升)中之碳酸鉀(29毫克，0.20毫莫耳)與溴乙烷(38毫克，0.34毫莫耳)。將反應混合物在80℃及氮大氣下加熱過夜。使混合物冷卻後，將其倒入20.0毫升水中，並以醋酸乙酯萃取。以鹽水與水洗滌合併之有機層，並在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式管柱層析(在己烷中之60%醋酸乙酯)純化，提供產物3－乙氧基取代之吡唑(65毫克，77%產率)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.08(m,1H),7.86(m,1H),7.77(m,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.27(m,1H),7.01(m,1H),6.99(m,1H),6.98(m,1H),6.87(m,1H),6.84(m,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,2H),3.09(s,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H).MS(ES)：493[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(3－異丙氧基苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑.MS(ES)：507[M＋H]＋ ．1－(3－異丁氧基苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑.MS(ES)：521[M＋H]＋ ．2－甲基－2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)丙酸第三－丁酯.MS(ES)：607[M＋H]＋ .
．2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－酚.MS(ES)465.0[M＋H]＋ ,．二乙基－[2－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基}乙基]－胺.MS(ES)564.3[M＋H]＋ ,．(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基}醋酸第三－丁酯.MS(ES)579.4[M＋H]＋ ,．1－[2－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基)－乙基]－六氫吡啶.MS(ES)576.3[M＋H]＋ ,．4－[2－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基)－乙基]－嗎福啉.MS(ES)578.4[M＋H]＋ ,．2－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基甲基)吡啶.MS(ES)556.3[M＋H]＋ ,．4－[3－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基)－丙基]－嗎福啉.MS(ES)592.0[M＋H]＋ ,．1－[3－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基)－丙基]－4－甲基－六氫吡.MS(ES)605.0[M＋H]＋ ,．1－[2－(2,2－二甲基－丙氧基)－苯基]－5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑.MS(ES)535.3[M＋H]＋ ,557.3[M＋Na]＋ ．2－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基}乙醇.MS(ES)509.3[M＋H]＋ ．1－[2－(3－氯－丙氧基)－苯基]－5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑.MS(ES)541.3,543.3[M＋H]＋ ．1－(2－乙氧基苯基)－5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑.MS(ES)493.3[M＋H]＋ ．1－(2－異丙氧基－苯基)－5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑.MS(ES)507.3[M＋H]＋ ．1－(2－異丁氧基－苯基)－5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑.MS(ES)521.4[M＋H]＋
如圖式32中所描繪，將第三－丁酯032SP3 以DCM中之甲酸處理，而得酸032SP4 。
實例85
2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)醋酸之製備
2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)醋酸第三－丁酯係以圖式31中所述之方式製成。於第三－丁酯(70毫克，0.12毫莫耳)在無水DCM(2.0毫升)中之溶液內添加2.0毫升96%甲酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使其濃縮，並將殘留物藉由急驟式矽膠管柱層析(10% MeOH/DCM)純化，提供產物(28毫克，45%產率)。1 H－NMR(丙酮－d6)：δ 8.01(s,1H),7.82(m,1H),7.77(m,1H),7.57(m,1H),7.45(m,1H),7.37(m,1H),7.08－7.01(br,5H),4.68(s,2H),3.05(s,3H).MS(ES)：523[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯氧基}醋酸.MS(ES)523.3[M＋H]＋
如圖式33中所描繪，將3－羥基取代之吡唑033SP1 於鹼存在下，以二烷基胺基甲酸氯或氯化醯處理，而得胺基甲酸酯或酯033SP5 。
實例86
二甲基胺基甲酸3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯酯之製備
於3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)酚(80毫克，0.17毫莫耳)與三乙胺(35毫克，0.34毫莫耳)在無水DCM(1.5毫升)與THF(1.5毫升)中之溶液內，添加氯化二甲基胺基甲醯(28毫克，0.26毫莫耳)。將反應混合物於85℃及氮大氣下加熱至回流過夜。使其冷卻，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析(在己烷中之60%醋酸乙酯)純化，而產生產物胺基甲酸酯(24毫克，26%產率)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.10(m,1H),7.85(m,1H),7.79(m,1H),7.58(m,1H),7.42(m,1H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),7.26(m,1H),7.22(m,1H),6.91(m,1H),6.84(s,1H),3.09(s,6H),3.00(s,3H).MS(ES)：536[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．二乙基胺基甲酸3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯基酯.MS(ES)：564[M＋H]＋ ．異丁酸2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯酯.MS(ES)535.3[M＋H]．2,2－二甲基－丙酸2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯酯.MS(ES)549.3[M＋H]＋ ．二甲基－胺甲基酸2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯酯.MS(ES)536.3[M＋H]＋
如圖式34中所描繪，將3－羥基取代之吡唑034SP1 以異氰酸烷酯，於鹼存在下處理，而得胺基甲酸酯034SP6 。
實例87
甲基胺基甲酸3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯酯之製備
使3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)酚(80毫克，0.17毫莫耳)溶於無水DCM(1.5毫升)與THF(1.5毫升)中。於此溶液中添加三乙胺(35毫克，0.34毫莫耳)與異氰酸甲酯(15毫克，0.26毫莫耳)。將反應混合物在室溫及氮大氣下攪拌過夜。使溶劑在真空中蒸發。將殘留物藉管柱層析(在己烷中之60%醋酸乙酯)純化，而產生產物甲基胺基甲酸酯(56毫克，95%產率)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.10(m,1H),7.86(m,1H),7.79(m,1H),7.59(m,1H),7.43(m,1H),7.32(m,1H),7.29－7.24(br,3H),6.91(m,1H),6.84(m,1H),5.02(br,1H),3.10(s,3H),2.89(s,3H),2.88(s,3H).MS(ES)：522[M＋H]＋
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．丙基胺基甲酸3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯酯.MS(ES)：550[M＋H]＋ ．甲基－胺甲基酸2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯酯.MS(ES)522.3[M＋H]＋ ．丙基－胺甲基酸2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯酯.MS(ES)550.3[M＋H]＋ ．異丙基－胺甲基酸2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯酯.MS(ES)550.3[M＋H]＋
如圖式35中所描繪，將3－羥基取代之吡唑035SP1 以2－氯乙醯胺，於鹼存在下處理，而得乙醯胺035SP7 。
實例88
N,N－二甲基－2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)乙醯胺之製備
使3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)酚(120毫克，0.26毫莫耳)溶於無水甲醇(10.0毫升)中。於此溶液中添加NaOMe在甲醇(130微升，0.57毫莫耳)與2－氯－N,N－二甲基－乙醯胺(156毫克，1.28毫莫耳)中之25重量%溶液。將反應混合物在80℃及氮大氣下加熱至回流過夜。使其冷卻，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析(在己烷中之50%醋酸乙酯)純化，而產生產物(87毫克，61%產率)。1 H－NMR(丙酮－d6)：δ 8.21(m,1H),8.03(m,1H),7.96(m,1H),7.76(m,1H),7.65(m,1H),7.52(m,1H),7.25－7.16(br,5H),4.94(s,2H),3.25(s,3H),3.09(s,3H),2.90(s,3H),2.88(s,3H).MS(ES)：550[M＋H]＋
下列化合物係以類似方式製備：．2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)－1－嗎福啉基乙酮；MS(ES)：592[M＋H]＋ ；．N,N－二乙基－2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)乙醯胺；MS(ES)：578[M＋H]＋ ；．4－[({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)甲基]吡啶；MS(ES)：556[M＋H]＋ ；．N－(1－甲基乙基)－2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)乙醯胺；MS(ES)：564[M＋H]＋ ；．5－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)戊腈；MS(ES)：546[M＋H]＋ ；．5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－({[1－(苯基甲基)－1H－咪唑－2－基]甲基}氧基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：635[M＋H]＋ ；．2－[2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮；MS(ES)：638[M＋H]＋ ；．2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)－N－苯基乙醯胺；MS(ES)：598[M＋H]＋ ；．6－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)己－2－酮；MS(ES)：563[M＋H]＋ ；．1－{4－[({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)甲基]苯基}－1H－1,2,4－三唑；MS(ES)：622[M＋H]＋ ；．5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－{[(3－硝基苯基)甲基]氧基}苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：600[M＋H]＋ ；．N,N－二乙基－2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)乙醯胺；MS(ES)：578[M＋H]＋ ；．4－[({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)甲基]吡啶；MS(ES)：556[M＋H]＋ ；．N－(1－甲基乙基)－2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)乙醯胺；MS(ES)：564[M＋H]＋ ；．5－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)戊腈；MS(ES)：546[M＋H]＋ ；．5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－[2－({[1－(苯基甲基)－1H－咪唑－2－基]甲基}氧基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：635[M＋H]＋ ；．2－[2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)乙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮；MS(ES)：638[M＋H]＋ ；．2－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)－N－苯基乙醯胺；MS(ES)：598[M＋H]＋ ；．6－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)己－2－酮；MS(ES)：563[M＋H]＋ ；．1－{4－[({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}氧基)甲基]苯基}－1H－1,2,4－三唑；MS(ES)：622[M＋H]＋ ；．5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－{[(3－硝基苯基)甲基]氧基}苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑；MS(ES)：600[M＋H]＋ ；
如圖式36中所描繪，將3－羥基取代之吡唑036SP1 以醇，於三苯膦與偶氮二羧酸二異丙酯存在下處理，而得經3－烷氧基取代之吡唑036SP8 。
實例89
N,N－二甲基－2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)乙胺之製備
使3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)酚(120毫克，0.26毫莫耳)、2－(二甲胺基)乙醇(46毫克，0.52毫莫耳)及三苯膦(138毫克，0.52毫莫耳)溶於無水THF(2.5毫升)與DCM(2.5毫升)之混合溶劑中，並於0℃及氮大氣下冷卻。於此溶液中添加偶氮二羧酸二異丙酯(111毫克，0.52毫莫耳)。將反應混合物激烈攪拌，並溫熱至室溫過夜。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉HPLC純化，提供產物(61毫克，44%)。1 H－NMR(丙酮－d6)：δ 8.13(m,1H),7.93(m,1H),7.90(m,1H),7.71(m,1H),7.60(m,1H),7.47(m,1H),7.17－7.09(br,5H),4.12(t,J＝5.8 Hz,2H),3.18(s,3H),2.65(t,J＝5.8 Hz,2H),2.21(s,6H).MS(ES)：536[M＋H]＋ .
實例90
4－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)六氫吡啶之製備
4－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯係按圖式36中所述製成。使胺基甲酸第三－丁酯(83毫克，0.13毫莫耳)溶於三氟醋酸(0.5毫升)與無水DCM(4.0毫升)中。將其在室溫及氮大氣下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，並使殘留物溶入DCM中。將碳酸鉀添加至DCM溶液中，並將其攪拌2小時。過濾此鹽，並使濾液在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析(在DCM中之10%異丙醇)純化，提供產物胺(45毫克，64%)。1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ 8.01(m,1H),7.89(m,1H),7.69(m,1H),7.49(m,1H),7.41(m,1H),7.26(m,1H),7.23(m,2H),7.13(m,1H),4.63(m,1H),3.28(s,3H),3.11(m,2H),2.87(m,2H),1.99(m,2H),1.71(m,2H).MS(ES)：548[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．4－(2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)乙基)嗎福啉.MS(ES)：578[M＋H]＋ ．1－(2－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯氧基)乙基)六氫吡啶.MS(ES)：576[M＋H]＋ .
．5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(3－(四氫呋喃－3－基氧基)苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑.MS(ES)：535[M＋H]＋ .
如圖式37中所描繪，將羥基取代之吡唑037SP1 以芳基二羥基硼烷，於三乙胺與醋酸銅(II)存在下處理，而得產物二芳基醚037SP9 。
實例91
5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1－(3－苯氧基苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑之製備
於3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)酚(120毫克，0.26毫莫耳)在無水DCM(6.0毫升)中之溶液內，添加Cu(OAc)2 (94毫克，0.52毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(63毫克，0.52毫莫耳)及粉末狀4分子篩與三乙胺(131毫克，1.29毫莫耳)。將非均相反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。使所形成之漿液經過矽藻土過濾，並在真空中蒸發溶劑。使粗產物藉管柱層析(在己烷中之40%醋酸乙酯)純化，提供產物乳狀醚(73毫克，52%產率)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.10(m,1H),7.88(m,1H),7.79(m,1H),7.61(m,1H),7.31－7.27(m,3H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),7.04(m,1H),7.00(m,2H),6.89(m,1H),6.82(s,1H),3.10(s,3H).MS(ES)：541[M＋H]＋ .
如圖式38中所描繪,使3－硝基苯基取代之吡唑038SP10 以SnCl2 還原成苯胺，其係於PdCl2 dppf、Na2 CO3 存在下，與3－甲磺醯基苯基二羥基硼烷偶合，而得產物038SP12 。
實例92
4－(1－(2－氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)－N－(2－嗎福啉基乙基)苯甲醯胺
實例92a 3－(5－(5－溴基噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯胺之製備
使5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－(3－硝基苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(0.40克，0.96毫莫耳)，以類似實例1b中所述之方式製成，與氯化亞錫(II)二水合物(1.08克，4.78毫莫耳)溶於10.0毫升醋酸乙酯中。將混合物於室溫下攪拌過夜。然後，在真空中蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM與1N NaOH水溶液之混合物中，並攪拌10分鐘。分離有機層，並以DCM萃取水層兩次。使合併之有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析(在己烷中之30%醋酸乙酯)純化，提供產物苯胺(327毫克，88%產率)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.26(m,1H),6.90(m,1H),6.76(m,5H),3.84(s,2H).
實例92b 3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯胺之製備
於3－(5－(5－溴基噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯胺(1.55克，4.0毫莫耳)在無水THF(20.0毫升)中之溶液內，添加3－(甲磺醯基)苯基二羥基硼烷(0.88克4.4毫莫耳)、PdCl2 dppf(163毫克，0.20毫莫耳)、Na2 CO3 (0.85，8.0毫莫耳)及水(2.0毫升)。將反應混合物在55℃及氮大氣下加熱至回流，歷經15小時。使其冷卻，並通過矽藻土墊。在真空中蒸發溶劑，並將所形成之殘留物藉管柱層析(在己烷中之50%醋酸乙酯)純化，提供產物(778毫克，42%)。1 H－NMR(丙酮－d6)：δ 7.98(m,1H),7.78(m,2H),7.55(m,2H),7.47(m,1H),7.41(m,1H),7.28(m,1H),7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.97(m,1H),5.49(s,2H),3.05(s,3H).MS(ES)：464[M＋H]＋ .
