JP2011507901A - ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は一般に、式（Ｉ）を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをベースとする肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のモジュレーター、および関連する方法に関し、式（Ｉ）式中、Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜５個のＲｅで置換されていてもよく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｅは、本明細書において定義されている。
【化１】
Figure 2011507901

Description

相互参照文献
本出願は、参照によりその全体が組み込まれている２００７年１２月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／０１５，８６２号の利益を主張する。
本発明は、一般にピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをベースとする肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のモジュレーターおよび関連する方法に関する。
アテローム性動脈硬化症は、先進国において死亡の主要原因の１つである。アテローム性動脈硬化症と関連する独立した危険因子のいくつかには、罹患した患者における比較的高いレベルの血清ＬＤＬコレステロールおよび比較的低いレベルの血清ＨＤＬコレステロールの存在が含まれる。したがって、いくつかの抗アテローム硬化性療法措置には、上昇した血清ＬＤＬコレステロールレベルを低下させるための薬剤（例えば、スタチン）の投与が含まれる。
患者のＨＤＬコレステロールレベルを増加させる薬剤はまた、抗アテローム硬化性療法措置において有用であることがある。ＨＤＬコレステロールは、代謝および排泄のための末梢組織から肝臓へのコレステロールの輸送において主要な役割を果たしていると考えられている（この過程は、「コレステロール逆輸送」と称されることがある）。ＡＢＣＡ１は、ＨＤＬ生成およびコレステロール逆輸送に関与する輸送体遺伝子である。したがって、ＡＢＣＡ１のアップレギュレーションは、コレステロール逆輸送の増加と、消化管におけるコレステロール吸収の阻害とをもたらすことがある。さらに、ＨＤＬはまた、ＬＤＬコレステロールの酸化を阻害し、内皮細胞の炎症反応を低下させ、凝固経路を阻害し、一酸化窒素の利用能を促進すると考えられる。
肝臓においてオーファン受容体として最初に同定された肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、コレステロールおよび脂質代謝の調節に関与していると考えられている。ＬＸＲは、リガンド活性化転写因子であり、レチノイドＸ受容体との偏性ヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。ＬＸＲαは一般に、肝臓、腎臓、脂肪組織、腸およびマクロファージなどの組織中に見出されるが、ＬＸＲβは、遍在性の組織分布パターンを示す。マクロファージ中のオキシステロール（内因性リガンド）によるＬＸＲの活性化は、上記のＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、およびＡｐｏＥを含めた脂質代謝およびコレステロール逆輸送に関与しているいくつかの遺伝子の発現をもたらす。例えば、Ｋｏｌｄａｍｏｖａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、２７８、１３２４４を参照されたい。
ＬＸＲαノックアウト（ｋ／ｏ）、ＬＸＲβ ｋ／ｏおよび二重ｋ／ｏマウスにおいて研究を行い、脂質恒常性およびアテローム性動脈硬化症におけるＬＸＲの生理的役割を決定した。これらの研究からのデータは、通常の固形飼料を与えた二重ｋ／ｏマウスにおいて、コレステロール蓄積の増加が、脾臓、肺および動脈壁のマクロファージ（泡沫細胞）において観察されたことを示唆した。マウスの総コレステロール値はほぼ正常ではあるが、コレステロール蓄積の増加は、血清ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加の存在と関連すると考えられた。ＬＸＲα ｋ／ｏマウスは、肝臓の遺伝子発現において有意な変化を示さなかったようであるが、ＬＸＲβ ｋ／ｏマウスは、肝臓のＡＢＣＡ１発現の５８％の減少およびＳＲＥＢＰ１ｃ発現の２０８％の増加を示したが、これは、ＬＸＲβが肝臓ＳＲＥＢＰ１ｃ発現の調節に関与し得ることを示唆する。
２つの異なるアテローム性動脈硬化症のマウスモデル（ＡｐｏＥ ｋ／ｏおよびＬＤＬＲ ｋ／ｏ）を用いた研究から得たデータは、ＬＸＲαまたはβのアゴニストが、マクロファージにおけるＡＢＣＡ１発現のアップレギュレーションに比較的有効であり得ることを示唆する。例えば、アテローム性動脈硬化症の病変の阻害は、ＡｐｏＥ ｋ／ｏおよびＬＤＬＲ ｋ／ｏマウスがＬＸＲαまたはβアゴニストで１２週間治療されたときに観察することができた。試験したアゴニストは、血清コレステロールおよびリポタンパク質レベルに対して可変の作用を有することが観察され、血清ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベルの比較的有意な増加をもたらしたようであった。これらのインビボデータは、マクロファージにおいて同じアゴニストについて得たインビトロデータと一致することが見出された。
上記の脂質およびトリグリセリドの作用に加えて、ＬＸＲの活性化は、炎症および炎症誘発性遺伝子発現の阻害をもたらすとまた考えられている。この仮説は、炎症の３つの異なるモデル（ＬＰＳが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎および動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症）を用いた研究から得たデータに基づいている。これらのデータは、ＬＸＲモジュレーターが、マクロファージからのコレステロールの除去および血管の炎症の阻害の両方を媒介できることを示唆する。
ＬＸＲの生物学およびＬＸＲモジュレーターの概説については、例えば、Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００８、８、７８１、およびＢｅｎｎｅｔｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、１５、１９５を参照されたい。
アテローム性動脈硬化症に関連する研究については、例えば、Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００７、３５７、２１９５、Ｊｏｓｅｐｈら、ＰＮＡＳ２００２、９９、７６０４、Ｔａｎｇｉｒａｌａら、ＰＮＡＳ、２００２、９９、１１８９６、およびＢｒａｄｌｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ２００７、１１７、２３３７〜２３４６を参照されたい。
炎症に関連する研究については、例えば、Ｆｏｗｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ２００３、１２０、２４６、およびＵＳ２００４／０２５９９４８を参照されたい。
アルツハイマー病に関連する研究については、例えば、Ｋｏｌｄａｍｏｖａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５、２８０、４０７９、Ｓｕｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、２７８、２７６８８、およびＲｉｄｄｅｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７、３４、６２１を参照されたい。
糖尿病に関連する研究については、例えば、Ｋａｓｅら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ２００７、５０、２１７１、およびＬｉｕら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ２００６、１４７、５０６１を参照されたい。
皮膚の老化に関連する研究については、例えば、ＷＯ２００４／０７６４１８、ＷＯ２００４／１０３３２０、およびＵＳ２００８／００７０８８３を参照されたい。
関節炎に関連する研究については、例えば、Ｃｈｉｎｔａｌａｃｈａｒｕｖｕら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ２００７、５６、１３６５、およびＷＯ２００８／０３６２３９を参照されたい。
本発明は、一般にピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをベースとする肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のモジュレーターおよび関連する方法に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは塩（例えば、薬学的に許容できる塩）を特徴とし、
Figure 2011507901
 式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜１０個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜１０個のＲｂで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜１０個のＲｃで置換されていてもよい）、または
（ｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜１０個のＲｄで置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ
（ｉｉ）１〜５個のＲｅで置換されていてもよく、
Ｒ６は、ＷＡであり、
Ｗは、出現するごとに独立に、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−であり、Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、またはＣ２〜６アルキニレン、−Ｗ１（Ｃ１〜６アルキレン）−、または−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｗ１−であり、
Ｗ１は、出現するごとに独立に、−Ｏ−もしくは−ＮＲ７−であり、
Ａは、出現するごとに独立に、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
（ｉ）１個のＲ８で置換されており、かつ
（ｉｉ）１〜５個のＲｇでさらに置換されていてもよく、
Ｒ８は、出現するごとに独立に、
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または
（ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ、または
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）、または
（ｖｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｗ２は、出現するごとに独立に、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキレン）−、もしくは−ＮＲ７（Ｃ１〜６アルキレン）−であり、
ｎは、出現するごとに独立に、１もしくは２であり、
Ｒ９は、出現するごとに独立に、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜５個のＲｂで置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立に、水素、Ｒ９、または３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルもしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）であり、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルもしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２は、出現するごとに独立に、水素、またはＲ９であり、
−ＮＲ１３Ｒ１４の出現するごとに、Ｒ１３およびＲ１４の１つは、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４のその他は、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）であり、
Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立に、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノであり、
Ｒａは、出現するごとに独立に、
（ｉ）ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）、Ｃ７〜Ｃ１１アラルコキシ、６〜１１個の原子を含むヘテロアラルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルケニルオキシ、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、シアノ、または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）であり、
Ｒｂは、出現するごとに独立に、
（ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）、Ｃ７〜Ｃ１１アラルコキシ、６〜１１個の原子を含むヘテロアラルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニルオキシ、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、シアノ、または
（ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）であり、
Ｒｃは、出現するごとに独立に、
（ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜５個のＲｂで置換されていてもよい）であり、
Ｒｄは、出現するごとに独立に、
（ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜５個のＲｂで置換されていてもよい）であり、
Ｒｅは、出現するごとに独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはシアノであり、
Ｒｇは、出現するごとに独立に、
（ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｈは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）であり、
ＲｍおよびＲｎの各々は、出現するごとに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
である。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ８は、出現するごとに独立に、
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）、または
（ｖｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ８は、
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
である。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ８は、
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ、または
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）、または
（ｖｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ８は、
（ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ８は、
（ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ８は、
（ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮである。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよく、
Ｒ８は、出現するごとに独立に、
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルであり、それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
Ｒ８は、
（ｖｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよく、
Ｒ８は、出現するごとに独立に、
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ、または
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよく、
Ｒ８は、出現するごとに独立に、
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または
（ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ、または
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を特徴とし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよく、
Ｒ８は、出現するごとに独立に、
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）である。
特定の実施形態において、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。
一態様において、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の任意の亜属に関する。
一態様において、本発明は、本明細書において説明する特定のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物のいずれかに関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例５〜７の表題化合物、またはその薬学的に許容できる塩および／もしくはＮ−オキシドから選択することができる。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できるアジュバント、担体または希釈剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を特徴とする。いくつかの実施形態において、組成物は、有効量の化合物またはその塩を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、さらなる治療剤をさらに含むことができる。
一態様において、本発明は、約０．０５ミリグラム〜約２，０００ミリグラム（例えば、約０．１ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約５００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約２５０ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラム、約０．１ミリグラム〜約５０ミリグラム、または約０．１ミリグラム〜約２５ミリグラム）の式（Ｉ）（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）、またはその塩（例えば、薬学的に許容できる塩）、もしくはＮ−オキシド、もしくはプロドラッグを含む剤形を特徴とする。剤形は、薬学的に許容できる担体および／またはさらなる治療剤をさらに含むことができる。
本発明はまた一般に、本明細書に記載されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物によってＬＸＲを調整（例えば、活性化）することに関する。いくつかの実施形態において、この方法は、例えば、試料（例えば、組織、無細胞アッセイ培地、セルベースアッセイ培地）中のＬＸＲを、式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）と接触させることを含むことができる。他の実施形態において、この方法は、式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）を対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載されている疾患もしくは障害の１つもしくは複数を有する、または危険性を有するヒト）に投与することを含めることができる。
一態様において、本発明はまた一般に、対象（例えば、それを必要としている対象）において１つもしくは複数のＬＸＲが媒介する疾患もしくは障害を治療（例えば、制御、寛解、緩和、進行の緩徐化、発症の遅延、もしくは発生する危険性を低下）または予防する方法に関する。この方法は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。ＬＸＲが媒介する疾患または障害には、例えば、心血管疾患（例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄）、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、肥満症、脂質障害（例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬ）、認識力障害（例えば、アルツハイマー病または認知症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化または結合組織病を含めることができる。
別の態様において、本発明は、対象（例えば、それを必要としている対象）において血清ＨＤＬコレステロールレベルを調整（例えば、増加）する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、対象（例えば、それを必要としている対象）において血清ＬＤＬコレステロールレベルを調整（例えば、減少）する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、対象（例えば、それを必要としている対象）においてコレステロール逆輸送を調整（例えば、増加）する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、対象（例えば、それを必要としている対象）においてコレステロール吸収を調整（例えば、減少または阻害）する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、心血管疾患（例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症および／またはアテローム性動脈硬化症の病変を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、症候群Ｘを予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、肥満症を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、脂質障害（例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、認識力障害（例えば、アルツハイマー病または認知症）を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、認知症を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症）を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、関節リウマチを予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、セリアック病を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、甲状腺炎を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、結合組織病（例えば、骨関節炎または腱炎）を治療する方法であって、それを必要としている対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、軟骨分解を阻害（例えば、低下または別様で減少）する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、軟骨再生を誘発（例えば、増加または別様で増大）する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、軟骨分解を阻害（例えば、低下または別様で減少）し、軟骨再生を誘発（例えば、増加または別様で増大）する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アグリカナーゼ活性を阻害（例えば、低下または別様で減少）する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、骨関節病変における炎症誘発性サイトカインの合成を阻害（例えば、低下または別様で減少）する。
