JP7025022B2 - 骨髄系由来抑制細胞関連障害の治療のための方法 - Google Patents
骨髄系由来抑制細胞関連障害の治療のための方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、35U.S.C.119(e)の下で、2016年1月11日出願の米国仮出願第62/277,260号、及び2016年5月6日出願の米国仮出願第62/332,963号の利益を主張するものであり、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
Xは、水素、C1-C8アルキル、ハロ、-OR10、-NR10R11、ニトロ、シアノ、-COOR10、または-COR10から選択される。
Yは、-O-、-S-、-N(R12)-、及び-C(R4)(R5)-から選択され、
W1は、C1-C6アルキル、C0-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びHetであり、該C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、Ar及びHetは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキル-SO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキル-SOR15、-C0-C6アルキルOCOR15、-C0-C6アルキル-OC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から独立して選択される1つ以上の基で置換され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
W2は、H、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキルCO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキルCONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキルOCOR15、-C0-C6アルキル-OCONR13R14、-C0-C6アルキル-NR13CONR13R14、-C0-C6アルキル-NR13COR15、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、該-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルの該C3-C7シクロアルキル、Ar及びHet部分は、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキル-SO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキル-SOR15、-C0--C6アルキル-OCOR15、-C0-C6アルキル-OC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から独立して選択される1つ以上の基で置換され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
W3は、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキルSR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、
-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-OCOR15、-C0-C6アルキル-OCONR13R14、-C0-C6アルキルNR13CONR13R14、
-C0-C6アルキル-NR13COR15、-C0-C6アルキル-Het、-C1-C6アルキル-Ar、及び-C1-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルからなる群から選択され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
Qは、C3-C8シクロアルキル、Ar、及びHetから選択され、該C3-C8シクロアルキル、Ar、及びHetは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキルCO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキルCONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキルNR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキル-SO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキル-SOR15、-C0-C6アルキル-OCOR15、
-C0-C6アルキル-OC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、-C0-C6アルキルNR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から独立して選択される1つ以上の基で置換され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
pは0~8であり、
nは2~8であり、
mは0または1であり、
qは0または1であり、
tは0または1であり、
各R1及びR2は、独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SR12、-C1-C6アルキル-Het、-C1-C6アルキル-Ar、及び-C1-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択されるか、またはR1及びR2は、それらが結合した炭素と一緒に、3~5員の炭素環または複素環式環を形成し、該複素環式環は、N、O、及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、該C1-C6アルキルのうちのいずれかは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
各R3は、同じであるかまたは異なり、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキル、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキルSO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキルSOR15、-C0-C6アルキル-OCOR15、-C0-C6アルキル-OC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、
-C0-C6アルキル-NR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から選択され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
各R4及びR5は、独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
R6及びR7は、各々独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
R8及びR9は、各々独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
R10及びR11は、各々独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12アルケニル、C3-C12アルキニル、
-C0-C8アルキル-Ar、-C0-C8アルキル-Het、-C0-C8アルキル-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-O-Ar、-C0-C8アルキル-O-Het、
-C0-C8アルキル-O-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-S(O)x-C0-C6アルキル、-C0-C8アルキル-S(O)x-Ar、-C0-C8アルキル-S(O)x-Het、-C0-C8アルキル-S(O)x-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-NH-Ar、-C0-C8アルキル-NH-Het、-C0-C8アルキル-NH-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-N(C1-C4アルキル)-Ar、-C0-C8アルキル-N(C1-C4アルキル)-Het、-C0-C8アルキル-N(C1-C4アルキル-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-Ar、-C0-C8アルキル-Het、及び-C0-C8アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、式中、xは、0、1、または2であるか、あるいはR10及びR11は、それらが結合した窒素と一緒に、N、O、及びSから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する4~7員の複素環式環を形成し、該C1-C12アルキル、C3-C12アルケニル、またはC3-C12アルキニルは、任意選択で、ハロ、-OH、-SH、-NH2、-NH(非置換C1-C6アルキル)、-N(非置換C1-C6アルキル)(非置換C1-C6アルキル)、非置換-OC1-C6アルキル、-CO2H、
-CO2(非置換C1-C6アルキル)、-CONH2、-CONH(非置換C1-C6アルキル)、-CON(非置換C1-C6アルキル)(非置換C1-C6アルキル)、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH(非置換C1-C6アルキル)及び
-SO2N(非置換C1-C6アルキル)(非置換C1-C6アルキル)基から独立して選択される置換基のうちの1つ以上によって置換され、
R12は、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
各R13及び各R14は、独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択されるか、またはR13及びR14は、それらが結合した窒素と一緒に、N、O、及びSから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する4~7員の複素環式環を形成し、
R15は、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択される、
構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
J11は-N=であり、J21は-CR300-であるか、またはJ11は-CR200-であり、J21は=N-であり、
R00は、G1、G21、またはRNであり、
R200は、G1、G21、またはRCであり、
R300及びR400は、独立して、RCまたはQであるが、ただし、R300、R400、及びR500のうちの1つかつ1つのみが
Qであることを条件とし、
Qは、C3-6シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々が任意選択で、1~4つのRQで置換されているか、あるいはQは、
-X-Y-Zであり、式中、各RQは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリール-C0-C6アルキルカルボキシ、C(R110)=C(R110)-COOH、オキソ、=S、-Z、-Y’-Z、または-X-Y-Zであり、各RQは、任意選択で、1~4つのR80で置換され、
R500は、G1G21、Q、またはRCであるが、ただし、R00、R200、及びR500のうちの1つのみがG1であり、かつR00、N=、及びR500のうちの1つのみがG21であることを条件とし、
G21は、-J0-K0であり、式中、J0及びK0は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が任意選択で、1~4つのRK基で置換され、各RKは、独立して、水素、ハロゲン、CR110=CR110COOR110、ニトロ、-Z、-Y-Z、または-X-Y-Zであり、
G1は、-L10-Rであり、式中、L10は、結合、L50、L60、-L50-L60-L50-、または-L60-L50-L50-であり、式中、
各L50は、独立して、-[C(R150)2]m-であり、
各L60は、独立して、-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(=NR110)-、-C(NOR11)-、-C(=N-N(R110)2)-、-C3-C8シクロアルキル-、または-ヘテロシクリル-であり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、1~4つのR140基で置換されているか、あるいは
各L60は、独立して、C2-C6アリジルであり、該アリジルは、任意選択で、
-C(R100)2-、-C(R110)2C(R110)z-、-C(R11)C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)zNR110-、-C C-、-O-、-S-、-N(RO)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R110)-、-CO-、-CO2-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、または
-SO2N(R100)が介在し、
Rは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-(C3-C6)シクロアルキルであり、Rは、任意選択で、1~4つのRAで置換され、式中、各RAは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクリル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)-C1-C6アルキル-、(C3-C8シクロアルケニル)-C1-C6アルキル-、(C3-C8シクロアルキル)-C1-C6アルケニル-、アリールアルキル、アリールオキシ、アリール-C1-6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110) 2、-CON(R110)OR110、OCON(R110)2、-NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(=N-OH)R110、-C(=S)N(R110)2、
-S(=O)N(R110)2、-S(=O)OR110、-N(R110)S(=O)2R110、-C(=O)N(R110)N(R110)2、-OC(=O)-R110、-OC(=O)-OR110、またはN(R11)2であり、各RAは、任意選択で、独立して-ハロゲン、-C1-C6アルキル、アリールオキシ、C0-6アルキルSO2R110、C0-6アルキルCOOR110、C1-6アルコキシアリール、C1-C6ハロアルキル、
-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、
-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2,-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110、または-N(R110)2である1~4つの基で置換され、
RNは、-L31-R60であり、式中、L31は、結合、-X3(CHz)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-または-(CH2)1+w、-Y3-(CH2)w-であり、式中、各wは、独立して、0~5であり、各X3は、独立して、結合、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)=C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(=N)(R100)-、-C(=N-OR110)-、-C[=N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-、または-SO2N(R110)-であり、
Y3は、-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R110)CO2-、-OCO-、-OC(=O)N(R100)-、
-NR100CONR100-、-N(R110)SO2-、または-NR100CSNR100-であるか、
あるいはL31は、C2-6アリジル鎖であり、該アリジル鎖は、任意選択で、-C(R110)2-、
-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)=C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、
-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R110)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、または
-SO2N(R100)が介在し、
R60は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、C3-C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CN、
-C(=O)R110、-C(=O)OR110、-C(=O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(=O)2N(R110)2、
-C(=O)N(R110)N(R110)2、または-C(=O)N(R11)(OR110)であり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、任意選択で、1~4つのR60aで置換され、式中、
各R60aは、独立して、-Z、-Y’-Z、または-X-Y-Zであり、
各RCは、独立して、-L30-R70であり、式中、
各L30は、独立して、結合、または-(CH2)m-V10-(CH2)n-であり、式中、
V10は、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2、-C(R110)=C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、
-S-、-NR10-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(=N-R110)-、-C(=N-OR110)-、
-C[=N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R100)-、SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、
-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6シクロアルキル、またはC3-C6シクロハロアルキルであるか、あるいは各L30は、独立して、C2-C6アリジルであり、該アリジル鎖は、任意選択で、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、
-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-O(C=O)-、-O(C=O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、または-SO2N(R100)-が介在し、
各R70は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-Z、-Y-Z、または-X-Y-Zであり、
該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、1~4つのR70aで置換され、式中、各R70aは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリール-C0-C6アルキルカルボキシ、C(R110)=C(R110)-COOH、オキソ、-Z、-Y’-Z、または-X-Y-Zであり、各R70aは、任意選択で、1~4つのR80で置換され、式中、各R80は、独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ハロアルキル(OR110)、C0-C6アルキルOR110、C0-C6アルキルCON(R110)2、C0-C6アルキルCOR110、C0-C6アルキルCOOR110、またはC0-C6アルキルSO2R110であり、