如圖式39中所描繪，將苯胺039P12 以異氰酸烷酯，於三乙胺存在下處理，而得脲039SP13 。
實例93
1－(3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯基)脲之製備
於3－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)－噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)苯胺在無水DCM(1.0毫升)與THF(3.0毫升)中之溶液內，添加異氰酸三甲基矽烷酯(112毫克，0.85毫莫耳)與三乙胺(29毫克，0.28毫莫耳)。將反應混合物在氮大氣下攪拌過夜。添加四丁基氟化銨(1.42毫升，1.42毫莫耳)在THF中之1.0M溶液，並將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑，並將所形成之殘留物藉HPLC純化，提供脲產物(70毫克，49%)。1 H－NMR(丙酮－d6)：δ 8.56(s,1H),8.13(m,1H),7.98(m,1H),7.91(m,1H),7.69(m,1H),7.60(m,1H),7.49(m,1H),7.20(m,1H),7.17(m,1H),6.44(br,2H),3.18(s,3H).MS(ES)：507[M＋H]＋ .
如圖式40中所描繪，將甲磺醯基取代之吡唑040SP14 以正－丁基鋰，接著以烷基鹵化物處理，而得烷基磺醯基取代之吡唑040SP15 。
實例94
1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－(3－(乙基磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑之製備
使按實例1c中所述製成之1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(0.5克，0.97毫莫耳)，溶於無水THF(8.0毫升)中，並於－78℃及氮大氣下冷卻。於此溶液中添加n－BuLi(0.78毫升1.28毫莫耳)在己烷中之1.6M溶液。將混合物於－78℃下攪拌15分鐘，並添加碘甲烷(608毫克，4.28毫莫耳)，且將其攪拌過夜，同時使其溫熱至室溫。以水小心地使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取產物。以鹽水及水洗滌有機層，並以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析(在己烷中之50%醋酸乙酯)純化，提供產物(153毫克，30%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.04(m,1H),7.83(m,1H),7.76(m,1H),7.60(m,1H),7.51(m,2H),7.26(m,1H),6.90(s,1H),6.87(m,1H),3.15(q,J＝7.5 Hz,2H),1.31(t,J＝7.5 Hz,3H).MS(ES)：531[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－(3－(丙基磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.73(m,1H),MS(ES)：545[M＋H]＋ .
．1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－{3－[(1,1－二甲基乙基)磺醯基]苯基}－2－噻吩基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)：559[M＋H]＋ .
如圖式41中所描繪，將甲磺醯基取代之吡唑041SP14 以LHMDS，接著以醛處理，而得醇041SP16 。
實例95
1－(3－(5－(1－(2,5－二氯苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)苯磺醯基)丁－2－醇之製備
於已 －78℃及氮大氣下冷卻之1－(2,5－二氯苯基)－5－(5－(3－(甲磺醯基苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(0.20克，0.39毫莫耳)在無水THF(4.0毫升)中之溶液內，慢慢添加LHMDS(0.27毫升，0.43毫莫耳)在THF中之1.6M溶液。將混合物於－78℃攪拌15分鐘，並添加丙醛(45毫克，0.77毫莫耳)，且將其攪拌過夜，同時使其溫熱至室溫。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取產物。將有機層以鹽水及水洗滌，並以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析(在己烷中之60%醋酸乙酯)純化，提供產物(156毫克，70%)。1 H－NMR(丙酮－d6)：δ 8.12(m,1H),7.98(m,1H),7.90(m,1H),7.88(m,1H),7.77(m,2H),7.68(m,1H),7.58(m,1H),7.28(s,1H),7.20(m,1H),4.02(m,1H),3.39(m,2H),1.58(m,1H),1.48(m,1H),0.9(t,J＝7.1 Hz,3H).MS(ES)：575[M＋H]＋ .
如圖式42中所描繪，於85℃下，將按實例1b中所述製成之吡唑042SP17 以烷基鹵化物042SP18 與K2 CO3 處理，而得5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－芳基甲基－3－(三氟甲基)－1H－吡唑042SP19 ，使其與芳基二羥基硼烷酯042SP20 於PdCl2 (dppf)、K2 CO3 存在下偶合，而造成吡唑042SP21 。
實例96
2－(3－(5－(1－((5－氯基噻吩－2－基)甲基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)苯基)－2－甲基丙酸之製備
使以類似實例1b中所述之方式製成之5－(5－溴基噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(3.23克，10.88毫莫耳)溶於無水DMF(40毫升)中。於此溶液中添加2－氯基－5－(氯基甲基)噻吩(2.0克，11.97毫莫耳)與K2 CO3 (2.25克，16.32毫莫耳)。將反應混合物在85℃及氮大氣下加熱過夜。蒸發溶劑，並使所形成之殘留物溶入醋酸乙酯中。以水及鹽水洗滌反應混合物，並以無水Na2 SO4 脫水乾燥。使其在真空中濃縮。將殘留物藉管柱層析(在己烷中之10%醋酸乙酯)純化，提供產物5－(5－溴基噻吩－2－基)－1－((5－氯基噻吩－2－基)甲基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑(1.39克，30%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.11(m,1H),6.90(m,1H),6.75(m,1H),6.67(m,1H),6.61(s,1H),5.46(s,2H).
以類似實例1c中所述之方式，使上述產物與芳基二羥基硼烷酯偶合，提供標題化合物(161毫克，45%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.63(s,1H),7.50(m,1H),7.40(m,2H),7.32(m,1H),7.12(m,1H),6.74(m,1H),6.69(m,1H),6.66(s,1H),5.54(s,2H),1.66(s,6H).MS(ES)：511[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－(3－(5－(1－(2,4－二氟苄基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)苯基)－2－甲基丙酸.MS(ES)：507[M＋H]＋ .
．1－(5－(5－(1－(2,4－二氟苄基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－基)吡啶－2－基)六氫吡.MS(ES)：506[M＋H]＋ .
．2－(1－(2,4－二氟苄基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：489[M＋H]＋ .
如圖式43中所描繪，將苯胺043SP22 以三光氣與三乙胺處理，而得異氰酸酯043SP23 ，使其與醇反應，提供胺基甲酸酯043SP24 。將胺基甲酸酯043SP24 以MeMgBr處理，產生甲醇043SP25 。
實例97
4'－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3'－甲基聯苯－3－基胺基甲酸3－(4－甲基六氫吡 －1－基)丙酯
實例97a 1－(2,6－二氯苯基)－5－(3'－異氰酸基－3－甲基聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
使5－(3'－胺基－3－甲基聯苯－4－基)－1－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(0.276克，0.61毫莫耳)溶於無水DCM(6.0毫升)中，並在氮大氣及0℃下，以冰/水浴冷卻。於此溶液中添加三乙胺(74毫克，0.73毫莫耳)與三光氣(181毫克，0.61毫莫耳)。將反應混合物攪拌4小時，同時使其溫熱至室溫。以水小心地使其淬滅，並以DCM萃取反應混合物。將有機層以水及鹽水洗滌，並以無水Na2 SO4 脫水乾燥。使殘留物在真空中濃縮，提供粗產物異氰酸酯，其係用於下一反應而無需純化。
實例97b 1－(2,6－二氯苯基)－5－(3－甲基－3'－((3－(4－甲基六氫吡 －1－基)丙氧基)羰基胺基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯之製備
於粗製異氰酸酯在無水DCM(6.0毫升)中之溶液內，添加三乙胺(74毫克，0.73毫莫耳)與3－(4－甲基六氫吡－1－基)丙－1－醇(97毫克，0.61毫莫耳)。將反應混合物在氮大氣及室溫下攪拌過夜。使其在真空中濃縮。粗產物胺基甲酸酯係用於下一反應而無需純化。
實例97c 4'－(1－(2,6－二氯苯基)－3－(2－羥丙－2－基)－1H－吡唑－5－基)－3'－甲基聯苯－3－基胺基甲酸3－(4－甲基六氫吡 －1－基)丙酯之製備
於已在氮大氣及－78℃下冷卻之粗製胺基甲酸酯在無水THF(6.0毫升)中之溶液內，添加MeMgBr(1.0毫升，3.0毫莫耳)之3.0M溶液。將其在－78℃下攪拌30分鐘，然後移除冷浴。將混合物攪拌4小時，同時使其溫熱至室溫。以水及NH4 Cl水溶液使其淬滅。以醋酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以鹽水及水洗滌，並以無水Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉HPLC純化，提供產物(74毫克，19%，歷經3個步驟)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 7.68(br,1H),7.45(m,1H),7.33(m,3H),7.23(m,3H),7.10(m,1H),6.64(s,1H),6.46(s,1H),4.22(m,1H),2.66(s,1H),2.46(br,11H),2.29(s,3H),1.87(m,2H),1.70(s,6H),1.61(s,3H).MS(ES)：636[M＋H]＋ .
如圖式44中所描繪，將羥乙基取代之吡唑044P26 以三氟甲烷磺酐與DIEA處理，而得三氟甲烷磺酸酯044SP27 ，使其與胺反應，而造成胺基乙基取代之吡唑044SP28 。
實例98
N－(2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙基)丙－2－胺之製備
使以類似實例1c中所述之方式製成之2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙醇(208毫克，0.50毫莫耳)溶於無水DCM(4.0毫升)中，並於0℃及氮大氣下，以冰/水浴冷卻。於此溶液中添加DIEA(97毫克，0.75毫莫耳)與三氟甲烷磺酐(169毫克，0.60毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌一小時，並添加異丙胺(148毫克，2.5毫莫耳)。將其攪拌過夜，同時使其溫熱至室溫。使反應混合物在真空中濃縮，並使殘留物藉HPLC純化，提供產物胺(148毫克，65%)。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.17(m,1H),7.90(m,1H),7.87(m,1H),7.64(m,1H),7.44(m,1H),7.30(m,1H),6.67(s,1H),4.39(m,2H),3.15(m,2H),3.13(s,3H),2.79(m,1H),1.03(d,6H).MS(ES)：458[M＋H]＋ .
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．N－(2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙基)環戊胺.MS(ES)：484[M＋H]＋ .
．N－苄基－N－甲基－2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙胺.MS(ES)：520[M＋H]＋ .
．N－甲基－2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)－N－(噻吩－2－基甲基)乙胺.MS(ES)：526[M＋H]＋ .
．N－(呋喃－2－基甲基)－N－甲基－2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙胺.MS(ES)：510[M＋H]＋ .
．N－甲基－2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)－N－(吡啶－4－基甲基)乙胺.MS(ES)：521[M＋H]＋ .
．1－(2－(1H－咪唑－1－基)乙基)－5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑.MS(ES)：467[M＋H]＋ .
．1－甲基－4－(2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙基)六氫吡.MS(ES)：499[M＋H]＋ .
．1－(2－(5－(5－(3－(甲磺醯基)苯基)噻吩－2－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基)乙基)四氫吡咯－3－醇.MS(ES)：486[M＋H]＋ .
關於在吡唑環上官能基轉化之其他方法，係示於圖式45中。酯取代之吡唑化合物，譬如式(045B1 )，可使用標準技術轉化成硫酯，譬如化合物(045B2 )，其係利用已知硫化作用試劑，譬如Lawesson氏試劑。硫酯(045B2 )可藉助於已知孿二氟化作用試劑，譬如DAST，轉化成二氟醚類化合物，譬如式(045B3 )。酯取代之吡唑化合物(045B1 )亦可使用熟諳此藝者所立即明瞭之技術，被轉化成醯胺類，硫醯胺類，譬如化合物(045B4 )，羧酸類，磺醯胺類，譬如化合物(045B5 )，及胺類。
實例99
3－(二氟－甲氧基－甲基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑
實例99a 5－[5－(3－甲烷磺醯基苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－碳硫代酸O－甲酯之製備
於裝有冷凝器之50毫升圓底燒瓶中，添加5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯(326毫克，644微莫耳)、Lawesson氏試劑(520毫克，1.29毫莫耳)及無水甲苯(23毫升)。將反應溶液於回流下攪拌1天。在真空中濃縮反應溶液，並使粗製物質經過25克SiO2 管柱層析，使用100% Hx至50% EtOAc之梯度液，而得302毫克(90%產率)標題化合物。MS(ES)523.3[M＋H]＋ ,545.0(M＋Na)＋ .
實例99b 3－(二氟－甲氧基－甲基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑之製備
於經乾燥N2 滌氣之圓底燒瓶中，添加無水DCM溶液(15毫升)中之5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－碳硫代酸O－甲酯(280毫克，535微莫耳)。於反應溶液中添加DAST(200毫升，1.53毫莫耳)，並將反應溶液於室溫下攪拌14小時。將反應溶液以DCM(100毫升)稀釋，並以NaCl水溶液洗滌，進行分液處理，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物經過25克SiO2 管柱層析，使用100 Hx至50% EtOAc之流動相，而得64毫克(23%產率)標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.02(s,1H),7.80－7.89(m,2H),7.66－7.75(m,3H),7.50－7.58(m,2H),7.18(d,1H),6.83(s,1H),6.74(d,1H),3.47(s,3H),3.06(s,3H)；1 9 F NMR(400 MHz,CDCl3 )δ－61,－71 ppm.MS(ES)529.3[M＋H].
實例100
N－(5－[5－(3－甲烷磺醯基苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基苯基)－1H－吡唑－3－羰基]－甲烷磺醯胺
實例100a 5－[5－(3－甲烷磺醯基苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基苯基)－1H－吡唑－3－羧酸
於裝有冷凝器之100毫升圓底燒瓶中，添加5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－羧酸乙酯(2.52克，4.98毫莫耳)、1N NaOH水溶液(30毫升)及MeOH(25毫升)。在TLC分析之前，將反應溶液於55℃下攪拌1.5小時。將反應溶液以EtOAc(200毫升)稀釋，倒入分液漏斗中，並使有機相進行分液處理。藉由添加1N HCl水溶液中和水相，並以EtOAc(70毫升x 2)萃取。使合併之有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾進入圓底燒瓶中，及於迴轉式蒸發器上濃縮。將粗製殘留物經過25克SiO2 管柱層析，使用100% Hx至85% EtOAc之流動相梯度液，而得1.35克(55%產率)標題化合物。MS(ES)493.1[M＋H]＋ .
