BR112016022105B1

BR112016022105B1 - Derivados de 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo[1,5- a]pirazina substituídos e derivados de 5,6,7,8-tetrahidro-4h-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina como inibidores do ros1 e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BR112016022105B1
Application number: BR112016022105-2A
Authority: BR
Inventors: Laurence Anne Mevellec; Elisabeth Therese Jeanne Pasquier; Sophie Descamps; Guillaume Jean Maurice Mercey; Berthold Wroblowski; Jorge Eduardo Vialard; Lieven Meerpoel; Matthieu Ludovic Jeanty; Thierry François Alain Jean Jousseaume
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2014-03-27
Filing date: 2015-03-26
Publication date: 2023-01-31
Also published as: KR20160137576A; KR102455519B1; JP6522646B2; CA2940918A1; BR112016022105A2; CA2940918C; CN106164076B; US10280170B2; EP3129376B1; JP2017508779A; AU2015238296B2; MX2016012668A; EA032255B1; WO2015144799A1; EP3129376A1; US20170174690A1; MX367914B; CN106164076A; AU2015238296A1; IL247947B

Abstract

DERIVADOS DE 4,5,6,7-TETRA-HIDRO- PIRAZOLO[1,5- a ]PIRAZINA SUBSTITUÍDOS E DERIVADOS DE 5,6,7,8-TETRA-HIDRO-4 H -PIRAZOLO[1,5- a ][1,4]DIAZEPINA COMO INIBIDORES DO ROS1. A presente invenção refere-se a derivados de 4,5,6 ,7-tetra- hidro-pirazolo[1,5- a ]pirazina substituídos e a derivados de 5,6,7,8- tetra-hidro-4 H -pirazolo[1,5- a ][1,4]diazepina de fórmula (I) em que as variáveis têm o significado definido nas reivindicações. Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores do ROS1. A invenção também se refere a processos para a preparação desses compostos novos, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como princípio ativo, bem como à utilização dos referidos compostos como medicamento.

Description

Área da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a derivados de 4,5,6,7-tetra- hidro-pirazolo[1,5-a]pirazina substituídos e a derivados de 5,6,7,8- tetra-hidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina, úteis como inibidores do ROS1. A invenção se refere adicionalmente a processos para a preparação de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como um ingrediente ativo, bem como ao uso dos referidos compostos como um medicamento.

Antecedentes da Invenção

[002] O Ros1 é um receptor tirosina cinase intimamente relacio nado com as cinases ALK e LTK, com base na semelhança de sequências dos seus domínios cinase. A proteína Ros1 é composta por um domínio extracelular que contém várias repetições do tipo fibronec- tina e um domínio cinase citoplasmático. A função do Ros1 não foi completamente elucidada, mas a presença de domínios fibronectina sugere um papel na adesão celular ou interações com a matriz extracelular. No entanto, ainda não foram identificados ligandos Ros1 endógenos. A sua expressão em humanos adultos foi detectada em vários tecidos tais como rins, cerebelo e trato gastrointestinal, mas parece ser baixa ou ausente em outros tecidos. A sua expressão nos rins e intestinos em desenvolvimento sugere que pode ter um papel na transição epitelial-mesenquimal. Ratinhos deficientes em ROS1 são saudáveis e viáveis, mas os machos são inférteis devido a defeitos no epidídimo que resultam em maturação incompleta dos espermatócitos.

[003] Foram detectados vários rearranjos genômicos distintos envolvendo o ROS1 em uma variedade de cânceres, incluindo o câncer dos pulmões de células não pequenas (NSCLC), glioblastoma, co- langiocarcinoma, câncer colorretal, adenocarcinoma gástrico, câncer dos ovários, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelioide, melanoma, e tumores miofibroblásticos inflamatórios. Estes rearranjos resultam em proteínas que contêm o domínio cinase C-terminal do Ros1 fundido aos domínios N-terminal de um número de diferentes proteínas não relacionadas. Várias destas proteínas de fusão mostraram ser on- cogênicas. A expressão em fibroblastos promove a sua proliferação, crescimento em ágar macio, e capacidade para formar tumores em ratinhos. A expressão em células murinas Ba/F3 torna-as independentes da IL-3 para o crescimento e promove a sua capacidade para formar tumores em ratinhos (Takeuchi K, et al., Nat Med. 2012, 18:37881; Gu TL, et al., PLoS One 2011, 6:e15640). A taxa de fusões Ros1 oncogênicas é geralmente baixa, variando entre 1-2% em NSCLC (Kim MH, et al., Lung Cancer 2014, 83:389-95; Takeuchi K, et al., Nat Med. 2012, 18:378-81; Davies KD, et al., Clin Cancer Res. 2012, 18:4570-9; Li C, et al., PLoS One 2011, 6:e28204; Rimkunas VM, et al., Clin Cancer Res. 2012, 18:4449-57), mas pode ser relativamente elevada em outros cânceres, até 9% no colangiocarcinoma (Gu TL, et al., PLoS One 2011, 6(1):e15640) e 17% em tumores spitzoide (melanoma) (Wiesner T, et al., Nat Commun. 2014, 5:3116).

[004] Dada a semelhança entre os domínios cinase de ALK e Ros1, muitos inibidores de ALK também inibem o Ros1. A inibição do Ros1 afeta negativamente a proliferação de células Ba/F3 manipuladas que expressam proteínas de fusão Ros1, bem como a proliferação de células HCC78 derivadas de pacientes NSCLC que possuem uma fusão SLC34A2-ROS1. A inibição do Ros1 também afeta negativamente o crescimento de tumores Ba/F3 e HEK293 manipulados con- tendo proteínas de fusão Ros1 em ratinhos.

[005] Recentemente, entrou em testes clínicos um determinado número de inibidores descritos como tendo atividade sobre Ros1. O primeiro, crizotinib (Xalkori®), mostrou reduzir tumores e prolongar significativamente a sobrevivência em pacientes com rearranjos no ROS1. Porém, após uma resposta inicial, é verificada resistência, e em um relato isto foi relacionado com uma mutação G2032R no domínio cinase Ros1 que se espera afetar a ligação ao crizotinib.

[006] A patente WO-2004/058176 divulga compostos de pirazol acíclicos para a inibição da proteína cinase-2 ativada por uma proteína cinase ativada por mitógenos.

[007] A publicação J. Med. Chem., 2011, 54, 5820-5835 divulga derivados do pirazol como inibidores da fosfodiesterase do subtipo 10.

[008] Existe assim uma forte necessidade de novos inibidores da cinase Ros1, abrindo assim novos caminhos para o tratamento ou prevenção do câncer, em particular do câncer do pulmão de células não pequenas (especificamente adenocarcinoma), colangiocarcinoma, glioblastoma, câncer colorretal, adenocarcinoma gástrico, câncer dos ovários, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelioide, tumores miofibroblásticos inflamatórios, câncer da mama e leucemia mielógena crônica. Em uma modalidade particular, há necessidade de inibidores da cinase Ros1 que não sejam afetados por mutações que anulam a inibição da primeira onda de inibidores do Ros1.

[009] É consequentemente um objetivo da presente invenção proporcionar tais compostos.

Sumário da Invenção

[0010] Foi descoberto que os compostos da presente invenção são úteis como inibidores do ROS1. Os compostos de acordo com a invenção e suas composições, podem ser úteis para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento do câncer, em particular do câncer do pulmão de células não pequenas (especificamente adeno-carcinoma), colangiocarcinoma, glioblastoma, câncer colorretal, ade-nocarcinoma gástrico, câncer dos ovários, angiossarcoma, hemangio- endotelioma epitelioide, tumores miofibroblásticos inflamatórios, câncer da mama e leucemia mielógena crônica, e outros semelhantes.

[0011] Esta invenção refere-se a compostos de fórmula (I),

tautômeros e formas estereoisoméricas dos mesmos, em que y1 é CR7a ou N; y2 é CH ou N; R7a é hidrogênio, um grupo halogênio, trifluorometila ou cia- no; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CHs), um grupo metila, -CH2OH, halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um grupo R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH- ou -N=CH-NH-; X é -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou C1-6alquila; R1a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxi- la; alquila C1-6 substituído por um -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b; R2a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxi- la; ou alquila C1-6 substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NR9aR9b, ciano e alquilóxi C1-4; R2b é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; um grupo alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquil C1-6 óxi; alquila C1-6 substituído por um grupo ciano; ou alquila C1-6 substituído por um grupo -NR9aR9b; R3 é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 carbonil- opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquil C1-6carbonil-; RwaRwbN-alquil C1-6carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 carbonilóxi-; alquila C1-6 substituído por um grupo R11; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um grupo -NRwaRwb; alcenila C2-6; alcinila C2-6; hidroxialcenila C2-6; hidroxialcinila C2-6; alquil C1-6 oxialcenila C2-6; alquil C1-6 oxialcinila C2-6; alcenila C2-6 substituído por um grupo -NRwaRwb; alcinila C2-6 substituído por um grupo -NRwaRwb; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo -NRwaRwb; -alquil CI-6-C(RI3)=N-O-RI3; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2- NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -(C=O)-RI4; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo R14; alquila C1-6 substituído por um grupo R14; alcenila C2-6 substituído por um grupo R14; alcinila C2-6 substituído por um grupo R14; ou R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O- ou -C(=O)-; Z é -CHR6- ou -CH2-C=C-; R6 é hidrogênio; um grupo alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C14 substituído por um grupo -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b;

[0012] O anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; alquila C1-4 ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4):

R9a e R9b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo mono ou poli-haloalquila C1-4; alquil C1-4 carbonil-; alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-4 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos alquil C1-4 óxi, ciano, amino e mono ou di(alquil Ci-4)amino; Rioa e Riob representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo alquila C1-4; cianoalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um grupo NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo - C(=O)-NR9aR9b; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada alquila C16 é opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidroxila; R14; alquila C1-6 substituído por um grupo R14; -(C=O)-RI4; alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; mono ou poli- haloalquil C1-6 carbonil- substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6 substituído por um ou dois grupo hidroxila; mono ou poli-haloalquil C1-6 carbonil-; alquila C1-6 substituído por um grupo -Si(CHs)3; -S(=O)2-alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halogênio; -S(=O)2-NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -S(=O)2-alquila C1-6, em que o grupo -S(=O)2-alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halogênio; alquila C1-6 substituído por um grupo -S(=O)2-NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -NH-S(=O)2-alquila C16 em que -NH-S(=O)2-alquila C1-6 é opcionalmente substituído em um átomo de carbono com um ou mais substituintes halogênio; alquila C1-6 substituído por um grupo -NH-S(=O)2-NR9aR9b; mono ou poli-haloalquila C1-4; ou alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; R11 é um grupo ciano; -NRwaRwb; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-alquila C1-6; -NRn-S(=O)2-NR9aR9b; alquil C1-6carbonilóxi-; -C(=O)-NRwaRwb; -O-C(=O)-NRwaRwb; -COOH; -P(=O)(OH)2; ou -P(=O)(O-alquila CI-4)2; R12 é um grupo -NR9aR9b, alquil C1-6 óxi, ou ciano; Ri3 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-4; Ri4 é uma cicloalquila C3-8; ou uma heterociclila saturada de 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil CI-6ÓXÍ e NR9aR9b; (xi) é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, alquil C1-4 óxi e hidroxila; R5a e R5c são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; alquila C1-6; alquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; alquila C1-6 substituídos com um grupo -NR9aR9b; alquila C1-6 substituídos com um grupo ciano; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 óxi substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquil C1-6 óxi em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil CI-6ÓXÍ subs-tituídos com um grupo ciano; e alquil C1-6 óxi substituídos com um grupo —NR9aR9b; R5b é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 op-cionalmente substituído por um grupo ciano; hidroxila; ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-4 óxi; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; alquil C1-6-O- carbonil-; ou alquil C1-6 óxi substituído por um grupo R12; e os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos do mesmo.

[0013] A presente invenção refere-se a métodos para a prepara ção de compostos da presente invenção e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

[0014] Verificou-se que os compostos da presente invenção ini bem o ROS1 e, por conseguinte, podem ser úteis para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento do câncer, em particular do câncer do pulmão de células não pequenas (especificamente adenocarcinoma), colangiocarcinoma, glioblastoma, câncer colorretal, adenocarcinoma gástrico, câncer dos ovários, angiossarcoma, hemangio- endotelioma epitelioide, tumores miofibroblásticos inflamatórios, câncer da mama e leucemia mielógena crônica, e outros semelhantes. Os compostos da presente invenção também podem ter utilidade na contracepção masculina.

[0015] Tendo em vista a farmacologia acima mencionada dos compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, resulta que eles podem ser adequados para uso como um medicamento.

[0016] Em particular, os compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, podem ser adequados no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de câncer.

[0017] A presente invenção diz também respeito ao uso de com postos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para a inibição do ROS1, para o tratamento ou prevenção de câncer.

[0018] A presente invenção será agora adicionalmente descrita. Nas seguintes passagens, são definidos em mais detalhe diferentes aspetos da invenção. Cada aspeto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspeto ou aspetos, salvo se claramente indicado o contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.

Descrição Detalhada

[0019] Na descrição dos compostos da invenção, os termos usa dos são para ser interpretados de acordo com as seguintes definições, a não ser que o contexto dite o contrário.

[0020] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer fórmula (por exemplo, fórmula (I)), sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em todas as outras ocorrências.

[0021] Sempre que o termo "substituído" é usado na presente in venção, se pretende, salvo indicação em contrário ou se for claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidrogênios, em particular de 1 a 3 hidrogênios, preferencialmente de 1 ou 2 hidrogênios, mais preferencialmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão que utiliza "substituído", estão substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que não seja excedida a valência normal, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, isto é, um composto que seja suficientemente robusto para resistir ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacio- nal, e formulação em um agente terapêutico.

[0022] Sempre que um radical ou grupo for definido como estando "opcionalmente substituído" na presente invenção, se pretende significar que o referido radical ou grupo não está substituído ou está substituído.

[0023] As linhas desenhadas entre os substituintes e os sistemas de anel indicam que a ligação pode ser feita a qualquer um dos átomos adequados do anel.

[0024] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros) como usado aqui, se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquila C1-6 contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila C3-6 contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi C1-4 contém de 1 a 4 átomos de carbono, e assim por diante.

[0025] O termo "halo" como grupo ou parte de um grupo é genéri co para flúor, cloro, bromo, iodo, salvo se indicado em contrário ou se for claro a partir do contexto.

[0026] O termo 'mono ou poli-haloalquila C1-4' ou 'mono ou poli- haloalquila C1-6' tal como aqui usado como grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 como aqui definido, em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio estão substituídos por outro grupo. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, logo a 'mono ou poli-haloalquila C1-4' ou a 'mono ou poli-haloalquila C1-6' pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem a fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e similares.

[0027] O termo "alquila C1-6", como grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical hidrocarbila de Fórmula CnH2n+1, em que n é um número que varia de 1 a 6. Os grupos alquila C1-6 compreendem de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente de 1 a 2 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados, e podem ser substituídos como aqui indicado. Quando um subscrito é aqui utilizado após um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o gru- po denominado pode conter. Assim, por exemplo, uma alquila Ci-6 inclui todos os grupos alquila lineares ou ramificados, contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, e inclui assim, por exemplo, grupos metila, etila, n -propila, i-propila, 2-metil-etila, butila e seus isômeros (por exemplo, n -butila, iso butila e terc-butila), pentila e seus isômeros, hexila e seus isômeros, e similares.

[0028] O termo "alquila C1-4", como grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical hidrocarbila de Fórmula CnH2n+1, em que n é um número que varia de 1 a 4. Os grupos alquila C1-4 compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono. Os grupos alquila C1-4 podem ser lineares ou ramificados, e podem estar substituídos como aqui indicado. Quando um subscrito é aqui utilizado após um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter.

[0029] Alquila C1-4 inclui todos os grupos alquila lineares, ou rami ficados, com 1 a 4 átomo de carbono, e inclui assim metila, etila, n - propila, i-propila, 2-metil-etila, butila e seus isômeros (por exemplo, n - butila, iso butila e terc -butila), e similares.

[0030] O termo "alquilóxi C1-6 " como grupo ou parte de um grupo se refere a um radical com a Fórmula -ORb, em que Rb é uma alquila C1-6. Exemplos não limitantes de grupos alquilóxi adequados incluem o metilóxi, etilóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec -butilóxi, terc-butilóxi, pentilóxi, e hexilóxi.

[0031] O termo "alquilóxi C1-4 " como grupo ou parte de um grupo se refere a um radical com a Fórmula -ORc, em que Rc é uma alquila C1-4. Exemplos não limitantes de grupos alquil C1-4 óxi adequados incluem o metilóxi (também metóxi), etilóxi (também etóxi), propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi.

[0032] O termo "alquilcarbonila C1-6", como grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical -C(=O)-alquila C1-6. O termo "alquilcar- bonila C1-4", como grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical -C(=O)-alquila C1-4.

[0033] O termo "cicloalquila C3-8", isoladamente ou em combina ção, se refere a um radical de um hidrocarboneto saturado cíclico que possui de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de ciclo- alquilas C3-8 adequadas incluem a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila e ciclooctila.

[0034] O termo "cicloalquila C3-6", isoladamente ou em combina ção, se refere a um radical de um hidrocarboneto saturado cíclico que possui de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de ciclo- alquilas C3-6 adequadas incluem a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0035] O termo "alcenila C2-4" ou "alcenila C2-6", tal como aqui utili zado como grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo de um hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 4 ou de 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla carbono carbono tal como, mas não limitado a, etenila, propenila, butenila, pentenila, 1- propen-2-ila, hexenila e similares.

[0036] O termo "alcinila C2-4" ou "alcinila C2-6", tal como aqui utili zado como grupo ou parte de um grupo, se refere a um grupo de um hidrocarboneto linear ou ramificado com 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ligação tripla carbono carbono.

[0037] O termo "cianoC1-6alquila" designa uma alquila C1-6 substi tuída por um grupo ciano.

[0038] O termo "hidroxiC2-6alcenila" designa uma alcenila C2-6 substituída por um grupo hidróxi.

[0039] O termo "hidroxiC2-6alcinila" designa uma alcinila C2-6 subs tituída por um grupo hidróxi.

[0040] Em particular, as heterociclilas saturadas de 4, 5 ou 6 membros (por exemplo na definição de R14), contêm 1, 2 ou 3 heteroá- tomos selecionados de O, S e N, em particular 1 ou 2 heteroátomos, em particular selecionados de O e N.

[0041] Exemplos de heterociclilas saturadas de 4, 5 ou 6 membros incluem, mas não se limitam a, pirrolidinila, dioxolanila, oxazolidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, e outras semelhantes.

[0042] Exemplos de heterociclilas aromáticas de 6 membros con tendo um ou dois átomos de nitrogênio (por exemplo na definição do anel A), incluem, mas não se limitam a, pirimidinila, piridinila, pirazinila e outras semelhantes.

[0043] Exemplos de heterociclilas parcialmente saturadas de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio (por exemplo na definição do anel A), incluem, mas não se limitam a, 1,2,3,6-tetra- hidro-piridinila e outras semelhantes. Em uma modalidade particular, a 1,2,3,6-tetra-hidro-piridinila está ligada pelo seu átomo de nitrogênio a um Y variável.

[0044] Exemplos de heterociclilas saturadas de 6 membros con tendo um ou dois átomos de nitrogênio (por exemplo na definição do anel A), incluem, mas não se limitam a, piperidinila e outras semelhantes. Em uma modalidade particular, a piperidinila está ligada pelo seu átomo de nitrogênio ao anel pirazolila.

[0045] No caso de R7a ser tomado conjuntamente com um R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH-, se preten- a —CH=CH-NH- de que o CH na posição alfa esteja ligado ao átomo de carbono na posição de y1, tal como se mostra abaixo de forma cla-ra:

[0046] No caso de R7a ser tomado conjuntamente com um R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -N=CH-NH-, se pretende que o nitrogênio na posição alfa esteja ligado ao áto mo de carbono na posição de y1, tal como se mostra abaixo de forma clara:

[0047] No caso de X ser -CH2-CHR1-, se pretende que o átomo de carbono com o substituinte RI esteja ligado ao átomo de nitrogênio do anel pirazol.

[0048] No caso de Z ser -CH2-C=C-, se pretende que o grupo CH2 esteja ligado a um Y variável.

[0049] Será evidente que quando um substituinte Rs em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z é tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, se formam compostos de fórmula (I-a-1), (I-a-2), (I-a-3) e (I-a-4):

[0050] O termo "sujeito" como aqui utilizado se refere a um animal, preferencialmente a um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou humano), mais preferencialmente um humano, que é ou foi o objeto de tratamento, observação ou experimento.

[0051] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utilizado designa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecidos, animal ou humano que está sendo pesquisada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio ou a reversão dos sintomas da doença ou distúrbio que está a ser tratado.

[0052] O termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0053] O termo "tratamento", tal como aqui utilizado, se destina a se referir a todos os processos em que possa existir um retardamento, interrupção, paragem ou terminação do progresso de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[0054] O termo "compostos da invenção", tal como aqui utilizado, se destina a incluir os compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.

[0055] Conforme usado no presente documento, qualquer fórmula química com ligações mostradas apenas como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisôme- ro possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0056] Sempre que um dos sistemas de anel está substituído por um ou mais substituintes, esses substituintes podem substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono ou nitrogênio do sistema de anel.

[0057] Anteriormente e doravante, o termo "composto de Fórmula (I)" se destina a incluir os seus estereoisômeros e as suas formas tau- toméricas.

[0058] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante no presente documento, são usados indistintamente.

[0059] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0060] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens no espelho não sobreponíveis uma do outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.

[0061] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisôme ros que não são enantiômeros, isto é. eles não estão relacionados como imagens no espelho. Se um composto contém uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diaste- reômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.

[0062] O significado de todos estes termos, ou seja, enantiômeros, diastereoisômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido do perito.

[0063] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam a luz polarizada plana.

[0064] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, isto é, associado a menos do que 50%, preferencialmente menos do que 20%, mais preferencialmente menos do que 10%, ainda mais preferencialmente menos do que 5%, em particular menos do que 2% e mais preferencialmente menos do que 1 % dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto de Fórmula (I) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto de Fórmula (I) está por exemplo especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto de Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como cis, isto significa que o compos- to está substancialmente isento do isômero trans.

[0065] Alguns dos compostos de Fórmula (I) também podem exis tir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[0066] Resulta que um único composto pode existir tanto na forma estereoisomérica como tautomérica.

[0067] Para uso terapêutico, sais dos compostos de Fórmula (I), N-óxidos e solvatos dos mesmos são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

[0068] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, como mencionados anteriormente ou doravante, se destinam a compreender as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicas terapeuti- camente ativas que os compostos de Fórmula (I), N-óxidos e solvatos dos mesmos são capazes de formar. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúri- co, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butano- dioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p -aminossalicílico, pamoico e similares. Reciprocamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

[0069] Os compostos de Fórmula (I), N-óxidos e solvatos dos mesmos contendo um próton ácido podem ser também convertidos em suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal básicas apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amô- nia, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilamina, dimetilamina, dieti- lamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilami- na, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzati- na, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais como aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com um ácido na forma de ácido livre.

[0070] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adi ção de solvente que os compostos de Fórmula (I) são capazes de formar, bem como os N-óxidos e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[0071] Os compostos da invenção como preparados nos proces sos descritos em baixo, podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular de misturas racêmicas de enantiôme- ros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Um modo de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I), e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra de forma estereoespecífica. Preferencialmente, se se desejar um estereoisômero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

[0072] No enquadramento deste pedido, um elemento, em particu lar quando mencionado em relação a um composto de Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento, tanto ocorrendo naturalmente como sendo sinteticamente produzido, tanto com abundância natural como em uma forma isotopicamente enriquecida. Os compostos radiomarcados de Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado a partir do grupo que consiste em 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferencialmente, o isótopo radioativo é 2H.

[0073] Em particular os compostos deuterados se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[0074] Como usado na especificação e nas reivindicações adjun tas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" também incluem referentes plurais, salvo se o conteúdo claramente ditar o contrário. Por exemplo, "um composto" significa 1 composto ou mais do que 1 composto.

[0075] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a no vos compostos de Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoiso- méricas, em que y1 é CR7a ou N; y2 é CH; R7a é hidrogênio; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, —NH(CH2CH3), um grupo metila, -CH2OH, halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um grupo R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH- ou -N=CH-NH-; X é -CRIRIS-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou Ci—6alquila; Ria é hidrogênio; R2a é hidrogênio; um grupo alquila Ci—e; mono ou poli- haloalquila CI-6; alquila Ci—e substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila Ci—e substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo -NR9aR9b, ciano e alquil Ci—4 óxi; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2— CH2-, -CH2-NR2C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2—CH2—CH2— CH2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; um grupo alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila Ci—e; alquil Ci—e óxi; alquila Ci—e substituído por um grupo ciano; ou alquila Ci—e substituído por um grupo —NR9aR9b; R3 é hidrogênio; um grupo alquila Ci—e; mono ou poli- haloalquila Ci—e; alquila Ci—e substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila Ci—e substituído por um ou dois grupos hidroxila e um alquil Ci—e óxi; alquil Ci—e carbonil— opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli—haloalquil Ci—ecarbonil—; RioaRiobN—alquil Ci—e carbonil—; alquil Ci—e—O—carbonil—; alquil Ci—ecarbonilóxi—; alquila Ci—e substituído por um grupo Rii; alquil Ci—e óxi opcionalmente substituído por um grupo —NRioaRiob; alquila Ci—e substituído por um ou dois gru— pos hidroxila e um grupo -NRioaRiob; -S(=O)2-alquila Ci-β; -S(=O)2- NR9aR9b; alquila Ci-β substituído por um grupo -(C=O)-Ri4; alquila Ci-β substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo R14; alquila Ci-β substituído por um grupo Ri4; ou Ri4; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O- ou -C(=O)-; em particular Y é -O-; Z é -CHRβ- ou -CH2-C=C-; Rβ é hidrogênio; um grupo alquil Ci-4-O-carbonil-; alquila Ci-4; alquila Ci-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila Ci- 4 substituído por um grupo -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b;

[0076] O anel A é uma fenila ou uma heterociclila de β membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, em particular uma fenila ou uma heterociclila aromática de β membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil Ci-4 óxi; hidroxila; ciano; alquila Ci-4 ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte Rβ de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-i), (a-2), (a-3) ou (a-4); R9a e R9b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo mono ou poli-haloalquila Ci-4; alquil Ci-4 carbonil-; alquil Ci-4-O-carbonil-; alquila Ci-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila Ci-4 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos alquil Ci-4 óxi, ciano, amino e mono ou di(alquil Ci-4)amino; Rioa e Riob representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo alquila C1-4; cianoalquila Ci-e; alquila C1-6 substituído por um grupo NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -C(=O)-NR9aR9b; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada alquila C1-6 é opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 carbo- nil-; alquil C1-6-O-carbonil-; mono ou poli-haloalquil C1-6 carbonil- substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquil C1-6 carbonil-; mono ou poli- haloalquila C1-4; ou alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; R11 é um grupo ciano; -NRwaRwb; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-alquila C1-6; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; alquil C1-6carbonilóxi-; -C(=O)-NRwaRwb; -O-C(=O)-NRwaRwb; -COOH; -P(=O)(OH)2; ou -P(=O)(O-alquila C1-4)2; R12 é um grupo -NR9aR9b, alquil C1-6 óxi, ou ciano; R13 é hidrogênio ou alquila C1-4; R14 é uma heterociclila saturada de 4, 5 ou 6 membros op-cionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil C1-6 óxi e NR9aR9b; x1 é CR5a ou N; x2 é CR5b; x3 é CR5c ou N; cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, alquil C1-4 óxi e hidroxila; Rδa e Rδc são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; alquila Ci-β; alquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; alquila C1-6 substituídos com um grupo -NR9aR9b; alquila C1-6 substituídos com um grupo ciano; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 óxi substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquil C1-6 óxi em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil CI-6ÓXÍ subs-tituídos com um grupo ciano; e alquil C1-6 óxi substituídos com um grupo —NR9aR9b; Rδb é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; hidroxila; ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil Ci-4óxi; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; alquil C1-6-O- carbonil-; ou alquil C1-6 óxi substituído por um grupo R12; e os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos do mesmo.

[0077] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a no vos compostos de Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoiso- méricas, em que yi é CR?a ou N; y2 é CH; R?a é hidrogênio; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), um grupo metila, -CH2OH, halogênio ou ciano; ou quando yi representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um grupo R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH- ou -N=CH-NH-; X é -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou C1-6alquila; R1a é hidrogênio; R2a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-6 substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo -NR9aR9b, ciano e alquil C1-4 óxi; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; um grupo alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquil C1-6 óxi; alquila C1-6 substituído por um grupo ciano; ou alquila C1-6 substituído por um grupo -NR9aR9b; R3 é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 carbonil- opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquil C1-6carbonil-; RwaRwbN-alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6carbonilóxi-; alquila C1-6 substituído por um grupo R11; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um grupo -NRwaRwb; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo -NRwaRwb; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2- NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -(C=O)-RI4; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo R14; alquila C1-6 substituído por um grupo R14; ou R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O- ou -C(=O)-; em particular Y é -O-; Z é -CHR6- ou -CH2-C=C-; R6 é hidrogênio; um grupo alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-4 substituído por um grupo -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b;

[0078] O anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio; ou um substituinte Rs em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4); R9a e R9b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo mono ou poli-haloalquila C1-4; alquil C1-4 carbonil-; alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-4 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos alquil C1-4 óxi, ciano, amino e mono ou di(alquil C^amino; R10a e R10b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo alquila C1-4; cianoalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um grupo NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -C(=O)-NR9aR9b; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada alquila C16 é opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidroxila; alquil Ci-6 carbonil-; alquil Ci—6-O-carbonil-; mono ou poli-haloalquil Ci-6 carbonil- substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila Ci-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila Ci-6 carbonil-; mono ou poli- haloalquila C1.4; ou alquila Ci-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; R11 é um grupo ciano; -NRioaRiob; alquil Ci-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2-NR9aR9b; -NRi3-S(=O)2-alquila C1-6; -NRi3-S(=O)2-NR9aR9b; alquil Ci-6carbonilóxi-; -C(=O)-NRioaRiob; -O-C(=O)-NRioaRiob; -COOH; -P(=O)(OH)2; ou -P(=O)(O-alquila 0^)2; R12 é um grupo -NR9aR9b, alquil C1-6 óxi, ou ciano; R13 é hidrogênio ou Ci-4alquila; R14 é uma heterociclila saturada de 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila Ci-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil Ci-6Óxi e NR9aR9b; xi é CRõa ou N; x2 é CRõb; x3 é CRõc ou N; cada Ri5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, alquil Ci-4 óxi e hidroxila; R5a e R5c são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; alquila Ci-6; alquila Ci-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila Ci-6; mono ou poli-haloalquil Ci-6 óxi; alquila Ci-6 substituídos com um grupo -NR9aR9b; alquila Ci-6 substituídos com um grupo ciano; alquil Ci-6 oxialquila Ci-6, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 óxi substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquil C1-6 óxi em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil CI-6ÓXÍ substituídos com um grupo ciano; e alquil C1-6 óxi substituídos com um grupo —NR9aR9b; Rõb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-; e os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos do mesmo.

[0079] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a no vos compostos de Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoiso- méricas, em que y1 é CR7a ou N; y2 é CH ou N; R7a é hidrogênio, um grupo halogênio, trifluorometila ou ciano; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), um grupo metila, -CH2OH, halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um grupo R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH- ou -N=CH-NH-; X é -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou C1-6alquila; R1a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxi- la; alquila C1-6 substituído por um -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b; R2a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-6 substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo -NR9aR9b, ciano e alquil C1-4 óxi; R2b é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; um grupo alquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquil C1-6 óxi; alquila C1-6 substituído por um grupo ciano; ou alquila C1-6 substituído por um grupo -NR9aR9b; R3 é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 carbonil- opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquil C1-6 carbonil-; R10aR10bN-alquil C1-6carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 carbonilóxi-; alquila C1-6 substituído por um grupo R11; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um grupo -NRwaRwb; alcenila C2-6; alcinila C2-6; hidroxialcenila C2-6; hidroxialcinila C2-6; alquil C1-6 oxialcenila C2-6; alquil C1-6 oxialcinila C2-6; alcenila C2-6 substituído por um grupo -NRwaRwb; alcinila C2-6 substituído por um grupo -NRwaRwb; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo -NRwaRwb; -alquil C1-6-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2- NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -(C=O)-Ru; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo R14; alquila C1-6 substituído por um grupo R14; alcenila C2-6 substituído por um grupo Ri4; alcinila C2-6 substituído por um grupo R14; ou R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O- ou -C(=O)-; em particular Y é -O-; Z é -CHR6- ou -CH2-C=C-; R6 é hidrogênio; um grupo alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C14; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-4 substituído por um grupo -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b;

[0080] O anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; em particular, o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio; R9a e R9b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo mono ou poli-haloalquila C1-4; alquil C1-4 carbonil-; alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-4 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos alquil C1-4 óxi, ciano, amino e mono ou di(alquil C^amino; R10a e R10b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo alquila C1-4; cianoalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um grupo NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -C(=O)-NR9aR9b; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada alquila C1-6 é opcionalmente substituída por um ou dois grupos hidroxila; R14; alquila C1-6 substituído por um grupo R14; -(C=O)-RI4; alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; mono ou poli- haloalquil C1-6 carbonil- substituído por um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6 substituído por um ou dois grupo hidroxila; mono ou poli-haloalquil C1-6 carbonil-; alquila C1-6 substituído por um grupo -Si(CHs)3; -S(=O)2-alquila C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halogênio; -S(=O)2-NR9aR9b; alquila C^substituído por um grupo -S(=O)2-alquila C1-6, em que o grupo -S(=O)2-alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes halogênio; alquila C1-6 substituído por um grupo -S(=O)2-NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -NH-S(=O)2-alquila C1-6 em que -NH-S(=O)2-alquila C1-6 é opcionalmente substituído em um átomo de carbono com um ou mais substituintes halogênio; alquila C1-6 substituído por um grupo -NH-S(=O)2-NR9aR9b; mono ou poli-haloalquila C1-4; ou alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; R11 é um grupo ciano; -NRwaRwb; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-alquila C1-6; -NRn-S(=O)2-NR9aR9b; alquil C1-6carbonilóxi-; -C(=O)-NRwaRwb; -O-C(=O)-NRwaRwb; -COOH; -P(=O)(OH)2; ou -P(=O)(O-alquila 01-4)2; R12 é um grupo -NR9aR9b, alquil C1-6 óxi, ou ciano; R13 é hidrogênio ou C1-4alquila; R14 é uma cicloalquila C3-8; ou uma heterociclila saturada de 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil C1-6Óxi e NR9aR9b; xi é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; cada Ri5 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, alquil C1-4 óxi e hidroxila; R5a e R5c são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; alquila C1-6; alquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; alquila C1-6 substituídos com um grupo -NR9aR9b; alquila C1-6 substituídos com um grupo ciano; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 óxi substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquil C1-6 óxi em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquil CI-6ÓXÍ subs-tituídos com um grupo ciano; e alquil C1-6 óxi substituídos com um grupo —NR9aR9b; R5b é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; hidroxila; ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil CI-4ÓXÍ; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; alquil C1-6-O- carbonil-; ou alquil C1-6 óxi substituído por um grupo R12; e os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos do mesmo.

[0081] Outra modalidade da presente invenção se relaciona com aqueles compostos de fórmula (I) e os seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades em que os biciclos de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4) estão limitados a bici- clos de fórmula (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) e (a-4b) com as seguintes estruturas:

[0082] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a no vos compostos de Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoiso- méricas, em que y1 é CR7a ou N; y2 é CH; R7a é hidrogênio; R7 é hidrogênio, -NH2, -CH2OH, um grupo halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um grupo R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH-; X é -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou C1-6alquila; R1a é hidrogênio; R2a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um grupo hidroxila; ou alquila C1-6 substituído por um substituinte —NR9aR9b; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2C-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; ou uma alquila C1-6 substituída por um grupo NR9aR9b; R3 é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um alquil C1-6 óxi; RwaRwbN-alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquila C1-6 substituído por um grupo R11; alquila C1-6 substituído por um grupo -(C=O)-RI4; ou alquila C1-6 substituído por um grupo R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O- ou -C(=O)-; Z é -CHR6- ou -CH2-C=C-; R6 é hidrogênio; um grupo alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alquila C1-4 substituído por um grupo -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b;

[0083] O anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; alquila C1-4 ou halogênio; ou um substituinte Rs em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) ou (a-4b):

R9a e R9b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; ou alquila C1-4; R10a e Rwb representam, cada um independentemente hidrogênio; um grupo alquila C1-4; alquil C1-6-O-carbonil-; mono ou poli- haloalquila C1-4; ou alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; R11 é um grupo ciano; -NRwaRwb alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um grupo hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; alquil C1-6 carbonilóxi-; -C(=O)-NRwaRwb; -COOH; ou -P(=O)(O-alquila CI-4)2; R12 é um grupo -NR9aR9b, alquil C1-6 óxi, ou ciano; R13 é hidrogênio ou C1-4alquila; R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros que é opci-onalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo e alquila C1-4; XI é CRõa ou N; x2 é CR5b; x3 é CR5c ou N; cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, e alquil CI-4ÓXÍ; R5a e R5c são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; aquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituídos com um grupo -NR9aR9b; alquil C1-6 oxialquila C1-6; alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 óxi substituído por um grupo hidroxila; alquil C1-6 oxialquil C1-6 óxi; Rõb é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 op-cionalmente substituído por um grupo ciano; ciano; mono ou poli- haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-4 óxi; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-; e os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos do mesmo.

[0084] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a no vos compostos de Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoiso- méricas, em que y1 é CH ou N; y2 é CH; R7 é hidrogênio ou -NH2; X é CH2; R2a é hidrogênio; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, ou -CH2-NH-CH2-; R3 é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído por um grupo R11; ou alquila C1- esubstituído por um grupo R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O-; Z é -CHR6-; Re é hidrogênio;

[0085] O anel A é uma fenila ou piridinila; em que a fenila ou piri dinila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou halogênio; ou um substituinte Rs em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-3a); R11 é um grupo alquil Ci-e óxi opcionalmente substituído por um grupo hidroxila; ou -C(=O)-NRioaRiob; Rioa e Riob representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo alquila C1-4; Ri4 é uma heterociclila saturada de 5 membros que é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-4; xi é CRõa ou N; X2 é CRõb; x3 é CRõc; cada R15 é hidrogênio; Rõa é hidrogênio ou um grupo alquil Ci-e oxialquila Ci-e; R5b é um grupo alquila Ci-e; cicloalquila C3-e; mono ou poli- haloalquil Ci-e óxi; alcenila C2-e; alquila Ci-e substituído por um grupo ciano; alquil Ci-4 óxi; ou alquil Ci-e-O-carbonil-; R5c é hidrogênio; e os N-óxidos, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos do mesmo.

[0086] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a no vos compostos de Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoiso- méricas, em que yi é CH; y2 é CH; R7 é hidrogênio; X é CH2; R2a é hidrogênio; R2b é hidrogênio; R3 é hidrogênio; um grupo alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O-; Z é -CH2-;

[0087] O anel A é uma fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou F; xi é CH; X2 é CR5b; X3 é CH; cada R15 é hidrogênio; R5b é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6; mono ou poli- haloalquil C1-6 óxi; alcenila C2-6; alquila C1-6 substituído por um grupo ciano; ou alquil Ci-6-O-carbonil-; em particular R5b é uma isopropila ou ciclopropila; e os N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.

[0088] Outra modalidade da presente invenção se refere aos com postos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: y2 é CH; R7a é hidrogênio; R7 é hidrogênio, -NH2, -CH2OH, um grupo halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um grupo R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH-; (xii) R1a é hidrogênio; (xiii) R2a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um grupo hidroxila; ou alquila C1-6 substituído por um substituinte -NR9aR9b; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2c-CH2- ou =O; (xiv) R2c é hidrogênio; ou uma alquila C1-6 substituída por um grupo NR9aR9b; (xv) ) R3 é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um alquil C1-6 óxi; R10aR10bN-alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquila C1-6 substituído por um grupo R11; alquila C1-6 substituído por um grupo -(C=O)-RI4; ou alquila C1-6 substituído por um grupo R14; (xvi) ) Y é -O- ou -C(=O)-; Z é -CHR6- ou -CH2-C=C-; Re é hidrogênio; um grupo alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alquila C1-4 substituído por um grupo -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil Ci-4 óxi; ciano; alquila C1-4 ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) ou (a-4b):

(xvii) R9a e R9b representam, cada um independentemente, hidrogênio; um grupo alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; ou alquila C1-4; (xviii) R10a e R10b representam, cada um independentemente hidrogênio; um grupo alquila C1-4; alquil C1-6-O-carbonil-; mono ou poli- haloalquila C1-4; ou alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; (xix) R11 é um grupo ciano; -NRwaRwb; alquil C1-6 óxi opcio-nalmente substituído por um grupo hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; alquil C1-6 carbonilóxi-; -C(=O)-NRwaR10b; -COOH; ou -P(=O)(O-alquila C1-4)2; (xx) ) R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros que é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo e alquila C1-4; (xxi) ) R6 é hidrogênio; um grupo alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alquila C1-4 substituído por um grupo -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b; (xxii) x2 é CRõb; (xxiii) cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, e alquil CI-4ÓXÍ; (xxiv) R5a e R5c são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; aquila CI-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquila CI-6 substituídos com um grupo -NR9aR9b ; alquil CI-6 oxialquila CI-6; alquil CI-6 óxi; alquil CI-6 óxi substituído por um grupo hidroxila; alquil CI-6 oxialquil CI-6 óxi; (xxv) ) R5b é hidrogênio; um grupo alquila CI-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; ciano; mono ou poli- haloalquil CI-6 óxi; mono ou poli-haloalquila CI-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-4 óxi; -Si(CH3)3; alquila CI-6 substituída por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-;

[0089] Outra modalidade da presente invenção se refere aos com postos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: y1 é CH ou N; y2 é CH; R7 é hidrogênio ou -NH2; X é CH2; R2a é hidrogênio; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, ou -CH2-NH-CH2-; (xxvi) R3 é hidrogênio; um grupo alquila CI-6; alquila CI-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila CI-6 substituído por um grupo R11; ou alquila CI-6 substituído por um grupo R14; (xxvii) R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; (xxviii) Y é -O-; Z é -CHR6-; R6 é hidrogênio;

[0090] O anel A é uma fenila ou piridinila; em que a fenila ou piri dinila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-3a); (xxix) R11 é um grupo alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um grupo hidroxila; ou -C(=O)-NRwaRwb; R10a e R10b representam, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo alquila C1-4; (xxx) R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros opcio-nalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-4; (xxxi) XI é CRõa ou N; x2 é CRõb; x3 é CR5c; (xxxii) cada R15 é hidrogênio; (xxxiii) R5a é hidrogênio ou um grupo alquil C1-6 oxialquila C1-6; (xxxiv) R5b é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; alcenila C2-6; alquila C1-6 substituído por um grupo ciano; alquil C1-4 óxi; ou alquil C1-6-O-carbonil-; (xxxv) R5c é hidrogênio.

[0091] Outra modalidade da presente invenção se refere aos com postos de fórmula (I) e os seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: y1 é CH; y2 é CH; R7 é hidrogênio; X é CH2; R2a é hidrogênio; R2b é hidrogênio; R3 é hidrogênio; ou um grupo alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O;

[0092] O anel A é uma fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou F; (xxxvi) Y é -O-; (xxxvii) Z é -CH2-; (xxxviii) XI é CH; x2 é CR5b; x3 é CH; (xxxix) cada R15 é hidrogênio; (xl) ) R5b é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; alcenila C2-6; alquila C1-6 substituído por um grupo ciano; ou alquil C1-6-O-carbonil-; em particular R5b é uma isopro- pila ou ciclopropila.

[0093] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y é O.

[0094] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4).

[0095] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aque les compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceu-ticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em quaisquer das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, em particular uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de hidrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; alquila C1-4 ou halogênio.

[0096] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em quaisquer das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, em particular uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de hidrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio;

[0097] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z, e o referido substituinte R8 é tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z (Z é -CHR6-), formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4).

[0098] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z, e o referido substituinte R8 é tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z (Z é -CHR6-), formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) ou (a-4b).

[0099] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em quaisquer das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de hidrogênio; em particular o anel A é uma fenila, em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8.

[00100] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em quaisquer das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de hidrogênio.

[00101] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e os seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila.

[00102] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio.

[00103] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio; ou um substituinte Rs em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) ou (a-4b).

[00104] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Z é -CHR6- e Y é O.

[00105] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que Rs é diferente de um grupo alquila C1-4.

[00106] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em quaisquer das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de hidrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio; ou um substituinte Rs em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4); e Y é -O-.

[00107] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades em que o anel A conjuntamente com Y-Z formam um biciclo, sendo este biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4); em particular (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a), ou (a-4b).

[00108] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades em que R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil C1-6 óxi e NRgaRob; em particular, em que R14 é uma heterociclila saturada de 5-membros substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo ou alquila C1-4.

[00109] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros selecionada de 1-pirrolidinila, 1,3-dioxolan-4-ila, 5-oxazolidinila, 3-oxetanila e tetra- hidro-2-furanila, cada uma opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil CI-6ÓXÍ e NRgaRob; em particular, em que R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros selecionada de 1-pirrolidinila, 1,3-dioxolan-4-ila, 5-oxazolidinila, 3- oxetanila e tetra-hidro-2-furanila, cada umaopcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo e alquila C1-4.

[00110] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R1a é hidrogênio, um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-6 substituído por um grupo -NR9aR9b.

[00111] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2a é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; mono ou poli- haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-6 substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo -NR9aR9b, ciano e alquil C1-4 óxi; R2b é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2-.

[00112] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que Rõb é hidrogênio; um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; hidroxila; ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-4 óxi; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; ou alquil C1-6 óxi substituído por um grupo R12.

[00113] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que Rõb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-.

[00114] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que Rõb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-; e em que R8 é diferente de um grupo alquila C1-4.

[00115] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o subs- tituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4); X2 é CRδb; Rδb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opci-onalmente substituído por um grupo ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-.

[00116] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) ou (a-4b); x2 é CRδb; Rδb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opci-onalmente substituído por um grupo ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-.

[00117] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; ou halogênio; em particular cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou halogênio; X2 é CRõb; Rõb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opci-onalmente substituído por um grupo ciano; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um grupo hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída por um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-.

[00118] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que X é -CRIRI3-; em particular CH2.

[00119] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que RI e R1a são hidrogênio.

[00120] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -Y-Z- é -O-CH2-.

[00121] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuti- camente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que Z é CHR6, em particular CH2.

[00122] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é H.

[00123] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 substituído por um ou dois, em particular um, grupos hidroxila.

[00124] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R2a e R2b são hidrogênio.

[00125] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O.

[00126] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R4a e R4b são hidrogênio.

[00127] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O.

[00128] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que XI e X3 são CH; e X2 é CR5b.

[00129] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que x2 é CRõb; Rõb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; hidroxila; mono ou poli- haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituída por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 óxi substituído por um grupo R12.

[00130] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que Rõb é um grupo alquila C1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído por um grupo ciano; hidroxila; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituído por um grupo R12; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 óxi substituído por um grupo R12.

[00131] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que Rõa e Rõc são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; alquila C1-6; alquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; mono ou poli-haloalquila C1-6; mono ou poli-haloalquil C1-6 óxi; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 óxi substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquil C1-6 óxi, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxila.

[00132] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é hidrogênio, um grupo alquila C1-6; mono ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo alquil C1-6 óxi; alquil C1-6 carbonilóxi-; alquila C1-6 substituído por um grupo R11; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído por um grupo -NRwaRwb; alcenila C2-6; alcinila C2-6; hidroxialcenila C2-6; hidroxialcinila C2-6; alquil C1-6 oxialcenila C2-6; alquil C1-6 oxialcinila C2-6; alcenila C2-6 substituído por um grupo -NR10aR10b; alcinila C2-6 substituído por um grupo -NRwaRwb alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo -NRwaRwb; -alquil CI-6-C(RI3)=N-O-RI3; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2- NR9aR9b; alquila C1-6 substituído por um grupo -(C=O)-RI4; alquila C1-6 substituído por um ou dois grupos hidroxila e um grupo R14; alquila C1-6 substituído por um grupo R14; alcenila C2-6 substituído por um grupo R14; alcinila C2-6 substituído por um grupo R14; ou R14.

[00133] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R15 é hidrogênio.

[00134] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R15 é hidrogênio ou F, em particular F.

[00135] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R?a é hidrogênio, um grupo halogênio, trifluorometila ou ciano; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CHs), um grupo metila, -CH2OH, halogênio ou ciano.

[00136] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que R7a é hidrogênio; R7 é hidrogênio, -NH2, -CH2OH, um grupo halogênio ou ciano.

[00137] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é uma fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil Ci-4 óxi; ciano; ou halogênio; Y é -O-; Z é -CH2-; R15 é H; xi e X3 são CH; X2 é CRõb; Rõb é uma isopropila.

[00138] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que yi e y2 são CH; R7 é H; X é CH2; R2a e R2b são H; R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; o anel A é uma fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes Rs; cada Rs é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou halogênio; Y é -O-; Z é -CH2-; R15 é H; xi e x3 são CH; x2 é CRõb; Rõb é uma isopropila.

[00139] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que y1 e y2 são CH; R7 é H; X é CH2; R2a e R2b são H; R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; o anel A é uma fenila; Y é -O-; Z é -CH2-; R15 é H; x1 e x3 são CH; x2 é CRõb; Rõb é uma isopropila.

[00140] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que xi e X3 são CH; X2 é CRõb; Rõbé uma isopropila.

[00141] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que yi e y2 são CH.

[00142] Outra modalidade da presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: yi e y2 são CH; R7 é H; X é CH2; R2a e R2b são H; R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; o anel A é uma fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; ciano; ou halogênio; (vii) Y é -O-; (viii) Z é -CH2-; (ix) R15 é H; (x) x1 e x3 são CH; (xi) x2 é CR5b; R5bé uma isopropila.

[00143] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que x2 é CR5b; R5b é uma isopropila.

[00144] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o grupo alquila C1-6 se limita a alquila C1-4.

[00145] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R7a é hidrogênio, um grupo halogênio, trifluorometila ou ciano; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CHs), um grupo metila, -CH2OH, halogênio ou ciano.

[00146] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R8 não é tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z para formar um biciclo.

[00147] Em uma modalidade, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou a qualquer subgrupo dos mesmos como referido em qualquer uma das outras modalidades em que R14 é uma heterociclila saturada de 4, 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil C1-6 óxi e NR9aR9b.

[00148] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um subgrupo de fórmula (I) e aos N-óxidos, sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis e solvatos do mesmo tal como definido nos esquemas reacionais gerais.

[00149] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em

seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e nos N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo.

[00150] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é

[00151] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) é

[00152] Todas as combinações possíveis das modalidades acima indicadas são consideradas como estando abrangidas dentro do escopo da presente invenção.

Métodos para a Preparação de Compostos de Fórmula (I)

[00153] Nesta seção, como em todas as outras seções salvo se o contexto indicar de outro modo, as referências à fórmula (I) incluem também todos os outros subgrupos e seus exemplos como aqui defini-dos.