各R100は、独立して、-R110、-C(=O)R110、-CO2R110、または-SO2R110であり、
各R110は、独立して、-水素、-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、-C1-C6アルキニル、-C1-C6ハロアルキル、または-N(R12)2であり、R110のうちのいずれかは、任意選択で、R120の1~4つのラジカルで置換され、
各R120は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、-B(OR130)、C0-C6アルキルN(R13)2、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、(C0-C6アルキル)C=O(OR130)、C0-C6アルキルOR130、C0-C6アルキルCOR130、
C0-C6アルキルSO2R130、C0-C6アルキルCON(R13)2、C0-C6アルキルCONR130OR130、C0-C6アルキルSO2N(R130)2、C0-C6アルキルSR130、C0-C6ハロアルキルOR130、C0-C6アルキルCN、-C0-C6alkyN(R13)2、-NR13SO2R13、または-OC0-6アルキルCOOR130であり、
各R130は、独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり、
各R140は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、C0-C6アルキルCON(R110)2、C0-C6アルキルCONR110R10、C0-C6アルキルOR110、またはC0-C6アルキルCOOR110であり、
各R150は、独立して、水素、ハロゲン、OR130、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)ハロアルキルであり、式中、
各アルキルは、任意選択で、各々が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、OR130、C(O)R130、C(O)OR13C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、
-OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R’、またはS(O)2N(R130)2である、少なくとも1つの基で置換されているか、あるいは2つのR150(同じまたは異なる原子に結合した)は一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成することができ、
各Xは、独立して、-O-、-S-、または-N(R100)-であり、
各Yは、独立して、-[C(R150)2]p-、または-C2-C6アルケニルであり、式中、pは、1、2、3、4、5、または6であり、
各Y’は、独立して、-[C(R150)2]p-、-C2-C6アルケニルC3-C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、1~3つのZ基で置換され、
各Zは、独立して、-H、ハロゲン、-OR110、-SR110、-C(=O)R110、-C(=O)OR110、-C(=O)N(R110)2、
-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(=N-OH)R110、-C(=S)N(R110)2、-CN、-S(=O)R110、-S(=O)N(R110)2、-S(=O)OR110、
-S(=O)2R110、S(=O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(=O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、
-N(R110)S(=O)2R110、-C(=O)N(R110)N(R110)2、-C(=O)N(R110)(OR110)、-OC(=O)-R110、-OC(=O)-OR110、または
-OC(=O)-N(R110)2であり、
各m及びnは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
本明細書で使用されるとき、「化合物」という用語は、図示される構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体濃縮形態すべてを含むことを意図する。
-NRN1C(=O)ORまたは-OC(=O)N(RN1)2を有するカルバメート基を指し、式中、各RN1の意味は、本明細書に提供される「アミノ」の定義に見出され、Rは、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アルクシクロアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロアリール)、またはアルクヘテロシクリル(例えば、アルクヘテロアリール)である。
本明細書で使用されるとき、「投与」という用語は、対象または系への組成物(例えば、本明細書に記載の化合物または化合物を含む調製物)の投与を指す。動物対象への(例えば、ヒトへの)投与は、任意の適切な経路によるものでよい。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支(気管支内点滴注入を含む)、頬側、経腸、経皮、動脈内、皮内、消化管内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管(気管内点滴注入)、経皮、膣内及び硝子体へのものであり得る。
化合物
いくつかの実施形態において、LXRβアゴニストは、式Iの化合物であって、
jは、0、1、2、または3であり、
kは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、
lは0 1、または2であり、
RA、RC、RI、RL、RM、及びRTは、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
RD、RE、RG、RO、RP、RQ、及びRRは、独立して、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されるアミノ、アジド、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
各RB、RF、RH、RK、RN、及びRSは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
RJは、水素、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであるか、あるいはRI及びRJが組み合わさって、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルを形成するか、あるいはRJ及びRKが組み合わさって、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルを形成し、
RUは、ヒドロキシル、オキソ、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
Lは、不在であるか、-O-、-S-、-N(R12)-、または-C(R4)(R5)-であり、
aは、2、3、4、5、6、7、または8であり、
b、c、及びdは、独立して、0または1であり、
各R1、R2、R6、R7、R8、及びR9は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、任意選択で置換されるアミノ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであるか、あるいはR1及びR2が組み合わさって、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルを形成するか、あるいはR6及びR7が組み合わさって、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルを形成するか、あるいはR8及びR9が組み合わさって、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルを形成し、
R3は、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルであり、
R4及びR5は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、任意選択で置換されるアミノ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
Bは、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩及び/またはそのプロドラッグである。
RAは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
各RBは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグである。
RCは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
RD及びREは、独立して、水素、ヒドロキシ、任意選択で置換されるアミノ、アジド、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
各RFは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグである。
RGは、水素、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
各RHは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグである。
RIは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
RJは、独立して、水素、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであるか、あるいはRI及びRJが組み合わさって、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルを形成するか、あるいはRJ及びRKが組み合わさって、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルを形成し、
各RKは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグである。
RL及びRMは、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
各RNは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグである。
RO、RP、RQ、及びRRは、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、アジド、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸,任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
各RSは、独立して、ヒドロキシル、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグである。
lは、0、1、または2であり、
RTは、水素、ヒドロキシル、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルケニル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルであり、
各RUは、独立して、ヒドロキシル、オキソ、任意選択で置換されるアミノ、ハロ、チオール、任意選択で置換されるアミノ酸、任意選択で置換されるC1-C6アシル、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C6アルケニル、任意選択で置換されるC2-C6アルキニル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルケニル、任意選択で置換されるC2-C6ヘテロアルキニル、任意選択で置換されるC3-C10シクロアルキル、任意選択で置換されるC8-C12シクロアルケニル、任意選択で置換されるC4-C10シクロアルキニル、任意選択で置換されるC6-C10アリール、任意選択で置換されるC6-C10アリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリール、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロアリールC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリル、または任意選択で置換されるC2-C9ヘテロシクリルC1-C6アルキルである)、
またはそのプロドラッグである。
(例えば、-CH2CO2Hまたは
Arは、アリール基であり、
R1は、
-OH、-CO2H、-O-(Cl-C7)アルキル、-OC(O)-、-(C1-C7)アルキル、-O-(C1-C7)ヘテロアルキル、-OC(O)-(C1-C7)ヘテロアルキル、-NH2、-NH(C1-C7)アルキル、-N((C1-C7)アルキル)2及び-NH-S(O)2(C1-C5)アルキルからなる群から選択される成員であり、
R2は、
(C1-C7)アルキル、(C1-C7)ヘテロアルキル、アリール及びアリール(C1-C7)アルキルからなる群から選択される成員であり、
X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、各々独立して、
H、(C1-C5)アルキル、(C1-C5)ヘテロアルキル、F及びCIからなる群から選択される成員であるが、ただし、X1~X6のうち、H、(C1-C5)アルキル、(C1-C5)ヘテロアルキルであるのは3つまでであることを条件とし、
Yは、
-N(R12)S(O)m-、-N(R12)S(O)mN(R13)-、-N(R12)C(O)-、-N(R12)C(O)N(R13)-、-N(R12)C(S)-及び-N(R12)C(O)O-からなる群から選択される二価の結合基であり、
式中、R12及びR13は、各々独立して、
H、(C1-C7)アルキル、(C1-C7)ヘテロアルキル、アリール及びアリール(C1-C7)アルキルからなる群から選択され、任意選択で、Yが
-N(R12)S(O)m-または-N(R12)S(O)mN(R13)-であるとき、R12は、ArまたはR2への共有結合を介してそれぞれArまたはR2に縮合された5員または6員環であり、下付き文字mは、1~2の整数であるが、
ただし、R1がOHであり、-Y-R2が-N(R12)S(O)m-R2または-N(R12)C(O)N(R13)-R2であり、Arに結合した第四級炭素に対してパラの位置に結合しているとき、かつR2がフェニル、ベンジル、またはベンゾイルであるとき、i)R12またはR13のうちの少なくとも一方は、水素以外であり、電子求引性置換基を含有する、あるいはii)R2は、アミノ、アセトアミド、ジ(C1-C7)アルキルアミノ、(C1-C7)アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、または(C1-C7)アルキル以外の部分で置換されている、あるいはiii)R2のベンゼン環部分は、Y基またはYへの結合点に加えて少なくとも3つの独立して選択される基で置換されることを条件とする。
R1は、-Hであり、
X1は、結合、C1~C5アルキル、-C(O)-、-C(=CR8R9)-、-O-、-S(O)t-、-NR8-、-CR8R9-、-CHR23、
-CR8(CR9)-、-C(CR8)2-、-CR8(OC(O)R9)-、-C=NOR9-、-C(O)NR8-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR8-、-OCH2-、
-SCH2-、-NR8CH2-、または
X2は、結合または-CH2-であり、
R3は、フェニル、ナフチルであるか、または、C1~C3アルキル、ヒドロキシ、フェニル、アシル、ハロゲン、-NH2、-CN、-NO2、C1~C3アルコキシ、C1~C3ペルフルオロアルキル、1~5個のフッ素で置換されたC1~C3アルキル、NR14R15 、-C(O)R10、
-C(O)NR10Rl1、-C(O)NR11A、-C≡CR8、-CH=CHR8、-WA、-C≡CA、-CH=CHA、-WYA、-WYNR11-A、
-WYR10、-WY(CH2)jA、-WCHR11(CH2)jA、-W(CH2)jA、-W(CH2)jR10、-CHR11W(CH2)jR10、
-CHR11W(CH2)jA、-CHR11NR12YA、-CHR11NR12YR10、ピロール、-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ、
-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ、-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ、-CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ、
-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ、-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ、及び-W(CH2)jZから独立して選択される1~4つの基によって独立して置換されたフェニルもしくはナフチルであるか、あるいはR3は、ピリミジン、チオフェン、フラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、及びキノリンから選択される複素環であり、これらの各々は、任意選択で、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、アシル、ハロゲン、-NH2、-CN、-NO2、C1~C3ペルフルオロアルキル、1~5個のフッ素で置換されたC1~C3アルキル、-C(O)R10、-C(O)NR10R11、-C(O)NR11A、-C≡CR8、-CH=CHR8、-WA、-C≡CA、-CH=CHA、-WYA、-WYR10、-WY(CH2)jA、
-W(CH2)jA、-W(CH2)jR10、-CHR11W(CH2)jR10、-CHR11W(CH2)jA、-CHR11NR12YA、-CHR11NR12YR10、
-WCHR11(CH2)jA、-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ、-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ、
-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ、-CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ、-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ、-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZ、及び-W(CH2)jZから独立して選択される1~3つの基で置換されてもよく、
Wは、結合、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR11-、または-N(COR12)-であり、
Yは、-CO-、-S(O)2-、-CONR13、-CONR13CO-、-CONR13SO2-、-C(NCN)-、-CSNR13、-C(NH)NR13、または-C(O)O-であり、
jは0~3であり、
kは0~3であり、
tは0~2であり、
Dは、結合、-CH=CH-、-C≡C-、-C=,-C(O)-、フェニル、-O-、-NH-、-S-、-CHR14-、-CR14R15-、
-OCHR14、-OCR14R15-、または-CH(OH)CH(OH)-であり、
pは0~3であり、