實例100b N－(5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－羰基)－甲烷磺醯胺
於圓底燒瓶中添加5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1－(2－三氟甲基－苯基)－1H－吡唑－3－羧酸(302毫克，615微莫耳)、氯化草醯(0.54毫升)、無水DCM(10毫升)及無水DMF(100微升)。於真空中濃縮之前，將反應溶液於室溫下攪拌大約1小時。將所形成之粗製氯化醯中間物使用於下一反應而無需進一步純化。於小玻瓶中添加氯化醯(理論上615微莫耳)、甲烷磺醯胺(117毫克，1.23毫莫耳)、1,2－二氯乙烷(9毫升)、DIEA(200微升)及DMAP(10毫克)。將反應溶液在45℃下攪拌3小時。以DCM(60毫升)稀釋反應溶液，並轉移至分液漏斗中。將溶液以NH4 Cl水溶液(50毫升x 2)及以NaCl水溶液(50毫升)洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，在迴轉式蒸發器上濃縮，並經過25克SiO2 管柱層析，使用100% Hx至70% EtOAc流動相梯度液，而得182毫克(52%產率)標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 9.07(s,1H),8.02(s,1H),7.91(m,1H),7.84(d,1H),7.74－7.80(m,2H),7.69(d,1H),7.55(t,1H),7.48(m,1H),7.23(s,1H),7.21(d,1H),6.77(d,1H),3.42(s,3H),3.07(s,3H)；1 9 F NMR(400 MHz,CDCl3 )δ－60.5 ppm MS(ES)570.2[M＋H]＋ .
實例101
1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－碳硫代酸乙基醯胺之製備
於經乾燥N2 滌氣之裝有冷凝器50毫升圓底燒瓶中，添加1－(2－氯苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－1H－吡唑－3－羧酸乙基醯胺(100毫克，206微莫耳)、Lawesson氏試劑(200毫克，494微莫耳)及無水甲苯(8毫升)。將反應溶液在回流下攪拌14小時。在添加苯與Et2 O之1：1混合物前，使反應溶液冷卻至室溫。藉由經過布氏漏斗真空過濾，移除所形成之沉澱物。使濾液在迴轉式蒸發器上濃縮，並將粗製殘留物經過12克SiO2 管柱層析，使用100% Hx至50% EtOAc之流動相梯度液，而得39毫克(38%產率)標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.68(br s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,1H},7.72(d,1H),7.48－7.70(m,5H),7.42(s,1H),7.22(d,1H),6.83(d,1H),3.87(m,2H),3.07(s,3H),1.36(t,3H).MS(ES)502.3,504.3[M＋H]＋ .
下列化合物係以類似上述之方式製成：．1－(2－氯苯基)－5－{5－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－N－(2,2,2－三氟乙基)－1H－吡唑－3－碳硫醯胺，MS(ES)556.0,558.0[M＋H]＋
關於A－環取代之其他方法，其係利用金屬催化之碳－碳鍵結偶合操作法，係示於圖式46中。吡唑－溴苯中間物(046B6 )可於Suzuki偶合條件下反應，以製備鄰位芳基產物，譬如化合物(046B7 )。芳基溴化物中間物(046B6 )亦可使用於Buchwald胺化反應中，以製備烷胺基取代之化合物，譬如式(046B8 )。
實例102
3－(2－{5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯基)－吡啶之製備
於裝有冷凝器之50毫升圓底燒瓶中，添加1－(2－溴苯基)－5－[5－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－1H－吡唑(按照實例1c中所述製成)(110毫克，210微莫耳)、3－吡啶基二羥基硼烷(31毫克，525微莫耳)、PdCl2 dppf(25毫克，10莫耳%)、K2 CO3 (58毫克，410微莫耳)、1,4－二氧陸圜(8毫升)及H2 O(1.5毫升)。將反應溶液在75℃下攪拌20小時。以EtOAc(150毫升)稀釋反應溶液，並轉移至分液漏斗中，且以NH4 Cl水溶液(100毫升)與NaCl水溶液(100毫升)洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，在迴轉式蒸發器上濃縮，並經過25克SiO2 管柱層析，使用100% Hx至90% EtOAc之流動相梯度液，而得45毫克(41%產率)標題化合物。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 8.41(m,1H),7.99(m,2H),7.51－7.90(m,8H),7.24(s,1H),7.17－7.23(m,2H),6.87(d,1H),3.28(s,3H)；1 9 F NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ －61.2 ppm.MS(ES)526.5[M＋H]＋ .
(a)4－Me－六氫吡,THF,回流；(b)30 psi H2 ,10% Pd/C；(c)(i)NaNO2 HCl,(ii)SnCl2 .2H2 O,HCl'(d)二酮,甲苯,HCl；(e)Suzuki偶合
關於合成經取代芳基肼譬如化合物(047B12 )之其他方法，係示於圖式47中。此肼可類似實例1c中所述，用以製備吡唑化合物，且圖式47中之方法係為圖式46中所述方法之補充。2－氟－硝基苯(047B9 )可與烷基胺類反應，以進行SN Ar反應，而產生經取代之芳基硝基化合物(047B10 )。硝基中間物(047B10 )可使用已知氫化方法，被轉化成其相應之苯胺(047B11 )。所形成之苯胺(047B11 )可藉由經過重氮鹽之反應，接著為還原作用，被轉化成芳基肼(047B12 )。當此等肼被應用於實例1c中所述之吡唑合成操作法時，可得到含有較大且較複雜胺基烷基取代基之最後吡唑化合物，譬如化合物(047B13 )。
實例103
1－(2－{5－E－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}苯基)－4－甲基－六氫吡
實例103a 1－甲基－4－(2－硝基苯基)六氫吡 之製備
於Kontes玻璃管中添加2－氟－硝基苯(3.34克，23.7毫莫耳)、1－甲基－六氫吡(3.90毫升，35.6毫莫耳)及無水THF(10毫升)。密封管件，並使反應混合物在60℃下攪拌1天。將反應溶液以EtOAc(150毫升)稀釋，以NaHCO3 水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5.07克(97%產率)標題產物。MS(ES)222.3[M＋H]＋ .
實例103b 2－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－苯基肼－HCl之製備
於帕爾氫化燒瓶中添加1－甲基－4－(2－硝基－苯基)六氫吡(2.72克，12.3毫莫耳)、EtOAc(50毫升)、MeOH(50毫升)。在添加10% Pd/碳(1.00克)之前，使燒瓶以乾燥N2 滌氣5分鐘。將燒瓶置於帕爾氫化裝置上，並曝露至30 psi之H2 下。使反應物於H2 壓力下振盪2小時。使燒瓶通氣，並使溶液經過加有矽膠墊之布氏漏斗過濾。使濾液在真空中濃縮，而得2.0克苯胺產物。將粗製苯胺添加至100毫升圓底燒瓶中，伴隨著亞硝酸鈉(940毫克，13.6毫莫耳)與濃HCl(13毫升)。於添加氯化錫(II)－二水合物(10克，45毫莫耳)在濃HCl溶液(8毫升)中之前，將反應物在－10℃下攪拌大約1小時。將反應溶液於－10℃下攪拌1小時。以EtOAc(200毫升)稀釋溶液，並添加2N NaOH水溶液直到所有錫副產物均為水溶性為止。使EtOAc相進行分液處理，並以EtOAc(150 x 2)萃取水相。使合併之有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1.69克(79%產率)產物。MS(ES)237.3[M＋H]＋ ,259.3(M＋Na)＋ .
實例103c 1－(2－{5－(4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯基)－4－甲基－六氫吡
化合物1－(2－{5－[4－(3－甲烷磺醯基－苯基)－噻吩－2－基]－3－三氟甲基－吡唑－1－基}－苯基)－4－甲基－六氫吡係以類似實例1c中所述之方式，利用2－(4－甲基－六氫吡－1－基)－苯基肼－HCl製成。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 8.16(s,1H),7.97－8.08(m,3H),7.84(d,1H),7.69(t,1H),7.57(t,1H),7.44－7.57(m,2H),7.17－7.28(m,2H),3.28(s,3H),2.67(br s,2H),2.03(s,3H),1：86－2.14(m,6H)；1 9 F NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ－61.1 ppm.MS(ES)547.3[M＋H]＋ ,569.3(M＋Na)＋ .
下列化合物係以類似實例103中所述之方式合成：．3－{5－[1－[2－(4－甲基六氫吡－1－基)苯基]－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－3－噻吩基}苯磺醯胺，MS(ES)548.3[M＋H]＋,570.0(M＋Na)＋ ．4－{2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}嗎福啉，MS(ES)534.2[M＋H]＋ ．4－{2－[5－(4－溴基－2－噻吩基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}嗎福啉，MS(ES)458.2,460.2[M＋H]＋ ．5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－1－(2－丙基苯基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)491.2[M＋H]＋ ．1－[2－(1－甲基乙基)苯基]－5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑，MS(ES)491.4[M＋H]＋ ．1－甲基－4－({2－[5－{4－[3－(甲磺醯基)苯基]－2－噻吩基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－1－基]苯基}甲基)六氫吡，MS(ES)560.8[M＋H]＋
如圖式48中所描繪，聯苯基吡唑048E 與048F 係以類似於圖式6中所述之方式製自苯乙酮048A 。
實例104
2－{5－(2－氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇
2－{5－(2－氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇係以類似如實例8d中所述之方式，利用2'－氯苯乙酮製成。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.10(s,1H),7.91(m,1H),7.89(m,1H),7.83(m,1H),7.62(m,1H),7.46(d,1H),7.38(d,1H),7.34－7.16(m,4H),6.53(s,1H),3.09(s,3H),2.71(s,1H),2.23(s,3H),1.70(s,6H).MS(ES)：481[M＋H]＋ ,463(M－OH).
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．5－((2－氯苯基)－1－(4－溴基－2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯係以類似如實例8b中所述之方式，利用4－(2－氯苯基)－2,4－二酮基－丁酸甲酯製成。MS(ES)：405[M＋H]＋ .
．5－((2－氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯係以類似如實例8c中所述之方式，利用5－((2－氯苯基)－1－(4－溴基－2－氯苯基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯製成。MS(ES)：481[M＋H]＋ .
．2－{5－(2－氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇係以類似如實例8d中所述之方式，利用5－((2－氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－羧酸甲酯製成。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.10(s,1H),7.91(m,1H),7.89(m,1H),7.83(m,1H),7.62(m,1H),7.46(d,1H),7.38(d,1H),7.34－7.16(m,4H),6.53(s,1H),3.09(s,3H),2.71(s,1H),2.23(s,3H),1.70(s,6H).MS(ES)：481[M＋H]＋ ,463(M－OH).
．2－{1－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－5－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ ,483(M－OH)．2－{5－(2,6－二氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：515[M＋H]＋ ,497(M－OH)．2－{1－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－5－(2,6－二氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：535[M＋H]＋ ,517(M－OH)．2－{5－(2,6－二氯苯基)－1－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ ,483(M－OH)．2－{5－(2,3－二氯苯基)－1－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：501[M＋H]＋ ,483(M－OH)．2－{5－(2,3－二氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：515[M＋H]＋ ,497(M－OH)．2－{1－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－5－(2,3－二氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：535[M＋H]＋ ,517(M－OH)．2－[5－(2－氯苯基)－1－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇，MS(ES)：482[M＋H]＋ ,464(M－OH)．2－{5－(2－氯苯基)－1－[3,5－二甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇，MS(ES)：495[M＋H]＋ ,477(M－OH)．2－(5－(2－氯基－6－氟苯基)－1－(3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：485[M＋H]＋ .
．2－(5－(2,3－二氟苯基)－1－(3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：469[M＋H]＋ .
．2－(5－(2－氯基－6－氟苯基)－1－(3－氟基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：503[M＋H]＋ .
．2－(5－(2,3－二氟苯基)－1－(3－氟基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：487[M＋H]＋ .
．2－(5－(2－氯基－6－氟苯基)－1－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：499[M＋H]＋ .
．2－(5－(2,3－二氟苯基)－1－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：483[M＋H]＋ .
．2－(1－(3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2－氯基－6－氟苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：519[M＋H]＋ .
．2－(1－(3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2,3－二氟苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：503[M＋H]＋ .
．2－(1－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：515[M＋H]＋ .
．2－(1－(3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：535[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－5－(2－氯基－6－氟苯基)－1－(2－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：499[M＋H]＋ .
．2－(5－(2，6－二氯苯基)－1－(2－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇，MS(ES)：515[M＋H]＋ .
實例105
2－(4－氯基－5－(2－氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇
2－{4－氯基－5－(2－氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇係以類似如實例12中所述之方式製成。1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.08(m,1H),7.91(m,1H),7.80(m,1H),7.62(t,1H),7.46(d,1H),7.43(m,1H),7.35－7.25(m,5H),7.13(d,1H),3.18(s,1H),3.08(s,3H),2.29(s,3H),1.76(s,3H).MS(ES)：515[M＋H]＋ ,497(M－OH)
下列化合物係基本上根據前述實例製成：．2－{4－氯基－5－(2－氯苯基)－1－[3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇.1 H－NMR(CDCl3 )：δ 8.10(s,1H),7.91(m,1H),7.81(m,1H),7.64(m,1H),7.53－7.33(m,8H),3.22(s,1H),3.08(s,3H),1.77(s,6H).MS(ES)：501[M＋H]＋ ,483(M－OH).
．2－[4－氯基－5－(2－氯苯基)－1－{3－甲基－5－[3－(甲磺醯基)苯基]吡啶－2－基}－1H－吡唑－3－基]丙－2－醇.MS(ES)：516[M＋H]＋ ,498(M－OH).
．2－{4－氯基－1－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－5－(2－氯苯基)－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇.MS(ES)：534[M＋H]＋ ,517(M－OH).
．2－{4－氯基－5－(2,6－二氯苯基)－1－[3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇.MS(ES)：549[M＋H]＋ ,531(M－OH).
．2－{4－氯基－5－(2,6－二氯苯基)－1－[3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基]－1H－吡唑－3－基}丙－2－醇.MS(ES)：569[M＋H]＋ ,551(M－OH).
．2－(4－氯基－5－(2－氯基－6－氟苯基)－1－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：533[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－(3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2－氯基－6－氟苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：553[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－5－(2－氯基－6－氟苯基)－1－(2－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：533[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－5－(2,6－二氯苯基)－1－(2－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：549[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－1－(3－甲基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：549[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－1－(3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2－(三氟甲基)苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：569[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－5－(2－氯基－6－氟苯基)－1－(3－氟－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：537[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－5－(2,3－二氟苯基)－1－(3－氟－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：521[M＋H]＋ .
．2－(4－氯基－1－(3－氯基－3'－(甲磺醯基)聯苯－4－基)－5－(2,3－二氟苯基)－1H－吡唑－3－基)丙－2－醇.MS(ES)：537[M＋H]＋ .