別の態様において、本発明は、皮膚の老化を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）に有効量の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与（例えば、局所投与）することを含む方法に関する。実施形態において、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、またはこれらの組合せに由来することがある。
「皮膚の老化」という用語には、内因的加齢による老化に由来する状態（例えば、表情線の深まり、皮膚の厚さの低下、非弾力性、および／または汚れのない滑らかな表面）、光による老化に由来するもの（例えば、深いしわ、黄色く革状の表面、皮膚の硬化、弾力線維症、ざらつき、色素沈着異常（しみ）および／またはしみのある皮膚）、ならびにステロイドが誘発する皮膚菲薄化に由来するものが含まれる。したがって、別の態様は、紫外線にさらされた皮膚細胞と有効量の式（Ｉ）の化合物とを接触させることを含む、ＵＶ光損傷に対抗する方法である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）は、対象の血清および／または肝臓のトリグリセリドレベルを有意に増加させない。
いくつかの実施形態において、投与する式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）は、ＬＸＲアゴニスト（例えば、ＬＸＲαアゴニストまたはＬＸＲβアゴニスト、例えば、ＬＸＲβアゴニスト）でよい。
いくつかの実施形態において、対象は、それを必要としている対象（例えば、このような治療を必要としていると同定された対象）でよい。このような治療を必要としている対象の同定は、対象または医療専門家の判断でよく、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験もしくは診断法によって測定可能）でよい。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物でよい。特定の実施形態において、対象はヒトである。
さらなる態様において、本発明はまた、本明細書に記載されている化合物の作製方法に関する。代わりに、この方法は、本明細書に記載されている中間化合物のうちのいずれかを取り、それを１つまたは複数のステップにおいて１種または複数の化学試薬と反応させ、本明細書に記載されている化合物を生成することを含む。
一態様において、本発明は、パッケージングされた製品に関する。パッケージングされた製品には、容器（上記の化合物の１つが容器中にある）、および説明文（例えば、ラベルまたは差し込み物）（容器と関連し、本明細書に記載されている疾患または障害の治療および管理のための化合物の投与を示す）が含まれる。
実施形態において、任意の化合物、組成物、または方法はまた、詳細な説明および／もしくは特許請求の範囲において説明した特徴の任意の１つまたは複数（単独もしくは組み合わせた）を含むことができる。
Ｒ１は、水素でよい。
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）でよい。例えば、Ｒ１は、ＣＨ３（すなわち、メチル）、ＣＨ３ＣＨ２（すなわち、エチル）、または（ＣＨ３）２ＣＨ（すなわち、イソプロピル）でよい。
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールでよく、それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、もしくは１個）のＲｄで置換されていてもよい。実施形態において、Ｒ１は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、もしくは１個）のＲｄで置換されていてもよいフェニルでよい。
Ｒ１は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、もしくは１個）のＲｃで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アラルキルでよい。例えば、Ｒ１は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、もしくは１個）のＲｃで置換されていてもよいベンジルでよい。
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは３〜８個の原子を含むヘテロシクリル（それらの各々は、１〜３個のＲｃで置換されていてもよい）でよい。
Ｒ２は、（ａ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｂ）１〜２個のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールでよい。実施形態において、Ｒ２は、（ａ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｂ）１個からのＲｅで置換されていてもよい、フェニルでよい。他の実施形態において、Ｒ２は、１個のＲ６で置換されているフェニルでよい。
Ｒ２は、式（Ａ−２）を有することができる。
Figure 2011507901
いくつかの実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、独立に、水素またはＲｅでよい。式（Ａ−２）に関連するこれらおよび他の実施形態において、Ｒｅは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、（ｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素であり、または（ｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅであり、他の２つは、水素である。
特定の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素でよい。他の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅでよく、他の２つは、水素である。例えば、Ｒ２２は、Ｒｅ（例えば、ハロ、例えば、クロロ）でよく、Ｒ２３およびＲ２４の各々は、水素でよい。
Ｗは、−Ｏ−でよい。Ｗは、結合でよい。Ｗは、−Ｗ１（Ｃ１〜６アルキレン）−でよい。実施形態において、Ｗ１は、−Ｏ−でよく、Ｗは、例えば、−ＯＣＨ２−でよい。
Ａは、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜４個のＲｇで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールでよい。実施形態において、Ａは、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜４個のＲｇで置換されていてもよい、フェニルでよい。
Ａは、式（Ｂ−１）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、
ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８であり、ＲＡ３およびＲＡ４のその他は、水素であり、
ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇである。式（Ｂ−１）に関連するこれらおよび他の実施形態において、Ｒ８およびＲｇの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Ｒ８は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９でよい。Ｗ２は、結合でよい。ｎは、２でよい。Ｗ２は、結合でよく、ｎは、２でよい。Ｒ９は、１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルでよい。実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、または（ＣＨ３）２ＣＨ）、例えば、ＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）でよい。Ｒ９は、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ８アルキルでよい。実施形態において、Ｒａは、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシでよい。
Ｒ８は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。
Ｒ２は、式（Ｃ−１）を有することができる。
Figure 2011507901
いくつかの実施形態において、
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、独立に、水素またはＲｅであり、
ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つは、Ｒ８であり、その他は、各々独立に、水素またはＲｇである。
いくつかの実施形態において、
（ｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素であり、または
（ｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅであり、他の２つは、水素であり、
ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つは、Ｒ８であり、その他は、各々独立に、水素またはＲｇである。
式（Ｃ−１）に関連するこれらおよび他の実施形態において、Ｗ、Ｒ８、ＲｅおよびＲｇの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態には、例えば、下記の特徴（および／または本明細書においていずれかに記載されている任意の１つもしくは複数の他の特徴）の１つもしくは複数を含むことができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素でよい。他の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅでよく、他の２つは、水素である。例えば、Ｒ２２は、Ｒｅ（例えば、ハロ、例えば、クロロ）でよく、Ｒ２３およびＲ２４の各々は、水素である。
Ｗは、−Ｏ−でよい。Ｗは、結合でよい。Ｗは、−ＯＣＨ２−でよい。
ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８でよく、ＲＡ３およびＲＡ４のその他は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇでよい。
特定の実施形態において、ＲＡ３は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９でよい。ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。Ｗ２は、結合でよい。ｎは、２でよい。Ｗ２は、結合でよく、ｎは、２でよい。Ｒ９は、１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルでよい。実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、または（ＣＨ３）２ＣＨ））でよい。Ｒ９は、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルでよい。実施形態において、Ｒａは、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシでよい。ＲＡ５は、水素またはＲｇでよく、ＲＡ２およびＲＡ６の各々は、水素でよい。
特定の実施形態において、ＲＡ４は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。Ｒ１２は、水素でよい。Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルでよい。Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン（例えば、ＣＨ２）でよい。Ｗ２は、結合でよい。ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。
Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立に、（ｉ）水素、または（ｉｉ）ハロでよい。Ｒ３、およびＲ４の各々は、水素でよい。
Ｒ５は、（ｉｉ）ハロ、または（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または（ｉｖ）シアノでよい。
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルでよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル（例えば、ＣＦ３）でよい。
Ｒ５は、ハロ（例えば、クロロ）でよい。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つまたは複数（例えば、Ｒ１および／またはＲ５）は、水素以外の置換基でよい。
化合物は、式（ＶＩ）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、
Ｒ１は、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、または
（ｉｉｉ）フェニルもしくは５〜６個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アラルキル
であり、
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立に、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）であり、
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）シアノ
であり、
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、独立に、水素またはＲｅである。
実施形態には、下記の特徴（および／または本明細書においていずれかに記載されている任意の１つもしくは複数の他の特徴）の１つもしくは複数を含むことができる。
Ｒ１は、水素でよい。Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２または（ＣＨ３）２ＣＨでよい。Ｒ１は、フェニルまたはチエニル（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）でよい。Ｒ１は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよいベンジルでよい。
Ｗは、−Ｏ−でよい。Ｗは、結合でよい。Ｗは、−ＯＣＨ２−でよい。
Ａは、式（Ｂ−１）を有することができ、ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８であり、ＲＡ３およびＲＡ４のその他は、水素であり、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇである。ＲＡ３は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９でよく、Ｗ２は、結合でよく、ｎは、２でよい。Ｒ９は、１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルでよい。Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルでよい。Ｒ９は、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ８アルキルでよい。Ｒａは、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシでよい。ＲＡ５は、水素またはＲｃでよく、ＲＡ２およびＲＡ６の各々は、水素でよい。ＲＡ４は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルでよい。Ｗ２は、ＣＨ２でよい。ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。Ｒ３、およびＲ４の各々は、水素でよい。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素でよい。Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅでよく、他の２つは、水素でよい。例えば、Ｒ２２は、Ｒｅ（例えば、クロロ）でよく、Ｒ２３およびＲ２４の各々は、水素でよい。Ｒ５は、ＣＦ３でよい。Ｒ５は、クロロでよい。
「哺乳動物」という用語には、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、およびヒトを含めた生物が含まれる。
「有効量」とは、治療される対象に対して治療作用（例えば、治療、制御、寛解、緩和、進行の緩徐化、予防、発症の遅延、または疾患、障害、もしくはその状態もしくは症状の発生の危険性の低下）を与える化合物の量を意味する。治療作用は、客観的（すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が作用の兆候を示し、もしくは作用を感じる）でよい。上記の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ、約１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇ）の範囲でよい。有効用量はまた、投与経路、および他の薬剤との同時使用の可能性によって変化する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を意味する。
一般に、他に示さない限り、置換基（基）の接頭辞は、（ｉ）親水素化物中の「アン（ａｎｅ）」を接尾辞「イル（ｙｌ）」、「ジイル（ｄｉｙｌ）」、「トリイル（ｔｒｉｙｌ）」、「テトライル（ｔｅｔｒａｙｌ）」などで置き換える、または（ｉｉ）親水素化物中の「ｅ」を接尾辞「イル（ｙｌ）」、「ジイル（ｄｉｙｌ）」、「トリイル（ｔｒｉｙｌ）」、「テトライル（ｔｅｔｒａｙｌ）」などで置き換えることによって、親水素化物から導かれる（ここでは、自由原子価を有する原子（複数可）は、特定されるとき、親水素化物の任意の確立した付番と一致する数を与えられる）。許容される略称、例えば、アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、およびピペリジル、ならびに慣用名、例えば、ビニル、アリル、フェニル、およびチエニルもまた、本明細書に亘って使用される。置換基の付番および縮合二環式、三環式、多環式環の命名法は、従来の付番／標記システムにもまた従う。
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖でよい飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルとは、基がその中に１〜２０個（包括的）の炭素原子を有し得ることを示す。任意の原子は、例えば、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味する。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。環炭素は、別の部分へのシクロアルキル基の結合点としての役割をする。シクロアルキル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を含むことができる。
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキレン」という用語は、各々、二価の直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、−ＣＨ２−）、アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、アルキニル（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、およびシクロアルキル部分を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基上の複数の水素原子（２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６個などの水素原子）は、複数のハロゲン（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６個などのハロゲン原子）で置き換えられていてもよい。これらの実施形態において、水素原子は、各々同じハロゲン（例えば、フルオロ）で置き換えられていてもよく、または水素原子は、異なるハロゲン（例えば、フルオロおよびクロロ）の組合せで置き換えられていてもよい。「ハロアルキル」にはまた、全ての水素がハロで置き換えられたアルキル部分が含まれる（例えば、ペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル）。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を意味する。アルキル部分の炭素の１つは、別の部分へのヘテロアラルキル基の結合点としての役割をする。アラルキルには、アルキル部分上の複数の水素原子がアリール基によって置き換えられている基が含まれる。任意の環原子または鎖原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。「アラルキル」の非限定的例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、およびトリチル（トリフェニルメチル）基が含まれる。
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル部分を意味する。アルキル部分の炭素の１つは、別の部分へのアラルキル基の結合点としての役割をする。ヘテロアラルキルには、アルキル部分上の複数の水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられた基が含まれる。任意の環原子または鎖原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアラルキルには、例えば、２−ピリジルエチルを含むことができる。
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を含有し、かつ１つまたは複数の二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルケニル基には、例えば、アリル、１−ブテニル、２−ヘキセニルおよび３−オクテニル基を含むことができる。二重結合炭素の１つは、場合によりアルケニル置換基の結合点でよい。「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子を含有し、かつ１つまたは複数の三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルを含むことができる。三重結合炭素の１つは、場合によりアルキニル置換基の結合点でよい。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「メルカプト」という用語は、ＳＨ基を意味する。「チオアルコキシ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」という用語は、各々、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。「チオアリールオキシ」および「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、各々、−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