Zは、-CO2R11、-CONR10R11、-C(NR10)NR11R12、-CONH2NH2、-CN、-CH2OH、-NR16R17、フェニル、CONHCH(R20)COR12、フタルイミド、ピロリジン-2,5ジオン、チアゾリジン-2,4-ジオン、テトラゾリル、ピロール、インドール、オキサゾール、2-チオキソ-1,3-チアゾリニン-4-オン、C1~C7アミン、C3~C7環状アミン、または1~2つのOH基で置換されたC1~C3アルキルであり、該ピロールは、任意選択で、-CO2CH3、-CO2H、-COCH3、-CONH2、及び
-CNからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
該C1~C7アミンは、任意選択で、
-OH、ハロゲン、-OCH3、及び-C≡CHからなる群から独立して選択される1~2つの置換基で置換され、
該フェニルは、任意選択で、CO2R11で置換され、該C3~C7環状アミンは、任意選択で、-OH-CH2OH、C1~C3アルキル、-CH2OCH3、-CO2CH3、及び-CONH2からなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、該オキサゾールは、任意選択で、CH2CO2R11で置換され、
Aは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンまたはビフェニルであり、これらの各々は、任意選択で、ハロゲン、C1~C3アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、アシル、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、-NO2、-CO2R11、-CH2CO2R11、フェニル、C1~C3ペルフルオロアルコキシ、C1~C3ペルフルオロアルキル、-NR10R11、-CH2NR10R11、-SR11、1~5個のフッ素で置換されたC1~C6アルキル、1~2個の-OH基で置換されたC1~C3アルキル、任意選択で1~5個のフッ素で置換されたC1~C6アルコキシ、または任意選択で1~2個のCF3基で置換されたフェノキシから独立して選択される1~4つの基によって置換されてもよく、あるいは
Aは、ピロール、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、ピリミジン、ピラゾール、チオフェン、フラン、キノリン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソキサゾール、インドール、ベンゾ[1,3]-ジオキソール、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾール、イソクロメン-l-オン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン,2,3-ジ-5ヒドロベンゾ[1,4]-ジオキシン、ビテイニル(bitheinyl)、キナゾリン-2,4-9[3H]ジオン、及び3-H-イソベンゾフラン-1-オンから選択される複素環であり、これらの各々は、任意選択で、ハロゲン、C1~C3アルキル、アシル、ヒドロキシ、-CN,-NO2、C1~C3ペルフルオロアルキル、-NR10R11、-CH2NR10R11、-SR11、1~5個のフッ素で置換されたC1~C3アルキル、及び任意選択で1~5個のフッ素で置換されたC1~C3アルコキシから独立して選択される1~3つの基によって置換されてもよく、
R4、R5、及びR6は各々、独立して、-Hまたは-Fであり、
R7は、C1~C4アルキル、C1~C4ペルフルオロアルキル、ハロゲン、-NO2、-CN、フェニル、またはハロゲン、C1~C2アルキル及びOHから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されたフェニルであるが、
ただし、X1R2が水素を形成する場合、R3は、
(a)-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ、-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ、
-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ、-CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ、-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ、または-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZによって置換されたフェニル(該フェニル部分は、任意選択で、C1~C2アルキル、C1~C2ペルフルオロアルキル、ハロゲン、及びCNから独立して選択される1つまたは2つの基でさらに置換される)、ならびに
(b)ピリミジン、チオフェン、及びフランから選択される複素環(これらの各々は、-W(CH2)jA(CH2)kD(CH2)pZ、-W(CR18R19)A(CH2)kD(CH2)pZ、-(CH2)jWA(CH2)kD(CH2)pZ、
-CH=CHA(CH2)kD(CH2)pZ、-C≡CA(CH2)kD(CH2)pZ、または-W(CH2)jC≡CA(CH2)kD(CH2)pZのうちの1つによって置換される)から選択されることを条件とし、
各R8は独立して、-H、またはC1~C3アルキルであり、
各R9は独立して、-H、またはC1~C3アルキルであり、
各R10は独立して、-H、-CH、C1~C3アルコキシ、C1~C7アルキル、C3~C7アルケニル、C3~C7アルキニル、C3~C7シクロアルキル、-CH2CH2OCH3、2-メチル-テトラヒドロ-フラン、2-メチル-テトラヒドロ-ピラン、4-メチル-ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または任意選択で1つまたは2つのC1~C3アルコキシ基で置換されるフェニルであり、該C1~C7アルキルは、任意選択で、C1~C3アルコキシ、C1~C3チオアルコキシ、及びCNから独立して選択される1、2または3つの基で置換され、
各R11は独立して、-H、C1~C3アルキルまたはR22であるか、あるいはR10及びR11は、同じ原子に結合している場合、該原子と一緒に、
C1~C3アルキル、OH及びC1-C3アルコキシから独立して任意選択で選択される1~2つの基によって置換される5~7員の飽和環、あるいは、
C1~C3アルキル、OH及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~2つの基によって任意選択で置換される1個または2個のヘテロ原子を含有する5~7員環を形成し、
各R12は独立して、-H、またはC1~C3アルキルであり、
各R13は独立して、-H、またはC1~C3アルキルであり、
各R14及びR15は、独立して、C1~C7アルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C7アルケニル、C2~C7アルキニル、-CH、-F、C7~C14アリールアルキルであり、該アリールアルキルは、任意選択で、NO2、C1~C6アルキル、C1toC3ペルハロアルキル、ハロゲン、CH2CO2R11、フェニル及びC1~C3アルコキシから独立して選択される1~3つの基で置換されるか、あるいはR12及びR15は、それらが結合した原子と一緒に、3~7員の飽和環を形成することができ、
各R16及びR17は、独立して、水素、C1~C3アルキル、C1~C3アルケニル、C1~C3アルキニル、フェニル、ベンジルまたはC3~C8シクロアルキルであり、該C1~C3アルキルは、任意選択で、1つのOH基で置換され、該ベンジルは、任意選択で、C1~C3アルキル及びC1~C3アルコキシから選択される1~3つの基で置換されるか、あるいはR16及びR17は、それらが結合した原子と一緒に、C1~C3アルキル、-OH、CH2OH、-CH2OCH3、-CO2CH3、及び-CONH2からなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択で置換される3~8員の複素環を形成することができ、
各R18及びR19は、独立して、C1~C3アルキルであり、
各R20は、独立して、H、フェニル、または天然型αアミノ酸の側鎖であり、
各R22は、独立して、CH2COOHで任意選択で置換されるアリールアルキルであり、
各R23は、フェニルである、
構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
Xは、水素、C1-C8アルキル、ハロ、-OR10、-NR10R11、ニトロ、シアノ、-COOR10、または-COR10から選択される。
Yは、-O-、-S-、-N(R12)-、及び-C(R4)(R5)-から選択され、
W1は、C1-C6アルキル、C0-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、アリール及びHetであり、該C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、Ar及びHetは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキル-SO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキル-SOR15、-C0-C6アルキルOCOR15、-C0-C6アルキル-OC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から独立して選択される1つ以上の基で置換され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
W2は、H、ハロ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0--C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキルCO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキルCONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキルOCOR15、-C0-C6アルキル-OCONR13R14、-C0-C6アルキル-NR13CONR13R14、-C0-C6アルキル-NR13COR15、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、該-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルのC3-C7シクロアルキル、Ar及びHet 部分は、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキル-SO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキル-SOR15、-C0--C6アルキル-OCOR15、-C0-C6アルキルOC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から独立して選択される1つ以上の基で置換され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
W3は、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキルSR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、
-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-OCOR15、-C0-C6アルキル-OCONR13R14、-C0-C6アルキルNR13CONR13R14、
-C0-C6アルキル-NR13COR15、-C0-C6アルキル-Het、-C1-C6アルキル-Ar、及び-C1-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルからなる群から選択され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
Qは、C3-C8シクロアルキル、Ar及びHetから選択され、該C3-C8シクロアルキル、Ar及びHetは、任意選択で、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキルCO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキルCONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキルNR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキル-SO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキル-SOR15、-C0-C6アルキル-OCOR15、
-C0-C6アルキル-OC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、-C0-C6アルキルNR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から独立して選択される1つ以上の基で置換され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
pは0~8であり、
nは2~8であり、
mは0または1であり、
qは0または1であり、
tは0または1であり、
各R1及びR2は、H、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SR12、-C1-C6アルキル-Het、-C1-C6アルキル-Ar、及び-C1-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはR1及びR2は、それらが結合した炭素と一緒に、3~5員の炭素環または複素環式環を形成し、該複素環式環は、N、O、及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、該C1-C6アルキルのうちのいずれかは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
各R3は、同じであるかまたは異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキル、-C0-C6アルキル-CO2R12、-C0-C6アルキル-C(O)SR12、-C0-C6アルキル-CONR13R14、-C0-C6アルキル-COR15、-C0-C6アルキル-NR13R14、-C0-C6アルキル-SR12、-C0-C6アルキル-OR12、-C0-C6アルキル-SO3H、-C0-C6アルキルSO2NR13R14、-C0-C6アルキル-SO2R12、-C0-C6アルキルSOR15、-C0-C6アルキル-OCOR15、-C0-C6アルキル-OC(O)NR13R14、-C0-C6アルキル-OC(O)OR15、
-C0-C6アルキル-NR13C(O)OR15、-C0-C6アルキル-NR13C(O)NR13R14、及び-C0-C6アルキル-NR13COR15から独立して選択され、該C1-C6アルキルは、任意選択で、非置換であるか、または1つ以上のハロ置換基によって置換され、
各R4及びR5は、独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
R6及びR7は、各々独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
R8及びR9は、各々独立して、H、ハロ、C1-C6アルキル、-C0-C6アルキル-Het、-C0-C6アルキル-Ar、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
R10及びR11は、各々独立して、H、C1-C12アルキル、C3-C12アルケニル、C3-C12アルキニル、
-C0-C8アルキル-Ar、-C0-C8アルキル-Het、-C0-C8アルキル-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-O-Ar、-C0-C8アルキル-O-Het、
-C0-C8アルキル-O-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-S(O)x-C0-C6アルキル、-C0-C8アルキル-S(O)x-Ar、-C0-C8アルキル-S(O)x-Het、-C0-C8アルキル-S(O)x-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-NH-Ar、-C0-C8アルキル-NH-Het、-C0-C8アルキル-NH-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-N(C1-C4アルキル)-Ar、-C0-C8アルキル-N(C1-C4アルキル)-Het、-C0-C8アルキル-N(C1-C4アルキル-C3-C7シクロアルキル、-C0-C8アルキル-Ar、-C0-C8アルキル-Het、及び-C0-C8アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、式中、xは、0、1、または2であるか、あるいはR10及びR11は、それらが結合した窒素と一緒に、N、O、及びSから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する4~7員の複素環式環を形成し、該C1-C12アルキル、C3-C12アルケニル、またはC3-C12アルキニルは、任意選択で、ハロ、---OH、-SH、-NH2、-NH(非置換C1-C6アルキル)、-N(非置換C1-C6アルキル)(非置換C1-C6アルキル)、非置換-OC1-C6アルキル、-CO2H、
-CO2(非置換C1-C6アルキル)、-CONH2、-CONH(非置換C1-C6アルキル)、-CON(非置換C1-C6アルキル)(非置換C1-C6アルキル)、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH(非置換C1-C6アルキル)及び
-SO2N(非置換C1-C6アルキル)(非置換C1-C6アルキル)基から独立して選択される置換基のうちの1つ以上によって置換され、
R12は、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択され、
各R13及び各R14は、H、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはR13及びR14は、それらが結合した窒素と一緒に、N、O、及びSから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含有する4~7員の複素環式環を形成し、
R15は、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、-C0-C6アルキル-Ar、-C0-C6アルキル-Het、及び-C0-C6アルキル-C3-C7シクロアルキルから選択される、
構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
J11は、-N=及びJ21は、-CR300-、またはJ11は、-CR200-及びJ21は、=N-であり、
R00は、Gl、G21、またはRNであり、
R200は、G1、G21、またはRCであり、
R300及びR400は、独立して、RCまたはQであるが、ただし、R300、R400、及びR500のうちの1つかつ1つのみが、
Qであることを条件とし、
Qは、C3-6シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、各々が任意選択で、1~4つのRQで置換されているか、あるいはQは、
-X-Y-Zであり、式中、各RQは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールC0-C6アルキルカルボキシ、C(R110)=C(R110)-COOH、オキソ、=S、-Z、-Y’-Z、または-X-Y-Zであり、各RQは、任意選択で、1~4つのR80で置換され、
R500は、G1G21、Q、またはRCであるが、ただし、R00、R200、及びR500のうちの1つのみがGlであり、かつR00、N=、及びR500のうちの1つのみがG21であることを条件とし、
G21は、-J0-K0であり、式中、J0及びK0は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、各々が任意選択で、1~4つのRK基で置換され、各RKは、独立して、水素、ハロゲン、CR110=CR110COOR110、ニトロ、-Z、-Y-Z、または-X-Y-Zであり、