實例106
在表1與2中之下列本發明化合物，係根據前述實例1－105之一製成：
實例107
FRET共活化劑檢測 FRET共活化劑檢測係度量LXR配位體促進LXR之配位體結合功能部位(LBD)與轉錄共活化劑蛋白質間之蛋白質－蛋白質交互作用之能力。此檢測係涉及利用重組谷胱甘肽－S－轉移酶(GST)－核受體配位體結合功能部位(LBD)融合蛋白質與合成生物素化肽順序，其係衍生自共活化肽譬如類固醇受體共活化劑1(SRC－1)之受體交互作用功能部位。典型上，GST－LBD係經由銪標記之抗－GST抗體，以銪螯合物(供體)標識，而共活化肽係經由鏈黴胺基酸－生物素鏈結，以別藻藍素標識。
於核受體之催動劑存在下，將此肽添補至GST－LBD，致使銪與別藻藍素緊密接近，使得能量能夠從銪螯合物轉移至別藻藍素。在此複合物以340毫微米下之光線激發時，被銪螯合物吸收之激發能係被傳送至別藻藍素部份基團，而造成在665毫微米下之發射。若未致使銪螯合物緊密接近別藻藍素部份基團，則只有極少或無能量轉移且銪螯合物之激發會造成在615毫微米下之發射。因此，在665毫微米下發射之光線強度，係賦予蛋白質－蛋白質交互作用強度之指標。
所需要之物料： 部份純化之重組蛋白質，包含谷胱甘肽－S－轉移酶，於架構中融合至LXR－配位體結合功能部位(包含人類LXR α之胺基酸188－447或人類LXR β之胺基酸198－461)。
生物素化肽，含有SRC－1 LXXLL受體交互作用主體(B－SRC－1)。經共軛至銪螯合物之抗－GST抗體(α GST－K)(得自Wallac/PE生命科學目錄#AD0064)。
鏈黴胺基酸連接之別藻藍素(SA－APC)(得自Wallac/PE生命科學目錄#AD0059A)。
1x FRET緩衝劑：(20 mM KH2 PO4 /K2 HPO4 pH 7.3,150 mM NaCl,2.5 mM CHAPS,2 mM EDTA,1 mM DTT(添加新的))。
96井或384井黑色多井板(得自LJL)
儲備溶液： 0.5 M KH2 PO4 /K2 HPO4 ：pH 7.3；5 M NaCl；80 mM(5%)CHAPS；0.5 M EDTA pH 8.0；1 M DTT(保持在－20℃下)
篩檢試劑之製備： 製備供適當井數目用之反應混合物，其方式是將下列試劑合併，5 nM/井GST－hLXR α LBD,5 nM/井GST－hLXR β LBD,5 nM/井抗－GST抗體(Eu),12 nM/井生物素－SRC－1肽,12 nM/井APC－SA，以1x－FRET緩衝劑調整體積至10微升/井。
程序： 將0.5微升1 mM儲備液化合物(提供約10 μM最後濃度)或溶劑添加至96井或384井黑色板(LJL)之各井中。將10微升反應混合物(上文所製成)添加至多井板之各井中。於環境溫度下，加蓋或在黑暗(APC為光敏感性)中培養1－4小時。在此段時間後，若未讀取到反應，則可將其在4℃下再儲存數小時，而不會有太多信號失去。
使用LJL分析器或類似儀器，使用下列條件讀取板：通道1：激發為330毫微米，而發射為615。這是對於Eu螯合物。通道2：激發為330毫微米，而發射為665。這是對於APC。關於通道1：每井之閃光＝100；整合時間＝1000微秒；閃光間之間隔＝1x10毫秒；閃光後之延遲＝200微秒；關於通道2：每井之閃光＝100；整合時間＝100微秒；閃光間之間隔＝1x10毫秒；閃光後之延遲＝65微秒
實例108
閃爍親近檢測(SPA) SPA檢測係度量由3 H－24,25－環氧基膽固醇結合至LXR α或LXR β所產生之放射性信號。檢測之基礎係使用含有閃爍體之SPA珠粒，以致當結合至受體時，使經標識配位體來到接近珠粒，來自標識物之能量會刺激閃爍體發射光線。光線係使用標準微板閃爍讀取器度量。配位體結合至受體之能力，可藉由評估化合物可以競爭對受體具有已知親和力之放射線標識配位體之程度度量而得。
所需要之物料： 標識物：3 H－24,25－環氧基膽固醇(Amersham)LXR α溶胞產物：桿狀病毒表現之LXR α/RXR異種二聚體，其中RXR具有6－HIS標記，以粗製溶胞產物製成LXR β溶胞產物：桿狀病毒表現之LXR β/RXR異種二聚體，其中RXR具有6－HIS標記，以粗製溶胞產物製成SPA珠粒：Ysi銅His－標記SPA珠粒(Amersham)板：未結合表面96－井板(Corning)蛋白質溶胞產物稀釋緩衝液：(20 mM Tris－HCl,pH 7.9,500 mM NaCl,5 mM咪唑)。2x SPA緩衝劑：(40 mM K2 HPO4 /KH2 PO4 pH 7.3,100 mM NaCl,0.05% Tween 20,20%甘油,4 mM EDTA)。2x SPA緩衝劑，未具有EDTA：(40 mM K2 HPO4 /KH2 PO4 pH 7.3,100 mM NaCl,0.05% Tween 20,20%甘油)
儲備溶液 0.5 M K2 HPO4 /KH2 PO4 pH 7.3；0.5 M EDTA pH 8.0；5 M NaCl；10% Tween－20；甘油
蛋白質溶胞產物之製備 關於人類RXR α(登記號碼NM_002957)、LXR α(登記號碼U22662)、LXR β(登記號碼U07132)之桿狀病毒表現質粒係按照標準程序，經由使適當全長cDNA無性繁殖至pBacPakhis1載體(Clontech,CA)中而製成。cDNA之插入pBAcPakhis1載體多鏈結中，係產生架構中融合至cDNA至存在於pBacPakhis1中之N－末端聚His標記。正確無性繁殖係藉由限制繪圖及/或定序確認。
製備細胞溶胞產物，其方式是於大約1.25x106 /毫升之密度下，在27℃下，每1升大小轉子燒瓶中，以總體積500毫升，在標準條件下培養，感染健康Sf9昆蟲細胞。為製備LXR α溶胞產物，故將昆蟲細胞以LXR α表現卡匣，於M.O.I為0.5至0.8下，並以RXR表現卡匣，於M.O.I.為大約1.6下共轉染。為製備LXR β溶胞產物，故將昆蟲細胞以LXR β表現卡匣，於M.O.I.為大約1.6下，並以RXR表現卡匣，於M.O.I.為大約1.6下共轉染。在兩種情況中，均使細胞於採集之前，在27℃下，以恒定振盪培養48小時。
於培養後，藉由離心分離採集細胞，並粒化。使細胞丸粒再懸浮於兩體積之冰冷剛製成之萃取緩衝劑(20mM Tris pH 8.0,10 mM咪唑,400mM NaCl,每10毫升萃取緩衝劑含有一個不含EDTA之蛋白酶抑制劑片劑(Roche目錄編號：1836170))中。使細胞在冰上使用Douncer慢慢均化，以達成80－90%細胞溶胞作用。使勻漿在預先急冷之轉子(Ti50或Ti70或相當物)中，在45,000 rpm及4℃下離心30分鐘。使上層清液之液份於乾冰上冷凍，並在－80℃下冷凍儲存，直到定量與品質控制為止。在SPA檢測中測試溶胞產物之液份，以確保批次間之一致性，並在使用Ni－NTA樹脂(Qiagen)純化後，經由SDS－PAGE分析，及在用於篩選檢測之前，調整蛋白質濃度與表現程度。
篩選試劑之製備 [3 H]24,25環氧基膽固醇(EC)溶液：對於單一384－井板(或400井)，係將21微升[3 H]EC(比活性76.5 Ci/毫莫耳，濃度3.2 mCi/毫升)添加至4.4毫升2x SPA緩衝劑中，以提供最後濃度200 nM。對於每一個另外之384－井板，係將另外19.1微升[3 H]EC添加至4.0毫升另外之2x SPA緩衝劑中。[3 H]EC在井中之最後濃度為50 nM。將LXR α溶胞產物(按上述製成)以蛋白質溶胞產物稀釋緩衝液稀釋。對每一384－井板(或200井)製備1400微升經稀釋之LXR α溶胞產物，並對每一個另外之384－井板製備1120微升經稀釋之LXR α溶胞產物。將LXR β溶胞產物(按上述製成)以蛋白質溶胞產物稀釋緩衝液稀釋。對每一384－井板(或200井)製備1400微升經稀釋之LXR β溶胞產物，並對每一個另外之384－井板製備1120微升經稀釋之LXR β溶胞產物。SPA珠粒溶液：對於384－井板(或400井)，係將3.75毫升2x SPA緩衝劑，未具有EDTA，2.25毫升H2 O及1.5毫升Ysi His－標記SPA珠粒(於採用前經良好渦動)混合在一起。對於每一個另外之384－井板，係將另外3.5毫升2x SPA緩衝劑，未具有EDTA，2.1毫升H2 O及1.4毫升Ysi His－標記SPA珠粒混合在一起。
程序： 製備各化合物之適當稀釋液，並以吸量管吸取至多井板之適當井中。將9.1微升[3 H]EC添加至多井板第2－23直行之各井中。將5微升經稀釋之LXR α溶胞產物添加至多井板第2－23直行之奇數橫列之各井中。將5微升經稀釋之LXR β溶胞產物添加至多井板第2－23直行之偶數橫列之各井中。將17.5微升SPA珠粒溶液添加至多井板第2－23直行之各井中。
將板以透明封閉器覆蓋，並於環境溫度下，在培養器中放置1小時。於培養後，使用發光板讀取器(Microbeta,Wallac)，使用程式n ABASE 3H_384DPM分析此等板。關於n ABASE 3H_384DPM之設定為：計數模式：DPM；試樣類型：SPA；ParaLux模式：低背景；計數時間：30秒。
關於LXR α與LXR β之檢測係以相同方式進行。所測得之Ki表示至少兩次獨立劑量回應實驗之平均。各化合物之結合親和力可藉由非線性回歸分析測得，使用單一位置競爭公式，以測定IC5 0 ，其中： 然後，使用Cheng與Prusoff方程式計算Ki值，其中：Ki＝IC5 0 /(1＋[配位體濃度]/配位體Kd值)
對於此項檢測，當藉飽和結合測定時，典型上，配位體濃度＝50 nM，而EC對受體之Kd為200 nM。
本發明化合物當在此項檢測中測試時，証實結合至LXR α及/或LXR β之能力。
實例109
共同轉染檢測 在以細胞為基礎之檢測中，為度量化合物活化或抑制LXR之轉錄活性之能力，故使用共同轉染檢測。已証實LXR係充作與RXR之異種二聚體。對於共同轉染檢測，LXR與RXR之表現質粒係經由暫時轉移感染，伴隨著蟲螢光素酶報告子質粒，引進至哺乳動物細胞中，該質粒含有DNA順序之一個複製，其係藉由LXR－RXR異種二聚體結合(LXRE；Willy P.等人,1995)。以LXR催動劑處理經轉染細胞，會增加LXR之轉錄活性，其係藉由蟲螢光素酶活性之增加度量而得。同樣地，LXR拮抗劑活性可藉由測定化合物競爭性地抑制LXR催動劑活性之能力度量而得。
所需要之物料 CV－1非洲綠猴腎細胞共同轉染表現質粒，包含全長LXR α(pCMX－h LXR α,LXR β(pCMX－h LXR β)或RXR α(pCMX－RXR)，報告子質粒(LXREx1－Tk－蟲螢光素酶)，及對照物(pCMX－半乳糖苷酶表現載體)(Willy等人,Genes & Development9 1033－1045(1995))。
轉移感染試劑，譬如FuGene6(Roche)。
1x細胞溶胞緩衝劑(1% Triton X 100(JT Baker X200－07),10%甘油(JT Baker M778－07),5 mM Ditriotreitol(Quantum Bioprobe DTT03；溶解前剛添加)，1 mM EGTA(乙二醇－雙(B－胺基乙醚)－N,N,N',N'－四醋酸)(Sigma E－4378)，25 mM麥黃酮(ICN 807420)pH 7.8 1x蟲螢光素酶檢測緩衝液(pH在7.8下)(0.73 mM ATP,22.3 mM麥黃酮,0.11 mM EDTA,33.3 mM DTT)1x蟲螢光素/CoA(11 mM蟲螢光素,3.05 mM輔酶A,10 mM HEPES)
篩選試劑之製備 在實驗前24小時製備CV－1細胞，其方式是將彼等覆蓋至T－175燒瓶或500平方公分培養皿中，以在轉移感染當天達成70－80%匯合。被轉染細胞之數目係由欲被篩檢之板數決定。各384井板需要每井1.92x106 個細胞或5000個細胞。DNA轉移感染試劑係按照隨著試劑所提供之說明書，經由將所需要之質粒DNA與陽離子性脂質轉移感染試劑FuGENE6(Roche)混合而製成。最適宜DNA量係以經驗方式，根據欲被轉染之細胞系與容器大小決定。將10－12毫升培養基添加至DNA轉移感染試劑中，並在將培養基自T175平方公分燒瓶吸出後，將此混合物添加至細胞中。然後，將細胞於37℃下培養至少5小時，以製備篩檢細胞。
蟲螢光素酶檢測試劑係在使用之前，經由合併下列物質而製成(每10毫升)：10毫升1x蟲螢光素酶檢測緩衝液；0.54毫升1x蟲螢光素/CoA；0.54毫升0.2 M硫酸鎂。
程序 製備檢測板，其方式是將5微升化合物分配至384井板之每井中而製成，以達成最後化合物濃度為10 μM，且不超過1% DMSO。將培養基自篩檢細胞中移除，使細胞胰蛋白酶化，藉離心採集細胞，計數，及在每井大約5000個細胞之密度下，覆蓋於上文製成之384井檢測板中，體積為約45微升。使含有化合物與篩檢細胞兩者之檢測板(總體積50微升)於37℃下培養20小時。
以化合物培養後，將培養基自細胞中移除，並添加溶胞緩衝劑(30微升/井)。於環境溫度下30分鐘後，添加蟲螢光素酶檢測緩衝液(30微升/井)，並於發光計(PE Biosystems Northstar讀取器，具有板上注射器或相當物)上讀取檢測板。於添加蟲螢光素酶檢測緩衝液之後，立即讀取板。
LXR/LXRE共同轉染檢測可用以確立EC5 0 /IC5 0 值，以提供藥效，及關於功效之活性或抑制百分比。功效係定義化合物相對於高對照物((N－(3－((4－氟苯基)－(萘－2－磺醯基)胺基)丙基)－2,2－二甲基丙醯胺))或低對照物(DMSO/媒劑)之活性。劑量回應曲線係由具有濃度差異達1/2個對數單位之8點曲線產生。各點表示得自384井板數據之4個井之平均。
使得自此項檢測之數據吻合下列方程式，EC5 0 值可自其解出：Y＝底部＋(頂部－底部)/(1＋10( ( l o g E C 5 0 － X ) * H i l l 斜 率 ) )
因此，EC5 0 /IC5 0 係被定義為催動劑或拮抗劑誘出頂部(最大)與底部(基線)值間之半高回應之濃度。所表示之EC5 0 /IC5 0 值係為至少3次獨立實驗之平均。催動劑之相對效功或%控制之測定，係經由與藉由((N－(3－((4－氟苯基)－(萘－2－磺醯基)－胺基)丙基)－2,2－二甲基丙醯胺)所達成之最大回應作比較，其係個別於各劑量回應實驗中度量。
對於拮抗劑檢測，可將LXR催動劑添加至384井板之各井中，以誘出回應。因此，各拮抗劑之%抑制係為催動劑活性抑制之度量值。在此實例中，100%抑制係表示特定濃度LXR催動劑之活性已被降至基線含量，基線含量係被定義為僅於DMSO存在下之檢測活性。
本發明化合物，當在此項檢測中測試時，係証實調節LXR α及/或LXR β之活性。此等活性化合物較佳係調節LXR之活性，具有EC50或IC50為約10 μM或較低。較佳活性化合物之EC50或IC50更佳為約1 μM或較低。
實例110
活體內研究 為評估關鍵標的基因藉由本發明化合物之直接調節，故對動物投予單一口服劑量之待測化合物，並在服用後不同時間點收集組織。雄性C57BL/6老鼠(n＝8)係藉由口腔灌食法，服用媒劑或化合物。在服用後不同時間點，經由後眶竇使動物出血以收集血漿。然後，使動物安樂死，並收集組織，譬如肝臟與腸黏膜，且驟然冷凍，以供進一步分析。分析血漿之脂質參數，譬如總膽固醇、HDL膽固醇及甘油三酯含量。對冷凍組織萃取RNA，並可藉由定量即時PCR，分析關鍵標的基因之調節。為確認標的基因藉由LXR亞型調節之專一性，故於此相同擬案中，使用LXR缺乏老鼠(LXR α －/－或LXR β －/－)與C57BL/6野生型對照組。
血漿脂質評估： 為比較化合物對血漿膽固醇與甘油三酯之作用，故使動物服用化合物一週，並在整個研究中監測血漿脂質含量。雄性C57BL/6老鼠(n＝8)係藉由口腔灌食法，每日服用媒劑或化合物。採取血漿試樣係在第－1天(為將動物分組)，第1、3及7天。於日服劑量後三小時，收集試樣。於研究之第7天，在血漿收集之後，使動物安樂死，並收集組織，譬如肝臟與腸黏膜，且驟然冷凍，以供進一步分析。分析血漿之脂質參數，譬如總膽固醇、HDL膽固醇及甘油三酯含量。對冷凍組織萃取RNA，並可藉由定量即時PCR，分析關鍵標的基因之調節。為確認標的基因藉由LXR亞型調節之專一性，故於此相同擬案中，使用LXR缺乏老鼠(LXR α －/－或LXR β －/－)與C57BL/6野生型對照組。
實例111
本發明化合物對LXR之經度量EC 50 或IC 50 本發明化合物，當按實例109中所述測試時，証實調節LXR α及/或LXR β活性之能力。本發明各種化合物之LXR活性，係呈現於下表中；對LXR α與LXR β之至少一種具有EC5 0 或IC5 0 值<10 μM之化合物，係被認為是活性的。於下表中，IC5 0 或EC5 0 數據係表示如下：A＝<1 μM,B＝1－10 μM及C＝>10 μM。
應明瞭的是，本文中所述之實例與具體實施例係僅供說明目的用，而在對其明白後之各種修正或改變，將為熟諳此藝者所由然心生，且欲被併入本申請案之精神與範圍及隨文所附請求項之範圍內。於本文中引用之所有公報、專利及專利申請案，均據此併於本文供參考，以提供所有目的。
在本專利說明書中所引用及/或在申請案數據單中所列示之所有美國專利、美國專利申請案公報、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利刊物，均以其全文併於本文供參考。
由前文應明瞭的是，雖然本發明之特殊具體實施例已於本文中加以描述，以提供說明之目的，但可在未偏離本發明之精神與範圍下施行各種修正。本發明亦涵蓋本文所指出本發明替代方面之所有組合。應明瞭的是，本發明之任何與所有具體實施例可搭配任何其他具體實施例，以描述本發明之其他具體實施例。再者，一項具體實施例之任何構件可與來自任何具體實施例之任何與所有其他構件合併，以描述其他具體實施例。因此，本發明並不受到限制，惟被隨文所附之申請專利範圍所限。

Claims (99)

  1. 一種化合物，其係根據下列化學式之一 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥，其中(A)R1 為-L1 -R5 ，其中L1 為L5 或L6 ，其中L5 係-[C(R15 )2 ]m -，L6 係C3-8 環烷基、環C3-8 鹵烷基或雜環基，其中該環烷基、環C3-8 鹵烷基或雜環基係未經取代或被一或多個R14 基團取代；R5 為芳基、雜環基或雜芳基，其中R5 係未經取代或被一或多個R5a 基團取代，其中各R5a 係獨立為鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 -C6 烷氧基、-C'、-B'-C'或-A'-B'-C'，其中A為-O-；B為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；C為-H、鹵素、-SO2 R11 、-OR11 、-SR11 、-N3 、-COR11 、-SO2 N(R11 )2 、-SO2 NR11 COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-OC(=O)R11 、-CON(R11 )2 、-CON(R11 )OR11 、 -OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、-NR11 CON(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-N(R11 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；及R7 係氫、-Z或-Y-Z，其中Y為-[C(R15 )2 ]m -或-C2 -C6 烯基；Z為-H、鹵素、-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN、-SO2 R11 或-S(=O)2 N(R11 )2 ；及R21 為氫、鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基，限制條件為R2 及R21 不同時為-H；各R10 係獨立為-R11 、-C(=O)R11 、-CO2 R11 或-SO2 R11 ；各R11 係獨立為-氫、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-、-N(R12 )2 、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C8 環烷基、-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C8 )環烷基、芳基、-(C1 -C6 )烷基-芳基、雜芳基、-(C1 -C6 )烷基-雜芳基、雜環基或-(C1 -C6 )烷基-雜環基，其中任何R11 係未經取代或被一或多個R12 基團取代；各R12 係獨立為氫、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、(C0 -C6 烷基)C=O(OR13 )；C0 -C6 烷基OR13 、C0 -C6 烷基COR13 、C0 -C6 烷基SO2 R13 、C0 -C6 烷基CN、C0 -C6 烷基CON(R13 )2 、C0 -C6 烷基CONR13 OR13 、C0 -C6 烷基SO2 N(R13 )2 、C0 -C6 烷基SR13 、C0 -C6 鹵烷基OR13 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 -C6 烷氧基芳基、 芳基C0 -C6 烷基羧基、C0 -C6 烷基NR13 SO2 R13 、-C0 -C6 烷基N(R13 )2 或OC0 -C6 烷基COOR13 ；各R13 係獨立為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-,或(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-；各R14 係獨立為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C0 -C6 烷基CON(R11 )2 、C0 -C6 烷基CONR11 OR11 、C0 -C6 烷基OR11 或C0 -C6 烷基COOR11 ；各R15 係獨立為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C1 -C6 )鹵烷基；G為下式基團，其中J為芳基或一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2-氧一氮七圜烯基、唑基、環氧乙烷基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、鄰苯二甲醯亞胺基、喋啶基、嘌呤基、吡咯 基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹喏啉基喹啉基、啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基或硫苯基；K為芳基、一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2-氧一氮七圜烯基、唑基、環氧乙烷基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、鄰苯二甲醯亞胺基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、三基及硫苯基；各R4 係獨立為鹵素、硝基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基、-C1 -C6 烷基-雜環基、-C1 -C6 烷基-雜芳基、-C1 -C6 烷基-芳基、-雜環基-芳基、-雜環基-雜芳基、CR11 =CR11 COOR11 、芳氧基、-S-芳基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 -C6 烷氧基芳基、芳基C0 -C6 烷基羧基、C0 -C6 烷氧基雜芳基、C0 -C6 烷氧基雜環基、芳基、雜芳基、雜環基、-M、-E-M或-D-E-M，其中 D為-O-；E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-OC(=O)R11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-OCO2 -R11 、-N3 、-NR11 COR11 、-NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ，其中各R4 係未經取代或被一或多個R4a 取代，其中各R4a 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、-C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷氧基芳基、芳基C0 -C6 烷基羧基、-M'、-E'-M'或-D'-E'-M'，D'為-O-；E'為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M'為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、COR11 、-CON(R11 )2 、-N(R11 )COOR11 、-N(R11 )2 、COOR11 、C≡N、OR11 、-NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、SO2 R11 、SO2 N(R11 )2 或SR11 ；各R41 係獨立為鹵素、硝基、C1 -C6 烷基-雜環基、-C1 -C6 烷基-雜芳基、-C1 -C6 烷基-芳基、-M"、-Ee"-M"或-D"-E"-M"，其中D"為-O-；E"為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M"為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-OCO2 -R11 、 -N3 、-NR11 COR11 、-NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ，L2 為一個鍵結、-CH=CHCOO-、-OC0 -C6 烷基COO-、-[C(R15 )2 ]m -V2 -[C(R15 )2 ]n 或-V2 -[C(R15 )2 ]m -V2 -，其中n為0-6；且各V2 係獨立為-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 )=C(R11 )-、-C(R11 )2 NR11 -、-C(R11 )2 O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-CON(R10 )-、-CON(R11 )-、-CON(R11 )O-、-CO-、-CS-、-CO2 -、-OR11 N-、-OCOO-、-OR11 COO-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -、-SO2 N(R10 )-、-NR10 CONR10 -、C3 -C8 環烷基、-C(=NR11 )-、-C(=NOR11 )-、-C(=NN(R11 )2 )-、-NR10 CSNR10 -、-C(O)-雜環基或環C3-8 鹵烷基，其中雜環基係未經取代或被一或多個獨立選自-OR11 、-COOR11 及-CON(R11 )2 之基團取代；或L2 為C2-6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係未被插入或被-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 )=C(R11 )-、-C(R11 )2 O-、-C(R11 )2 NR11 -、-C(R11 )2 NR11 -、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-CON(R10 )-、-CON(R11 )-、-CON(R11 )O-、-CO-、-CO2 -、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -、-SO2 N(R10 )-插入；芳基、C3 -C8 環烷基、雜芳基或雜環基，其中芳基、環烷基、雜芳基或雜環基係未經取代或被一或多個R9 取代，其中 各R9 係獨立為鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C0 -C6 烷基或C1 -C6 烷基COOR11 ；各m係獨立為0,1,2,3,4,5或6；q為0,1,2,3,4或5；及q'為0,1,2,3或4，(B)其限制條件是，(i)只有在L2 不為一個鍵結，或若K不為苯基時，q可為0；(ii)若L2 為SO2 或SO2 N(R10 )，則R5 係被至少一個R5a 取代；(iii)若化合物係被定義為式Ia，則R1 不為4-(NH2 SO2 )苯基、4-(CH3 SO2 )苯基或4-(CH2 FSO2 )苯基(iv)若化合物係被定義為式Id，則(a)若L1 為一個鍵結，則R1 不為噻吩基或5-甲基噻吩基；(b)若J=Ph，L2 為一個鍵結，且q為1，則K與R4 一起不為4-氟苯基、3-氟苯基、4-甲氧苯基或5-氯基噻吩基；(c)若J=吡啶基，L2 為一個鍵結，且q為1，則K與R4 一起不為4-氟苯基；(d)若J=Ph，L2 為一個鍵結，且Q為2，則K與兩個R4 一起不為3-氟基-4-甲氧苯基；及(e)R1 不為4-Me-苯基。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥。