「アラルコキシ」および「ヘテロアラルコキシ」という用語は、各々、−Ｏ−アラルキル基および−Ｏ−ヘテロアラルキル基を意味する。「チオアラルコキシ」および「チオヘテロアラルコキシ」という用語は、各々、−Ｓ−アラルキル基および−Ｓ−ヘテロアラルキル基を意味する。「シクロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキル基を意味する。「シクロアルケニルオキシ」および「ヘテロシクロアルケニルオキシ」という用語は、各々、−Ｏ−シクロアルケニル基および−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル基を意味する。「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を意味する。「チオシクロアルコキシ」という用語は、−Ｓ−シクロアルキル基を意味する。「チオシクロアルケニルオキシ」および「チオヘテロシクロアルケニルオキシ」という用語は、各々、−Ｓ−シクロアルケニル基および−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル基を意味する。「チオヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を意味する。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜８個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜１０個のヘテロ原子を有する飽和単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される。したがって、ヘテロシクリル環は、炭素原子と、単環式、二環式、または三環式である場合、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個、１〜８個、または１〜１０個のヘテロ原子とを含む。環ヘテロ原子または環炭素は、別の部分へのヘテロシクリル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロシクリル基には、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペリジノ）、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリニル、およびピロリジニルを含むことができる。
「シクロアルケニル」という用語は、部分不飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味する。環炭素（例えば、飽和または不飽和の）は、シクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルケニル部分には、例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルを含むことができる。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単環式である場合、１〜４個のヘテロ原子、二環式である場合、１〜８個のヘテロ原子、または三環式である場合、１〜１０個のヘテロ原子を有する部分不飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される（例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式である場合、各々、１〜４個、１〜８個、または１〜１０個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）。環炭素（例えば、飽和もしくは不飽和の）またはヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロシクロアルケニル基には、例えば、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、および５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジニルを含むことができる。
「アリール」という用語は、完全不飽和芳香族単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を意味し、ここで任意の環原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。アリール部分には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびピレニルを含むことができる。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式である場合、１〜４個のヘテロ原子、二環式である場合、１〜８個のヘテロ原子、または三環式である場合、１〜１０個のヘテロ原子を有する完全不飽和芳香族単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味し、前記ヘテロ原子は、独立に、Ｏ、Ｎ、またはＳ（ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される（例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式である場合、各々、１〜４個、１〜８個、または１〜１０個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）。任意の原子は、例えば、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロアリール基には、例えば、ピリジル、チエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルを含むことができる。
記述語Ｃ（Ｏ）は、酸素に二重結合している炭素原子を意味する。
「置換基」という用語は、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上で、その基の任意の原子において「置換されている」基を意味する。一態様において、基上の置換基（複数可）（例えば、Ｒｄ）は、独立に、その置換基について説明した許容される原子または原子の群の任意の単一のもの、または２つ以上の任意の組合せである。別の態様において、置換基は、それ自体が上記の置換基の任意の１つで置換されていてもよい。
一般に、特定の可変部分についての定義が、水素および非水素（ハロ、アルキル、アリールなど）の可能性の両方を含むとき、「水素以外の置換基（複数可）」という用語は、その特定の可変部分についての非水素の可能性を集合的に意味する。
「１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」（および同種のもの）などの記述語は、代替物として非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルと１〜２個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルとの両方を含むことを意図する。修飾語「置換されていてもよい」または「置換されている」がないアルキルなどの置換基（基）の接頭辞の使用は、特定の置換基が非置換であることを意味すると理解される。しかし、修飾語「置換されていてもよい」または「置換されている」がない「ハロアルキル」の使用はまた、少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を意味すると理解される。
いくつかの実施形態において、化合物は、ＨＤＬ生成およびコレステロール流出に関与する遺伝子（例えば、ＡＢＣＡ１）についてアゴニスト活性、ならびにトリグリセリド合成に関与する遺伝子（例えば、ＳＲＥＢＰ−１ｃ）についてアンタゴニスト活性を有する。
１つまたは複数の本発明の実施形態の詳細は、下記の説明に記載されている。本発明の他の特徴および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、一般にピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをベースとする肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のモジュレーターおよび関連する方法に関する。
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをベースとするＬＸＲモジュレーターは、一般式（Ｉ）を有し、
Figure 2011507901
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、およびｎは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
解説を簡単にするために、本明細書（特許請求の範囲を含めて）で、基が「本明細書においていずれかで定義した通りである」（または同様のもの）と定義されている場合、その特定の基についての定義には、最初に生じ最も広い一般的な定義、および本明細書のいずれかで説明した任意の部分的な特定の定義が含まれることが理解される。
可変部分Ｒ１
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
（１−ｉ）水素、または
（１−ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ３）ハロアルキル（それらの各々は、１〜１０個（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲａで置換されていてもよい）、または
（１−ｉｖ）Ｃ３〜Ｃ１０（例えば、Ｃ３〜Ｃ８もしくはＣ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０（例えば、Ｃ３〜Ｃ８もしくはＣ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、３〜１０個（例えば、３〜８個または３〜６個）の原子を含むヘテロシクリル、３〜１０個（例えば、３〜８個または３〜６個）の原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１１（例えば、Ｃ７〜Ｃ１０）アラルキル、もしくは６〜１１個（例えば、６〜１０個）の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜１０個（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい）、または
（１−ｖ）Ｃ６〜Ｃ１０（例えば、フェニル）アリールもしくは５〜１０個（例えば、５〜６個）の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜１０個（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよい）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
（１−ｉ）水素、または
（１−ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル（それらの各々は、１〜１０個（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲａで置換されていてもよい）、または
（１−ｉｖ’）Ｃ７〜Ｃ１１（例えば、Ｃ７〜Ｃ１０）アラルキル、もしくは６〜１１個（例えば、６〜１０個）の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜１０個（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい）、または
（１−ｖ）Ｃ６〜Ｃ１０（例えば、フェニル）アリールもしくは５〜１０個（例えば、５〜６個）の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜１０個（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよい）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、（１−ｉ）、（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）の任意の１つでよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素でよい。他の実施形態において、Ｒ１は、水素以外の置換基でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、（１−ｉ）、（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）の任意の２つでよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ならびに（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）の任意の１つでよい。他の実施形態において、Ｒ１は、（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）の任意の２つでよく、例えば、Ｒ１は、（１−ｉｉ）および（１−ｉｖ’）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、（１−ｉ）、（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）の任意の３つでよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ならびに（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）の任意の２つでよく、例えば、Ｒ１は、（１−ｉｉ）および（１−ｉｖ’）でよい。他の実施形態において、Ｒ１は、（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）の任意の３つ、例えば、（１−ｉｉ）、（１−ｉｖ’）、および（１−ｖ）でよい。
実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ５またはＣ１〜Ｃ３）アルキルでよい。例えば、Ｒ１は、メチル（ＣＨ３）、エチル（ＣＨ２ＣＨ３）、またはイソプロピル（ＣＨ（ＣＨ３）２）でよい。
実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ３）ハロアルキル（例えば、ペルハロアルキル）でよい。例えば、Ｒ１は、ＣＦ３でよい。
実施形態において、Ｒ１は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１（例えば、Ｃ７〜Ｃ１０）アラルキルでよい。例えば、Ｒ１は、ベンジルまたは２−フェニルエチルでよく、それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、ベンジルでよい。
実施形態において、Ｒ１は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい６〜１０個の原子を含むヘテロアラルキルでよい。特定の実施形態において、アルキル部分は、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンでよく、ヘテロアリール部分は、チエニル、フリル、ピロリル、またはピリジニルでよく、それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい。
実施形態において、Ｒ１は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールでよい。例えば、Ｒ１は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよいフェニルでよい。
実施形態において、Ｒ１は、５〜１０個（例えば、５〜６個）の原子を含むヘテロアリールでよく、それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよい。例えば、Ｒ１は、チエニル、フリル、ピロリル、またはピリジニルでよく、それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル以外でよい。
可変部分Ｒ２
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜５個（例えば、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０（例えば、フェニル）アリールでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２がアリールであり、Ｒｅで置換されているとき、各Ｒｅは、互いに独立に、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル（例えば、１〜５個のフッ素が存在することができる）、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）、ＣＮ、ヒドロキシル、ＮＲｍＲｎ（例えば、ＮＨ２、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノ）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシでよい。
特定の実施形態において、Ｒ２がＲｅで置換されているとき、各Ｒｅは、互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ（例えば、クロロ）、またはＣＮでよい。
特定の実施形態において、Ｒ２がＲｅで置換されているとき、各Ｒｅは、互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ（例えば、クロロ）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ２がＲｅで置換されているとき、各Ｒｅは、互いに独立に、ハロ（例えば、クロロ）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜５個（例えば、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１個もしくは２個のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールでよい。
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１個または２個（例えば、１個）のＲｅ（例えば、ハロ、例えば、クロロ）で置換されていてもよい、フェニルでよい。他の実施形態において、Ｒ２は、１個のＲ６で置換されているフェニルでよい。これらの実施形態において、Ｒ２は、式（Ａ）を有することができ、Ｒ６（すなわち、部分−ＷＡ）は、フェニル環をピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環の３位に結合している環炭素に対してオルト、メタ、またはパラ（例えば、メタ）である環炭素に結合することができ、Ｒｅは、存在するとき、ＷＡによって占有されていない環炭素に結合することができる。例えば、Ｒ２は、式（Ａ−１）を有することができ、Ｒ６（ＷＡ）は、フェニル環を式（Ｉ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環の３位に結合している環炭素に対してメタである環炭素に結合している。
Figure 2011507901
特定の実施形態において、Ｒ２は、式（Ａ−２）を有することができる。
Figure 2011507901
いくつかの実施形態において、式中、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、互いに独立に、水素またはＲｅでよい。式（Ａ−２）に関連するこれらおよび他の実施形態において、Ｒｅは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、（ｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素であり、または（ｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅであり、他の２つは、水素である。
実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素でよい。他の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素以外の置換基でよい。また他の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つもしくは２つは、Ｒｅでよく、その他（複数可）は、水素である。
特定の実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅでよく、他の２つは、水素である。実施形態において、Ｒ２２は、Ｒｅでよく、Ｒ２３およびＲ２４の各々は、水素でよい。特定の実施形態において、Ｒｅは、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル（例えば、１〜５個のフッ素が存在することができる）、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）でよい。特定の実施形態において、Ｒｅは、ハロ（例えば、クロロ）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜５個（例えば、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｅで置換されていてもよい、５〜１０個（例えば、５〜６個）の原子を含むヘテロアリールでよい。
実施形態において、Ｒ２がヘテロアリールであり、Ｒｅで置換されているとき、各Ｒｅは、独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。例えば、各Ｒｅは、互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ハロ（例えば、クロロ）でよく、例えば、各Ｒｅは、ハロ（例えば、クロロ）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜５個（例えば、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｅで置換されていてもよい、５〜１０個の原子を含むヘテロアリールでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１個もしくは２個のＲｅで置換されていてもよい、５〜１０個の原子を含むヘテロアリールでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１個もしくは２個のＲｅで置換されていてもよい、５〜６個の原子を含むヘテロアリールでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１個もしくは２個のＲｅで置換されていてもよい、８〜１０個の原子を含むヘテロアリールでよい。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾリル、イソクロメニル−１−オン、３−Ｈ−イソベンゾフラニル−１−オン（例えば、ピリジル、チエニル、またはインドリル、例えば、ピリジル、またはインドリル、例えば、ピリジル）でよく、それらの各々は、（ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｉｉ）１個もしくは２個のＲｅで置換されていてもよい。例えば、Ｒ２は、１個のＲ６で置換されているピリジルでよい。
可変部分Ｗ
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｏ−でよい。
いくつかの実施形態において、Ｗは、結合でよい。
他の実施形態において、Ｗは、−Ｗ１（Ｃ１〜６アルキレン）−でよい。特定の実施形態において、Ｗ１は、−Ｏ−でよい。例えば、Ｗは、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキレン）−（例えば、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、例えば−ＯＣＨ２−））でよい。
いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＮＲ７−（例えば、−ＮＨ−）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｗは、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｗ１−でよい。特定の実施形態において、Ｗ１は、−ＮＲ７−であり、Ｒ７は、水素でよく、またはＷ１は、−Ｏ−でよい。特定の実施形態において、Ｗは、−（Ｃ１〜３アルキレン）ＮＨ−（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−）でよい。特定の実施形態において、Ｗは、−（Ｃ１〜３アルキレン）Ｏ−（例えば、−ＣＨ２Ｏ−）でよい。