Glは、-L10-Rであり、式中、L10は、結合、L50、L60、-L50-L60-L50-、または-L60-L50-L50-であり、式中、
各L50は、独立して、-[C(R150)2]m-であり、
各L60は、独立して、-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(Rll0)-、-C(=NRll0)-、-C(NORll)-、-C(=N-N(R110)2)-、-C3-C8シクロアルキル-、または-ヘテロシクリル-であり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、1~4つのR140基で置換されるか、あるいは
あるいは各L60は、独立して、C2-C6アリジルであり、該アリジル鎖は、任意選択で、
-C(R100)2-、-C(R110)2C(R110)z-、-C(R11)C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)zNR110-、-C C-、-O-、-S-、-N(RO)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R110)-、-CO-、-CO2-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、または
-SO2N(R100)が介在し、
Rは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-(C3-C6)シクロアルキルであり、Rは、任意選択で、1~4つのRAで置換され、式中、各RAは、独立して、ハロゲン、ニトロ、ヘテロシクリル、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、(C3-C8シクロアルキル)-C1-C6アルキル-、(C3-C8シクロアルケニル)-C1-C6アルキル-、(C3-C8シクロアルキル)-C1C6アルケニル-、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールCl-6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110) 2、-CON(R110)OR110、OCON(R110)2、-NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(=N-OH)R110、-C(=S)N(R110)2、
-S(=O)N(R110)2、-S(=O)OR110、-N(R110)S(=O)2R110、-C(=O)N(R110)N(R110)2、-OC(=O)-R110、-OC(=O)-OR110、またはN(R11)2であり、各RAは、任意選択で、独立して-ハロゲン、-C1-C6アルキル、アリールオキシ、C0-6アルキルSO2R110、C0-6アルキルCOOR110、C1-6アルコキシアリール、C1-C6ハロアルキル、
-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、
-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2,-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110、または-N(R110)2である1~4つの基で置換され、
RNは、-L31-R60であり、式中、L31は、結合、-X3(CHz)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-または-(CH2)1+w、-Y3-(CH2)w-であり、式中、各wは、独立して、0~5であり、各X3は、独立して、結合、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)=C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(=N)(R100)-、-C(=N-OR110)-、-C[=N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-、または-SO2N(R110)-であり、
Y3は、-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R110)CO2-、-OCO-、-OC(=O)N(R100)-、
-NR100CONR100-、-N(R110)SO2-、または-NR100CSNR100-であるか、
あるいはL31は、C2-6アリジル鎖であり、該アリジル鎖は、任意選択で、-C(R110)2-、
-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)=C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、
-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R110)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、または
-SO2N(R100)が介在し、
R60は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、アリール、C3-C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CN、
-C(=O)R110、-C(=O)OR110、-C(=O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(=O)2N(R110)2、
-C(=O)N(R110)N(R110)2、または-C(=O)N(R11)(OR110)であり、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、任意選択で、1~4つのR60aで置換され、式中、
各R60aは、独立して、-Z、-Y’-Z、または-X-Y-Zであり、
各RCは、独立して、-L30-R70であり、式中、
各L30は、独立して、結合または-(CH2)m-V10-(CH2)n-であり、式中、
V10は、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2、-C(R110)=C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、
-S-、-NR10-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(=N-R110)-、-C(=N-OR110)-、
-C[=N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(=O)-、-OC(=O)N(R100)-、SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、
-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6シクロアルキル、またはC3-C6シクロハロアルキルであるか、あるいは各L30は、独立して、C2-C6アリジルであり、該アリジル鎖は、任意選択で、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、
-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-O(C=O)-、-O(C=O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、または-SO2N(R100)-が介在し、
各R70は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-Z、-Y-Z、または-X-YZであり、
該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、1~4つのR70aで置換され、式中、各R70aは、独立して、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールC0-C6アルキルカルボキシ、C(R110)=C(R110)COOH、オキソ、-Z、-Y’-Z、または-X-Y-Zであり、各R70aは、任意選択で、1~4つのR80で置換され、式中、各R80は、独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ハロアルキル(OR110)、C0-C6アルキルOR110、C0-C6アルキルCON(R110)2、C0-C6アルキルCOR110、C0-C6アルキルCOOR110、またはC0-C6アルキルSO2R110であり、
各R100は、独立して、-R110、-C(=O)R110、-CO2R110、または-SO2R110であり、
各R110は、独立して、-水素、-C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、Cl-C6アルキニル、-C1-C6ハロアルキル、または-N(R12)2であり、R110のうちのいずれかは、任意選択で、R120の1~4つのラジカルで置換され、
各R120は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、-B(OR130)、C0-C6アルキルN(R13)2、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、(C0-C6アルキル)C=O(OR130)、C0-C6アルキルOR130、C0-C6アルキルCOR130、
C0-C6アルキルSO2R130、C0-C6アルキルCON(R13)2、C0-C6アルキルCONR130OR130、C0-C6アルキルSO2N(R130)2、C0-C6アルキルSR130、C0-C6ハロアルキルOR130、C0-C6アルキルCN、-C0-C6アルキN(R13)2、-NR13S02R13、または-OCO-6アルキルCOOR130であり、
各R130は、独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり、
各R140は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、C0-C6アルキルCON(R110)0、C0-C6アルキルCONR110R10、C0-C6アルキルOR110、またはC0-C6アルキルCOOR110であり、
各R150は、独立して、水素、ハロゲン、OR130、(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)ハロアルキルであり、式中、
各アルキルは、任意選択で、各々が独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、OR130、C(O)R130、C(O)OR13C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、
-OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R’、またはS(O)2N(R130)2である、少なくとも1つの基で置換されているか、あるいは2つのR150(同じまたは異なる原子に結合した)は一緒になって、C3-C6シクロアルキルを形成することができ、
各Xは、独立して、-O-、-S-、または-N(R100)-であり、
各Yは、独立して、-[C(R150)2]p-、または-C2-C6アルケニルであり、式中、pは、1、2、3、4、5、または6であり、
各Y’は、独立して、-[C(R150)2]p-、-C2-C6アルケニルC3-C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、任意選択で、1~3つのZ基で置換され、
各Zは、独立して、-H、ハロゲン、-OR110、-SR110、-C(=O)R110、-C(=O)OR110、-C(=O)N(R110)2、
-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(=N-OH)R110、-C(=S)N(R110)2、-CN、-S(=O)R110、-S(=O)N(R110)2、-S(=O)OR110、
-S(=O)2R110、S(=O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(=O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、
-N(R110)S(=O)2R110、-C(=O)N(R110)N(R110)2、-C(=O)N(R110)(OR110)、-OC(=O)-R110、-OC(=O)-OR110、または
-OC(=O)-N(R110)2であり、
各m及びnは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である。
WO2006/094034、WO2008/049047、WO2009/020683、WO2009/086138、WO2009/086123、WO2009/086130、WO2009/086129、WO2007/002559、WO2007/002563、WO2007/081335、WO2006/017055、WO2006/102067、WO2009/024550、US2006/0074115、US2006/0135601、WO2009/021868、WO2009/040289、WO2007/047991、WO2007/050425、WO2006/073363、WO2006/073364、WO2006/073365、WO2006/073366、WO2006/073367、US2009/0030082、WO2008/065754、JP2008/179562、WO2007/092065、US2010/0069367、US7998995、US7247748、WO2010/138598、US7365085、US75776215、US63136503、US2004/0072868、US2005/0107444、US2005/0113580、US2005/0131014、US2005/0282908、US2009/0286780(参照により本明細書に組み込まれる)。
Xは、NまたはCRcであり、
R1は、アルキルまたは-NRaRbbであり
R2は、H;ハロゲン;-CN;-NRC(O)R;-C(O)OR;-C(O)NRaRb;アルキル、-CN、-NRC(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRb及びハロゲンから選択される1つ以上の基で任意選択で置換される単環式ヘテロ芳香族;アルキル、ハロゲン、-CN及び=Oから選択される1つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環;またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、-NRaRb、-NRC(O)R、-NRC(O)O(アルキル)、-NRC(O)N(R)2、-C(O)OR、チオール、アルキルチオール、ニトロ、-CN、=O、-OC(O)H、-OC(O)(アルキル)、-OC(O)O(アルキル)、-OC(O)N(R)2、及び-C(O)NRaRから選択される1つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環アルキルであり、
R3は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族またはフェニルであり、R3によって表されるフェニル、単環式非芳香族複素環及び単環式ヘテロ芳香族基は、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び-CNから選択される1つ以上の基で置換され、
R4は、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)O(アルキル)、-C(O)O(ハロアルキル)-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R,-NRC(O)O(アルキル)、-S(O)R-SO2R、-SO2N(R)2、-NRS(O)R、-NRSO2R,-NRC(O)N(R)2、-NRSO2N(R)2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族またはアルキルであり、R4によって表される単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族及びアルキル基は、任意選択で、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、=O、-C(O)R、-C(O)OR,-C(O)O(ハロアルキル)、-OC(O)R、-OC(O)O(アルキル)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)O(アルキル)、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRS(O)R、-NRSO2R,-NRC(O)N(R)2及び-NRSO2N(R)2から選択される1つ以上の基で置換され、
各Rは、独立して、Hまたはアルキルであり、
Ra及びRbは、独立して、H、アルキルであるか、あるいはRa及びRbは、それらが結合した窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができ、
Rcは、H、アルキル、またはハロゲンである。
Xは、NまたはCRcであり、
R1は、アルキルまたは-NRaRbであり
R2は、H;ハロゲン;-CN;-NRC(O)R;-C(O)OR;-C(O)NRaRb;アルキル、-CN、-NRC(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRaRb、及びハロゲンから選択される1つ以上の基で任意選択で置換される単環式ヘテロ芳香族;アルキル、ハロゲン、-CN、及び=Oから選択される1つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環;またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、-NRaRb、-NRC(O)R、-NRC(O)O(アルキル)、-NRC(O)N(R)2、-C(O)OR、チオール、アルキルチオール、ニトロ、-CN、=O、-OC(O)H、-OC(O)(アルキル)、-OC(O)O(アルキル)、-OC(O)N(R)2、及び-C(O)NRaRbから選択される1つ以上の基で任意選択で置換される単環式非芳香族複素環アルキルであり、
R3は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族、またはフェニルであり、R3によって表されるフェニル、単環式非芳香族複素環及び単環式ヘテロ芳香族基は、任意選択で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、及び-CNから選択される1つ以上の基で置換され、
R4及びR5は、独立して、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)O(アルキル)、-C(O)O(ハロアルキル)、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)O(アルキル)、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRS(O)R、-NRSO2R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2N(R)2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式ヘテロ芳香族、またはアルキルであり、R4またはR5によって表されるアルキル、単環式非芳香族複素環、及び単環式ヘテロ芳香族基は、任意選択で、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、=O、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)O(ハロアルキル)、-OC(O)R、-OC(O)O(アルキル)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)O(アルキル)、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRS(O)R、-NRSO2R、-NRC(O)N(R)2、及び-NRSO2N(R)2から選択される1つ以上の基で置換され、