  3. 如請求項2之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L1 為一個鍵結且R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之苯基；L2 為一個鍵結。
  4. 如請求項2之化合物，其中各R4 係、硝基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-N(R11 )2 、-SOR11 或-SO2 N(R11 )2 ；R41 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基；其中各R4a 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、-C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷氧基芳基、芳基C0 -C6 烷基羧基、-M'、-E'-M'或-D'-E'-M'，L1 為一個鍵結且R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之苯基；L2 為一個鍵結。
  5. 如請求項1之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥。
  6. 如請求項5之化合物，其中L2 為一個鍵結或-[C(R15 )2 ]m" -V2 -[C(R15 )2 ]n' -，其中m"為0；n'為0-3；且V2 為-O-、-S-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-或-OC(=O)N(R10 )-。
  7. 如請求項6之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥，其中L1 為一個鍵結；且R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之芳基或雜芳基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之苯基；且各R4 係獨立為鹵素、-M或-E-M，其中E為-[C(R15’ )2 ]m -，其中各R15’ 係獨立為-H或-鹵素；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-N(R11 )2 、-SO2 R11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基，其中各R11’ 係未經取代或被-OR13 、-COOR13 、-COR13 、-SO2 R13 、-CON(R13 )2 、-SO2 N(R13 )2 或-N(R13 )2 取代。
  9. 如請求項7之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之苯基；且L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、雜環基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ，其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  10. 如請求項7之化合物，其中R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之苯基；各R41 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基；各R4 係獨立為鹵素、-M或-E-M，其中E為-[C(R15’ )2 ]m -，其中各R15’ 係獨立為-H或-鹵素；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-N(R11 )2 、-SO2 R11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基，其中各R11’ 係未經取代或被-OR13 、-COOR13 、-COR13 、-SO2 R13 、-CON(R13 )2 、-SO2 N(R13 )2 或-N(R13 )2 取代。
  11. 如請求項10之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、雜環基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ， 其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  12. 如請求項6之化合物，其中L1 為一個鍵結；L2 為一個鍵結；R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之吡啶基；R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ，其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  13. 如請求項6之化合物，其中L1 為一個鍵結；L2 為一個鍵結；R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之吡啶基；各R4 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-N(R11 )2 、-SO2 R11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  14. 如請求項6之化合物，其中L2 為-V2 -[C(R15 )2 ]n" -，其中n為0至3；且V2 為-O-、-S-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、或-OC(=O)N(R10 )-；且R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且 R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ，其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  15. 如請求項1之化合物，其中J為一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2-氧一氮七圜烯基、唑基、環氧乙烷基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、鄰苯二甲醯亞胺基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹喏啉基喹啉基、啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基或硫苯基。
  16. 如請求項15之化合物，其中J為吡啶基；K為苯基；L1 為一個鍵結；R5 為未經取代或被一或多個R5a 基團取代之吡啶基；且R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且 R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ，其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  17. 如請求項1之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥。
  18. 如請求項17之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥。
  19. 如請求項18之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為未經取代或被一或多個R5a 取代之苯基。
  20. 如請求項19之化合物，其中各R5a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、芳氧基、-C'、-B'-C'或-A'-B'-C'，其中A'為-O-；B'為-[C(R15 )2 ]m -；C'為-H、鹵素、-SO2 R11 、-OR11 、-SR11 、-COR11 、-SO2 N(R11 )2 、-SO2 NR11 COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-OC(=O)R11 、-CON(R11 )2 、-CON(R11 )OR11 、-OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、-NR11 CON(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-N(R11 )2 、芳基、雜芳基或雜環基。
  21. 如請求項20之化合物，其中各R5a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、苯氧基、-C'、-B'-C'或-A'-B'-C'，其中A'為-O-；B'為-[C(R15 )2 ]m -；C'為-H、鹵素、-OR18 、-COR18 、-C≡N、-C(O)OR18 、-OC(=O)R18 、-CON(R18 )2 、-OCON(R18 )2 、-NR18 COR18 、-NR18 CON(R18 )2 、-NR18 COOR18 、-N(R18 )2 或雜環基；其中各R18 係獨立為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
  22. 如請求項19之化合物，其中各R41 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR16 、-COOR16 、-CON(R16 )2 、-C≡N、-OR16 或-N(R16 )2 ，其中各R16 係獨立為氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  23. 如請求項19之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、硝基、CR11 =CR11 COOR11 、-M或-E-M，其中E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-OCO2 -R11 、-NR11 COR11 、-NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 。
  24. 如請求項23之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、CR11’ =CR11’ COOR11’ 、-M或-E-M，其中E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、 -CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-NR11’ O2 R11’ 、-N(R11’ )2 、-SO2 R11’ 、-SO2 NR11’ COR11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基，其中任何R11’ 係未經取代或被一或多個R12’ 基團取代；各R12’ 係獨立為鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C=O(OR13 )、COR13 、SO2 R13 、CON(R13 )2 、SO2 N(R13 )2 或-N(R13 )2 。
  25. 如請求項19之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 鹵烷基或-(C(R15 )2 )-Z，其中Z為-OR11” 或-SO2 R11” ，其中R11” 為-H或C1 -C6 烷基。
  26. 如請求項21之化合物，其中各R41 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基；且各R4 係獨立為鹵素、CR11’ =CR11’ COOR11’ 、-M或-E-M，其中E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-NR11’ SO2 R11’ 、-N(R11’ )2 、-SO2 R11’ 、-SO2 NR11’ COR11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基，其中任何R11’ 係未經取代或被一或多個R12’ 基團取代； 各R12’ 係獨立為鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C=O(OR13 )、COR13 、SO2 R13 、CON(R13 )2 、SO2 N(R13 )2 或-N(R13 )2 。
  27. 如請求項18之化合物，其中R1 為-L1 -R5 ，其中L1 為-C(R15 )2 -，其中各R15 係獨立為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )鹵烷基；且R5 為芳基或雜芳基，未經取代或被一或多個R5a 取代。
  28. 如請求項27之化合物，其中R5 為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，未經取代或被一或多個R5a 取代；且R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-C(R11” )2 -；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ，其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  29. 如請求項27之化合物，其中R5 為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，未經取代或被一或多個R5a 取代；且各R4 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、 -COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-N(R11’ )2 、-SO2 R11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  30. 如請求項18之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為吡啶基、嘧啶基或吡基，未經取代或被一或多個R5a 取代；R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或-(C(R15 )2 )m' -Z，其中m'為0-1；且Z為-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN或-SO2 R11 ，其中R11 為-H或C1 -C6 烷基。
  31. 如請求項1之化合物，其係為下表中所列之化合物之一：
  32. 如請求項1之化合物，其中：R1 為-L1 -R5 ，其中L1 為一個鍵結、L5 或L6 ，其中 各L5 係獨立為-[C(R15 )2 ]m -，其中m為0,1,2,3,或4；且各R15 係獨立為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )鹵烷基；且L6 為-CO-、-SO2 -、-O-、-CON(R11 )-、-C3 -C6 環烷基-或-雜環基-，其中環烷基或雜環基係未經取代或被一或多個R14 取代；且R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為-Z或-Y-Z，其中Y為-[C(R15 )2 ]m -；且Z為H、鹵素、-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN、-SO2 R11 或-S(=O)2N(R11 )2 ；且各R4 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C1 -C6 烷基羧基、芳基、雜芳基、雜環基、雜芳基氧基、雜環基氧基、-M、-E-M或-D-E-M，其中D為-O-；E為-[C(R15 )2 ]m -或-C3 -C6 環烷基；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ， 各R41 係獨立為鹵素、-M、-E-M或-D-E-M，其中D為-O-；E為-[C(R15 )2 ]m -或-C3 -C6 環烷基；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ，L2 為一個鍵結；q為1,2或3；且q'為0,1,2或3；各R11 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-或(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-；-C3 -C8 環烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-N(R12 )2 、芳基、-(C1 -C6 )烷基-芳基、雜芳基、-(C1 -C6 )烷基-雜芳基、雜環基或-(C1 -C6 )烷基-雜環基，其中任何R11 係未經取代或被一或多個R12 基團取代；各R12 係獨立為鹵素、C0 -C6 烷基N(R13 )2 、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、(C0 -C6 烷基)C=O(OR13 )；C0 -C6 烷基OR13 、C0 -C6 烷基COR13 、C0 -C6 烷基SO2 R13 、C0 -C6 烷基CON(R13 )2 、C0 -C6 烷基CONR13 OR13 、C0 -C6 烷基SO2 N(R13 )2 、C0 -C6 烷基SR13 、C0 -C6 鹵烷基OR13 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 -C6 烷氧基芳基、芳基C0-6 烷基羧基、C0 -C6 烷基、-NR13 SO2 R13 或-OC0-6 烷基COOR13 。
  33. 如請求項1之化合物，其中：R1 為-L1 -R5 ，其中L1 為一個鍵結或L5 ，其中各L5 係獨立為-[C(R15 )2 ]m ，其中m為0,1,2或3；且各R15 係獨立為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )鹵烷基；且各R4 係獨立為鹵素、雜芳基、雜環基、-M、-E-M或-D-E-M，其中D為-O-；E為-[C(R15 )2 ]m -或-C3 -C6 環烷基；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ，各R41 係獨立為鹵素、雜芳基、雜環基、-M、-E-M或-D-E-M，其中D為-O-；E為-[C(R15 )2 ]m -或-C3 -C6 環烷基；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ，L2 為一個鍵結；q為1,2或3，且q'為0,1,2或3， 各R11 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-、-C3 -C8 環烷基、-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C8 )環烷基、-C1 -C6 鹵烷基、N(R12 )2 、芳基、-(C1 -C6 )烷基-芳基、雜芳基、-(C1 -C6 )烷基-雜芳基、雜環基或-(C1 -C6 )烷基-雜環基，其中任何R11 係未經取代或被一或多個R12 基團取代；各R12 係獨立為鹵素、OR13 、N(R13 )2 、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、(C0 -C6 烷基)C=O(OR13 )；C0 -C6 烷基OR13 、C0 -C6 烷基COR13 、C0 -C6 烷基SO2 R13 、C0 -C6 烷基CON(R13 )2 、C0 -C6 烷基CONR13 OR13 、C0 -C6 烷基SO2 N(R13 )2 、C0 -C6 烷基SR13 、C0 -C6 鹵烷基OR13 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6 烷氧基芳基、芳基C0-6 烷基羧基、C0 -C6 烷基、-NR13 SO2 R13 或-OC0-6 烷基COOR13 。