また他の実施形態において、Ｗは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、Ｃ２〜Ｃ４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、またはＣ１〜３アルキレン（例えば、ＣＨ２）でよい。
可変部分Ａ
一般に、Ａは、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１個または複数のＲｇで置換されていてもよい、芳香族または芳香族複素環系である。
いくつかの実施形態において、Ａは、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個、例えば、１〜２個）のＲｇでさらに置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０（例えば、フェニル）アリールでよく、Ｒｇは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態において、Ａがアリールであり、１個または複数のＲｇで置換されているとき、各Ｒｇは、互いに独立に、
（ｉ）ハロ、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
実施形態において、Ａがアリールであり、１個または複数のＲｇで置換されているとき、各Ｒｇは、互いに独立に、
・ ハロ（例えば、クロロもしくはフルオロ）、または
・ Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、または
・ Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくはＮＲｍＲｎ、または
・ シアノ、または
・ Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ａは、（ｉ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個、例えば、１〜２個）のＲｇで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールでよい。
いくつかの実施形態において、Ａは、（ｉ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜４個（例えば、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい、フェニルでよい。
これらの実施形態において、Ｒ８は、フェニル環をＷに結合している環炭素に対してオルト、メタ、またはパラ（例えば、メタまたはパラ）である環炭素に結合することができる。
特定の実施形態において、Ａは、式（Ｂ−１）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８であり、ＲＡ３およびＲＡ４のその他ならびにＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇであり、Ｒｇは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。式（Ｂ−１）に関連するこれらおよび他の実施形態において、Ｒ８は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態において、ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８でよく、ＲＡ３およびＲＡ４のその他は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇでよい。
特定の実施形態において、ＲＡ３は、Ｒ８でよい。例えば、ＲＡ３は、Ｒ８でよく、ＲＡ４は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。別の例として、ＲＡ３は、Ｒ８でよく、ＲＡ４は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つ（例えば、ＲＡ５）は、Ｒｇ（例えば、ハロ）でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の他の２つは、水素でよい。
特定の実施形態において、ＲＡ４は、Ｒ８でよい。例えば、ＲＡ４は、Ｒ８でよく、ＲＡ３は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。別の例として、ＲＡ３は、Ｒ８でよく、ＲＡ４は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つは、Ｒｇ（例えば、ハロ）でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の他の２つは、水素でよい。
いくつかの実施形態において、Ａは、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい、５〜１０個の原子を含むヘテロアリールでよく、Ｒｇは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、Ａは、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい、５〜１０個の原子を含むヘテロアリールでよい。
特定の実施形態において、Ａは、（ｉ）１個のＲ８で置換されており、（ｉｉ）１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい、ピロリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾリル、イソクロメニル−１−オン、３−Ｈ−イソベンゾフラニル−１−オン（例えば、ピリジル、チエニル、またはインドリル、例えば、ピリジル）でよい。
特定の実施形態において、Ａは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チエニル、フリル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルでよく、それらの各々は、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Ａは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルでよく、それらの各々は、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい。
特定の実施形態において、Ａは、ピリジルでよく、Ｗは、ピリジイル環の２位または３位に結合している。例えば、Ａは、ピリジルでよく、Ｗは、ピリジル環の２位の結合しており、Ｒ８は、ピリジル環の４位または６位に結合している。このような環は、１個、２個または３個のＲｇ（例えば、ハロ、例えば、クロロ、またはＮＲｇＲｈ、例えば、ＮＨ２）でさらに置換されていてもよい。
可変部分Ｒ８
Ｒ８は、
（８−ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
（８−ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または
（８−ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
（８−ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ、または
（８−ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）、または
（８−ｖｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、
・ （８−ｉ’）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、または
・ （８−ｉｉ）、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、もしくは（８−ｖｉ）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、
・ （８−ｉ）、（８−ｉ’）、（８−ｉｉ）、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、もしくは（８−ｖｉ）、または
・ （８−ｉ）、（８−ｉ’）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、もしくは（８−ｖｉ）、または
・ （８−ｉ）、（８−ｉ’）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、もしくは（８−ｖｉ）、または
・ （８−ｉ）、（８−ｉ’）、（８−ｖ）、もしくは（８−ｖｉ）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、（８−ｉ）、（８−ｉ’）、（８−ｉｉ）、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、または（８−ｖｉ）または上記で説明した任意のサブセットの任意の１つでよい。特定の実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１（例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９）でよい。他の実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、（８−ｉ）、（８−ｉ’）、（８−ｉｉ）、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、または（８−ｖｉ）または上記で説明した任意のサブセットの任意の２つでよい。特定の実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１（例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９）および（８−ｉｉ）、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、または（８−ｖｉ）または上記で説明した任意のサブセットの任意の１つでよい。例えば、Ｒ８は、
・ −Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１（例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９）、および
・ −Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２
でよい。
他の実施形態において、Ｒ８は、（８−ｉｉ）、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、または（８−ｖｉ）または上記で説明した任意のサブセットの任意の２つでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、（８−ｉ）、（８−ｉ’）、（８−ｉｉ）、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、または（８−ｖｉ）または上記で説明した任意のサブセットの任意の３つでよい。
特定の実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。
特定の実施形態において、Ｒ８は、
・ −Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１（例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９）、および
・ −Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および
・ （８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、（８−ｖ）、または（８−ｖｉ）または上記で説明した任意のサブセットの任意の１つでよい。
他の実施形態において、Ｒ８は、（８−ｉｉｉ）、（８−ｉｖ）、または（８−ｖ）、または（８−ｖｉ）または上記で説明した任意のサブセットの任意の３つでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９（例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（式中、ｎは２である））でよい。実施形態において、Ｗ２は、結合でよく、Ｒ８は、硫黄（Ｓ）原子によって可変部分Ａに結合している。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、１〜２個のＲａで置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ５またはＣ２〜Ｃ６）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ５またはＣ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
特定の実施形態において、Ｒ９は、１〜２個（例えば、１個）のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ５またはＣ２〜Ｃ８）アルキルでよい。
特定の実施形態において、Ｒ９は、非置換分岐状または枝分かれしていないＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ３〜Ｃ６）アルキルでよい。例えば、Ｒ９は、メチル（ＣＨ３）でよい。別の例として、Ｒ９は、エチル（ＣＨ２ＣＨ３）でよい。さらなる例として、Ｒ９は、イソプロピル（ＣＨ（ＣＨ３）２）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ９は、１個のＲａで置換されている分岐状または枝分かれしていないＣ２〜Ｃ６（例えば、Ｃ３〜Ｃ６またはＣ３〜Ｃ５）アルキルでよい。実施形態において、Ｒａは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシまたはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ（それらの各々は、各々、ＲｃおよびＲｄで置換されていてもよい）、ＮＲｍＲｎ、ハロ、または１〜５個のＲｃで置換されていてもよい３〜８個の原子を含むヘテロシクリルでよい。例えば、Ｒａは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲｍＲｎでよい。特定の実施形態において、Ｒａ（例えば、ヒドロキシル）は、アルキル基の第二級もしくは第三級炭素原子、またはアルキル基の第一級炭素に結合することができる。実施形態において、Ｒ９は、ヒドロキシル置換Ｃ３〜Ｃ６（例えば、Ｃ３〜Ｃ５）アルキルでよい。特定の実施形態において、Ｒ９は、３−ヒドロキシプロピルまたは２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルでよい。
特定の実施形態において、Ｒ９は、１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アラルキル（例えば、ベンジル）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ９は、１〜２個のＲｄで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールでよい。
特定の実施形態において、Ｗ２は、結合でよい。
特定の実施形態において、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１（例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、ｎは２である））でよい。実施形態において、Ｗ２は、結合でよく、Ｒ８は、硫黄（Ｓ）原子によって可変部分Ａに結合している。
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の１つまたは両方は、水素でよい。特定の実施形態において、Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２でよい。他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の１つは、水素でよく、Ｒ１０およびＲ１１のその他は、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲａで置換されていてもよい）（例えば、Ｒａは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシもしくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ（それらの各々は、各々、ＲｃおよびＲｄで置換されていてもよい）、ＮＲｍＲｎ、もしくは１〜５個のＲｃで置換されていてもよい３〜８個の原子を含むヘテロシクリルでよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよい）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は各々、互いに独立に、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜５個のＲｂで置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は各々、互いに独立に、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲａで置換されていてもよい）（例えば、Ｒａは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシもしくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ（それらの各々は、各々、ＲｃおよびＲｄで置換されていてもよい）、ＮＲｍＲｎ、もしくは１〜５個のＲｃで置換されていてもよい３〜８個の原子を含むヘテロシクリルでよい）、または
（ｉｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｄで置換されていてもよい）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０個（例えば、３〜８個、もしくは３〜６個）の原子を含むヘテロシクリル、または３〜１０個（例えば、３〜８個、もしくは３〜６個）の原子（それらの各々は、１〜５個（１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい）を含むヘテロシクロアルケニルを形成することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、１つまたは複数のさらなる環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）をさらに含むことができる。
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜５個（１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい３〜１０個（例えば、３〜８個、３〜６個、または５〜６個）の原子を含むヘテロシクリルを形成することができる。例えば、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成することができ、それらの各々は、１〜５個（１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または
（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ７〜Ｃ１１アラルキル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ１２は、水素でよい。他の実施形態において、Ｒ１２は、水素以外の置換基でよい。
いくつかの実施形態において、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または結合でよい。
特定の実施形態において、Ｗ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンでよい。例えば、Ｗ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２などのＣ１〜Ｃ３アルキレンでよい。
特定の実施形態において、Ｗ２は、結合でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１でよい。
実施形態は、例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１に関連して上記に記載した特徴の任意の１つまたは複数を含むことができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｗ２−ＣＮでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルでよく、それらの各々は、（ａ）１個からのＲｈで置換されており、かつ（ｂ）１個もしくは２個からのＲａでさらに置換されていてもよい（例えば、Ｒａは、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキルでよい）。
特定の実施形態において、Ｒｈは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、またはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ８は、下記の式：−Ｃ（Ｒ８１）（Ｒ８２）（Ｒｈ）を有することができ、Ｒ８１およびＲ８２の各々は、独立に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルであり、それらの各々は、１個もしくは２個からのＲａ（例えば、Ｒａは、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキルでよい）、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または１〜１０個のＲｄで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールでさらに置換されていてもよく、Ｒｈは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、−ＮＲ１３Ｒ１４でよく、Ｒ１３およびＲ１４の１つは、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキル（例えば、水素）であり、Ｒ１３およびＲ１４のその他は、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）でよい。
実施形態において、ｎ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｈ、Ｒａ、およびＲｄの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。実施形態において、Ｒ１２は、水素以外でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、−ＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ＮＨＳＯ２Ｒ９）および／または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２（例えば、ＣＯＯＨ）以外でよい。
可変部分Ｒ３、およびＲ４
いくつかの実施形態において、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立に、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立に、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル）（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ３、およびＲ４の各々は独立に水素またはハロ（例えば、フルオロ）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ３、およびＲ４の各々は、水素でよい。
特定の実施形態において、Ｒ３、およびＲ４の各々は、水素以外の置換基（例えば、ハロ、例えば、フルオロ）でよい。