R6は、H、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)O(アルキル)、-C(O)O(ハロアルキル)、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)O(アルキル)、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRS(O)R、-NRSO2R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2N(R)2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、またはアルキルであり、R6によって表されるアルキル基は、任意選択で、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、=O、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)O(ハロアルキル)、-OC(O)R、-OC(O)O(アルキル)、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)O(アルキル)、-S(O)R、-SO2R、-SO2N(R)2、-NRS(O)R、-NRSO2R、-NRC(O)N(R)2、及び-NRSO2N(R)2から選択される1つ以上の基で置換されるか、あるいはR5及びR6は、それらが結合した炭素と一緒になって、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基で任意選択で(opotionally)置換される単環式(moncyclic)非芳香族複素環を形成し、
各Rは、独立して、Hまたはアルキルであり、
Ra及びRbは、独立して、H、アルキルであるか、あるいはRa及びRbは、それらが結合した窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができ、
Rcは、H、アルキル、またはハロゲンである。
式中、Xは、-O-または-S-であり、
A及びBは各々、窒素であり、A及びBは一緒に結合して、5員の
ヘテロアリール環を形成し、
L1及びL2は、各々独立して、結合、C1-C6アルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)N(R8)2、-C(=NOH)R8、-C(=S)N(R8)2、または-C(=O)OCH2SCH3であり、
R2は、-OR9、-N(R9)2、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-NR10C(=O)R9、-C(=N-OH)R9、C(=S)N(R9)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
各R8、各R9、及び各R10は各々、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R11は、独立して、ハロゲン、ニトロ、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
式中、Xは、-O-または-S-であり、
A及びBは各々、窒素であり、A及びBは一緒に結合して、5員の
ヘテロアリール環を形成し、
L1及びL2は、各々独立して、結合、C1-C6アルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)N(R8)2、-C(=NOH)R8、-C(=S)N(R8)2、または-C(=O)OCH2SCH3であり、
R2は、-OR9、-N(R9)2、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-NR10C(=O)R9、-C(=N-OH)R9、C(=S)N(R9)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、Cj-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
各R8、各R9、及び各R10は各々、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R11は、独立して、ハロゲン、ニトロ、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
式中、Xは、-O-または-S-であり、
A及びBは各々、窒素であり、A及びBは一緒に結合して、5員の
ヘテロアリール環を形成し、
L1及びL2は、各々独立して、結合、C1-C6アルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)N(R8)2、-C(=NOH)R8、-C(=S)N(R8)2、または-C(=O)OCH2SCH3であり、
R2は、-OR9、-N(R9)2、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-NR10C(=O)R9、-C(=N-OH)R9、C(=S)N(R9)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
各R8、各R9、及び各R10は各々、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R11は、独立して、ハロゲン、ニトロ、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
式中、Xは、-N(R12)-、または-O-であり、
A及びBは各々、窒素であり、A及びBは一緒に結合して、5員のヘテロアリール環を形成し、
L1は、結合、C1-C6アルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルであり、
L2は、C1-C6アルキルまたはC1-C6ヘテロアルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)N(R8)2、-C(=NOH)R8、-C(=S)N(R8)2、-C(=CH2)CH3、または-C(=O)OCH2SCH3であり、
R2は、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-NR10C(=O)R9、-C(=N-OH)R9、-C(=S)N(R9)2、または-C(=O)OCH2SCH3であり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
各R8、各R9、及び各R10は各々、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R11は、独立して、ハロゲン、ニトロ、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6bアルキル-アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
R12は、水素またはC1-C6アルキルである。
式中、A及びBは各々、窒素であり、A及びBは一緒に結合して、5員の
ヘテロアリール環を形成し、
L1及びL2は、各々独立して、結合、C1-C6アルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、-CF3、-OR8、-N(R8)2、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)N(R8)2、-C(=NOH)R8、-C(=S)N(R8)2、または-C(=O)OCH2SCH3であり、
R2は、-OR9、-N(R9)2、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R9)2、-NR10C(=O)R9、-C(=N-OH)R9、C(=S)N(R9)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、Cj-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換されるヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
各R8、各R9、及び各R10は各々、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R11は、独立して、ハロゲン、ニトロ、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(=O)OCH2SCH3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールである。
式中、Xは、-S-であり、
A及びBは各々、窒素であり、A及びBは一緒に結合して、5員のヘテロアリール環を形成し、
L1は、結合、C1-C6アルキル、またはC1-C6ヘテロアルキルであり、
L2は、C1-C6アルキルまたはC1-C6ヘテロアルキルであり、
R1は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-CF3、-OR8、-N(R8)2、C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)N(R8)2、-C(=N-OH)R8、-C(=S)N(R8)2、-C(=CH2)CH3、またはC(=O)OCH2SCH3であり、
R2は、-C(=O)OR13、-NR10C(=O)R9、-C(=N-OH)R9、-C(=S)N(R9)2、または-C(=O)OCH2SR15であり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルであり、
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
各R8、各R9、及び各R10は各々、独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R11は、独立して、ハロゲン、ニトロ、-OR10、-N(R10)2、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10SO2R10、-SOR10、-SO2R14、-SO2N(R10)2、-C(=O)OCH2SCH3、任意選択で置換されるC1-C6アルキル、任意選択で置換されるC3-C8シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、任意選択で置換されるC1-C6ヘテロアルキル、任意選択で置換される-C1-C6アルキル-アリール、任意選択で置換されるアリール、または任意選択で置換されるヘテロアリールであり、
R13は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R14は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、アリール、またはヘテロアリールであり、
R15は、C1-C6アルキルである。
Lは、結合、-[C(R1)2]m-、-シクロプロピル-、または-CO-であり、
mは、1または2であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R1は、独立して、H、C1-3アルキル、-OH、またはハロから選択され、
Aは、フェニル、シクロヘキシル、5員もしくは6員のヘテロシクリル、または5員もしくは6員のヘテロアリールであり、該フェニルは、任意選択で、5員もしくは6員のヘテロシクリルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールに縮合され、Aは、任意選択で、1、2、または3つのRA基で置換され、式中、各RAは、独立して、RA1、-C1-C6アルキル-RA1、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してRA1、C1-C6アルキル、または-C1-C6アルキル-RA1である1、2、3、または4つの基で置換され、式中、各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、または-C(O)ORであるか、代替的に、隣接する炭素上の2つのRAが連結して、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-、または-CH2-CH2-CH2-を形成し、
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員の複素環式環であり、環Cがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Cは、任意選択で、C1-C4アルキル、C2-C3アルケニル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、CF3、C1-C4アルキル-OH、C1-C4アルキル-O-C1-C3アルキル、C1-C3アルキル-NR2;C1-C3アルキル-CO2H、C1-C3アルキル-NHSO2-C1-C3アルキル、-NH-C1-C3アルキル-OR、C1-C3アルキル-ピロリジニルで置換され、
RB1は、水素、CI-C3アルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルであり、
RB2は、水素、C1-C3アルキル、ハロ、またはCI-C3ハロアルキルであり、
RB3は、水素、C1-C4アルキル、ハロ、CN、C1-C4ハロアルキル、-C(O)-C1-C3アルキル、-CO-NH2、-CO-NR2、または-C1-C3アルキル-OHであり、
各RD1及びRD2は、独立して、RD3、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-RD3、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してRD3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、または-C1-C6アルキル-RD3である1、2、3、または4つの基で置換され、式中、各RD3は、独立して、ハロゲン、シアノ、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2、または-S(O)2N(R)C(O)NR2であり、
RCは、水素、ハロゲン、シアノ、またはC1-C6アルキルであり、
各R基は、独立して、水素、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-R2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルキル-R2、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC3-C8シクロアルキルであり、式中、各R2は、独立して、シアノ、-OR3、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3、または-N(R3)S(O)2N(R3)2であり、式中、各R3は、独立して、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルである。
Lは、結合、-[C(R1)2]m-、-シクロプロピル-、または-CO-であり、
mは、1または2であり、
R1は、独立して、H、C1-C3アルキル、-OH、またはハロから選択され、
Aは、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-lH-インデニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン-2(1 H)-オン、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、またはピペリジニルであり、Aは、任意選択で、1、2、または3つのRA基で置換され、式中、各RAは、独立して、ハロ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-R、NR2、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C3-C6シクロアルキル、-S-R、-CO-R、-C(O)OR、-C1-C6アルキル-CO-NR2、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか、代替的に、隣接する炭素上の2つのRAが連結して、-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-、-O-CH2-CH2-O-、または-O-CF2-O-を形成し得、
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される5員の複素環式環であり、環Cがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Cは、任意選択で、C1-C4アルキル、C2-C3アルケニル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-CF3、-C1-C4アルキル-OH、-C1-C4アルキル-O-C1-C3アルキル、-C1-C3アルキル-NR2、-C1-C3アルキル-CO2H、-C1-C3アルキル-NHSO2-C1-C3アルキル、-NH-C1-C3アルキル-OR、または-C1-C3アルキル-ピロリジニルで置換され、
RB1は、水素、C1-C3アルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルであり、
RB2は、水素、メチルまたはハロであり、
RB3は、水素、C1-C4アルキル、ハロ、CN、C1-C4ハロアルキル、シクロプロピル、-CO-NH2、-CONR2、または-C1-C3アルキル-OHであり、
RCは、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
RD1は、-SO2-C1-C6アルキル、-SO2-C1-C6ハロアルキル、-SO2-C3-C6シクロアルキル、-SO2-C1-C6アルキル-OH、-SO2-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-C(Me)2-COOH、C(Me)2-CONR2、シクロプロピル-CONR2、-SO2NR2、-SO2NR-C1-C6アルキル-OH、-SO2-ピロリジニル、またはCONR2であり、
RD2は、独立して、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキル-OH、ハロ、-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NHSO2-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、または-O-C1-C6アルキル-O-C1-C6ハロアルキルであり、
各R基は、独立して、水素、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-R2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルキル-R2、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、-OR3であり、式中、各R3は、独立して、水素、及びC1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルである。
Lは、結合、-[C(R1)2]m-、-シクロプロピル-、または-CO-であり、
mは、1または2であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R1は、独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OH、及びハロから選択され、
Aは、フェニル、シクロヘキシル、5員もしくは6員の複素環、または5員もしくは6員のヘテロアリールであり、該フェニルは、任意選択で、5員もしくは6員の複素環または5員もしくは6員のヘテロアリールに縮合され、Aは、任意選択で、1、2、または3つのRA基で置換され、式中、各RAは、独立して、RA1、-C1-C6アルキル-RA1、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してRA1、C1-C6アルキル、または-C1-C6アルキル-RA1である1、2、3、または4つの基で置換され、該各RA1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、または-C(O)ORであるか、代替的に、隣接する炭素上の2つのRAが連結して、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、または-O-CF2-O-を形成し得、