  34. 如請求項33之化合物，其中各R41 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基；且R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ，其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  35. 如請求項1之化合物，其係 2-(4-氯基-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-氟基-2-甲基苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-溴基-1-(3-氟基-2-甲基苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2,3-二氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(3-氟基-2-(三氟甲基)苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2,6-二甲基苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2-氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2,6-二氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2-氯基-6-甲基苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 2-(1-(2-氯苯基)-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2-氯苯基)-5-(3-甲基-4-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(3-氟基-2-(三氟甲基)苯基)-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-溴基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-氟基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-溴基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-氯基-3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-溴基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2-氯基-3-氟苯基)-5-(3-氯-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-氯基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-氟基-2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(3-氟基-2-甲基苯基)-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-溴基-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(2-(甲磺醯基)丙-2-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑；5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑；3-(5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(2-(甲磺醯基)丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶；2-(5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(2-(甲磺醯基)丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶；2-(5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶；2-(1-(2-氯苯基)-5-(3-乙基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2-氯基-3-氟苯基)-5-(3-乙基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；3-(5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶；3-(5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(2-(甲磺醯基)丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶；2-(5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 2-(4-溴基-1-(5-氟基吡啶-3-基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2-氯苯基)-5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2-氯苯基)-5-(3-氟-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-氟基吡啶-4-基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(2,6-二氯苯基)-1-(3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(2-氯苯基)-1-(3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 2-(1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(2-氯基-6-氟苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(2,3-二氟苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；2-(5-(2-氯基-6-氟苯基)-1-(3-氟-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(2,6-二氯苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；1-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑；2-(1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-氯基吡啶-4-基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-氯基-6-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 2-(1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2,6-二氯苯基)-5-(3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；1-(2-氯苯基)-3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑；2-(1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2,3-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(2,3-二氯苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；(5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)(四氫吡咯-1-基)甲酮；2-(4-氯基-5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 2-(4-氯基-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(5-(2-氯苯基)-1-(3,5-二甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；(1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)(四氫吡咯-1-基)甲酮；2-(4-氯基-5-(2-氯基-6-氟苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-2-(甲氧基)-N-[2-(甲氧基)乙基]乙胺；1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N,N-雙(苯基甲基)甲胺；1-(2-氯苯基)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-N-乙基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-羧醯胺；1-(2-氯苯基)-N-[3-(二甲胺基)丙基]-N-甲基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-羧醯胺；N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-N-甲基甘胺酸甲酯；1-(2-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-羧醯胺；1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-N-(3-四氫吡咯-1-基丙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺； N-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]甲基}-N-(吡啶-4-基甲基)乙胺；1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(四氫吡咯-1-基羰基)-1H-吡唑；1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-甲基六氫吡啶；2-[5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氯甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺醯胺；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙腈；4'-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]聯苯基-3-磺醯胺；1-(2-氯苯基)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-N-甲基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-羧醯胺；1-(2-氯苯基)-N-[3-(二甲胺基)丙基]-N-甲基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-羧醯胺；1-[(3-{5-[1-(2,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)磺醯基]丁-2-醇；1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N-甲基-N-(1,3-唑-2-基甲基)甲胺；[2-(甲磺醯基)-4-(5-{3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]甲醇；1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮； 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙醇；2-(5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；2-[3-(5-{1-[(5-氯基-2-噻吩基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]-2-甲基丙酸；1-(2-氯苯基)-5-{3'-[(1-甲基乙基)磺醯基]聯苯-4-基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-{3'-[(1-甲基乙基)磺醯基]聯苯-4-基}-3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；2-[5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺醯基]苯基}-2-噻吩基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶；5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺醯基]苯基}-2-噻吩基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-N,N-二甲基丙-2-胺；1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-1-酮；3-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]戊烷-3-醇； 1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-1-醇；2-(5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(乙基磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙腈；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；1-{5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺醯基]苯基}-2-噻吩基)-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；2-[1-(2-氯苯基)-5-(5-{3-[(1-甲基乙基)磺醯基]苯基}-2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；3-[5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯；2-{3-[5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙-2-醇；3-[1-甲基-1-(甲氧基)乙基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；5-{5-[3-(乙基磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-[1-甲基-1-(甲氧基)乙基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙-1-胺； 5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸；3-(5-{1-[5-氯基-2-(苯基氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯磺醯胺；2-{5-[3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；2-{5-[3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基]-1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；2-[3-(5-{1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)苯基]-2-甲基丙酸；1-{4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3'-(甲磺醯基)聯苯-2-基}乙酮；1-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2,2,2-三氟乙醇；5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(四氫吡咯-1-基羰基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；3-[二氟(甲氧基)甲基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑；2-(1-[5-氯基-2-(苯基氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；1-(1-[5-氯基-2-(苯基氧基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)乙酮；5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(苯基氧基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑； 3-{5-[3-乙醯基-1-(2,5-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺醯胺；5-(2-氯苯基)-1-[3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；2-{1-(2-氯苯基)-5-[3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；1-{3-[(甲氧基)羰基]苯基}-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；2-{4'-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]聯苯-3-基}丙-2-醇；1-{5-(2-氯苯基)-1-[3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基]-1H-吡唑-3-基}乙酮；2-{5-(2-氯苯基)-1-[3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基]-1H-吡唑-3-基}-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇；1-(2,6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；2-{2-[5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙-2-醇；5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-{3-(三氟甲基)-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}吡啶；1-(2-氯苯基)-5-{4-[3-(甲磺醯基)苯基]呋喃-2-基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯；1-(2,6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-羧酸甲酯； 2-[1-(2,6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}苯基)丙-2-醇；1-[1-(2,6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]乙酮；2-(1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；1-[5-(5-{1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩基)吡啶-2-基]六氫吡；2-[1-(2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2,4-二氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-氯基吡啶-3-基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-溴基-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-氯基-1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-氯苯基)-4-甲基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(乙基磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]-2-甲基丙酸； 3-{5-[1-(2,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺醯基)苯甲酸乙酯；2-[4-{5-[1-(2,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-2-(甲磺醯基)苯基]丙-2-醇；2-{1-(2-氯苯基)-5-[3'-(1-羥基-1-甲基乙基)聯苯-4-基]-1H-吡唑-3-基}丙-2-醇；2-[3-{5-[1-(2,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺醯基)苯基]丙-2-醇；2-[1-(2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；4-溴基-1-(2,6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；2-[1-(2,5-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2,3-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[3-{5-[1-(2,6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺醯基)苯基]丙-2-醇；2-[3-{5-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-5-(甲磺醯基)苯基]丙-2-醇；2-[1-(2-氯苯基)-4-氟-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-溴苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇； 1-(2-氟苯基)-2-甲基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；2-[1-(2,6-二氯-3-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2,3-二氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[1-(3-氯基-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-乙基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-(2-丙基苯基)-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(5-氟基-2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-氯基-5-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-氯基-6-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(5-氯基-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-溴基-1-(2,6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇； 2-[1-(3-氯基-2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(1-[2,4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧伍圜烯-4-基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-氯基-6-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(1-[2-(1-甲基乙基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[4-氯基-1-(2,6-二氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(4-溴基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[1-(2,6-二甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(1-[2-氟基-6-(三氟甲基)苯基]-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[4-溴基-1-(3-氯基-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-溴基-1-(2-乙基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇； 