特定の実施形態において、Ｒ３、およびＲ４の１つは、水素でよく、その他は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル（例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル）（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）でよい。
可変部分Ｒ５
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、
（ｉ）ハロ、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲｅで置換されていてもよい）、または
（ｉｉｉ）シアノでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、クロロまたはブロモ（例えば、クロロ）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、クロロまたはブロモ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロ（例えば、クロロ）またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、クロロまたはブロモ（例えば、クロロ）またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
特定の実施形態において、Ｒ５は、クロロ、シアノ、ＣＨ３、またはＣＦ３でよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、クロロ、ＣＨ３、またはＣＦ３でよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、クロロまたはＣＦ３でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、クロロまたはブロモ（例えば、クロロ）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、クロロまたはブロモ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、ハロ（例えば、クロロ）、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、クロロまたはブロモ（例えば、クロロ）、またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルでよい。
特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、クロロ、シアノ、ＣＨ３、またはＣＦ３でよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、クロロ、ＣＨ３、またはＣＦ３でよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、水素、クロロ、またはＣＦ３でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル（例えば、ペルフルオロアルキル）でよい。特定の実施形態において、Ｒ５は、ＣＦ３でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロ（例えば、クロロ）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（例えば、ＣＨ３）でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、シアノでよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８が−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ５は、水素または水素およびＲ５について上記で説明した許容される非水素置換基の任意の１つまたは複数でよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ８が−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１以外であるとき、Ｒ５は、水素以外でよい。
化合物のサブセットには、Ｒ２が式（Ｃ−１）を有するものが含まれる。
Figure 2011507901
いくつかの実施形態において、
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、独立に、水素またはＲｅであり、
ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つは、Ｒ８であり、その他は、各々独立に、水素またはＲｇであり、
Ｗは、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。
いくつかの実施形態において、
（ｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素であり、または
（ｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅであり、他の２つは、水素であり、
ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つは、Ｒ８であり、その他は、各々独立に、水素またはＲｇであり、
Ｗは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態には、例えば、下記の特徴の１つまたは複数（および／または本明細書においていずれかに記載されている他の特徴の任意の１つまたは複数）を含むことができる。
Ｗは、−Ｏ−、結合、−ＯＣＨ２−、または−ＮＨ−（例えば、−Ｏ−、結合、または−ＯＣＨ２−）でよい。
Ｒｅ、Ｒ８、およびＲｇは、独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素でよく、またはＲ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素以外の置換基でよく、またはＲ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つもしくは２つは、Ｒｅでよく、その他（複数可）は、水素でよい。
Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅでよく、他の２つは、水素でよい。例えば、Ｒ２２は、Ｒｅでよく、Ｒ２３およびＲ２４の各々は、水素でよい。実施形態において、Ｒｅは、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル（例えば、１〜５個のフッ素が存在することができる）、またはＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル）でよい。特定の実施形態において、Ｒｅは、ハロ（例えば、クロロ）でよい。
ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８でよく、ＲＡ３およびＲＡ４のその他は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇでよい。
ＲＡ３は、Ｒ８でよく、ＲＡ４は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよく、またはＲＡ３は、Ｒ８でよく、ＲＡ４は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つ（例えば、ＲＡ５）は、Ｒｇ（例えば、ハロ、例えば、フルオロ）でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の他の２つは、水素でよい。
ＲＡ４は、Ｒ８でよく、ＲＡ３は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。ＲＡ３は、Ｒ８でよく、ＲＡ４は、水素でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つは、Ｒｇ（例えば、ハロ）でよく、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の他の２つは、水素でよい。
Ｒ８は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９でよく、ｎは２であり、Ｗ２およびＲ９の各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。例えば、Ｗ２は、結合でよい。別の例として、Ｒ９は、１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルでよい。実施形態において、Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはイソプロピルでよい。
例示として、ＲＡ３は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９でよい。ｎは、２でよい。Ｗ２は、結合でよい。Ｒ９は、１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルでよい。Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、ＣＨ３）でよい。Ｒ９は、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ８アルキルでよい（例えば、Ｒａは、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシでよい）。ＲＡ２、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。ＲＡ５は、Ｒｇでよく、ＲＡ２、ＲＡ４、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。
Ｒ８は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。Ｗ２およびＲ１２の各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。例えば、Ｗ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンでよい。別の例として、Ｒ１２は、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルでよい。
例示として、ＲＡ４は、−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。Ｗ２は、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレン（例えば、ＣＨ２）でよい。Ｒ１２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルでよい。ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、水素でよい。
Ｒ８は、ＣＮでよい。
他の実施形態は、本明細書に記載されている１つまたは複数の他の特徴を含み、上記で説明した特徴と組み合わせて存在することができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立に、（一般的、部分的、または特異的に）本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、独立に、（一般的、部分的、または特異的に）本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立に、（一般的、部分的、または特異的に）本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｖ）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ、Ｗ、およびＡの各々は、独立に、（一般的、部分的、または特異的に）本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩ）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｗ、およびＡの各々は、独立に、（一般的、部分的、または特異的に）本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）を有することができ、
Figure 2011507901
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、Ｗ、およびＡの各々は、独立に、（一般的、部分的、または特異的に）本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、および（ＶＩＩ）の化合物には、下記の特徴の任意の１つまたは複数を含めることができる。
Ｒ１は、
（ｉ）水素、または
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２）ハロアルキル、または
（ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０（例えば、フェニル）アリールもしくは５〜１０個（例えば、５〜６個の原子）を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）、または
（ｖ）Ｃ７〜Ｃ１１（例えば、Ｃ７〜Ｃ１０）アラルキル、もしくは６〜１１個（例えば、６〜１０個）の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい）でよい。
Ｒ１は、水素でよい。
Ｒ１は、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２）アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３もしくはＣ１〜Ｃ２）ハロアルキル、または
（ｉｉｉ）１〜５個のＲｄで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０（例えば、フェニル）アリール、または
（ｉｖ）１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１（例えば、Ｃ７〜Ｃ１０、ベンジル）アラルキルでよい。
Ｒ１は、
（ｉｉｉ）１〜５個のＲｄで置換されていてもよい５〜１０個（例えば、５〜６個の原子）を含むヘテロアリール、または
（ｉｖ）１〜５個（例えば、１〜４個、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｃで置換されていてもよい６〜１１個（例えば、６〜１０個）の原子を含むヘテロアラルキルでよい。
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、１〜５個のＲｄで置換されていてもよいフェニル、または１〜５個のＲｃで置換されていてもよいベンジルでよい。
Ｒ２は、本明細書においていずれかで定義した通りである式（Ａ）、（Ａ−１）、（Ａ−２）、または（Ｃ−１）を有することができる。
Ｗは、−Ｏ−でよい。
Ｗは、結合でよい。
Ｗは、−Ｗ１（Ｃ１〜６アルキレン）−でよい。特定の実施形態において、Ｗ１は、−Ｏ−でよい。例えば、Ｗは、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキレン）−（例えば、−ＯＣＨ２−）でよい。
Ｗは、−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｗ１−でよい。特定の実施形態において、Ｗ１は、−ＮＲ９−であり、Ｒ９は、水素でよく、またはＷ１は、−Ｏ−でよい。特定の実施形態において、Ｗは、−（Ｃ１〜３アルキレン）ＮＨ−（例えば、−ＣＨ２ＮＨ−）でよい。特定の実施形態において、Ｗは、−（Ｃ１〜３アルキレン）Ｏ−（例えば、−ＣＨ２Ｏ−）でよい。
Ｗは、−ＮＲ７−、（例えば、−ＮＨ−）でよい。
いくつかの実施形態において、Ａは、（ｉ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｉｉ）１〜５個（例えば、１〜３個、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい、フェニルでよく、Ｒｇは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Ａは、式（Ｂ−１）を有することができる。実施形態において、ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８であり、ＲＡ３およびＲＡ４のその他は、水素であり、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇであり、Ｒ８およびＲｇは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Ａは、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜３個（例えば、１〜２個、１個）のＲｇで置換されていてもよい、５〜１０個の原子を含むヘテロアリールでよく、Ｒｇは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Ｒｅ、Ｒ８、およびＲｇの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。
Ｒ８は、
・ −Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１（例えば、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９）、および／または
・ −Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２でよい。
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２の各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい（例えば、式（Ｃ−１）と関連して定義されている通り）。
Ｗ２、ｎ、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６は、式（Ｃ−１）と関連して定義されている通りでよい。
Ｒ３、およびＲ４の各々は、水素でよい。
Ｒ５は、
（ｉｉ）ハロ、または
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
（ｉｖ）シアノでよい。
Ｒ５は、ハロ（例えば、クロロ）またはＣ１〜Ｃ６（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）でよい。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５（例えば、Ｒ１および／またはＲ５）の１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、または３つ）は、水素以外の置換基でよい。
いくつかの化学成分の実際の電子構造は、１つのみのカノニカル形（すなわちルイス構造）によって適当に表すことができないことが理解される。理論に束縛されるものではないが、実際の構造は代わりに、共鳴形態もしくは共鳴構造として集合的に公知である２つ以上のカノニカル形のいくつかの複合型または加重平均でよい。共鳴構造は別個の化学成分ではなく、紙上でのみ存在する。それらは、特定の化学成分についての結合および非結合電子の配置または「局在化」においてのみ互いに異なる。１つの共鳴構造が他よりも非常に複合型に貢献することは可能であり得る。したがって、本発明の実施形態の文字および図画による記載は、当技術分野が何を特定の種についての優勢な共鳴形態として認識するかに関して行われる。
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発物質および試薬から、または従来の有機化学合成法によって調製することができる出発物質および試薬から、本明細書に記載されている方法（もしくはその変形）および／または従来の有機化学合成法によって合成することができる。本明細書に記載されている化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者であれば理解できるように、本明細書における式の化合物の合成のさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成ステップを、代替の配列または順序で行って、所望の化合物を得てもよい。本明細書に記載されている化合物の合成に有用な合成化学転換および保護基の方法（保護および脱保護）は当技術分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）、Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、およびそれらのそれに続く版において記載されているものなどが含まれる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１によって調製することができる。
Figure 2011507901
スキーム１において「Ｚ」という用語は、式（Ｉ）中のＲ５に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム２において「Ｑ」という用語は、式（Ｉ）中のＲ３およびＲ４に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム１において「Ｙ」という用語は、式（Ｉ）中のＲ１に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム１において「Ｔ」は、式（Ｉ）中のＷＡに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。
スキーム１によると、式（Ｉ）の化合物は、典型的には水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、周囲温度で数時間、フェニルアセトニトリル（１）をエステル（２）と反応させることによって調製することができる。エタノールなどの溶媒中、高温、典型的には還流温度でのこのように得られたβ−ケト−ニトリル（３）とヒドラジンとの反応によって、アミノピラゾール（４）が得られる。アミノピラゾール（４）を還流酢酸中でエナミン（５）と数時間反応させ、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６）が得られる。Ｔがメトキシまたはベンジルオキシなどの保護されたヒドロキシル基である化合物６において、ヒドロキシル基の脱保護によって、化合物７（Ｔ＝ＯＨ）がもたらされる。Ｔがメトキシであるとき、脱保護についての典型的な条件には、ピリジン塩酸塩による処理（２００℃、０．５〜２時間）またはＢＢｒ３による処理または他の当業者に公知の方法が含まれる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２によって調製することができる。
Figure 2011507901
スキーム２において「Ｑ」、「Ｚ」、「Ｔ」および「Ｙ」の意味は、上記でスキーム１について示されているのと同じである。スキーム２において「Ｗ」という用語は、水素もしくは式（Ｉ）中のＲｇに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム１において「Ｖ」という用語は、水素もしくは式（Ｉ）中のＲｅに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム３において「Ｄ−Ｘ」という用語は、式（Ｉ）中のＷＡに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。
スキーム２によると、スキーム１によって調製されるＴ＝ＯＨである式７の化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムを塩基として使用して、アルキル化剤８でアルキル化し、式の化合物（Ｉ、Ｌ＝ＯＣＨ２）を提供することができる。式（Ｉ）の化合物のＸ基がカルボン酸エステル部分を含有する場合、適切な有機溶媒中水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液による処理によって、この部分はカルボン酸に転換することができる。式（Ｉ）の化合物のＲ基がＣＨ２Ｘ’（Ｘ’は、ハロゲンＢｒまたはＣｌである）を含有する場合、適切な有機溶媒中シアン化ナトリウムによる処理によって、この基はＣＨ２ＣＮに転換することができる。代わりに、Ｔ＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化芳香環含有化合物９で処理して、式のビアリールエーテル（Ｉ、Ｌ＝Ｏ）を提供することができる。ハロゲンがフッ素または塩素原子である場合、式（Ｉ）のビアリールエーテルの形成は、典型的にはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で、高温、典型的には１００℃〜１５０℃で数時間、炭酸カリウムなどの塩基による処理によって達成される。代わりに、ハロゲンが臭素またはヨウ素である場合、ビアリールエーテル（Ｉ）の形成は、銅塩またはパラジウム塩などの金属触媒を使用して塩基および溶媒（１，４−ジオキサンなど）の存在下で高温にてカップリング反応によって達成される。４−フェニル環への直接結合が所望である式（Ｉ）の化合物の場合、Ｔ＝ＯＨである式７の化合物のフェノールは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および第三級アミン（トリエチルアミンなど）を使用してトリフレートに変換される。式（７、Ｔ＝ＯＳＯ２ＣＦ３、ＢｒまたはＩ）のこのように得られたトリフレートまたは臭素を、当業者には鈴木反応として公知の反応であるパラジウム触媒による触媒作用下で式（１０）のアリールボロン酸にカップリングさせる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３によって調製することができる。