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルから選択される5員の複素環式環であり、環Cがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Cは、任意選択で、C1-C4アルキル、C2-C3アルケニル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-CF3、-C1-C4アルキル-OH、-C1-C4アルキル-O-C1-C3アルキル、-C1-C3アルキル-NR2、-C1-C3アルキル-CO2H、-C1-C3アルキル-NHSO2-C1-C3アルキル、-NH-C1-C3アルキル-OR、または-C1-C3アルキル-ピロリジニルで置換され、
RB1は、水素、C1-C3アルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルであり、
RB2は、水素またはハロであり、
RB3は、水素、C1-C3アルキル、ハロ、CN、C1-C3ハロアルキル、-C(O)-C1-C3アルキル、-CO-NH2、-CO-N(R)2、または-C1-C3アルキル-OHであり、
RD1及びRD2は、各々独立して、RD3、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-RD3、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC3-C8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々、任意選択で、独立してRD3、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、または-C1-C6アルキル-RD3である1、2、3、または4つの基で置換され、式中、各RD3は、独立して、ハロゲン、シアノ、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2、または-S(O)2N(R)C(O)NR2であり、
RCは、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、シアノ、またはニトロであり、
各R基は、独立して、水素、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-R2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルキル-R2、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、または-C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキルであり、式中、各R2は、独立して、シアノ、-OR3、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3、または-N(R3)S(O)2N(R3)2であり、式中、各R3は、独立して、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルである。
Lは、結合、-[C(R1)2]m-、-シクロプロピル-、または-CO-であり、
mは、1または2であり、
R1は、独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-OH、及びハロから選択され、
Aは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1H-インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン-2(1H)-オン、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、またはピペリジニルであり、Aは、任意選択で、1、2、または3つのRA基で置換され、式中、各RAは、独立して、ハロ、CN、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-O-R、-NR2、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6アルキル-C3-C6シクロアルキル、-S-R、-CO-R、-C(O)O-R、-C1-C6アルキル-CO-NR2、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか、代替的に、隣接する炭素上の2つのRAが連結して、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、または-O-CF2-O-を形成し得、
環Cは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びオキサゾリルから選択される5員の複素環式環であり、環Cがピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルであるとき、環Cは、任意選択で、C1-C4アルキル、C2-C3アルケニル、C1-C3ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-CF3、-C1-C4アルキル-OH、-C1-C4アルキル-O-C1-C3アルキル、-C1-C3アルキル-NR2;-C1-C3アルキル-CO2H、-C1-C3アルキル-NHSO2-C1-C3アルキル、-NH-C1-C3アルキル-OR、または-C1-C3アルキル-ピロリジニルで置換され、
RB1は、水素、C1-C3アルキル、ハロ、またはC1-C3ハロアルキルであり、
RB2は、水素またはハロであり、
RB3は、水素、C1-C3アルキル、ハロ、CN、C1-C4ハロアルキル、シクロプロピル、-CO-NH2、-CONR2、または-C1-C3アルキル-OHであり、
RCは、水素、ハロゲン、またはシアノであり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
RD1は、-SO2-C1-C6アルキル、-SO2-C1-C6ハロアルキル、-SO2-C3-C6シクロアルキル、-SO2-C1-C6アルキルOH、-SO2-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-C(Me)2-COOH、-C(Me)2-CONR2、-シクロプロピル-CONR2-、-SO2NR2、-SO2NR-C1-C6アルキル-OH、-SO2-ピロリジニル、または-CONR2であり、
RD2は、独立して、-C1-C6ハロアルキル-C1-C6アルキル-OH、ハロ、-C1-C6アルキル-O-C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-NHSO2-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、または-O-C1-C6アルキル-O-C1-C6ハロアルキルであり、各R基は、独立して、水素、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-R2、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ハロアルキル-R2、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、またはC3-C8シクロアルキルであり、
各R2は、独立して、-OR3であり、式中、各R3は、独立して、水素、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルである。
式中、R1及びR1’は、独立して、-H、OR、または-ORaから選択され、式中、Raは、ヒドロキシル保護基またはCORbであるか、あるいはR1及びR1’は一緒になって、ケト官能基を形成し、
R2及びR2’は、独立して、-H、-C1-C6アルキル、フェニル、もしくは置換フェニル、-OH、-ORaからなる群から選択されるか、あるいはR2及びR2’一緒になって、を形成するケト官能基;
R3及びR3’は、独立して、-H、-C1-C6アルキル、フェニル、もしくは置換フェニル、-OH、-ORaからなる群から選択されるか、あるいはR3及びR3’は一緒になって、ケト官能基を形成し、
Rbは、-C1-C6アルキル、-C3-C7シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキルアリール、及びアルキル複素環式からなる群から選択され、
R4は、-H、-OH、-ORa、-C1-C6アルキル、フェニル、もしくは置換フェニルからなる群から選択され、R4’は、-Hであり、
R5は、水素、-C1-C6アルキル、フェニル、もしくは置換フェニルから選択される基であり、
R6及びR7は、各々独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C2-C8アルケニル、フェニル、もしくは置換フェニルからなる群から選択され、
R8及びR9は、各々独立して、-H、-C1-C6アルキル、フェニル、もしくは置換フェニル、ハロ、-NO2、-NR12R13、-CONR14R15、及び-COOR16から選択され、
R10は、-H、OH、ORa、CORa、-C1-C6アルキル、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、フェニル、もしくは置換フェニル、CH2ORa、-CHO、-CONR14R15、または-COOR16であり、
R11は、-H、-C1-C6アルキル、-C2-C8アルケニル、フェニルもしくは置換フェニル、アリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロシクルであり、
R12及びR13は、独立して、-H、-C1-C6アルキル、-C3-C7シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、あるいはR12は、R13と一緒になって、窒素原子を含有する4、5、6、または7員の複素環式環を形成し、
R14及びR15は、各々独立して、H、-C1-C6アルキル、-C3-C7シクロアルキル、フェニル、アリール、アルキルアリールから選択されるか、あるいは一緒になって、窒素原子を含有する4、5、6、または7員の複素環式環を形成し、
R16は、-H、-C1-C6アルキル、フェニル、置換フェニル、またはベンジルであり、
式XXIIの化合物のいくつかの実施形態において、R9がピロリジンであり、R5がメチルであり、R10がカルボキシエチルエステル基であり、かつR1がR5’に対してトランス関係にあるとき、R1は、-OHではなく、また、R1及びR1’がそれぞれ-OH及びHであるか、あるいは一緒になってケトンを形成する場合、R9は、ピロリジニルではなく、かつR10は、メチルでも、ヒドロキシルメチルでもない。
トランス-8-ヒドロキシ-9-ヒドロ-1,2-[a,b][(1-カルボキシエチル-2-Nピロリジニル)ベンゾ-4,5-イル]-シス-10-メチルデカリン、8-ケト-1,2-[a,b][(1-カルボキシエチル-1-N-ピロリジニル)ベンゾ-4,5-イル]-10-メチルデカリン、8-ヒドロキシ-1,2-[a,b][(1-ヒドロキシメチル-1-N-ピロリジニル)ベンゾ-4,5-イル]-10-メチルデカリン、または8-ヒドロキシ-1,2-[a,b][(1-メチル-1-N-ピロリジニル)ベンゾ-4,5-イル]-10-メチルデカリンである。
任意選択で-NH-、-N(アルキル)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-SO2-O-、-O-SO3-、-SO3-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CON(アルキル)-、-NH-CO-、もしくは-N(アルキル)-CO-が挿入され、かつ任意選択でヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシル、スルホン酸、もしくは-O-スルホン酸でさらに置換される、アルキルである。R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R11、R12、R15、R16、及びR17’の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、オキソ、ハロ、スルホン酸、-O-スルホン酸であるか、または、任意選択で-NH-、-N(アルキル)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2O-、-O-SO3-、-SO3-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-CO-N(アルキル)-、-NH-CO-、もしくは-N(アルキル)-CO-が挿入され、かつ任意選択でヒドロキシ、ハロ、アミノ、カルボキシル、スルホン酸、もしくは-O-スルホン酸でさらに置換される、アルキルである。R5、R8、R9、R10、R13、及びR14の各々は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである。R17は、-X-Y-Zである。Xは、結合であるか、または、任意選択で-NH-、-N(アルキル)-、-O-、もしくは-S-が挿入され、かつさらに任意選択で、R16ならびにR16及びR17が結合した2個の環炭素原子と共に環状部分を形成する、アルキルもしくはアルケニルである。Yは、-CO-、-SO-、-SO2-、-O-SO2-、-SO2-O-、-O-SO3-、-SO3-O-、-CO-O-、-O-CO-、-CONH-、-CO-N(アルキル)-、-NH-CO-、-N(アルキル)-CO-、または結合である。Zは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、任意選択で、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロ、スルホン酸、-O-スルホン酸、カルボキシル、オキソ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはアルキルチオで置換されるか、あるいはそれは-CH(A)-Bである。Aは、アミノ酸の側鎖であり、Bは、水素、-NRaRb、または-COORcであり、式中、Ra、Rb、及びRcの各々は、独立して、水素またはアルキルである。nは、0、1、または2である。Zがカルボキシルまたはアルキルオキシカルボニルで置換されるとき、Yは結合であり、XまたはZのうちのいずれかは、少なくとも1つの二重結合を含有し、かつYが結合であるとき、Xが、-NH-アルキル-、-NH-アルケニル-、-N(アルキル)-アルキル-、-N(アルキル)-アルケニル-、-O-アルキル-、-O-アルケニル-、-S-アルキル-、もしくは-S-アルケニル-であるか、あるいはZが、ハロ、スルホン酸、-O-スルホン酸、アルキルスルフィニル、もしくはアルキルスルホニルで置換されるか、またはアルケニルであるか、のいずれかであることに留意されたい、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R8、R9、R10、R13、及びR14の各々は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノであり、
nは、0、1、または2であり、
Aは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
X、Y、及びZの各々は、独立して、アルキル、ハロアルキル、-OR’、-SR’、-NR’R’’、-N(OR’)R’’、または-N(SR’)R’’であるか、あるいはX及びYが一緒に、=0、=S、または=NR’であり、
式中、R’及びR’’の各々は、独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、またはスルホン酸であり、R3、R3’、R6、及びR6’の各々は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、またはスルホン酸であるか、あるいはR3及びR3’が一緒に、またはR6及びR6’が一緒に、=Oであり、R8、R9、R10、R13、及びR14の各々は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、またはアミノであり、
A及びDの各々は、独立して、除去されているか、またはアルキレンであり、X及びYは、独立して、アルキルであり、
Zは、ヒドロキシルまたはアルコキシである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
斜線は、連続した二重結合が存在しない、任意選択的な二重結合であり、
Eは、水素またはヒドロキシであり、
R1は、
X1は、環上の任意の位置に結合され得、水素、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、
X2は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択され、
X3は、環上の任意の位置に結合され得、水素、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
;2-tert-ブチル-4-{[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;3-{3-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]プロポキシ}安息香酸;4-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}フェニルメタンスルホネート;4-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド;2-tert-ブチル-4-({1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-5-フェニルイソチアゾール-3-(2H)-オン1,1-ジオキシド;tert-ブチル3-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}アゼチジン-1-カルボキシレート;2-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エトキシ}フェニルメタンスルホネート;4-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル;4-({4-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリル;2-tert-ブチル-4-(イソプロピルアミノ)-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{2-[(2-イソプロピル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}フェニルメタンスルホネート;tert-ブチル3-({2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}チオ)ピロリジン-1-カルボキシレート;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-{[3-(ピリジン-2-イルオキシ)プロピル]アミノ}イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-[(2-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}エチル)アミノ]-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-({1-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン-4-イル}アミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3-(2H)-オン1,1-ジオキシド;tert-ブチル-4-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート;メチル2-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エトキシ}ベンゾエート;メチル3-({4-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)ベンゾエート;2-tert-ブチル-4-{[1-(6-メトキシピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-({1-[(2-クロロピリドム(chloropyridm)-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-{2-[(2-イソプロピル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エトキシ}フェニルメタンスルホネート;2-tert-ブチル-4-{[1-(6-クロロピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-tert-ブチル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{2-[(2-イソプロピル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-デミドロイソチアゾール(dmydroisothiazol)-4-イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド;4-{2-[(2-イソプロピル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル;2-tert-ブチル-4-(エチルアミノ)-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-({1-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-[(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-tert-ブチル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-{[1-(フェニルアセチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-[(1-ピリジン-2-イルピペリジン-4-イル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-[(1-ピリダジン-3-イルピペリジン-4-イル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-{[2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル]アミノ}イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[1-(2-クロロ-6-メチルイソニコチノイル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[1-(5-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-({4-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾニトリル;2-tert-ブチル-4-{[1-(3,4-ジフルオロベンゾイル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-tert-ブチル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;3-{2-[(2-イソプロピル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-({2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エトキシ}フェニルメタンスルホネート;4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]-2-tert-ブチル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-({1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)-2-イソプロピル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;N-ベンジル-N-(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル-グリシンアミド;2-tert-ブチル-4-[(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)アミノ]-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-[(2-ピリジン-2-イルエチル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[2-(2-クロロフェニル)エチル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-{[1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ}シクロヘキシル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-[(2-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオ}エチル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-({1-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-({2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;tert-ブチル3-{2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エトキシ}アゼチジン-1-カルボキシレート;2-tert-ブチル-4-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-(tert-ブチルアミノ)-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;メチル({[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]アセチル}アミノ)アセテート;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-(ピペリジン-4-イルアミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4
-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{[2-(ビフェニル-2-イルチオ)エチル]アミノ}-2-tert-ブチル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-{[2-(ピロリジン-3-イルチオ)エチル]アミノ}イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[(5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)メチル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-{[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-[(2-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-5-フェニル-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;3-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]プロパンニトリル;4-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ}-2-イソプロピル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-2-イソプロピル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{2-[(2-イソブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル}フェニルメタンスルホネート;2-イソプロピル-5-フェニル-4-[(1-ピリジン-2-イルピペリジン-4-イル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-(2-{[2-(4-フルオロベンジル)-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル]アミノ}エチル)フェニルメタンスルホネート;2-イソプロピル-4-(イソプロピルアミノ)-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-イソプロピル-5-フェニル-4-[(1-ピリジン-2-イル-アゼチジン-3-イル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-tert-ブチル-4-{[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]アミノ}-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{[2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ}2-イソプロピル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{[2-(2-アミノピリジン-4-イル)エチル]アミノ}-2-イソプロピル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-イソプロピル-5-フェニル-4-[(2-ピリジン-4-イルエチル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;2-イソプロピル-5-フェニル-4-[(2-ピリジン-3-イルエチル)アミノ]イソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-{[2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)エチル]アミノ}-2-イソプロピル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-[2-({2-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル}アミノ)エチル]フェニルメタンスルホネート;4-{[2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル]アミノ}-2-イソプロピル-5-フェニルイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド;4-[2-({2-[(メチルチオ)メチル]-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル}アミノ)エチル]フェニルメタンスルホネート;2,6-ジメチルフェニル4-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]ブタノエート;2-メシチルエチルN-(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)グリシネート;2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]エチル(2,6-ジメチルフェニル)アセテート;フェニルN-(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)-ベータ-アラニネート;4-(トリフルオロメトキシ)フェニルN-(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)-ベータ-アラニネート;1-メチルピペリジン-4-イルN-(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)-ベータ-アラニネート;2-メシチル-1-メチルエチル[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)アミノ]アセテート;4-メトキシベンジルN-(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)グリシネートか、または4-メトキシフェニルN-(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-5-フェニル-2,3-ジヒドロイソチアゾール-4-イル)グリシネートのうちのいずれか1つか、あるいはその薬学的に許容される塩である。
パン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)尿素;1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(イソキサゾール-4-イル)尿素;1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(ピリジン-2-イル)尿素;1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)尿素;1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)尿素;1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素;1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(ピリミジン-4-イル)尿素;1-(2-フルオロ-4-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3-(ピラジン-2-イル)尿素;1-(2-フルオロ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボニル}-フェニル)-3-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-尿素か、または1-(2-フルオロ-4-{4-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-エチル)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボニル}-フェニル)-3-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-尿素のうちのいずれか1つか、あるいはその薬学的に許容される塩である。
上述の方法のうちのいずれかのさらなる実施形態において、LXRアゴニストは、国際特許公開第WO2006/046593号、同第WO2006/073366号、同第WO2010/125811号、同第WO2009/144961号、同第WO2009/133692号、同第WO2010/025169号、同第WO2010/125811号、同第WO2011/051282号、同第WO2010/023317号、同第WO2012/135082号、同第WO2009/150109号、同第WO2013/130892号、同第WO2010/059627号、同第WO2012/004748号、同第WO2013/138565号、同第WO2013/138568号、同第WO2011/014661号、同第WO2002/090375号、同第WO00/066611号、同第WO2006/109633号、同第WO2006/003923号、同第WO2005/113499号、同第WO2006/073365号、同第WO2006/073364号、同第WO2006/073363号、同第WO2006/073367号、同第WO2009/021868号、同第WO2006000323号、同第WO2010/125811号、同第WO2009/144961号、同第WO2009/133692号、同第WO2010/025179号、同第WO2009/138438号、同第WO2003/043998号、同第WO2003/045382号、同第WO2003/059874号、同第WO2003/059884号、同第WO2003/060078号、同第WO2003/090732号、同第WO2003/090746号、同第WO2003/090869号、同第WO2003/099769号、同第WO2003/099775号、同第WO2003/106435号、同第WO2004/009091号、同第WO2004/011448号、同第WO2004/026816号、同第WO2004/058717号、同第WO2004/072041号、同第WO2004/072042号、同第WO2004/072046号、同第WO2005/005416号、同第WO2005/005417号、同第WO2005/016277号、同第WO2005/023782号、同第WO2005/077122号、同第WO2005/077124号、同第WO2006/094034号、同第WO2007/024954号、同第WO2007/047991号、同第WO2007/092065号、同第WO2008/049047号、同第WO2009/086123号、同第WO2009/086129号、同第WO2009/086130号、同第WO2009/086138号、及び同第WO2011/055391号;米国特許第US6906069号及び同第US7790745号;ならびに米国特許公開第US2005/0080111号、同第US2006/0135601号、同第US2006/0074115号、同第US2005/0245515号、同第US2005/0215577号、同第US2009/0247587号、同第US2002/0107233号、同第US2003/0125357号、同第US2003/0153541号、同第US2005/0080111号、同第US2005/0113419号、同第US2005/0131014号、同第US2005/0261319号、同第US2006/0030612号、同第US2006/0178398号、同第US2007/0093524号、同第US2009/0030082号、及び同第US2015/0299136号に記載されるLXRアゴニストであり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。上述の方法のうちのいずれかの他の実施形態において、LXRアゴニストは、Li et al,Expert Opin. Ther. Patents(2010)20(4):535-562及びTice et al.,J.Med.Chem.(2014)57:7182-7205に記載されるLXRアゴニストであり、これらの化合物は、参照により本明細書に組み込まれる。
LXRアゴニスト
LXRアゴニストには、式I~XXXVIのうちのいずれか1つの化合物及び/もしくは化合物1~826のうちのいずれか1つ、またはそれらの薬学的に許容される塩などの本明細書に記載の任意の化合物が含まれる。
治療方法
本明細書に記載される方法は、がんを治療するために使用され得る。
組成物
好適な担体及び上述の療法剤薬剤のうちの1つ以上を含有する組成物は、本発明の範囲内にある。組成物は、薬学的に許容される担体、食餌許容される好適な担体を含有する食餌組成物、または化粧品的に許容される担体を含有する化粧品組成物を含有する薬学的組成物であり得る。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、薬学的組成物は、抗増殖剤活性を有する追加の化合物をさらに含み得る。抗増殖剤活性を有する追加の化合物は、表4に示す抗増殖剤薬剤を含む抗増殖剤薬剤の群から選択されてもよい。
動物実験
すべてのマウス研究をRockefeller Universityの施設内動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認されたプロトコルに従って行った。C57BL/6マウスを、Jackson Laboratoryから入手した。腫瘍成長に対するLXRアゴニストの効果を試験する実験に関しては、示すように、マウスに対照固形飼料、または化合物682(Sigma-Aldrich)もしくは化合物705(Rgenix,Inc.)を50もしくは100mg/kg/日で補充した固形飼料を割り当てた。複合薬物レジメンに関しては、マウスに化合物705を補充した食餌を与え、腫瘍注射を行った日から開始して3日に1回、合計3回の投薬で10mg/kgの抗PD-1抗体(クローンRMP1-14 BioXcell)を腹腔内に注射することにより同時処置した。すべての薬物配合食餌は、Research Dietsによって調製されたものであった。