2-(4-溴基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-{2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[4-溴基-1-(2-溴苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(3-氟基-2-甲基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-氯基-1-(3-氯基-2-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[1-(2-溴苯基)-4-氯-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(4-溴基-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-[1-(2-氯基-3-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-氯基-1-(2-氯基-3-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-溴基-1-(2-氯基-3-氟苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-[4-氯基-1-(2-乙基苯基)-5-{5-[3-(甲磺醯基)苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]丙-2-醇；2-(1-(2-氯苯基)-5-(1-甲基-5-(3-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-(2,3-二氯苄基)-5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 2-(5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-N-異丁基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2,6-二氯苯基)-N-異丁基-1H-吡唑-3-羧醯胺；2-(5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(3'-氯基-4'-(1-(2,6-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)聯苯-3-基)丙-2-醇；5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2,6-二氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；2-(1-(2,3-二氯苄基)-5-(3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；2-(5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1-(2,3-二氯苄基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇； 4-氯基-5-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧醯胺；2-(4-氯基-1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-氯基-6-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(2-氯苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(2,6-二氯苯基)-1-(3-甲基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(2-氯基-6-氟苯基)-1-(3-氟基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-5-(2,3-二氟苯基)-1-(3-氟-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；2-(4-氯基-1-(3-氯基-3'-(甲磺醯基)聯苯-4-基)-5-(2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇；或其藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1之化合物，其中J與K均為苯基。
  37. 如請求項36之化合物，其中R5 為芳基或雜芳基，其中R5 係未經取代或被一或多個R5a 取代。
  38. 如請求項37之化合物，其中R5 為未經取代或被一或多個R5a 取代之苯基，其中各R5a 係獨立為-鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11 、-COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-CON(R11 )2 或-N(R11 )2 。
  39. 如請求項38之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、-M或-E-M，其中E為-[C(R15’ )2 ]m -，其中各R15’ 係獨立為氫或鹵素；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-OR11 或-SO2 R11 。
  40. 如請求項38之化合物，其中各R41 係獨立為鹵素、-M"或E"-M"，其中E"為-[C(R15’ )2 ]m -，其中各R15’ 係獨立為氫或鹵素；且M"為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基或鹵素。
  41. 如請求項38之化合物，其中R7 為氫、-Z或-Y-Z，其中Y為-[C(R15 )2 ]m' -或-C2 -C6 烯基，其中m'為0,1,或2；且Z為-H、鹵素-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN、-SO2 R11 ,或-S(=O)2 N(R11 )2 ；及R21 為氫。
  42. 如請求項1之化合物，其中J為一氮七圜烯基、吖啶基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2-氧一氮七圜烯基、唑基、環氧乙烷基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、鄰苯二甲醯亞胺基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹唑啉基、喹喏啉基喹啉基、啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三基或硫苯基；且K為苯基。
  43. 如請求項42之化合物，其中J為吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或唑基。
  44. 如請求項43之化合物，其中R5 為芳基或雜芳基，其中R5 係未經取代或被一或多個R5a 取代。
  45. 如請求項44之化合物，其中各R5a 係獨立為-鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11 、-COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-CON(R11 )2 或-N(R11 )2 。
  46. 如請求項45之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、芳基、雜芳基、雜環基、-M或-E-M，其中E為-[C(R15’ )2 ]m -，其中 各R15’ 係獨立為氫或鹵素；且M為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、鹵素、-OR11 或-SO2 R11 。
  47. 如請求項45之化合物，其中各R41 係獨立為鹵素、-M"或-E"-M"，其中E"為-[C(R15’ )2 ]m -，其中各R15’ 係獨立為氫或鹵素；且M"為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基或鹵素。
  48. 如請求項45之化合物，其中R7 為氫、-Z或-Y-Z，其中Y為-[C(R15 )2 ]m' -或-C2 -C6 烯基，其中m'為0,1,或2；且Z為-H、鹵素、-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN、-SO2 R11 或-S(=O)2 N(R11 )2 ；及R21 為氫。
  49. 一種下式化合物， 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥，其中(A)R1 為-L1 -R5 ，其中L1 為L5 、L6 、-L5 -L6 -L5 -或-L6 -L5 -L6 -，其中各L5 係獨立為-[C(R15 )2 ]m -，其中各R15 係獨立為氫、鹵素、(C1-6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或(C1 -C6 )鹵烷基； 各L6 係獨立為-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 )=C(R11 )-、-C(R11 )2 O-、-C(R11 )2 NR11 -、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11 -、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-CON(R10 )-、-CO-、-CS-、-CO2 -、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-CONR11 N(R11 )2 -、-CONR11 -、-OCONR11 -、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -、-SO2 N(R10 )-、-NR10 CONR10 -、-NR10 CSNR10 -、-C(=NR11 )-、-C(=NOR11 )-、-C(=NN(R11 )2 )-；芳基、C3-8 環烷基、環C3-8 鹵烷基、雜芳基、雜環基，其中芳基、環烷基、環C3-8 鹵烷基、雜芳基或雜環基係未經取代或被一或多個R14 基團取代；或L1 為C2-6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係未被插入或被-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 )=C(R11 )-、-C(R11 )2 O-、-C(R11 )2 NR11 -、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-CON(R10 )-、-CO-、-CO2 -、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -或-SO2 N(R10 )-插入，且R5 為芳基、雜環基、雜芳基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-、C3 -C8 環烷基、-C、-B-C或-A-B-C，其中A為-O-；B為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；C為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、SO2 R11 、SR11 、SO2 N(R11 )2 、SO2 NR11 COR11 、C≡N、C(O)OR11 、CON(R11 )2 或N(R11 )2 ；其中R5 係未經取代或被一或多個R5a 取代，其中各R5a 係獨立為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 烯基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-、鹵素、硝基、雜環基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳氧基芳基、芳基C1 -C6 烷氧基、-C'、-B'-C'或-A'-B'-C'，其中A'為-O-；B'為-[C(R15 )2 ]m -或-C3 -C8 環烷基-；C'為-H、鹵素、-SO2 R11 、-OR11 、-SR11 、-N3 、-COR11 、-SO2 N(R11 )2 、-SO2 NR11 COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-OC(=O)R11 、-CON(R11 )2 、-CON(R11 )OR11 、-OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、-NR11 CON(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-N(R11 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；其中各R5a 係未經取代或被一或多個基團取代，取代基係獨立為C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-、C0 -C6 烷氧基芳基、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、芳基、芳基-C1 -C6 烷基-、雜芳基、鹵素、-C≡N、-NO2 、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-SO2 R11 、-OR11 、-SR11 、-SO2 R11 、-SO2 N(R11 )2 、-SO2 NR11 COR11 、-OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、-NR11 CON(R11 )2 、-NR11 COOR11 或-N(R11 )2 ； R2 與R21 為-L3 -R7 ，其中各L3 係獨立為一個鍵結、-V1 -(CH2 )n -V1 -或-(CH2 )m -V1 -(CH2 )n -，其中n為0-6；且各V1 係獨立為-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 )=C(R11 )-、-C(R11 )2 O-、-C(R11 )2 NR11 -、-C≡C-、-O-、-S-、-NR7 -、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR10 -、-C(=N)(R11 )-、-C(=N-OR11 )-、-C[=N-N(R11 )2 ]、-OO2 -、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -、-SO2 N(R10 )-、-NR11 CONR10 -、-NR10 CSNR10 -、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 環鹵烷基；或各L3 係獨立為C2-6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係未被插入或被-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 =C(R11 )-、-C(R11 )2 O-、-C(R11 )2 NR11 -、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-CON(R10 )-、-CO-、-CO2 -、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -或-SO2 N(R10 )插入；且各R7 係獨立為氫、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1 -C6 烷基-雜環基、-C1 -C6 烷基-雜芳基、-C1 -C6 烷基-芳基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中X為-O-；Y為-[C(R15 )2 ]m -、-C2 -C6 烯基或C3 -C8 環烷基；Z為-H、-CN、鹵素、-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、 -C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN、-N3 、-SO2 R11 、-S(=O)2 N(R11 )2 、-C(=O)N(R11 )N(R11 )2 、-C(=O)N(R11 )(OR11 )、-OC(=O)-R11 、-OC(=O)-N(R11 )2 或-N(R11 )COOR11 ；其中R7 係未經取代或被一或多個R7a 取代，其中R7a 為鹵素、C2 -C6 烯基、-C1 -C6 烷基-雜環基、-C1 -C6 烷基-雜芳基、-C1 -C6 烷基-芳基、C0 -C6 烷氧基雜芳基、C0 -C6 烷氧基雜環基、鹵芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 -C6 烷氧基芳基、芳基C0 -C6 烷基羧基、C(R11 )=C(R11 )-COOR11 、C0 -C6 烷氧基雜芳基、C0 -C6 烷氧基雜環基、芳基、雜芳基、雜環基、C3 -C8 環烷基、雜芳基氧基、-Z'、-Y'-Z'或X'-Y'-Z'，其中X'為-O-；Y'為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；Z'為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11 、-SR11 、-S(=O)2 R11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-N(R11 )C(=O)R11 、-S(=O)2 N(R11 )C(=O)R11 、-CN、-S(=O)2 N(R11 )2 、-C(=O)N(R11 )N(R11 )2 、-C(=O)N(R11 )(OR11 )、-OC(=O)-R11 、-OC(=O)-OR11 、-N(R11 )C(=O)O-R11 或-N(R11 )s(=O)2 R11 ；其中各R7a 係未經取代或被一或多個R8 取代，其中各R8 係獨立為鹵素、硝基、氰基、雜芳基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷基(OR11 )、C0 -C6 烷基OR11 、C0 -C6 烷基OON(R11 )2 、C0 -C6 烷基COR11 、C0 -C6 烷基COOR11 或C0 -C6 烷基SO2 R11 ；且其中若兩個R7a 係存在於相同碳上，則其可一起採用而形成環烷基或雜環基；其限制條件是，R2 與R21 不同時為-H；各R10 係獨立為-R11 、-C(=O)R11 、-CO2 R11 或-SO2 R11 ；各R11 係獨立為-氫、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-、(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-、-N(R12 )2 、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C8 環烷基、-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C8 )環烷基、芳基、-(C1 -C6 )烷基-芳基、雜芳基、-(C1 -C6 )烷基-雜芳基、雜環基或-(C1 -C6 )烷基-雜環基，其中任何R11 係未經取代或被一或多個R12 基團取代；各R12 係獨立為氫、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、(C0 -C6 烷基)C=O(OR13 )；C0 -C6 烷基OR13 、C0 -C6 烷基COR13 、C0 -C6 烷基SO2 R13 、C0 -C6 烷基CN、C0 -C6 烷基CON(R13 )2 、C0 -C6 烷基CONR13 OR13 、C0 -C6 烷基SO2 N(R13 )2 、C0 -C6 烷基sR13 、C0 -C6 鹵烷基OR13 、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0 -C6 烷氧基芳基、芳基C0 -C6 烷基羧基、C0 -C6 烷基NR13 SO2 R13 、-C0 -C6 烷基N(R13 )2 或OC0 -C6 烷基COOR13 ；各R13 係獨立為氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、(C3 -C8 環烷基)-C1 -C6 烷基-(C3 -C8 環烯基)-C1 -C6 烷基-,或(C3 -C8 環烷基)-C2 -C6 烯基-；各R14 係獨立為C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C0 -C6 烷基CON(R11 )2 、C0 -C6 烷基CONR11 OR11 、C0 -C6 烷基OR11 或C0 -C6 烷基COOR11 ； G為下式基團，其中J為噻吩基、呋喃基或吡咯基；K為芳基或雜芳基或不存在；各R4 係獨立為鹵素、硝基、C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基、-C1 -C6 烷基-雜環基、-C1 -C6 烷基-雜芳基、-C1 -C6 烷基-芳基、-雜環基-芳基、-雜環基-雜芳基、CR11 =CR11 COOR11 、芳氧基、-S-芳基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1 -C6 烷氧基芳基、芳基C0 -C6 烷基羧基、C0 -C6 烷氧基雜芳基、C0 -C6 烷氧基雜環基、芳基、雜芳基、雜環基、-M、-E-M或-D-E-M，其中D為-O-；E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-OC(=O)R11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-OCO2 -R11 、-N3 、-NR11 COR11 、-NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ，其中各R4 係未經取代或被一或多個R4a 取代，其中各R4a 係獨立為鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、-C1 -C6 烷基-芳基、C1 -C6 烷氧基芳基、芳基C0 -C6 烷基羧基、-M'、-E'-M'或-D'-E'-M'，D'為-O-； E'為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M'為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、COR11 、-CON(R11 )2 、-N(R11 )COOR11 、-N(R11 )2 、COOR11 、C≡N、OR11 、-NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、SO2 R11 、SO2 N(R11 )2 或SR11 ；各R41 係獨立為鹵素、硝基、C1 -C6 烷基-雜環基、-C1 -C6 烷基-雜芳基、-C1 -C6 烷基-芳基、-M"、-Ee"-M"或-D"-E"-M"，其中D"為-O-；E"為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M"為-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-OCO2 -R11 、-N3 、-NR11 COR11 、-NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 ，其中各R41 係未經取代或經一或多個R4a 取代；L2 為一個鍵結、-CH=CHCOO-、-OC0 -C6 烷基COO-、-[C(R15 )2 ]m -V2 -[C(R15 )2 ]n 或-V2 -[C(R15 )2 ]m -V2 -，其中n為0-6；且各V2 係獨立為-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 )=C(R11 )-、-C(R11 )2 NR11 -、-C(R11 )2 O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-CON(R10 )-、-CON(R11 )-、-CON(R11 )O-、-CO-、-CS-、-CO2 -、-OR11 N-、-OCOO-、-OR11 COO-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -、-SO2 N(R10 )-、 -NR10 CONR10 -、C3 -C8 環烷基、-C(=NR11 )-、-C(=NOR11 )-、-C(=NN(R11 )2 )-、-NR10 CSNR10 -、-C(O)-雜環基或環C3-8 鹵烷基，其中雜環基係未經取代或被一或多個獨立選自-OR11 、-COOR11 及-CON(R11 )2 之基團取代；或L2 為C2-6 脂二基鏈，其中脂二基鏈係未被插入或被-C(R11 )2 -、-C(R11 )2 C(R11 )2 -、-C(R11 )=C(R11 )-、-C(R11 )2 O-、-C(R11 )2 NR11 -、-C(R11 )2 NR11 -、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10 )CO-、-N(R10 )CO2 -、-CON(R10 )-、-CON(R11 )-、-CON(R11 )O-、-CO-、-CO2 -、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R10 )-、-SO2 -、-N(R10 )SO2 -、-SO2 N(R10 )-；芳基、C3 -C8 環烷基、雜芳基或雜環基插入，其中芳基、環烷基、雜芳基或雜環基係未經取代或被一或多個R9 取代，其中各R9 係獨立為鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C0 -C6 烷基或C1 -C6 烷基COOR11 ；各m係獨立為0,1,2,3,4,5或6；q為0,1,2,3,4或5；及q'為0,1,2,3或4，(B)其限制條件是，(i)只有在L2 不為一個鍵結，或若K不為苯基時，q可為0；(ii)若L2 為一鍵結，則L及K均不存在；(iii)若K不存在，則q為1且R4 直接鍵結於L2 ；(iv)若L2 為SO2 或SO2 N(R10 )，則R5 係被至少一個R5a 取代； (v)R1 不為4-(NH2 SO2 )苯基、4-(CH3 SO2 )苯基或4-(CH2 FSO2 )苯基；(vi)若R1 為4-氟苯基，則G不為4-[(H2 NS(=O)2 ]苯基。