[00154] A preparação geral de alguns exemplos típicos dos compostos de Fórmula (I) é descrita abaixo e nos exemplos específicos, e são geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão disponíveis comercialmente ou que são preparados por meio de processos sintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na técnica. Os esquemas seguintes pretendem representar apenas exemplos da invenção e não pretendem de forma alguma ser um limite da invenção.

[00155] Alternativamente, os compostos da presente invenção podem também ser preparados por protocolos reacionais análogos tais como descritos nos esquemas gerais abaixo, combinados com processos sintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na técnica da química orgânica.

[00156] O perito se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo grupos hidróxi, amino, ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Podem ser usados grupos protetores convencionais de acordo com a prática padrão.

[00157] O perito se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser aconselhável ou necessário realizar a reação sob uma atmosfera inerte, tal como por exemplo sob atmosfera de N2 ga-soso, por exemplo quando é usado na reação NaH.

[00158] Será evidente para o perito que pode ser necessário resfriar a mistura reacional antes do processamento da reação (se refere à série de manipulações requeridas para isolar e purificar o(s) produto(s) de uma reação química tal como por exemplo inativação, cromatogra- fia em coluna, extração).

[00159] A pessoa perita se aperceberá de que o aquecimento da mistura reacional sob agitação pode intensificar o resultado da reação. Em algumas reações pode ser usado aquecimento por micro-ondas em vez do aquecimento convencional para encurtar o tempo global da reação.

[00160] O perito se aperceberá que os intermediários e compostos finais mostrados nos esquemas abaixo podem ser adicionalmente fun- cionalizados de acordo com métodos bem conhecidos pelo perito na técnica.

[00161] Todas as variáveis são definidas como mencionado anteriormente, salvo se indicado de outro modo ou se for claro a partir do contexto. Esquema 1:

[00162] Em geral, os compostos de fórmula (Ia1), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) (If) e (Ig) podem ser preparados de acordo com o Esquema reacional 1. No esquema 1, se aplica as seguintes definições: Yx é definido como O; o anel A1 é uma fenila ou uma heterociclila aromática de 6 membros contendo um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alquil C1-4 óxi; hidroxila; ciano; alquila C1-4 ou halogênio; ou um substituinte R8 do anel A1 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Yx-Z é tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A1 conjuntamente com Yx-Z um biciclo; R, R' e R'' são grupos funcionais dentro dos limites do escopo; e todas as outras variáveis no Esquema 1 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00163] 1 : um intermediário de fórmula (II) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (IV) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo acetato de paládio (II) ou [1,1'- bis(difenilfosfino-kP)ferroceno]dicloropaládio (PdChdppf), uma base adequada, tal como por exemplo fosfato de potássio (K3PO4) ou carbonato de césio (Cs2CO3), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dimetilformamida ou dioxano e água, resultando em um composto de fórmula (Ia). Este tipo de reação tambémpode ser efetuado na presença de um ligando adequado, tal como por exemplo triciclo-hexilfosfina.

[00164] 2 : um intermediário de fórmula (II) pode ser reagido com anidrido de terc-butoxicarbonila (Boc2O) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina (EtsN), um catalisador adequado, tal como por exemplo 4-dimetilaminopiridina (DMAP) e um solvente apropriado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano, resultan-do em um intermediário de fórmula (III).

[00165] 3 : um intermediário de fórmula (III) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (IV) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo [1,1'-bis(difenilfosfino- kP)ferroceno]dicloropaládio (PdChdppf), uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um composto de fórmula (Ia1).

[00166] 4 : um composto de fórmula (Ia1) pode ser desprotegido em um composto de fórmula (Ia) com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl e um solvente adequado, tal como por exemplo acetoni- trila ou um álcool, por exemplo metanol.

[00167] 5 : um composto de fórmula (Ia) pode ser reagido com um intermediário de fórmula R3-W, em que W representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo iodeto, brometo, cloreto ou tosila- to, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, resultando em um composto de fórmula (Ib).

[00168] 6 : um composto de fórmula (Ib) pode ser convertido em um composto de fórmula (Id) por reação com hidreto de alumínio e lítio na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano.

[00169] 7 : um composto de fórmula (Ia) pode ser convertido em um composto de fórmula (Ic) por reação com hidreto de alumínio e lítio na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo tetra- hidrofurano.

[00170] 8 : um composto de fórmula (Ic) pode ser reagido com um intermediário de fórmula R3-W, em que W representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo iodeto, brometo, cloreto ou tosila- to, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Et3N ou K2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, resultando em um composto de fórmula (Id).

[00171] 9 : um composto de fórmula (Ic) pode ser reagido com um intermediário de fórmula R-COOH, na presença de um agente de acoplamento de peptídeos adequado, tal como por exemplo hexafluoro- fosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) ou carbonildiimidazol (CDI), uma base apropriada, tal como por exemplo, diisopropiletilamina (DIPEA), e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou tetra-hidrofurano, resultando em um composto de fórmula (Ie).

[00172] Ou alternativamente um composto de fórmula (Ic) pode ser reagido com um intermediário de fórmula R-CO-Cl, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo DIPEA, e um solvente apropriado, tal como por exemplo diclorometano.

[00173] 10. um composto de fórmula (If) pode ser preparado fazen do reagir um composto de fórmula (Ia) e um intermediário de fórmula (V) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, e um solvente apropriado, tal como por exemplo dimetilfor- mamida.

[00174] 11 : um composto de fórmula (Ia) pode ser convertido em um composto de fórmula (Ig) na presença de um agente oxidante apropriado, tal como por exemplo ácido meta-cloroperbenzoico (mCpBA), e um solvente apropriado, tal como por exemplo diclorometano. Esquema 1a : compostos finais (Ia) por uma segunda via

[00175] Os compostos de fórmula (Ia), em que todas as variáveis são tais como definidas anteriormente, também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 1a.

[00176] No Esquema 1a, um intermediário de fórmula (II) pode ser reagido com 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolano na presença de cloreto de isopropilmagnésio e de um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano (THF), resultando em um intermediário de fórmula (VI).

[00177] Um intermediário de fórmula (VI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (VII), em que W1 representa um halogênio adequado, tal como por exemplo brometo, na presença de um pré- catalisador adequado, tal como por exemplo (SP-4-4)-[2'-(amino- K N )[1,1'-bfenil]-2-il-K C ]cloro[diciclo-hexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'- bifenil]-2-il]fosfina]-paládio (pré-catalisador cloreto de X-Phos aminobi- fenilpaládio; X-Phos Pd G2), uma base apropriada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropria- do/apropriada, tal como por exemplo THF e água, resultando em um composto de fórmula (Ia).

3) Esquema 1b : intermediário (II)

[00178] Os intermediários de fórmula (II), em que todas as variáveis são tais como definidas anteriormente, também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 1b.

[00179] No Esquema 1b, um intermediário de fórmula (VIII) pode ser reagido com N-Bromossuccinimida (NBS) na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo DCM ou DMF, resultando em um intermediário de fórmula (IX) que pode ser reagido em uma etapa seguinte com um intermediário de fórmula (X) na presença de Trifenil- fosfina (PPhs), um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo Di-terc-butilazodicarboxilato (DBAD) e um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (XI).

[00180] Um intermediário de fórmula (XI) pode então ser desprotegido na presença de um ácido apropriado, tal como por exemplo o Ácido trifluoroacético (TFA), e de um solvente adequado, tal como por exemplo DCM. O intermediário resultante pode ser convertido em um intermediário de fórmula (II) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo carbonato de césio (Cs2COs) ou bicarbonato de sódio (NaHCOs) e de um solvente adequado, tal como por exemplo MeOH ou água.

4) Esquema 1c : intermediário (IVa)

[00181] Os intermediários de fórmula (IV), em que o anel A1 se limita a A1' (não há biciclos formados com Yx-Z), aqui designados intermediários de fórmula (IVa), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 1c. O anel A1' é uma fenila opcionalmente substituída ou uma heterociclila aromática de 6 membros opcionalmente substituída contendo um ou dois átomos de nitrogênio (deste modo, não forma um anel bicíclico com Yx-Z), e todas as outras variáveis são tais como definidas anteriormente.

[00182] 1 : um intermediário de fórmula (XII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XIII) na presença de trifenilfosfina (PPhs), um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente adequado, tal como por exemplo Diclorometano (DCM) ou THF, resultando em um intermediário de fórmula (IV).

[00183] 2 : um intermediário de fórmula (XIVa) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XIII) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo K2CO3 ou Ag2CO3, e de um solvente adequado, tal como por exemplo CH3CN ou DMF, resultando em um intermediário de fórmula (IVa).

[00184] 3 : um intermediário de fórmula (XII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XV), em que W1 representa um halogênio adequado, tal como por exemplo iodeto ou brometo, e em que W2 representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo cloreto, fluoreto ou brometo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Hidreto de sódio (NaH) e de um solvente adequado, tal como por exemplo DMF, resultando em um intermediário de fórmula (VIIa).

[00185] 4 : um composto de fórmula (XIVa) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XVIII), em que W1 representa um halogênio adequado, tal como por exemplo iodeto ou brometo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 ou Ag2CO3, e de um solvente adequado, tal como por exemplo CH3CN ou DMF, resultando em um intermediário de fórmula (VIIa).

[00186] 5 : um intermediário de fórmula (VIIa) pode ser reagido com intermediários de fórmula (XIX) ou (XX) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo nBuLi ou Acetato de potássio (AcOK), e de um solvente adequado, tal como por exemplo THF ou dioxano, resultando em um intermediário de fórmula (IVa).

5) Esquema 1d : intermediários de fórmula (IV) (biciclos)

[00187] Os intermediários de fórmula (IV) em que Yx-Z forma um biciclo com o anel A1, tal como se mostra em intermediários de fórmula (IVb), (IVc) e (IVd), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 1d-1. No esquema 1d-1, todas as variáveis são como definidas anteriormente:

[00188] 1 : um intermediário de fórmula (XXI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXII), em que W3 representa um grupo hidroxila, na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (XXIII).

[00189] Um intermediário de fórmula (XXI) também pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXII), em que W3 representa um brometo, na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (XXIII).

[00190] 2 : Um intermediário de fórmula (XXIII) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (VIIb) por reação com Fe na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo ácido acético (AcOH).

[00191] 3 : Um intermediário de fórmula (VIIb), (VIIc) ou (VIId) pode ser reagido com Bis(pinacolato)diboro na presença de uma base adequada, tal como por exemplo acetato de potássio (AcOK), um catalisador adequado, tal como por exemplo PdCh(dppf) e um solvente apro-priado, tal como por exemplo 1,2-dimetoxietano (DME), resultando em um intermediário de fórmula (IVb), (IVc) ou (IVd) respetivamente.

[00192] 4 : um intermediário de fórmula (VIIb) pode ser reduzido a um intermediário de fórmula (VIIc) por reação com LAH na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo THF.

[00193] 5 : um intermediário de fórmula (VIIc) pode ser reagido com um intermediário de fórmula R13-W, em que W representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo iodeto, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e de um solvente ade-quado, tal como por exemplo DMF, resultando em um intermediário de fórmula (VIId).

[00194] Os intermediários de fórmula (IV) em que Yx-Z forma um biciclo com o anel A1, tal como se mostra no intermediário (IVf), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 1d- 2. No esquema 1d-2, todas as variáveis so como definidas anterior-mente:

[00195] 1 : um intermediário de fórmula (XXVI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXVII) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo Et3N, e de um solvente adequado, tal como por exemplo 2-propanol (iPrOH), resultando em uma mistura do intermediário de fórmula (XXVIII) e um intermediário de fórmula (XXIX).

[00196] 2 : uma mistura do intermediário de fórmula (XXVIII) e de um intermediário de fórmula (XXIX) pode ser convertida em um inter-mediário de fórmula (XXX) por reação com NaBH4 na presença de um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo THF e MeOH.

[00197] 3 : um intermediário de fórmula (XXX) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (XXXI) por reação com PPh3, um rea-gente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um sol-vente adequado, tal como por exemplo DCM.

[00198] 4 : um intermediário de fórmula (XXXI) pode ser reagido com NBS na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo AcOH, resultando em um intermediário de fórmula (VIIf).

[00199] 5 : Um intermediário de fórmula (VIIf) pode ser reagido com Bis(pinacolato)diboro na presença de uma base adequada, tal como por exemplo AcOK, um catalisador adequado, tal como por exemplo PdCl2(dppf) e um solvente apropriado, tal como por exemplo DME, re-sultando em um intermediário de fórmula (IVf).

[00200] Os intermediários de fórmula (IV) em que Yx-Z forma um biciclo com o anel A1, tal como se mostra no intermediário de fórmula (IVg), podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema rea- cional 1d-3. No esquema 1d-3, todas as variáveis são como definidas anteriormente:

[00201] 1 : um intermediário de fórmula (XXXII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXXIII) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo KOH, e de um solvente adequado, tal como por exemplo EtOH, resultando em um intermediário de fórmula (XXXIV).

[00202] 2 : um intermediário de fórmula (XXXIV) pode ser converti do em um intermediário de fórmula (XXXV) por reação com NaBH4 na presença de Cloreto de Índio e de um solvente apropriado, tal como por exemplo acetonitrila.

[00203] 3 : um intermediário de fórmula (XXXV) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (VIIg) por reação com PPh3, um rea-gente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um sol-vente adequado, tal como por exemplo DCM.

[00204] 4 : Um intermediário de fórmula (VIIg) pode ser reagido com Bis(pinacolato)diboro na presença de uma base adequada, tal como por exemplo AcOK, um catalisador adequado, tal como por exemplo PdCh(dppf) e um solvente apropriado, tal como por exemplo DME, re-sultando em um intermediário de fórmula (IVg).

6) Esquema 1e : intermediários de fórmula (IVh) (Y é carbonila)

[00205] Ao se preparar derivados de intermediários de fórmula (IV) em que a definição geral de Y é uma carbonila e em que Z é CHR6, aqui denominados intermediários de fórmula (IVh), podem ser preparados mais compostos de fórmula (I) utilizando protocolos reacionais análogos aos descritos acima ou abaixo, e/ou protocolos reacionais conhecidos pelos peritos.

[00206] Um tal intermediário de fórmula (IVh) pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema reacional 1e, em que o anel A1' é uma fenila opcionalmente substituída ou uma heterociclila aromática de 6 membros opcionalmente substituída contendo um ou dois átomos de nitrogênio, e em que todas as outras variáveis são tais como definidas anteriormente:

[00207] 1 : um intermediário de fórmula (XIV) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (XVI) por reação com magnésio e um solvente apropriado, tal como por exemplo THF ou éter dietílico (Et2O). Este tipo de reação também pode ser efetuado na presença de um re-agente adequado, tal como por exemplo 1,2-dibromoetano.

[00208] 2 : um intermediário de fórmula (XVI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XVII) na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo metiltetra-hidrofurano (Metil-THF) ou THF, resultando em um intermediário de fórmula (VIIh).

[00209] 3 : um intermediário de fórmula (VIIh) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XX) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo AcOK, e de um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, resultando em um intermediário de fórmula (IVh). 7) Esquema 2 : alternativa para um composto de fórmula (Ic)

[00210] Os compostos de fórmula (Ic) e (Ic1), em que todas as variáveis são tais como definidas anteriormente, também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 2.

[00211] 1 : um intermediário de fórmula (VIII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (X), na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente ade-quado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (XXXVI).

[00212] 2: um intermediário de fórmula (XXXVI) ou (II) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (XXXVII) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo TFA, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DCM.

[00213] 3 : um intermediário de fórmula (XXXVII) pode ser converti do em um intermediário de fórmula (XXXVIII) por reação com hidreto de alumínio e lítio na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo THF.

[00214] 4 : um intermediário de fórmula (XXXVIII) pode ser reagido com NBS na presença de um solvente ou mistura de solventes ade- quado/adequada, tal como por exemplo AcOH ou AcOH e DCM, resul-tando em um intermediário de fórmula (XXXIX).

[00215] 5 : um intermediário de fórmula (XXXIX) pode ser reagido com Boc2O na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Et3N, e de um solvente apropriado, tal como por exemplo DCM, resultando em um intermediário de fórmula (XXXX).

[00216] 6 : um intermediário de fórmula (IV) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXXVIII) ou (XXXIX) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo [1,1'-bis(difenilfosfino- kP)ferroceno]dicloropaládio (PdChdppf), uma base adequada, tal como por exemplo fosfato de potássio (K3PO4) e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um composto de fórmula (Ic).

[00217] 7 : um composto de fórmula (Ic1) pode ser convertido em um composto de fórmula (Ic) na presença de um ácido apropriado, tal como por exemplo HCl, e um solvente apropriado, tal como por exemplo MeOH.

8) Esquema 3a : composto final por uma terceira via

[00218] Os compostos de fórmula (Ia) e (Ic) em que o anel A1 se limita a A1' (sem biciclos), aqui denominados compostos de fórmula (Ia-a) e (Ic-a), também podem ser preparados por meio do protocolo sintético descrito no Esquema 3a, em que o anel A1' e todas as outras variáveis são tais como definidas anteriormente,

[00219] 1 : um intermediário de fórmula (XII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXXXI), na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um sol- vente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um inter-mediário de fórmula (XXXXII).

[00220] 2 : um intermediário de fórmula (XXXXII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXXXIII) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo LiHMDS, e de um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (XXXXIV).

[00221] 3 : um intermediário de fórmula (XXXXIV) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXXXV) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo DBU, e de um solvente adequado, tal como por exemplo CH3CN, resultando em um intermediário de fórmula (XXXXVI).

[00222] 4 : um intermediário de fórmula (XXXXVI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (X), na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente adequado, tal como por exemplo THF ou DCE, resultando em um intermediário de fórmula (XXXXVII).

[00223] 5-6-7 : um intermediário de fórmula (XXXXVII) pode ser re agido com hidreto de alumínio e lítio na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo THF. O intermediário resultante pode ser reagido com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Et3N, e de um solvente adequado, tal como por exemplo DCM. O intermediário resultante pode ser reagido com uma base adequada, tal como por exemplo NaHN, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DMF, resultando em um composto de fórmula (Ic1-a).

[00224] 8 : um composto de fórmula (Ic1-a) pode ser reagido para dar um composto de fórmula (Ic-a) na presença de um ácido apropriado, tal como por exemplo HCl, e um solvente apropriado, tal como por exemplo CH3CN.

[00225] 9 : um intermediário de fórmula (XXXXVI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXXXVIII), na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (XLIX).

[00226] 10 : um intermediário de fórmula (XLIX) pode ser desprote gido em um composto de fórmula (Ia-a) com hidrazina hidratada e um solvente apropriado, tal como por exemplo EtOH.

[00227] 11 : um intermediário de fórmula (XXXXVII) pode ser des protegido com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou ACN. O interme-diário resultante pode ser convertido em um composto de fórmula (Ia) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo Cs2CO3 ou K2CO3, e de um solvente adequado, tal como por exemplo DCM ou MeOH.

[00228] 12 : um composto de fórmula (Ia-a) pode ser convertido em um composto de fórmula (Ic-a) por reação com hidreto de alumínio e lítio na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo te- tra-hidrofurano ou DME.

9) Esquema 3b : método alternativo para a obtenção do composto final alquilado

[00229] Um composto de fórmula (Ib-a) em que o anel A1' é tal como definido anteriormente (sem biciclos), e em que todas as outras variáveis são tais como definidas anteriormente, pode ser preparado por meio do protocolo sintético descrito no Esquema 3b:

[00230] 1 : um intermediário de fórmula (XXXXVI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (L) (t Bu é terc -butila), na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (LI).

[00231] 2 : um intermediário de fórmula (LI) pode ser desprotegido com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou ACN. O intermediário re-sultante pode ser convertido em um composto de fórmula (Ib-a) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo Cs2CO3, e de um solvente adequado, tal como por exemplo DCM ou MeOH.

10) Esquema 4:

[00232] Os compostos de fórmula (Ib), em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O, e (Id), em que R4a e R4b são hidrogênio, também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 4.

[00233] 1 : um intermediário de fórmula (II), em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O, ou (XXXIX), em que R4a e R4b são hidrogênio, pode ser reagido com um intermediário de fórmula R3- W, em que W representa um grupo de saída adequado, tal como por exemplo iodeto, brometo, cloreto ou tosilato, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, EtsN ou K2CO3, e um solvente apropriado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, resultando em um intermediário de fórmula (LII-a), em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O ou (LII), em que R4a e R4b são hidrogênio.

[00234] 2 : um intermediário de fórmula (LII-a) ou (LII) pode ser rea gido com um intermediário de fórmula (IV) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo [1,1'-bis(difenilfosfino- kP)ferroceno]dicloropaládio (PdChdppf), uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um composto de fórmula (Ib), em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O ou (Id), em que R4a e R4b são hidrogênio.

11) Esquema 5 : síntese alternativa de um pirazol-éster

[00235] Os compostos de fórmula (LI), em que todas as variáveis são tais como definidas anteriormente (Et significa etila), também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 5:

[00236] 1 : um intermediário de fórmula (XIVa) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LIII) na presença de uma base ade-quada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente apropriado, tal como por exemplo CH3CN, resultando em um intermediário de fórmula (LIV).

[00237] 2 : um intermediário de fórmula (LIV) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LV) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo piperidina, e de um solvente adequado, tal como por exemplo EtOH, resultando em um intermediário de fórmula (LVI).

[00238] 3 : um intermediário de fórmula (LVI) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LVIII) por reação com um intermediário de fórmula (LVII) (= trimetilsilildiazometano) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo n BuLi e um solvente apropriado, tal como por exemplo THF.

[00239] 4 : um intermediário de fórmula (LVIII) pode ser reagido com NBS na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo ACN, resultando em um intermediário de fórmula (LIX).

[00240] 5 : um intermediário de fórmula (LIX) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (L) na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente ade-quado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (LX).

[00241] 6 : um intermediário de fórmula (LX) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXI) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligando adequado, tal como por exemplo PCy3, uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um composto de fórmula (LI).

12) Esquema 5a : síntese alternativa II de um pirazol-éster

[00242] Os intermediários de fórmula (LI) também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaconal5a:

[00243] 1 : um intermediário de fórmula (LX) pode ser reagido com bis(pinacolato)diboro (Bispin) na presença de um catalisador adequa do, tal como por exemplo PdCh(dppf), uma base apropriada, tal como por exemplo AcOK, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DME, resultando em um intermediário de fórmula (LXII).

[00244] 2 : um intermediário de fórmula (LXII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXIII) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligando adequado, tal como por exemplo triciclo-hexilfosfina (PCys), uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um intermediário de fórmula (LI).

13) Esquema 5b : síntese alternativa III de um pirazol-éster

[00245] Os intermediários de fórmula (LI) também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 5b.

[00246] 1 : um intermediário de fórmula (LVIa) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LVIIIa) por reação com um intermediário de fórmula (LVII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo nBuLi e um solvente apropriado, tal como por exemplo THF.

[00247] 2 : um intermediário de fórmula (LVIIIa) pode ser reagido com NBS na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo ACN, resultando em um intermediário de fórmula (LIXa).

[00248] 3 : um intermediário de fórmula (LIXa) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (L) na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (LXa).

[00249] 4 : um intermediário de fórmula (LXa) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXI) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligando adequado, tal como por exemplo PCy3, uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um intermediário de fórmula (LIb).

[00250] 5 : um intermediário de fórmula (LIb) pode ser convertido em um composto de fórmula (LXIII) por hidrogenação na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Pd/C a 10%, e um solvente apropriado, tal como por exemplo EtOH.

[00251] 6 : um intermediário de fórmula (LXIII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XII), na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (LI).

14) Esquema 5c : síntese alternativa IV de um pirazol-éster

[00252] Com o método sintético no Esquema 5c, podem ser preparados intermediários de fórmula (LI-x), o que inclui também a possibilidade do anel A1 formar um anel bicíclico com Z-Yx. Todas as variáveis no Esquema 5c são definidas como anteriormente mencionado.

(IX

[00253] 1 : um intermediário de fórmula (IX) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (L) na presença de PPh3, um reagente de Mitsunobu adequado, tal como por exemplo DBAD e um solvente ade-quado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (LXIV).

[00254] 2 : um intermediário de fórmula (IV) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXIV) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo PdChdppf, uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um composto de fórmula (LI-x).

15) Esquema 6: Composto final por uma quarta via

[00255] Os compostos de fórmula (Ib-a) e (Ib-b), em que todas as variáveis são tais como definidas anteriormente, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 6.

[00256] 1 : um intermediário de fórmula (LXa) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LXV) por reação com um ácido apro-priado, tal como por exemplo HCl, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano.

[00257] 2 : um intermediário de fórmula (LXV) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LXVI) por reação com uma base apropriada, tal como por exemplo Cs2CO3, e um solvente adequado, tal como por exemplo MeOH.

[00258] 3 : um intermediário de fórmula (LXVI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XIVa) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DMF, resultando em um intermediário de fórmula (LXVIII). Este tipo de reação também pode ser efetuado na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo NaI.

[00259] 4 : um intermediário de fórmula (LXVIII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXI) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligando adequado, tal como por exemplo PCy3, uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um intermediário de fórmula (Ib-a).

[00260] 5 : um intermediário de fórmula (LXa) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXI) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligando adequado, tal como por exemplo PCy3, uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um intermediário de fórmula (LIb).

[00261] 6 : um intermediário de fórmula (LIb) pode ser desprotegido com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl, e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou ACN. O intermediário re-sultante pode ser convertido em um composto de fórmula (Ib-b) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo Cs2CO3 ou K2CO3, e de um solvente adequado, tal como por exemplo DCM ou MeOH.

[00262] 7 : um composto de fórmula (Ib-b) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LXVII) por reação com um ácido apropriado, tal como por exemplo TFA, e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno.

[00263] 8 : um intermediário de fórmula (LXVII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XIVa) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DMF, resultando em um composto de fórmula (Ib- a).

16) Esquema 7: Composto final por uma quinta via

[00264] Um composto de fórmula (Ia), em que o anel A1 se limita a A1' (sem biciclos), em que R2b é hidrogênio e X é CH2, aqui denominado um composto de fórmula (Ia2) também pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema reacional 7.

[00265] 1 : um intermediário de fórmula (XXXXVI) pode ser conver tido em um intermediário de fórmula (LXIX) por reação com uma base apropriada, tal como por exemplo KOH, e um solvente ou mistura de solventes adequado/adequada, tal como por exemplo EtOH e água.

[00266] 2 : um intermediário de fórmula (LXIX) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXX) na presença de um agente de acoplamento de peptídeos adequado, tal como por exemplo HATU, uma base apropriada, tal como por exemplo DIPEA, e de um solvente adequado, tal como por exemplo DMF, resultando em um intermediário de fórmula (LXXI).

[00267] 3 : um intermediário de fórmula (LXXI) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LXXII) por reação com um ácido apropriado, tal como por exemplo o ácido metanossulfônico, HCl ou TFA, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetona ou DCM.

[00268] 4 : um intermediário de fórmula (LXXII) pode ser convertido em um composto de fórmula (Ia2) por hidrogenação na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Pd/C a 10% ou PtO2, e um solvente apropriado, tal como por exemplo EtOH ou MeOH.

17) Esquema 8: Uma outra alternativa

[00269] Os compostos de fórmula (Ia3), em que todas as variáveis são definidas como anteriormente descrito, também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional 8.

[00270] 1 : um intermediário de fórmula (LIX) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LXXIII) por reação com uma base apropriada, tal como por exemplo KOH, e um solvente ou mistura de solventes adequado/adequada, tal como por exemplo EtOH e água.

[00271] 2 : um intermediário de fórmula (LXXIII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXX) na presença de um agente de acoplamento de peptídeos adequado, tal como por exemplo HATU, uma base apropriada, tal como por exemplo DIPEA, e de um solvente adequado, tal como por exemplo DMF, resultando em um intermediário de fórmula (LXXIV).

[00272] 3 : um intermediário de fórmula (LXXIV) pode ser convertido em um intermediário de fórmula (LXXV) por reação com um ácido apropriado, tal como por exemplo o ácido metanossulfônico, HCl ou TFA, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetona ou DCM.

[00273] 4 : um intermediário de fórmula (LXXV) pode ser convertido em um composto de fórmula (LXVIIIa) por hidrogenação na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Pd/C a 10% ou PtO2, e um solvente apropriado, tal como por exemplo EtOH ou MeOH.

[00274] 5 : um intermediário de fórmula (LXVIII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXI) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligando adequado, tal como por exemplo PCy3, uma base adequada, tal como fosfato de potássio (K3PO4), e um solvente ou mistura de solventes apropriado/apropriada, tal como por exemplo dioxano e água, resultando em um intermediário de fórmula (Ia3).

18) Esquema 9: Síntese de compostos finais quando o Anel A é par-cialmente saturado:

[00275] Um composto de fórmula (I), em que Y é C=O e o Anel A é parcialmente saturado, e em que todas as outras variáveis são tais como anteriormente definidas, aqui denominado um composto de fórmula (I-j) ou (I-k), pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema reacional 9:

[00276] 1 : um intermediário de fórmula (II) ou (XXXIX) pode ser re agido com um intermediário de fórmula (LXXIX) na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Acetato de paládio (PdChdppf), uma base adequada, tal como Na2CO3, e um solvente apropriado, tal como por exemplo dioxano, resultando em um interme-diário de fórmula (LXXX).

[00277] 2 : um intermediário de fórmula (LXXX) pode ser desprote gido em um intermediário de fórmula (LXXXI) por reação com um ácido apropriado, tal como por exemplo HCl, e um solvente adequado, tal como por exemplo ACN.

[00278] 3 : um intermediário de fórmula (LXXXI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXXXII) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo Et3N, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DCM, resultando em um composto de fórmula (Ij), em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O, ou um composto de fórmula (Ik), em que R4a e R4b são hidrogênio.

19) Esquema 10: Síntese de compostos finais quando o Anel A é sa-turado :

[00279] Um composto de fórmula (I), em que Y é O e o Anel A é saturado, e em que todas as outras variáveis são tais como anteriormente definidas, aqui denominado um composto de fórmula (Im) ou (In), pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema reacional 10:

[00280] 1 : um composto de fórmula (LXXXIII) pode ser desprotegi do em um composto de fórmula (LXXXIV) por reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo ACN.

[00281] 2 : um intermediário de fórmula (II) ou (XXXIX) pode ser re agido com um intermediário de fórmula (LXXXIV) na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo (SP-4-4)-[2-[2-(amino- K N )etil]fenil-K C ]cloro[diciclo-hexil[3,6-dimetóxi-2',4',6'-tris(1- metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]fosfina-K P]-paládio (Paladaciclo BrettPhos), uma base apropriada, tal como NaOtBu, e um solvente apropriado, tal como por exemplo tolueno, resultando em um composto de fórmula (Im), em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O, e um composto de fórmula (In), em que R4a e R4b são hidrogênio.

[00282] 3 : um intermediário de fórmula (LXXXIV) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (LXIV) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo Cs2CO3, catalisadores adequados, tais como por exemplo CuI e 2-acetilciclo-hexanona, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DMF, resultando em um intermediário de fórmula (LXXXV).

[00283] 4 : um intermediário de fórmula (LXXXV) pode ser despro tegido por reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl, na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo ACN. O intermediário resultante pode ser convertido em um composto de fórmula (Im), em que R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O, por reação com reagentes de acoplamento de peptídeos adequados, tais como por exemplo 1-hidróxi-benzotriazol e 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl, uma base apropriada, tal como por exemplo, Et3N, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DCM.

[00284] Esquema 11 : Um composto de fórmula (Ih), em que todas as variáveis são tais como definidas anteriormente, pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema reacional 11:

[00285] 1 : um intermediário de fórmula (XXXXVI) pode ser conver tido em um intermediário de fórmula (LXXVI) por reação com LAH na presença de um solvente apropriado, tal como por exemplo THF.

[00286] 2 : um intermediário de fórmula (LXXVI) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXIV) na presença de uma base apropriada, tal como por exemplo DBU, e de um solvente adequado, tal como por exemplo THF, resultando em um intermediário de fórmula (LXXVII).

[00287] 3 : um intermediário de fórmula (LXXVII) pode ser reagido com um intermediário de fórmula (XXV) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3, e um solvente apropriado, tal como por exemplo DMF, resultando em um intermediário de fórmula (LXXVIII).

[00288] 4 : um intermediário de fórmula (LXXVIII) pode ser converti do em um composto de fórmula (Ih) por hidrogenação na presença de um catalisador apropriado, tal como por exemplo Níquel de Raney, e um solvente apropriado, tal como por exemplo EtOH.

[00289] Em todas estas preparações, os produtos das reações podem ser isolados do meio reacional e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia. Em particular, os estereoisômeros podem ser isolados cromatograficamente por meio de Cromatografia de fluídos supercríti- cos, utilizando uma fase estacionária quiral à base de polissacarídeos.

[00290] As formas quiralmente puras dos compostos de Fórmula (I) formam um grupo preferencial de compostos. Em consequência, as formas quiralmente puras dos intermediários e suas formas salinas são particularmente úteis na preparação de compostos quiralmente puros de Fórmula (I). Do mesmo modo, as misturas enantioméricas dos in-termediários são úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) com a configuração correspondente.

Farmacologia

[00291] Descobriu-se que os compostos da presente invenção inibem a atividade de cinase ROS1. Em particular, os compostos da presente invenção são inibidores potentes e seletivos do Ros1.

[00292] Como consequência da sua atividade na inibição de cina- ses ROS, os compostos e composições dos mesmos serão úteis para fornecer um meio de prevenir o crescimento ou induzir a apoptose de neoplasias. Antecipa-se, por conseguinte, que os compostos ou com-posições dos mesmos provarão que são úteis no tratamento ou pre-venção, em particular no tratamento, de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Para além disso, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de doenças em que existe um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.

[00293] Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não se limitam a, carcinomas, por exemplo carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, do útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer do pulmão de células pequenas e carcinomas do pulmão de células não pequenas, câncer escamoso do pulmão), esófago, cabeça e pescoço, vesícula biliar, ovários, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estromais gastrointestinais), do colo do útero, endométrio, tiroide, próstata, ou pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer da glândula pituitária, tumor hematopoiético de linhagem linfoi- de, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocí- tica crônica, linfoma de células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de células pilosas, ou linfoma de Burkett; tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo leucemias, leucemias mieloides agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, sín- drome mielodisplásica, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tiroide; câncer hepatocelular, tumor de origem me- senquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossar- coma ou rabdomiossarcoma; tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; seminoma; tera- tocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctanto- ma; câncer folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi.

[00294] Em exemplos particulares de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) se incluem o câncer do pulmão de células não pequenas (especificamente adenocarcinoma), colangiocarcinoma, glioblastoma, câncer colorretal, adenocarcinoma gástrico, câncer dos ovários, angiossarcoma, hemangioendotelioma epitelioide, tumores miofibroblás- ticos inflamatórios, câncer da mama e leucemia mielógena crônica.

[00295] Em uma modalidade, os compostos da invenção e suas composições podem ser úteis para uso no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, do câncer do pulmão de células não pequenas, colangiocarcinoma e glioblastoma multiforme.

[00296] Em uma modalidade, todos ou alguns dos compostos da invenção e composições dos mesmos podem ser úteis para uso na redução de tumores ou no prolongamento da sobrevivência em pacientes com uma mutação G2032R no domínio de cinase Ros1.

[00297] Em uma modalidade, todos ou alguns dos compostos da invenção e composições dos mesmos podem ser úteis para uso na redução de tumores ou no prolongamento da sobrevivência em pacientes com uma mutação L2026M no domínio de cinase Ros1.

[00298] Os compostos da invenção podem ser também usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação anormal de células tanto pré-malignas como estáveis, tais como doenças mielo- proliferativas. As doenças mieloproliferativas ("MPD"s) são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em excesso. Estão relacionadas com, e podem evoluir até, síndrome mi- elodisplásica. As doenças mieloproliferativas incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Um distúrbio hematológico adicional é a síndrome hipereosinofílica. As doenças linfoprolife- rativas de células T incluem as derivadas de células Matadoras naturais.

[00299] Assim, nas composições farmacêuticas, os usos ou métodos desta invenção para tratamento de uma doença ou afecção com-preendendo o crescimento anormal das células, em que a doença ou afecção compreende o crescimento anormal das células, em uma mo-dalidade é um câncer.

[00300] Os compostos da invenção e composições dos mesmos podem ser úteis no tratamento de outras condições patológicas que resultam de distúrbios na proliferação, tais como a diabetes mellitus do tipo II ou não dependente da insulina, doenças autoimunes, traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neuro- degenerativas tais como alzheimer, doença motora neuronal, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick, por exemplo doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.

[00301] Sabe-se que a ROS também desempenha um papel na apoptose, proliferação, diferenciação e transcrição, e, por conseguinte, os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento das seguintes doenças para além do câncer: doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada pelo sistema autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença infla- matória do intestino, diabetes mellitus autoimune, reações de hiper- sensibilidade como eczema, asma, COPD, rinite e doenças do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares como por exemplo hi-pertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; doenças neurodegenera- tivas, por exemplo doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, retinite pig-mentosa, atrofia espinal muscular e degeneração cerebelar; glomeru- lonefrite; síndromes mielodisplásicas, lesão isquêmica associada a en-fartes do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesão por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxinas ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas, por exemplo anemia crônica e anemia aplásica; doenças degenerativas do sistema musculoesquelético, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dores provocadas por câncer.

[00302] Os compostos da presente invenção e composições dos mesmos também podem ter utilidade na contracepção masculina.

[00303] Os compostos da presente invenção também podem ter aplicações terapêuticas na sensibilização de células tumorais para ra-dioterapia e quimioterapia.

[00304] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizadores" e/ou "quimiossensibi- lizadores", ou podem ser dados em combinação com outro "radiossen- sibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".

[00305] O termo "radiossensibilizador", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizan- te e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.

[00306] O termo "quimiossensibilizador", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamen- te eficazes para aumentar a sensibilidade das células à quimioterapia e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com agentes quimioterapêuticos.

[00307] Foram sugeridos na literatura vários mecanismos para o modo de ação dos radiossensibilizadores, incluindo: radiossensibiliza- dores de células hipóxicas (por exemplo, compostos de 2-nitroimidazol e compostos de dióxido de benzotriazina) mimetizando o oxigênio ou alternativamente se comportando como agentes biorreativos sob hipó- xia; os radiossensibilizadores de células não hipóxicas (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e pro-movem deste modo a desagregação induzida por radiação de moléculas de DNA, e/ou previnem os mecanismos normais de reparo do DNA; e vários outros potenciais mecanismos de ação foram propostos para radiossensibilizadores no tratamento de doença.

[00308] Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios X incluem, mas não se limitam, aos seguintes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5- bromodesoxiuridina (BUdR), 5- iododesoxiuridina (IUdR), bromodeso- xicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00309] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visível como ativador da radiação do agente sensibilizador. Exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem, mas não se limitam, (a)os seguintes: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbídeo-a, bacterioclorofi- la-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00310] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores nas células-alvo; compostos que controlam o fluxo de compostos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outras doenças.

[00311] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores nas células-alvo; compostos que controlam o fluxo de compostos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outra doença. Descobriu-se que os antagonistas do cálcio, por exemplo o verapamil, são úteis em combinação com agentes antineoplásicos para se estabelecer quimiossensibi- lidade em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármacos.

[00312] A invenção se refere a compostos de Fórmula (I) e seus N- óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, para uso como medicamento.

[00313] A invenção se refere também a compostos de Fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, para uso na inibição da atividade de cinase do ROS, em particular do ROS1.

[00314] Os compostos da presente invenção podem ser "agentes anticancerígenos", termo este que engloba também "agentes anticres- cimento de células tumorais" e "agente antineoplásicos".

[00315] A invenção se refere também a compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para uso no tratamento das doenças mencionadas acima.

[00316] A invenção se refere também a compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para o tratamento ou prevenção, em particular para o trata-mento, das referidas doenças.

[00317] A invenção se refere também a compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para o tratamento ou prevenção, em particular para o trata-mento, de doenças ou condições patológicas mediadas pelo ROS, em particular pelo ROS1.

[00318] A invenção se refere também ao uso de compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento.

[00319] A invenção se refere também ao uso de compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para a inibição do ROS, em particular do ROS1.

[00320] A invenção se refere também ao uso de compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de qualquer um dos estados patológicos mencionadas anteriormente.

[00321] A invenção se refere também ao uso de compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer um dos estados patológicos mencionadas anteriormente.

[00322] Os compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, podem ser ad-ministrados a mamíferos, preferencialmente a humanos, para o trata-mento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas an-teriormente.

[00323] Dada a utilidade dos compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, é fornecido um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, que sofrem de qualquer uma das doenças menci-onadas anteriormente, ou um método para prevenir que animais de sangue quente, incluindo humanos, sofram de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00324] Os referidos métodos compreendem a administração, isto é, a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente a administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou sol- vato do mesmo, a animais de sangue quente, incluindo humanos.

[00325] Os peritos no tratamento de tais doenças poderiam determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Uma quantidade diária terapêutica eficaz variaria de cerca de 0,005 mg/kg até 50 mg/kg, em particular de 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso corporal, mais em particular de 0,01 mg/kg até 25 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 15 mg/kg, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 1 mg/kg, muito preferencialmente de cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso corporal. A quanti-dade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico irá, obviamente, variar caso a caso, por exemplo com o composto particular, a via de administração, a idade e condição do receptor, e o distúrbio ou doença particular a ser tratado.

[00326] Um método de tratamento também pode incluir a administração do ingrediente ativo em um regime que varia de uma a quatro tomas por dia. Nestes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito abaixo no presente documento, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.

[00327] Os compostos da presente invenção, que podem ser adequados para tratar ou prevenir o câncer ou condições relacionadas com câncer, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combinação inclui a administração de uma formulação de dosagem farmacêutica única que contém um composto de Fórmula (I), um N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como a administração do composto de Fórmula (I), um N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e cada agente terapêutico adicional na sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de Fórmula (I), um N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsu la, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.

[00328] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado isoladamente, é preferível apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica.

[00329] Consequentemente, a presente invenção proporciona adi-cionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), um N- óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.

[00330] O veículo ou diluente tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para os seus receptores.

[00331] Para facilidade de administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, ou qualquer seu subgrupo ou combinação podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos.

[00332] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, se combina uma quantidade eficaz do composto particular como ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular para administração oral, retal, percutaneamente, por injeção parenteral ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregado qualquer um dos meios farmacêuticos usuais. como por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e simi-lares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Soluções injetáveis contendo um composto de Fórmula (I), um N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, podem ser formuladas em um óleo para ação prolongada. Óleos apropriados para este propósito são, por exemplo, o óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Estão também incluídas preparações em forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antes de uso, em preparações em forma líquida. Nas com posições adequadas para administração percutânea, o veículo com-preende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditivos esses que não introduzem um efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um adesivo, como uma pomada. Sais de adição ácida ou básica de compostos de Fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada em água em relação à correspondente forma de base ou ácido, são mais adequados na preparação de composições aquosas.

[00333] É especialmente vantajoso formular as composições farma-cêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para faci-lidade de administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária conforme utilizada no presente documento se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada de forma a produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, suspensões ou soluções injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.

[00334] De modo a intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de Fórmula (I) e N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou Y-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxi- alquila, por exemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutil-β- ciclodextrina. Igualmente, cossolventes tais como álcoois podem também melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.

[00335] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% por peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% por peso, ainda mais pre-ferencialmente de 0,1 a 50% por peso do composto de Fórmula (I), N- óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e de 1 a 99,95% por peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% por peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% por peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as porcentagens baseadas no peso total da composição.

[00336] Como outro aspeto da presente invenção é prevista uma combinação de um composto da presente invenção com outro agente anticancerígeno, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente para uso no tratamento de câncer ou doenças com ele relacionadas.

[00337] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregados em combinação com um ou mais agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (apoiando agentes na terapia) incluem mas não estão limitados a: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas a proteínas do paclitaxel (AbraxaneTM) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topoteca- no hcl; - inibidores da topoisomerase II tais como derivados de epipodofilotoxinas ou podofilotoxinas antitumorais, por exemplo, eto- posídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo; - alcaloides da vinca antitumorais, por exemplo, vinblasti- na, vincristina ou vinorrelbina; - derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracil, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tio- tepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacarbazi- na, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mes- na, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracil; - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubici- na hcl, valrubicina; - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina; - derivados da tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glicocorticoides, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tosi- tumomab, CNTO 328; - antagonistas de receptores do estrogênio ou modulado- res ou inibidores de receptores do estrogênio seletivos, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores da aromatase tais como exemestano, anas- trozol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico, e agentes de bloqueio do metabolismo do ácido retinoico (RAMBA), por exemplo acutano; - inibidores da DNA metiltransferase, por exemplo, azaci- tidina ou decitabina; - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico; - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - antimetabolitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, arabinosídeo ou metotrexato de citosina, azacitidina, citarabina, floxu- ridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogê- nicos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combresta- tina, colquicinas ou nocodazol; - inibidores de cinase (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus; - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib; - inibidores da histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido hidroxâmico da suberoilanilida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat; - Inibidores da via da ubiquitina-proteassoma, por exemplo PS-341, MLN.41 ou bortezomib; - Yondelis; - Inibidores da telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat; - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK; - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, treti- noína; - Trióxido arsênico; - Asparaginase; - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolo- na, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), de- xametasona; - Agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase; - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737; - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040; - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledro- nato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermin; - um inibidor da 17alfa-hidroxilase-17,20-liase do citocro- mo P450 esteroide (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abi- raterona. - Inibidores da glicólise, tais como a 2-desoxiglicose; - Inibidores de mTOR tais como rapamicinas e rapálogos, e inibidores de mTOR cinase; - Inibidores PI3K e inibidores duais de mTOR/PI3K; - inibidores da autofagia, tais como cloroquina e hidróxi- cloroquina; - fármacos antagonistas do receptor de androgênio, por exemplo, enzalutamida ou ARN-509; - anticorpos que reativam a resposta imune a tumores, por exemplo o nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipi- limumab (anti-CTLA4), e MPDL3280A (anti-PD-L1).

[00338] A presente invenção se refere também a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anti- cancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.

[00339] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultânea (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Neste último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método preferencial e a ordem de administração e as quantidades e regimes de dosagem respectivos para cada componente da combinação dependam do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção a serem administrados, sua rota de administração, do tumor particular a ser tratado e do hospedeiro particular a ser tratado. O método e ordem de administração, e as quantidades e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determinados pelos peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada neste documento.

[00340] A razão de pesos entre o composto de acordo com a invenção e o um ou mais de outros agentes anticancerígenos quando dados como uma combinação pode ser determinada pelo perito na técnica. A referida razão e dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) ou- tro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos peritos na técnica. Adicionalmente, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Uma proporção em peso particular para o presente composto de Fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar desde 1/10 até 10/1, mais em particular desde 1/5 até 5/1, ainda mais em particular desde 1/3 até 3/1.

[00341] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, par-ticularmente para a cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para a carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00342] O composto taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para o paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para o docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00343] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecan em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00344] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, par-ticularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00345] O vinca alcaloide antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente para a vomblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, particularmente para a vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para a vinorelbina em cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00346] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para a gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e para a capecitabina em cerca de 1.000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00347] Os agentes de alquilação tais como a mostarda de nitrogênio ou a nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para a ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para o clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para a carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para a lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00348] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, par-ticularmente para a doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para a daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00349] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente, dependendo do agente particular e da condição a ser tratada. O tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, pre-ferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[00350] Os anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. O trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particu-larmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00351] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetida, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[00352] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. No caso de não ser indicada nenhuma estereoquímica específica para um estereocentro de um composto, isso significa que o composto foi obtido na forma de uma mistura dos Enantiômeros R e S.

[00353] Para um determinado número de compostos, os pontos de fusão (p.f.) foram determinados com um Sistema DSC 1 STARe da Mettler-Toledo. Os pontos de fusão foram determinados com um gradiente de temperatura de 10°C/minuto até aos 350°C. Os pontos de fusão são dados por valores de picos.

Exemplos

[00354] Doravante, o termo "NaH" designa o hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral); "DCM" designa o diclorometano; "TBAF" designa o fluoreto de tetrabutilamônio; "Pd(tBusP)2 " designa o bis[tris(1,1- dimetiletil)fosfina]-paládio; "quant." significa quantitativo; "Ac" significa acetila; "MeI" designa o iodometano; "sat." significa saturada/saturado; "DBU" designa o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7; "LAH" designa o hidreto de alumínio e lítio; "NBS" designa a N-bromosuccinimida; "sol." significa solução; "prep." significa preparativa; "MeMgCl" designa o Cloreto de metilmagnésio; "nBuLi" designa o n-butil-lítio; "aq." significa aquoso/aquosa; "Int." significa Intermediário; "Co." significa composto; "ta." significa temperatura ambiente; "m.r." significa mistura reacional; "KOAc" designa o acetato de potássio; "AcONH4" designa o acetato de amônio; "BisPin" designa o bis(pinacolato)diboro; "DCE" designa o 1,2- dicloroetano; "DIPE" designa o éter diisopropílico; "Boc" ou "BOC" de-signa a terc-butoxicarbonila; "CDI" designa o 1,1'-carbonildiimidazol; "N-Boc sarcosina" designa a N-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-N-metil- Glicina; "Boc-glicinol" designa a N-(terc-Butoxicarbonil)etanolamina; "(BOC)2O" designa o dicarbonato de di-terc-butila; "ACN" designa a acetonitrila; "EDCI" designa o monocloridrato de N '-(etilcarbonimidoil)- N,N-dimetil-1,3-propanodiamina; "HOBT" designa o 1-hidróxi-1H- benzotriazol; "TBDPS" designa a terc-butildifenilsilila; "OTBDPS" designa o terc-butildifenilsililóxi; "TBDMS" designa a terc-butildimetilsilila; "TBDMSO" ou "OTBDMS" designam o terc-butildimetilsililóxi; "S-Phos" designa a 2-diciclo-hexilfosfino-2‘,6‘-dimetoxibifenila; "LiHMDS" designa o hexametildissilazano de lítio; "DMAP" designa a 4- (dimetilamino)piridina; "MeOH" designa o metanol; "PCys" designa a triciclo-hexilfosfina; "LC" significa cromatografia líquida; "LCMS" significa Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa; "HATU" designa o 3-óxido de hexafluorofosfato 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridín-1-io; "HPLC" significa cromatografia líquida de alto desempenho; "TFA" designa o ácido trifluoroacético; "p.f." significa ponto de fusão; "N2" designa o nitrogênio; "DBAD" designa o azo- dicarboxilato de di-terc-butila; "RP" significa fase reversa; "min" significa minuto(s); "EtOAc" designa o acetato de etila; "EtsN" designa a trie- tilamina; "EtOH" designa o etanol; "THF" designa o tetra-hidrofurano; "Celite®" designa terra de diatomáceas; "DMF" designa a N,N- dimetilformamida; "DMSO" designa o dimetilsulfóxido; 'iPrOH" designa o 2-propanol; "iPrNH2" designa a isopropilamina; "SFC" significa Cro-matografia de Fluídos Supercríticos; "DIPEA" designa a N,N- diisopropiletilamina; "Pd(PPhβ)4" designa o tetra- quis(trifenilfosfina)paládio; "p/v" significa peso/volume; "PPhβ" designa a trifenilfosfina; "PPhβ sup." designa a trifenilfosfina suportada (ligada a um polímero); "Et2O" designa o éter dietílico; "Pd/C" significa paládio sobre carvão; "Pt/C" significa platina sobre carvão; "Pd(OAc)2" designa acetato de paládio(II); "Et" designa etila; "Me" designa metila; "h" significa horas; "pré-catalisador" designa o (SP-4-4)-[2'-(amino-KN)[1,1'- bifenil]-2-il-K C ]cloro[diciclo-hexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2- il]fosfina]-paládio (número de registro CAS [1310584-14-5]); e "PdCl2(dppf)" designa o [1,1'-bis(difenilfosfino- KP)ferroceno]dicloropaládio.