Figure 2011507901
スキーム３において「Ｑ」、「Ｚ」、「Ｖ」、「Ｔ」、「Ｙ」、「Ｗ」および「Ｄ−Ｘ」の意味は、上記でスキーム２について示されているのと同じである。
スキーム３によると、式（７）の化合物（Ｔ＝ＯＨ）は、ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中周囲温度で、ボロン酸１０のＣｕ（ＯＡｃ）２が媒介するカップリングによって式（Ｉ）のビアリールエーテル（Ｌ＝Ｏ）に変換することができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４によって調製することができる。
Figure 2011507901
スキーム４において「Ｑ」、「Ｚ」、「Ｖ」、「Ｔ」、「Ｙ」、「Ｗ」および「Ｄ−Ｘ」の意味は、上記でスキーム２について示されているのと同じである。
スキーム４によると、スキーム１によって調製される特定の化合物は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環系の３位に結合しているフェニル環上の遊離ＮＨ２部分を含有する。遊離ＮＨ２化合物を、基Ｗで置換されていてもよい式Ｈａｌ−Ａｒ−Ｄ−Ｘ（９）のハロゲン化アリール（またはアリールトリフレートまたはアリールボロン酸）で処理することによって、式（Ｉ）の相当するビアリールアミンが提供される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５によって調製することができる。
Figure 2011507901
スキーム５において「Ｑ」、「Ｚ」、「Ｖ」、「Ｔ」、「Ｙ」、「Ｗ」および「Ｄ−Ｘ」の意味は、上記でスキーム２について示されているのと同じである。
スキーム５によると、式７の化合物（Ｔ＝ＢｒまたはＩ）は、標準的な鈴木条件下でボロラン（７、Ｔ＝Ｂ（ＯＲ）２、Ｒ＝Ｈまたはアルキル）に変換することができる。このようなボロランは、上記の条件下で臭化アリールまたはヨウ化アリール９とカップリングし、式（Ｉ）の化合物（Ｌ＝結合）を得ることができる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含められる。本発明の化合物はまた、連結（例えば、炭素−炭素結合、アミド結合などの炭素−窒素結合）を含有してもよく、結合の回転は、その特定の連結の周りで制限され、例えば環または二重結合の存在からもたらされる制限である。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体および回転異性体は、本発明に明確に含められる。本発明の化合物はまた、複数の互変異性型で表してもよく、そのような場合には、本発明は、単一の互変異性型のみが表されていることがあろうとも、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明確に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位においてアルキル化をもたらすことがあり、本発明は、全てのこのような反応生成物を明確に含む）。このような化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含められる。
本発明の化合物には、妥当な場合、化合物それ自体、ならびにそれらの塩およびそれらのプロドラッグが含められる。塩は、例えば、本明細書に記載されている化合物上でアニオンと正に帯電している置換基（例えば、アミノ）との間に形成することができる。適切なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。同様に、塩はまた、本明細書に記載されている化合物上でカチオンと負に帯電している置換基（例えば、カルボキシレート）との間に形成することができる。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン（テトラメチルアンモニウムイオンなど）が含まれる。プロドラッグの例には、エステルおよび他の薬学的に許容できる誘導体が含まれ、それは対象への投与によって、活性化合物を提供することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できる無機酸および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容できないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製に用いてもよい。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４ ＋塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。本明細書における式のいずれかの化合物の塩の形態は、カルボキシ基のアミノ酸塩（例えば、Ｌ−アルギニン、−リシン、−ヒスチジン塩）でよい。
「薬学的に許容できる担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象（例えば、患者）に投与してもよく、その薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与したときに無毒性である担体またはアジュバントを意味する。
本発明の組成物中に使用し得る薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルには、それだけに限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルなど）、医薬品剤形において使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎなど）または他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスフェートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン（α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなど）、または化学修飾された誘導体（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリンなど）、または他の可溶化した誘導体もまた、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用し得る。
一般に、本明細書に記載されている化合物は、ＬＸＲによって媒介される１つもしくは複数の疾患、障害、状態または症状（例えば、心血管疾患（例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄）、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、肥満症、脂質障害（例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬ）、認識力障害（例えば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する）、または結合組織病（例えば、骨関節炎もしくは腱炎）を治療（例えば、制御、寛解、緩和、進行の緩徐化、発症の遅延、もしくは発生する危険性を低下）または予防するために使用することができる。
ＬＸＲによって媒介される障害または生理的状態とは、ＬＸＲが状態の発症のきっかけを与えることがあり、または障害もしくは状態を治療、制御、寛解、緩和、予防、発症の遅延、進行の緩徐化、もしくは発生する危険性を低下させるような方法で、特定のＬＸＲの阻害がシグナル伝達に影響することがある、障害または状態を意味する。このような障害の例には、それだけに限らないが、心血管疾患（例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄）、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、肥満症、脂質障害（例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬ）、認識力障害（例えば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する）、または結合組織病（例えば、骨関節炎または腱炎）が挙げられる。
理論に束縛されるものではないが、コレステロール流出を活性化する（例えば、ＡＢＣＡ１をアップレギュレートする）が、肝臓においてＳＲＥＢＰ−１ｃ発現およびトリグリセリド合成を実質的に増加させないＬＸＲモジュレーターは、アテローム性動脈硬化症の危険性の低下、ならびに同時に増加する可能性がある血清および肝臓のトリグリセリドレベルの最小化の両方を行うことができると考えられている。ＳＲＥＢＰ−１ｃに対してＡＢＣＡ１（ＡＢＣＧ１）を調節するための差次的活性を有する候補化合物は、ＬＸＲに結合し、かつ遺伝子ＡＢＣＡ１をアップレギュレートする候補化合物の親和性を測定する従来の薬理試験手順を使用して評価することができる。
いくつかの実施形態において、ＬＸＲリガンドは、無細胞ＬＸＲβおよびＬＸＲα競合結合アッセイにおいて最初に同定することができる。ＬＸＲリガンドは、組織選択的遺伝子の調節についての遺伝子発現プロファイリングによってさらに特性決定することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ＡＢＣＡ１トランス活性化についてのアゴニスト活性を有するが、分化したＴＨＰ−１マクロファージにおいてＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現に実質的に影響（例えば、阻害）しない。アンタゴニストモードの遺伝子発現分析を使用して、ＡＢＣＡ１およびＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現の差次的調節をさらに説明することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ＳＲＥＢＰ−１ｃ活性化（コレステロールおよび脂肪酸の恒常性に関与する遺伝子についてのマーカー）を優先的にアンタゴナイズするが、ＡＢＣＡ１遺伝子発現またはＨＤＬ生合成を増強することが知られている遺伝子（公知の強力な合成ＬＸＲアゴニストによる競合アッセイに基づいて）に対して実質的に影響しない（例えば、比較的最小または相加作用を有する）。細胞型または組織特異性は、ＡＢＣＡ１活性が正味のコレステロール吸収およびコレステロール逆輸送に影響を与えると考えられているさらなる細胞系である、腸（ＣａＣｏ２）または肝臓（ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ−７細胞）においてさら評価し得る。行った試験手順、およびそこから得た結果を、実施例の項において記載する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、（例えば、セルベースアッセイにおいて遺伝子特異的調整によって決定すると）ＡＢＣＡ１についてアゴニスト活性、およびＳＲＥＢＰ−１ｃについてアンタゴニスト活性を有する。特定の実施形態において、（アゴニストモードの）本明細書に記載されている化合物は、ＬＸＲによってＡＢＣＡ１活性化について少なくとも約２０％の効力を有し、ＳＲＥＢＰ−１ｃを実質的にアゴナイズしない（参照化合物Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドと比較して最大限でも約２５％の効力（Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｊｏｓｈｕａ Ｒ．、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０００）、１４（２２）、２８３１〜２８３８））。特定の実施形態において、（アンタゴニストモードの）本明細書に記載されている化合物は、ＡＢＣＡ１遺伝子発現を実質的にアンタゴナイズしない。理論に束縛されるものではないが、それらのＥＣ５０濃度で、参照化合物と比較して、ＡＢＣＡ１遺伝子発現に対して相加作用があり得ると考えられる。特定の実施形態において、（アンタゴニストモードの）本明細書に記載されている化合物は、用量依存的様式でアゴニスト媒介性ＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現を阻害した。
いくつかの実施形態において、例えば臨床試験において、皮膚の老化に対する式（Ｉ）の化合物の作用を研究するために、細胞を単離し、ＲＮＡを調製し、ＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現レベルについて分析することができる。遺伝子発現のレベル（すなわち、遺伝子発現パターン）は、全て当業者に公知の方法により、例えば、ノーザンブロット分析もしくはＲＴ−ＰＣＲによって、生成したタンパク質の量を測定することによって、またはＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／もしくはＩＬ−８の活性のレベルを測定することによって、定量化することができる。このようにして、遺伝子発現パターンは、式（Ｉ）の化合物への細胞の生理反応を示すマーカーの役割を果たすことができる。したがって、この反応状態は、式（Ｉ）の化合物による個体の治療の前およびその間の様々な時点で決定し得る。
一実施形態において、本明細書に記載されているサイトカインおよびメタロプロテアーゼの発現レベルを使用して、ＬＸＲに基づく機序によって皮膚の老化を治療する化合物の設計および／または同定を促進することができる。したがって、本発明は、例えば、ＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８発現に対して刺激または阻害作用を有するモジュレーター、すなわち、ＬＸＲモジュレーターを同定するための方法（また本明細書において「スクリーニングアッセイ」を意味する）を提供する。
例示的なスクリーニングアッセイは、ＬＸＲを発現している細胞が試験化合物と接触し、試験化合物がＬＸＲに基づく機序によってＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８発現を調整する能力のセルベースアッセイである。試験化合物がＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８発現を調整する能力の決定は、全て当業者に公知の方法により、例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質レベルをモニターすることによって、またはＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／もしくはＩＬ−８の活性のレベルを測定することによって達成することができる。細胞は、例えば哺乳動物起源、例えばヒトでよい。
いくつかの実施形態において、例えば臨床試験において、骨関節炎に対する式（Ｉ）の化合物の作用を研究するために、細胞を単離し、ＲＮＡを調製し、ＡｐｏＤおよび骨関節炎に関係している他の遺伝子（例えば、ＴＮＦα）の発現レベルを分析することができる。遺伝子発現のレベル（すなわち、遺伝子発現パターン）は、全て当業者に公知の方法により、ノーザンブロット分析もしくはＲＴ−ＰＣＲによって、生成したタンパク質の量を測定することによって、またはＡｐｏＤもしくは他の遺伝子の活性のレベルを測定することによって定量化することができる。このようにして、遺伝子発現パターンは、ＬＸＲモジュレーターへの細胞の生理反応を示すマーカーの役割を果たすことができる。したがって、この反応状態は、ＬＸＲモジュレーターによる個体の治療の前およびその間の様々な時点で決定し得る。
例示的なスクリーニングアッセイは、ＬＸＲを発現している細胞が試験化合物と接触し、試験化合物がＬＸＲに基づく機序によってＡｐｏＤ発現および／またはアグリカナーゼ活性および／またはサイトカイン合成を調整する能力のセルベースアッセイである。試験化合物がＡｐｏＤ発現および／またはアグリカナーゼ活性および／またはサイトカイン合成を調整する能力の決定は、全て当業者に公知の方法により、例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質レベルをモニターすることによって、またはＡｐｏＤ、アグリカナーゼ、および／もしくはＴＮＦαの活性のレベルを測定することによって達成することができる。細胞は、例えば哺乳動物起源、例えばヒトでよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時投与することができる。特定の実施形態において、さらなる薬剤は、多回投与計画の一部として本発明の化合物と別々に投与してもよい（例えば順次に、例えば１種または複数の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）の投与と異なる重なるスケジュールで）。他の実施形態において、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合した単一の剤形の一部でよい。さらに別の実施形態において、これらの薬剤は、１種または複数の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）が投与されるのとほぼ同じ時間に投与される別々の用量として与えることができる（例えば、１種または複数の式（Ｉ）の化合物（その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた）の投与と同時に）。本発明の組成物が、本明細書に記載されている式の化合物と１種または複数のさらなる治療剤または予防薬との組合せを含むとき、化合物およびさらなる薬剤の両方は、単独療法計画において通常投与される投与量の約１〜１００％、さらに好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在することができる。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、例えば、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．０１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ、約０．１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ、約１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ、約１〜約１０ｍｇ／Ｋｇ）の範囲の投与量で、４〜１２０時間ごと、または特定の薬物の必要性によって、経口的、非経口的（例えば、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術によって）、吸入スプレーによって、局所的、直腸、経鼻、口腔、経膣、埋込リザーバーを介して、注射によって、皮下、腹腔内、経粘膜、もしくは点眼剤で投与することができる。動物およびヒトについての投与量の相互関係（ミリグラム／体表の平方メートルに基づいた）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０、２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概ね決定し得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、５３７（１９７０）を参照されたい。特定の実施形態において、組成物は、経口投与または注射による投与によって投与される。本明細書における方法は、所望または定まった作用を達成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を意図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日約１〜約６回、または代わりに持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用することができる。単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせてもよい活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与形態によって変化するであろう。典型的な配合物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代わりに、このような配合物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
上記のものより低いまたは高い用量が必要なときがある。任意の特定の患者のための特定の投与量および治療計画は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患、状態もしくは症状の重症度および過程、疾患、状態もしくは症状に対する患者の気質、ならびに担当の医師の判断を含めた種々の要因によって決まるであろう。
患者の状態の改善によって、維持量の化合物、組成物または本発明の組合せを必要に応じて投与し得る。その後、投与量もしくは投与頻度または両方は、症状が所望のレベルまで緩和したとき、改善された状態が維持されるレベルまで症状に応じて低下させてもよい。しかし、患者は、病徴の再発によって長期間の断続的な治療を必要とし得る。
本発明の組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。場合によっては、製剤のｐＨは、薬学的に許容できる酸、塩基または緩衝液で調整して、製剤された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。
組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤として、無菌の注射可能な配合物の形態でよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技術によって製剤し得る。無菌の注射可能な配合物はまた、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてでよい。用いてもよい許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として従来法で用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容できる油（オリーブ油またはヒマシ油など）、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンと同様に、注入物質の配合物中で有用である。これらの油剤または懸濁剤はまた、乳剤およびまたは懸濁剤などの薬学的に許容できる剤形の製剤において一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有し得る。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの他の一般に使用される界面活性剤、および／または薬学的に許容できる固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティー増強剤もまた、製剤の目的のために使用し得る。
本発明の組成物は、それだけに限らないが、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤および溶液剤を含めた任意の経口的に許容できる剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をまた典型的には加える。カプセル剤形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液および／もしくは乳剤が経口的に投与されるとき、活性成分は油性相に懸濁もしくは溶解してもよく、または乳化剤および／もしくは懸濁化剤と合わせてもよい。必要に応じて、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。
本発明の組成物はまた、直腸投与のために坐薬の形態で投与し得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の添加剤（室温で固体であるが直腸の温度で液体であり、したがって直腸中で溶解し、活性成分を放出する）とを混合することによって調製することができる。このような材料には、それだけに限らないが、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