  50. 如請求項49之化合物，其中J為噻吩基。
  51. 如請求項50之化合物，其中K為苯基，且L2 為一個鍵結。
  52. 如請求項51之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥。
  53. 如請求項52之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥。
  54. 如請求項53之化合物，其具有下式 或其藥學上可接受之鹽或前驅藥。
  55. 如請求項54之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為未經取代或被一或多個R5a 取代之苯基。
  56. 如請求項55之化合物，其中各R5a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、芳氧基、-C'、-B'-C'或-A'-B'-C'，其中 A'為-O-；B'為-[C(R15 )2 ]m -；C'為-H、鹵素、-SO2 R11 、-OR11 、-SR11 、-COR11 、-SO2 N(R11 )2 、-SO2 NR11 COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-OC(=O)R11 、-CON(R11 )2 、-CON(R11 )OR11 、-OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、-NR11 CON(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-N(R11 )2 、芳基、雜芳基或雜環基；其中各R5a 係未經取代或被一或多個基團取代，取代基係獨立為C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、鹵素、-C≡N、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-SO2 R11 、-OR11 、-SR11 、-SO2 R11 、-SO2 N(R11 )2 、-SO2 NR11 COR11 、-OCON(R11 )2 、-NR11 COR11 、-NR11 CON(R11 )2 、-NR11 COOR11 或-N(R11 )2 。
  57. 如請求項56之化合物，其中各R5a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、苯氧基、-C'、-B'-C'或-A'-B'-C'，其中A'為-O-；B'為-[C(R15 )2 ]m -；C'為-H、鹵素、-OR18 、-COR18 、-C≡N、-C(O)OR18 、-OC(=O)R18 、-CON(R18 )2 、-OCON(R18 )2 、-NR18 COR18 、-NR18 CON(R18 )2 、-NR18 COOR18 、-N(R18 )2 或雜環基；其中各R18 係獨立為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中各R5a 係未經取代或被一或多個基團取代，取代基係獨立為C1 -C6 烷基、鹵素、-COR19 、-COOR19 、-CON(R19 )2 、-OR19 或-N(R19 )2 ，其中各R19 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  58. 如請求項55之化合物，其中各R41 係獨立為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR16 、-COOR16 、-CON(R16 )2 、-C≡N、-OR16 或-N(R16 )2 ，其中各R16 係獨立為氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  59. 如請求項58之化合物，其中各R41 係獨立為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  60. 如請求項55之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、硝基、CR11 =CR11 COOR11 、-M或-E-M，其中E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11 、-COOR11 、-CON(R11 )2 、-C≡N、-OR11 、-OCON(R11 )2 、-OCO2 -R11 、-NR11 COR11 、-NR11 SO2 R11 、-N(R11 )2 、-NR11 COOR11 、-SO2 R11 、-SO2 NR11 COR11 、-SO2 N(R11 )2 或-SR11 。
  61. 如請求項60之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、CR11’ =CR11’ COOR11’ 、-M或-E-M，其中E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-NR11’ O2 R11 ’、-N(R11’ )2 、-SO2 R11’ 、-SO2 NR11’ COR11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基，其中任何R11’ 係未經取代或被一或多個R12’ 基團取代；各R12’ 係獨立為鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C=O(OR13 )、COR13 、SO2 R13 、CON(R13 )2 、 SO2 N(R13 )2 或-N(R13 )2 。
  62. 如請求項55之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-(CH2 )m" -V1 -(CH2 )n -，其中m"為0-3；n為0-3；且V1 為-C(R11 )2 -、-O-、-S-、-NR7 -、-CO-、-CO2 -、-OC(=O)-或-SO2 -；且R7 為氫、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜環基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或-(C(R15 )2 )m -Z，其中Z為-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN、-SO2 R11 、-S(=O)2 N(R11 )2 、-C(=O)N(R11 )N(R11 )2 、-C(=O)N(R11 )(OR11 )、-OC(=O)-R11 或-OC(=O)-N(R11 )2 ，其中R7 係未經取代或被一或多個R7a 取代，其中R7a 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR20 、-C(=O)R20 、-C(=O)OR20 、-C(=O)N(R20 )2 、-N(R20 )2 、-N(R20 )C(=O)R20 或-CN，其中各R20 係獨立為-H或C1 -C6 烷基。
  63. 如請求項62之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-(CH2 )m" -V1 -(CH2 )n -，其中m"為0-1；n為0-2；且V1 為-CH2 -、-O-、-S-或-NR7 -；且 R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或-(C(R15 )2 )m -Z，其中Z為-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN或-SO2 R11” ，其中R7 係未經取代或被一或多個R7a 取代，其中R7a 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-N(R11” )2 、-COOR11” ，其中各R11” 係獨立為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基。
  64. 如請求項63之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 鹵烷基或-(C(R15 )2 )-Z，其中Z為-OR11” 或-SO2 R11” ，其中R11” 為-H或C1 -C6 烷基。
  65. 如請求項57之化合物，其中各R41 係獨立為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  66. 如請求項59之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、CR11’ =CR11’ COOR11’ 、-M或-E-M，其中E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-NR11’ O2 R11’ 、-N(R11’ )2 、-SO2 R11’ 、-SO2 NR11’ COR11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基，其中各R11’ 係未經取代或被一或多個R12’ 基團取代； 各R12’ 係獨立為鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C=O(OR13 )、COR13 、SO2 R13 、CON(R13 )2 或-N(R13 )2 。
  67. 如請求項61之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-(CH2 )m" -V1 -(CH2 )n -，其中m"為0-1；n為0-2；且V1 為-CH2 -、-O-、-S-或-NR7 -；且R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或-(C(R15 )2 )m -Z，其中Z為-OR11 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN或-SO2 R11” ，其中R7 係未經取代或被一或多個R7a 取代，其中R7a 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-N(R11” )2 、-COOR11” ，其中R11” 為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基。
  68. 如請求項63之化合物，其中各R5a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、苯氧基、-C'、-B'-C或-A'-B'-C'，其中A'為-O-；B'為-[C(R15 )2 ]m -；C'為-H、鹵素、-OR18 、-COR18 、-C≡N、-C(O)OR18 、-OC(=O)R18 、-CON(R18 )2 、-OCON(R18 )2 、-NR18 COR18 、-NR18 CON(R18 )2 、 -NR18 COOR18 、-N(R18 )2 或雜環基；其中各R18 係獨立為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中各R5a 係未經取代或被一或多個基團取代，該取代基係獨立為C1 -C6 烷基、鹵素、-COR19 、-COOR19 、-CON(R19 )2 、-OR19 或-N(R19 )2 ，其中R19 為-H或-C1 -C6 烷基。
  69. 如請求項65之化合物，其中各R41 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基；且各R4 係獨立為鹵素、CR11’ =CR11’ COOR11’ 、-M或-E-M，其中E為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-NR11’ SO2 R11’ 、-N(R11’ )2 、-SO2 R11’ 、-SO2 NR11’ COR11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基，其中任何R11’ 係未經取代或被一或多個R12’ 基團取代；各R12’ 係獨立為鹵素、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C=O(OR13 )、COR13 、SO2 R13 、CON(R13 )2 、SO2 N(R13 )2 或-N(R13 )2 。
  70. 如請求項66之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-(CH2 )m" -V1 -(CH2 )n -，其中m"為0-1； n為0-2；且V1 為-CH2 -、-O-、-S-或-NR7 -；且R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或-(C(R15 )2 )m -Z，其中Z為-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN或-SO2 R11” ，其中R7 係未經取代或被一或多個R7a 取代，其中R7a 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-N(R11” )2 、-COOR11” ，其中R11” 為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基。
  71. 如請求項67之化合物，其中各R5a 係獨立為鹵素、硝基、雜環基氧基、苯氧基、-C'、-B'-C'或-A'-B'-C'，其中A'為-O-；B'為-[C(R15 )2 ]m -；C'為-H、鹵素、-OR18 、-COR18 、-C≡N、-C(O)OR18 、-OC(=O)R18 、-CON(R18 )2 、-OCON(R18 )2 、-NR18 COR18 、-NR18 CON(R18 )2 、-NR18 COOR18 、-N(R18 )2 或雜環基；其中各R18 係獨立為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C3 -C8 環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；且其中各R5a 係未經取代或被一或多個基團取代，取代基係獨立為C1 -C6 烷基、鹵素、-COR19 、-COOR19 、-CON(R19 )2 、-OR19 或-N(R19 )2 ，其中R19 為-H或-C1 -C6 烷基。
  72. 如請求項68之化合物，其中各R41 係獨立為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  73. 如請求項69之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-(CH2 )m" -V1 -(CH2 )n -，其中m"為0-1；n為0-2；且V1 為-CH2 -、-O-、-S-或-NR7 -；且R7 為氫、鹵素、苯基、雜芳基、雜環基、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或-(C(R15 )2 )m -Z，其中Z為-OR11” 、C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-CN或-SO2 R11” ，其中R7 係未經取代或被一或多個R7a 取代，其中R7a 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-N(R11” )2 、-COOR11” ，其中R11” 為-H、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、雜環基或雜芳基。
  74. 如請求項54之化合物，其中R1 為-L1 -R5 ，其中L1 為-L5 -或-L6 -，其中各L5 為-C(R15 )2 -，其中各R15 係獨立為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )鹵烷基；且L6 為-CS-、-CO-或-SO2 -；且R5 為芳基或雜芳基，未經取代或被一或多個R5a 取代。
  75. 如請求項74之化合物，其中 R5 為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，未經取代或被一或多個R5a 取代。
  76. 如請求項75之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-C(R11” )2 -；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ；其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  77. 如請求項75之化合物，其中各R5a 係獨立為-鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11 、-COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-CON(R11 )2 或-N(R11 )2 。
  78. 如請求項75之化合物，其中各R41 係獨立為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  79. 如請求項75之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-N(R11’ )2 、-SO2 R11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  80. 如請求項54之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為未經取代或被一或多個R5a 取代之雜芳基。
  81. 如請求項80之化合物，其中R5 為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基，未經取代或被 一或多個R5a 取代。
  82. 如請求項81之化合物，其中R5 為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基或異唑基，未經取代或被一或多個R5a 取代。
  83. 如請求項82之化合物，其中各R5a 係獨立為-鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11 、-COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-CON(R11 )2 或-N(R11 )2 。
  84. 如請求項82之化合物，其中各R4係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-N(R11 )2 、-SO2 R11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  85. 如請求項82之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結或-C(R11” )2 -；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11” 、-C(=O)R11” 、-C(=O)OR11” 、-C(=O)N(R11” )2 、-N(R11” )2 、-CN、-SO2 R11” 或-S(=O)2 N(R11” )2 ，其中各R11” 係獨立為-H或-C1 -C6 烷基。
  86. 如請求項82之化合物，其中各R41 係獨立為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  87. 如請求項81之化合物，其中R5 為吡啶基、嘧啶基或吡基，未經取代或被一或多個R5a 取代。
  88. 如請求項87之化合物，其中各R5a 為-鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-OR11 、-COR11 、-C≡N、-C(O)OR11 、-CON(R11 )2 或-N(R11 )2 。
  89. 如請求項87之化合物，其中各R4 係獨立為鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-COR11’ 、-COOR11’ 、-CON(R11’ )2 、-C≡N、-OR11’ 、-N(R11 )2 、-SO2 R11’ 或-SO2 N(R11’ )2 ，其中各R11’ 係獨立為-氫、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  90. 如請求項87之化合物，其中R2 為-L3 -R7 ，其中L3 為一個鍵結；且R7 為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 鹵烷基、-C2 -C6 烯基、C3 -C8 環烷基或-(C(R15 )2 )m' -Z，其中m'為0-1；且Z為-OR11 、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)N(R11 )2 、-N(R11 )2 、-CN或-SO2 R11 ，其中R11 為-H或C1 -C6 烷基。
  91. 如請求項87之化合物，其中各R41 係獨立為氫、鹵素、-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 鹵烷基。
  92. 如請求項50之化合物，其中K為雜芳基；且L2 為一個鍵結。
  93. 如請求項92之化合物，其中K為噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、嘧啶基或吡基。
  94. 如請求項93之化合物，其中K為吡啶基。
  95. 如請求項94之化合物，其中L1 為一個鍵結；且R5 為未經取代或被一或多個R5a 取代之苯基。
  96. 如請求項50之化合物，其中K為不存在；且L2 為-SO2 -或-CO-。
  97. 如請求項96之化合物，其中R4 為雜環基、-OR11 或-N(R11 )2 ，其中雜環基係未經取代或被一或多個-E'-M'取代，其中E'為-[C(R15 )2 ]m -或C3 -C8 環烷基；M'為-H、鹵素、COR11 、COOR11 、C≡N、OR11 、-NR11 COR11 、NR11 SO2 R11 、SO2 R11 、SO2 N(R11 )2 或SR11 。
  98. 一種如請求項1至97項中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療、預防、抑制或或改善由核受體活性所介導或影響或者其中牽連核受體活性之疾病或病症之病徵之藥物，其中該疾病或病症為高膽固醇血症、血脂蛋白過多、血三酸甘油酯過多、脂肪代謝障礙、高血糖、糖尿病、脂血症障礙、動脈粥瘤硬化、膽結石疾病、尋常痤瘡、痤瘡狀皮膚症狀、糖尿病、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病、發炎、免疫學病症、脂質病症、肥胖、以擾亂表皮障壁功能為特徵之症狀、表皮或黏膜之擾亂分化或過量增生之症狀或心血管病症。
  99. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至97項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之衍生物，在藥學上可接受之載劑中。
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