[00355] Doravante, "Int. 1 ou 1" corresponde ao 'éster etílico do ácido 3-(4-piridinil)-1 H-pirazolo-5-carboxílico'; "Int. 6 ou 6" corresponde ao '4-(1-metiletil)-benzenometanol'; "Int. 7 ou 7" corresponde ao 'éster pi- nacólico do ácido 4-hidroxibenzenoborônico'; "Int. 8 ou 8" corresponde ao '(1-(bromometil)-4-(1-metiletil)-benzeno)'; "Int. 9 ou 9" corresponde ao 'éster metílico do ácido 4-[[4-(1-metiletil)fenil]metoxi]-benzoico'; "Int. 13 ou 13" corresponde ao '4-[[4-(1-metiletil)fenil]metoxi]-benzaldeído'; "Int. 19 ou 19" corresponde ao 'éster etílico do ácido 2-ciano-3-[4-[(4- metoxifenil)-metoxi]fenil]-2-propenoico'; "Int. 29 ou 29" corresponde ao '6-ciclopropil-3-piridinometanol'; "Int. 31 ou 31" corresponde ao '4- ciclopropil-benzenometanol'; "Int. 33 ou 33" corresponde ao 'éster metílico do ácido 4-hidróxi-benzoico'; "Int. 39 ou 39" corresponde ao 'éster pinacólico do ácido 4-hidróxi-2-fluorofenilborônico'. Preparação dos Intermediários e dos Compostos finais Exemplo A1 : Preparação do Co. 1 (1a abordagem) a- Síntese do Int. 2 :

[00356] Tratou-se uma sol. de 1 (éster etílico do ácido 3-(4-piridinil)- 1H-pirazolo-5-carboxílico) (34,7 g; 160 mmols) em DCM (464 mL) com NBS (31,3 g; 176 mmols) e se agitou à t.a. durante 20 h. A mistura impura foi concentrada in vacuo e depois extraída em Et2O (200 mL) e filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O sólido foi lavado com Et2O (100 mL) e duas vezes com MeOH e Et2O (10 mL/40 mL). O sólido foi coletado e seco in vacuo para originar 43,57 g do Int. 2 (92%). b- Síntese do Int. 3 :

[00357] A uma mistura de 2 (Int. 2) (25 g, 84,4 mmols), N-(2- hidroxietil)carbamato de terc-butila (20,4 g, 126 mmols) e PPh3 sup. (39,6 g, 127 mmols) em THF seco (700 mL) se adicionou DBAD (29,2 g, 126,6 mmols). A mistura foi agitada durante 4 h à t.a., e de seguida filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O filtrado foi evaporado in vacuo para originar 79,8 g de um resíduo que foi purificado por cromatografia com sílica-gel (SiOH irregular de 35-40 μm; 330 g; fase móvel de 100% de DCM até 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 33,2 g de Int. 3 (90%). Síntese do Int. 4 :

[00358] Adicionou-se TFA (49,5 mL, 646 mmols) a uma sol. de 3 (35,5 g, 80,8 mmols) em DCM (320 mL) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 17 horas. A m.r. foi inativada com uma sol. sat. de NaHCOs (2000 mL) e agitada durante 10 min. O precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado, lavado com Et2O e seco in vacuo para originar 23 g de um resíduo como um sólido branco. O resíduo foi posto em suspensão em MeOH (150 mL) e tratado com Cs2CO3 (5,27 g, 16,2 mmols). A r.m. foi agitada à t.a. durante 17 horas. A mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O precipitado branco foi lavado com água (2x 50 mL), com MeOH (2x 10 mL) e com Et2O (4x 50 mL). O precipitado branco foi coletado e seco in vacuo para originar 17,8 g do Int. 4 como um sólido branco (75%). d- Síntese do Int. 5 :

[00359] A uma suspensão de 7 (éster pinacólico do ácido 4- hidroxibenzenoborônico) (5,00 g, 22,7 mmols), 6 (4-(1-metiletil)- benzenometanol) (5,12 g, 34,1 mmols) e PPh3 sup. (8,94 g, 34,1 mmols) em DCM seco (150 mL) foi adicionado DBAD (7,85 g, 34,1 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A m.r. foi então filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um resíduo (27 g) sob a forma de um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH irregular de 15-40 μm, 150 g, fase móvel: 90% de Heptano, 10% de EtOAc). Coletou-se as frações puras e se evaporou o solvente para dar origem a 8,00 g de 5 como uma goma branca (Quant.).

[00360] Método alternativo para a síntese do Int. 5:

[00361] Tratou-se uma sol. de 7 (7,00 g, 31,8 mmols) em ACN (75 mL) com K2CO3 (5,28 g, 38,2 mmols) e 8 (1-(bromometil)-4-(1- metiletil)-benzeno) (6,03 mL, 35,0 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante a noite. Depois, a m.r. foi filtrada através de uma camada de Celite® e lavada com DCM. Os solventes foram evaporados até um volume de 100 mL e se adicionou Et2O e heptano. Os solventes foram evaporados in vacuo para dar origem a 12,36 g de um resíduo como um sólido amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 50 μm, 220 g, Grace, gradiente da fase móvel de 100% de Heptano a 80% de Heptano, 20% de EtOAc). Coletou-se as frações puras e se evaporou o solvente para dar origem a 9,88 g do Int. 5 como um sólido branco pegajoso (88%.). e- Síntese do Co. 1 :

H

[00362] Uma mistura de 4 (9,5 g, 32,4 mmols), 5 (22,8 g, 64,7 mmols) e K3PO4 (27,5 g, 0,13 mol) em 1,4-dioxano (165 mL) e H2O (60 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (1,8 g, 6,5 mmols) e Pd(OAc)2 (0,73 g, 3,2 mmols) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 18 horas a 80°C. O material impuro foi vertido em água e se adicionou EtOAc. Filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite®. A camada de Celite® foi lavada duas vezes com uma sol. quente de DCM+MeOH e o filtrado evaporado à secura, depois diluído em DCM (500 mL) e purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH irregular de 15-40 μm, 400 g, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 6,4 g de um primeiro resíduo e 2,25 g de um segundo resíduo. O primeiro resíduo foi lavado com MeOH, filtrado e seco para dar origem a 6,07 g de Co. 1 (43%). p.f.: 264°C (DSC). O segundo resíduo foi lavado com MeOH, filtrado e seco para dar origem a 2,02 g de Co. 1 (95% puro) (14%). Exemplo A2 : Preparação do Co. 1 (2a abordagem) a- Síntese do Int. 10 :

[00363] Em um balão seco sob N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 9 (éster metílico do ácido 4-[[4-(1-metiletil)fenil]metóxi]-benzoico) (45 g, 0,158 mol) e 4-picolina (16,9 mL, 0,174 mol) em THF (350 mL), e se tratou com LiHMDS (316,5 mL, 0,317 mol) (adição lenta). A m.r, foi agi-tada à t.a. durante 20 horas e inativada com uma sol. aq. sat. de NH4CL Adicionou-se EtOAc e se filtrou a parte insolúvel, lavou com H2O e de seguida Et2O, e se secou para dar origem a 33,7 g de um primeiro lote de 10 (62%). A camada orgânica foi extraída e evaporada. O resíduo foi cristalizado de Et2O e H2O, filtrado e seco para dar 17,22 g de um 2° lote de Int. 10 (31%). A camada orgânica foi extraída e evaporada para dar origem a 5,8 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH de 35-40 μm, 80 g, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 1,14 g do terceiro lote do Int. 10 (2%) (Rendimento global de 95%). b- Síntese do Int. 11 :

[00364] As quantidades foram divididas em quatro partes de 10.

[00365] A uma suspensão de 10 (93 g, 0,269 mol) em ACN (837 mL) se adicionou DBU (68,5 mL, 0,458 mol) e etildiazoacetato (45,3 mL, 0,431mol). A mistura foi agitada à t.a. durante uma hora. A mistura foi vertida para dentro de uma sol. aq. sat. de NaHCOs e extraída com EtOAc. A mistura aq. foi filtrada, o filtro lavado com EtOAc e o resíduo do filtro seco para dar origem a 66,44 g do primeiro lote de Int. 11 (56%). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada para dar origem a 75 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH irregular de 35-40 μm, 2x330 g, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 28,95 g do segundo lote de Int. 11 (24%). Rendimento global: 80%. c- Síntese do Int. 12 :

[00366] Adicionou-se DBAD (31,9 g, 0,139 mol) pedaço-a-pedaço a uma sol. de 11 (51 g, 0,116 mol), Boc-glicinol (27,9 g, 0,173 mol) e PPh3 (36,4 g, 0,139 mol) em THF (960 mL) à t.a. sob um fluxo de N2. A mistura foi agitada durante duas horas à t.a., vertida para dentro de H2O e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada à secura para dar origem a 154 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH irregular de 35-40 μm, 330 g, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 97% de DCM, 3% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). Coletou-se as frações puras e se evaporou à secura para dar origem a 126,1 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por SFC aquiral em (2-etilpiridina de 6 μm, 150x21,2m, fase móvel de 90% de CO2, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 59,6 g de Int. 12 (88%). d- Síntese do Co. 1 :

[00367] Uma solução de 12 (54,6 g, 0,093 mol) e HCl 3N (155 mL, 0,465 mol) em ACN (1600 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. O solvente foi evaporado, se adicionou uma sol. aq. sat. de NaHCO3 e a mistura foi agitada à t.a.. A camada orgânica foi extraída com DCM, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi agitado durante 3 dias com Cs2CO3 (61 g, 0,187 mol) em MeOH (2700 mL) à t.a.. A mistura foi fil trada, o filtro lavado com MeOH e o resíduo do filtro seco para dar ori-gem a 37,4 g de Co. 1 (88%). Exemplo A3: Preparação do Co. 1 (3a abordagem)

[00368] A uma sol. de cianoacetato de etila (2,6 mL, 24 mmols) em EtOH (15 mL) foi adicionado 13 (4-[[4-(1-metiletil)fenil]metoxi]- benzaldeído) (5,9 g, 23 mmols) e piperidina (46,0 μL; 0,46 mmol). A mistura foi refluxada durante duas horas e depois deixada a resfriar até à t.a. durante a noite. O precipitado formado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e seco in vacuo para originar 6,8 g de Int. 14 sob a forma de agulhas brancas (84%). b- Síntese do Int. 15 :

[00369] A uma sol. de trimetilsilildiazometano (40 mL, 80 mmols) em THF seco (100 mL) a -78°C sob N2 foi adicionado n BuLi (50 mL, 80 mmols) gota-a-gota. A solução foi agitada durante 30 minutos a -78°C e se adicionou gota-a-gota uma sol. de 14 (18,6 g, 53,33 mmols) em THF seco (100 mL) a -78°C. A sol. foi agitada durante uma hora a - 78°C e depois à t.a. durante 16 horas. Adicionou-se EtOAc e a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, seca (MgSO4), separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por filtração em sílica com uma mistura de 97% de DCM, 3% de MeOH, para dar origem a 16,6 g de Int. 15 como um resíduo marrom (71%). Síntese do Int. 16 :

[00370] A uma sol. de 15 (3,8 g, 8,7 mmols) em ACN (80 mL) foi adicionada NBS (1,63 g, 9,1 mmols) em ACN (40 mL) e a mistura mar-rom pálida foi agitada à t.a. durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo e se adicionou EtOAc e uma sol. aq. sat. de K2CO3 ao resíduo. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 4,04 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 80% de heptano, 20% de EtOAc, até 70% de heptanos, 30% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura para dar origem a 2,5 g de Int. 16 como uma espuma bege (65%). d- Síntese do Int. 17 e do Int. 18

[00371] A uma mistura de 16 (1,4 g, 3,2 mmols), Boc-Glicinol (0,76 g, 4,7 mmols) e PPh3 sup. (1,5 g, 4,7 mmols) em THF seco (51 mL) se adicionou DBAD (1,1 g, 4,7 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, con-centrada e purificada por cromatografia com sílica-gel (SiOH irregular de 30 μm; 80 g; fase móvel de 70% de Heptano, 30% de EtOAc). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,35 g de Int. 17 (usado como tal na etapa seguinte) e 0,24 g de Int. 18. Síntese do Int. 12 :

[00372] Em um tubo de schlenk, uma mistura de 17 (0,3 g, 0,51 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (314 mg, 1,5 mmol), K3PO4 (0,43 g, 2,0 mols) em 1,4-dioxano (1,4 mL) e H2O (0,5 mL) foi cuidadosamente desgaseificada com N2. Adicionou-se PCy3 (30 mg, 0,11 mmol) e Pd(OAc)2 (12 mg, 0,054 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (50 mL) e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Interchim, gradiente da fase móvel de 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4OH, até 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 0,166 g de Int. 12 como um óleo incolor (56%). Exemplo A4: Preparação do Co. 1 (4ª abordagem) f- Síntese do Co. 1:

[00373] Uma mistura de 12 (166 mg, 0,28 mmol) e uma sol. aq. de HCl 3N (0,47 mL, 1,4 mmol) em ACN (5 mL) foi aquecida a 80°C durante duas horas. O solvente foi evaporado e se adicionou uma sol. aq. de K2CO3 a 10% (20 mL) A mistura foi extraída com DCM, seca e concentrada. O resíduo foi extraído em MeOH e o sólido branco formado filtrado e seco para dar origem a 27 mg do primeiro lote de Co. 1 (22%). O filtrado foi concentrado e o resíduo lavado com água. O sólido branco em suspensão foi filtrado e seco para dar origem a 74 mg de um 2° lote de Co. 1 como um pó bege (59%). Exemplo A4: Preparação do Co. 1 (4a abordagem) a- Síntese do Int. 20 :

[00374] A uma sol. de Trimetilsilildiazometano (17,1 mL, 34,2 mmols) em THF seco (40 mL) a -78°C sob N2 foi adicionado n BuLi (21,4 mL, 34,2 mmols) gota-a-gota. A sol. foi agitada durante 30 min. a -78°C e se adicionou gota-a-gota uma suspensão de 19 (éster etílico do ácido 2-ciano-3-[4-[(4-metoxifenil)metoxi]fenil]-2-propenoico) (7,7 g, 22,8 mmols) em THF seco (60 mL) a -78°C. A sol. foi agitada durante uma hora a -78°C, e depois à t.a. durante 16 horas. Adicionou-se EtOAc e a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, seca (MgSO4), separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido marrom. O resíduo foi triturado em Et2O e filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar origem a 4,59 g de Int. 20 como um sólido marrom pálido (47%). b- Síntese do Int. 21 :

[00375] A uma suspensão de 20 (9,2 g, 21,67 mmols) em ACN (190 mL) foi adicionada NBS (3,86 g, 21,67 mmols) em ACN (95 mL) e a mistura marrom pálida foi agitada à t.a. durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo. Adicionou-se DCM e uma sol. aq. sat. de NaHCOs ao resíduo. A camada orgânica foi separada, lavada 2x com uma sol. aq. de K2CO3 a 10%, seca (MgSO4), separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 9,07 g do Int. 21 como um sólido marrom (97%). c- : Síntese do Int. 22

[00376] A uma suspensão de 21 (2,0 g, 4,6 mmols), Boc-Glicinol (1,1 mL, 7,0 mmols) e difenilfosfinopoliestireno (2,2 g, 7,0 mmols) em THF seco (60 mL) se adicionou DBAD (1,6 g, 7,0 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante 4 horas. A sol. foi filtrada através de uma camada de Celite®, o polímero lavado com EtOAc e o filtrado evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH regular, 30 μm, 80 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 75% de Heptano, 25% de EtOAc, até 70% de Heptano, 30% de EtOAc). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,58 g de Int. 22 como um sólido amarelo, usado sem purificação adicional na etapa seguinte. d- Síntese do Int. 23 :

[00377] Uma mistura de 22 (2,5 g, 4,4 mmols), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,7 g, 13 mmols) e K3PO4 (3,7 g, 17 mmols) em 1,4-dioxano (11 mL) e água destilada (4. ) foi cuidadosa-mente desgaseificada com N2. Adicionou-se PCys(256 mg, 0,91 mmol) e Pd(OAc)2 (103 mg, 0,46 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (100 mL) e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo. Este resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel (SiOH irregular de 30 μm, 80 g, fase móvel de 40% de Heptano, 60% de EtOAc até 20% de Heptano, 80% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura Int. 23 como um pó bege (60%). Síntese do Int. 24 :

[00378] Adicionou-se Pd/C (10%) (520 mg, 0,49 mmol) a uma sol. de 23 desgaseificada com N2 (1,4 g, 2,4 mmols) em EtOH (28 mL). A mistura foi hidrogenada sob 4 bar de pressão de H2 durante a noite à t.a.. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, que foi lavada com EtOAc, MeOH e DCM. Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo (863 mg) foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH regular; 30 μm, 40 g, gradiente da fase móvel de 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4OH, até 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 160 mg de Int. 24 como um óleo incolor (14%). f- Síntese do Int. 12 :

[00379] A uma mistura de 24 (158 mg, 0,35 mmol), 6 (79 mg, 0,53 mmol) e PPh3 (164 mg, 0,53 mmol) em THF seco (11 mL) se adicionou DBAD (121 mg, 0,53 mmol). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, lavada com DCM e o solvente concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, gradiente da fase móvel de 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4OH, até 94% de DCM, 6% de MeOH, 0,1% de NH4OH) para dar origem a 140 mg do Int. 12 (69%)..

[00380] Finalmente, o Int. 12 reagiu para dar origem ao Co. 1 por meio de métodos análogos aos descritos no Exemplo A2.d ou A3.e. Exemplo A5: Preparação do Co. 70 e do Co. 1 (5a abordagem) a- Síntese do Int. 25 :

[00381] A uma suspensão de 4 (7,5 g, 34,1 mmols), DMAP (0,83 g, 6,8 mmols), EtsN (14,3 mL, 102 mmols) em THF (170 mL), se adicionou (Boc)2O pedaço-a-pedaço à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 3 horas. Adicionou-se H2O e DCM. A camada orgânica foi extraída, seca come MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 35-40 μm, 120 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 12,4 g de Int. 25 (92%). b- Síntese do Co. 70 :

[00382] Uma mistura de 25 (29.4 g, 74,8 mmols), 5 (34.2 g, 97,.2 mmols) e K3PO4 (63,5 g, 300 mmols) em 1,4-dioxano (380 mL) e H2O (120 mL) foi purgada com N2 durante 10 minutos. De seguida, se adicionou PdCh(dppf) (6,1 g, 7,5 mmols) e purgou com N2 durante 10 minutos. A reação foi aquecida a 72°C durante 3 horas. A mistura foi vertida para dentro de uma sol. aq. de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 220 g, 35- 40 μm, GraceResolv™ + 300 g de Interchim de 30 μm, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a duas frações : 28 g de Co. 70 impuro e 20,6 g do Co. 70. A fração impura (28 g) foi purificada por LC prep. (SiOH irregular, 220 g + 330 g de 35-40 μm GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). Coletou-se as frações puras e se evaporou à secura para dar origem a 11,14 g de Co. 70. Rendimento global : 31,7 g de Co. 70 (79%). c- Síntese do Co. 1:

[00383] Uma solução de Co. 70 (34,6 g, 64,2 mmols) e HCl 3N (215 mL) em ACN (1700 mL) foi aquecida a 80°C durante uma hora. Adicionou-se gelo e a mistura foi basificada com K2CO3 e agitada durante 10 minutos. A mistura foi separada por filtração, lavada com H2O e de seguida ACN, e seca para dar origem a 24,55 g de Co. 1 (87%). p.f.: 262°C (DSC). Exemplo A6: Preparação do Co. 2 (1a abordagem) a- Síntese do Int. 27 :

[00384] Adicionou-se lentamente NaH (60%) (1,64 g, 41 mmols) a uma suspensão de Co. 1 (12 g, 27,4 mmols) em DMF (180 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. De seguida, se adici-onou (2-bromometóxi)-terc-butildimetilsilano (7 mL, 32,8 mmols) e a m.r. foi agitada durante 15 horas. A reação foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à se-cura. O resíduo foi extraído com DCM, seco com MgSO4, filtrado e eva-porado à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (sílica-gel irregular de 35-40 μm, 330 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas para dar origem a 15,52 g de Int. 27 (95%). b- Síntese do Co. 2:

[00385] Adicionou-se TBAF (1M em THF) (30,6 mL, 30,6 mmols) gota-a-gota a uma solução de 27 (15,2 g, 25,5 mmols) em THF (150 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 dias. A mistura foi evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (Sílica-gel SiOH irregular de 35-40 μm, 330 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 11,9 g de Co. 2 (97%). Exemplo A7: Preparação do Co. 2 (2a abordagem) a- Síntese do Int. 28 :

[00386] Addicionou-se NaH (60%) (4,9 g, 123 mmols) a uma suspensão de 4 (30 g, 102 mmols) em DMSO (450 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se (2-bromometóxi)- terc-butildimetilsilano (26,35 mL, 123 mmols) e se agitou durante 24 horas. A mistura foi vertida para dentro de uma sol. aq. sat. de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído com DCM, filtrado e o filtrado evaporado à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (Sílica-gel irregular de 35-40 μm, 330 g, GraceResolv™, gradiente de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas até à secura para dar origem a 37,3 g do Int. 28 (81%). b- Síntese do Int. 27 :

[00387] 28 (26 g, 57,6 mmols), 5 (26,4 g, 74,9 mmols) e K3PO4 (47 g, 230 mmols) em 1,4-dioxano (270 mL) e H2O (91 mL) em um reator selado, purgou-se com N2 durante 10 minutos. Adicionou-se PdCh(dppf) (4,7 g, 5,8 mmols) e se purgou com N2 durante 10 minutos. A mistura foi aquecida até 82°C durante 20 horas. A m.r. foi vertida para dentro de uma sol. aq. sat. de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 35-40 μm, 330 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 32 g de Int. 27 (97%). c- Síntese do Co. 2: o mesmo procedimento que para A6b Exemplo A8: Preparação do Co. 3 a- Síntese do Int. 30 :

[00388] Adicionou-se DBAD (2,01 g, 8,71 mmols) a uma mistura de 7 (1,48 g, 6,70 mmols), 29 (6-ciclopropil-3-piridinometanol) (1,3 g, 8,71 mmols) e PPh3 sup. (2,91 g, 8,71 mmols) em DCM (30 mL). A m.r. foi agitada sob N2 durante 17 horas à t.a.. A sol. foi filtrada e o polímero residual lavado com DCM. De seguida, o filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 4,80 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 20% de EtOAc, 80% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,22 g do Int. 30 como um sólido branco (94%). b- Síntese do Co. 3:

[00389] Em um tubo de Schlenk, uma mistura de 4 (0,3 g, 1,02 mmol), 30 (1,08 g, 3,07 mmols) e K3PO4 (0,869 g, 4,09 mmols) em 1,4- dioxano (4,5 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (57 mg, 0,205 mmol) e Pd(OAc)2 (23 mg, 102 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo de Schlenk foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (7 mL) e filtrado através de um filtro de vidro sinterizado. O precipitado cinzento foi lavado com água (2x 20 mL) e com Et2O (2x 40 mL). O sólido foi coletado para dar origem a 360 mg de um resíduo como um sólido cinzento. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH) para dar origem a 260 mg de Co. 3 como um sólido branco (58%). p.f.: 276°C (DSC). Exemplo A9: Preparação do Co. 4 a- Síntese do Int. 32 :

[00390] Adicionou-se DBAD (15,5 g, 67 mmols) sob N2 pedaço-a- pedaço a uma sol. de 31 (4-ciclopropil-benzenometanol) (10 g, 67 mmols), 7 (15 g, 67 mmols), PPhs (17,7 g, 67 mmols) em THF seco (500 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante a noite. O THF foi evaporado para dar origem a 64 g de um resíduo como um óleo amarelo. O resí- duo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 220 + 330 g GraceResolv™, fase móvel: 90% de Heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 19,7 g de Int. 32 como um sólido branco (83%). b- Síntese do Co. 4:

[00391] Uma mistura de 4 (1 g, 3,4 mmols), 32 (2,39 g, 6,8 mmols) e K3PO4 (2,9 g, 13,6 mmols) em 1,4-dioxano (17 mL) e H2O (6,2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se Pd(OAc)2 (0,077 g, 0,34 mmol) e PCy3 (0,19 g, 0,68 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 20 horas a 80°C. A mistura foi vertida para dentro de água e se adicionou EtOAc. A mistura foi separada por filtração e lavada com DCM e MeOH. As diferentes camadas orgânicas foram reunidas, secas com MgSO4, filtradas e evaporadas à secura para dar origem a 2,5 g de um resíduo. Este resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 40 g Interchim, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a um resíduo que foi cristalizado de MeOH, filtrado e seco para originar 0,708 g. O produto foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, MERCK, fase móvel de 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 600 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 587 mg de Co. 4 (39%). p.f.: 262°C (dsc). Exemplo A10: Preparação do Co. 5 a- Síntese do Int. 34 :

[00392] A uma mistura de 33 (3,94 g, 25,9 mmols), 31 (4,60 g, 31,0 mmols) e difenilfosfinopoliestireno (10,3 g, 31,0 mmols) em THF seco (40 mL) se adicionou DBAD (7,15 g, 31,0 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas, de seguida filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e o sólido lavado com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um resíduo como um sólido amarelo. O resíduo foi triturado com Et2O para dar origem a 4,50 g de Int. 34 como um sólido branco sujo (62%). b- Síntese do Int. 35 :

[00393] Em um balão seco sob N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 34 (4,50 g, 15,9 mmols) e 4-picolina (1,71 mL, 17,5 mmols)s em THF (30 mL) e se tratou com LiHMDS (47,8 mL, 47,8 mmols) (adição lenta ao longo de 10 minutos). A m.r foi agitada à t.a. durante 17 horas e inati- vada com uma sol. aq. sat. de NH4CL A parte insolúvel foi separada por filtração, lavada com Et2O e seca in vacuo para originar 4,52 g do Int. 35 como um sólido amarelo (83%). Síntese do Int. 36 :

[00394] A uma suspensão de 35 (4,50 g, 13,1 mmols) em ACN (45 mL) em um tubo selado se adicionou DBU (1,96 mL, 13,1 mmols) e diazoacetato de etila (2,34 mL, 22,3 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante duas horas e depois resfriada à t.a.. O solvente foi re-movido in vacuo e o resíduo diluído com DCM. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs e água, seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um resíduo marrom. O resíduo foi dissolvido em DCM e se filtrou um precipitado para dar origem a 2,84 g de Int. 36 como um sólido amarelo pálido (49%). O filtrado foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 754 mg de Int. 36 como um sólido branco (13%). Rendimento global: 62%. d- Síntese do Int. 37 :

[00395] A uma mistura de 36 (0,615 g, 1,40 mmol), 1-(boc- amino)ciclopropilmetano (0,275 g, 1,47 mmol) e difenilfosfinopoliestire- no (0,933 g, 2,80 mmols) em THF seco (12 mL) se adicionou DBAD (0,644 g, 2,80 mmols). A mistura foi agitada durante 72 horas à t.a., e de seguida filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 1,54 g de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 50 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 60% de DCM, 40% de EtOAc) para dar origem a 636 mg de Int. 37 como uma espuma branca (75%). Síntese do Int. 38 :

[00396] A uma sol. de 37 (0,636 g, 1,05 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) se adicionou HCl 4M em dioxano (2,10 mL, 8,36 mmols). A sol. foi agitada à t.a. durante 18 horas e foi então vertida para dentro de Et2O. O precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar origem a 584 mg de Int. 38 como um sólido branco (100%). f- Síntese do Co. 5 :

[00397] A uma sol. de 38 (0,584 g, 1,07 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado CS2CO3 (1,75 g, 5,36 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante 4 horas. O solvente foi removido in vacuo e se adicionou água (25 mL) e DCM (25 mL) ao resíduo. As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com DCM (25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, separadas por filtração e evaporadas in vacuo para fornecer 419 mg de Co. 5 como um sólido branco (85%). p.f.: 239°C (DSC). Exemplo A11: Preparação do Co. 6 a- Síntese do Int. 41 :

[00398] Sob N2, se tratou uma sol. de 40 (4-bromo-3-fluorofenol) (11 g, 58 mmols) em ACN (150 mL) com K2CO3 (16 g, 117 mmols) e 8 (brometo de 4-isopropilbenzila) (9,7 mL, 58 mmols), e a m.r. foi agitada ao refluxo durante duas horas. A sol. foi filtrada e concentrada para dar origem a 18,9 g de Int. 41, um óleo incolor (100%), que foi utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 42 :

[00399] Primeiro método: Em um tubo selado, uma mistura de 41 (1,00 g, 3,09 mmols), KOAc (0,911 g, 9,28 mmols) e BisPin (0,943 g, 3,71 mmols) em DME (9 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,253 g, 0,309 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,00 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, MERCK, Gradiente da fase móvel de 100% de Heptano até 80% de Heptano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 903 mg de Int. 42, um óleo incolor (79%).

[00400] Segundo método: A uma sol. de 39 (éster pinacólico do ácido 4-hidróxi-2-fluorofenilborônico) (1,10 g, 4,62 mmols) em ACN (45 mL) se adicionou 8 (0,985 g, 4,62 mmols) e K2CO3 (1,28 g, 9,24 mmols). A reação foi aquecida a 80°C durante duas horas e resfriada à t.a.. A mistura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e evaporada in vacuo para originar 1,78 g de Int. 42, um óleo incolor que cristalizou como um sólido branco (100%). O Int. 42 foi usado na etapa seguinte sem purificação. Síntese do Co. 6

[00401] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,594 g, 2,0 mmols), 42 (1,5 g, 4,0 mmols) e K3PO4 (1,72 g, 8,1 mmols) em 1,4-dioxano (9,0 mL) e H2O (3,2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,166 g, 202 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. O ma-terial impuro foi diluído em DCM e lavado com uma sol. sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 905 mg de um sólido bege que foi cristalizado de MeOH, lavado com Et2O, filtrado e seco para originar 560 mg de Co. 6 como um pó branco (61%). p.f. 271°C (dsc). Exemplo A12: Preparação do Co. 7 a- Síntese do Int. 43 :

[00402] Uma sol. de 9 (2,0 g, 7,0 mmols) e éster 1,3-bis(1,1- dimetiletílico) do ácido 2-(4-metil-2-piridinil)-imidodicarbônico (2,17 g, 7,0 mmols) em THF seco (20 mL) foi tratada com LiHMDS (14 mL, 14 mmols) a 0°C (adição durante 10 min). Após agitar durante uma hora a 0°C, se deixou a reação aquecer até à t.a. e esta foi agitada durante 17 horas. A reação foi inativada com uma sol. aq. a 10% de NH4CI (50 mL). A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram coletadas e evaporadas in vacuo, e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 80/20 a 60/40). As frações puras foram cole-tadas e evaporadas para dar origem a 1,98 g de Int. 43, um sólido branco (61%). b- Síntese do Int. 44 :

[00403] A uma suspensão de 43 (1,0 g, 2,1 mmols) em ACN (7,7 mL) em um tubo selado se adicionou DBU (0,33 mL, 2,2 mmols) e dia- zoacetato de etila (0,39 mL, 3,7 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante duas horas e depois resfriada à t.a.. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, água, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 70% de Heptano, 30% de EtOAc até 60% de Heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 504 mg de Int. 44 como um pó bege (42%). Síntese do Int. 45 :

[00404] A uma mistura de 44 (0,428 g, 0,77 mmol), Boc-Glicinol (0,149 g, 0,92 mmol) e PPhs (0,242 g, 0,92 mmol) em THF seco (20 mL) se adicionou DBAD (0,212 g, 0,92 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horas à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, GraceResolv™, Fase móvel: 70% de heptano, 30% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,55 g de Int. 45 como um sólido branco (100%). d- Síntese do Int. 46 :

[00405] Uma solução de 45 (0,75 g, 1,1 mmol), HCl (3N) (1,8 mL, 5,4 mmols), em ACN (19 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas. Con-centrou-se a ACN, se adicionou K2CO3 aq. a 10% e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 0,49 g de Int. 46, um sólido branco (92%). Síntese do Co. 7:

[00406] A uma sol. de 46 (0,49 g, 0,98 mol) em MeOH (28 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,6 g, 4,9 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. du-rante a noite. A mistura foi filtrada, o sólido branco coletado e seco para dar origem a 0,28 g de Co. 7, um sólido branco (63%). p.f.: 267°C (dsc). Exemplo A13: Preparação do Co. 8 a- Síntese do Int. 47 :

[00407] Adicionou-se NaH a 60% (0,275 g, 6,87 mmols) a uma sus-pensão com agitação de 6 (0,967 g, 6,44 mmols) e 5-bromo-2-cloro-3- metoxipiridina (0,955 g, 4,29 mmols) em THF seco (16 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada 10 minutos a 0°C sob N2, e o frasco selado. De seguida, a m.r. foi agitada a 110°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 140 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi inati- vada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo sólido foi purificado por trituração com MeOH, filtração e lavagem com MeOH, para dar origem a 0,785 g de Int. 47, um sólido branco (54%). b- Síntese do Int. 48 :

[00408] Em um tubo selado, uma mistura de 47 (751 mg, 2,23 mmols), BisPin (681 mg, 2,68 mmols) e KOAc (658 mg, 6,70 mmols) em DME (12,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (183 mg, 0,223 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 572 mg de um sólido. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Gradiente da fase mó- vel de 100% de Heptano até 60% de Heptano, 40% de EtOAc). As fra-ções puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 335 mg de Int. 48 sólido (39%). Síntese do Co. 8:

[00409] Uma mistura de 4 (128 mg, 0,437 mmol), 48 (335 mg, 0,874 mmol) e K3PO4 (371 mg, 1,75 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (25 mg, 87 μmol) e Pd(OAc)2 (10 mg, 43,7 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2, e agitada durante 15 horas a 80°C. O material impuro foi tratado com água e extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido preto. O sólido foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Grace, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 8% de MeOH, 92% de DCM). As frações foram combinadas e o solvente removido in vacuo para fornecer 146 mg de um sólido branco. O sólido foi purificado por Fase reversa em (X-Bridge-C18 5 μm 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente de 40% de ácido fórmico a 0,1%, 60% de MeOH, até 100% de MeOH). As frações puras foram isoladas e concentradas in vacuo para dar origem a 110 mg de Co. 8, um sólido branco (54%). p.f.: 135°C (dsc). Exemplo A14: Preparação do Co. 9a e 9 a- Síntese do Int. 49 :

[00410] 7 (1,1 g, 4,85 mmols), 4-(bromometil)benzoato de metila (1,1 g, 4,8 mmols) e K2CO3 (1 g, 7,2 mmols) em ACN (20 mL) foram agitados à t.a. durante 8 horas. De seguida, a mistura foi tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, fil-trada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Grace, fase móvel: 70% de heptanos, 30% de EtOAc). As frações puras foram co-letadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,5 g de Int. 49 (87%). b- Síntese do Co. 9a:

[00411] Em um tubo selado, uma mistura de 4 (438 mg, 1,5 mmol), 49 (0,5 g, 1,3 mmol) e K3PO4 (1,1 g, 5,4 mmols) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (80 mg, 0,28 mmol) e Pd(OAc)2 (32 mg, 0,1 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 8 horas a 80°C. Adicionou-se água e DCM, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 0,8 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: 0,1% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 250 mg de Co. 9a. (41%, p.f. por dsc: 254°C). Síntese do Co. 9 :

[00412] Adicionou-se MeMgCl (0,567 mL, 1,68 mmol) a uma suspensão com agitação de Co. 9a (153 mg, 0,337 mmol) em THF (5 mL) sob N2 a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min., e de seguida aquecida até à t.a. e agitada durante duas horas. A m.r. foi inativada com sol. de NH4Cl a 10%, e tratada com EtOAc e a mistura de MeOH/DCM (90:10). A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 143 mg de um sólido branco. O sólido foi purificado por trituração com DCM, filtração e lavagem com DCM, para dar origem a um sólido que foi seco in vacuo. O resíduo (100 mg) foi purificado por SFC aquiral (dietilaminopropila, 5 μm, 150x21,2 mm, Gradiente da fase móvel de 0,3% de iPrNH2, 80% de CO2, 20% de MeOH até 0,3% de iPrNH2, 60% de CO2, 40% de MeOH). As frações foram coletadas e concentradas in vacuo para dar origem a 74 mg que foram purificados por Fase reversa (X-Bridge-C18 5 μm 30*150 mm; Gradiente da fase móvel: de 80% de (sol. aq. de NH4HCO3 a 0,5%), 20% de ACN até 100% de ACN). As frações foram coletadas e concentradas in vacuo para darem origem a 28 mg de um resíduo sólido. O sólido resultante foi suspenso em ACN e água (20/80), congelado e seco in vacuo para dar origem a 20 mg de Co. 9, um sólido branco (13%). p.f.: 290°C (dsc). Exemplo A15: Preparação do Co. 10 a- Síntese do Int. 51 :

[00413] A uma suspensão de 7 (2,5 g, 11,3 mmols), 2-[4- (hidroximetil)fenil]-2-metilpropanonitrila (1,8 g, 10,3 mmols) e PPh3 sup. (3,8 g, 12,3 mmols) em DCM seco (50 mL) se adicionou DBAD (2,8 g, 12,3 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com DCM e o filtrado evaporado à secura. O resíduo (7 g) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 35-40 μm, 90 g, GraceResolv™, gradiente de 95% de heptanos, 5% de EtOAc até 80% de heptanos, 20% de EtOAc). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,1 g de Int. 51 (54%). b- Síntese do Co. 10 :

[00414] Uma mistura de 4 (400 mg, 1,36 mmol), 51 (0,77 g, 2 mmols) e K3PO4 (1,16 g, 5,46 mmols) em 1,4-dioxano (7 mL) e H2O (3 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3(80,4 mg, 0,29 mmol) e Pd(OAc)2 (32 mg, 0,14 mmol) e a m.r. foi purgada nova-mente com N2. A m.r. foi agitada durante 8 horas a 80°C. O material impuro foi vertido para dentro de água e se adicionou EtOAc. A mistura foi filtrada através de Celite®. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para fornecer 1,5 g de um sólido amarelo pálido. O sólido foi extraído em Et2O, o precipitado separado por filtração e seco in vacuo para dar origem a 700 mg de um resíduo. O resí- duo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 250 mg que foram cris-talizados de Et2O, filtrados e secos para originar 210 mg de Co. 10 (33%). p.f.: 280°C (dsc). Exemplo A16: Preparação do Co. 11 a- Síntese do Int. 52 :

[00415] A uma solução de éster metílico do ácido 3-bromo-4-(1- metiletil)-benzoico (1,2 g, 4,7 mmols) em DMF seco (36 mL) desgasei- ficado sob N2 foram adicionados Pd(PPhs)4 (270 mg, 0,23 mmol) e alil- tri-N-butilestanho (1,85 g, 5,6 mmols). A mistura foi purgada novamente com N2 durante 5 min. e aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi repartida entre EtOAc e uma solução saturada de cloreto de sódio, e a camada orgânica lavada duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada para dar origem a 3,5 g de um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: de 95% de heptano, 5% de EtOAc até 90% de heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 900 mg de Int. 52, um óleo incolor (88%). b- Síntese do Int. 53:

[00416] Adicionou-se 52 (900 g; 4,1 mmols) em THF seco (6,5 mL) gota-a-gota a uma suspensão de LAH (188 g; 4,9 mmols) em THF se- co (6,5 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 30 min. Adici-onou-se H2O (1 mL) e de seguida DCM muito lentamente, e se agitou durante 20 min. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celi te® e o filtrado seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar origem a 845 mg de Int. 53, um óleo incolor (100%). Síntese do Int. 54:

[00417] A uma suspensão de 53 (6,52 g, 34 mmols), 4-bromofenol (5,9 g, 34 mmols) e PPhs (9,0 g, 34 mmols) em THF seco (210 mL) se adicionou DBAD (7,9 g, 34 mmols). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A sol. foi evaporada in vacuo para dar origem a 35 g de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 330 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 95% de heptanos, 5% de EtOAc, até 90% de heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 9,6 g de Int. 54, um óleo amarelo pálido (81%). d- Síntese do Int. 55:

[00418] Uma sol. de 54 (2,0 g, 5,8 mmols) em MeOH (23 mL) foi resfriada a -78°C. Borbulhou-se ozônio através da sol. até se ter de-senvolvido uma cor vermelha (15 min). O excesso de ozônio foi removido com uma purga de N2 e o resíduo repartido entre EtOAc e NH4Cl aq. a 10%. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e concentrada para dar origem a 2,2 g de um óleo incolor. O produto impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel de 80% de heptano, 20% de EtOAc, até 70% de heptanos, 30% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,21 g de Int. 55 (60%, óleo incolor). Síntese do Int. 56:

[00419] Adicionou-se sob N2, TBDMS-Cl (0,77 g, 5,1 mmols) a uma sol. de 55 (1,2 g, 3,4 mmols) e imidazol (0,70 g, 10 mmols) em DCM seco (33 mL) à t.a.. A mistura foi agitada à t.a. durante 75 min. A m.r. foi inativada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, lavada com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 1,69 g de Int. 56 (100%, óleo incolor). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. f- Síntese do Int. 57:

[00420] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 56 (1,69 g, 3,6 mmols), KOAc (1,1 g, 11 mmols), BisPin (1,4 g, 5,5 mmols) em DME (11 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,30 g, 0,36 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 3,3 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Interchim, Gradiente da fase móvel: de 95% de Heptano, 5% de EtOAc, até 90% de Heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,2 g de Int. 57 (65%, óleo incolor) g- Síntese do Int. 58:

[00421] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 3 (0,86 g, 2,0 mmols), 57 (1,2 g, 2,35 mmols) e K3PO4 (1,2 g, 5,9 mmols) em 1,4- dioxano (8,6 mL) e H2O (3,1 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,16 g, 0,20 mmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, Fase móvel: 60% de heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,1 g de Int. 58 (76%). h- Síntese do Int. 59:

[00422] Uma solução de 58 (1,1 g, 1,5 mmol) e HCl 3N (2,5 mL, 7,4 mmols) em ACN (26 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mis- tura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (25 mL), a mistura foi agitada à t.a. 15 min. e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para dar origem a 780 mg de Int. 59 (100%). Este resíduo foi usado como tal na etapa seguinte. i- Síntese do Co. 11:

[00423] A uma sol. de 59 (780 mg, 1,5 mmol) em MeOH (42 mL) foi adicionado Cs2CO3 (2,4 g, 7,4 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. du-rante a noite. A mistura foi filtrada e o sólido branco coletado e seco para dar 180 mg. O filtrado foi concentrado e extraído com DCM, lavado uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seco com MgSO4 e concentrado. O produto impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, gradiente da fase móvel de DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1 até 96/4/0,1) As frações puras foram co-letadas e o solvente evaporado para dar origem a 460 mg de sólido branco. O sólido foi lavado em Et2O, seco e adicionado ao primeiro sólido para dar origem a 500 mg. Este sólido foi cristalizado de isopropanol, filtrado e seco para dar 470 mg de Co. 11, um sólido branco (66%). p.f.: 195°C (dsc). Exemplo A17: Preparação do Co. 12 a- Síntese do Int. 60 :

[00424] Uma mistura de 4 (800 mg, 2,73 mmols) em THF (16 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se cloreto de isopropi- Imagnésio 2M em THF (5,5 mL, 10,9 mmols) a 0°C e de seguida a m.r. foi agitada 4 horas à t.a.. Adicionou-se éster pinacólico do ácido iso- propoxiborônico (2,3 mL, 10,9 mmols) a 0°C e a m.r. foi agitada à t.a. durante 90 minutos. A sol. foi diluída em DCM e água, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 915 mg de Int. 60, um sólido branco (99%) b- Síntese do Int. 61:

[00425] Tratou-se uma sol. de 2-bromo-5-hidroxipiridina (800 mg, 4,60 mmols) em ACN (6 mL) e DMF (2 mL) com K2CO3 (763 mg, 5,52 mmols) e 8 (0,833 mL, 4,83 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada por 16 horas à t.a. De seguida adicionou-se água e EtOAc, e lavou-se a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, se secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo para dar origem a um sólido. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel de 100% de Heptano a 50% de Heptano, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 840 mg de Int. 61 (60%). Síntese do Co. 12:

[00426] Uma mistura de 60 (417 mg, 1,23 mmol), 61 (751 mg, 2,45 mmols) e K3PO4 (781 mg, 3,68 mmols) em THF (5 mL) e H2O (5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se pré-catalisador (96 mg, 123 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. O material impuro foi dissolvido em água (20 mL) e extraído com EtOAc (2x 40 mL). A camada orgânica foi se-parada e evaporada in vacuo. O resíduo (500 mg de um óleo amarelo) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH) para dar origem a 290 mg de Co. 12, um sólido branco (54%). p.f.: 84°C (DSC). Exemplo A18: Preparação do Co. 13 a- Síntese do Int. 62 :

[00427] Em um tubo de micro-ondas de 20 mL, uma mistura de 17 (1,67 g, 2,85 mmols), KOAc (0,84 g, 8,5 mmols) e BisPin (1,1 g, 4,3 mmols) em DME (8 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (233 mg, 0,29 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: de 70% de Heptano, 30% de EtOAc até 50% de Heptano, 50% de EtOAc). As frações foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 630 mg de uma mistura de Int. 62 e um outro produto (17 inicial sem Br). Esta mistura foi utilizada como tal na etapa seguinte. b-Síntese do Int. 63:

[00428] Uma mistura de 62 (impuro) (630 mg, 0,99 mmol), 2-amino- 4-bromopirimidina (173 mg, 0,99 mmol) e K3PO4 (633 mg, 2,98 mmols) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e H2O (1,1 mL) foi cuidadosamente desgasei- ficada com N2. Adicionou-se Pd(OAc)2 (47 mg, 0,21 mmol) e PCy3 (29 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (30 mL) e extraído com DCM (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 800 mg de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel de 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4OH, até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 170 mg de Int. 63, um óleo amarelo (28%). Síntese do Int. 64:

[00429] Uma solução de 63 (0,2 g, 0,33 mmol) e HCl 3N (0,55 mL, 1,7 mmol) em ACN (6 mL) foi aquecida a 80°C durante duas horas. Concentrou-se a ACN, se adicionou lentamente NaHCOs aq. sat. (50 mL) e a mistura foi extraída com DCM, seca com MgSO4 e concentrada até à secura para dar 135 mg de Int. 64 (81%). O resíduo foi usado como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Co. 13:

[00430] A uma sol. de 64 (0,14 g, 0,28 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado CS2CO3 (0,46 g, 1,4 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. du-rante 3 dias. A mistura foi concentrada e extraída em DCM, o sólido filtrado e o filtrado concentrado para dar 162 mg de um resíduo. O re-síduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 1/90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 9 mg de Co 13, um sólido branco (7%). Exemplo A19: Preparação do Co. 14 a- Síntese do Int. 65 :

[00431] Sob N2, se tratou uma sol. de 4-bromo-2,5-difluorofenol (12 g, 58 mmols) em ACN (150 mL) com K2CO3 (16 g, 117 mmols) e 8 (9,7 mL, 58 mmols) e a m.r. foi agitada ao refluxo durante duas horas. A sol. foi filtrada e concentrada para dar origem a 20 g de Int. 65, um óleo incolor (100%). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 66:

[00432] Em um tubo de Schlenk, uma mistura de 65 (10,0 g, 29 mmols), KOAc (8,6 g, 88 mmols), e BisPin (11 g, 44 mmols) em DME seco (150 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (2,4 g, 2,9 mmols) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 330 g, GraceResolv™, Fase móvel: 90% de Heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 10,9 g de Int. 66, um óleo amarelo (96%). Síntese do Co. 14:

[00433] Tratou-se uma sol. de 4 (660 mg, 2,25 mmols) e 66 (1,74 g, 4,50 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (8 mL) com K3PO4 (1,43 g, 6,76 mmols) e se purgou com N2. Adicionou-se de seguida PdCh(dppf) (184 mg, 0,225 mmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 25 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada para originar um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações contendo o Co. puro foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar origem ao Co. 14, um sólido branco (13%). p.f.: 226°C e 231°C (DSC). As frações contendo o Co. 14 impuro foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 221 mg de Co. 14, um sólido marrom (rendimento global: 33%). Exemplo A20: Preparação do Co. 15 a- Síntese do Int. 67:

[00434] A uma sol. de 4-bromo-2,6-difluorofenol (1 g, 4,79 mmols) e 8 (0,84 g, 5,02 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (0,727 g, 5,26 mmols). A mistura foi agitada à r.t. durante duas horas. Adicionou-se água e DCM, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 80/20 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,62 g de Int. 67 (99%). b- Síntese do Int. 68:

[00435] Em um tubo selado, uma mistura de 67 (1,62 g, 4,75 mmols), BisPin (2,41 g, 9,5 mmols) e KOAc (1,4 g, 14,2 mmols) em DME (15 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,117 g, 0,142 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Adicionou-se EtOAc e água, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 3,29 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel (90/10 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,03 g de Int. 68 (56%). Síntese do Co. 15

[00436] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,3 g, 1,02 mmol), 68 (0,516 g, 1,33 mmol) e K3PO4 (0,911 g, 4,29 mmols) em 1,4-dioxano (4,8 mL) e H2O (1,6 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PCy3 (60 mg, 0,214 mmol) e Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi colocado em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 756 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 212 mg de um resíduo que foi cristalizado de DIPE, filtrado e seco para originar 189 mg de Co. 15 (39%). Exemplo A21: Preparação do Co. 16 a- Síntese do Int. 69:

[00437] Sob N2, se tratou uma sol. de 4-bromo-2,3-difluorofenol (5,00 g, 23,9 mmols) em DMF (25 mL) com K2CO3 (3,97 g, 28,7 mmols) e 8 (4,80 mL, 28,7 mmols), e a m.r. foi agitada durante 18 horas à t.a., e depois extraída com água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 9,49 g de Int. 69, um óleo incolor (100%). b- Síntese do Int. 70:

[00438] Uma mistura de 69 (7,30 g, 19,3 mmols), BisPin (7,34 g, 28,9 mmols) e KOAc (5,67 g, 57,8 mmols) em DME (90 mL) foi cuida-dosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (1,58 g, 1,93 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 18 horas a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 15,0 g de um sólido marrom. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 150 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 60% de Heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 6,60 g de Int. 70, um óleo incolor (88%). Síntese do Co. 16:

[00439] Uma solução com agitação de 4 (551 mg, 1,88 mmol), 70 (1,54 g, 3,97 mmols) e K3PO4 (1,2 g, 5,64 mmols) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (7,5 mL) foi purgada com N2, e depois se adicionou PdCh(dppf) (84 mg, 0,102 mmol) à t.a.. A mistura resultante foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 minutos. [tempo de espera fixo]. Adicionou-se DCM e água, a camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 2,07 g de um óleo preto viscoso. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 120 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo. O sólido (273 mg, sólido cinzento pálido) foi cristalizado de MeOH, separado por filtração e seco in vacuo para dar origem a 111 mg de Co. 16, um sólido branco (12%). p.f.: 214°C (DSC). Exemplo A22: Preparação do Co. 17 a- Síntese do Int. 71:

[00440] Sob N2, se tratou uma sol. de 4-bromo-3,5-difluorofenol (3,0 g, 14,4 mmols) em ACN (37 mL) com K2CO3 (4,0 g, 29 mmols) e 8 (2,4 mL, 14,4 mmols), e a m.r. foi agitada ao refluxo durante duas horas. A sol. foi filtrada e concentrada para dar origem a 4,9 g de Int. 71, um óleo incolor (100%). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 72

[00441] Em um tubo selado, uma mistura de 71 (1,34 g, 3,92 mmols), BisPin (1,15 g, 11,7 mmols) e KOAc (1,19 g, 4,70 mmols) em DME (13 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (321 mg, 0,392 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (três vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,50 g de um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, MERCK, gradiente da fase móvel de 100% de Heptano até 90% de Heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 1,10 g de Int. 72, um óleo incolor (72%). c- Síntese do Int. 73:

[00442] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 3 (570 mg, 1,3 mmol), 72 (1,0 g, 2,6 mmols) e K3PO4 (1,1 g, 5,2 mmols) em 1,4-dioxano (5,7 mL) e H2O (2,0 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se pré-catalisador (100 mg, 130 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura resultante foi agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W por uma hora. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 1,4 g de um óleo amarelo. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Interchim, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, gradiente de 98/2/0,1 até 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 65 mg de Int. 73 (8%). d- Síntese do Int. 74:

[00443] Uma solução de 73 (65 mg, 0,11 mmol), e HCl 3N (0,18 mL, 0,53 mmol) em ACN (2 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A ACN foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (25 mL) e a mistura foi agitada à t.a. 15 min., extraída com DCM, seca e concentrada para dar origem a 63 mg de Int. 74 (quant.). O resíduo foi usado como tal na etapa seguinte. e- Síntese do Co. 17:

[00444] A uma sol. de 74 (63 mg, 0,12 mmol) em MeOH (3,5 mL) foi adicionado CS2CO3 (0,20 g, 0,61 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi concentrada e extraída em DCM, lavada uma vez com água, seca com MgSO4 e concentrada. O produto impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 12 g, Grace-Resolv™, gradiente da fase móvel de DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,1 até 96/4/0,1). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 37 mg de um sólido branco. Este sólido foi purificado novamente por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 22 mg de Co. 17, um sólido branco (38%). p.f.: 235°C (dsc) Exemplo A23: Preparação do Co. 18 a- Síntese do Int. 75:

[00445] A uma sol. de 4-bromo-2-fluorofenol (5 g, 26,1 mmols), 8 (4,6 mL, 27,5 mmols) em ACN (50 mL) foi adicionado K2CO3 (3,98 g, 28,8 mmols). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou-se água e DCM, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 80/20 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 8,2 g de Int. 75 (97%). b- Síntese do Int. 76:

[00446] Primeiro método: Em um tubo selado, uma mistura de 75 (3 g, 9,3 mmols), BisPin (4,7 g, 18,6 mmols) e KOAc (2,73 g, 27,8 mmols) em DME (30 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,228 g, 0,278 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Adicionou-se EtOAc e água, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 6,7 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 90 g, Merck, fase móvel: 90/10 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 3,56 g de Int. 76, 100%.