所望の治療が局所適用によって容易に到達できる領域または臓器に関与するとき、本発明の組成物の局所投与は有用である。皮膚への局所的塗布のために、組成物は、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤すべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それだけに限らないが、鉱油、流動石油、ホワイトペトロリアム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。代わりに、組成物は、適切な乳化剤を有する担体に懸濁もしくは溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤することができる。適切な担体には、それだけに限らないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本発明の組成物はまた、直腸坐薬製剤によって、または適切な浣腸製剤によって下部腸管に局所的に施してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物および組成物の局所投与は、エアロゾル、半固体医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提示してもよい。「半固体組成物」という用語は、皮膚への塗布に適した軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または実質的に同様の硬さの他の医薬組成物を意味する。半固体組成物の例は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＬｅａおよびＦｅｂｉｇｅｒによって公表（１９７０）されたＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌａｃｈｍａｎ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇの１７章、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（編）、出版社：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２１版（２００５年５月１日）に示されている。
局所的経皮パッチはまた本発明に含められる。また本発明内であるのは、本明細書における活性化学療法的組合せを送達するためのパッチである。パッチには、材料層（例えば、ポリマー、布、ガーゼ、包帯）および本明細書において説明するような本明細書における式の化合物が含まれる。材料層の一面は、化合物または組成物の通過に抵抗するためのそれに接着した保護層を有することができる。パッチはさらに、パッチを対象の所定の位置に保持するための接着剤を含むことができる。接着剤は、対象の皮膚と接触したときに皮膚に一時的に接着する、天然品または合成品のものを含めた組成物である。それは耐水性でよい。接着剤は、それを対象の皮膚と長時間接触させるためパッチ上に配置することができる。接触剤は偶発的な接触を受ける場所に装置を保持するが、しかし積極的な行為（例えば、引きはがし、剥離、または他の意図的除去）によって、接着剤は装置または接着剤自体に課された外圧に負け、接着による接触の切断を許すように、接着剤は粘着性または接着強度からなることができる。接着剤は感圧性でよく、すなわち、それは、接着剤または装置への加圧（例えば、押す、なすりつける）によって皮膚に対して接着剤（および皮膚に接着させる装置）の位置決めを可能にすることができる。
本発明の組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製し得る。
本明細書における式の化合物およびさらなる薬剤（例えば、治療剤）を有する組成物は、本明細書に記載されている投与経路のいずれかを使用して投与することができる。いくつかの実施形態において、本明細書における式の化合物およびさらなる薬剤（例えば、治療剤）を有する組成物は、埋込み可能な装置を使用して投与することができる。埋込み可能な装置および関連する技術は当技術分野において公知であり、本明細書において説明する化合物または組成物の連続または持続放出送達が所望である送達系として有用である。さらに、埋込み可能な装置による送達系は、化合物または組成物の送達の特定のポイント（例えば、局所的部位、臓器）を標的とするために有用である。Ｎｅｇｒｉｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２２（６）：５６３（２００１）。代わりの送達方法が関与する持続放出技術をまた、本発明において使用することができる。例えば、ポリマー技術、持続放出技法およびカプセル化技法（例えば、ポリマー、リポソーム）に基づいた持続放出製剤はまた、本明細書において説明する化合物および組成物の送達のために使用することができる。
本発明を、下記の実施例においてさらに記載する。これらの例は例示のためにすぎず、いかなる方法によっても本発明を限定するものと解釈されないことを理解すべきである。
下記は、本発明の代表的な化合物の調製を記載する。均質であると記載されている化合物は、２５４ｎＭのＵＶ検出を伴う分析的逆相クロマトグラフ分析によって９０％以上の純度であると決定される（エナンチオマーを除いて）。融点は、摂氏温度で未修正のものとして報告する。質量スペクトルデータは、質量電荷比ｍ／ｚとして報告し、高分解能質量スペクトルデータについては、計算質量および実験による実測質量である［Ｍ＋Ｈ］＋が、中性式については、Ｍを報告する。特に断りのない限り、全ての反応物を撹拌し、窒素雰囲気下にて操作する。クロマトグラフィーのための溶離液は、酢酸エチルについてＥで、ヘキサンについてＨで示し、３０：７０のＥ：Ｈは、３０重量％の酢酸エチルおよび７０重量％のヘキサンの混合物を意味する。
（実施例１）
２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−フェニルブタンニトリル
２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（７．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（４．７６ｇ、１１９ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）で少しずつ処理した。数滴の２−フェニル酢酸メチルを加え、反応物を穏やかに温め、反応を開始させた。次に、２−フェニル酢酸メチル（３３．５ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテルで抽出した。水層を２ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた材料を、５：９５から５０：５０のＥ：Ｈ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体（１０．７５ｇ、８５％）として得た。MS (ES) m/z 266.
（実施例２）
５−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
２−（３−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−フェニルブタンニトリル（１０．６１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中）および濃ＨＣｌ（９ｍＬ）の混合物を、７０℃で加熱した。次いで、ヒドラジン一水和物（１１．６６ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を数分に亘りゆっくり加えた。次いで、混合物を一晩還流させた。反応物を、その最初の容量の２５％へと濃縮した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。このように得られた材料を、８０：２０から１００：０のＥ：Ｈ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．６３ｇ、１５％）を得た。
（実施例３）
２−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（０．９５１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および５−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．５９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流させた。冷却した反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。このように得られた材料を、０：１００から２０：８０のＥ：Ｈ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（１．０７ｇ、４９％）として得た。MS (ES) m/z 384.0.
（実施例４）
３−（２−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の２−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素−硫化メチル複合体（０．５０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。出発物質はまだ存在した。そのため反応物を０℃に冷却し、さらなるＢＦ３−ＳＭｅ２（０．５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加え、反応物を窒素流下に２時間置き、ジメチルスルフィドを除去した。水（１００ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチルで数度抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。このように得られた材料を、０：１００から３０：７０のＥ：Ｈ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（０．５５０ｇ、５７％）として得た。MS (ES) m/z 370.
（実施例５）
２−ベンジル−３−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（２−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール（０．２５５ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．４１４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．２５１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１６９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）および４Ａ分子篩（０．７００ｇ）の混合物を、空気にさらしながら６５時間撹拌した。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０：１００から３０：７０のＥ：Ｈ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、不純な化合物を得た。不純な材料を０：１００から１００：０のアセトニトリル：水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（０．２２８ｇ、６３％）として得た。MS (ES) m/z 523.8; HRMS: C27H20F3N3O3S+H+の計算値,524.12502;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 524.1251.
（実施例６）
２−ベンジル−３−（３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ジオキサン（５ｍｌ）中の３−（２−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール（０．１２５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（エチルスルホニル）ベンゼン（０．１６９ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（I）（０．０１３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０１８ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３３１ｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流させた。冷却した反応物に水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０：１００から３０：７０のＥ：Ｈ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、不純な化合物を得た。不純な材料を０：１００から１００：０のアセトニトリル：水勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固体（０．０６８ｇ、３７％）として得た。MS (ES) m/z 537.9; HRMS: C28H22F3N3O3S+H+の計算値,538.14067;実測値(ESI, [M+H]+を観察), 538.1408.
（実施例７）
３−（３−（３−（２−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−オール
この化合物を、１−ブロモ−３−（エチルスルホニル）ベンゼンの代わりに３−（３−ブロモフェニルスルホニル）プロパン−１−オールを使用して、実施例６におけるそれと同様に調製した。MS (ES) m/z 567.9; HRMS: C29H24F3N3O4S+H+の計算値,568.15124;実測値(ESI, [M+H]+を計算), 568.1512.
実施例１〜７の表題化合物の構造を下記に記載する。
Figure 2011507901
（実施例８）
生物実験
本発明の代表的な化合物を、従来の薬理試験手順において評価し、ＬＸＲに結合し、かつマクロファージなどのアテローム生成細胞からのコレステロール流出をもたらす遺伝子ＡＢＣＡ１をアップレギュレートするそれらの親和性を測定した。
ＬＸＲ活性化は、コレステロールの恒常性を維持するために重大な意味を持つことがあるが、脂肪酸代謝のその同時の調節は、血清および肝臓のトリグリセリドレベルの増加をもたらし得る。肝臓におけるＳＲＥＢＰ−１ｃ発現およびトリグリセリド合成に対する最小の影響で、コレステロール流出を活性化する選択的ＬＸＲモジュレーターは、改善された治療係数でアテローム性動脈硬化症の危険性を低下させ、代謝のバランスに対する有害作用の危険性を最小化することが期待されている。
したがって、ＬＸＲリガンドを、最初に無細胞ＬＸＲβおよびＬＸＲα競合結合アッセイにおいて同定した。ＬＸＲリガンドは、組織選択的な遺伝子調節についての遺伝子発現プロファイリングによってさらに特性決定した。選択的ＬＸＲモジュレーターは、ＡＢＣＡ１トランス活性化についてアゴニスト活性を示す。
行った試験手順および得た結果を、下記の項において簡潔に記載する。
Ｉ． ヒトＬＸＲβについてのリガンド結合試験の手順
ＩＩ． ヒトＬＸＲαについてのリガンド結合試験の手順
ＩＩＩ． ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子調節の定量分析
ＩＶ． 結果
Ｉ． ヒトＬＸＲβについてのリガンド結合試験の手順。
ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合を、本発明の代表的な化合物について下記の手順によって示した。
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、１００ｍＭのＴＲＩＳ（ｐＨ７．４、＋４℃）、８．６％グリセロール、０．１ｍＭのＰＭＳＦ＊、２ｍＭのＭＴＧ＊、０．２％ＣＨＡＰＳ（＊洗浄緩衝液中で使用しない）
トレーサー：３Ｈ Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチン化ｈＬＸＲβを発現している細胞からの大腸菌抽出物。抽出物は上記と同様の緩衝液中で作製したが、５０ｍＭのＴＲＩＳを有した。
１日目
ストレプトアビジンを洗浄し、フラッシュプレートを洗浄緩衝液でコーティングした。
受容体抽出物を希釈し、Ｂｍａｘ約４０００ｃｐｍとし、ウェルに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、それらを＋４℃で一晩保存した。
２日目
ＤＭＳＯ中で試験リガンドの希釈系列を作製した。
緩衝液中で放射性トレーサーの５ｎＭ溶液を作製した。
２５０μｌの希釈されたトレーサーと各濃度の希釈系列からの５μｌの試験リガンドとを混合した。
受容体でコーティングしたフラッシュプレートを洗浄した。
２００μｌ／ウェルのリガンド／放射標識混合物を受容体でコーティングしたフラッシュプレートに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、＋４℃で一晩インキュベートした。
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートを密封した。
プレート中の残存放射能を測定した。
ＩＩ． ヒトＬＸＲαについてのリガンド結合試験の手順。
ヒトＬＸＲαへのリガンド結合は、下記の手順によって本発明の代表的な化合物について示された。
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭのＫＣｌ、１００ｍＭのＴＲＩＳ（ｐＨ７．４、＋４℃）、８．６％グリセロール、０．１ｍＭのＰＭＳＦ＊、２ｍＭのＭＴＧ＊、０．２％ＣＨＡＰＳ（＊洗浄緩衝液中で使用しない）
トレーサー：３Ｈ Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチン化ｈＬＸＲαを発現している細胞からの大腸菌抽出物。抽出物は上記と同様の緩衝液中で作製したが、５０ｍＭのＴＲＩＳを有した。
１日目
ストレプトアビジンを洗浄し、フラッシュプレートを洗浄緩衝液でコーティングした。
受容体抽出物を希釈し、Ｂｍａｘ約４０００ｃｐｍとし、ウェルに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、それらを＋４℃で一晩保存した。
２日目
ＤＭＳＯ中で試験リガンドの希釈系列を作製した。
緩衝液中で放射性トレーサーの５ｎＭ溶液を作製した。
２５０μｌの希釈したトレーサーと各濃度の希釈系列からの５μｌの試験リガンドとを混合した。
受容体でコーティングしたフラッシュプレートを洗浄した。
２００μｌ／ウェルのリガンド／放射標識混合物を受容体でコーティングしたフラッシュプレートに加えた。
プレートをアルミ箔で包み、＋４℃で一晩インキュベートした。
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートを密封した。
プレート中の残存放射能を測定した。
ＩＩＩ． ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子調節の定量分析。
ＡＢＣＡ１遺伝子の調節に対する式（Ｉ）の化合物の作用を、下記の手順を使用して評価した。
材料および方法
細胞培養物：ＴＨＰ−１単球細胞系（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ−２０２）はアメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得て、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５５ｕＭのβ−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａ）中で培養した。細胞を９６ウェルフォーマット中に５０〜１００ｎｇ／ｍｌのホルバール１２，１３−ジブチレート（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）を含有する完全培地中で３日間７．５×１０４の密度で蒔き、接着性マクロファージへの分化を誘発した。分化したＴＨＰ−１細胞を、ホルバールエステルを欠いている培地中のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ−８７７９）に溶解した試験化合物またはリガンドで処理した。ＤＭＳＯの最終濃度は、培地容量の０．３％を超えなかった。用量反応作用を０．００１〜３０マイクロモル濃度の範囲で二連で測定し、ＲＮＡ単離の前に処理した細胞をさらに１８時間インキュベートした。ビヒクルで処理した刺激されていない細胞は、各プレート上に負の対照として含められた。ＬＸＲアゴニスト参照であるＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｊｏｓｈｕａ Ｒ．、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０００）、１４（２２）、２８３１〜２８３８）は１．０ｕＭで投与され、正の対照の役割をした。アンタゴニストモードで、研究中の化合物を、１５０ｎＭのＧＷ３９６５、トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミノ］−プロポキシ］−フェニル）−酢酸の存在下で分析する（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｊ．Ｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）、４５：１９６３〜１９６６．）。アンタゴニスト分析の結果を、％拮抗およびＩＣ５０（μＭ）として表す。
ＲＮＡ単離および定量化：全細胞ＲＮＡを、メーカーの提案に従ってＰｒｅｐＳｔａｔｉｏｎ６１００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａ）を使用して９６ウェルプレート中で培養した処理した細胞から単離した。リボヌクレアーゼを含有しない水中でＲＮＡを再懸濁させ、分析の前に−７０℃で保存した。ＲＮＡ濃度を、ＲｉｂｏＧｒｅｅｎ試験手順、＃Ｒ−１１４９０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）で定量化した。
遺伝子発現分析：ＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ７７００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によってＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｃｏｒｐ．の化学によるリアルタイムＰＣＲによって、メーカーの指示に従って遺伝子特異的ｍＲＮＡの定量化を行った。５０ｕｌの反応物中の全ＲＮＡの試料（５０〜１００ｎｇ）を、ワンステップＲＴ−ＰＣＲおよび標準的な曲線法を使用して二連または三連でアッセイし、特定のｍＲＮＡ濃度を推定した。遺伝子特異的プライマーおよびプローブセットの配列は、Ｐｒｉｍｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）で設計した。ヒトＡＢＣＡ１プライマーおよびプローブ配列は、フォワードＣＡＡＣＡＴＧＡＡＴＧＣＣＡＴＴＴＴＣＣＡＡ、リバースＡＴＡＡＴＣＣＣＣＴＧＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡ、およびプローブ６ＦＡＭ−ＴＡＡＡＧＣＣＡＴＧＣＣＣＴＣＴＧＣＡＧＧＡＡＣＡ−ＴＡＭＲＡである。Ｔａｑｍａｎ Ｇｏｌｄ ＲＴ−ＰＣＲについてはＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍのプロトコール、またはＱｕａｎｔｉｔｅｃｔプローブＲＴ−ＰＣＲについてはＱｉａｇｅｎのプロトコールに従ってＲＴおよびＰＣＲ反応を行った。ＡＢＣＡ１ｍＲＮＡの相対的レベルを、商業的に購入した（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）ＧＡＰＤＨ ｍＲＮＡまたは１８Ｓ ｒＲＮＡプローブ／プライマーセットを使用して規準化する。
統計：
ＲＮＡ試料の２連の評価の平均標準偏差および統計的有意性を、ＳＡＳ分析を使用したＡＮＯＶＡ、一元配置分散分析を使用して評価した。
試薬：
−ＧＡＰＤＨプローブおよびプライマー−Ｔａｑｍａｎ ＧＡＰＤＨ対照試薬４０２８６９または４３１０８８４Ｅ
１８ＳリボソームＲＮＡ−Ｔａｑｍａｎ１８Ｓ対照試薬４３０８３２９
１０Ｐａｃｋ Ｔａｑｍａｎ ＰＣＲコア試薬キット４０２９３０
Ｑｉａｇｅｎ ＱｕａｎｔｉｔｅｃｔプローブＲＴ−ＰＣＲ２０４４４３。