すべてのマウス研究をRockefeller Universityの施設内動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認されたプロトコルに従って行った。C57BL/6(WT)、及びPmel(B6.Cg-Thy1a/Cy Tg(TcraTcrb)8Rest/Jマウスを、Jackson Laboratoryから入手した。インビボ原発腫瘍成長へのLXRアゴニストの効果を判定するために、マウスに5×104個のB16F10黒色腫細胞を注射した。すべての腫瘍成長実験に関して、細胞(50mlのPBSの懸濁液)を1:1でマトリゲル(356231、BD Biosciences,Bedford,MA)と混合し、6~8週齢の性別適合マウスの低側腹部内へと皮下注射した。腫瘍が形成されたら、マウスを以下に記載される以下の治療群に割り当てた。すべての薬物配合食餌は、Research Dietsによって調製されたものであった。指定の日数後、以下に記載するようにフローサイトメトリー分析のために、末梢血または腫瘍のいずれかを単離して、腫瘍浸潤リンパ球を得た。
指定の日に、腫瘍を安楽死させたマウスから単離し、外科用メスで細かく切り刻んで小片(約1mm2)にし、次いで酵素で解離させた。酵素解離は、2%のFBS、Collagenase 8、DnaseI、Hepes、及びNaPyruvateを補充したHBSS中で細かく切り刻んだ腫瘍断片を37℃で30~45分間、80RPMで振りながらインキュベートすることにより達成した。酵素解離後に、リンパ球を30/70%のPercoll勾配(GE Healthcare Life Sciences)を使用して精製し、続いて40uMのフィルタ(Corning Inc)を通してろ過して、リンパ球の単一細胞懸濁液を得た。細胞を、抗CD16/32抗体(FC block)と共に10分間インキュベートした。次いで、次の指定の抗体で細胞を染色した:抗CD45(クローン104)、抗Gr1(クローンR86-8C5)、抗CD11b(クローンM1/70)、抗Ly6G(クローン1A8)、抗Ly6C(クローンAL21)、抗TCRβ(クローンH57-597)、抗CD8(クローン53-6.7)、抗CD4(クローンRM4-5)、抗IFNγ(クローンXMG1.2)、抗Granzyme-B(クローン16G6)。染色後、続いて細胞を、LSRIIフローサイトメトリー(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリーで分析した。データを、FlowJoソフトウェアを使用して分析した。細胞内T細胞活性化マーカー(例えば、IFNγ及びGranzyme-B)を評価するために、細胞内固定及び透過染色キット(BD bioscience)を使用して、染色手順中にエキソビボで2.5時間、PMA(Sigma)、イオノマイシン(Sigma)、及びBrefeldin A(Sigma)を用いて再刺激した単離したリンパ球を処理した。
指定の日に、脾臓を安楽死させたマウスから単離し、機械的に解離させ、RBC Lysis Buffer(Sigma)で処理し、次いで40uMのフィルタ(Corning Inc)を通してろ過して、リンパ球の単一細胞懸濁液を得た。次いで、次の指定の抗体で細胞を染色した:抗CD45(クローン104)、抗Gr1(クローンR86-8C5)、抗CD11b(クローンM1/70)、抗Ly6G(クローン1A8)、抗Ly6C(クローンAL21)。染色後、続いて細胞を、LSRIIフローサイトメトリー(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリーで分析した。データを、FlowJoソフトウェアを使用して分析した。
指定の日にマウスから採血し、RBC Lysis Buffer(Sigma)で処理し、次いで40uMのフィルタ(Corning Inc)を通してろ過して、リンパ球の単一細胞懸濁液を得た。次いで、次の指定の抗体で細胞を染色した:抗CD45(クローン104)、抗Gr1(クローンR86-8C5)、抗CD11b(クローンM1/70)、抗Ly6G(クローン1A8)、抗Ly6C(クローンAL21)。染色後、続いて細胞を、LSRIIフローサイトメトリー(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリーで分析した。データを、FlowJoソフトウェアを使用して分析した。
MDSC定量研究に関しては、凍結腫瘍切片(固定なし)をGr1に対する抗体(1:1000;BioXcell)で染色した。Alexa Fluor染料結合二次抗体を使用して、Gr1一次抗体を検出した。切片をDAPIで対比染色し、ProLong Gold褪色防止試薬(P36930、Invitrogen)で固定した。次いで、画像を共焦点顕微鏡(TCS SP5、Leica Microsystems)を使用して使用して得た。次いで、Gr1+細胞定量を、ImageJソフトウェアを使用して行った。
CD8+細胞を、製造業者のプロトコルに従ってMACS CD8+T細胞単離キット(Miltenyi Biotech)を使用して、マウスの脾臓由来の単一細胞懸濁液から精製した。次いで、細胞を、細胞トラッカ試薬(BV)で標識した。標識したCD8+T細胞を、1mg/mlの抗CD3及び抗CD28ビーズ(Dynabeads(登録商標)Mouse T-Activator CD3/CD28 for T-細胞 Expansion and Activation;Gibco)でコーティングした96ウェルプレート上に蒔いた。次いで、製造業者のプロトコルに従って、組換えIL-2(Gibco)をウェルに添加した。次いで、MDSCを、製造業者のプロトコルに従ってMACS Myeloid-Derived Suppressor 細胞 Isolation Kit(Miltenyi Biotech)を使用して単離し、続いて指定のMDSC:T細胞比で添加した。細胞を、37℃で24~36時間インキュベートした。希釈したBV染料でのIFNγ染色が陽性であったT細胞のパーセントを評価することにより、T細胞活性化をフリーサイトメトリーで測定した。
遡及的に分析するために、黒色腫を有する患者または健康なドナーから、BD Vacutainer CPT 管(BD pharmingen)を使用して血液を採取し、凍結保存する。比較分析のために、試料を患者及び健康なドナーからCyto-Chex(Streck)、Vacutainer CPT、または標準ヘパリンvacutainer管内に採取する。黒色腫を有する患者または健康なドナー由来の末梢血単核細胞(PBMC;5×105)を、2mLのFACS緩衝液で洗浄する(2%のウシ血清アルブミン及び0.05mmol/LのEDTAを含有するPBS)。次いで、4℃の次の抗体を30分間添加する:Lineage(CD3/CD16/CD19/CD20/CD56)Cocktail FITC(BD Pharmingen)、CD14-PerCP Cy5.5、CD11b-APC Cy7、CD33-PECy7(BD Pharmingen)、及びHLA-DR-ECD(Beckman Coulter)。アイソタイプ対照には、適切な蛍光色素と結合させたマウスIgG1、IgG 1k、IgG2a、またはIgG2b k(BD Pharmingen;Beckman Coulter;R&D Systems)が含まれる。全血試料を、染色後にBD Phosflow Lyse/Fixに10分間溶解する(BD Pharmingen)。染色した細胞を、FACS Diva ソフトウェアを備えるLSR Fortessa(BD Biosciences)を使用して検出する。分析を、FlowJo(TreeStar)を使用して行う。m-MDSCを、記載の通り定量する。手短に言えば、CD14+CD11b+を発現する一重項の生きている系列陰性(Lin-;CD3、CD16、CD19、CD20、及びCD56)細胞集団内のHLA-DRの尺度値をFlowJoから輸入し、Rソフトウェアに書かれたコードを使用して分析して、CV、標準偏差比(SD;σ)及び幾何平均蛍光強度(GMFI)を導出する。CD14+CD11b+細胞間のHLA-DR低/-%と定義されるm-MDSC出現頻度%を、健康なドナーからのCD14+CD11b+細胞間のCVHLA-DRの99パーセンタイルに基づくノモグラムを使用して導出する。末梢血中のm-MDSCの絶対数(/mL)を、
次の式を使用して推定する:(m-MDSC%)×(同日の完全な血球数測定からの単球数(/μL)
MDSC存在量アッセイ
MDSCを、述べたように、製造業者のプロトコルに従って、MACS Myeloid-Derived Suppressor Cell Kit(Miltenyi Biotech)を使用して腫瘍を有する野生型またはApoE-/-マウスの脾臓から単離した。次いで、MDSCを、10%のFBSと、(示される濃度で2%のDMSOに溶解した)化合物705または対照(2%のDMSO)のいずれかと、を補充したRPMI(Sigma)中でインキュベートし、続いて示される時間、37℃でインキュベートした。存在量を、ヨウ化プロピジウム物染色を使用して生細胞のパーセントを定量することにより評価した。
腫瘍細胞注射後、2日に1回動物を腫瘍形成に関して触診した。5~10mm3の体積がある腫瘍を検出したら、マウスを、対照食餌療法またはGW3965を補充した食餌(100mg/kg/日;Sigma-Aldrich)にランダムに割り当てた。腫瘍の寸法を、デジタルキャリパを使用して測定し、腫瘍体積を、(小さい直径)2×(大きい直径)/2で計算した。腫瘍を、腫瘍浸潤リンパ球のフローサイトメトリー分析のために、12~14日目に単離した。
腫瘍細胞注射後、2日に1回動物を腫瘍形成に関して触診した。5~10mm3の体積がある腫瘍を検出したら、マウスを、ビヒクル対照(5%のエタノール/95%のトウモロコシ油)または化合物705(2mgをビヒクル対照に溶解させたもの;Rgenix)のいずれかの腹腔内注射を毎日100uL受けるようにランダムに割り当てた。腫瘍の寸法を、デジタルキャリパを使用して測定し、腫瘍体積を、(小さい直径)2×(大きい直径)/2で計算した。腫瘍を、腫瘍浸潤リンパ球のフローサイトメトリー分析のために、12~14日目に単離した。
腫瘍細胞注射後、腫瘍注射を行った日から開始して3日に1回、腹腔内(I.P.)注射による合計3回の投薬での、10mg/kgの用量の抗PD-1抗体(クローンRMP1-14;BioXcell)で動物を治療した。5~10mm3の体積がある腫瘍を検出したら、対照食餌療法または化合物705を補充した食餌(50mg/kg/日;Rgenix)を受けるようにマウスをランダムに割り当てた。腫瘍の寸法を、デジタルキャリパを使用して測定し、腫瘍体積を、(小さい直径)2×(大きい直径)/2で計算した。腫瘍を、腫瘍浸潤リンパ球のフローサイトメトリー分析のために、12~14日目に単離した。
腫瘍細胞注射後、腫瘍体積を、2日に1回測定した。90~100mm3の体積の腫瘍の大きさになったら(6~7日目)、マウスを対照食餌療法または化合物705を補充した食餌(50mg/kg/日;Rgenix)にランダムに割り当てた。次の日に、Pmelマウス由来の2×106個のCD8+T細胞を、対照及び化合物705で治療したマウスの両方内に後眼窩注射により養子移入した。CD8+T細胞を単離するために、脾臓及びリンパ節を、6~8週齢のPmelマウスから得た。機械解離させ、その後に70uMのフィルタ(Corning Inc)を通してろ過することにより単一細胞懸濁液を得た。次いで、CD8+T細胞を、製造業者のプロトコルに従ってMACS CD8+T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を使用して懸濁液から精製した。養子移入に備えて、CD8+T細胞を100uLのPBS中に再懸濁させた。生存分析のために、総腫瘍量が1,500mm3の体積を超えたときにマウスを安楽死させた。
shRNAによってApoEが枯渇したB16F10細胞を、ApoE欠損マウスに皮下注射した。体積が5~10mm3に腫瘍が成長したら、マウスに対照固形飼料またはGW3965を補充した固形飼料(100mg/kg)を与えたn=8。
ApoE、LRP8、またはLXRα/β欠損マウスにおけるMDSCのレベルを、上述のようにフローサイトメトリーを使用して決定した。
CD8+T細胞活性化(総CD8+集団のCD8+IFNγ+BV-細胞のパーセンテージ)を、MDSCに対するCD8+T細胞の1:3または1:1のいずれかの比率で、ApoE欠損マウスから単離したMDSCと共にインビトロで同時培養してから24時間後に、上述のように決定した。n=4
図9に示すように、ApoE欠損MDSCは、インビトロでCD8+T細胞活性化を抑制する。
野生型及びApoE欠損MDSCの存在量を、化合物705または対照(DMSO)で治療してから4時間後に上述のように測定した。n=4
図10A及び10Bに示すように、ApoE欠損MDSCは、インビトロで存在量の増大を呈し、LXRアゴニスト仲介細胞死に耐性がある。
B16F10細胞をC57BL/6マウスに皮下注射したか、またはshRNAによりApoEが枯渇したB16F10細胞を、ApoE欠損マウスに注射した。n=5 腫瘍成長及びMDSCレベルを、上述のように測定した。
遺伝子発現を、次の細胞株で判定した:MeWo、A375、HT-144、SK-Mel2、SK-Mel 334_2、SK-Mel 239。ApoE分析に関しては、次の細胞株を使用した:MeWo、A375、HT-144、SK-Mel2、SK-Mel 334_2。RNAを、Total RNA Purification Kit(17200,Norgen,Thorold,Canada)を使用して細胞全体の溶解物から抽出した。600ngの全RNAを、Verso cDNA Synthesis Kit(AB1453B、Invitrogen)を使用して逆転写してcDNAにし、次いで、6ngの得られたcDNAをSYBR Green PCR Master Mix(4385617、Life Technology)及び適切なプライマーと混合した。各反応を四連で行い、mRNA発現を、ABI Step One Plus PCR System(Applied Biosystems)を使用してリアルタイムPCR増幅を行うことで定量した。GAPDHを、正規化及びMeWo細胞に正規化することで分析された相対発現レベルのための内因性対照として使用した。
LRP1フォワード:5’-TTTAACAGCACCGAGTACCAG-3’
LRP1リバース:5’-CAGGCAGATGTCAGAGCAG-3’
相関関係を分析するために、実験の時点での腫瘍成長阻害データを遺伝子と相関関係があるPencheva et al,Cell 2014から得、遺伝子発現分析は、記載する通りに行った。
特許、特許出願、論説、書籍、論文、及びウェブページを含むがこれらに限定されない、本出願に引用されるすべての文献及び類似の資料は、かかる文献及び類似の資料の形式に関わらず、それらの全体が本明細書により明示的に組み込まれる。定義された定義、定義の用法、また記載される技法などを含むがこれらに限定されない、組み込まれる文献及び類似の資料のうちの1つ以上が本出願と異なるかまたは矛盾する場合、本出願を優先させる。
Claims (39)
- 前記薬剤は、免疫療法剤をさらに含む、請求項1に記載の使用。
- 前記免疫療法剤は、前記LXRβアゴニストと同時に投与される、請求項2に記載の使用。
- 前記免疫療法剤は、前記LXRβアゴニストに先立って投与される、請求項2に記載の使用。
- 前記免疫療法剤は、前記LXRβアゴニストに後続して投与される、請求項2に記載の使用。
- 前記活性化T細胞は、CD8+T細胞である、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞のレベル及び/または前記活性化T細胞のレベルは、腫瘍微小環境において決定される、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞のレベル及び/または前記活性化T細胞のレベルは、全身的に決定される、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象は、前記判定に先立って免疫療法剤を以前に投与されたことがない、請求項1~8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象は、低下したレベルのApoE、LRP8、及び/またはLXRβを有する、請求項11に記載の使用。
- 前記対象は、腫瘍微小環境において低下したレベルのApoE、LRP8、及び/またはLXRβを有する、請求項12に記載の使用。
- 前記対象は、全身的に低下したレベルのApoE、LRP8、及び/またはLXRβを有する、請求項12または13に記載の使用。
- 前記対象は、腫瘍微小環境において上昇したレベルの骨髄系由来抑制細胞を有する、請求項15に記載の使用。
- 前記対象は、全身的に上昇したレベルの骨髄系由来抑制細胞を有する、請求項15または16に記載の使用。
- 前記がんは、以前に投与された免疫療法剤に応答しなかった、請求項1~17のいずれか1項に記載の使用。
- 前記がんは、免疫療法剤に耐性である、請求項1~18のいずれか1項に記載の使用。
- 前記免疫療法剤は、CTLA-4阻害剤、PD1阻害剤、PDL1阻害剤、または養子T細胞である、請求項2~5、9、10および18~21のいずれか1項に記載の使用。
- 前記対象に追加の抗がん療法剤を投与することをさらに含む、請求項1~22のいずれか1項に記載の使用。
- 前記追加の抗がん療法剤は、抗増殖剤である、請求項23に記載の使用。
- 前記感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、または寄生虫感染症である、請求項25に記載の使用。
- 前記対象に抗感染症薬を投与することをさらに含む、請求項25または26に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞は、単球系骨髄系由来抑制細胞及び/または顆粒球骨髄系由来抑制細胞である、請求項1~9、15~19、または25~27のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞は、循環骨髄系由来抑制細胞である、請求項1~9、15~19、または25~28のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞は、細胞表面上でCD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)、及び/またはCD14(+)を発現する、請求項1~9、15~19、または25~29のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面上でCD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)、及びCD14(+)を発現する、請求項30に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面上でCD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)、及び/またはCD15(+)を発現する、請求項1~9、15~19、または25~29のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面上でCD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(低/-)、及びCD15(+)を発現する、請求項32に記載の使用。
- 前記LXRβアゴニストは、LXRαよりもLXRβに対して選択的である、請求項1~33のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞のレベルが所定のレベルを20%超える、請求項1~34のいずれか1項に記載の使用。
- 前記追加の抗がん療法剤は、ドセタキセル、ペメトレキセドおよび白金製剤からなる群から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記白金製剤は、シスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項36に記載の使用
。 - 前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面でCD33+、CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(Low/-)および/またはCD14(+)を発現する、請求項1~9、15~19および25~29のいずれか1項に記載の使用。
- 前記骨髄系由来抑制細胞は、前記細胞表面でCD33+、CD11b(+)、Lin(-)、HLA-DR(Low/-)およびCD14(+)を発現する、請求項38に記載の使用。
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