[00447] Segundo método: Tratou-se uma sol. de éster pinacólico de ácido 3-fluoro-4-hidroxifenilborônico (0,91 g, 3,82 mmols) em ACN (10 mL) com K2CO3 (0,634 g, 4,56 mmols) e 8 (0,725 mL, 4,2 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada por 18 horas à t.a. De seguida, se adicionou água e DCM, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 1,46 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 90/10 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 677 mg de Int. 76, 48%.

[00448] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,3 g, 1,02 mmol), 76 (0,53 g, 1,43 mmol) e K3PO4 (0,91 g, 4,29 mmols) em 1,4-dioxano (4,8 mL) e H2O (1,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3(60 mg, 0,214 mmol) e Pd(OAc)2 (24 mg, 0,107 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 881 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH 0,3/97/3). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 330 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 317 mg de Co. 18 (68%). p.f.: 241°C (dsc). Exemplo A24: Preparação do Co. 19 a- Síntese do Int. 77

[00449] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,4 g, 0,886 mmol), 76 (0,427 g, 1,15 mmol), K3PO4 (0,788 g, 3,7 mmols) em 1,4-dioxano (4,2 mL) e H2O (1,4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (73 mg, 0,09 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O ma-terial impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase or-gânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 838 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura para dar origem a 370 mg de Int. 77, 68%. b.Síntese do Co. 19

[00450] Adicionou-se TBAF (0,86 mL, 0,86 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 77 (0,442 g, 0,72 mmol) em THF (4 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3 horas à t.a.. A mistura foi vertida para dentro de água, basificada com K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 422 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Stability de 5 μm, 150 x 30,0 mm), Fase móvel: (Gradiente de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 a NH4OH/DCM/MeOH 0,9/90/9). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 230 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 196 mg de Co. 19 (54%). p.f.: 172°C (dsc). Exemplo A25: Preparação do Co. 20 a- Síntese do Int. 78:

[00451] Sob N2, se tratou uma sol. de Co. 16 (915 mg, 1,93 mmol) em DMSO seco (17 mL) com NaH (60%) (116 mg, 2,89 mmols). A m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas. De seguida, se adicionou (2- bromometóxi)-terc-butildimetilsilano (496 μL, 2,31 mmols) e agitou a reação à t.a. durante 17 horas. A mistura impura foi vertida para dentro de EtOAc e lavada com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a 1,00 g de uma mistura impura contendo 29% de Int. 78 (resíduo marrom). O resíduo foi usado como tal para a etapa reacional seguinte. b- Síntese do Co. 20

[00452] Uma sol. de mistura com 78 (1,00 g) em THF (35 mL) foi tratada com TBAF (790 μL, 790 μmol) e se agitou à t.a. durante 4 horas. A mistura impura foi então diluída em DCM, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para originar um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 162 mg de Co. 20, um sólido branco. p.f.: 138°C (DSC). Exemplo A26: Preparação do Co. 21 a- Síntese do Int. 79

[00453] Adicionou-se lentamente NaH (60%) (0,50 g, 12 mmols) a uma suspensão de Co. 6 (3,8 g, 8,3 mmols) em DMF seca (49 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou (2-bromometóxi)-terc-butildimetilsilano (2,1 mL, 10 mmols) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado cinco vezes com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar 4,7 g de uma mistura de 79 (50%), e o produto desprotegido (35%) como um óleo amarelo. Esta mistura impura foi usada como tal na etapa seguinte.b- Síntese do Co. 21

[00454] Adicionou-se TBAF (9,2 mL, 9,2 mmols) gota-a-gota a uma sol. da mistura com 79 (4,7 g, 7,6 mmols) em THF (75 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 120 g, GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,5 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: dietilaminopropila, 5 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 90% de CO2, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 2,1 g que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 1,9 g de Co. 21, um sólido branco (50%). p.f.: 141°C (dsc). Exemplo A27: Preparação do Co. 22a e Co. 22 a- Síntese do Co. 22a:

[00455] Adicionou-se NaH (60%) (79 mg, 2,0 mmols) a Co. 6 (0,60 g, 1,3 mmol) em DMF (8 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou P-toluenossulfonato de (R)-(-)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (0,57 g, 2,0 mmols) e a mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se água, a mistura foi diluída com 150 mL de EtOAc e lavada 4x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar origem a um sólido branco. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 200 mg de Co. 22a (S), um óleo incolor (27%). b- Síntese do Co. 22:

[00456] Uma sol. de Co. 22a (0,2 g, 0,35 mmol) e HCl 3N (0,58 mL, 1,7 mmol) em 1,4-dioxano (7,8 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOs sat. e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 4 g GraceResolv™, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 97/3/0,1 até 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 150 mg de um óleo incolor. O óleo foi extraído em Et2O e triturado, e o sólido branco formado foi progressivamente solubilizado em Et2O. A sol. foi deixada a repousar à t.a. durante a noite. De seguida, o sólido foi filtrado e seco para dar origem a 110 mg de Co. 22 (S), um sólido branco (59%). p.f.: 188°C (dsc); [α]d: -18,42° (589 nm, c 0,2715 % p/v, DMF, 20°C). Exemplo A28: Preparação do Co. 23a e Co. 23 a- Síntese do Co. 23a:

[00457] Adicionou-se NaH (60%) (79 mg, 2,0 mmols) a Co. 6 (0,60 g, 1,3 mmol) em DMF (8 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou P-toluenossulfonato de (S)-(-)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (0,57 g, 2,0 mmols) e a mistura foi agitada durante a noite. Adicionou-se água, a mistura foi diluída com 200 mL de EtOAc e lavada quatro vezes com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar origem a 0,80 g de um sólido branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 165 mg de Co. 23a (R), um óleo incolor (22%). b- Síntese do Co. 23:

[00458] Uma sol. de Co. 23a (0,165 g, 0,29 mmol) e HCl 3N (0,48 mL, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (6,4 mL) foi aquecida ao refluxo durante duas horas. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOs sat. e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 4 g, GraceResolv™, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 97/3/0,1 até 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 114 mg de um óleo incolor. Este óleo foi cristalizado de Et2O e o sólido branco formado filtrado e seco para dar origem a 92 mg de Co. 23 (R), um pó branco (60%). p.f.: 192°C (dsc); [α]d: +18,59 ° (589 nm, c 0,2475 % p/v, DMF, 20°C). Exemplo A29: Preparação do Co. 24 a- Síntese do Int. 82:

[00459] Tratou-se uma sol. de 4-bromo-3-clorofenol (2,00 g, 9,64 mmols) em ACN (25 mL) com K2CO3 (1,6 g, 11,6 mmols) e 8 (1,83 mL, 10,6 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada por 17 horas à t.a.. De seguida, se adicionou água e DCM, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 3,43 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, Grace, gradiente da fase móvel de 100% de Heptano a 85% de Heptano, 15% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 3,07 g de Int. 82, um sólido branco (88%). b- Síntese do Int. 83:

[00460] Adicionou-se nBuLi 1,6N em hexano, (4,25 mL, 6,8 mmols) a uma sol. agitada de 82 (2,34 g, 6,48 mmols) em THF anidro (30 mL) a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min., e de seguida se adicionou éster pinacólico do ácido isopropoxiborônico (1,36 mL, 6,67 mmols) a -78°C sob N2. A m.r. foi agitada a -78°C durante 75 min.. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,37 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 20% de EtOAc, 80% de Heptano). As frações puras fo ram coletadas e o solvente foi evaporado para dar origem a 1,91 g de um sólido. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 20% de EtOAc, 80% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,12 g de Int. 83 (45%). Síntese do Co. 24:

[00461] Uma sol. de 4 (258 mg, 0,882 mmol), 83 (750 mg, 1,94 mmol) e K3PO4 (655 mg, 3,09 mmols) em 1,4-dioxano (3,8 mL) e H2O (1,2 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se pré- catalisador (69 mg, 88,2 μmol), a mistura foi novamente purgada com N2, e agitada a 130°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 15 min. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi tratada com DCM e água, e a fase orgânica separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e evaporada in vacuo para dar origem a 1,5 g de um sólido amarelo. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, fase móvel: 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente removido in vacuo para dar origem a 98 mg de um sólido amarelo pálido que foi triturado com pentano, e o solvente foi removido in vacuo para dar origem a 69 mg de Co. 24, um sólido branco (17%). p.f.: 267°C (DSC). Exemplo A30: Preparação do Co. 25 a- Síntese do Int. 84:

[00462] A uma sol. de 4-bromo-2-clorofenol (0,6 g, 2,89 mmols), 8 (0,508 mL, 3,04 mmols) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (0,44 g, 3,18 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante duas horas. Adicionou-se água e DCM, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 933 mg de Int. 84 (95%). b- Síntese do Int. 85:

[00463] Em um tubo selado, uma mistura de 84 (0,5 g, 1,47 mmol), BisPin (0,486 g, 1,91 mmol) e KOAc (0,433 g, 4,42 mmols) em DME (7 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (36 mg, 0,044 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Adicionou-se EtOAc e água, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para dar origem a 892 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 80/20 Heptano/EtOAc. As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 437 mg de Int. 85 (77%). c- Síntese do Co. 25:

[00464] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (251 mg, 0,86 mmol), 85 (430 mg, 1,11 mmol) e K3PO4 (761 mg, 3,59 mmols) em 1,4-dioxano (1,6 mL) e H2O (0,53 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (50 mg, 0,18 mmol) e Pd(OAc)2 (20 mg; 0,09 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 765 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH 0,3/97/3). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 250 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 188 mg de Co. 25 (46%). p.f.: 251°C (dsc). Exemplo A31: Preparação do Co. 26 a- Síntese do Int. 86:

[00465] A uma sol. de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrila (0,6 g, 3,03 mmols), 8 (0,532 mL, 3,18 mmols) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (0,46 g, 3,33 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante duas horas. Adicionou-se água e DCM, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 1 g de Int. 86 (100%). b- Síntese do Int. 87:

[00466] Em um tubo selado, uma mistura de 86 (0,296 g, 0,896 mmol), BisPin (0,455 g, 1,79 mmol) e KOAc (0,264 g, 2,69 mmols) em DME (5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (22 mg, 0,027 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Adicionou-se EtOAc e água, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada. O resíduo (644 mg) foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 80/20 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 370 mg de Int. 87 (100%). c- Síntese do Co. 26:

H

[00467] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,17 g, 0,58 mmol), 87 (0,371 g, 0,86 mmol) e K3PO4 (0,516 g, 2,43 mmols) em 1,4-dioxano (2,72 mL) e H2O (0,91 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (34 mg, 0,122 mmol) e Pd(OAc)2 (14 mg, 0,061 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 332 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH 0,2/96/4). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 85 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 84 mg de Co. 26 (31%). p.f.: 235°C (dsc). A32: Preparação do Co. 27 a- Síntese do Int. 88:

[00468] Tratou-se uma sol. de 2-bromo-5-hidroxibenzonitrila (6,29 g, 31,8 mmols) em ACN (90 mL) e DMF (10 mL) com K2CO3 (4,83 g, 34,9 mmols) e 8 (7,11 g, 33,4 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada por 18 horas à t.a. De seguida, se adicionou água e EtOAc, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 11,4 g de Int. 88, um sólido branco (quant.). b- Síntese do Int. 89:

[00469] Uma mistura de 88 (4,72 g, 14,3 mmols), BisPin (5,45 g, 21,4 mmols) e KOAc (4,21 g, 42,9 mmols) em DME (90 mL) foi cuida-dosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (1,17 g, 1,43 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada a 100°C por 18 horas. A m.r. foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e sol. sat de NaHCOs, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 9,09 g de um sólido preto. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 220 g, Grace, gradiente da fase móvel: 100% de Heptano até 30% de EtOAc, 70% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 3,26 g de Int. 89, um sólido branco (60%). Síntese do Co. 27:

[00470] Uma sol. de 4 (0,8 g, 2,73 mmols), 89 (1,85 g, 4,91 mmols) e Cs2CO3 (2,22 g, 6,82 mmols) em DMF (16 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,315 g, 0,273 mmol), e a mistura foi novamente purgada com N2 e agitada a 150°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 e 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi diluída com uma sol. de DCM/MeOH (95/5) e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 1,85 g de um sólido marrom pegajoso. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 85% de DCM, 15% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 333 mg de um sólido amarelo. Este sólido foi triturado com pentano. O solvente foi removido in vacuo e o sólido restante purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 40 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 180 mg de um sólido amarelo pálido que foi cristalizado de uma mistura de Et2O/EtOH (3/1). Os solventes foram removidos, e o restante sólido triturado com Et2O. O sólido foi filtrado e seco para dar origem a 135 mg de Co. 27, um sólido amarelo pálido (11%). p.f.: 268°C (DSC) Exemplo A33: Preparação do Co. 28 a- Síntese do Int. 90:

[00471] Uma sol. de 28 (1,20 g, 2,66 mmols), 89 (1,81 g, 4,79 mmols) e CS2CO3 (2,17 g, 6,65 mmols) em DMF (16 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se Pd(PPh3)4 (0,307 g, 0,266 mmol), a mistura foi novamente purgada com N2 e agitada a 150°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 e 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. De seguida, se adicionou mais 89 (1,00 g, 2,66 mmols), Cs2CO3 (0,866 g, 2,66 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,154 g, 0,133 mmol), e a mistura foi novamente purgada com N2 e agitada a 150°C usando um microondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 e 400 W durante 15 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi concentrada in vacuo, e de seguida diluída com uma sol. de DCM/MeOH (95/5) e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 3,69 g de um sólido marrom pegajoso. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 120 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 510 mg de Int. 90, um óleo amarelo com uma pureza de 70%. O produto foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Co. 28:

[00472] Adicionou-se TBAF (0,580 mL, 0,580 mmol) a uma sol. agitada de 90 (510 mg, 0,574 mmol) em THF (5 mL) a 0°C, e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A mistura impura foi diluída com água e uma sol. de DCM/MeOH (96:4). A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo (790 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 30 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 231 mg de um sólido branco. Este sólido foi solubilizado em MeOH (1 mL). O solvente foi deixado a evaporar lentamente para dar origem a 230 mg de Co. 28, um sólido branco cristalino (79%). p.f.: 185°C (DSC). Exemplo A34: Preparação do Co. 29: a- Síntese do Int. 91:

[00473] A uma sol. de 2,6-dimetil-4-iodofenol (2,48 g, 10 mmols) e 8 (1,76 mL, 10,5 mmols) em ACN (25 mL) foi adicionado K2CO3 (1,52 g, 11 mmols). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou-se água e DCM, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 3,43 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 90/10 de Hepta- no/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secu- ra para dar origem a 2,5 g de Int. 91 (66%). b- Síntese do Int. 92:

[00474] Em um tubo selado, uma mistura de 91 (2,45 g, 6,44 mmols), BisPin (2,45 g, 9,66 mmols) e KOAc (1,89 g, 19,3 mmols) em DME (25 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,158 g, 0,193 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Adicionou-se EtOAc e água, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 4,09 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 90 g, Merck, fase móvel: 90/10 de Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,43 g de Int. 92, (rendimento de 99%, pureza de 75%). O produto foi usado como tal na etapa reacional seguinte. Síntese do Co. 29:

[00475] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,4 g, 1,37 mmol), 92 (0,843 g, 1,77 mmol) e K3PO4 (1,21 g, 5,72 mmols) em 1,4-dioxano (6,4 mL) e H2O (2,13 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (112 mg, 0,14 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,16 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, Fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH 0,2/97/3). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 475 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 443 mg de Co. 29 (70%). p.f.: 260°C (dsc) Exemplo A35: Preparação do Co. 30 a- Síntese do Int. 93:

[00476] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,6 g, 1,33 mmol), 92 (0,758 g, 1,6 mmol), K3PO4 (1,13 g, 5,3 mmols) em 1,4- dioxano (5,84 mL) e H2O (2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (109 mg, 0,13 mmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 1,39 g de um óleo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 111 mg de 93 e 648 mg de um 2° resíduo. O 2° resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 30 μm, 40 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). Coletou-se as frações puras e se evaporou à secura para dar origem a 588 mg de 93. Ambas as frações foram combinadas para dar origem a 699 mg de Int. 93 (84%). b- Síntese do Co. 30:

[00477] Adicionou-se TBAF (1,44 mL, 1,44 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 93 (0,752 g, 1,2 mmol) em THF (12 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3 horas à t.a.. Adicionaram-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 626 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 317 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 218 mg de Co. 30 (35%). p.f.: 170°C (dsc). Exemplo A36: Preparação do Co. 31 a- Síntese do Int. 94:

[00478] A uma sol. de 4-bromo-2-metilfenol (2,5 g, 13,4 mmols) e 8 (2,35 mL, 14 mmols) em ACN (25 mL) foi adicionado K2CO3 (2,03 g, 14,7 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante a noite. Adicionou-se água e DCM, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 4,33 g de Int. 94 (100%). b- Síntese do Int. 95:

[00479] Em um tubo selado, uma mistura de 94 (3 g, 9,4 mmols), BisPin (3,58 g, 14 mmols), KOAc (2,77 g, 28,2 mmols) em DME (30 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,230 g, 0,282 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Adicionou-se EtOAc e água, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 6 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 90 g, Merck, fase móvel: 90/10 de Heptano/EtOAc). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,34 g de uma primeira fração e 1,11 g de uma segunda fração. Ambas as frações foram purificadas por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: de 98/2 de Heptano/EtOAc até 95/5 de Hep-tano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 1,46 g de Int. 95 (42%). Síntese do Int. 96:

[00480] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,7 g, 1,55 mmol), 95 (0,738 g, 2,02 mmols) e K3PO4 (1,32 g, 6,2 mmols) em 1,4-dioxano (6,8 mL) e H2O (2,42 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (127 mg, 0,16 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,73 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,2 g de Int. 96 (100%). d- Síntese do Co. 31:

[00481] Adicionou-se TBAF (2,36 mL, 2,36 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 96 (1,2 g, 1,96 mmol) em THF (20 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3 horas à t.a.. Adicionou-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 980 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 24 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 780 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 491 mg de Co. 31 (50%). Exemplo A37: Preparação do Co. 32 a- Síntese do Int. 97:

[00482] Carregou-se um balão com éster pinacólico do ácido 4- hidróxi-3-metoxifenilborônico (1,50 g, 6,00 mmols), 6 (1,35 g, 9,00 mmols), difenilfosfinopoliestireno (3,00 g, 9,00 mmols) e DCM (40 mL). Adicionou-se então DBAD (2,07 g, 9,00 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 17 horas. Após filtração através de um filtro de vidro sinte- rizado, o polímero residual foi lavado com DCM. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, carrega- mento seco, gradiente da fase móvel: de 100% de heptano a 90% de heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,61 g de Int. 97, um sólido branco (70%). b- Síntese do Co. 32:

[00483] Em um tubo de Schlenk, uma mistura de 4 (250 mg, 0,853 mmol), 97 (815 mg, 2,13 mmols) e K3PO4 (724 mg, 3,41 mmols) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se Pd(OAc)2 (19 mg, 85,3 μmol) e PCy3 (48 mg, 171 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo de Schlenk foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. A mistura impura foi de seguida diluída em DCM e lavada com água (2x 20 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Merck, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH) para dar origem a 330 mg de Co. 32, um sólido branco (83%). p.f.: 187°C (DSC). Exemplo A38: Preparação do Co. 33 a- Síntese do Int. 98:

[00484] Adicionou-se NaH (60%) (655 mg, 216,4 mmols) a uma suspensão de 4 (4,00 g, 13,6 mmols) em DMSO (50 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se Mel (1020 μL, 16,4 mmols) e a mistura foi agitada durante duas horas. A mistura foi despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi se- ca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 5,00 g de Int. 98, um sólido amarelo (quant.). b- Síntese do Co. 33:

[00485] Em um tubo selado, uma mistura de 98 (154 mg, 501 μmol), 97 (766 mg, 2,00 mmols) e K3PO4 (425 mg, 2,00 mmols) em 1,4- dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3(28 mg, 100 μmol) e Pd(OAc)2 (11 mg, 50,1 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 100°C. O material impuro foi dissolvido em água (20 mL) e extraído com EtOAc (2x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 874 mg de óleo preto. O óleo preto foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 200 mg de um sólido branco que foi triturado com Et2O, separado por filtração e seco para originar 196 mg de Co. 33, um sólido branco (83%). p.f.: 151°C (DSC). Exemplo A39: Preparação do Co. 34 a- Síntese do Int. 99:

[00486] Sob N2, se tratou uma sol. de 4-bromo-3-metoxifenol (4,00 g, 19,7 mmols) em ACN (19 mL) com K2CO3 (3,00 g, 21,7 mmols) e 8 (3,63 mL, 21,7 mmols), e a m.r. foi agitada durante 18 horas à t.a., depois extraída com água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 7,99 g de um óleo amarelo. Este óleo foi diluído em Et2O e lavado com solução saturada de cloreto de sódio (3x50 mL), a fase orgânica seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 6,8 g de Int. 99, um óleo amarelo (quant.). b- Síntese do Int. 100:

[00487] Purgou-se cuidadosamente uma mistura de 99 (5,57 g, 16,6 mmols) em THF seco (70 mL) com N2. Adicionou-se nBuLi 1,6N em hexano (11,4 mL, 18,3 mmols) a -78°C e a m.r. foi agitada duas horas a -78°C. Adicionou-se éster pinacólico do ácido isopropoxiborônico (3,8 mL, 18,3 mmols) a -78°C e a m.r. foi agitada durante 3 horas a -78°C. A sol. foi diluída em DCM e água. A camada orgânica foi lavada com HCl 1N, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 7,7 g de um óleo incolor. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 50% de Heptano, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 6,6 g de Int. 100 (quant.). c- Síntese do Co. 34:

[00488] Em um tubo selado, uma mistura de 4 (500 mg, 1,71 mmol), 100 (1,63 g, 4,26 mmols) e K3PO4 (1,45 g, 6,82 mmols) em 1,4- dioxano (8 mL) e H2O (2,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCys(96 mg, 341 μmol) e Pd(OAc)2 (38 mg, 171 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 18 horas a 100°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,20 g de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gra-diente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 205 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado em pentano e evaporado in vacuo para dar origem a 175 mg de Co. 34, um sólido branco (16%). p.f.: 276°C (DSC). Exemplo A40: Preparação do Co. 35 a- Síntese do Int. 101:

[00489] A uma sol. de 4-bromo-2,6-dimetoxifenol (2 g, 8,6 mmols) e 8 (1,5 mL, 9 mmols) em ACN (25 mL) foi adicionado K2CO3 (1,31 g, 9,4 mmols). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou-se água e DCM, e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi sepa-rada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 3,37 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 90/10 de Heptano/EtOAc). A fração foi coletada e evaporada à secura para dar origem a 2,82 g que foram purificados de novo por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 95/5 de Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,82 g de Int. 101 (58%). b- Síntese do Int. 102:

[00490] Em um tubo selado, uma mistura de 101 (1,82 g, 4,98 mmols), BisPin (1,9 g, 7,47 mmols) e KOAc (1,47 g, 14,9 mmols) em DME (20 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,122 g, 0,15 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Após arrefecimento, se adicionou água fria, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 3,05 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 90/10 Heptano/EtOAc). A fração pura foi coletada e evaporada à secura para dar origem a 1,79 g de Int. 102 (87%; 80% de pureza). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. c- Síntese do Co. 35:

[00491] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,3 g, 1,02 mmol), 102 (0,686 g, 1,33 mmol) e K3PO4 (0,911 g, 4,29 mmols) em 1,4-dioxano (4,8 mL) e H2O (1,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (84 mg, 0,1 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 759 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: irregular, de 15-40 μm, 24 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 0,1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 290 mg que foram cristalizados em Et2O, filtrados e secos para originar 255 mg de Co. 35 (50%). p.f.: 192°C (dsc). Exemplo A41: Preparação do Co. 36 a- Síntese do Int. 103:

[00492] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,7 g, 1,55 mmol), 102 (0,96 g, 1,86 mmol) e K3PO4 (1,32 g, 6,2 mmols) em 1,4-dioxano (6,8 mL) e H2O (2,42 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (127 mg, 0,16 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 1,3 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 0,538 g de Int. 103 (53%). b- Síntese do Co. 36:

[00493] Adicionou-se TBAF (0,93 mL, 0,93 mmol) gota-a-gota a uma solução de 103 (509 mg, 0,775 mmol) em THF (8 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3h à t.a.. Adicionou-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 463 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura. O resíduo (330 mg) foi cristalizado de DIPE, filtrado e seco para dar origem a 303 mg de Co. 36 (72%). p.f.: 176°C (dsc). Exemplo A42: Preparação do Co. 37 a- Síntese do Int. 104:

[00494] Adicionou-se DBAD (7,6 g, 33 mmols) a uma sol. de 3,4- dihidroxibenzoato de etila (4 g, 22 mmols), PPh3 sup. (10,3 g, 33 mmols) e 6 (4 mL, 26,3 mmols) em THF (100 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 5 h. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 14,2 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, fase móvel: 85% de Heptano, 15% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,2 g de Int. 104 (32%). b- Síntese do Int. 105:

[00495] Uma solução de 104 (1,5 g, 4,8 mmols), 2-bromopropano (0,5 mL, 5,2 mmols) e K2CO3 (1 g, 7,1 mmols) em ACN (20 mL) foi agitada a 80°C durante 18 horas. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, fase móvel: 85% de Heptano, 15% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,1 g de Int. 105 (65%). Síntese do Int. 106:

[00496] Uma sol. de 105 (1 g, 2,8 mmols) e 4-picolina (0,3 mL, 3,1 mmols) em THF seco (30 mL) foi tratada com LiHMDS (5,6 mL, 5,6 mmols) a 0°C (adição durante 10 min). Após agitar durante 1h a 0°C, se deixou a reação aquecer até à t.a. e esta foi agitada durante um fim de semana. A reação foi inativada com uma sol. aq. a 10% de NH4Cl (50 mL). A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 20-45 μm, 80 g, MATREX, fase móvel: 95/5/0,1 de DCM/MeOH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 900 mg de Int. 106 (80%). d-Síntese do Int. 107:

[00497] A uma suspensão de 106 (900 mg, 2,23 mmols) em ACN (5 mL) se adicionou DBU (0,33 mL, 2,23 mmols) e diazoacetato de etila (0,4 mL, 3,8 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante 2 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Grace, fase móvel: 97/3 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 460 mg de Int. 107 (41%, pó bege). e- Síntese do Int. 108:

[00498] A uma mistura de 107 (460 mg, 0,921 mmol), Boc-Glicinol (222 mg, 1,4 mmol) e PPh3 sup. (362 mg, 1,4 mmol) em THF seco (10 mL) se adicionou DBAD (318 mg, 1,4 mmol). A mistura foi agitada durante 4 h à t.a.. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado à secura para dar origem a 1,4 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, fase móvel: 59% de Heptano, 6% de MeOH, 35% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 320 mg de Int. 108 (54%). f- Síntese do Int. 109:

[00499] Uma solução de 108 (250 mg, 0,39 mmol) e HCl 3N (0,65 mL, 1,9 mmol) em ACN (5 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. Adicionou-se K2CO3 a 10% e EtOAc e a mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 250 mg de Int. 109 (100%). g- Síntese do Co. 37:

[00500] A uma sol. de 109 (250 mg, 0,46 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado CS2CO3 (750 mg, 2,3 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi filtrada, o sólido branco coletado, lavado com Et2O e seco para dar 138 mg. O sólido foi dissolvido em H2O e DCM, e extraído. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi extraído em Et2O, o precipitado se-parado por filtração e seco para dar origem a 97 mg de Co. 37 (42%). p.f.: 206°C (dsc). Exemplo A43: Preparação do Co. 38 e Co. 39 a- Síntese do Int. 120:

[00501] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (274 mg, 6,8 mmols) a uma suspensão de Co. 1 (2 g, 4,6 mmols) em DMSO seco (40 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. De seguida, se adicionou 2-bromopropionato de metila (1,02 mL, 9,1 mmols) e a mistura final foi agitada durante 20h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído com DCM, seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar 2,6 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (80 g de SiOH de 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar ori-gem a 2,47 g de Int. 120 (100%). b- Síntese do Co. 38 e Co. 39

[00502] Adicionou-se 120 (2,47 g; 4,7 mmols) em THF (20 mL) gota-a-gota a uma suspensão de LAH (268 mg; 7,06 mmols) em THF (30 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 1,5h. Adicionou-se gota-a-gota água gelada, e se juntou de seguida DCM. A mistura foi filtrada e o filtrado seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar origem a 2,6 g, que foram purificados por LC prep. (80 g de SiOH irregular, 30 μm, Interchim, gradiente de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). Coletou-se as frações e se evaporou à secura para dar origem a 0,467 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: AMINO, 6 μm, 150x21,2 mm), Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 290 mg, que foram purificados por SFC quiral (Fase estacionária: Chiralpak IC, 5 μm, 250x20 mm), Fase móvel: 60% de CO2, 40% de iPrOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 130 mg de um primeiro resíduo e 130 mg de um segundo resíduo. O primeiro resíduo foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para dar origem a 97 mg de Co. 39 (4%). p.f.: 144°C (dsc). O segundo resíduo foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para dar origem a 100 mg de Co. 38 (4%). p.f.: 144°C (dsc).

[00503] Co. 39: [α]d: +19,74 ° (589 nm, c 0,309% p/v, DMF, 20°C);

[00504] Co. 38: [α]d: -18,36° (589 nm, c 0,305% p/v, DMF, 20°C). Exemplo A44: Preparação do Co. 40

[00505] Adicionou-se NaH a 60% (0,82 g, 20,5 mmols) a Co. 1 (6 g, 13,7 mmols) em DMF (160 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou P-toluenossulfonato de (R)-(-)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (5,9 g, 20,5 mmols) pedaço-a- pedaço e agitou durante 15 horas. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído com DCM, seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar 14 g, que foram purificados por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, Fase móvel: 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). Coletou-se as frações puras e se evaporou à secura para dar origem a 4,4 g de um resíduo (58%). Uma parte do resíduo foi cristalizada de Et2O, filtrada e seca para dar origem a 258 mg de Co. 40 (S).

[00506] p.f.: 113°C (dsc); [α]d: -16,95° (589 nm, c 0,295 p/v %, MeOH, 20°C). Exemplo A45: Preparação do Co. 41

[00507] Aqueceu-se Co. 40 (3,7 g, 6,7 mmols) e HCl 3N (11,1 mL, 33,5 mmols) em 1,4-dioxano (140 mL) a 80°C durante 0,5h. A mistura foi resfriada à t.a.., vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evapo-rada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (80 g de SiOH de 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a um resíduo que foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para originar 2,97 g de Co. 41 (S) (87%). p.f.: 191°C (dsc); [α]d: -18,85° (589 nm, c 0,2705 p/v %, DMF, 20°C) Exemplo A46: Preparação do Co. 42

[00508] Adicionou-se NaH a 60% (0,684 g, 17,1 mmols) ao Co. 1 (5 g, 11,4 mmols) em DMF (125 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou P-toluenossulfonato de (S)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (4,9 g, 17,1 mmols) em DMF (10 mL) gota-a-gota e misturou durante 15 horas à t.a.. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído com DCM, seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar 9,7 g que foram purificados por LC prep. (120 g de sílica-gel, 30 μm Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,12 g de um primeiro resíduo e 2,1 g de um segundo resíduo. O segundo resíduo foi purificado por LC prep. (80 g de sílica-gel de 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). Coletou-se as frações e se evaporou à secura para dar ori- gem a 1,58 g de um resíduo. O primeiro resíduo e o último foram reu-nidos para dar 3,7 g de Co. 42 (59%). Uma parte de Co. 42 foi cristali-zada de Et2O, filtrada e seca para dar origem a 250 mg de Co. 42 (R). p.f.: 114°C (dsc); [α]d: +9,98° (589 nm, c 0,2405 p/v %, MeOH, 20°C). Exemplo A47: Preparação do Co. 43

[00509] Co. 42 (3,17 g, 5,7 mmols) e HCl 3N (9,6 mL, 28,7 mmols) em 1,4-dioxano (120 mL) foram aquecidos a 80°C durante uma hora. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de água e K2CO3, e ex-traída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 3,36 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (80 g de SiOH de 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,76 g de um resíduo que foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para originar 2,56 g de Co. 43 (R) (87%). p.f.: 190°C (dsc); [α]d: +17,39° (589 nm, c 0,2875% p/v, DMF, 20°C). Exemplo A48: Preparação do Co. 44

[00510] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (55 mg, 1,4 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,4 g, 0,91 mmol) em DMSO seco (5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou 3-bromo-1,2-propanodiol (88 μL, 1,0 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi filtrada, dissolvida em DCM com CH3OH. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, e evaporada à secura para dar origem a 530 mg de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Inter- chim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 96/4/0,1 até 92/8/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em Et2O e triturado. O sólido branco formado foi filtrado e seco para dar origem a 294 mg de Co. 44, um sólido branco (63%). p.f.: 192°C (dsc). Exemplo A49: Preparação do Co. 45 a- Síntese do Int. 121:

[00511] Adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsilila (0,44 g; 2,9 mmols) a uma sol. de 1-cloro-3-isopropóxi-2-propanol (0,3 g; 1,9 mmol) e imidazol (0,4 g; 5,8 mmols) em DCM (19 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi inativada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, lavada com H2O e depois so-lução saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4), filtrada e evaporada à secura para dar 0,5 g de Int. 121, um óleo incolor (pureza de 70%), utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Co. 45:

[00512] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (71 mg, 1,8 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,52 g, 1,2 mmol) em DMF seca (7,1 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 121 (500 mg, 1,3 mmol) em DMF seca (4 mL) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado (5x) com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar origem a 0,4 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Sunfire de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel: de 71% de Heptano, 1% de MeOH (+10% de NH4OH), 28% de EtOAc até 20% de MeOH (+10% de NH4OH), 80% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 72 mg que foram extraídos em Et2O e triturados. O sólido branco formado foi filtrado e seco para dar origem a 45 mg de Co. 45, um sólido branco (7%). p.f.: 148°C (dsc). Exemplo A50: Preparação do Co. 46 e do Co. 47 a- Síntese do Int. 122:

[00513] Adicionou-se NaH a 60% (137 mg, 3,4 mmols) a uma sol. de Co. 1 (1 g, 2,28 mmols) em DMSO (20 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se (2-bromo-1- metiletóxi)(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (0,87 g, 3,4 mmols) e a m.r. foi agitada durante 3 dias. A mistura foi vertida para dentro de água, K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura para dar origem a 1,21 g. O resíduo foi extraído em DCM, seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar origem a 1,1 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (25 g de SiOH, 30 μm, Interchim, fase móvel: 100% de DCM até 0,1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de CH3OH). As frações puras foram coletadas e o solvente evapo-rado à secura para dar origem a 0,68 g de Int. 122 (49%). b- Síntese do Co. 46 e Co. 47

[00514] Adicionou-se TBAF (1,49 mL, 1,49 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 122 (0,76 g, 1,24 mmol) em THF (7 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 15h. A mistura foi evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (25 g de SiOH de 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar 0,47 g de Co. racêmico. Este Co. racêmico e 0,53 g de um outro lote foram combinados para dar 1 g de Co. racêmico que foi purificado por SFC quiral em (Chiralpak IC 5 μm 250x20 mm), fase móvel (50% de CO2, 50% de iPrOH). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 485 mg de um primeiro enanti- ômero e 467 mg de um segundo enantiômero. O primeiro foi purificado novamente por SFC aquiral em (Amino de 6 μm, 150x21,2 mm), fase móvel (80% de CO2, 20% de MeOH). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 340 mg do primeiro enantiômero, que foi cristalizado em Et2O, filtrado e seco para originar 288 mg de Co. 46 (rendimento global: 13%). p.f.: 177°C (dsc). O segundo enantiômero (467 mg) foi cristalizado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 395 mg de Co. 47 (rendimento global: 17%). p.f.: 177°C (dsc).

[00515] Co. 46: [α]d: -27,34 ° (589 nm, c 0,256 % p/v, DMF, 20°C);

[00516] Co. 47: [α]d: +27,06 ° (589 nm, c 0,3585 % p/v, DMF, 20°C). Exemplo A51: Preparação do Co. 48

[00517] Em um tubo selado, uma mistura de 98 (250 mg, 0,81 mmol), 5 (1,15 g, 3,26 mmols) e K3PO4 (724 mg, 3,41 mmols) em 1,4- dioxano (3,8 mL) e H2O (1,3 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (48 mg, 0,171 mmol) e Pd(OAc)2 (19 mg, 0,085 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 100°C. O material impuro foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com Et2O (2x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,10 g de um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 270 mg de Co. 48, um sólido branco (73%). p.f.: 155°C (dsc). Exemplo A52: Preparação do Co. 49

[00518] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (41 mg, 1 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,3 g, 0,68 mmol) em DMSO (4 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adici- onou 2-iodopropano (0,137 mL, 1,4 mmol) e agitou durante 17 horas. Adicionou-se água, a mistura foi filtrada e lavada com água. O resíduo foi dissolvido em DCM, seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar origem a 0,34 g que foram purificados por LC prep. (SiOH irregular, 12 g, 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 203 mg de Co. 49 (62%). Este lote foi combinado com um outro (125 mg) e cristalizado de Et2O, filtrado e seco para dar 289 mg de Co. 49 (rendi-mento global de 44%). p.f.: 168°C (dsc). Exemplo A53: Preparação do Co. 50

[00519] Adicionou-se NaH a 60% (55 mg, 1,4 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,4 g, 0,91 mmol) em DMSO seco (5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 2- bromoetilmetiléter (94 μL, 1,0 mmol) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a parte insolúvel foi filtrada, depois dissolvida em DCM, seca com MgSO4 e evaporada para dar 580 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g, Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 390 mg de um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em Et2O e o sólido formado filtrado e seco para dar origem a 360 mg de Co. 50, um sólido branco (79%). p.f.: 167°C (dsc). Exemplo A54: Preparação do Co. 51

[00520] Adicionou-se NaH a 60% (0,34 g, 8,6 mmols) pedaço-a- pedaço a uma suspensão de Co. 1 (2,5 g, 5,7 mmols) em DMSO seco (31 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 1-cloro-2-metil-2-propanol (0,66 mL, 6,3 mmols) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a parte insolúvel foi filtrada, depois dissolvida em DCM, seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar 2,9 g de um sólido branco. O sólido foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, MERCK, fase móvel: 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 290 mg de 2,1 g de Co. 1 e Co. 51, um sólido branco (10%). p.f.: : 211°C (dsc). Exemplo A55: Preparação do Co. 52

[00521] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (53 mg, 1,3 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,39 g, 0,89 mmol) em DMSO seco (5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 2-bromoetil-metilsulfona (183 mg, 0,98 mmol) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a parte insolúvel foi separada por filtração, depois dissolvida em DCM e MeOH, seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar 780 mg, um sólido bege. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, Fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 450 mg de um óleo incolor. O resíduo foi purificado de novo por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O sólido branco obtido foi triturado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 245 mg de Co. 52, um pó branco (51%). p.f.: 219°C (dsc). Exemplo A56: Preparação do Co. 2 e Co. 53

[00522] Adicionou-se TBAF (23,3 mL, 23,3 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 27 (11,58 g, 19,4 mmols) em THF (100 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 15h. A mistura foi evaporada à secura para dar 18 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (330 g de SiOH, 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 8,76 g (94%). Um outro lote (4 g) foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH, 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH4OH). Coletou-se as frações e se evaporou à secura para dar origem a 3,11 g de um resíduo. Ambos os resíduos (8,76 g e 3,11 g) foram combinados e deram 11,8 g que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para dar origem a 10,64 g de uma mistura (maioria de Co. 2 e 8% de Co. 53). Esta mistura foi purificada por SFC aquiral (Fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 9,5 g de Co. 2 e 0,81 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar ori-gem a 641 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 557 mg de Co. 53. p.f.: 121°C (dsc). Exemplo A57: Preparação do Co. 54

[00523] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (54,7 mg, 1,4 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,4 g, 0,9 mmol) em DMSO (5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 2- (clorometil)-2-metil-1,3-epoxipropano (0,12 mL, 1 mmol) e a m.r. foi agitada durante 24 horas. Adicionou-se água e a fração insolúvel foi separada por filtração. A fração insolúvel foi dissolvida em DCM e MeOH, seca com MgSO4, e evaporada à secura para dar origem a 0,49 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm), gradiente da fase móvel de: NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 1/90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a um resíduo (272 mg) que foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para originar 256 mg de produto (vestígios de impurezas). O produto (256 mg) foi extraído com MeOH, filtrado e seco para dar origem a 221 mg de Co. 54 (46%). p.f.: 204°C (dsc). Exemplo A58: Preparação do Co. 55

[00524] Adicionou-se NaH a 60% (55 mg, 1,4 mmol) pedaço-a- pedaço a uma suspensão de Co. 1 (0,4 g, 0,91 mmol) em DMF seco (5,5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou brometo de tetra-hidrofurfurila (0,18 g, 1,0 mmol) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi diluída com 150 mL de EtOAc e lavada 4x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada à secura. O resíduo (0,55 g) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 195 mg de um sólido branco. Esta fração foi purificada novamente por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Sunfire de 5 μm, 150x30,0 mm), gradiente da fase móvel: de 71% de Heptano, 1% de MeOH, 28% de EtOAc até 20% de MeOH, 80% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 150 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 90 mg de Co. 55, um sólido branco (19%). p.f.: 165°C (dsc). Exemplo A59: Preparação do Co. 56

[00525] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (82 mg, 0,21 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,60 g, 1,4 mmol) em DMF seca (8,0 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou carbamato de terc-butil N-(2-oxiranil-metila) (355 mg, 2,1 mmols) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar origem a 1,13 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 42% de Heptano, 8% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc até 40% de Heptano, 10% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 390 mg de Co. 1 e 27 mg de um resíduo sob a forma de pó branco. O resíduo foi extraído em Et2O, triturado, e o sólido branco formado filtrado e seco para dar origem a 17 mg de Co. 56 (2,3%). Exemplo A60: Preparação do Co. 57

[00526] Adicionou-se NaH a 60% (55 mg, 1,4 mmol) pedaço-a- pedaço a uma suspensão de Co. 1 (0,40 g, 0,91 mmol) em DMF seco (5,5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 3-bromopropionitrila (0,13 g, 1,0 mmol) e a m.r. foi agitada durante a noite à t.a.. Adicionou-se água e a mistura foi diluída com 150 mL de EtOAc e lavada 4x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar origem a 0,62 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 211 mg de um óleo incolor. Este óleo foi triturado em Et2O. O sólido formado foi filtrado e seco para dar origem a 132 mg de Co. 57, um sólido branco (29%). p.f.: 158°C (dsc). Exemplo A61: Preparação do Co. 58a e Co. 58 a- Síntese de Co. 58a

[00527] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (68 mg, 1,7 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,5 g, 1,1 mmol) em DMF seco (7,0 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou carbamato de terc-butil N-(3-bromopropila) (543 mg, 2,3 mmols) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 3x com solução saturada de cloreto de sódio, seco e concentrado para dar 680 mg de Co. 58a, um sólido branco (100%). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 58:

[00528] Uma solução de Co. 58a (680 mg, 1,1 mmol) e HCl 3N (1,9 mL, 5,7 mmols) em ACN (20 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (100 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 15 min., extraída com DCM, seca e concentrada. O resíduo (550 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 12 g, Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 88/12/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 340 mg como um óleo. Este óleo foi dissolvido em Et2O. O sólido formado foi filtrado e seco para dar origem a 192 mg de Co. 58, um sólido branco (34%). Exemplo A62: Preparação do Co. 238, Co. 59a e Co. 59 a- Síntese do Co. 238

[00529] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (0,41 g, 10,3 mmols) a uma suspensão de Co. 1 (3 g, 6,8 mmols) em DMSO seco (45 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou carbamato de terc-butil N-(2-bromoetila) (2,3 g, 10,26 mmols) e a m.r. foi agitada durante 20h. A mistura foi vertida para dentro de água e se adicionou EtOAc. A fração insolúvel foi filtrada e lavada com EtOAc. Adicionou-se K2CO3 ao filtrado e se extraiu a camada orgânica, se separou e evaporou à secura. O resíduo foi extraído com DCM, seco com MgSO4, filtrado e evaporado à secura para dar 2,08 g de um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, fase móvel: 40% de Heptano, 10% de MeOH, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,2 g de Co. 238 (30%). b- Síntese do Co. 59a e Co. 59:

[00530] Co. 238 (650 mg, 1,12 mmol) e HCl 3N (1,9 mL, 5,6 mmols) em ACN (20 mL) foram aquecidos a 70°C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada à t.a. e a fração insolúvel filtrada, lavada com ACN e Et2O, e seca para dar origem a 379 mg de Co. 59a (sal de HCl; .2 HCl .1,78 H2O) (58%). Parte do Co. 59a foi convertida na base livre (Co. 59). Exemplo A63: Preparação do Co. 60a e Co. 60 a- Síntese do Co. 60a

[00531] Adicionou-se NaH a 60% (50,2 mg, 1,3 mmol) a Co. 238 (487 mg, 0,84 mmol) em DMF (8 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou Mel (62,5 μL, 1 mmol) gota-a-gota e agitou durante 2,5h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo (0,7 g) foi purificado por LC prep. (40 g de SiOH de 15 μm, Interchim, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 308 mg de Co. 60a (62%). b- Síntese de Co. 60:

[00532] Aqueceu-se Co. 60a (308 mg, 0,52 mmol) e HCl 3N (0,86 mL, 2,6 mmols) em ACN (10 mL) a 70°C durante 1,5 h, se resfriou à t.a., a mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo (0,22 g) foi purificado por SFC aquiral (Fase estaci- onária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 180 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 131 mg de Co. 60 (51%). Exemplo A64: Preparação do Co. 61

[00533] Adicionou-se formaldeído (46,7 μL, 0,623 mmol) a uma sol. de Co. 59 (100 mg, 0,21 mmol) em DCM (2 mL) e THF (1 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 1h, de seguida se juntou triacetoxiborohi- dreto de sódio (88 mg, 0,415 mmol) e a m.r. foi agitada durante 15h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo (103 mg) foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 1% de NH4OH, 69% de tolueno, 30% de iPrOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 30 mg de Co. 61 (28%). Exemplo A65: Preparação do Co. 62 a- Síntese do Int. 126:

[00534] Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (49 μL, 0,64 mmol) gota-a-gota a uma sol. de Co. 2 (205 mg, 0,43 mmol) e EtsN (178 μL, 1,3 mmol) em DCM seco (5 mL) a 0°C sob atmosfera de N2. A m.r. foi agitada a 0°C durante duas horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e o solvente evaporado à secura para dar 280 mg de Int. de mistura 126, um sólido amarelo. O sólido foi usado na etapa reacional seguinte sem purificação adicional. b- Síntese de Co. 62:

[00535] Em um frasco para micro-ondas, se agitou uma sol. 126 (225 mg, 0,43 mmol) em 2,2,2-trifluoroetilamina (6,3 mL, 80 mmols) a 80°C durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente concentrado para se obter um resíduo (120 mg). A camada aq. foi basificada com NaHCOs sat. e extraída 3x com DCM, seca e concentrada. Este resíduo foi combinado com o resíduo anterior (120 mg) para dar 220 mg de óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Stability Sde 5 μm, 150 x 30,0 mm), fase móvel: Gradiente de 100% de DCM até NH4OH/DCM/MeOH 0,9/91/9). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 46 mg de Co. 62, um sólido bege (17%). Exemplo A66: Preparação do Co. 63

[00536] Adicionou-se NaH a 60% (27,4 mg, 0,68 mmol) a uma sol. de Co. 1 (200 mg, 0,46 mmol) em DMSO (4 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se 2-bromo-N- metilacetamida (104 mg, 0,68 mmol) e se agitou durante 15 h. A mistura foi vertida para dentro de água e extraída com EtOAc (juntou-se um outro lote com 102 mg de reagente inicial, Co. 1 para processamento). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 0,35 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 290 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 233 mg de Co. 63, (rendimento global : 66%). p.f.: 161°C (dsc). Exemplo A67: Preparação do Co. 64