ＩＶ．結果
Figure 2011507901
Figure 2011507901
標準的な薬理試験手順において得た結果に基づいて、本発明の化合物は、ＬＸＲが媒介する疾患の治療または阻害に有用であることがある。特に、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の病変の治療および阻害、ＬＤＬコレステロールレベルの低下、ＨＤＬコレステロールレベルの増加、コレステロール逆輸送の増加、コレステロール吸収の阻害、心血管疾患（例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄）、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、症候群Ｘ、肥満症、脂質障害（例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬ）、認識力障害（例えば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する）、または結合組織病（例えば、骨関節炎もしくは腱炎）の治療または阻害に有用であることがある。
いくつかの本発明の実施形態を記載してきた。それにもかかわらず、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変形を行い得ることが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）を有する化合物
    Figure 2011507901
     ［式中、
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、または
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜１０個のＲａで置換されていてもよい）、または
    （ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜１０個のＲｂで置換されていてもよい）、または
    （ｉｖ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜１０個のＲｃで置換されていてもよい）、または
    （ｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜１０個のＲｄで置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
    （ｉ）１個のＲ６で置換されており、かつ
    （ｉｉ）１〜５個のＲｅで置換されていてもよく、
    Ｒ６は、ＷＡであり、
    Ｗは、出現するごとに独立に、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−であり、Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、もしくはＣ２〜６アルキニレン、−Ｗ１（Ｃ１〜６アルキレン）−、もしくは−（Ｃ１〜６アルキレン）Ｗ１−であり、
    Ｗ１は、出現するごとに独立に、−Ｏ−もしくは−ＮＲ７−であり、
    Ａは、出現するごとに独立に、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
    （ｉ）１個のＲ８で置換されており、かつ
    （ｉｉ）１〜５個のＲｇでさらに置換されていてもよく、
    Ｒ８は、出現するごとに独立に、
    （ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１１、または
    （ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または
    （ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
    （ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ、または
    （ｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
    （ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
    （ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）、
    または
    （ｖｉ）−ＮＲ１３Ｒ１４
    であり、
    Ｗ２は、出現するごとに独立に、結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキレン、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキレン）−、もしくは−ＮＲ７（Ｃ１〜６アルキレン）−であり、
    ｎは、出現するごとに独立に、１もしくは２であり、
    Ｒ９は、出現するごとに独立に、
    （ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲａで置換されていてもよい）、または
    （ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜５個のＲｂで置換されていてもよい）、または
    （ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ７〜Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、または
    （ｉｖ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立に、水素、Ｒ９、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルもしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）であり、または
    Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルもしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）を形成し、
    Ｒ１２は、出現するごとに独立に、水素またはＲ９であり、
    −ＮＲ１３Ｒ１４の出現するごとに、Ｒ１３およびＲ１４の１つは、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４のその他は、
    （ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９、または
    （ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または
    （ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または
    （ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル（それらの各々は、
    （ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
    （ｂ）１〜５個のＲａでさらに置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒ３、およびＲ４の各々は、独立に、
    （ｉ）水素、または
    （ｉｉ）ハロ、または
    （ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒ５は、
    （ｉ）水素、または
    （ｉｉ）ハロ、または
    （ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
    （ｉｖ）ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
    であり、
    Ｒａは、出現するごとに独立に、
    （ｉ）ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）、Ｃ７〜Ｃ１１アラルコキシ、６〜１１個の原子を含むヘテロアラルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルケニルオキシ、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、もしくはシアノ、または
    （ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒｂは、出現するごとに独立に、
    （ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）、Ｃ７〜Ｃ１１アラルコキシ、６〜１１個の原子を含むヘテロアラルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニルオキシ、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、もしくはシアノ、または
    （ｉｉ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニル、３〜１０個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、または
    （ｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒｃは、出現するごとに独立に、
    （ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲａで置換されていてもよい）、または
    （ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜５個のＲｂで置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒｄは、出現するごとに独立に、
    （ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜５個のＲａで置換されていてもよい）、または
    （ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル（それらの各々は、１〜５個のＲｂで置換されていてもよい）
    であり、
    Ｒｅは、出現するごとに独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲｍＲｎ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはシアノであり、
    Ｒｇは、出現するごとに独立に、
    （ｉ）ハロ、ＮＲｍＲｎ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル
    であり、
    Ｒｈは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルコキシもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニルオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｃで置換されていてもよい）、もしくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシもしくは５〜１０個の原子を含むヘテロアリールオキシ（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）であり、
    ＲｍおよびＲｎの各々は、出現するごとに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである］、
    またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ２が、（ａ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｂ）１〜２個のＲｅで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、（ａ）１個のＲ６で置換されており、かつ（ｂ）１個のＲｅで置換されていてもよい、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、式（Ａ−２）を有し、
    Figure 2011507901
     式中、
    （ｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素であり、または
    （ｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅであり、他の２つは、水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々が、水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｗが、−Ｏ−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａが、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜４個のＲｇで置換されていてもよい、Ｃ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａが、（ａ）１個のＲ８で置換されており、かつ（ｂ）１〜４個のＲｇで置換されていてもよい、フェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａが、式（Ｂ−１）を有し、
    Figure 2011507901
     式中、
    ＲＡ３およびＲＡ４の１つは、Ｒ８であり、ＲＡ３およびＲＡ４のその他は、水素であり、
    ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々は、独立に、水素またはＲｇである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ８が、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｗ２が、結合であり、ｎが、２である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ９が、１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０または請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１０または請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ９が、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ９が、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルである、請求項１０または請求項１１に記載の化合物。
  16. Ｒａが、ヒドロキシルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、式（Ｃ−１）を有し、
    Figure 2011507901
     式中、
    （ｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素であり、または
    （ｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅであり、他の２つは、水素であり、
    ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６の１つは、Ｒ８であり、その他は、各々独立に、水素またはＲｇである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々が、水素である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｗが、−Ｏ−である、請求項１７または請求項１８に記載の化合物。
  20. ＲＡ３およびＲＡ４の１つが、Ｒ８であり、ＲＡ３およびＲＡ４のその他が、水素であり、ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々が、独立に、水素またはＲｇである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ＲＡ３が、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９である、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｗ２が、結合であり、ｎが、２である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ９が、１〜２個のＲａで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ９が、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ９が、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキルである、請求項２１または請求項２２に記載の化合物。
  27. Ｒａが、ヒドロキシルである、請求項２７に記載の化合物。
  28. ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６の各々が、水素である、請求項２０から２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アラルキルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、１〜５個のＲｃで置換されていてもよいベンジルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ３およびＲ４の各々が、水素である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ５が、
    （ｉｉ）ハロ、または
    （ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
    （ｉｖ）シアノである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ５が、ＣＦ３である、請求項３４に記載の化合物。
  36. 式（ＶＩ）を有し、
    Figure 2011507901
     式中、
    Ｒ１は、
    （ｉ）水素、または
    （ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、または
    （ｉｉｉ）フェニルもしくは５〜６個の原子を含むヘテロアリール（それらの各々は、１〜５個のＲｄで置換されていてもよい）、または
    （ｉｖ）１〜５個のＲｃで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１１アラルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４の各々は、独立に、
    （ｉ）水素、または
    （ｉｉ）ハロ、または
    （ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）であり、
    Ｒ５は、
    （ｉｉ）ハロ、または
    （ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（それらの各々は、１〜３個のＲａで置換されていてもよい）、または
    （ｉｖ）シアノであり、
    （ｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の各々は、水素であり、または
    （ｉｉ）Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４の１つは、Ｒｅであり、他の２つは、水素である、請求項１に記載の化合物。
  37. ２−ベンジル−３−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
    ２−ベンジル−３−（３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；および
    ３−（３−（３−（２−ベンジル−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−オール；
    またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  38. 請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
  39. 肝臓Ｘ受容体が媒介する疾患または障害を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  40. アテローム性動脈硬化症を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  41. 心血管疾患を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  42. 前記心血管疾患が、急性冠動脈症候群または再狭窄である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記心血管疾患が、冠動脈疾患である、請求項４１に記載の方法。
  44. 症候群Ｘを予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  45. 肥満症を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  46. 異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬから選択される１つまたは複数の脂質障害を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  47. アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  48. Ｉ型またはＩＩ型糖尿病を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  49. 炎症性疾患を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  50. 前記炎症性疾患が、関節リウマチである、請求項４９に記載の方法。
  51. 結合組織病を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  52. 式（Ｉ）の化合物が、軟骨分解を阻害し、軟骨再生を誘発する、請求項５１に記載の方法。
  53. 式（Ｉ）の化合物が、アグリカナーゼ活性を阻害する、請求項５２に記載の方法。
  54. 式（Ｉ）の化合物が、骨関節病変における炎症誘発性サイトカインの合成を阻害する、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記結合組織病が、骨関節炎または腱炎である、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５１に記載の方法。
  57. 皮膚の老化を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  58. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５７に記載の方法。
  59. 式（Ｉ）の化合物が局所的に投与される、請求項５７に記載の方法。
  60. 前記皮膚の老化が、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、またはこれらの組合せに由来する、請求項５７に記載の方法。
  61. 対象において肝臓Ｘ受容体が媒介する疾患もしくは障害、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、症候群Ｘ、肥満症、アルツハイマー病、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病、炎症性疾患、または異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬから選択される１種もしくは複数の脂質障害の予防または治療において使用するための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシドおよび／もしくは薬学的に許容できる塩。
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