[00537] Adicionou-se pedaço-a-pedaço NaH a 60% (72 mg, 1,8 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,52 g, 1,2 mmol) em DMF seca (7,1 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou N,N-dimetilcloroacetamida (0,18 mL, 1,8 mmol) e a m.r. foi agitada durante a noite à t.a.. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 25 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,46 g de um óleo incolor. Este óleo foi triturado em Et2O. O sólido formado foi filtrado e seco para dar origem a 390 mg de Co. 64, um sólido branco (63%). Exemplo A68: Preparação do Co. 65

[00538] Adicionou-se pedaço-a-pedaço NaH a 60% (72 mg, 1,8 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,52 g, 1,2 mmol) em DMF seca (7,1 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou N-isopropil-2-cloroacetamida (0,24 g, 1,8 mmol) e agitou durante a noite à t.a.. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar origem a 0,7 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 25 g, GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 500 mg de um óleo incolor. Este óleo foi triturado em Et2O. O sólido formado foi filtrado e seco para dar origem a 312 mg de Co. 65, um sólido branco (49%). Exemplo A69: Preparação do Co. 66

[00539] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (68 mg, 1,7 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,50 g, 1,1 mmol) em DMSO seco (6,3 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou bromoacetato de metila (0,12 mL, 1,25 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi triturado em EtOAc e o sólido branco formado filtrado e seco para dar origem a 400 mg de sólido bege (70%). Foram utilizados 290 mg de sólido em uma etapa seguinte, e os outros 110 mg foram extraídos em água, a camada aq. foi acidificada com HCl 3N e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 75 mg de Co. 66, um sólido branco. Exemplo A70: Preparação do Co. 67 a- Síntese do Int. 127:

[00540] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (68 mg, 1,7 mmol) a uma suspensão de Co. 1 (0,5 g, 1,1 mmol) em DMF seca (7,0 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou (2-bromoetóxi-1,1,2,2-d4)(1,1-dimetiletil)dimetil-silano (554 mg, 2,3 mmols) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 3x com solução saturada de cloreto de sódio, seco com MgSO4, filtrado e concentrado para dar origem a 750 mg de Int. 127, um óleo amarelo como uma mistura que foi usada como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 67:

[00541] Adicionou-se TBAF (1,0 mL, 1,0 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 127 (0,75 g, 0,88 mmol) em THF (8,5 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g, GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 360 mg de um óleo incolor que foi triturado em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,286 g de Co. 67, um sólido branco (67%). p.f.: 179°C (dsc). Exemplo A71: Preparação do Co. 68

[00542] Adicionou-se NaH a 60% (27,4 mg, 0,68 mmol) a Co. 1 (0,2 g, 0,46 mmol) em DMSO (2,8 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 2-bromoetilfosfonato de die- tila (0,13 mL, 0,68 mmol) e a m.r. foi agitada durante 20h. A mistura foi vertida para dentro de água, se adicionou K2CO3 e extraíu com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído com EtOAc e água. A camada orgânica foi extraída, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (0,27 g) foi purificado por LC prep. (25 g de SiOH irregular, 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 0,2 g que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 137 mg de Co. 68 (50%). p.f.: 90°C (dsc). Exemplo A72: Preparação do Co. 69

[00543] Adicionou-se NaH a 60% (480 mg, 12 mmols) lentamente a uma suspensão de Co. 1 (3,5 g, 8,0 mmols) em DMF seca (47 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou óxido de (R)-(+) propileno (1,1 mL, 16 mmols) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar origem a 5,9 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,2 g do reagente inicial Co. 1 e a um resíduo que foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, MERCK, fase móvel: 42% de Heptano, 8% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 1,02 g que foram triturados em Et2O, e o sólido branco formado foi filtrado e seco para dar 450 mg de Co. 69 (R) (10%). Exemplo A73: Preparação do Co. 71 a- Síntese do Int. 128:

[00544] Tratou-se uma sol. de 6 (3,1 g, 20 mmols) em DMF seca (50 mL) a 0°C com NaH a 60% (818 mg, 20 mmols). Depois de agitar durante 1h à t.a., se adicionou 5-bromo-2-fluoropiridina (3,0 g, 17 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 3 dias. A m.r. foi inativada com 200 mL de água e se filtrou o sólido branco formado. Este sólido foi solubilizado em EtOAc e seco com MgSO4, filtrado e concentrado para dar origem a 5,9 g de Int. 128, um sólido branco (100%). b- Síntese do Int. 129:

[00545] Adicionou-se BisPin (5,2 g, 20 mmols) e KOAc (3,3 g, 34 mmols) a uma sol. de 128 (5,2 g, 17 mmols) em 1,4-dioxano (57 mL). A sol. foi purgada com N2 e carregada com PdCh(PPh3)2 (0,60 g, 0,85 mmol). A sol. resultante foi purgada novamente com N2 e agitada a 80°C durante 17h. Após diluição em EtOAc, o material impuro foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada para originar 12 g de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc 80/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 5,6 g de Int. 129, um sólido marrom (93%). Síntese do Co. 71:

[00546] Em um tubo de Schlenk, uma mistura de 4 (150 mg, 0,512 mmol), 129 (452 mg, 1,28 mmol) e K3PO4 (434 mg, 2,05 mmols) em 1,4-dioxano (3,75 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se Pd(OAc)2 (11 mg, 51,2 μmol) e PCy3 (29 mg, 102 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo de Schlenk foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. A mistura impura foi então diluída em DCM e lavada com água (2 x 10 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck,Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 169 mg de Co. 71, um sólido branco (75%). p.f.: 199°C (dsc). Exemplo A74: Preparação do Co. 72 a- Síntese do Int. 130:

[00547] Uma sol. de ácido 5-[[4-(1-metiletil)fenil]metoxi]-4-oxo-4 H- piran-2-carboxílico (2,82 g, 9,78 mmols) em NH3 (28% em água) (18 mL) foi agitada a 90°C durante 4h. De seguida, o solvente foi evaporado in vacuo para dar origem a 2,13 g de Int. 130, um sólido marrom (76%). b- Síntese do Int. 131:

[00548] Adicionou-se (trimetilsilil)diazometano, 2M em hexano (10,4 mL, 20,8 mmols) a uma sol. agitada de 130 (1,05 g, 3,66 mmols) em MeOH (5 mL) e tolueno (20 mL) a 0°C sob N2. A mistura impura foi agitada aquecendo até à t.a. durante uma hora, e de seguida se adicionou água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 830 mg de um sólido marrom. Um outro lote, 400 mg, foi combinado com 830 mg, e a mistura foi purificada por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 45 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 10% de EtOAc, 90% de Heptano, até 75% de EtOAc, 25% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 370 mg de Int. 131 (rendimento global: 22%). c- Síntese do Int. 132:

[00549] Em um balão seco sob N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 131 (283 mg, 0,897 mmol) e 4-picolina (0,140 mL, 1,44 mmol) em THF (7 mL), e se tratou com LiHMDS (1,80 mL, 1,80 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante 20 h. A mistura impura foi inativada com uma sol. aq. de NH4C e se adicionou EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 295 mg de Int. 132, um sólido marrom (66%) que foi utilizado como tal na etapa reacional seguinte. d- Síntese do Int. 133:

[00550] Uma suspensão de 132 (287 mg, 0,572 mmol) em ACN (5 mL) foi tratada com DBU (103 μL, 0,686 mmol) e de seguida com dia- zoacetato de etila (96 μL, 0,915 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante 20 h. De seguida, se adicionou EtOAc e água, se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo para dar origem a 330 mg de um sólido marrom. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 169 mg de Int. 133, um sólido amarelo pálido (63%). e- Síntese do Int. 134:

[00551] Adicionou-se DBAD (123 mg, 0,533 mmol) a uma sol. agitada de 133 (140 mg, 0,296 mmol), Boc-glicinol (86 mg, 0,533 mmol) e PPh3 (140 mg, 0,533 mmol) em DCE seco (3 mL) à t.a. sob N2. A m.r. foi agitada à t.a. durante 20 h, e se adicionou então água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 490 mg de um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 100% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 203 mg de Int. 134, um sólido amarelo viscoso (100%). f- Síntese do Co. 72:

[00552] Uma sol. de 134 (190 mg, 0,309 mmol) e HCl 3N (0,514 mL, 1,54 mmol) em ACN (5 mL) foi agitada a 80°C durante 90 min. De seguida, se adicionou EtOAc e uma sol. sat. de NaHCOs, e a m.r. foi agitada à t.a. durante 20h. Adicionou-se água e mais EtOAc, e se separou a camada orgânica, lavou com solução saturada de cloreto de sódio, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo. O resíduo (114 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 10 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 79 mg de um sólido branco. Este sólido foi dissolvido em MeOH, e o solvente deixado a evaporar lentamente. Após cristalização, o solvente remanescente foi removido. O sólido foi seco durante 4h, dando origem a 70 mg de Co. 72, um sólido branco (48%). p.f.: 231°C (DSC). Exemplo A75: Preparação do Co. 73 a- Síntese do Int. 135:

[00553] A uma sol. de 2-hidróxi-4-fluoropiridina (1,0 g, 8,8 mmols) em ACN (23 mL) foi adicionada gota-a-gota N-bromossuccinimida (1,6 g, 8,8 mmols) em ACN (23 mL) à t.a. no escuro. A sol. foi agitada à t.a. durante 3 dias. O solvente foi removido in vacuo. Adicionou-se EtOAc e uma sol. aq. sat. de cloreto de sódio ao resíduo, a camada orgânica foi lavada, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 1,44 g de um sólido branco. Este sólido foi extraído com DCM e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado e a purificação levada a cabo por LC prep. (Interchim, 40 g, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 540 mg de Int. 135, um sólido branco (32%). b- Síntese do Int. 136:

[00554] Adicionou-se 8 (0,49 mL; 2,9 mmols) a uma sol. de 135 (0,54 g, 2,0 mmols) e Ag2CO3 (2,3 g, 8,4 mmols) em ACN (15 mL). A mistura foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura foi filtrada através de celite® e o filtrado concentrado para dar 0,76 g de um óleo branco. Este óleo foi dissolvido em DCM e o sólido branco separado por filtra- ção. O filtrado foi concentrado e purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 25 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel: hepta- no/EtOAc de 100/0 a 93/7). As frações puras foram coletadas e o sol-vente evaporado à secura para dar origem a 350 mg de Int. 136, um óleo incolor (39%). Síntese do Int. 137:

[00555] Em um frasco para micro-ondas, se adicionou BisPin (0,33 g, 1,3 mmol) e KOAc (0,21 g, 2,2 mmols) a uma sol. de 136 (0,35 g, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (3,6 mL). A sol. foi purgada com N2 e carregada com PdCh(dppf) (38 mg, 54 μmol). A sol. resultante foi purgada novamente com N2 e agitada a 80°C durante 17 horas. Após diluição em EtOAc, o material impuro foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada para originar 680 mg de um óleo escuro. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 390 mg de Int. 137, um óleo incolor (97%). d- Síntese do Co. 73:

[00556] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,26 g, 0,88 mmol), 137 (0,39 g, 1,1 mmol) e K3PO4 (0,74 g, 3,5 mmols) em 1,4-dioxano (3,8 mL) e H2O (1,4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCL(dppf) (72 mg, 88 μmol) e a m.r. foi purgada no- vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc, e lavada com água (uma vez) e com solução satu-rada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 550 mg de um sólido marrom. O sólido foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: em (Sílica nua esférica de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,1/99/1 até NH4OH/DCM/MeOH 0,7/93/7). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 61 mg de um produto incolor que foi cristalizado de Et2O. O sólido foi filtrado e seco para dar origem a 33 mg de Co. 73, um sólido branco (8%). p.f.: 207°C (dsc). Exemplo A76: Preparação do Co. 74 a- Síntese do Int. 138:

[00557] Tratou-se uma sol. de 6 (3,1 g, 20 mmols) em DMF seca (60 mL) a 0°C com NaH a 60% (0,99 g, 25 mmols). Depois de agitar durante 1h à t.a., se adicionou 2,6-difluoro-piridina (2,4 g, 21 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante a noite. A m.r. foi inativada com 200 mL de água e a mistura foi extraída com DCM 3x. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar origem a 5,7 g de Int. 138, um óleo incolor (100%, pureza de 89%) que foi utilizado como tal na etapa seguin te. b- Síntese do Int. 139:

[00558] A uma sol. de 138 (4,7 g, 17 mmols) em ACN (60 mL) foi lentamente adicionada N-bromossuccinimida (3,0 g, 17 mmols) em ACN (60 mL) à t.a.. A sol. foi agitada a 80°C durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo extraído em EtOAc e lavado com NaCI sat., NaHCOβ, filtrado e seco. O resíduo e a mistura foram purifi-cados por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, Interchim, fase móvel: heptano/EtOAc, 98/2). As frações foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 3,0 g. Esta fração foi purificada por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Interchim, fase móvel: hepta-no/EtOAc, 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente evapo-rado à secura para dar origem a 2,6 g de Int. 139, um óleo incolor (47%, pureza: 80%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Int. 140:

[00559] Adicionou-se BisPin (0,94 g, 3,7 mmols) e KOAc (0,61 g, 6,2 mmols) a uma sol. de 139 (1g, 3,1 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL). A sol. foi purgada com N2 e carregada com PdCh(dppf) (0,11 g, 0,15 mmol). A sol. resultante foi purgada novamente com N2 e agitada a 80°C durante 17h. Após diluição em EtOAc, o material impuro foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada para originar um óleo escuro. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 25 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,1 g de Int. 140, um óleo amarelo (48%, pureza de 50%), que foi utilizado como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Co. 74 :

[00560] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,72 g, 2,5 mmols), 140 (1,1 g, 3,0 mmols) e K3PO4 (2,1 g, 10 mmols) em 1,4- dioxano (11 mL) e H2O (4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (200 mg, 0,25 mmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido marrom. Este foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, GraceResolv™, fase móvel: 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 610 mg de um sólido branco. O sólido foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: em (Sílica nua esférica de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 0,9/91/9). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 152 mg de um sólido branco que foi triturado com Et2O. O sólido foi filtrado e seco para dar origem a 0,129 g de Co. 74, um sólido branco (11%, p.f.: 275°C). Exemplo A77: Preparação do Co. 75 a- Síntese do Int. 141:

[00561] Uma sol. de 6 (4,66 g, 31,0 mmols) em THF seco (200 mL) foi tratada com NaH a 60% (1,29 g, 32,3 mmols) e agitada à t.a. durante 10 min.. Adicionou-se então 5-bromo-2-cloropirimidina (5,00 g, 25,8 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a durante 17 horas. A m.r. foi então aquecida a 70°C durante mais 5 h e concentrada in vacuo. O concentrado foi extraído com EtOAc, lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, seco com MgSO4 e evaporado in vacuo para dar um óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, carregamento a seco, fase móvel: 80% de hep-tano até 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 5,92 g de Int. 141, um sólido branco (75%). b- Síntese do Int. 142:

[00562] Em um tubo de Schlenk, uma sol. de 141 (3,0 g, 9,77 mmols), BisPin (4,96 g, 19,5 mmols) e KOAc (2,88 g, 29,3 mmols) em DME (60 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (800 mg, 0,977 mmol) à mistura e a mistura foi purgada com N2 novamente. A reação foi aquecida a 110°C durante 17 h, então vertida para dentro de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um resíduo preto. O resíduo foi filtrado através de uma pequena camada de sílica-gel (eluente: 100% de EtOAc) e o filtrado evaporado in vacuo para dar um sólido marrom. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, carregamento a seco, fase móvel: 80% de heptano até 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 2,20 g de Int. 142, um sólido branco (64%). Síntese do Co. 75:

[00563] Tratou-se uma sol. de 4 (400 mg, 1,37 mmol) e 142 (967 mg, 2,73 mmols) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (4 mL) com K3PO4 (869 mg, 4,09 mmols) e se purgou com N2. Adicionou-se de seguida PdCh(dppf) (112 mg, 137 μmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 20 min. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi vertida para dentro de DCM/MeOH (95/5) e lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um resíduo preto que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 45 g, Merck, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 170 mg de um sólido branco sujo. O sólido foi cristalizado de EtOH, filtrado através de um filtro de vidro sinteriza- do e lavado com Et2O. O sólido foi coletado e seco in vacuo para dar origem a 145 mg de um sólido branco que foi solubilizado em MeOH. O solvente foi deixado a evaporar lentamente durante a noite. O sólido foi triturado em Et2O, filtrado e seco in vacuo para dar origem a 132 mg de Co. 75 (sólido branco, 22%). p.f.: 126°C (dsc). Exemplo A78: Preparação do Co. 76 a- Síntese do Int. 143:

[00564] Sob N2, se tratou uma sol. de 2,5-dibromopirazina (1,97 g, 8,28 mmols) e 6 (1,57 mL, 9,94 mmols) em DMF seco (45 mL) com NaH a 60% (397 mg, 9,94 mmols) e agitou à t.a. durante 18 h. A m.r. foi vertida para dentro de EtOAc e água, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 2,83 g de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de heptano a 50% de heptano, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,25 g de Int. 143, um óleo amarelo (88%). b- Síntese de Co. 76:

[00565] Uma mistura de 60 (304 mg, 0,894 mmol), 143 (549 mg, 1,79 mmol) e K3PO4 (569 mg, 2,68 mmols) em THF (6 mL) e H2O (3 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se pré-catalisador (70 mg, 89,4 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada à t.a. durante 66h, e se adicionou de seguida uma sol. de DCM/MeOH 95:5 e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada e evaporada in vacuo para dar origem a 3,00 g de um sólido. O sólido foi diluído em uma sol. de DCM/MeOH 50:50, e separado por filtração. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 930 mg de sólido amarelo pálido. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 40 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 188 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: 2-etilpiridina, 6 μm, 150x30 mm, fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH (0,3% de iPrNH2). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 126 mg, que foram cristalizados de EtOH. O sólido foi filtrado, lavado com Et2O, e seco in vacuo para dar origem a 81 mg de Co. 76, um sólido branco (21%). p.f.: 225°C (dsc). Exemplo A79: Preparação do Co. 77 a- Síntese do Int. 153:

[00566] 4 (1,9 g, 6,5 mmols), éster pinacólico do ácido N-Boc- 1,2,5,6-tetra-hidropiridina-4-borônico (2 g, 6,5 mmols) e Na2CO3 (13 mL, 13 mmols) em 1,4-dioxano (21 mL) foram desgaseificados com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,53 g, 0,65 mmol) e se aqueceu a 110°C em um tubo selado durante 20h. A mistura foi despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 3,5 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (80 g de SiOH de 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90/10/0,1 de DCM/CH3OH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,3 g de Int. 153 (89%). b- Síntese do Int. 154:

[00567] Adicionou-se HCl 3N (9,7 mL, 29,08 mmols) a 153 (2,3 g, 5,8 mmols) em ACN (100 mL). A mistura foi aquecida durante 30 min. a 80°C e vertida para dentro de água, basificada com K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evapo-rada à secura para dar 0,62 g de Int. 154 (36%). Síntese do Co. 77:

[00568] Adicionou-se cloreto de 4-(1-metiletil)-benzenoacetila (0,31 g; 1,56 mmol) em DCM (4 mL) gota-a-gota a uma sol. de 154 (384 mg; 1,3 mmol) e EtβN (0,27 mL; 1,95 mmol) em DCM (11 mL) a 5°C. A mistura foi agitada durante 15h e vertida para dentro de água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a um resíduo (0,63 g) que foi purificado por LC prep. (40 g de SiOH de 15 μm, Interchim, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 315 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 246 mg de Co. 77 (41%). Exemplo A80: Preparação do Co. 78a e Co. 78 a- Síntese do Int. 155:

[00569] A uma sol. de 2-metil-4-(1-metiletil)-benzenometanol (0,97 g, 5,9 mmols), 7 (1,3 g, 5,9 mmols) e PPhs (1,7 g, 6,5 mmols) em DCM seco (40 mL) foi adicionado DBAD (1,5 g, 6,5 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 2 dias. A mistura foi vertida para dentro de água e a camada orgânica extraída, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 6 g. O resíduo foi triturado em heptano e o sólido formado separado por filtração. O filtrado foi concentrado e injetado para ser purificado por LC prep. (80 g de SiOH irregular de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de heptano até 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,7 g de Int. 155 (78%). b- Síntese do Co. 78a:

[00570] 25 (0,97 g, 2,5 mmols), 155 (0,94 g, 2,5 mmols) e K3PO4 (2,1 g, 9,8 mmols) em 1,4-dioxano (13 mL) e H2O (3,5 mL) foram purgados com N2 durante 10 min. De seguida, se adicionou PdCh(dppf) (0,2 g, 0,25 mmol) e purgou com N2 durante 10 min.. A mistura foi aquecida a 75°C durante 15 horas, resfriada à t.a., vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar 1,9 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (40 g de SiOH irregular, 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 510 mg de Co. 78a (37%). Síntese do Co. 78:

[00571] Aqueceu-se Co. 78a (510 mg, 0,92 mmol), ACN (24 mL) e HCl 3N (3 mL) a 80°C durante uma hora. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de água e basificada com K2CO3, e se adicionou EtOAc. A fração insolúvel foi filtrada e a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (40 g de SiOH, 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 153 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 136 mg de Co. 78 (33%). p.f.: 247°C (dsc). Exemplo A81: Preparação do Co. 79 a- Síntese do Int. 157:

[00572] A uma suspensão de 3-(acetóxi)-4-(1-metiletil)- benzenometanol (498 mg, 2,39 mmols), 7 (632 mg, 2,87 mmols) e PPh3 sup. (661 mg, 2,87 mmols) em DCM seco (10 mL) foi adicionado DBAD (897 mg, 2,87 mmols), e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 h. A fração insolúvel foi filtrada através de Celite®, e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada para dar 1,66 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel: de Heptano 95/EtOAc 5 até Heptano 90/EtOAc 10). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 413 mg de Int. 157 (42%). b- Síntese do Int. 158 e do Int. 160:

[00573] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,413 g, 0,92 mmol), 157 (0,413 g, 1 mmol) e K3PO4 (0,78 g, 3,7 mmols) em 1,4-dioxano (4 mL) e H2O (1,43 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (75 mg, 0,09 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 792 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 270 mg de Int. 158 (50% de pu-reza) e 271 mg de Int. 160 (pureza de 79%). 158 e 160 foram utilizados como tal nas etapas seguintes. c- Síntese do Int. 160:

[00574] A uma sol. de 158 (270 mg, 0,41 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado KOH (69 mg, 1,24 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 3h. Adicionou-se água e DCM, e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada até à secura para dar origem a 235 mg de Int. 160 como uma mistura (impura) que foi utilizada como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Co. 79:

[00575] Adicionou-se TBAF (1,03 mL, 1,03 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 160 (506 mg) em THF (8,5 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3h à t.a.. Adicionou-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 395 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 291 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para dar 265 mg de Co. 79. p.f.: 236°C (dsc). Exemplo A82: Preparação do Co. 80 a- Síntese do Int. 161:

[00576] A uma suspensão de 3-metóxi-4-isopropilbenzenometanol (0,29 g, 1,6 mmol), 7 (0,425 g, 1,93 mmol) e DBAD (0,45 g, 1,93 mmol) em DCM seco (5 mL) se adicionou PPh3 sup. (0,6 g, 1,93 mmol) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A fração insolúvel foi filtrada através de Celite®, e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada até à secura para dar 1,07 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 90/10 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 411 mg de Int. 161 (67%). b- Síntese de Co. 80:

[00577] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,25 g, 0,853 mmol), 161 (0,391 g, 1,023 mmol) e K3PO4 (0,76 g, 3,58 mmols) em 1,4-dioxano (4 mL) e H2O (1,33 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (50 mg, 0,179 mmol) e Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 506 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, fase móvel: 40% de Heptano, 10% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo para dar origem a 80 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 70 mg de Co. 80 (18%). p.f.: 232°C (dsc). Exemplo A83: Preparação do Co. 81 a- Síntese do Int. 162:

[00578] Tratou-se uma mistura de 7 (2,20 g, 10,0 mmols), 6-(1- metiletil)-3-piridinometanol (1,97 g, 13,0 mmols) e PPh3 (3,41 g, 13,0 mmols) em THF seco (30 mL) com DBAD (2,99 g, 13,0 mmols) e se agitou à t.a. durante duas horas. A m.r. foi vertida para dentro de água e DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g Grace Resolv, carregamento sólido, gradiente da fase móvel: de 80% de heptano, 20% de EtOAc até 60% de heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 4,08 g de Int. 162, um óleo incolor (Quant.). b- Síntese do Int. 163:

[00579] Tratou-se uma sol. de 28 (800 mg, 1,77 mmol) e 162 (1,25 g, 3,54 mmols) em 1,4-dioxano (11 mL) e H2O (5,5 mL) com K3PO4 (1,13 g, 5,32 mmols) e se purgou com N2. Adicionou-se de seguida PdCh(dppf) (145 mg, 0,177 mmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada para originar um resíduo marrom. O resíduo marrom foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, carregamento sólido, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 1,30 g de Int. 163, um óleo amarelo que foi utilizado como tal na etapa seguinte. Síntese do Co. 81:

[00580] Uma sol. de 163 (1,30 g, 2,18 mmols) em THF (40 mL) foi tratada com TBAF (1,74 mL, 1,74 mmol) e agitada durante 2h à t.a.. A m.r. foi vertida para dentro de H2O e extraída 2x com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e evaporadas in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, carregamento sólido, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 540 mg de Co. 81, um sólido branco (51 %). p.f. 93°C (DSC). Exemplo A84: Preparação do Co. 82 a- Síntese do Int. 164:

[00581] Uma sol. agitada de 55 (1,02 g, 2,92 mmols), BisPin (1,11 g, 4,38 mmols) e KOAc (860 mg, 8,76 mmols) em E (15 mL) foi cuidadosamente purgada com N2, e se adicionou PdCh(dppf) (239 mg, 292 μmol). A m.r. foi purgada novamente com N2, e agitada durante 18 h a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo. O resíduo preto foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 80% de heptano, 20% de EtOAc até 60% de heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,10 g de Int. 164 (95%). b- Síntese do Co. 82:

[00582] Uma mistura de 98 (600 mg, 1,95 mmol), 164 (1,16 g, 2,93 mmols) e KOAc (1,04 g, 4,88 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) e H2O (6 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (160 mg, 195 μmol). A mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 25 min. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi então vertida para dentro de DCM e água. A camada orgânica foi separada. A camada aq. foi extraída novamente com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e evaporadas in vacuo. O resíduo marrom foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 744 mg de um resíduo, uma espuma bege. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 45 g, Merck, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 460 mg de um resíduo que foi purificado de novo por Fase reversa (Fase estacionária: X- Bridge-C18, 5 μm, 30*150 mm; Gradiente da fase Móvel: de 80% de (sol. aq. de NH4HCO3 a 0,5%), 20% de ACN até 100% de ACN). As frações contendo o produto puro foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 340 mg de uma espuma branca. O resíduo foi finalmente dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH e triturado à medida que se adicionava Et2O. O sólido branco foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e lavado com Et2O. O sólido foi coletado e seco in vacuo para originar 225 mg do Co. 82, um sólido branco (23%). Exemplo A85: Preparação do Co. 83 a- Síntese do Int. 165:

[00583] Uma mistura de 28 (0,680 g, 1,51 mmol), 164 (0,963 g, 2,26 mmols) e K3PO4 (0,959 g, 4,52 mmols) em 1,4-dioxano (9 mL) e H2O (4 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (0,100 g, 0,122 mmol). A mistura foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 25 min. [tempo de espera fixo]. De seguida, se adicionou uma sol. de DCM/MeOH (94:6) e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido escuro. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar origem a 1,10 g de Int. 165, um óleo (97 %, pureza de 85%) utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Co. 83:

[00584] Adicionou-se TBAF (1,47 mL, 1,47 mmol) a uma sol. agitada de 165 (1,10 g, 1,46 mmol) em 1,4-dioxano (14 mL) a 0°C, e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A mistura impura foi diluída com água e uma sol. de DCM/MeOH (96:4). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 790 mg de um sólido. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 50 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 253 mg, que foram solubilizados em MeOH (1 mL). O solvente foi deixado a evaporar lentamente, dando origem a 246 mg de Co. 83, um sólido branco cristalino (32%). p.f.: 176°C (DSC). Exemplo A86: Preparação do Co. 84 a- Síntese do Int. 166:

[00585] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (53 mg, 1,3 mmol) a uma suspensão de 55 (0,30 g, 0,88 mmol) em THF (5,0 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou Mel (0,08 mL, 1,3 mmol) e se agitou durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM (3x), seca com MgSO4 e evaporada à secura, tendo dado 334 mg de óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g GraceResolv™, Fase móvel: Heptano/EtOAc 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 253 mg de Int. 166 (79%). b- Síntese do Int. 167:

[00586] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 166 (0,25 g, 0,69 mmol), KOAc (0,20 g, 2,1 mmols) e BisPin (0,26 g, 1,0 mmol) em DME (2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (56 mg, 69 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 530 mg de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g GraceResolv™, Fase móvel: Heptano/EtOAc, gradiente de 95/5 até 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 307 mg de Int. 167, um óleo incolor (100%). c- Síntese do Co. 84:

[00587] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (167 mg, 0,57 mmol), 167 (0,28 g, 0,68 mmol) e K3PO4 (0,36 g, 1,7 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e H2O (0,89 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (47 mg, 57 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc, e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 295 mg de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 230 mg de um sólido branco. Este sólido foi lavado com Et2O, filtrado e seco para dar origem a 210 mg de Co. 84, um sólido branco (74%). p.f.: 208°C (dsc). Exemplo A87: Preparação do Co. 85 e Co. 86 a- Síntese do Int. 168:

[00588] Adicionou-se LAH (5,52 g, 145 mmols) a uma sol. agitada de 3-bromo-4-isopropilbenzoato de metila (34,0 g, 132 mmols) em THF (600 mL) a -20°C. A m.r. foi agitada a -20°C durante duas horas. A m.r foi inativada com H2O (5,26 mL), NaOH 3N (5,52 mL) e H2O (16 mL). O bolo foi filtrado e lavado (DCM). O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 20,0 g de Int. 168, um óleo amarelo (66%). b- Síntese do Int. 169:

[00589] Adicionou-se Pd(PPhs)4 (1,6 g, 1,4 mmol) a uma mistura de 168 (3,2 g, 14 mmols) e Zn(CN)2 (1,7 g, 14 mmols) em DMF (10 mL) em um tubo selado. A mistura foi aquecida a 120°C durante 60 min. utilizando um micro-ondas de modo simples (Biotage) com uma potência que varia entre 0 e 400 W. A m.r. foi resfriada à t.a., vertida para dentro de água gelada e extraída (DCM). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e o solvente evaporado à secura para dar 2,6 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, fase móvel: 70/30 de heptano/EtOAc). A fração pura foi coletada e evaporada para dar origem a 1,4 g de Int. 169 (57%). c- Síntese do Int. 170:

[00590] Adicionou-se DBAD (1,3 g, 5,5 mmols) pedaço-a-pedaço a uma sol. de 69 (0,8 g, 4,6 mmols), 7 (1,2 g, 5,5 mmols) e PPhs sup. (1,7 g, 5,5 mmols) em THF seco (30 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado para dar origem a 3,7 g de óleo amarelo. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 80 g, Interchim, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,0 g de Int. 170, um óleo incolor que cristalizou como um sólido branco (58%). d- Síntese do Co. 85:

[00591] Uma mistura de 4 (867 mg, 2,96 mmols), 170 (0,93 g, 2,5 mmols) e K3PO4 (1,57 g, 7,4 mmols) em 1,4-dioxano (11 mL) e H2O (4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (201,7 mg, 0,25 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 8h a 80°C em um tubo selado. Adicionou-se água e DCM, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 570 mg que foram cristalizados de Et2O, o precipitado foi separado por filtração e seco para originar 453 mg de Co. 85 (40%). p.f.: 240°C (dsc). e- Síntese do Co. 86:

[00592] Uma solução de Co. 85 (280 mg, 0,604 mmol), MeOH/NHs (10 mL), Ni de Raney (300 mg), THF (5 mL) e DCM (5 mL) foi hidroge- nada sob uma pressão de 3 bar à t.a. durante a noite. O catalisador foi filtrado através de uma camada de Celite®, o filtrado evaporado e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, Gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 96/4/0,1 até 92/8/0,1). As frações puras foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi extraído em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 15 mg de Co. 86 (5%). Exemplo A88: Preparação do Co. 87 a- Síntese do Int. 171:

[00593] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,5 g, 1,1 mmol), 170 (0,5 g, 1,3 mmol) e K3PO4 (0,94 g, 4,4 mmols) em 1,4- dioxano (4,9 mL) e H2O (1,7 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (90 mg, 0,11 mmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,72 g de Int. 171, um sólido bege (100%). b- Síntese de Co. 87:

[00594] Adicionou-se TBAF (1,4 mL, 1,4 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 171 (0,72 g, 1,2 mmol) em THF (11 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g, GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,38 g que foram triturados em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado e seco para dar origem a 0,32 g de Co. 87 (55%). p.f.: 160°C (dsc).

[00595] Exemplo A89: Preparação do Co. 88a e Co. 88 a- Síntese do Int. 172:

[00596] Adicionou-se DBAD (99 mg, 0,43 mmol) pedaço-a-pedaço a uma sol. de 55 (100 mg, 0,29 mmol), ftalimida (63 mg, 0,43 mmol) e difenilfosfinopoliestireno (134 mg, 0,43 mmol) em THF (3,3 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante 3 dias. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, lavada com EtOAc e concentrada. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 35-40 μm, 12 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 90/10 até 85/15. As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 63 mg de Int. 172 (46%). b- Síntese do Int. 173:

[00597] Em um frasco para micro-ondas, se adicionou hidrazina hidratada (230 μL, 2,4 mmols) a uma suspensão de 172 (380 mg, 0,79 mmol) em EtOH (5 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C durante uma hora. O sólido branco foi filtrado e lavado com EtOH para dar 295 mg de Int. 173 (usado como tal na etapa seguinte). c- Síntese do Int. 174:

[00598] Adicionou-se Boc2O (203 mg, 0,93 mmol) e EtsN (0,35 mL, 2,5 mmols) a uma suspensão de 173 (295 mg, 0,85 mmol) em DCM (4,5 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A mistura foi diluída com DCM e inativada com água. A camada orgânica foi decantada, lavada com água, com NaHCOs, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 300 mg de Int. 174, um óleo incolor (79%). d- Síntese do Int. 175:

[00599] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 174 (0,30 g, 0,67 mmol), KOAc (0,20 g, 2,0 mmols) e BisPin (0,26 g, 1,0 mmol) em DME (5,1 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (55 mg, 67 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 540 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: Heptano/EtOAc, de 85/15 até 80/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 333 mg de Int. 175, um óleo incolor (100%). Síntese do Co. 88ª

[00600] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (164 mg, 0,56 mmol), 175 (333 mg, 0,67 mmol) e K3PO4 (357 mg, 1,68 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e H2O (0,8 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (46 mg, 56 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 390 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 12 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 220 mg de Co 88a, um sólido branco (68%). f- Síntese do Co. 88:

[00601] Uma solução de Co. 88a (220 mg, 0,38 mmol) e HCl 3N (0,63 mL, 1,9 mmol) em ACN (6,7 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. e a mistura foi agitada à t.a. durante 15 minutos. A mistura foi extraída com DCM, seca, filtrada e concentrada para dar 213 mg de um sólido. O sólido foi triturado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 127 mg de Co. 88, um pó bege (70%). p.f.: 181°C (dsc). Exemplo A90: Preparação do Co. 89 a- Síntese do Int. 177:

[00602] Uma solução de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metila (2,5 g; 10,8 mmols), (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (2,5 mL; 11,9 mmols) e K2CO3 (2,2 g; 16,2 mmols) em ACN (50 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 120 g Grace, fase móvel: 80/20 de heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 3,2 g de Int. 177 (76%). b- Síntese do Int. 178:

[00603] Uma solução de 177 (3,2 g, 8,2 mmols), Pd(tBuaP)2 (210 mg, 0,4 mmol), CsF (2,7 g, 18 mmols) e 2-isopropenil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,5 g, 9 mmols) em THF (30 mL) foi refluxada durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, e lavada com EtOAc. A mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 3,4 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 90 g, GraceResolv™, Fase móvel: 80/20 de heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,5 g de Int. 178 (87%). c- Síntese do Int. 179:

[00604] Refluxou-se uma solução de 178 (2,5 g, 7,1 mmols), formato de amônio (2,6 g, 43 mmols), Pd/C a 10% (379 mg, 0,3 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (30 mL) durante 90 min.. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com EtOAc, e o filtrado concentrado para dar 3,8 g. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e seca para dar 2,2 g de Int. 179 (87%), utilizado como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Int. 180:

[00605] Adicionou-se LaH (310 mg, 8,2 mmols) cuidadosamente a 5°C a uma solução de 179 (2,4 g, 6,8 mmols) em THF (40 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante uma hora. Adicionou-se água cuidadosamente a 5°C e se adicionou EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 2,4 g de Int. 180 (quant.). e- Síntese do Int. 181:

[00606] Adicionou-se DBAD (0,7 g, 2,9 mmols) pedaço-a-pedaço a 180 (640 mg, 2 mmols), 7 (520 mg, 2,4 mmols) e PPhs sup. (0,9 g, 3 mmols) em THF (10 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Filtrou-se a PPh3 sup. e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase Móvel de 85% de Heptano, 15% de EtOAc até 100% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 260 mg de Int. 181 (25%). f- Síntese do Int. 182:

[00607] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (768 mg, 2,6 mmols), 181 (1,15 g, 2,2 mmols) e K3PO4 (1,4 g, 6,5 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (3 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (179 mg, 218 mmols) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, fase móvel: 43% de Heptano, 7% de MeOH, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 640 mg de Int. 182 (48%). g- Síntese do Co. 89:

[00608] Adicionou-se TBAF (0,45 mL, 0,45 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 182 (230 mg, 0,375 mmol) em THF (5 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 90 minutos à t.a.. A mistura foi vertida para dentro de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g, grace, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 97/3/0,1 até 94/6/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 170 mg, que foram purificados por SFC aquiral em (Chiralpak IA 5 μm 250*20 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 105 mg. O produto foi cristalizado de Et2O. O sólido foi separado por filtração e seco para dar origem a 91 mg de Co. 89 (49%). Exemplo A91: Preparação do Co. 90 a- Síntese do Int. 183:

[00609] 4-Bromo-3-hidroxibenzoato de metila (2 g; 8,6 mmols), 2- bromoetilmetiléter (0,9 mL; 9,5 mmols), K2CO3 (1,8 g; 13 mmols) em ACN (40 mL) a 80°C durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, Fase móvel: 85% de heptano, 15% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,1 g de Int. 183 (84%). b- Síntese do Int. 184:

[00610] Uma solução de 183 (1,9 g, 6,6 mmols), CsF (2,2 g, 14,4 mmols), 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,2 g, 7,2 mmols) e Pd(tBusP)2 (168 mg, 0,3 mmol) em THF (30 mL) foi refluxada durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi filtrada através de Celite®, e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 40 g, Grace, fase móvel: 85% de heptano, 15% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 560 mg de Int. 184 (34%). c- Síntese do Int. 185:

[00611] Uma solução de 184 (450 mg, 1,8 mmol), formato de amô- nio (658 mg, 10,8 mmols), Pd/C a 10% (95 mg, 0,09 mmol) em THF (3 mL) e MeOH (10 mL) foi refluxada durante 30 min.. A mistura (combinada com um outro lote) foi filtrada através de Celite®, lavada com EtOAc, e o filtrado concentrado à secura para dar 590 mg de Int. 185 (rendimento global de 100%). d- Síntese do Int. 186:

[00612] Adicionou-se LAH (106 mg, 2,8 mmols) cuidadosamente a 5°C a uma sol. de 185 (590 mg, 2,3 mmols) em THF (10 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante uma hora. Adicionou-se água cuidadosa- mente a 5°C e se adicionou EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 450 mg de Int. 186 (86%). Síntese do Int. 187:

[00613] Adicionou-se DBAD (692 mg, 3 mmols) pedaço-a-pedaço a 186 (450 mg, 2 mmols), 7 (529 mg, 2,4 mmols) e PPhs sup. (0,94 g, 3 mmols) em THF (10 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A PPh3 sup. foi filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel: de 85% de heptano, 15% de EtOAc até 100% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 350 mg de um primeiro resíduo e 300 mg de um segundo resíduo. O último resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase móvel: de 85% de heptano, 15% de EtOAc até 100% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 160 mg de Int. 187. Ambas as frações (350 mg e 160 mg) foram combinadas para dar 510 mg de Int. 187 (60%). f- Síntese do Co. 90:

[00614] Uma mistura de 4 (265 mg, 0,9 mmol), 187 (0,35 g, 0,82 mmol) e K3PO4 (0,7 g, 3,3 mmols) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (1,2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (48 mg, 0,17 mmol) e Pd(OAc)2 (19 mg, 0,09 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 8h a 80°C em um tubo selado. Adicionou-se água e DCM, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 530 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 0,1% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar 130 mg que foram extraídos com Et2O. O sólido foi separado por filtração e seco para dar origem a 90 mg de Co. 90 (21%). p.f.: 209°C (dsc). Exemplo A92: Preparação do Co. 91 a- Síntese do Int. 188:

[00615] Sob uma atmosfera de N2, se adicionou sucessivamente a uma sol. de 54 (0,75 g, 2,2 mmols) em acetona (16 mL) e H2O (2 mL), 4-metilmorfolina-4-óxido (305 mg, 2,6 mmols) e OsO4 a 2,5% em butanol (1,5 mL, 0,11 mmol). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adi-cionou-se uma sol. aq. de Na2SO3 (7,5 mL, 10%) à m.r. e a mistura foi agitada durante 30 min. à t.a.. Depois, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo extraído com EtOAc (30 mL). O extrato foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio (3x 10 mL) e a camada orgânica, após secar com MgSO4 e filtração, foi evaporada à secura para dar 1 g de um óleo marrom. Este óleo e um outro lote foram purificados por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, Fase móvel: hepta-no/EtOAc, 60/40). As frações puras foram coletadas e o solvente eva- porado à secura para dar origem a 820 mg de Int. 188, um sólido branco (rendimento global: 88%). b- Síntese do Int. 189:

[00616] Sob N2, se adicionou cloreto de terc-butildimetilsilila (0,97 g, 6,4 mmols) a uma sol. de 188 (0,82 g, 2,1 mmols) e imidazol (0,87 g, 13 mmols) em DCM seco (21 mL) à t.a.. A mistura foi agitada à t.a. durante uma hora. A mistura foi inativada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, lavada com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 1,29 g de Int. 189, um óleo incolor (99%). Síntese do Int. 190:

[00617] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 189 (1,3 g, 2,1 mmols), KOAc (0,63 g, 6,4 mmols) e BisPin (0,82 g, 3,2 mmols) em DME (6,2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,18 g, 0,21 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Interchim, Gradiente da fase móvel: Hep- tano/EtOAc, de 95/5 até 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,6 g de Int. 190, um óleo incolor (52%). d- Síntese do Int. 191:

[00618] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 3 (0,41 g, 0,93 mmol), 190 (0,60 g, 1,1 mmol) e K3PO4 (0,59 g, 2,8 mmols) em 1,4-dioxano (4,1 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (75 mg, 92 μmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante 3 dias. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 1,2 g de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g. Interchim, Gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 60/40 até 45/55). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,5 g de Int. 191, um óleo incolor (70%). e- Síntese do Int. 192:

[00619] Uma solução de 191 (0,50 g, 0,65 mmol) e HCl 3N (1,1 mL, 3,2 mmols) em ACN (11 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (25 mL) e a mistura foi extraída com DCM, seca e evaporada até à secura para dar 0,36 g de Int. 192 (quant.). O resíduo foi usado como tal na etapa se-guinte f- Síntese do Co. 91:

[00620] A uma sol. de 192 (360 mg, 0,64 mmol) em MeOH (18 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,1 g, 3,2 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi concentrada e extraída em DCM, lavada uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e concentrada até à secura para dar 520 mg de um sólido branco. O produto impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 12 g, graceResolv™, gradiente da fase móvel de DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0,1 até 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 190 mg de um sólido branco que foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, gradiente da fase móvel: de 47% de EtOAc, 3% de MeOH (+0,2% de NH4OH), 50% de Heptano até 75% de EtOAc, 25% de MeOH (+0,2% de NH4OH)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 130 mg. Este resíduo foi purificado por SFC quiral (Fase estacionária: Dietilaminopropila de 5 μm 150x21,2 mm), fase móvel: CO2, MeOH (0,3% de iPrNHs)) seguida de LC prep. (Fase estacionária: irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). Coletou-se 108 mg de sólido branco e se lavou com Et2O. O sólido branco foi filtrado e seco para dar origem a 90m g de Co. 91 (27%). Exemplo A93: Preparação do Co. 92 a- Síntese do Int. 193:

[00621] Sob N2, se tratou uma sol. de [(4-bromo-2- fluorobenzil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (6,0 g, 18,8 mmols) em THF seco (50 mL) com cloreto de isopropilmagnésio 2M em THF (47,0 mL, 94,0 mmols) à t.a.. A m.r. foi então purgada com N2 e se adicionou PdCh(dppf) (1,54 g, 1,88 mmol). A m.r. foi purgada novamente com N2 e agitada a 50°C durante 5h. Depois de ser inativada com água, a m.r. foi diluída com Et2O, lavada com água (1x) e solução saturada de cloreto de sódio (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para originar um resíduo marrom. O resíduo foi suportado em sílica-gel e purificado através de uma pequena camada de sílica (fase móvel: heptano 90%, Et2O 10%) O filtrado foi coletado e evaporado in vacuo para dar origem a 5,0 g de Int. 193, um óleo amarelo (94%). b- Síntese do Int. 194:

[00622] Uma sol. de 193 (5,0 g, 17,7 mmols) em THF (150 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com TBAF (21,2 mL, 21,2 mmols). A m.r. foi agitada durante 90 min. a 0°C, concentrada e vertida para dentro de Et2O. A camada orgânica foi lavada com água (3x 50 mL), seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo (3,3 g) que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: de 100% de heptano até 50% de heptano, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 2,18 g de Int. 194, (óleo incolor; 73%). Síntese do Int. 195:

[00623] A uma sol. de 194 (1,12 g, 6,66 mmols) em Et2O seco (19 mL) a 0°C foi adicionado gota-a-gota Tribrometo de fósforo (0,626 mL, 6,66 mmols). O banho de gelo foi removido e a reação agitada durante 3h. De seguida, se adicionou cuidadosamente água à mistura, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 1,49 g de Int. 195, um líquido incolor (97%). d- Síntese do Int. 196:

[00624] Tratou-se uma sol. de 195 (1,49 g, 5,87 mmols) em ACN (15 mL) com K2CO3 (1,10 g, 7,98 mmols) e 7 (1,17 g, 5,32 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada durante 20h à t.a.. Adicionou-se DMF (11 mL) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 90h. Adicionou-se água e EtOAc, se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, se separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 2,07 g, um óleo pálido. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano até 10% de EtOAc, 90% de Heptano). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para originar 360 mg de Int. 196, um óleo incolor que cristalizou em um sólido (68%). Síntese do Int. 197:

[00625] Adicionou-se PdCh(dppf) (0,141 g, 0,172 mmol) a uma sol. agitada de 28 (0,778 g, 1,72 mmol), 196 (1,33 g, 3,45 mmols) e K3PO4 (1,10 g, 5,17 mmols) em 1,4-dioxano (10,6 mL) e H2O (5,3 mL) à t.a., sob N2. A mistura resultante foi agitada a 120°C usando um microondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. O material impuro foi diluído com DCM e água, e a camada orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,4 g de um óleo escuro. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 60% de EOAc, 40% de DCM). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 1,03 g de Int. 197, um óleo amarelo pálido (89%). f- Síntese do Co. 92:

[00626] Adicionou-se TBAF (1,85 mL, 1,85 mmol) a uma sol. agitada de 197 (1,03 g, 1,54 mmol) em THF (12 mL) a 0°C, e a m.r. foi agitada a 0°C durante 90 min.. A mistura impura foi diluída com solução saturada de cloreto de sódio e EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 790 mg de um sólido pegajoso. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 735 mg de um óleo pegajoso incolor. Este óleo foi triturado com pentano, e o solvente foi removido in vacuo para dar origem a 640 mg de um sólido branco amorfo. Assim, foi cristalizado de MeOH e o solvente evaporado in vacuo para dar origem a 560 mg de um sólido branco. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 555 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 μm 250x20 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de uma mistura de MeOH/iPrOH 50/50 v/v). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a um óleo incolor que foi cristalizado de ACN, filtrado e seco para originar 331 mg de Co. 92, um sólido branco (43%). 132°C (dsc). Exemplo A94: Preparação do Co. 93 a- Síntese do Int. 198:

[00627] Uma sol. de 4-bromo-3-fluorobenzoato de metila (= Éster metílico do ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico) (1,22 g, 5,24 mmols) e isopropeniltrifluoroborato de potássio (1,60 g, 10,5 mmols) em isopro- panol (14 mL) foi tratada com EtsN (2,92 mL, 21,0 mmols) e purgada com N2. Adicionou-se de seguida PdCh(dppf) (215 mg, 262 μmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. As misturas impuras foram combinadas e diluídas com EtOAc e lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada para dar origem a 4,53 g de Int. 198, um óleo marrom (quant. mas com impurezas), utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 199:

[00628] Adicionou-se uma quantidade catalítica de Pd/C a 10% (600 mg, 564 μmol) a uma sol. de 198 (4,53 g, 23,3 mmols) em EtOH (50 mL). A m.r. foi hidrogenada (7 bar) durante 3 horas à t.a.. A sol. foi filtrada através de uma pequena camada de Celite® e evaporada para dar origem a um resíduo vermelho. O resíduo foi filtrado através de uma camada de sílica-gel (fase móvel: Et2O). O filtrado foi evaporado à secura para dar origem a 2,79 g de Int. 199, um óleo amarelo (61%). c- Síntese do Int. 200:

[00629] Uma sol. de 199 (2,69 g, 13,1 mmols) em Et2O (50 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com LAH (1,04 g, 27,4 mmols). A m.r. foi agi-tada a 0°C durante 90 min., de seguida inativada com água (1,0 mL), uma sol. 3N de NaOH (1,0 mL) e água (3 mL). A sol. foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e o filtrado evaporado. O óleo amarelo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Merck, Gradiente da fase móvel: de 80% de heptano, 20% de EtOAc até 70% de heptano, 30% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,25 g de Int. 200, um óleo incolor (52%). d- Síntese do Int. 201:

[00630] Uma sol. de 7 (1,36 g, 6,19 mmols) e 200 (1,25 g, 7,43 mmols) em THF seco (20 mL) foi tratada com PPh3 (1,95 g, 7,43 mmols) e DBAD (1,71 g, 7,43 mmols). A m.r. foi agitada à t.a. durante 17 horas, e então concentrada in vacuo. O concentrado foi vertido para dentro de EtOAc, lavado com água, seco com MgSO4 e evaporado in vacuo para dar um óleo. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 45 g, Merck, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 90% de heptano, 10% de EtOAc até 70% de heptano, 30% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,25 g de Int. 201, um sólido branco (98%). Síntese do Int. 202:

[00631] Tratou-se uma sol. de 28 (1,20 g, 2,66 mmols) e 201 (1,97 g, 5,32 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) e H2O (6 mL) com K3PO4 (1,69 g, 7,98 mmols) e se purgou com N2. Adicionou-se de seguida PdCh(dppf) (218 mg, 266 μmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi vertida para dentro de DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para originar um resíduo preto. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,53 g de Int. 202, um sólido branco (94%). f- Síntese do Co. 93:

[00632] Adicionou-se TBAF (2,51 mL, 2,51 mmols) a uma sol. agi- tada de 202 (1,53 g, 2,49 mmols) em THF (25 mL) a 0°C, e a m.r. foi agitada a 0°C durante 90 minutos. A mistura impura foi diluída com água e uma sol. de DCM/MeOH (95:5). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,52 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 572 mg de um óleo pegajoso que foi cristalizado de EtOH, filtrado e seco para originar 224 mg de um sólido branco. O filtrado e o sólido foram combinados e evaporados in vacuo para dar origem a 417 mg de um resíduo. Este resíduo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Chiralpak IA de 5 μm, 250*20 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de uma mistura de MeOH/iPrOH 50/50 v/v). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 267 mg que foram cristalizados de EtOH, filtrados e secos para originar 256 mg de Co. 93, um sólido branco (45%). p.f.: 183°C (dsc). Exemplo A95: Preparação do Co. 94 a- Síntese do Int. 203:

[00633] Adicionou-se terc-butildifenilclorossilano (4,3 mL; 17 mmols) a uma sol. de álcool 4-bromo-2,6-difluorobenzílico (2,5 g; 11 mmols) e imidazol (2,3 g; 33 mmols) em DCM (106 mL) à r.t. A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A mistura foi inativada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, lavada com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 7,5 g de um óleo incolor. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 120 g, Gra-ceResolv™, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 95/15 a 85/15/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 6,2 g de Int. 203, um óleo incolor utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 204:

[00634] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 203 (2,0 g, 4,3 mmols), CsF (1,5 g, 9,5 mmols) e 2-isopropenil-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,9 mL, 4,8 mmols) em THF seco (40 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se Pd(tBusP)2 (111 mg, 0,22 mmol) e a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 80°C durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, se separou a camada orgânica, lavou com solução saturada de cloreto de sódio, secou com MgSO4, filtrou através de Celite® e evaporou. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 80 g GraceResolv™, fase móvel: Heptano/EtOAc 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,8 g de Int. 204 como um óleo amarelo (98%). c- Síntese do Int. 205:

[00635] Uma solução de 204 (1,8 g; 4,3 mmols), formato de amônio (1,6 g; 26 mmols) e Pd/C a 10% (226 mg; 0,21 mmol) em THF (7 mL) e MeOH (22 mL) foi refluxada durante 30 min.. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com EtOAc, e o filtrado concentrado. A mistura foi repartida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 1,7 g de Int. 205, um óleo incolor (94%). d- Síntese do Int. 206:

[00636] Adicionou-se TBAF (4,8 mL, 4,8 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 205 (1,7 g, 4,0 mmols) em THF (39 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 10h à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 40 g GraceResolv™, fase móvel: Heptano/EtOAc 80/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,2 g de Int. 206, usado como tal na etapa seguinte. e- Síntese do Int. 207:

[00637] Sob N2, se adicionou DBAD (1,4 g, 6,2 mmols) pedaço-a- pedaço a uma sol. de 206 (1,2 g, 5,1 mmols), 7 (1,4 g, 6,2 mmols) e PPh3 sup. (1,9 g, 6,2 mmols) em THF seco (30 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante 3 dias. A PPhβ sup. foi filtrada e o filtrado evaporado para dar origem a 5,0 g de um óleo amarelo. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 80 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,45 g de Int. 207, um sólido amarelo (72%). f- Síntese do Int. 208:

[00638] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,48 g, 1,1 mmol), 207 (0,5 g, 1,3 mmol) e K3PO4 (0,91 g, 4,3 mmols) em 1,4-dioxano (4,7 mL) e H2O (1,7 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (88 mg, 0,11 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 1 g de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 100/0/0 até 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,44 g de Int. 208, um óleo amarelo usado como tal na etapa seguinte. g- Síntese do Co. 94:

[00639] Adicionou-se TBAF (0,84 mL, 0,84 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 208 (0,44 g, 0,69 mmol) em THF (7 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 12 g GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 210 mg que foram triturados em Et2O. O sólido branco foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 145 mg de Co. 94, um sólido branco (40%). p.f.: 194°C (dsc). Exemplo A96: Preparação do Co. 95a e Co. 95 a- Síntese do Int. 209:

[00640] Adicionou-se NaH a 60% (2,5 g, 61,4 mmols) a 4 (12 g, 41 mmols) em DMSO (120 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou p-toluenossulfonato de (R)-(-)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (14 g, 49,1 mmols) pedaço-a-pedaço e a m.r. agitou durante 15h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à se-cura. O resíduo foi extraído com DCM e água. A camada orgânica foi extraída, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 15 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH irregular de 3540 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas para dar origem a 8 g de Int. 209 (S) (48%). b- Síntese do Co. 95a:

[00641] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 209 (0,44 g, 1,1 mmol), 207 (0,5 g, 1,3 mmol) e K3PO4 (0,91 g, 4,3 mmols) em 1,4-dioxano (4,7 mL) e H2O (1,7 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (88 mg, 0,11 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 0,85 g de um óleo marrom. Este óleo foi purifi- cado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 100/0/0 até 98/2/0,1). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 0,3 g de Co. 95a (S), um óleo amarelo (47%). Síntese do Co. 95:

[00642] Uma sol. de Co. 95a (0,3 g, 0,51 mmol) e HCl 3N (0,85 mL, 2,5 mmols) em 1,4-dioxano (11 mL) foi aquecida ao refluxo durante uma hora. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOs sat. e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 4 g GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 97/3/0,1 até 95/5/0,1). As frações de-sejadas foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 141 mg. O resíduo foi novamente purificado, por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, Fase móvel: 40% de Heptano, 10% de MeOH, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 103 mg de sólido branco. O sólido foi triturado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 99 mg de Co. 95 (S), um pó branco (35%). p.f.: 227°C (dsc); [α]d: - 18,24° (589 nm, c 0,34 p/v %, DMF, 20°C) Exemplo A97: Preparação do Co. 96a e Co. 96 a- Síntese do Int. 211:

[00643] Adicionou-se NaH a 60% (1,64 g, 41 mmols) a 4 (8 g, 27,3 mmols) em DMSO (80 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou P-toluenossulfonato de (S)-(-)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (9,4 g, 32,7 mmols) pedaço-a-pedaço e a m.r. agitou durante 15h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à se-cura. O resíduo foi extraído com DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 10,75 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH irregular de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas até à secura para dar origem a 5,55 g de Int. 211 (R) (50%). b- Síntese do Co. 96a:

[00644] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 211 (0,41 g, 1,0 mmol), 207 (0,47 g, 1,2 mmol) e K3PO4 (0,86 g, 4,0 mmols) em 1,4-dioxano (4,4 mL) e H2O (1,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (83 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 1,1 g de um óleo marrom. A mistura foi purificada por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 0,2 g de Co. 96a (R), um óleo incolor. c-Síntese do Co. 96:

[00645] Uma sol. de Co. 96a (0,2 g, 0,34 mmol) e HCl 3N (0,57 mL, 1,7 mmol) em 1,4-dioxano (7,5 mL) foi aquecida ao refluxo durante uma hora. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOβ sat. e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 190 mg de um óleo incolor. Este óleo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Sunfire de 5 μm, 150x30,0 mm), Gradiente da Fase móvel: de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH até 1% de NH4OH, 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 63 mg de sólido branco. Este sólido foi triturado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 50 mg de Co. 96 (R), um sólido branco (27%). p.f.: 228°C (dsc); [α]d: +17,22° (589 nm, c 0,302 p/v %, DMF, 20°C) Exemplo A98: Preparação do Co. 97 a- Síntese do Int. 213:

[00646] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4-bromo- 2,5-difluorobenzoato de metila (1,5 g, 6,0 mmols), CsF (2,0 g, 13 mmols) e 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,2 mL, 6,6 mmols) em THF seco (60 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se Pd(tBuaP)2 (153 mg, 0,30 mmol) e a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 80°C durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, se separou a camada orgânica, lavou com solução saturada de cloreto de sódio, secou com MgSO4, filtrou através de Celite® e evaporou para dar 2 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 40 g Interchim, fase móvel: Heptano/EtOAc 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1 g de Int. 213, um óleo amarelo (79%). b- Síntese do Int. 214:

[00647] Adicionou-se 213 (1,0 g; 4,7 mmols) em THF seco (7,5 mL) gota-a-gota a uma suspensão de LAH (0,39 g; 10 mmols) em THF seco (7,5 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. Adicionou-se água (1,4 mL), de seguida DCM (75 mL) muito lentamente e se agitou a mistura durante 20 min. Adicionou-se MgSO4, a fração insolúvel foi filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada à secura para dar 0,89 g de Int. 214, um óleo castanho pálido (100%). c- Síntese do Int. 215:

[00648] Uma solução de 214 (0,89 g, 4,8 mmols), formato de amô- nio (1,8 g, 29 mmols) e Pd/C a 10% (258 mg, 0,24 mmol) em THF (7 mL) e MeOH (22 mL) foi refluxada durante 30 min.. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com EtOAc, e o filtrado concentrado. A mistura foi repartida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 0,83 g de Int. 215, um óleo incolor (92%). d- Síntese do Int. 216:

[00649] Sob N2, se adicionou DBAD (1,2 g, 5,3 mmols) pedaço-a- pedaço a uma sol. de 215 (0,83 g, 4,5 mmols), 7 (1,2 g, 5,3 mmols) e PPh3 sup. (1,7 g, 5,3 mmols) em THF seco (30 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A PPh3 sup. foi filtrada e o filtrado evaporado para dar origem a 4,0 g de um óleo amarelo. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 120 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,26 g de Int. 216, um óleo amarelo pálido (73%). e- Síntese do Int. 217:

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[00650] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,42 g, 0,94 mmol), 216 (0,4 g, 1,0 mmol) e K3PO4 (0,80 g, 3,7 mmols) em 1,4-dioxano (4,1 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (77 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 0,9 g de um óleo marrom. O produto impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,55 g de Int. 217, um óleo amarelo pálido (93%). f- Síntese do Co. 97:

[00651] Adicionou-se TBAF (1,0 mL, 1,0 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 217 (0,55 g, 0,87 mmol) em THF (8,5 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à r.t.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 97/3/0,1 até 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 370 mg que foram triturados em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,23 g de um sólido branco. O sólido branco e filtrado foram combinados e evaporados para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 287 mg que foram triturados em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado e seco para dar origem a 199 mg de Co. 97, um sólido branco (44%). p.f.: 147°C (dsc). Exemplo A99: Preparação do Co. 98a e Co. 98 a- Síntese do Co. 98a:

[00652] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 209 (0,38 g, 0,94 mmol), 216 (0,4 g, 1,0 mmol) e K3PO4 (0,80 g, 3,7 mmols) em 1,4-dioxano (4,1 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (77 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom (1g). O produto em bruto foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,43 g de Co. 98a (S), um pó bege (78%). b- Síntese de Co. 98:

[00653] Uma sol. de Co. 98a (0,43 g, 0,73 mmol) e HCl 3N (1,2 mL, 3,6 mmols) em 1,4-dioxano (16 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOs e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 96/4/0,1 até 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 350 mg de um óleo incolor. Este óleo foi cristalizado de Et2O e o sólido branco formado filtrado e seco para dar origem a 318 mg. O sólido foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 241 mg, um sólido branco, que foram triturados em Et2O, filtrados e secos para originar 215 mg de Co. 98 (S), um sólido branco (54%). p.f.: 184°C (dsc); [α]d: -17,99 ° (589 nm, c 0,339% p/v, DMF, 20°C). Exemplo A100: Preparação do Co. 99a e Co. 99 a- Síntese do Co. 99a:

[00654] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 211 (0,38 g, 0,94 mmol), 216 (0,4 g, 1,0 mmol) e K3PO4 (0,80 g, 3,7 mmols) em 1,4-dioxano (4,1 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (77 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,32 g de Co. 99a (R), um óleo incolor (58%). b- Síntese de Co. 99:

[00655] Uma sol. de Co. 99a (0,32 g, 0,54 mmol) e HCl 3N (0,91 mL, 2,7 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOs e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 300 mg. Este resíduo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 191 mg de sólido branco. Este sólido foi triturado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 160 mg de Co. 99 (R), um sólido branco (54%). p.f.: 183°C (dsc); [α]d: +17,82° (589 nm, c 0,331 % p/v, DMF, 20°C). Exemplo A101: Preparação do Co. 100 a- Síntese do Int. 220:

[00656] Adicionou-se lentamente H2SO4 (1,1 mL, 21 mmols) a uma sol. de ácido 4-bromo-2,3-difluorobenzoico (2,5 g, 10,5 mmols) em MeOH (40 mL). A mistura foi aquecida a 50°C durante 3 dias. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água, e basificado com K2CO3. As camadas orgânicas combinada foram lavadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo para dar origem a 2,6 g de Int. 220, um óleo incolor que cristalizou como um sólido branco (98%). b- Síntese do Int. 221:

[00657] Em um schlenk, uma mistura de 220 (2, 5 g, ), CsF (3,3 g, 22 mmols) e 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,0 mL, 11 mmols) em THF seco (60 mL) foi purgada com N2. Adicionou- se Pd(tBusP)2 (254 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 80°C durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, se separou a camada orgânica, lavou com solução saturada de cloreto de sódio, secou com MgSO4, filtrou através de Celite® e evaporou. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 80 g GraceResolv™, fase móvel: Heptano/EtOAc 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,8 g de Int. 221, um óleo amarelo (85%). Síntese do Int. 222:

[00658] Adicionou-se 221 (1,8 g; 8,5 mmols) em THF seco (14 mL) gota-a-gota a uma suspensão de LAH (0,39 g; 10 mmols) em THF seco (14 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 30 min.. Adicionou-se água (1,4 mL) e de seguida DCM (75 mL) muito lentamente, e se agitou durante a noite. Adicionou-se MgSO4, a fração insolúvel foi filtrada através de uma camada de Celite® e o filtrado evaporado à secura para dar 1,5 g do Int. mistura 222, um óleo marrom. A mistura foi usada como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Int. 223:

[00659] 222 (1, 5 g, 8,1 mmols), formato de amônio (3,0 g, 49 mmols), Pd/C a 10% (433 mg, 0,41 mmol), THF (14 mL) e MeOH (44 mL) foram refluxados durante 30 min.. A mistura foi filtrada através de Celite®, lavada com EtOAc, e o filtrado concentrado. O resíduo foi re partido entre solução saturada de cloreto de sódio e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 1,47 g de Int. 223, um óleo incolor (97%). e- Síntese do Int. 224:

[00660] Sob N2, se adicionou DBAD (2,2 g, 9,5 mmols) pedaço-a- pedaço a uma sol. de 223 (1,47 g, 7,9 mmols), 7 (2,1 g, 9,5 mmols) e PPh3 sup. (3,0 g, 9,5 mmols) em THF seco (60 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 3 dias. A PPh3 sup. foi filtrada e o filtrado evaporado para dar origem a 8 g de um óleo amarelo. O resíduo impuro foi purifi-cado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 120 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,36 g de Int. 224, um óleo amarelo pálido que cristalizou como um sólido bege (77%). f- Síntese do Int. 225:

[00661] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,42 g, 0,94 mmol), 224 (0,4 g, 1,0 mmol) e K3PO4 (0,80 g, 3,7 mmols) em 1,4-dioxano (4,1 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (77 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 1 g de um resíduo que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,6 g de Int. 225, um óleo amarelo (100%) g- . Síntese do Co. 100:

[00662] Adicionou-se TBAF (1,1 mL, 1,1 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 225 (0,60 g, 0,95 mmol) em THF (9,3 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 96/4/0.1 até 95/5/0.1).As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 450 mg. Este resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sunfire C18 XBridge de 5 μm, 150x30.0 mm, Gradiente da fase móvel: de 70% de (sol. aq. de N^HCOsa 0,5%), 30% de ACN até 100% de ACN). Coletou-se 295 mg e se triturou em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 257 mg de Co. 100, um sólido branco (52%). p.f.: 172°C (dsc). Exemplo A102: Preparação do Co. 101a e Co. 101 a- Síntese do Co. 101ª

[00663] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 209 (0,38 g, 0,94 mmol), 224 (0,4 g, 1, ) e K3PO4 (0,80 g, 3,7 mmols) em 1,4- dioxano (4,1 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (77 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,33 g de Co. 101a (S), um pó bege (60%). b- Síntese de Co. 101:

[00664] Uma sol. de Co. 101a (0,32 g, 0,54 mmol) e HCl 3N (0,91 mL, 2,7 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOβ e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 0,4 g de um óleo incolor. Este óleo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sunfire C18 XBrid- ge de 5 μm, 150x30.0 mm, Gradiente da fase móvel: de 70% de (sol. aq. de NH4HCOaa 0,5%), 30% de ACN até 100% de ACN). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 210 mg que foram triturados em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,18 g de Co. 101 (S), um sólido branco (61%). p.f.: 192°C (dsc); [α]d: -19,88° (589 nm, c 0,2515 p/v %, DMF, 20°C) Exemplo A103: Preparação do Co. 102a e Co. 102 a- Síntese do Co. 102a:

[00665] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 211 (0,38 g, 0, ), 224 (0,4 g, 1,0 mmol) e K3PO4 (0,80 g, 3,7 mmols) em 1,4- dioxano (4,1 mL) e H2O (1,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (77 mg, 0,10 mmol) e a m.r. foi purgada no- vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. A mistura impura foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,48 g de Co. 102a (R), um óleo incolor (87%). b- Síntese de Co. 102:

[00666] Uma sol. de Co. 102a (0,48 g, 0,82 mmol) e HCl 3N (1,4 mL, 4,1 mmols) em 1,4-dioxano (18 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada à t.a., vertida para dentro de NaHCOs e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 520 mg de um óleo incolor. O produto em bruto foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sunfire C18 XBridge de 5 μm, 150x30.0 mm, Gradiente da fase móvel: de 70% de (sol. aq. de NHdHCOsa 0,5%), 30% de ACN até 100% de ACN). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 241 mg que foram triturados em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 215 mg de Co. 102 (R), um sólido branco (48%). p.f.: = 191°C (dsc); [α]d: +19,28° (589 nm, c 0,249 % p/v, DMF, 20°C). Exemplo A104: Preparação do Co. 103 a- Síntese do Int. 228:

[00667] Adicionou-se DBAD (446 mg, 1,94 mmol) a uma sol. agitada de 7 (305 mg, 1,38 mmol), (2-isopropilpirimidin-5-il)metanol (295 mg, 1,94 mmol) e PPh3 sup. (606 mg, 1,94 mmol) em THF (7 mL) sobr N2 à t.a.. A mistura foi agitada à t.a. durante 16 h. De seguida, se adicionou mais PPh3 (130 mg; 0,416 mmol) e DBAD (96 mg, 0,416 mmol) sob N2, e a mistura foi agitada à t.a. durante 16 h. A mistura impura foi separada por filtração e o filtrado evaporado in vacuo para dar um óleo. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 50% de EtOAc, 50% de Heptano). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 800 mg de um sólido que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 40% de EtOAc, 60% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 590 mg de Int. 228, um sólido (90%, pureza de 75%), utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 103:

[00668] Uma mistura de 4 (150 mg, 0,512 mmol), 228 (590 mg, 1,25 mmol) e K3PO4 (434 mg, 2,05 mmols) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (29 mg, 0,102 mmol) e Pd(OAc)2 (11 mg, 51,2 μmol), e a m.r. foi purgada no-vamente com N2 e agitada durante 68h a 80°C. O material impuro foi tratado com água e extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e eva-porada in vacuo para dar origem a um sólido preto. O sólido foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Grace, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 10% de MeOH, 90% de DCM). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo para fornecer 175 mg de um sólido branco. O sólido foi purificado por SFC aquiral em (2-etilpiridina de 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 0,3% de iPrNH2, 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações puras foram coletadas e concentradas in vacuo para dar origem a 161 mg de Co. 103, um sólido branco (71%). p.f.: 235°C (dsc). Exemplo A105: Preparação do Co. 104 a- Síntese do Int. 229:

[00669] 3-Hidróxi-4-metilbenzoato de metila (2,5 g; 15 mmols), 2- bromoetilmetiléter (1,5 mL; 16,5 mmols), K2CO3 (3,1 g; 22,5 mmols) em ACN (40 mL) a 80°C durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 40 g, GRACE, Gradiente da fase móvel: 100% de DCM até 99/1 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 2,8 g de Int. 229 (78%). b- Síntese do Int. 230:

[00670] Adicionou-se LAH (287 mg, 7,5 mmols) cuidadosamente a 5°C a uma solução de 229 (1,5 g, 6,3 mmols) em THF (20 mL). A mis- tura foi agitada à t.a. durante uma hora. Adicionou-se cuidadosamente água a 5°C e se juntou EtOAc. A mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 1,2 g de Int. 230 (97%). c- Síntese do Int. 231:

'

[00671] 230 (1,2 g, 6,1 mmols), 7 (1,6 g, 7,3 mmols), PPhs sup. (2,4 g, 9,2 mmols) em THF (40 mL). Adicionou-se DBAD (2,1 g, 9,2 mmols) pedaço-a-pedaço à t.a. e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purifi-cado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: 60/40 de heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,2 g de Int. 231 (49%). d- Síntese do Co. 104:

'

[00672] Uma mistura de 4 (400 mg, 1,36 mmol), 231 (0,71 g, 1,8 mmol) e K3PO4 (1,16 g, 5,46 mmols) em 1,4-dioxano (7 mL) e H2O (3 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3(80,4 mg, 0,29 mmol) e Pd(OAc)2 (32 mg, 0,14 mmol) e a m.r. foi purgada nova- mente com N2. A m.r. foi agitada durante 8h a 80°C. O material impuro foi vertido para dentro de água e DCM, o resíduo extraído em DCM e o precipitado separado por filtração. A camada-mãe foi evaporada e o resíduo purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 40 g, MATREX, Fase móvel: 97/3 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 150 mg de um resíduo que foi extraído em Et2O, o precipitado foi separado por filtração e seco para originar 79 mg de Co. 104 (12%). p.f.: 190°C (dsc). Exemplo A106: Preparação do Co. 105 a- Síntese do Int. 232:

[00673] Tratou-se uma sol. de brometo de 4-metilbenzila (1,06 g, 4,81 mmols) em ACN (10 mL) com K2CO3 (0,798 g, 5,78 mmols) e 7 (0,98 g, 5,3 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada por 18 horas à t.a. De seguida, se adicionou água e DCM, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 1,6 g de Int. 232 (100%). b- Síntese de Co. 105:

[00674] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (300 mg, 1,02 mmol), 232 (431 mg, 1,33 mmol) e K3PO4 (911 mg, 4,29 mmols) em 1,4-dioxano (4,8 mL) e H2O (1,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (60 mg, 0,214 mmol) e Pd(OAc)2 (24 mg, 0,107 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 530 mg de resíduo im-puro. O resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability, 5 μm, 150x30,0 mm), Gradiente da fase móvel: de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH, até 1% de NH4OH, 89% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram recolhidas e o solvente evaporado. Obteve-se 255 mg como um sólido branco. O sólido foi extraído em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 225 mg de Co. 105, um pó branco (54%). p.f.: 259°C (dsc). Exemplo A107: Preparação do Co. 106 a- Síntese do Int. 233:

[00675] Adicionou-se DBAD (3,8 g, 16,4 mmols) pedaço-a-pedaço a uma mistura de 4-(1-metilpropil)-benzenometanol (1,8 g, 11 mmols), 7 (2,4 g, 11 mmols) e PPh3 sup. (5,1 g, 16,4 mmols) em THF (30 mL) à t.a. A mistura foi agitada durante 15h, filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado foi vertido para dentro de água e K2CO3. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 7 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH, 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 95% de heptano, 5% de EtOAc até 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 3,3 g que foram cristalizados de heptano, filtrados e secos para originar 0,726 g de Int. 233 (18%). O filtrado foi evaporado à secura para dar 2,6 g. Este resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, MERCK, Fase móvel: 95% de Heptano, 0,3% de MeOH, 5% de EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,75 g de Int. 233. Ambas as frações foram combinadas para dar 2,47 g de Int. 233 (Rendimento global: 62%). b- Síntese de Co. 106:

[00676] Uma mistura de 4 (380 mg, 1,3 mmol), 233 (726 mg, 2 mmols) e K3PO4 (1,1 g, 5,2 mmols) em 1,4-dioxano (7 mL) e H2O (2,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3(72,7 mg, 0,26 mmol) e Pd(OAc)2 (29,1 g, 0,13 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 18h a 80°C. Adicionou-se água e K2CO3, e depois EtOAc. A mistura foi filtrada e a camada orgânica extraída, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (40 g de SiOH irregular de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura. O produto foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para dar origem a 188 mg de Co. 106 (32%). p.f.: 229°C (dsc). Exemplo A108: Preparação do Co. 107 a- Síntese do Int. 234:

[00677] Adicionou-se NaH a 60% (0,115 g, 2,9 mmols) a uma sus pensão de Co. 106 (1 g, 2,21 mmols) em DMF (15 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se (2-bromoetóxi)- terc-butildimetilsilano (0,57 mL, 2,65 mmols) e se agitou durante 20h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH irregular de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 97% de DCM, 3% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas para dar origem a 1,07 g de Int. 234 (79%). b- Síntese de Co. 107:

[00678] Adicionou-se TBAF (2,1 mL, 2,1 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 234 (1,1 g, 1,8 mmol) em THF (17 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a um óleo incolor que foi cristalizado de Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,64 g de Co. 107 (74%). p.f.: 163°C (dsc). Exemplo A109: Preparação do Co. 108 a- Síntese do Int. 235:

[00679] Adicionou-se DBAD (3,8 g, 16,4 mmols) pedaço-a-pedaço a uma mistura de álcool 4-iso-butilbenzílico (1,8 g, 11 mmols), 7 (2,4 g, 11 mmols) e PPh3 sup. (5,1 g, 16,4 mmols) em THF (30 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 15h. A fração insolúvel foi filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado foi vertido para dentro de água e K2CO3. A camada orgânica foi extraída, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 7,9 g. Adicionou-se heptano e se filtrou a fração insolúvel. O filtrado foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de heptano até 90% de heptano, 10% de EtOAc). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 2,8 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, MERCK, Fase móvel: 95% de Heptano, 0,3% de MeOH, 5% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,8 g de Int. 235 (37%). b- Síntese de Co. 108:

[00680] Uma mistura de 4 (0,96 g, 3,3 mmols), 235 (1,8 g, 4,9 mmols) e K3PO4 (2,8 g, 13,1 mmols) em 1,4-dioxano (20 mL) e H2O (2,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2 em um tubo selado. Adicionou-se PCy3 (184 mg, 0,655 mmol) e Pd(OAc)2 (73,6 mg, 0,33 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 18h a 80°C. Adicionou-se água e K2CO3, e depois EtOAc. A mistura foi filtrada e a camada orgânica extraída, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 2 g. O resíduo foi cristalizado de MeOH, filtrado e seco para dar 1,33 g que foram purificados por LC prep. (40 g de SiOH de 30 μm, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 0,88 g que foram cristalizados de MeOH, filtrados e secos para dar 249 mg de Co. 108 (17%). p.f.: 233°C (dsc). Exemplo A110: Preparação do Co. 109 a- Síntese do Int. 236:

[00681] Adicionou-se NaH a 60% (78,1 mg, 1,9 mmol) a uma suspensão de Co. 108 (0,68 g, 1,5 mmol) em DMF (10 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se (2-bromoetóxi)- terc-butildimetilsilano (0,39 mL, 1,8 mmol) e se agitou durante 20h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH irregular de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 97% de DCM, 3% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 0,75 g de Int. 236 (86%). b- Síntese de Co. 109:

[00682] Adicionou-se TBAF (1,5 mL, 1,5 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 236 (0,75 g, 1,3 mmol) em THF (12 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,60 g de um óleo incolor que foi cristalizado de Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,38 g de Co. 109 (62%). Exemplo A111: Preparação do Co. 110 a- Síntese do Int. 237:

[00683] A uma suspensão de (3-isopropilfenil)metanol (586 mg, 2,66 mmols), 7 (520 mg, 2,77 mmols) e PPhs sup. (2,86 g, 3,46 mmols) em THF seco (30 mL) foi adicionado DBAD (797 mg, 3,46 mmols) e a m.r. agitada à t.a. durante 18 horas. A m.r. foi então filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. O filtrado foi evapo-rado in vacuo para dar 1,88 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, carregamento sólido, 30 g Merck, fase móvel: 90% de heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram cole-tadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 710 mg de Int. 237, um óleo incolor (76%). b- Síntese de Co. 110:

[00684] Em um tubo selado, uma mistura de 4 (197 mg, 0,672 mmol), 237 (710 mg, 2,015 mmols) e K3PO4 (570 mg, 2,69 mmols) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (38 mg, 0,134 mmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 67,2 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo foi então selado e a m.r. agitada durante 18h a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (30 mL) e extraído com EtOAc (2x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 600 mg de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 269 mg de um sólido branco. O sólido foi lavado com Et2O, filtrado e seco para dar origem a 202 mg de Co. 110, um sólido branco (69%). p.f.: 268°C (dsc). Exemplo A112: Preparação do Co. 111 a- Síntese do Int. 238:

[00685] A uma suspensão de 4-(1-metiletenil)-benzenometanol (0,675 g, 4,56 mmols), 7 (1,2 g, 5,47 mmols) e DBAD (1,26 g, 5,47 mmols) em DCM seco (10 mL) se adicionou PPh3 sup. (1,7 g, 5,47 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 h. A fração insolúvel foi filtrada através de Celite®, e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada até à secura para dar 2,76 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Fase móvel: Heptano 90/EtOAc 10). As frações foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 648 mg de Int. 238 (40%, pureza de 70%). O Co. foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 239:

[00686] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,663 g, 1,47 mmol), 238 (0,617 g, 1,76 mmol) e K3PO4 (1,25 g, 5,87 mmols) em 1,4-dioxano (6,5 mL) e H2O (2,3 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (120 mg, 0,15 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc, e lavada com água (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in va- cuo para dar origem a 1,39 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, Fase móvel: 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 736 mg. Este resíduo foi purificado novamente por SFC aquiral (Fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 90% de CO2, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 385 mg de Int. 239 (44%). Síntese do Co. 111:

[00687] Adicionou-se TBAF (0,78 mL, 0,78 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 239 (0,385 g, 0,65 mmol) em THF (6 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3h à t.a.. Adicionaram-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 356 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 282 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para dar 235 mg de Co. 111 (76%). p.f.: 165°C (dsc). Exemplo A113: Preparação do Co. 112

[00688] Em um tubo de Schlenk, uma mistura de 4 (700 mg, 2,39 mmols), ácido 4-(4'-metoxibenzilóxi)fenilborônico (1,85 g, 7,16 mmols) e K3PO4 (2,03 g, 9,55 mmols) em 1,4-dioxano (10,5 mL) e H2O (3,5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3(134 mg, 0,478 mmol) e Pd(OAc)2 (54 mg, 239 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo de Schlenk foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (17 mL) e filtrado através de um filtro de vidro sinterizado. O precipitado cinzento foi lavado com água (2x 20 mL) e com Et2O (2x 40 mL). O sólido foi coletado para dar origem a 1,40 g que foram purificados por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 85% de DCM, 15% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 700 mg de Co. 112, um sólido branco (69%). Exemplo A114: Preparação do Co. 113 a- Síntese do Int. 240:

[00689] Tratou-se uma sol. de 7 (500 mg, 2,27 mmols) em ACN (5 mL) e DMF (1 mL) com K2CO3 (377 mg, 2,73 mmols) e brometo de 3- metoxibenzila (360 μL, 2,50 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada durante 54h à t.a.. De seguida, se adicionou água e EtOAc, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 800 mg de Int. 240, um óleo incolor (rendimento quant.). b- Síntese de Co. 113:

[00690] Em um tubo selado, uma mistura de 4 (230 mg, 0,784 mmol), 240 (800 mg, 2,35 mmols) e K3PO4 (665 mg, 3,14 mmols) em 1,4-dioxano (3,5 mL) e H2O (1,2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (44 mg, 0,157 mmol) e Pd(OAc)2 (18 mg, 78,4 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo selado foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com EtOAc (2 x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 640 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 50 mg de um sólido branco que foi lavado com Et2O, filtrado e seco para originar 36 mg de Co. 113, um sólido branco (11%). p.f.: 242°C (dsc). Exemplo A115: Preparação do Co. 114 a- Síntese do Int. 241:

[00691] Tratou-se uma sol. de 7 (700 mg, 3,18 mmols), álcool 4- isopropoxibenzílico (793 mg, 4,77 mmols) e PPhs (1,25 g, 4,77 mmols) em DCM seco (20 mL) com DBAD (1,10 g, 4,77 mmols) e se agitou à t.a. durante 18 horas. A mistura impura foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 590 mg de resíduo que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 3% de MeOH, 97% de DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 590 mg de um sólido que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Grace, gradiente da fase móvel de 100% de Heptano até 40% de EtOAc, 60% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 472 mg de Int. 241, (sólido; 40%). b- Síntese de Co. 114:

[00692] Uma mistura de 4 (120 mg, 0,409 mmol), 241 (471 mg, 1,02 mmol) e K3PO4 (348 mg, 1,64 mmol) em 1,4-dioxano (2,1 mL) e H2O (0,7 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (23 mg, 81,9 μmol) e Pd(OAc)2 (9 mg, 40,9 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2 e agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 447 mg de um óleo marrom. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, MERCK, Fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo para fornecer 100 mg de Co. 114, um sólido branco (54%). p.f.: 252°C (dsc). Exemplo A116: Preparação do Co. 115 a- Síntese do Int. 242:

[00693] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,8 g, 1,77 mmol), 49 (0,848 g, 2,3 mmols) e K3PO4 (1,51 g, 7,1 mmols) em 1,4-dioxano (7,8 mL) e H2O (2,8 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,145 g, 0,18 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e eva-porada in vacuo para dar origem a 1,66 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,11 g de Int. 242 (100%). b- Síntese do Int. 243:

[00694] Adicionou-se MeMgCl (3,05 mL, 9,06 mmols) a uma suspensão com agitação de 242 (1,11 g, 1,81 mmol) em THF (17 mL) sob N2 a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min., e de seguida aquecida até à t.a. e agitada durante duas horas. A m.r. foi inativada com sol. de NH4Cl a 10%, e tratada com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 1,09 g de Int. 243 (quant.), usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Co. 115:

[00695] Adicionou-se TBAF (2,02 mL, 2,02 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 243 (1,03 g, 1,68 mmol) em THF (17 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3h à t.a.. Adicionaram-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 712 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 24 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações puras foram cole-tadas e evaporadas à secura para dar origem a 490 mg que foram cris-talizados de Et2O, filtrados e secos para originar 413 mg de Co. 115 (49%). p.f.: 193°C (dsc). Exemplo A117: Preparação do Co. 116 a- Síntese do Int. 244:

[00696] Adicionou-se DBAD (2,04 g, 8,86 mmols) a uma mistura de 7 (1,50 g, 6,82 mmols), álcool 4-(trifluorometoxibenzílico (1,28 mL, 8,86 mmols) e PPh3 sup. (2,95 g; 8,86 mmols) em DCM (30 mL) e a m.r. foi agitada sob N2 durante 17 horas à t.a.. A m.r. foi então filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. Após concentração do filtrado, o resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, carregamento sólido, 30 g, Merck, fase móvel: 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,00 g de Int. 244, um óleo amarelo (74%). b- Síntese de Co. 116:

[00697] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (150 mg, 512 μmol), 244 (504 mg, 1,28 mmol) e K3PO4 (455 mg, 2,15 mmols) em 1,4-dioxano (2,4 mL) e H2O (0,8 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3(30 mg, 107 μmol) e Pd(OAc)2 (12 mg, 53,6 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com EtOAc (2x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 400 mg de um óleo marrom. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 180 mg de Co. 116, um sólido branco (73%). p.f.: 260°C (dsc). Exemplo A118: Preparação do Co. 117 a- Síntese do Int. 245:

[00698] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,7 g, 1,55 mmol), 244 (0,935 g, 2 mmols) e K3PO4 (1,32 g, 6,2 mmols) em 1,4-dioxano (6,8 mL) e H2O (2,42 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (127 mg, 0,155 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc, e lavada com água (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,17 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Inter- chim, fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar 923 mg de Int. 245 (93%, pureza de 85%), utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 117:

[00699] Adicionou-se TBAF (1,73 mL, 1,73 mmol) gota-a-gota a uma solução de 245 (920 mg, 1,44 mmol) em THF (14 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3h à t.a.. Adicionaram-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 865 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 345 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para dar 319 mg de Co. 117 (42%). p.f.: 134°C (dsc). Exemplo A119: Preparação do Co. 118 a- Síntese do Int. 246:

[00700] Tratou-se uma sol. de 7 (0,76 g, 3,45 mmols) em ACN (10 mL) com K2CO3 (0,572 g, 4,14 mmols) e brometo de 4- (difluorometóxi)benzila (0,9 g, 3,8 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada por 18 horas à t.a.. De seguida, se adicionou água e DCM, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 1,29 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: DCM 100%). As frações puras foram coletadas e evapora-das até à secura para dar origem a 0,73 g de Int. 246 (56%). b- Síntese do Co. 118:

[00701] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,3 g, 1,023 mmol), 246 (0,5 g, 1,33 mmol) e K3PO4 (0,91 g, 4,29 mmols) em 1,4-dioxano (4,8 mL) e H2O (1,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (60 mg, 0,214 mmol) e Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16h a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 745 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, MERCK, Fase móvel: 40% de Heptano, 10% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo para dar origem a 295 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 287 mg de Co. 118 (61%). p.f.: 250°C (dsc). Exemplo A120: Preparação do Co. 119 a- Síntese do Int. 247:

[00702] Adicionou-se DBAD (2,04 g, 8,86 mmols) a uma mistura de 7 (1,50 g, 6,82 mmols), álcool 4-(trifluorometil)benzílico (1,21 mL, 8,86 mmols) e PPh3 sup. (2,95 g; 8,86 mmols) em DCM (30 mL) e a m.r. foi agitada sob N2 durante 17 horas à t.a.. A m.r. foi então filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. A sol. foi concen- trada para dar origem a 5,50 g, um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, carregamento sólido, 50 g, Merck, fase móvel: 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,23 g de Int. 247, um óleo amarelo (87%). b- Síntese de Co. 119:

[00703] Em um tubo selado, uma mistura de 4 (150 mg, 512 μmol), 247 (484 mg, 1,28 mmol) e K3PO4 (455 mg, 2,15 mmols) em 1,4- dioxano (2,4 mL) e H2O (0,8 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (30 mg, 107 μmol) e Pd(OAc)2 (12 mg, 53,6 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com EtOAc (2 x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 400 mg de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 109 mg de Co. 119, um sólido branco (46%). p.f.: 280°C (dsc). Exemplo A121: Preparação do Co. 120 a- Síntese do Int. 248:

[00704] Adicionou-se sucessivamente K2CO3 (0,455 g, 3,29 mmols) e álcool 3-(trifluorometil)benzílico (0,479 mL, 3,14 mmols) a uma sol. de 7 (0,345 g, 1,57 mmol) em ACN (7,84 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. Adicionou-se depois de novo sucessivamente K2CO3 (0,130 g, 0,941 mmol) e álcool 3-(trifluorometil)benzílico (0,120 mL, 0,784 mmol). Após 3h à t.a., a m.r. foi filtrada, lavada com EtOAc e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (15-40 μm, 50 g, gradiente da fase móvel ci- clo-hexano/DCM de 50/50 a 0/100). As frações com produto foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,560 g de Int. 248, um sólido branco (94%). b- Síntese de Co. 120:

[00705] Desgaseificou-se uma sol. de 4 (0,143 g, 0,488 mmol), 248 (0,554 g, 1,46 mmol) e K3PO4 (0,414 g, 1,95 mmol) em 1,4- dioxano/H2O, 3/1 (2,9 mL) com uma corrente de Ar durante 20 min. e se juntou então sucessivamente Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,049 mmol) e PCy3 (0,027 g, 0,098 mmol). A m.r. foi aquecida a 80°C durante 16h e a 120°C durante 20h. A m.r. foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma sol. aq. sat. de NaCl (20 mL), filtradas e concentradas até à secura. As camadas aq. combinadas foram extraídas com uma mistura de DCM/MeOH (9/1, 3 x 50 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até à secura. Os resíduos foram combinados para dar origem a 0,517 g de um pó branco. O pó foi purificado por cromatografia em coluna com sílica-gel (15-40 μm, 40 g, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH de 97/3 até 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 0,115 g, um pó branco que foi triturado em pentano (2 mL), filtrado, lavado com penta- no (2 mL) e Et2O (2 x 1 mL), e seco para originar 0,104 g de Co. 120, um sólido branco (46%). p.f.: 293°C (dsc). Exemplo A122: Preparação do Co. 121

[00706] Hidrogenou-se Co. 10 (210 mg, 0,45 mmol), Ni (210 mg) em MeOH (5 mL) sob 3 bar à t.a. durante 4 h. O catalisador foi filtrado através de uma camada de Celite®, e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 35-40 μm, 40 g, Gra-ceResolv™, fase móvel: 90/10/0,1 de DCM/MeOH/NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas para dar origem a 106 mg de Co. inicial, Co. 10 e 49 mg de um resíduo. Este resíduo foi extraído em Et2O, o precipitado separado por filtração e seco para dar origem a 39 mg que foram purificados novamente por LC prep. (SiOH irregular de 35-40 μm, 40 g, GraceResolv™, fase móvel: 95/5/0,1 de DCM/MeOH/NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas para dar origem a 15 mg de Co. 121 (7%). p.f.: 233°C (dsc). Exemplo A123: Preparação do Co. 122 a- Síntese do Int. 249:

[00707] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (33,6 mg, 0,8 mmol) a uma suspensão de Co. 10 (260 mg, 0,56 mmol) em DMSO (5,0 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (128 μL, 0,62 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e DCM, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 440 mg de Int. 249 (mistura com Co. 122). A mistura foi usada como tal na etapa final. b- Síntese de Co. 122:

[00708] Adicionou-se TBAF (0,90 mL, 0,90 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 249 (440 mg, 0,71 mmol) em THF (10 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 90 min. à t.a. e vertida para dentro de água, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g, grace, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 97/3/0,1 até 94/6/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 150 mg. O resíduo foi cristalizado de Et2O, o sólido separado por filtração e seco para originar 120 mg de Co. 122 (33%). p.f.: 199°C (dsc). Exemplo A124: Preparação do Co. 123 a- Síntese do Int. 250:

[00709] Adicionou-se PPhs sup. (1,55 g, 4,97 mmols) e DBAD (1,15 g, 4,97 mmols) a uma sol. agitada de 7 (912 mg, 4,14 mmols) e 1-[4- (hidroximetil)fenil]ciclopropano-1-carbonitrila (970 mg, 4,14 mmols) em DCM anidro (20 mL) sob N2 à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas, e de seguida a mistura impura foi separada por filtração e o fil-trado diluído com DCM e NaHCOs sat.. A camada orgânica foi separa- da, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,81 g, um sólido marrom. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 120 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 40% de DCM, 60% de Heptano, até 100% de DCM). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar 910 mg de Int. 250 (um sólido) que foi usado como tal na etapa reacional seguinte. b- Síntese de Co. 123:

[00710] Uma mistura de 4 (0,464 g, 1,58 mmol), 250 (0,900 g, 2,40 mmols) e K3PO4 (1,01 g, 4,75 mmols) em 1,4-dioxano (9 mL) e H2O (3 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (89 mg, 0,317 mmol) e Pd(OAc)2 (36 mg, 0,158 mmol), e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi agitada durante 18 h a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,29 g de um sólido amarelo. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 253 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: X-Bridge-C18 5 μm 30*150 mm; Gradiente da fase móvel: de 70% de (sol. aq. de NH4HCO3 a 0,5%), 30% de ACN até 100% de ACN). As frações desejadas foram isoladas e evaporadas in vacuo para dar origem a 70 mg de Co. 123, um sólido branco (10%). p.f.: 260°C (dsc). Exemplo A125: Preparação do Co. 124 a- Síntese do Int. 251:

[00711] Tratou-se uma sol. de 7 (1,5 g, 6,82 mmols) em ACN (15 mL) e DMF (3 mL) com C (1,13 g, 8,18 mmols) e 3- (bromometil)benzonitrila (1,55 g, 7,50 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada durante 36h à t.a.. Adicionou-se água e EtOAc, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e concentrou in vacuo para dar origem a 2,63 g de Int. 251, (rendimento quant.). b- Síntese de Co. 124:

[00712] Uma mistura de 4 (0,87 g, 2,98 mmols), 251 (2,63 g, 7,45 mmols) e K3PO4 (2,53 g, 11,9 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) e H2O (4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (167 mg, 0,596 mmol) e Pd(OAc)2 (67 mg, 0,298 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 89% de DCM, 11% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 1,09 g de um sólido branco. O sólido foi triturado com DCM, filtrado e seco para dar origem a 576 mg de Co. 124, um sólido branco (46%). p.f.: 238°C (dsc). Exemplo A126: Preparação do Co. 125 ' a- Síntese do Int. 252:

[00713] Agitou-se éster etílico do ácido 4-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)- benzoico (0,513 g, 2,3 mmols), cloreto de terc-butildimetilsilila (0,522 g, 3,46 mmols), e imidazol (0,47 g, 6,92 mmols) em DMF (6 mL) à t.a. durante 3h. Adicionou-se água e DCM, e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada para dar origem a 667 mg de Int. 252 (86%). b- Síntese do Int. 253:

[00714] Adicionou-se LAH (36 mg, 0,94 mmol) cuidadosamente a 5°C a uma sol. de 252 (210 mg, 0,62 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante uma hora. Adicionou-se cuidadosamente água a 5°C e se juntou EtOAc. A mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 180 mg de Int. 253 (98%). Síntese do Int. 254:

[00715] A uma suspensão de 253 (0,515 g, 1,75 mmol), 7 (0,462 g, 2,1 mmols) e DBAD (0,483 g, 2,1 mmols) em DCM seco (6 mL) se adicionou PPhβ sup. (0,656 g, 2,1 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A fração insolúvel foi filtrada através de Celite® e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada até à secura para dar 1,29 g. O resíduo foi puri-ficado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Gra-diente da fase móvel: de 100% de Heptano até 95/5 de Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 625 mg de Int. 254 (72%). d- Síntese do Int. 255:

[00716] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,218 g, 0,744 mmol), 254 (0,6 g, 0,967 mmol) e K3PO4 (0,662 g, 3,12 mmols) em 1,4-dioxano (3,5 mL) e H2O (1,2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (61 mg, 0,074 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 828 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH 0,4/96/4) para dar 180 mg de Int. 255 (42%). Síntese do Co. 125:

[00717] Adicionou-se TBAF (0,37 mL, 0,37 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 255 (0,18 g, 0,31 mmol) em THF (3,0 mL) à t.a.. A mistura foi agitada 2h à t.a.. Adicionou-se 1 equivalente de TBAF e a reação foi deixada à t.a. durante a noite para completar a reação. A mistura foi evaporada à secura e purificada por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, Fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 110 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 97 mg de Co. 125, um sóli do branco (67%). p.f.: 280°C (dsc). Exemplo A127: Preparação do Co. 126 a- Síntese do Int. 256:

[00718] A uma sol. de éster etílico do ácido 4-(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)benzoico (0,54 g, 2,43 mmols) em DMF (8 mL) se adicionou Mel (0,76 mL, 12,1 mmols) e NaH a 60% (0,146 g, 3,65 mmols). A mis-tura foi agitada à t.a. durante 3h. A reação foi inativada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com K2CO3 a 10%, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar 566 mg de Int. 256 (99%, se observou uma mistura de éster etílico e metíli- co 88/12). b- Síntese do Int. 257:

[00719] Adicionou-se LAH (0,111 g, 2,92 mmols) cuidadosamente a 10°C a uma sol. de 256 (0,46 g, 1,95 mmol) em THF (6 mL). O banho resfriado foi removido imediatamente e a mistura agitada à t.a. durante uma hora. Adicionou-se água cuidadosamente a 5°C e se adicionou EtOAc, a mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 370 mg de Int. 257 (98%). Síntese do Int. 258:

[00720] A uma suspensão de 257 (0,37 g, 1,91 mmol), 7 (0,504 g, 2,29 mmols) e PPhs sup. (0,716 g, 2,29 mmols) em DCM seco (6 mL) foi adicionado DBAD (0,528 g, 2,29 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 h. A fração insolúvel foi filtrada através de uma camada de Celite®, e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada até à secura para dar 1,45 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Gradiente da fase móvel: de 95/5 de Heptano/EtOAc até 90/10 de Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 421 mg de Int. 258 (56%). d- Síntese do Co. 126:

[00721] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,2 g, 0,682 mmol), 258 (0,439 g, 0,887 mmol) e K3PO4 (0,607 g, 2,86 mmols) em 1,4-dioxano (3,2 mL) e H2O (1 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (56 mg, 0,068 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 680 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm), Gradiente da fase móvel: de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH até 1% de NH4OH, 89% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 85 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 46 mg de Co. 126 (14%). p.f.: 212°C (dsc). Exemplo A128: Preparação do Co. 127 a- Síntese do Int. 259:

[00722] Resfriou-se uma mistura de acetato de 2-fenil-1-propanol (3,0 g, 16,8 mmols) e Alfa,alfa diclorometilmetiléter (3,87 g, 33,7 mmols) em DCM seco (15 mL) a 0°C e se tratou com Cloreto de titânio (IV) 1M em DCM (84 mL, 84,2 mmols) durante 15 minutos. A m.r. foi então aquecida à t.a. e agitada durante 17 horas à t.a.. A mistura impura foi vertida para dentro de água. Adicionou-se DCM e a camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a 3,8 g de Int. 259, um óleo preto (quant.), usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 260:

[00723] Tratou-se uma sol. de 259 (3,70 g, 17,9 mmols) em THF (40 mL) com NaBH4 (1,36 g, 35,9 mmols) e se agitou à t.a. durante uma hora. Depois de se adicionar água e DCM, a camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a 3,6 g. A mistura impura foi purificada por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, Gra-ceResolv™, carregamento sólido, gradiente da fase móvel: de 60% de heptano, 40% de EtOAc até 20% de heptano, 80% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 2,19 g de Int. 260, um óleo amarelo (59%). Síntese do Int. 261:

[00724] Uma mistura de 260 (2,19 g, 10,5 mmols), 7 (1,78 g, 8,09 mmols) e PPh3 (2,76 g, 10,5 mmols) em THF seco (50 mL) foi tratada com DBAD (2,42 g, 10,5 mmols) e agitada à t.a. durante 2h30. A m.r. foi então vertida para dentro de DCM, lavada com água, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um resíduo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g Grace-Resolv™, carregamento sólido, gradiente da fase móvel: de 90% de heptano, 10% de EtOAc até 60% de heptano, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 3,18 g de Int. 261, um óleo incolor (96%). d- Síntese do Co. 127:

[00725] Uma mistura de 4 (500 mg, 1,71 mmol), 261 (1,40 g, 3,41 mmols) e K3PO4 (1,27 g, 5,97 mmols) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (10 mL) foi purgada com N2. De seguida, se adicionou PdCh(dppf) (140 mg, 171 μmol). A mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi vertida para dentro de MeOH (20 mL), agitada a 100°C durante duas horas e vertida para dentro de DCM e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo. O resíduo marrom foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 720 mg de sólido branco sujo. O sólido foi triturado em MeOH. Após filtração, o sólido branco foi lavado com Et2O, coletado e seco in vacuo para dar origem a 558 mg de Co. 127, um sólido branco (72%). p.f.: 259°C (dsc). Exemplo A129: Preparação do Co. 128 a- Síntese do Int. 262:

[00726] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,8 g, 1,77 mmol), 261 (0,945 g, 2,3 mmols) e K3PO4 (1,51 g, 7,09 mmols) em 1,4-dioxano (7,8 mL) e H2O (2,8 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,145 g, 0,18 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,5 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 1,3 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 40 g, Interchim, carregamento líquido, gradiente da fase móvel: 100% de DCM até 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 996 mg de Int. 262 (rendimento de 86%, pureza de 100%) e 229 mg de Int. 262 impuro (rendimento de 20%; pureza de 78%). As duas frações foram combinadas e usadas como tal, conjuntamente, na etapa seguinte. Rendimento global: 1,2 g de Int. 262. b- Síntese do Int. 263:

[00727] Adicionou-se TBAF (2,25 mL, 2,25 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 262 (1,23 g, 1,89 mmol) em THF (18 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante duas horas à t.a.. Adicionaram-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 1,04 g de Int. 263 (100%). Síntese do Co. 128:

[00728] A uma sol. de 263 (1g, 1,85 mmol) em MeOH (12 mL) foi adicionado Hidróxido de potássio (399 mg, 5,55 mmols) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 3h. O sólido formado foi filtrado e lavado com Et2O, depois vertido para dentro de água e extraído com DCM e um pouco de MeOH várias vezes. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 764 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, grace, gra-diente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 648 mg que foram cristalizados de Et2O, filtrados e secos para originar 538 mg. Este resíduo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Chiralpak IA de 5 μm, 250*20 mm, Fase móvel: 55% de CO2, 45% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 400 mg que foram cristalizados de Et2O, separados por filtração e secos para originar 384 mg de Co. 128 (42%). Exemplo A130: Preparação do Co. 129 a- Síntese do Int. 264:

[00729] Em um tubo de schlenk, uma mistura de 28 (4,0 g, 8,9 mmols), 32 (3,4 g, 9,8 mmols) e K3PO4 (7,5 g, 35 mmols) em 1,4- dioxano (39 mL) e H2O (14 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (726 mg, 0,89 mmol) e a m.r. foi purgada no vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 7,5 g de Int. 264, um óleo marrom (quant. , pureza de 70%). O Co. foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 129:

[00730] Adicionou-se TBAF (10,6 mL, 10,6 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 264 (7,5 g, 8,8 mmol, 70%) em THF (86 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm,120 g GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 4,0 g de um óleo incolor que foi triturado em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 3,22 g de um sólido branco (3% de TBAF). O resíduo foi adicionado ao filtrado anterior e evaporado para dar 4,0 g de um sólido cinzento, que foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: 2-etilpiridina, 6 μm 150x21,2 mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,96 g que foram triturados em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado e seco para dar origem a 2,85 g de Co. 129, um sólido branco (67%). p.f.: 194°C (dsc). Exemplo A131: Preparação do Co. 130 a- Síntese do Int. 265:

[00731] A uma suspensão de 7 (0,3 g, 1,36 mmol), álcool benzílico (0,169 mL, 1,63 mmol) e PPhs sup. (0,43 g, 1,63 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado DBAD (0,377 g, 1,63 mmol) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 h. A fração insolúvel foi filtrada através de Celite®, e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada até à secura para dar 756 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações foram coletadas e evaporadas até à secura para dar origem a 217 mg de Int. 265 (51 %). b- Síntese de Co. 130:

[00732] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,137 g, 0,466 mmol), 265 (0,217 g, 0,7 mmol) e K3PO4 (0,415 g, 1,96 mmol) em 1,4-dioxano (2,19 mL) e H2O (0,73 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (27 mg, 0,098 mmol) e Pd(OAc)2 (11 mg, 0,049 mmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, fil-trada e evaporada in vacuo para dar origem a 272 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Sunfire de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase Móvel: de 70% de Heptano, 2% de MeOH, 28% de EtOAc até 20% de MeOH, 80% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 42 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para dar 40 mg de Co. 130 (22%). p.f.: 260°C (dsc). Exemplo A132: Preparação do Co. 131 a- Síntese do Int. 266:

[00733] Dissolveu-se _7 (2,00 g, 9,09 mmols) em ACN (20 mL). Adi cionou-se K2CO3 (1,51g, 10,9 mmols) e 3-(bromometil)benzoato de metila (2,19 g, 9,54 mmols). A m.r. foi agitada durante 2h à t.a.. Adicionou-se então uma quantidade extra de 3-(bromometil)benzoato de metila (0,208 g, 0,909 mmol), bem como DMF (1 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante 17 horas. A mistura impura foi diluída em EtOAc, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a 3,82 g de Int. 266, um óleo rosa pálido (Quant.). b- Síntese de Co. 131:

[00734] Uma mistura de 4 (800 mg, 2,73 mmols), 266 (2,01 g, 5,46 mmols) e K3PO4 (1,74 g, 8,19 mmols) em 1,4-dioxano (45 mL) e H2O (15 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (153 mg, 0,546 mmol) e Pd(OAc)2 (61 mg, 273 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 80°C. O ma-terial impuro foi dissolvido em água e extraído 2x com DCM. A fase orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g Merck, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 782 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado em pentano e o sobrenadante removido. Esta operação foi repetida duas vezes e o sólido seco in vacuo para dar origem a 700 mg de Co. 131, um sólido branco (56%). p.f.: 222°C (dsc). Exemplo A133: Preparação do Co. 132 e Co. 133 a- Síntese do Int. 267:

[00735] Uma mistura de 7 (337 mg, 1,53 mmol), éster terc-butílico do ácido (3-hidroximetil-benzil)-carbâmico (450 mg, 1,84 mmol) e PPh3 sup. (523 mg, 1,99 mmol) em DCM (15 mL) foi tratada com DBAD (459 mg, 1,99 mmol) e agitada à t.a. durante 17 horas. Adicionou-se sílica- gel e a mistura impura foi diretamente evaporada in vacuo para dar origem a um material suportado de sílica. O material foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Merck, fase móvel: DCM 100%). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 470 mg de Int. 267, um óleo incolor (70%). b- Síntese de Co. 132:

[00736] Uma mistura de 4 (180 mg, 0,614 mmol), 267 (470 mg, 1,07 mmol) e K3PO4 (391 mg, 1,84 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (34 mg, 0,123 mmol) e Pd(OAc)2 (14 mg, 61,4 μmol), e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído 2x com DCM. A fase orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 300 mg de um sólido branco. Este sólido foi triturado em pentano e o sobrenadan- te removido. Esta operação foi repetida 2x e o sólido seco in vacuo para dar origem a 280 mg de Co. 132, um sólido branco (87%). p.f.: 186°C e 194°C (dsc). Síntese do Co. 133:

[00737] Uma sol. de Co. 132 (230 mg, 0,438 mmol) em HCl 3N (5 mL) e EtOH (5 mL) foi agitada durante 17 horas à t.a.. A m.r. foi diluída em DCM e basificada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a 180 mg. O sólido foi triturado em Et2O e o sobrenadante removido. Esta operação foi repetida duas vezes e o pó branco seco in vacuo para dar origem a 150 mg. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 98% de DCM, 2% de MeOH até 95% de DCM, 4,8% de MeOH, 0,2% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 132 mg de Co. 133, um sólido branco (71%). p.f.: 154°C e 238°C (dsc). Exemplo A134: Preparação do Co. 134

[00738] Adicionou-se lentamente NaH (825 mg, 20,6 mmols) a uma suspensão de Co. 4 (6 g, 13,75 mmols) em DMF seca (80 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou óxido de (R)-(+)-propileno (1,92 mL, 27,5 mmols) e se agitou durante a noite. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura para dar 6,7 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar um resíduo (2,96 g) que foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para dar 2,71 g de Co. 134 (R) (40%). p.f.: 196°C (dsc); [α]d: -25,87° (589 nm, c 0,2435 p/v %, DMF, 20°C) Exemplo A135: Preparação do Co. 135

[00739] Adicionou-se NaH (0,825 g, 20,6 mmols) pedaço-a-pedaço a uma suspensão de Co. 4 (6 g, 13,75 mmols) em DMF (80 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas. Adicionou-se óxido de (S)-(-)-propileno (1,92 mL, 27,5 mmols) gota-a-gota e se agitou durante 20h. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura para dar 6,6 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH, 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas para dar origem a um resíduo (2,96 g) que foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para dar 2,74 g de Co. 135 (S) (40%). p.f.: 197°C; (dsc); [α]d: +23,76 ° (589 nm, c 0,2525 p/v %, DMF, 20°C) Exemplo A136: Preparação do Co. 136 a- Síntese do Int. 268:

[00740] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4-bromo- 2-fluorobenzoato de metila (1,00 g, 4,3 mmols), ácido ciclopropilborô- nico (1,1 g, 13 mmols) e KF (0,75 g, 13 mmols) em Tolueno seco (10 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se Pd(PPhs)4 (0,25 g, 0,22 mmol) e a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 150°C durante duas horas. A mistura impura foi repartida entre DCM e água. A cama- da orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de sílica-gel e evaporada in vacuo para dar origem a 1,0 g de Int. 268 (quant.), usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 269:

[00741] Adicionou-se 268 (1,0 g; 5,1 mmols) em THF seco (9 mL) gota-a-gota a uma suspensão de LAH (0,24 g; 6,2 mmols) em THF seco (9 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se água (0,9 mL) e de seguida DCM (75 mL) muito lentamente, e se agitou durante 20 min. Adicionou-se MgSO4, a fração insolúvel foi filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada à secura para dar 0,82 g de Int. 269, um óleo incolor usado como tal na etapa seguinte. c- Síntese do Int. 270:

[00742] Adicionou-se DBAD (1,4 g, 5,9 mmols) pedaço-a-pedaço a uma sol. de 269 (0,82 g, 4,9 mmols), 7 (1,3 g, 5,9 mmols) e PPhs sup. (1,9 g, 5,9 mmols) em THF seco (30 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A PPh3 sup. foi filtrada e o filtrado evaporado para dar origem a um óleo amarelo. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 80 g, Interchim, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 0,75 g de Int. 270, um sólido amarelo pálido (41%). d- Síntese do Int. 271:

[00743] Em um frasco para micro-ondas, g, 1,7 mmol), 270 (0,75 g, 2,0 mmols) e K3PO4 (1,4 g, 6,8 mmols) em 1,4-dioxano (7,5 mL) e H2O (2,7 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (140 mg, 0,17 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido marrom. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações desejadas foram coletadas solvente evaporado à secura para dar origem a 0,8 g de Int. 271, óleo incolor (77%). e- Síntese do Co. 136:

[00744] Adicionou-se TBAF (1,6 mL, sol. de 271 (0,8 g, 1,3 mmol) em THF (13 mL) à t.a.. A mistura foi agi-tada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purifi-cado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 0,29 g de um óleo incolor que foi cristalizado de Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 276 mg de Co. 136, um sólido branco (42%). p.f.: 183°C (dsc). Exemplo A137: Preparação do Co. 137 a- Síntese do Int. 272:

[00745] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4-bromo- 3-fluorobenzoato de metila (1,00 g, 4,3 mmols), ácido ciclopropilborô- nico (1,1 g, 13 mmols) e KF (0,75 g, 13 mmols) em tolueno seco (10 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se Pd(PPhβ)4 (0,25 g, 0,22 mmol) e a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 150°C durante duas horas. O produto impuro foi repartido entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de sílica-gel e evaporada in vacuo para dar origem a 0,85 g de Int. 272 (quant.), que foi usado como tal na etapa reacional seguinte. b- Síntese do Int. 273:

[00746] Adicionou-se 272 (1,0 g; 5,1 mmols) em THF seco (9 mL) gota-a-gota a uma suspensão de LAH (0, , 6,2 mmols) em THF seco (9 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 30 min. Adicionou-se água (0,9 mL) e de seguida DCM (75 mL) muito lentamente, e se agitou durante 20 min. Adicionou-se MgSO4, a fração insolúvel foi filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada à secura para dar 0,88 g de Int. 273, um óleo marrom (quant.) usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Int. 274:

[00747] Adicionou-se DBAD (1,4 g, 5,9 mmols) pedaço-a-pedaço a uma sol. de 273 (0,82 g, 4,9 mmols), 7 (1,3 g, 5,9 mmols) e PPhs sup. (1,9 g, 5,9 mmols) em THF seco (30 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A resina foi filtrada e o filtrado evaporado para dar origem a 4,3 g de um óleo amarelo. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 80 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc 90/10). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,5 g de Int. 274 como um óleo amarelo pálido, usado como tal na etapa reacional seguinte. d- Síntese do Int. 275:

[00748] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (1,1 g, 2,4 mmols), 274 (1,5 g, 2,9 mmols) e K3PO4 (2,0 g, 9,5 mmols) em 1,4- dioxano (10 mL) e H2O (3,7 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (194 mg, 0,24 mmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 80 g, Interchim, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 99/1/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,52 g de Int. 275, um óleo incolor (100%). Síntese do Co. 137:

[00749] Adicionou-se TBAF (2,9 mL, 2,9 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 275 (1,5 g, 2,5 mmols) em THF (24 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 40 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a uma espuma branca que foi triturada em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,84 g de Co. 137, um sólido branco (69%). p.f.: 185°C (dsc). Exemplo A138: Preparação do Co. 138

[00750] Em um tubo selado, uma mistura de 30 (200 mg, 651 μmol), 98 (915 mg, 2,61 mmols) e K3PO4 (579 mg, 2,73 mmols) em 1,4- dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (38 mg, 136 μmol) e Pd(OAc)2 (15 mg, 68,2 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 100°C. O material impuro foi dissolvido em água (10 mL) e extraído com EtOAc (2 x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,18 g de um óleo amarelo. A mistura impura foi purificada por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 230 mg. O resíduo foi purificado por SFC aquiral em (2-etilpiridina de 6 μm, 150x21,2 mm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 216 mg de Co. 138, um sólido branco (73%). p.f.: 175°C (dsc). Exemplo A139: Preparação do Co. 139 a- Síntese do Int. 276:

[00751] Adicionou-se PdCh(dppf) (0,109 g, 0,133 mmol) a uma sol com agitação purgada com N2 de 28 (0,600 g, 1,33 mmol), 30 (0,983 g, 2,66 mmols) e K3PO4 (0,846 g, 3,99 mmols) em 1,4-dioxano (7,5 mL) e H2O (2,5 mL) à t.a.. A mistura resultante foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. O material impuro foi diluído com uma sol. de DCM/MeOH (95:5) e água, e a camada orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 6% de MeOH, 94% de DCM). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 667 mg de Int. 276 (76%). b- Síntese de Co. 139:

[00752] Adicionou-se TBAF (1,02 mL, 1,02 mmol) a uma sol. agitada de 276 (667 mg, 1,01 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, e a m.r. foi agitada aquecendo até à t.a. durante 17 horas. A mistura foi diluída com água e uma sol. de DCM/MeOH (95:5). A camada orgânica foi lavada (solução saturada de cloreto de sódio), seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo (590 mg) que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para originar um óleo pegajoso. O óleo foi triturado com uma mistura de Et2O/EtOH (3/1) e se formou um sólido. Os solventes foram removidos in vacuo para dar origem a 266 mg de Co. 139, um sólido branco (55%). p.f.: 97°C (dsc). Exemplo A140: Preparação do Co. 140a e Co. 140 a- Síntese do Int. 277:

[00753] Adicionou-se NaH a 60% (41 mg, 1 mmol) a 4 (0,2 g, 0,68 mmol) em DMSO (2 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou p-toluenossulfonato de 2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-ilmetila (0,29 g, 1 mmol) pedaço-a-pedaço e a m.r. agitou durante 2 dias. A mistura foi vertida para dentro de água e K2CO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada à secura. O resíduo foi extraído com DCM, agitado durante 20 min. e de seguida filtrado. O filtrado foi seco com (MgSO4), filtrado e evaporado à secura para dar origem a 0,26 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (24 g de SiOH de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações foram coletadas e evaporadas para dar origem a 194 mg de Int. 277 (70%). b- Síntese do Co. 140a

[00754] Purgou-se com mmol), 30 (1,04 g, 2,95 mmols) e K3PO4 (1,25 g, 5,89 mmols) em 1,4- dioxano (8 mL) e H2O (4 mL) em um tubo selado. De seguida, se adi-cionou PdCh(dppf) (161 mg, 0,196 mmol) A mistura resultante foi no-vamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um microondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. A mistura foi diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 1,08 g de Co. 140a, um óleo marrom (quant.). O Co. 140a impuro foi usado como tal na etapa seguinte. c- Síntese do Co. 140:

[00755] Uma sol. de Co. mL, 9,77 mmols) em 1,4-dioxano (40 mL) foi aquecida a 80°C durante 30 min. A mistura foi inativada com uma sol. de K2CO3 a 10% e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 800 mg, um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 350 mg de um sólido cinzento. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 45 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 310 mg de um sólido branco (31%). O sólido branco foi dissolvido em MeOH e concentrado in vacuo para dar origem a um óleo espesso. O óleo foi triturado com a adição gradual de Et2O para dar um precipitado branco. O precipitado foi separado por filtração e lavado com Et2O. O sólido foi coletado e seco in vacuo para dar 292 mg. Estes 292 mg foram recristalizados em EtOH (duas vezes) durante a noite para dar 158 mg de Co. 140, um sólido branco (15%). Exemplo A141: Preparação do Co. 141 a- Síntese do Int. 279:

[00756] Adicionou-se Pd(PPhs)4 (0,78 g, 0,68 mmol) a uma mistura de álcool 4-bromo-3-clorobenzílico (1,5 g, 6,78 mmols) e Zn(CN)2 (0,404 g, 3,39 mmols) em DMF (15 mL) em um tubo selado. A mistura foi aquecida a 120°C durante 30 min. utilizando um micro-ondas de modo simples (Biotage) com uma potência que varia entre 0 e 400 W. A m.r. foi resfriada à t.a.a, vertida para dentro de água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até à secura. O resíduo foi purificado (com um outro lote, 0,2 g de reagente inicial) por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações puras fo- ram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 1,15 g de Int. 279 (89%). b- Síntese do Int. 280:

[00757] A uma suspensão de 279 (0,6 g, 3,58 mmols), 7 (0,945 g, 4,3 mmols) e DBAD (0,989 g, 4,3 mmols) em DCM seco (8 mL) se adicionou PPh3 sup. (1,34 g, 4,3 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A fração insolúvel foi filtrada através de Celite®, e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada até à secura para dar 2,4 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Fase móvel: DCM 100%). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 679 mg de Int. 280 (51%). Síntese do Co. 141:

[00758] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 4 (0,3 g, 1,02 mmol), 280 (0,492 g, 1,33 mmol) e K3PO4 (0,911g, 4,29 mmols) em 1,4-dioxano (4,8 mL) e H2O (1,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (84 mg, 0,1 mmol) e a m.r. foi purgada com N2. A m.r. foi agitada durante 16 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 680 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: 0,5% de NH4OH, 94,5% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 330 mg que foram cristalizados em Et2O, filtrados e secos para originar 275 mg de Co. 141 (59%). p.f.: 257°C (dsc). Exemplo A142: Preparação do Co. 142 a- Síntese do Int. 281:

[00759] A reação foi efetuada em condições anidras, sob atmosfera de Ar. Adicionou-se sucessivamente K2CO3 (0,240 g, 1,73 mmol) e (3- bromo-1-propinil)benzeno (75% em tolueno) (0,293 mL, 1,59 mmol) a uma sol. de 7 (0,345 g, 1,57 mmol) em ACN (7,22 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. Adicionou-se depois de novo sucessivamente K2CO3 (0,372 g, 2,69 mmols) e (3-bromo-1-propinil)benzeno (0,300 mL, 2,17 mmols). Após 22h à t.a., a m.r. foi filtrada, lavada com EtOAc e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (15-40 μm, 50 g, gradiente da fase móvel: ciclo-hexano/DCM: 80/20 a 0/100). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 0,435 g de Int. 281, um sólido amarelo (90%). b- Síntese de Co. 142:

[00760] Em um tubo de Schlenk, uma mistura de 4 (125 mg, 0,426 mmol), 281 (427 mg, 1, ), K3PO4 (362 mg, 1, ) em 1,4-dioxano (1,8 mL) e H2O (0,6 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (24 mg, 85,2 μmol) e Pd(OAc)2 (10 mg, 42,6 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo de Schlenk foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água (20 mL) e extraído com EtOAc (2x 40 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 300 mg de um óleo ammarelo. A mistura impura foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 60% de DCM, 40% de Acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 90 mg de Co. 142, um sólido branco (50%). p.f. 245°C (DSC). Exemplo A143: Preparação do Co. 143 a- Síntese do Int. 282:

[00761] Adicionou-se DBAD (1,05 g, 4,57 mmols) a uma sol. com agitação de 1-(4-iso-propilfenil)etanol (500 mg, 3,04 mmols), 7 (1,01 g, 4,57 mmols) e PPhs sup. (1,52 g, 4,57 mmols) em THF (18 mL) sob N2 à t.a., e a mistura foi agitada à t.a. durante 16h. A mistura impura foi separada por filtração e o filtrado evaporado in vacuo para dar um óleo que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano até 30% de EtOAc, 70% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 554 mg de Int. 282, um sólido (50%). b- Síntese de Co. 143:

[00762] A mistura de 4 (150 mg, 0, 512 mmol), 282 (469 mg, 1,28 mmol) e K3PO4 (434 mg, 2,05 mmols) em 1,4-dioxano (2,4 mL) e H2O (0,8 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (29 mg, 0,102 mmol) e Pd(OAc)2 (11 mg, 51,2 μmol), e a m.r. foi purgada com N2. A m.r. foi agitada a 80°C durante 17h. De seguida, se adicionou mais 282 (100 mg, 0,273 mmol), PCy3 (14 mg, 49,8 μmol) e Pd(OAc)2 (6 mg, 25,6 μmol) sob N2 à t.a.. A mistura foi agitada a 80°C durante 16 horas. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH de 100/0 até 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 153 mg de sólido branco. O sólido foi triturado com Et2O e o solvente separado. O sólido foi lavado 2x com Et2O e seco in vacuo para dar origem a 105 mg de Co. 143, um sólido branco (45%). p.f.: 217°C (dsc). Exemplo A144: Preparação do Co. 144 e Co. 145 a- Síntese do Int. 283:

[00763] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (1,078 g, 2,39 mmols), 282 (2,1 g, 2,87 mmols) e K3PO4 (2,03 g, 9,56 mmols) em 1,4-dioxano (10,5 mL) e H2O (3,7 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (196 mg, 0,24 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a 3,41 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, MERCK, Fase móvel: 0,1% de NH4OH, 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 850 mg de Int. 283 (58%). b- Síntese do Co. 144 & Co. 145:

[00764] Adicionou-se TBAF (1,67 mL, 1,67 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 283 (0,85 g, 1,39 mmol) em THF (14 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3h à t.a.. Adicionaram-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 845 mg. A mistura impura foi purificada por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Sunfire de 5 μm, 150x30,0 mm), Gradiente da Fase móvel: de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH até 1,1% de NH4OH, 89% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 512 mg. O resíduo foi purificado por SFC quiral (Fase estacionária: Chiralcel OD-H 5μm, 250x20 mm, Fase móvel: 75% de CO2, 25% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 238 mg de um primeiro composto e 247 mg de um segundo composto. O primeiro composto foi cristalizado de DIPE, filtrado e seco para dar origem a 182 mg de Co. 144 (26%). p.f.: 148°C (dsc). O segundo composto foi cristalizado de DIPE, filtrado e seco para dar origem a 188 mg de Co. 145 (27%). p.f.: polimorfo: 148°C e 162°C (dsc); Co. 144: [α]d: -48,19° (589 nm, c 0,249 % p/v, DMF, 20°C); Co. 145 : [α]d: +47,79 ° (589 nm, c 0,249 p/v %, DMF, 20°C) Exemplo A145: Preparação do Co. 146a e Co. 146 a- Síntese do Int. 284:

[00765] Tratou-se uma sol. de 2-hidróxi-2-[(4-(propan-2-il)]acetato de metila (500 mg, 2,40 mmols), 7 (687 mg, 3,12 mmols) e PPhs (756 mg, 2,88 mmols) em DCM seco (12 mL) com DBAD (663 mg, 2,88 mmols) e se agitou à t.a. durante 19h. De seguida, se adicionou EtOAc e solução saturada de cloreto de sódio, e se separou a camada orgânica, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo para dar origem a 3,03 g de um óleo amarelo pálido. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de heptano até heptano/EtOAc 70/30). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 760 mg de Int. 284, um óleo incolor pegajoso (77%). b- Síntese do Co. 146ª

[00766] Uma mistura de 4 (0,298 g, 1,02 mmol), 284 (0,750 g, 1,83 mmol) e K3PO4 (0,539 g, 2,54 mmols) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1,5 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (71 mg, 86,3 μmol). A mistura foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um microondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 20 min. [tempo de espera fixo]. De seguida, se adicionou uma sol. de DCM/MeOH (95:5) e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 570 mg de um sólido. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 40 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar origem a 226 mg de Co. 146a, um sólido branco (45%). Síntese do Co. 146:

[00767] Adicionou-se NaBH4 (76 mg, 2,01 mmols) a uma suspensão agitada de Co. 146a (166 mg, 0,334 mmol) em THF seco (4 mL) e MeOH (0,75 mL) à t.a. sob N2. A m.r. foi agitada a 50°C durante 3h, e de seguida se juntou uma sol. sat. de NaHCOδ e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 198 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 40 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar origem a 66 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado em MeOH, e o solvente deixado a evaporar lentamente. O sólido obtido foi coletado e seco in vacuo a 50°C durante 1h para dar origem a 65 mg de Co. 146, um sólido branco (41%). p.f.: 228°C e 238°C (dsc- composto polimórfico). Exemplo A146: Preparação do Co. 147 a- Síntese do Int. 286:

[00768] Adicionou-se anidrido de BOC (122 mg, 0,558 mmol) e DMAP (68 mg, 0,558 mmol) a uma sol. com agitação de 2-amino-1-(4- isopropilfenil)etanol (100 mg, 0,558 mmol) em ACN (3 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas. Combinou-se um outro lote (717 mg de reagente inicial) com esta reação e a sol. foi diluída em DCM e lavada sucessivamente com HCl 1N e NaHCOδ sat.. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi puri- ficado por LC prep. (SiOH regular, 15-40 μm, 50 g, Merck, Gradiente da fase móvel: DCM/MeOH, de 100/0 até 80/20. As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 500 mg de Int. 286, um sólido branco (rendimento global: 39%). b- Síntese do Int. 287:

[00769] Adicionou-se DBAD (495 mg, 2,15 mmols) a uma mistura de 7 (473 mg, 2,15 mmols), 286 (400 mg, 1,43 mmol) e PPhs sup. (563 mg; 2,15 mmols) em DCM (4 mL), e a m.r. foi agitada sob N2 durante 17 horas à t.a.. A sol. foi filtrada e o polímero residual lavado com DCM. O filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 10% de EtOAc, 90% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 200 mg de Int. 287 como uma goma branca (29%). Síntese do Co. 147:

[00770] Tratou-se uma sol. de 4 (82 mg, 0,277 mmol) e 287 (200 mg, 0,415 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e H2O (1 mL) com K3PO4 (176 mg, 0,831 mmol) e se purgou com N2. Adicionou-se de seguida PdCh(dppf) (23 mg, 27,7 μmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. Adicionou-se então lentamente HCl 3N (2,5 mL) e a sol. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs aq. (duas vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 260 mg de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, MERCK, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 95% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 75 mg de Co. 147, um sólido branco. p.f. 178°C (dsc). Exemplo A147: Preparação do Co. 148 a- Síntese do Int. 288:

[00771] A uma sol. de 1-(4-metoxifenil)-2-[4-(propan-2-il)fenil]etan- 1-ona (6,26 g, 23,3 mmols) em ácido acético (43 mL) se adicionou ácido iodídrico a 57% em água (14 mL, 167 mmols). A sol. foi refluxada durante 72h e resfriada até 0°C. Adicionou-se água cuidadosamente e o precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado. O sólido marrom obtido foi lavado com Et2O e seco in vacuo para dar origem a 798 mg de um sólido bege (13%). O filtrado de Et2O foi evaporado in vacuo e coevaporado com tolueno (3 vezes). O resíduo foi extraído em DCM e o precipitado filtrado através de um filtro de vidro sinterizado, lavado com DCM e seco in vacuo para dar origem a 2,07 g de um sólido marrom pálido (35%). O filtrado de DCM foi novamente evaporado, o resíduo extraído em um mínimo de DCM, o precipitado filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e seco in vacuo para dar origem a 687 mg de um sólido marrom pálido (12%). Os três sólidos foram combinadas para dar 3,55 g de Int. 288 (60%). b- Síntese do Int. 289:

[00772] A uma sol. de 288 (798 mg, 3,14 mmols) em DCM (7 mL) se adicionou DMAP (38,3 mg, 0,314 mmol), EtsN (1,31 mL, 9,41 mmols) e N-feniltrifluorometanossulfonimida (1,68 g, 4,71 mmols). A sol. foi agitada à t.a. durante 90 min., e então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de heptano até 80% de hep-tano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,17 g de Int. 289, um óleo amarelo que cristalizou (97%). c- Síntese do Int. 290:

[00773] A uma sol. de 289 (1,10 g, 2,85 mmols) em DME (12 mL) em um tubo de schlenk se adicionou BisPin (1,08 g, 4,27 mmols) e KOAc (838 mg, 8,54 mmols). A mistura foi cuidadosamente purgada com N2 e se adicionou PdCh(dppf) (233 mg, 0,285 mmol). A mistura foi purgada novamente com N2 e aquecida a 80°C durante 18 horas. Adicionou-se EtOAc e água, a camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. Este óleo foi triturado em Et2O e o precipitado separado por filtração através de um filtro de vidro sinterizado. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um resíduo preto. Este resíduo foi dissolvido em MeOH, se adicionou água e a mistura foi evaporada in vacuo (processo repetido 3x). O resíduo foi diluído em DCM, seco com MgSO4, separado por filtração e evaporado in vacuo para dar origem a 942 mg de Int. 290, um sólido preto (91%). d- Síntese do Co. 148:

[00774] Uma mistura de 4 (2,94 g, 10,0 mmols), 290 (3,65 g, 10,0 mmols) e K3PO4 (8,51 g, 40,1 mmols) em 1,4-dioxano (50 mL) e H2O (10 mL) em um tubo de Schlenk foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (820 mg, 1,00 mmol), a mistura foi purgada novamente com N2 e aquecida a 80°C durante 18 horas. Combinou-se um outro lote (0,3 g de reagente de 4, nas mesmas condições) com esta reação. A mistura foi diluída com DCM e água, e a camada orgânica separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 15 g de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 330 g, Grace, depósito sólido, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de iPrOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a um sólido bege que foi triturado em Et2O. O precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar origem a 3,20 g de Co. 148, um sólido branco sujo (rendimento global de 64%, pureza de 97%). Purificou-se 405 mg de 3,2 g por SFC aquiral (Fase estacionária: dietilaminopropila, 5 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 289 mg, que foram cristalizados de iPrOH. O precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e o sólido lavado com Et2O duas vezes e de seguida seco sob alto vácuo a 50°C durante 18h para dar 178 mg de Co. 148, um sólido branco. p.f.: 259°C (dsc). Exemplo A148: Preparação do Co. 149 a- Síntese do Int. 291:

[00775] Sob N2, se adicionou a uma suspensão de vanilato de metila (2,0 g, 11 mmols), álcool 4-isopropilbenzílico (1,7 mL, 11 mmols) e PPh3 sup. (3,4 g, 11 mmols) em DCM seco (48 mL), DBAD (2,5 g, 11 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 3 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, evaporada in vacuo para dar um óleo incolor. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 120 g Interchim, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 90/10 a 80/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 2,22 g de Int. 291, um sólido branco (64%). b- Síntese do Int. 292:

[00776] Uma sol. de 291 (2,2 g, 7,0 mmols) e éster 1,3-bis(1,1- dimetiletílico) do ácido 2-(4-metil-2-piridinil)-imidodicarbônico (2,17 g, 7,0 mmols) em THF seco (20 mL) foi tratada com LiHMDS (14 mL, 14 mmols) a 0°C (adição durante 10 min). Após agitação durante 1h a 0°C, a reação foi deixada a aquecer até à t.a. e agitada durante 17 horas. A reação foi inativada com uma sol. aq. de NH4Cl (50 mL) a 10%. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi coletada e evaporada in vacuo, e o resíduo extraído em Et2O, o sólido formado filtrado e seco para dar origem a 1,59 g de Int. 292, um pó bege (46%). Síntese do Int. 293:

[00777] A uma suspensão de 292 (1,6 g, 3,2 mmols) em ACN (12 mL) se adicionou 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (0,49 mL, 3,2 mmols) e diazoacetato de etila (0,58 mL, 5,5 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante 2h e depois resfriada à t.a.. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 70/30 até 60/40). As frações puras fo- ram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 670 mg de Int. 293 como um pó bege (35%). d- Síntese do Int. 294:

[00778] A uma mistura de 293 (330 mg, 0,56 mmol), Boc-glicinol (136 mg, 0,84 mmol) e PPhs sup. (703 mg, 0,84 mmol) em THF seco (9 mL) se adicionou DBAD (194 mg, 0,84 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 12h. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, concentrada e purificada por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g. Interchim, Gradiente da fase móvel: de heptano/EtOAc 75/25 até 70/30). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 251 mg de Int. 294, um sólido branco (61%). Síntese do Co. 149:

[00779] 294 (250 mg, 0,34 mmol), HCl 3N (0,57 mL, 1,7 mmol), em ACN (6,1 mL) a 80°C durante 3 h. Concentrou-se a mistura e se adici-onou K2CO3 aq. a 10% (20 mL) e a mistura foi extraída com DCM, seca e concentrada. A mistura foi colocada em DCM, filtrada, e o filtrado purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceRe-solv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 95/5/0,1) para dar 58 mg de Co. 149, um sólido branco (35%). p.f.: 179°C (dsc). Exemplo A149: Preparação do Co. 150 a- Síntese do Int. 295:

[00780] A uma mistura de 293 (260 mg, 0,44 mmol), 2-(N-Boc- metilamino)etanol (116 mg, 0,66 mmol) e PPh3 sup. (554 mg, 0,66 mmol) em THF seco (7 mL) se adicionou DBAD (153 mg, 0,66 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 3 h. A mistura foi filtrada através de uma camada de celite®, concentrada e purificada por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g. Interchim, Gradiente da fase móvel: de heptano/EtOAc 75/25 até 70/30). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 270 mg de Int. 295, um sólido branco (82%). b- Síntese de Co. 150:

[00781] 295 (270 mg, 0,36 mmol), HCl 3N (0,61 mL, 1,8 mmol) em ACN (6,4 mL) a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou K2CO3 aq. a 10% (20 mL) e agitou a mistura à t.a. durante 30 min. A mistura foi extraída com DCM (duas vezes) e a camada orgânica seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 105 mg de Co. 150, um pó branco (58%). Exemplo A150: Preparação do Co. 151 ■ Primeiro método: a) Síntese do Int. 296:

[00782] Uma sol. de 17 (800 mg, 1,36 mmol), éster pinacólico do ácido 3-fluoro-4-piridinoborônico (608 mg, 2,73 mmols) e Na2CO3 (434 mg, 4,09 mmols) em tolueno (10 mL), EtOH (5 mL) e H2O (2 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (112 mg, 0,136 mmol), a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 130°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 5 min. [tempo de espera fixo]. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 1,54 g, um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 720 mg de Int. 296, um óleo amarelo (78%). b- Síntese de Co. 151:

[00783] A uma sol. de 296 (720 mg, 1,20 mmol) em ACN (15 mL) se adicionou HCl 3N (2,00 mL, 5,97 mmols). A sol. foi aquecida a 80°C durante duas horas, resfriada até à t.a. e o solvente removido in vacuo. Adicionou-se DCM e uma sol. aq. sat. de NaHCOβ ao resíduo, a mistura foi agitada à t.a. durante 10 min. e a camada orgânica separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar um óleo marrom que cristalizou. A mistura impura foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 25 g, Merck, depósito sólido, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 80% de DCM, 20% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 363 mg de Co. 151, um sólido branco (67%). p.f.: 228°C, 235°C (dsc - composto polimórfico). ■ Segundo Método: a) Síntese do Int. 297:

[00784] Adicionou-se HCl 3N (8,37 mL, 33,5 mmols) a uma sol. de 22 (3,91 g, 5,58 mmols) em 1,4-dioxano (30 mL) e a sol. foi agitada durante 60 h a 50°C. O precipitado formado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e lavado com Et2O para dar 2,75 g de Int. 297, um sólido branco (rendimento quant.). b) Síntese do Int. 298:

[00785] A uma sol. de 297 (2,75 g, 5,93 mmols) em MeOH (40 mL) foi adicionado Cs2CO3 (9,66 g, 29,7 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante uma hora. O solvente foi removido in vacuo e o sólido amarelo obtido dissolvido em um mínimo de água e acidificado até pH3 com uma sol. aq. de HCl 1N. O precipitado branco formado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado, lavado com Et2O (3 vezes) e seco para dar 1,86 g de Int. 298, um sólido branco (rendimento quant.). c) Síntese do Int. 299:

[00786] A uma sol. de 298 (1,00 g, 3,25 mmols) em DMF (10 mL) se adicionou K2CO3 (673 mg, 4,87 mmols), NaI (24,3 mg, 162 μmol) e brometo de 4-isopropilbenzila (543 μL, 3,25 mmols). A mistura foi aquecida a 150°C durante 18h e se adicionou brometo de 4- isopropilbenzila (543 μL, 3.25 mmols). A mistura foi aquecida a 150°C durante 20 h e resfriada à t.a.. Adicionou-se água e DCM à mistura impura. O precipitado foi separado por filtração através de um filtro de vidro sinterizado para dar um sólido branco. A camada orgânica foi se-parada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido branco. Ambos os sólidos foram combina-dos, dissolvidos em uma mistura de DCM/MeOH e purificados por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 25 g, Merck, depósito sólido, gradi-ente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de ace-tona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,00 g de Int. 299, um sólido branco (70%). d) Síntese do Co. 151:

[00787] Em um tubo selado, uma mistura de 299 (130 mg, 295 μmol), éster pinacólico do ácido 3-fluoro-4-piridinoborônico (132 mg, 590 μmol) e K3PO4 (251 mg, 1,18 mmol) em 1,4-dioxano (1,40 mL) e H2O (0,50 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (16,6 mg, 59,1 μmol) e Pd(OAc)2 (6,63 mg, 29,5 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2 e aquecida a 100°C durante 18 horas. Após resfriar à t.a., se adicionou EtOAc e água à mistura impura. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 137 mg de um óleo marrom. Estes 137 mg foram combinados com 103 mg de um outro lote e purificados por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 10 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 80% de DCM, 20% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 65 mg de Co. 151, um sólido branco (27%). p.f.: 222°C (dsc). Exemplo A151: Preparação do Co. 152 x a- Síntese do Int. 300:

[00788] A uma sol. de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (1,3 g, 9,4 mmols) em ACN (34 mL) se adicionou K2CO3 (3,2 g, 23 mmols) e 8 (2,1 g, 9,8 mmols), e a m.r. foi agitada a 70°C durante duas horas. De seguida, a mistura foi deixada a resfriar à t.a., filtrada e concentrada para dar 2,67 g de Int. 300, um óleo incolor que cristalizou rapidamente como um sólido branco (100%). b- Síntese do Int. 301:

[00789] A uma sol. de cianoacetato de etila (1,1 mL, 10,3 mmols) em EtOH (6,5 mL) se adicionou 300 (2,67 g, 9,8 mmols) e piperidina (19 μL; 0,20 mmol). A mistura foi refluxada durante 2h e depois deixada a resfriar até à t.a. durante a noite. O precipitado formado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar origem a 2,68 g de Int. 301, um pó amarelo pálido (74%). Síntese do Int. 302:

[00790] A uma sol. de trimetilsilildiazometano (5,47 mL, 11 mmols) em THF seco (15 mL) a -78°C sob N2 foi adicionado n-BuLi 1,6M em hexano (6,8 mL, 11 mmols) gota-a-gota. A sol. foi agitada durante 30 min. a -78°C e se adicionou gota-a-gota uma sol. de 301 (2,68 g, 7,3 mmols) em THF seco (15 mL) a -78°C. A sol. foi agitada durante 1h a - 78°C, e depois à t.a. durante 16h. Adicionou-se EtOAc e a camada or-gânica foi lavada duas vezes com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar ori-gem a um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g Interchim, gradiente da fase móvel: hepta-no/EtOAc de 75/25 até 65/35). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2,0 g de Int. 302, um sólido laranja (60%). d- Síntese do Int. 303:

[00791] A uma sol. de 302 (2,0 g, 4,4 mmols) em ACN (40 mL) foi adicionada gota-a.gota uma sol. de N-Bromossuccinimida (0,82 g, 4,6 mmols) em ACN (20 mL) e a mistura marrom pálida foi agitada à t.a. durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo e se adicionou EtOAc e uma sol. aq. sat. de K2CO3 ao resíduo. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 80/20 até 70/30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 510 mg de Int. 303, um sólido amarelo (25%). e- Síntese do Int. 304:

F

[00792] A uma mistura de 303 (0,51 g, 1,1 mmol), Boc-Glicinol (267 mg, 1,7 mmol) e PPh3 sup. (0,52 g, 1,7 mmol) em THF seco (18 mL) se adicionou DBAD (0,38 g, 1,7 mmol). A mistura foi agitada à t.a. du-rante 3 dias. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, concentrada e purificada por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, Gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc, de 80/20 até 60/40). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 735 mg de Int. 304, um sólido branco. Esta foi uma mistura 60/40 de 60% de Int. 304 e 40% de um Co. dibromado. Esta mistura foi usada como tal na etapa reacional seguinte. f- Síntese do Int. 305:

[00793] Uma mistura de 304 (0,35 g, 0,58 mmol), éster pinacólico de 3-fluoro-4-piridinoborônico (0,26 g, 1,2 mmol) e K3PO4 (0,49 g, 2,3 mmols) em 1,4-dioxano (1,5 mL) e H2O (0,5 mL) foi cuidadosamente desgaseificada com N2. Adicionou-se PCy3 (34 mg, 0,12 mmol) e Pd(OAc)2 (14 mg, 61 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante a noite a 80°C durante um dia. O material impuro foi dissolvido em água (50 mL) e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 25 g, Interchim, gradiente da fase móvel de DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 até 97/3/0,1) As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 100 mg de Int. 305, um óleo amarelo pálido (28%). g- Síntese do Int. 306

[00794] Agitou-se 305 (100 mg, 0,16 mmol), e HCl 3N (0,27 mL, 0,81 mmol) em ACN (2,9 mL) a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (25 mL) e a mistura foi agi-tada à t.a. 15 min., extraída com DCM, seca, filtrada e concentrada para dar origem a 33 mg de Int. 306. Este resíduo foi usado como tal sem purificação adicional na etapa de ciclização. h- Síntese do Co. 152:

[00795] A uma sol. de 306 (33 mg, 0,064 mmol) em MeOH (1,8 mL) foi adicionado Cs2SO4 (0,10 g, 0,32 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi concentrada e dissolvida em água e ex-traída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada para dar origem a 17 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. em (Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 12 mg de Co. 152, um sólido branco (40%). p.f.: 262°C (dsc). Exemplo A152: Preparação do Co. 153 a- Síntese do Int. 307:

[00796] Uma sol. de 17 (553 mg, 0,943 mmol), éster pinacólico do ácido 3-cianopiridino-4-borônico (434 mg, 1,89 mmol) e Na2CO3 (300 mg, 2,83 mmols) em tolueno (6,3 mL), EtOH (3,2 mL) e H2O (1,3 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (77,2 mg, 94,3 μmol), a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 130°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 5 min. [tempo de espera fixo]. O produto impuro foi diluído com DCM e lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 1,16 g. O produto impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 80% de DCM, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 84 mg de Int. 307, um óleo incolor (18%). b- Síntese do Int. 308:

[00797] A uma sol. de 307 (108 mg, 0,177 mmol) em ACN (2 mL) se adicionou HCl 3N (295 μL, 0, ). A sol. foi aquecida a 80°C durante 10 min. e de seguida agitada à t.a. durante 10 min.. Adicionou-se DCM e uma sol. aq. sat. de NaHCOs ao resíduo, a mistura foi agitada à t.a. durante 10 min. e a camada orgânica separada, seca com MgSO4, se-parada por filtração e evaporada in vacuo para dar 95 mg de Int. 308, um óleo amarelo pálido (rendimento quant.). Síntese do Co. 153:

[00798] A uma sol. de 308 (120 mg, 0,235 mmol) em MeOH (2,5 mL) foi adicionado CS2CO3 (384 mg, 1,18 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. durante 15 min. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dis-solvido em DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 96 mg de um sólido bege pálido. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 10 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 79 mg de Co. 153, um sólido branco (72%). p.f.: 225°C (dsc). Exemplo A153: Preparação do Co. 154 a- Síntese do Int. 309:

[00799] Uma sol. de 17 (800 mg, 1,36 mmol), éster pinacólico do ácido 3-cloro-4-piridinoborônico (653 mg, 2,73 mmols) e Na2CO3 (434 mg, 4,09 mmols) em tolueno (10 mL), EtOH (5 mL) e H2O (2 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (112 mg, 0,136 mmol), a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 130°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 5 min. [tempo de espera fixo]. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 2,07 g, um óleo marrom. O produto em bruto foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 900 mg de Int. 309, um óleo amarelo (95%). b- Síntese de Co. 154:

[00800] A uma sol. de 309 (900 mg, 1,45 mmol) em ACN (20 mL) se adicionou HCl 3N (2,42 mL, 7,27 mmols). A sol. foi aquecida a 80°C durante duas horas, resfriada até à t.a. e o solvente removido in vacuo. Adicionou-se DCM e uma sol. aq. sat. de NaHCOs ao resíduo, a mistura foi agitada à t.a. durante 10 min. e a camada orgânica separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo. O óleo marrom foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 80% de DCM, 20% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente eva-porado para dar origem a 458 mg de Co. 154, um sólido branco (67%). p.f. 207°C (dsc). Exemplo A154: Preparação do Co. 155 a- Síntese do Int. 310:

[00801] Uma mistura de 17 (650 mg, 1,11 μmol), éster pinacólico do ácido 7-azaindolo-4-borônico (325 mg, 1,33 mmol) e K3PO4 (941 mg, 4,43 mmols) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (1,2 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (91,0 mg, 0,111 mmol), a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 80°C durante 18 h. Esta mistura e um outro lote (com 142 mg de 17 nas mesmas condições) foram combinados, diluídos com DCM e lavados com água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por fil- tração e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O produto em bruto foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 80% de DCM, 20% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 478 mg de Int. 310, uma espuma laranja (57%). b- Síntese do Int. 311:

[00802] A uma sol. de 310 (478 mg, 0,766 mmol) em ACN (6 mL) se adicionou HCl 3N (1,28 mL, 3,83 mmols). A sol. foi aquecida a 50°C durante 3h e de seguida agitada à t.a. durante 18 horas. Adicionou-se DCM e uma sol. aq. sat. de NaHCOs. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 398 mg de 311, um óleo marrom (99%). c- Síntese do Co. 155:

[00803] A uma sol. de 311 (398 mg, 0,76 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1,24 g, 3,80 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante 15 min. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido bege. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de iPrOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 289 mg de um sólido branco (80%). Cristalizou-se 249 mg deste sólido branco de MeCN. O precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e o filtrado evaporado in vacuo . O resíduo foi recristalizado novamente de ACN e o precipitado filtrado através de um filtro de vidro sinterizado (processo repetido 2x). Os sólidos foram combinados e secos em alto vácuo a 55°C durante 3h para dar origem a 185 mg de Co. 155, um sólido branco (51%). p.f.: 266°C (dsc). Exemplo A155: Preparação do Co. 156 a- Síntese do Int. 312:

[00804] A uma suspensão de 299 (264 mg, 600 μmol) em DMSO ( ) à t.a. sob N2 foi adicionado NaH a 60% (28,8 mg, 719 μmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 2h e se adicionou (2-bromoetóxi)-terc- butildimetilsilano (154 μL, 719 μmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas. Água e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com sol. aq. sat. de NaCl (3 vezes), seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 368 mg de Int. 312, um óleo amarelo (quant.). O Int. 312 impuro foi usado como tal na etapa reacional seguinte sem purificação. b- Síntese do Int. 313:

[00805] Uma mistura de 312 (150 mg, 251 μmol), éster pinacólico do ácido 7-azaindolo-4-borônico (73,4 mg, 301 mmols) e K3PO4 (213 mg, 1,00 mmol) em 1,4-dioxano (2,25 mL) e H2O (450 μL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (20,5 mg, 25,1 μmol), a mistura foi purgada novamente com N2 e aquecida a 80°C durante 18 horas. Adicionou-se DCM e água à mistura impura. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 300 mg, um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 107 mg de Int. 313, um óleo amarelo (67%). Síntese do Co. 156:

[00806] A uma sol. de 313 (107 mg, 0,168 mmol) em THF (4 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (252 μL, 0,252 mmol). Deixou-se a m.r. aquecer à t.a. e se agitou durante uma hora. A mistura impura foi diluída com água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 90 mg de um óleo amarelo pálido. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 4 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 72 mg de um óleo incolor (82%) que foi cristalizado de Et2O e seco in vacuo para originar 56 mg de Co. 156, um sólido branco (64%). p.f.: 219°C (dsc). Exemplo A156: Preparação do Co. 157 a- Síntese do Int. 314:

[00807] Em um balão seco sob atmosfera de N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 4-(4-metoxibenzilóxi)benzoato de etila (2,00 g, 6,99 mol) e 4-metilpirimidina (723 mg, 7,68 mmols) em THF seco (10 mL) e se tratou com LiHMDS (14,0 mL, 14,0 mol) (adição lenta durante 10 min.). Após o final da adição, a m.r. foi deixada a aquecer até à t.a. e agitada durante 17 horas. A m.r. foi então vertida para dentro de uma sol. aq. a 10% de NH4Cl (100 mL). A mistura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O precipitado foi lavado com água (2 X 50 mL) e com Et2O (2x 50 mL). O sólido foi dissolvido em uma mistura de DCM e MeOH. A sol. orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a 2,14 g de Int. 314, um sólido branco (92%). b- Síntese do Int. 315:

[00808] A uma suspensão de 314 (5,00 g, 15,0 mmols) em ACN (50 mL) em um tubo selado se adicionou DBU (2,24 mL, 15,0 mmols) e diazoacetato de etila (2,67 mL, 25,4 mmols). A mistura foi aquecida a 60°C durante 2h e depois resfriada à t.a.. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo diluído em DCM. A camada orgânica foi lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, água, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar 5,32 g de um óleo marrom. Este experimento e um outro lote (com 500 mg de 314 nas mesmas con-dições) foram combinados e purificados por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 220 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coleta- das e o solvente evaporado à secura para dar 3,54 g. O resíduo foi dissolvido em DCM e se filtrou um precipitado para dar 2,30 g de Int. 315, um sólido amarelo. O filtrado foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 80% de DCM, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 784 mg de Int. 315, um sólido amarelo (rendimento global: 4.32 g, 44%). c-Síntese do Int. 316:

[00809] A uma suspensão de 315 (3,00 g, 6,97 mmols), N-(2- hidroxietil)ftalimida (1,60 g, 8,36 mmols) e difenilfosfinopoliestireno (2,79 g, 8,36 mmols) em THF seco (60 mL) se adicionou DBAD (1,93 g, 8,36 mmols). A mistura foi agitada durante 20h à t.a., de seguida filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 8,20 g de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 150 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 70% de DCM, 30% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 2,82 g de Int. 316, um sólido branco sujo (67%). d- Síntese do Co. 157:

[00810] A uma mistura de 316 (2,82 g, 4,67 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionada hidrazina hidratada (668 μL, 7,01 mmols) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 4h. O precipitado formado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar 1,84 g de um sólido branco que foi dissolvido em uma mistura de DCM/MeOH/EtOAc, e o precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado. O sólido foi lavado com MeOH e seco para dar origem a 986 mg de Co. 157, um sólido branco (49%). p.f.: 264°C (DSC). Exemplo A157: Preparação do Co. 158 ■ Primeiro Método: a- Síntese do Int. 317:

sal de trifluoroacetato

[00811] A uma sol. de Co. 157 (200 mg, 0,468 mmol) em tolueno (8 mL) em um tubo selado se adicionou TFA (1,00 mL, 13,1 mmols) e a mistura foi aquecida a 75°C durante 5h. A sol. amarela foi evaporada in vacuo e coevaporada 3x com tolueno. O resíduo amarelo foi triturado em Et2O e filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar origem a 222 mg de Int. 317, um sólido amarelo (rendimento quant., sal de trifluoroacetato). b- Síntese de Co. 158:

[00812] A uma sol. de 317 (100 mg, 0,237 mmol) em DMF (2 mL) se adicionou K2CO3 (98,4 mg, 0,712 mmol) e 8 (41,7 μL, 0,249 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 18h e refluxada durante 18 horas. Adicionou-se 8 (20,0 μL, 0,119 mmol) e K2CO3 (16,4 mg, 0,119 mmol), e a mistura foi refluxada durante 60h. Adicionou-se então 8 (20,0 μL, 0,119 mmol) e K2CO3(16,4 mg, 0,119 mmol), e a mistura foi refluxada durante 18 horas. Adicionou-se DCM e o resíduo e a camada orgânica foram lavados com água, secos com MgSO4, separados por filtração e evaporados in vacuo para dar origem a 125 mg de um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 10 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 50% de DCM, 50% de acetona). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 46 mg de um resíduo branco sujo. Este resíduo foi purificado novamente por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NHsaq). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 24 mg de Co. 158, um sólido branco (23%). p.f.: 252°C (DSC). ■ Segundo Método: a- Síntese do Int. 318:

[00813] Em um balão seco e sob atmosfera de N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 9 (16,8 g, 59 mol) e 4-metilpirimidina (6,1 g, 65 mmols) em THF seco (118 mL), e se tratou com LiHMDS (118 mL, 118 mol) gota- a-gota. Deixou-se a m.r. aquecer até à t.a. (durante uma hora) e se agitou durante 17 horas a esta temperatura. A m.r. foi então vertida para dentro de uma sol. aq. a 10% de NH4Cl (300 mL). A mistura foi extraída com DCM, seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi extraído em Et2O e o sólido filtrado, lavado com Et2O e seco para dar origem a 19,2 g do Int. 318, um sólido dourado (94%). b- Síntese do Int. 319:

[00814] Uma suspensão de 318 (23,7 g, 68,4 mmols) em ACN (400 mL) foi tratada com DBU (17,4 mL, 116 mmols) e de seguida com dia- zoacetato de etila (11,5 mL, 109 mmols). A m.r. foi agitada à t.a. durante 3 h. A m.r. foi vertida para dentro de uma sol. sat. de NaHCOs e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo preto. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 220 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 21,1 g de Int. 319 (rendimento: 70%). Síntese do Int. 320:

[00815] Uma sol. de 319 (13,8 g, 31,2 mmols) e Boc-Glicinol (7,24 mL, 46,8 mmols) em THF seco (250 mL) foi tratada com difenilfosfino- poliestireno (14,6 g, 46,8 mmols) e de seguida com DBAD (10,8 g, 46,8 mmols). A m.r. foi agitada à t.a. durante 17 h, sob N2. A mistura impura foi filtrada através de Celite® e evaporada in vacuo para dar um óleo preto. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 220 g, Grace, carregamento sólido, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 16,6 g de um óleo marrom (que continha 2 isômeros). Este óleo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, Fase móvel: Gradiente de NH4OH/DCM/iPrOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/iPrOH 0,3/97/3). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 8,40 g de Int. 320, um sólido laranja (46%). d- Síntese do Int. 321:

[00816] Uma mistura de 320 (3,7 g, 6,3 mmols) e HCl 3N (10,5 mL, 32 mmols) em ACN (110 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (200 mL) e a mistura foi agitada à t.a. 15 min., extraída com DCM, seca e evaporada à secura para dar origem a 3,05 g de Int. 321 (99%). O sólido amarelo obtido foi usado como tal na etapa seguinte. e- Síntese do Co. 158:

[00817] A uma solução de 321 (1,62 g, 3,3 mmols) em MeOH (100 mL) foi adicionado Cs2CO3 (5,4 g, 17 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante 3 dias. A mistura foi filtrada, o sólido branco coletado, lavado com Et2O e seco para dar origem a 1,07 g de Co. 158 (73%). p.f.: 259°C (dsc). Exemplo A158: Preparação do Co. 159 a- Síntese do Int. 322:

[00818] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (68 mg, 1,7 mmol) a uma suspensão de Co. 158 (0,50 g, 1,1 mmol) em DMF (6,8 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,28 mL, 1,4 mmol) e se agitou a m.r. durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada para dar origem a 0,68 g de Int. 322 (óleo amarelo; quant.), que foi utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 159:

[00819] Adicionou-se TBAF (1,4 mL, 1,4 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 322 (0,68 g, 1,1 mmol) em THF (11 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 25 g GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 450 mg de um sólido incolor que foi cristalizado de Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,42 g de Co. 159, um sólido branco (77%). p.f.: 160°C (dsc). Exemplo A159: Preparação do Co. 160

[00820] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (41 mg, 1,0 mmol) a uma suspensão de Co. 158 (0,30 g, 0,68 mmol) em DMSO (3,8 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante 2h (até que se observou uma sol. no balão), de seguida se adicionou 2-iodopropano (75 μL, 0,75 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a fração insolúvel foi filtrada, dissolvida em DCM e MeOH, seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar 300 mg, um sólido branco. O resíduo foi purifica- do por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 98/2/0,1 até 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 125 mg de um óleo incolor. Este óleo foi extraído em Et2O, concentrado e seco para dar origem a 121 mg de Co. 160, um sólido branco (37%). p.f.: 166°C (dsc). Exemplo A160: Preparação do Co. 161a e Co. 161 a- Síntese do Co. 161ª

[00821] Adicionou-se a uma suspensão de Co. 158 (300 mg, 0,683 mmol) em DMSO (5,4 mL) NaH a 60% (41,0 mg, 1,02 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 4h para se obter uma sol. amarela límpida e p-toluenossulfonato de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetila (215 mg, 0,751 mmol). A sol. foi aquecida a 50°C durante 20h. Adicionou-se DCM e água, a camada orgânica foi separada, seca, separada por filtração e evaporada in vacuo. O resíduo (670 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 260 mg de Co. 161a (60%). b- Síntese de Co. 161:

[00822] Uma solução de Co. 161a (210 mg, 379 μmol) e HCl 3N (632 μL, 1,90 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi agitada à t.a. durante uma hora. A mistura foi vertida para dentro de uma sol. aq. sat. de NaHCOs e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 190 mg de Co. 161, um sólido branco (98%). 209°C (DSC). Exemplo A161: Preparação do Co. 162 a- Síntese do Int. 324:

[00823] A uma suspensão de Co. 158 (150 mg, 341 μmol) em DMSO (2 mL) à t.a. sob N2 foi adicionado lentamente NaH a 60% (20,5 mg, 512 μmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 2h até à solubiliza- ção completa, e se juntou de seguida terc-Butil(2-(2- cloroetóxi)etóxi)dimetilsilano (245 mg, 1,02 mmol) em DMSO (500 μL). A sol. foi aquecida a 80°C durante 18h, depois resfriada até à t.a. e se adicionou água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 640 mg de Int. 324, usado como tal na etapa seguinte sem purificação. b- Síntese de Co. 162:

[00824] A uma sol. de 324 (220 mg, 0,343 mmol) em THF (10 mL) a 0°C se adicionou TBAF (514 μL, 0,514 mmol), a sol. foi agitada a 0°C durante duas horas, e de seguida à t.a. durante 18 horas. A sol. foi diluída com água e DCM, a camada orgânica separada, lavada com sol. aq. sat. de NaCl, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 266 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Stability de 5 μm, 150x30,0 mm, Gra-diente da fase Móvel: de 50% de Heptano, 3% de MeOH (+10% de NH4OH), 47% de EtOAc até 25% de MeOH (+10% de NH4OH), 75% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 119 mg de um óleo incolor (66%). O Co. foi diluído em um mínimo de DCM e se adicionou pentano até à precipitação. A mistura foi evaporada in vacuo para dar origem a 114 mg de Co. 162, um sólido branco sujo (63%). Exemplo A162: Preparação do Co. 163

[00825] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (55 mg, 1,4 mmol) a uma suspensão de Co. 158 (0,40 g, 0,91 mmol) em DMSO (5,0 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas (até solubilização completa), de seguida se juntou 2-(clorometil)-2-metil-1,3- epoxipropano (110 μL, 1,0 mmol) e a m.r. foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a fração insolúvel foi filtrada, dissolvida em DCM, seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar 620 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 98/2/0,1 até 96/4/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 450 mg de um óleo incolor. O resíduo foi purificado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Fase móvel: 0,1% de NH4OH, 97% de DCM, 3% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 300 mg que foram purificados por SFC aquiral em (2- etilpiridina de 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 260 mg de Co. 163, um sólido branco (55%). Exemplo A163: Preparação do Co. 164

[00826] A uma suspensão de Co. 158 (300 mg, 0,683 mmol) em DMF (6 mL) à t.a. sob atmosfera de N2 foi adicionado NaH a 60% (41,0 mg, 1,02 mmol). A mistura foi agitada à t.a. até solubilização completa da mistura (2h). Adicionou-se então 2-bromo-N-metilacetamida (124 mg, 0,819 mmol) e se agitou a sol. à t.a. durante 3h. Adicionou-se EtOAc e água, e se separou a camada orgânica, lavou com uma sol. aq. sat. de NaCl (duas vezes), secou com MgSO4, separou por filtração e evaporou in vacuo. O resíduo (382 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 80% de DCM, 20% de iPrOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 222 mg de um filme incolor que cristalizou em repouso. O precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar um sólido branco (159 mg) de Co. 164 (46%). p.f.: 97°C e 157°C (DSC). Exemplo A164: Preparação do Co. 165a e Co. 165 a- Síntese do Co. 165a

[00827] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (55 mg, 1,4 mmol) a uma suspensão de Co. 158 (0,4 g, 0,91 mmol) em DMSO seco (5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou Boc-1-amino-2-bromoetano (224 mg, 1,0 mmol) e a m.r. foi agitada durante 3 dias. Adicionou-se água e a fração insolúvel foi filtrada, dissolvida em DCM e MeOH, seca com MgSO4 e evaporada à secura para dar 550 mg de Co. 165a como um material impuro (mistura com material de partida) que foi usado como tal na etapa reacional seguinte. b- Síntese de Co. 165:

[00828] A mixture of Co. 165a (550 mg, 0.94 mmol), HCl 3N (1.6 mL, 4.7 mmols), in ACN (17 mL) was stirred at 80°C for 2h. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (200 mL) e a mistura foi agitada à t.a. 15 min., extraída com DCM, seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 95/5/0,1 até 80/20/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 258 mg de um óleo incolor. Este óleo foi extraído em Et2O, concentrado e seco para dar origem a 210 mg de Co. 165, um sólido branco (46%). Exemplo A165: Preparação do Co. 166 a- Síntese do Int. 326:

[00829] Em um balão seco e sob atmosfera de N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 34 (12,6 g, 45 mol) e 4-metilpirimidina (4,6 g, 49 mmols) em THF seco (90 mL), e se tratou com LiHMDS (90 mL, 90 mol) gota- a-gota. Deixou-se a m.r. aquecer até à t.a. (durante 1h) e se agitou durante 17 horas a esta temperatura. A m.r. foi então vertida para dentro de uma sol. aq. a 10% de NH4Cl (400 mL). A mistura foi extraída com DCM, seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi extraído em Et2O e o sólido filtrado, lavado com Et2O e seco para dar origem a 13 g do Int. 326, um sólido amarelo (85%). b- Síntese do Int. 327:

[00830] A uma suspensão de 326 (13 g, 38 mmols) em ACN (135 mL) se adicionou DBU (5,6 mL, 38 mmols) e Diazoacetato de etila (6,7 mL, 64 mmols). A mistura foi aquecida durante 3h a 60°C, depois resfriada à t.a.. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo diluído em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs (2*500 mL), seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar 19 g de resíduo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 330 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel, de DCM/MeOH/ NH4OH, 100/0/0 até 97/3/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 7,16 g de Int. 327, um óleo marrom (43%), utilizado como tal na etapa seguinte. c- Síntese do Int. 328:

V

[00831] A uma suspensão de 327 (7,16 g, 16 mmols), Boc-Glicinol (3,9 g, 24 mmols) e Difenilfosfinopoliestireno (7,6 g, 24 mmols) em THF seco (210 mL) se adicionou DBAD (5,6 g, 24 mmols). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A sol. foi filtrada através de uma camada de Celite®, o polímero lavado com EtOAc e o filtrado evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 330 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 100/0/0 até 97/3/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 4,13 g de Int. 328, um sólido marrom (impuro). d- Síntese do Int. 329:

[00832] Uma solução de 328 (4,13 g, 7,1 mmols), e HCl 3N (11,8 mL, 35 mmols) em ACN (125 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (200 mL) e a mistura foi agitada à t.a. 15 min., extraída com DCM, seca, filtrada e concentrada para dar origem a 3,44 g de Int. 329, um óleo laranja (quant.). O resíduo foi usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Co. 166:

[00833] A uma sol. de 329 (3,44 g, 7,1 mmols) em MeOH (203 mL) foi adicionado Cs2CO3 (4,6 g, 14 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi filtrada. O sólido branco foi coletado, lavado com Et2O e seco para dar origem a 1,66 g de Co. 166, um sólido branco (53%). P.f. 268°C (dsc). Exemplo A166: Preparação do Co. 167 a- Síntese do Int. 330:

[00834] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (77 mg, 1,9 mmol) a uma suspensão de Co. 166 (0,56 g, 1,3 mmol) em DMF (7,6 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adici-onou (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,32 mL, 1,5 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar origem a 0,76 g de Int. 330, um óleo amarelo (quant. : 80% de Int. 330 e 20% de Co. 167). Esta mistura foi usada como tal na etapa de desproteção. b- Síntese de Co. 167:

[00835] Adicionou-se TBAF (1,5 mL, 1,5 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 330 (0,76 g, 1,3 mmol) em THF (12,5 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 25 g GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a um óleo incolor que foi cristalizado de Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,49 g de Co. 167 (80%). Exemplo A167: Preparação do Co. 168 a- Síntese do Int. 331:

[00836] Sob atmosfera de N2, se adicionou DBAD (10,3 g, 45 mmols) a uma sol. de éster metílico do ácido 4-hidroxibenzoico (6,9 g, 45 mmols), 29 (6,7 g, 45 mmols) e PPhs (11,8 g, 45 mmols) em THF (275 mL), e a m.r. foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi evaporada in vacuo para dar um óleo incolor (40 g) que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 330 g, GraceResolv™, fase mó-vel: heptano/EtOAc 85/15). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 20,2 g de um sólido branco. Este sólido foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, Fase móvel: 65% de Heptano, 2% de MeOH, 33% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 7,5 g de Int. 331, um sólido branco (59%). b- Síntese do Int. 332:

[00837] Em um balão seco e sob atmosfera de N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 331 (7,5 g, 26 mol) e 4-metilpirimidina (2,7 g, 29 mmols) em THF seco (53 mL),e se tratou com LiHMDS (53 mL, 53 mol) gota-a- gota. Deixou-se a m.r. aquecer até à t.a. (durante 1 h) e se agitou durante 17 horas a esta temperatura. A m.r. foi então vertida para dentro de uma sol. aq. a 10% de NH4Cl (300 mL). A mistura foi extraída com DCM, seca com MgSO4 e concentrada. O resíduo foi extraído em Et2O e o sólido filtrado, lavado com Et2O e seco para dar origem a 8,0 g do Int. 332, um sólido dourado (87%). Síntese do Int. 333:

[00838] A uma suspensão de 332 (8,0 g, 23 mmols) em ACN (73 mL) se adicionou DBU (5,9 mL, 39 mmols) e Diazoacetato de etila (3,9 mL, 37 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante 1h e depois resfriada à t.a.. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo diluído em DCM. A camada orgânica foi lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCOs, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo. O re-síduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 220 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de DCM/MeOH/NH4OH, 100/0/0 até 95/5/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 7,7 g de Int. 333, um óleo marrom (com impurezas). d- Síntese do Int. 334:

[00839] A uma suspensão de 333 (7,7 g, 17 mmols), Boc-Glicinol (3,1 g, 19 mmols) e Difenilfosfinoestireno (6,0 g, 19 mmols) em THF (226 mL) se adicionou DBAD (4,4 g, 19 mmols). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. A sol. foi filtrada através de uma camada de Celite®, e o polímero lavado com EtOAc e o filtrado evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 220 g Grace Resolv™, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 100/0/0 até 97/3/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 6,0 g de Int. 334, um óleo amarelo (59%). Síntese do Int. 335:

[00840] Uma solução de 334 (6,0 g, 10 mmols) e HCl 3N (17 mL, 51 mmols) em ACN (182 mL) foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura foi concentrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (200 mL) e a mistura foi agitada à t.a. 15 min., extraída com DCM, seca, filtrada e concentrada para dar origem a 4,2 g de Int. 335 (mist. de Int. 335 e Co. 168). O sólido vermelho obtido foi usado como tal na etapa seguinte. f- Síntese do Co. 168:

[00841] A uma sol. de 335 (4,2 g, 8,7 mmols) em MeOH (250 mL) foi adicionado Cs2CO3 (14 g, 43 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi filtrada. O sólido branco foi coletado, lavado com Et2O e seco para originar 2,6 g de um sólido branco (68%). Extraiu-se 300 mg de 2,6 g em DCM e se lavou duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi então seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar origem a um sólido branco que foi triturado em Et2O. O sólido branco foi filtrado e seco para dar origem a 250 mg de Co. 168, um sólido branco. p.f.: 254°C (dsc). Exemplo A168: Preparação do Co. 169 a- Síntese do Int. 336:

[00842] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (55 mg, 1,4 mmol) a uma suspensão de Co. 168 (0,40 g, 0,91 mmol) em DMF seca (5,4 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,23 mL, 0,1 mmol) e se agitou a m.r. durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar 0,47 g de Int. 336 (mistura de Int. 336 (30%) e Co. 169 (70%)). Esta mistura impura foi usada como tal na etapa de desproteção. b- Síntese de Co. 169:

[00843] Adicionou-se TBAF (0,95 mL, 0,95 mmol) gota-a-gota a uma sol. de mistura de 336 (0,47 g) em THF (7,7 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 25 g GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 340 mg de um óleo incolor. Este óleo foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 206 mg de sólido branco. O sólido foi triturado em Et2O, filtrado, lavado e seco para dar origem a 0,19 g de Co. 169, um sólido branco (50%). p.f.: 143°C (dsc). Exemplo A169: Preparação do Co. 170

[00844] A uma sol. de Co. 1 (133 mg, 0,303 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C foi adicionado pedaço-a-pedaço ácido 3- cloroperoxibenzoico (157 mg, 0,91 mmol). Deixou-se a m.r. aquecer à t.a. e se agitou durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com uma sol. a 10% de Na2CO3. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo (225 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 50 μm, 24 g, Grace, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 88 mg de Co. 170, um sólido branco (64%). Exemplo A170: Preparação do Co. 171

[00845] Adicionou-se LAH (98,5 mg, 2,59 mmols) a uma sol. de Co. 5 (200 mg, 0,432 mmol) em etilenoglicoldimetiléter (8 mL). A m.r. foi aquecida a 60°C durante 8h e inativada com água (100 μL, adição muito lenta) e uma sol. 3N de NaOH (100 μL). Adicionou-se Et2O e a mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O precipitado foi lavado com Et2O e o filtrado evaporado in vacuo para dar 330 mg de um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 50% de DCM, 50% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 118 mg de Co. 171, um sólido branco (49%). p.f. : 152°C (DSC). Exemplo A171: Preparação do Co. 172 ■ Primeiro Método

[00846] Uma sol. de Co. 4 (150 mg, 0,344 mmol) em THF seco (15 mL) foi tratada com LAH (52 mg, 1,37 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18h, depois inativada pela adição de água (75 μL, adição muito lenta), uma sol. 3N de NaOH (75 μL) e água (250 μL). A mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e o filtrado extraído em EtOAc, seco, filtrado e evaporado in vacuo para dar origem a 130 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 82 mg de Co. 172, um sólido branco (56%). p.f.: 215°C (DSC). ■ Segundo Método a- Síntese do Int. 337:

[00847] Tratou-se uma sol. de 2-piridin-4-il-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-α]pirazina (3,98 g, 19,9 mmols) em HOAc (80 mL) com N-bromossuccinimida (3,89 g, 21,9 mmols) e se agitou à t.a. durante duas horas. A mistura impura foi extraída com uma sol. de K2CO3 a 10% e diluída em DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. A mistura impura foi coevaporada com tolueno (2 vezes) para dar 8,11 g de um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em DCM e o precipitado que se formou filtrado para dar origem a 760 mg de Int. 337 como um sólido amarelo (14%). O filtrado foi concentrado in vacuo e purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 3,30 g de Int. 337, um sólido amarelo (59%). (Rendimento global: 73%). b- Síntese de Co. 172:

[00848] Em um tubo selado, uma mistura de 337 (379 mg, 1,36 mmol), 32 (951 mg, 2,72 mmols) e K3PO4 (1,15 g, 5,43 mmols) em 1,4- dioxano (7 mL) e H2O (2,4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (111 mg, 0,136 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo selado foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,30 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 350 mg de um sólido branco que foi triturado em Et2O. O sobrenadante foi removido e o sólido seco in vacuo para dar 320 mg. O produto foi purificado por LC prep. (em SiOH Esférica de 10 μm, 60 g, PharmPrep Merck, gradiente da fase móvel: de 98% de DCM, 2% de MeOH, até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 210 mg de Co. 172, um sólido branco (37 %). p.f. 209°C (DSC). Exemplo A172: Preparação do Co. 173

[00849] A uma sol. de Co. 1 (330 mg, 0,753 mmol) em THF seco (17 mL) se adicionou LAH (114 mg, 3,01 mmols) e a m.r. foi agitada durante 20h à t.a., depois inativada com a adição de água (214 μL, adição muito lenta), uma sol. 3N de NaOH (214 μL) e água (642 μL). A mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado, o bolo lavado com EtOAc e o filtrado evaporado in vacuo para dar origem a 300 mg de um sólido branco que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH de 100/0 a 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 185 mg de Co. 173, um sólido branco (58 %). p.f. 194°C (DSC). Exemplo A173: Preparação do Co. 174

[00850] Adicionou-se 2-bromo-N-metilacetamida (0,252 g, 1,66 mmol) a uma sol. de Co. 173 (0,4 g, 0,923 mmol) e K2CO3 (0,255 g, 1,85 mmol) em DMF (6 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 16h, e se adicionou então água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar 574 mg. O resíduo foi combinado com um outro lote (0,2 g de Co. 173 nas mesmas condições) e purificado por LC prep. em (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: 0,5% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente removido in vacuo para dar origem a 340 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para originar 279 mg de Co. 174 (40%). p.f.: 185°C (dsc). Exemplo A174: Preparação do Co. 175 a- Síntese do Int. 338:

[00851] Adicionou-se bromoacetato de etila (276 μL; 2,49 mmols) a uma sol. de Co. 173 (600 mg; 1,39 mmol) e K2CO3 (383 mg, 2,77 mmols) em DMF (9 mL) à r.t.. A m.r. foi então agitada a 55°C durante duas horas, e se adicionou então água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 850 mg de Int. 338, um óleo vermelho (impuro), que foi utilizado como tal na etapa reacional seguinte. b- Síntese de Co. 175:

[00852] Em um tubo selado, se aqueceu uma mistura de 338 (850 mg, 1,67 mmol), etanolamina (5,0 mL, 83,2 mmols), Cloridrato de magnésio (475 mg, 4,99 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) a 180°C usando micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 e 400 W durante 1h [tempo de espera fixo]. Adicionou-se água e EtOAc à mistura. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo (500 mg de um óleo marrom) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 280 mg de um óleo amarelo que foi diluído em uma quan-tidade mínima de MeOH e triturado em Et2O. O sobrenadante foi re-movido e o sólido formado seco in vacuo para dar origem a 250 mg de Co. 175, um sólido branco. p.f.: 189°C (DSC). Exemplo A175: Preparação do Co. 176 ■ Primeiro Método

[00853] Adicionou-se (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,133 mL; 0,612 mmol) a uma solução agitada de Co. 173 (200 mg, 0,471 mmol) e EtsN (0,131 mL; 0,942 mmol) em DMF (2,5 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 60°C durante 43h. De seguida, se adicionou mais (2- bromometóxi)-terc-butildimetilsilano (31 μL, 0,141 mmol) à t.a., e a m.r. foi agitada a 60°C durante 16h. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 250 mg de um óleo. De seguida, o óleo foi dissolvido em THF (3 mL), e se adicionou TBAF (0,942 mL, 0,942 mmol) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 4h. Diluiu-se o material impuro em uma mistura de MeOH/DCM 8/92, e se adicionou água. A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo (348 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo. Dissolveu-se o resíduo (307 mg) em uma mistura de MeOH/DCM 2/98, e se adicionou água. A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 108 mg de um sólido marrom pálido. O sólido foi dissolvido em EtOAc e se adicionou água. A fase orgânica foi separada, lavada com so- lução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evapo-rada in vacuo para dar origem a um óleo. O óleo foi triturado com uma sol. de pentano/MeOH 70/30, e os solventes foram removidos in vacuo para dar origem a 105 mg de Co. 176, um sólido marrom pálido (48%). " Segundo Método a- Síntese do Int. 339:

[00854] Adicionou-se (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (1,2 mL; 5,73 mmols) a uma solução agitada de 337 (1,00 g, 3,58 mmols) e EtsN (1 mL; 7,17 mmols) em DMF (20 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 60°C durante 18 horas. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,00 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Grace, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 1,00 g de um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 690 mg de Int. 339, um óleo incolor (44%). b- Síntese do Int. 340:

[00855] Em um tubo selado, uma mistura de 339 (400 mg, 0,914 mmol), 5 (644 mg, 1,83 mmol), K3PO4 (777 mg, 3,66 mmols) em 1,4- dioxano (4 mL) e H2O (1,4 mL) foi cuidadosamente purgado com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (75 mg, 91,4 μmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. O tubo selado foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,50 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 570 mg de Int. 340, um óleo laranja (quant.). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. c- Síntese do Co. 176:

[00856] Uma sol. de 340 (570 mg, 0,978 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com TBAF (1,20 mL, 1,17 mmol) e agitada a 0°C durante 4h. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 600 mg de um óleo marrom. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 275 mg de um óleo amarelo. Este óleo foi triturado em Et2O, e o precipitado seco in vacuo para dar origem a 275 mg de um sólido branco. O sólido branco foi diluído em DCN e Et2O e a sol. deixada a evaporar durante 4h, o sólido branco foi seco in vacuo para dar origem a 275 mg de Co. 176, um sólido laranja. p.f.: 150°C (DSC). Exemplo A176: Preparação do Co. 177

[00857] Adicionou-se 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (268 mg; 1,62 mmol) a uma sol. de Co. 173 (500 mg; 1,15 mmol) e K2CO3 (319 mg; 2,31 mmols) em DMF (7,5 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 55°C durante duas horas. Então se adicionou água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de coreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 170 mg de um sólido amarelo. Este sólido foi combinado com um outro lote (0,4 g de Co. 173 como reagente inicial nas mesmas condições), dissolvido em EtOH e evaporado in vacuo para dar uma espuma amarela que foi dissolvida em iPrOH (200 μL) para se obter um óleo espesso. O óleo espesso foi triturado à medida que se juntava lentamente Et2O. O sólido formado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado, lavado com Et2O, e seco in vacuo para dar origem a 190 mg de Co. 177, um sólido amarelo pálido (rendimento global: 15%). p.f.: 95°C (DSC). Exemplo A177: Preparação do Co. 178

[00858] Adicionou-se 2-bromo-N-isopropilacetamida (150 mg; 0,831 mmol) a uma sol. de Co. 173 (300 mg; 0,693 mmol) e K2CO3 (191 mg; 1,39 mmol) em DMF (5 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 55°C durante 2h e vertida para dentro de uma mistura de água e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (3x), seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo laranja. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Grace Resolv, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 180 mg de sólido branco. O sólido foi dissolvido em MeOH (1 mL) e deixou-se o MeOH evaporar lentamente durante a noite. O sólido foi esmagado e seco in vacuo para dar origem a 180 mg de Co. 178, um sólido branco (50%). p.f.: 188°C (DSC). Exemplo A178: Preparação do Co. 179

[00859] Adicionou-se uma sol. de 2-bromo-1-(1-pirrolidinil)-etanona (137 mg, 0,715 mmol) em DMF (0,5 mL) a uma sol. de Co. 173 (172 mg, 0,397 mmol) e K2CO3 (110 mg, 0,794 mmol) em DMF (2,5 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 17h, e se adicionou água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo (204 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a um sólido pegajoso. O sólido foi triturado com pentano, separado por filtração e seco para dar origem a 71 mg de Co. 179, um sólido amarelo pálido (33%). Exemplo A179: Preparação do Co. 180

[00860] Adicionou-se ácido láctico a 85% (61 μL, 0,693 mmol) a uma sol. com agitação de HATU (298 mg, 0,785 mmol) e DIPEA (143 μL, 0,831 mmol) em DCM (3,5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada à t.a. durante 65 min.. De seguida, se adicionou Co. 173 (200 mg, 0,462 mmol), e a mistura impura foi agitada durante 17h. Foram feitas outras adições de Ácido Láctico a 85% (40 μL, 0,462 mmol), HATU (211 mg, 0,555 mmol) e DIPEA (119 μL, 0,693 mmol) à t.a. sob N2, e a mistura foi agitada à t.a. durante 16h. De seguida, se adicionou água e uma mistura de MeOH/DCM (4/96). A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 256 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 171 mg de um sólido branco. Este sólido branco foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 128 mg de um sólido branco. Este resíduo foi purifi-cado por SFC aquiral (dietilaminopropila, 5 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo para dar um óleo incolor. O óleo foi triturado com pentano, e o solvente evaporado in vacuo para dar origem a 90 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por Fase reversa em (X-Bridge-C18 5 μm 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente de 70% de (sol. aq. de NHdHCOaa 0,5%), 30% de ACN até 100% de ACN). As frações puras foram coletadas e o solvente removido in vacuo para dar origem a um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em DCM e o solvente evaporado in vacuo. O restante sólido pegajoso foi triturado com pentano, e o solvente evaporado in vacuo para dar origem a 50 mg de Co. 180, um sólido branco (22%). Exemplo A180: Preparação do Co. 181

[00861] Adicionou-se DIPEA (0,203 mL, 1,18 mmol) a uma sol. agitada de Co. 173 (100 mg, 0,236 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C sob N2. De seguida, se adicionou cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)- acetila (88 mg, 0,471 mmol) a 0°C sob N2, e a mistura foi agitada à t.a. durante 16h. O material impuro foi inativado com água e extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo para fornecer 83 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por Fase reversa (X-Bridge-C18 5 μm 30*150 mm; Gradiente da fase móvel: de 50% de (sol. aq. de NH4HCO3 a 0,5%), 50% de MeOH até 100% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 55 mg de um óleo pálido. O sólido foi diluído com Et2O e de seguida concentrado in vacuo para dar origem a 53 mg de Co. 181, um sólido ceroso (44%). Exemplo A181: Preparação do Co. 182

[00862] Adicionou-se N-Boc-sarcosina (152 mg, 0,801 mmol) a uma sol. de CDI (130 mg, 0,801 mmol) em THF seco (1 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante 90 min. à t.a., e de seguida se adicionou durante 25 min. a uma sol. de Co. 173 (200 mg, 0,400 mmol) em THF (1,5 mL) à t.a. sob N2. A m.r. foi agitada durante 16h à t.a., e de seguida se adicionou lentamente à t.a. uma sol. com mais N-Boc-sarcosina (152 mg, 0,801 mmol) e CDI (130 mg, 0,801 mmol) em THF seco (1 mL). A m.r. foi agitada durante duas horas à t.a.. Adicionou-se TFA (1 mL, 26,1 mmols) à t.a., e a m.r. foi agitada durante 22 h. De seguida, se adicionou mais TFA (1 mL, 26,1 mmols), e a m.r. foi agitada durante 18 horas. De seguida, a m.r. foi aquecida a 80°C, e agitada durante 160 min. a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 9% de MeOH, 1% de NH3 aq.). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 158 mg de Co. 182, um sólido branco (80%). Exemplo A182: Preparação do Co. 183 a- Síntese do Int. 341:

[00863] A uma suspensão de 36 (396 mg, 0,902 mmol), 1-Boc-3- (Boc-amino)azetidino-3-metanol (300 mg, 0,992 mmol) e difenilfosfi- noestireno (601 mg, 1,80 mmol) em THF seco (8 mL) se adicionou DBAD (415 mg, 1,80 mmol). A mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas. Adicionou-se THF (4 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 18h, de seguida aquecida a 50°C durante 20h e refluxada durante 68h. A mistura impura foi então filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 1,26 g de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 50% de DCM, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 596 mg de Int. 341, uma espuma branca suja (91%). b- Síntese do Int. 342:

[00864] A uma sol. de 341 (596 mg, 0,823 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) se adicionou HCl 4N em dioxano (1,65 mL, 6,59 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante 18h e se adicionou HCl 4N em dioxano (0,823 mL, 3,29 mmols). A mistura foi agitada durante 4h e depois vertida para dentro de Et2O. O precipitado foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar origem a 470 mg de Int. 342, um sólido branco sujo (sal de HCl, rendimento quant.). Síntese do Co. 183:

[00865] A uma sol. de 342 (470 mg, 0,839 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado CS2CO3 (1,37 g, 4,20 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas. O solvente foi removido in vacuo e se adicionou água e DCM. As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, separadas por filtração e evaporadas in vacuo para dar origem a 334 mg de um sólido branco. Purificou-se 120 mg deste sólido por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, fase móvel: DCM/MeOH/NHs(aq.) 90/10/0,5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 108 mg de Co. 183, um sólido branco. p.f. 173°C (DSC). Exemplo A183: Preparação do Co. 184a e Co. 184 a- Síntese do Int. 343:

[00866] A uma sol. de 31 (1 mL, 6,63 mmols) em Et2O seco (20 mL) a 0°C foi adicionado gota-a-gota PBrs (620μL, 6,63 mmols). O banho de gelo foi removido e a m.r. agitada durante duas horas. De seguida, se adicionou cuidadosamente água à mistura e as camadas foram se-paradas. A orgânica foi lavada com sol. sat. de NaCl, seca (MgSO4) e evaporada in vacuo para dar origem a 1,38 g de Int. 343, um líquido incolor (99%). b- Síntese do Int. 344:

[00867] Sob N2, se tratou uma sol. de 4-bromo-3-fluorofenol (1,14 g, 5,94 mmols) em DMF (6 mL) com K2CO3 (903 mg, 6,54 mmols) e 343 (1,38 g, 6,54 mmols) e a m.r. foi agitada durante 18h à t.a.. Adicionou- se uma quantidade extra de 1-(bromometil)-4-ciclopropil-benzeno (0,125 g, 0,594 mmol), a m.r. foi agitada durante 4h e então extraída com água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (2x), seca (MgSO4), separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 2,40 g de um óleo incolor. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, fase móvel: DCM 100%). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,20 g de Int. 344, um sólido branco (63%, pureza de 90%). d- Síntese do Int. 345:

[00868] Em um tubo selado, uma mistura de 344 (1,20 g, 3,74 mmols), BisPin (1,10 g, 11,2 mmols) e KOAc (1,14 g, 4,48 mmols) em DME (11 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (306 mg, 0,374 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 17 horas a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,00 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 50 g, MERCK, Fase móvel: Heptano/EtOAc, gradiente de 100/0 até 90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 1,03 g de Int. 345, um óleo incolor (75%). d- Síntese do Int. 346:

[00869] Adicionou-se EtsN (180 μL, 1,29 mmol) a uma mistura de 337 (300 mg, 1,08 mmol) e Boc2O (281 mg, 1,29 mmol) em DCM (5 mL). A m.r. foi então agitada durante 3 h à t.a.. A sol. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com foCOsa 10% (2 vezes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 400 mg de Int. 346, um óleo laranja (98%). e- Síntese do Co. 184ª

[00870] Em um tubo selado, uma mistura de 346 (330 mg, 870 μmol), 345 (641 mg, 1,74 mmol), K3PO4 (739 mg, 3,48 mmols) em 1,4- dioxano (7 mL) e H2O (1,7 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (71 mg, 87,0 μmol) e a m.r. foi purgada com N2. O tubo selado foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 900 mg de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 370 mg de Co. 184a, um óleo amarelo (79%). f- Síntese do Co. 184:

[00871] Uma sol. de Co. 184a (370 mg, 684 μmol) em MeOH (10 mL) e HCl 3N (5 mL) foi agitada a 45°C durante 1h30. A sol. foi então inativada com NaHCOs sat. e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 250 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 127 mg de Co. 184, um sólido rosa (42%). p.f. 195°C e 339°C, polimorfo (DSC). Exemplo A184: Preparação do Co. 185

[00872] Uma sol. de Co. 48 (120 mg, 0,265 mmol) em THF seco (6 mL) foi tratada com LAH (40 mg, 1,06 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18h, depois inativada pela adição de água (75μL, adição muito lenta), uma sol. 3N de NaOH (75 μL) e água (190 μL). A mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado, o bolo lavado com EtOAc e o filtrado seco, filtrado e evaporado in vacuo para dar origem a 160 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 71 mg de um óleo incolor que foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para originar 71 mg de Co. 185, um sólido branco (61%). p.f.: 120°C (DSC). Exemplo A185: Preparação do Co. 186

[00873] Tratou-se uma sol. de Co. 3 (112 mg, 256 μmol) em THF seco (2 mL) com LAH (58 mg, 1,54 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18h, depois inativada sucessivamente pela adição de água (60μL, adição muito lenta), uma sol. 3N de NaOH (60 μL) e água (180 μL). A mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O bolo foi lavado com EtOAc, e o filtrado evaporado in vacuo para dar origem a 80 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 75 mg de Co. 186, um sólido branco (69%). p.f.: 195°C (DSC). Exemplo A186: Preparação do Co. 187 a- Síntese do Int. 348:

[00874] Em um tubo selado, uma mistura de 339 (240 mg, 549 μmol), 42 (406 mg, 1,10 mmol) e K3PO4 (466 mg, 2,20 mmols) em 1,4- dioxano (5 mL) e H2O (1,2 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (45 mg, 54,9 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo selado foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (duas ve-zes). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 500 mg de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 320 mg de Int. 348, um óleo laranja. A mistura foi usada como tal na etapa seguinte sem purificação adicional. b- Síntese de Co. 187:

[00875] Uma sol. de 348 (320 mg, 0,533 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com TBAF (640 μL, 0,639 mmol) e agitada a 0°C durante duas horas. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 350 mg de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 123 mg de um óleo amarelo. Este óleo foi diluído em pentano e evaporado in vacuo para dar origem a 123 mg de Co. 187, um sólido branco (46%). Exemplo A187: Preparação do Co. 188

[00876] Uma sol. de Co. 112 (195 mg, 0,457 mmol) em THF seco (12 mL) foi tratada com LAH (69 mg, 1,83 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas, depois inativada pela adição de água (100 μL, adição muito lenta), uma sol. 3N de NaOH (100 μL) e água (300 μL). A mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e o filtrado extraído em EtOAc e evaporado in vacuo para dar origem a 200 mg de um sólido branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 130 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado em Et2O e evaporado in vacuo para dar origem a 115 mg de Co. 188, um sólido branco (61%). p.f.: 192°C e 342°C (DSC- composto polimórfico). Exemplo A188: Preparação do Co. 189 a- Síntese do Int. 349:

[00877] A uma mistura de 36 (700 mg, 1,59 mmol), N-Boc-2-amino- 1-propanol (558 mg, 3,19 mmols) e difenilfosfinopoliestireno (1,06 g, 3,19 mmols) em THF seco (13 mL) se adicionou DBAD (734 mg, 3,19 mmols). A mistura foi agitada durante 2h à t.a., de seguida filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 2,00 g de óleo amarelo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 1,20 g de um óleo amarelo pálido. O resíduo foi purificado de novo por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 60% de DCM, 40% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 753 mg de Int. 349, uma espuma branca (79%). b- Síntese do Int. 350:

[00878] A uma sol. de 349 (753 mg, 1,26 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) se adicionou HCl 4N em dioxano (2,50 mL, 10,1 mmols). A sol. foi agitada à t.a. durante 18h, e de seguida vertida para dentro de Et2O. O sobrenadante foi removido e o restante sólido seco in vacuo. O resíduo foi triturado 3x em Et2O para dar origem a 686 mg de Int. 350, um sólido amarelo pálido (sal de HCl, rendimento quant.). Síntese do Co. 189:

[00879] A uma sol. de 350 (686 mg, 1,29 mmol) em MeOH (8 mL) foi adicionado CS2CO3 (2,10 g, 6,43 mmols), e a mistura foi agitada à t.a. durante 6h. O solvente foi removido in vacuo e se adicionou água (25 mL) e DCM (25 mL) ao resíduo. As camadas foram separadas e a camada aq. extraída com DCM (25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, separadas por filtração e evaporadas in vacuo para dar origem a 507 mg de um sólido branco. O resíduo foi triturado em Et2O e o sólido separado por filtração através de um filtro de vidro sinterizado para dar origem a 503 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado em uma mistura de DCM/EtOAc 90/10, separado por filtração através de um filtro de vidro sinterizado e seco para dar 315 mg de Co. 189, um sólido branco (54%). p.f.: 249°C (DSC). Exemplo A189: Preparação do Co. 190

[00880] Adicionou-se LAH (88,5 mg, 2,33 mmols) a uma sol. de Co. 189 (175 mg, 0,388 mmol) em THF (seco 30 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18h e se adicionou então LAH (44,2 mg, 1,17 mmol). A m.r. foi agitada durante mais 18h e inativada pela adição de água (145 μL, adição muito lenta) e de uma sol. 3N de NaOH (145 μL). Adicionou-se Et2O e a mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O precipitado foi lavado com Et2O e o filtrado evaporado in vacuo para dar 280 mg de um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 50% de DCM, 50% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 137 mg de Co. 190, um sólido branco (69%). p.f.: 166°C e 177°C (polimorfo, DSC). Exemplo A190: Preparação do Co. 191 e Co. 192 a- Síntese do Int. 351:

[00881] Adicionou-se (2-bromo-1-metiletóxi)(1,1- dimetiletil)dimetilsilano (2,59 g; 7,17 mmols) a uma sol. agitada de 337 (1,00 g; 3,58 mmols) e EtsN (1 mL; 7,17 mmols) em DMF (20 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 60°C durante 7 dias. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 350 mg de um óleo marrom. Adicionou-se à mistura uma quantidade extra de (2-bromo-1-metiletóxi)(1,1- dimetiletil)dimetilsilano (2,59 g, 7,17 mmols) e EtsN (1 mL, 7,17 mmols) em DMF (20 mL). A m.r. foi então agitada a 60°C durante 1 semana. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 4,47 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 640 mg de um óleo incolor. Este óleo foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (2x), seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 530 mg de Int. 351, um óleo incolor (33%). b- Síntese do Int. 352:

[00882] Em um tubo selado, uma mistura de 351 (530 mg, 1,17 mmol), 5 (827 mg, 2,35 mmols) e K3PO4 (997 mg, 4,70 mmols) em 1,4- dioxano (5 mL) e H2O (1,8 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (96 mg, 117 μmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. O tubo selado foi então selado e a m.r. agitada durante 17 horas a 80°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com H2O (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (2x). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,20 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 570 mg de Int. 352, um óleo laranja (82%). c- Síntese do Co. 191 & Co. 192

[00883] Uma sol. de 352 (576 mg, 0,965 mmol) em THF (9 mL) foi tratada com TBAF (1,2 mL, 1,16 mmol) e agitada a 0°C durante 1h, depois agitada à t.a. durante 18 horas. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solu ção saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 400 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 305 mg de sólido branco. O sólido foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 μm 250x20 mm, Fase móvel: 70% de CO2, 30% de uma mistura de EtOH/iPrOH 50/50 v/v). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 117 mg de Co. 191 como um sólido branco (25%, p.f.: 148°C (DSC)) e 116 mg de Co. 192 como um sólido branco (25%, p.f.: 151°C (DSC)). Co. 191: [α]d: -6,44° (589 nm, c 0,3105 % p/v, DMF, 20°C). Co. 192: [α]d: +6,85° (589 nm, c 0,292% p/v, DMF, 20°C). Exemplo A191: Preparação do Co. 193 a- Síntese do Int. 353:

[00884] Adicionou-se DBAD (1,1 g, 5,0 mmols) pedaço-a-pedaço a uma sol. de 11 (2,0 g, 4,5 mmols), N-(terc-butoxicarbonil)-O-(terc- butildimetilsilil)serinol (1,5 g, 5,0 mmols) e difenilfosfinopoliestireno (1,6 g, 5,0 mmols) em THF (53 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada du-rante a noite à t.a.. A mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®, lavada com EtOAc e concentrada para dar 4,7 g. O resíduo impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 35-40 μm, 120 g, GraceResolv™, fase móvel: heptano/EtOAc de 80/20 até 70/30. As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 2,41 g de Int. 353, um óleo incolor (73%). b- Síntese do Int. 354:

[00885] Agitou-se 353 (277 mg, 0,38 mmol) e HCl 3N (0,63 mL, 1,9 mmol) em ACN (6,7 mL) a 80°C durante duas horas. A mistura foi con-centrada, se adicionou NaHCOs aq. sat. (50 mL) e a mistura foi agitada à t.a. durante 15 min. Posteriormente, a mistura foi extraída com DCM, seca, filtrada e concentrada para dar 197 mg de Int. 354 (100%). Síntese do Co. 193:

[00886] A uma sol. de 354 (197 mg, 0,38 mmol) em MeOH (11 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,62 g, 1,9 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi concentrada e extraída em DCM, lavada uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O produto impuro foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 12 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de DCM/MeOH/NH4OH 97:3:0,1 até 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 146 mg de um sólido branco. O sólido foi lavado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 136 mg de Co. 193, um sólido branco (76%). p.f.: 254°C (dsc). Exemplo A192: Preparação do Co. 194 a- Síntese do Int. 355:

[00887] Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (64 μL; 0,83 mmol) gota-a-gota a uma sol. de Co. 193 (260 mg; 0,56 mmol) e EtsN (232 μL; 1,7 mmol) em DCM seco (5 mL) à t.a. sob atmosfera de N2. A m.r. foi agitada à t.a. durante uma hora. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente concentrado para dar 300 mg de Int. 355, um óleo incolor (99%). b- Síntese de Co. 194:

[00888] Em um frasco para micro-ondas, se agitou uma sol. 355 (240 mg, 0,44 mmol) em metilamina em THF 2M (4,4 mL, 8,8 mmols) a 80°C durante 3 dias. A mistura foi concentrada para dar 440 mg de um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: 0,5% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 46 mg que foram triturados em Et2O, e o sólido branco formado foi filtrado e seco para dar 23 mg de Co. 194, um pó branco (11%). p.f.: 230°C (dsc). Exemplo A193: Preparação do Co. 195

[00889] Em um frasco para micro-ondas, se agitou uma sol. de 355 (300 mg, 0,55 mmol) e 2-(metilamino)etanol (0,88 mL, 11 mmols) em THF (4,5 mL) a 80°C durante a noite. A mistura foi concentrada para dar 1,3 g de um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 15-40 μm, 300 g, Merck, Fase móvel: 0,5% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 105 mg que foram cristalizados de DIPE, filtrados e secos para dar 82 mg de Co. 195 (28%). p.f.: 193°C (dsc). Exemplo A194: Preparação do Co. 196 a- Síntese do Int. 356:

[00890] Adicionou-se sob N2, cloreto de terc-butildimetilsilila (0,12 g; 0,79 mmol) a uma sol. de Co. 193 (0,25 g; 0,53 mmol) e imidazol (0,11 g; 1,6 mmol) em DCM seco (5,1 mL) à t.a.. A mistura foi agitada à t.a. durante 4h. A mistura foi inativada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi decantada, lavada com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 320 mg de Int. 356 impuro, uma espuma branca (quant.). O produto impuro Int. 356 foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 357:

[00891] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (33 mg, 0,82 mmol) a uma suspensão de 356 (0,32 g, 0,55 mmol, 80%) em THF seco (3,1 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou Mel (51 μL, 0,82 mmol) e agitou durante 3 dias à t.a.. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM (3x), seca com MgSO4 e evaporada à secura, tendo dado 0,33 g de Int.357, um óleo amarelo pálido (quant.). O resíduo foi usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Co. 196:

[00892] Adicionou-se TBAF (2,2 mL, 2,2 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 357 (1,1 g, 1,8 mmol) em THF (18 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 40 g, Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, de 98/2/0,1 até 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 380 mg de um óleo incolor. O óleo foi purificado novamente por LC prep. (Fase estacionária: Sílica Sunfire de 5 μm 150x30,0 mm, Gradiente da fase Móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 1/90/10). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 230 mg de um sólido branco que foi triturado em DIPE. O sólido branco foi filtrado e seco para dar 175 mg de Co. 196 (20%). Exemplo A195: Preparação do Co. 197a e Co. 197 a- Síntese do Int. 358:

[00893] A uma mistura de 36 (350 mg, 0,796 mmol), 1-(Boc-amino)- 2-propanol (279 mg, 1,59 mmol) e difenilfosfinoestireno (531 mg, 1,59 mmol) em THF seco (6,50 mL) se adicionou DBAD (367 mg, 1,59 mmol). A mistura foi agitada durante 2h à t.a., de seguida filtrada através de um filtro de vidro sinterizado e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 1,00 g de óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 50 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 290 mg de Int. 358, um óleo incolor (61%). b- Síntese do Int. 359:

[00894] A uma sol. de 358 (290 mg, 0,486 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) se adicionou HCl 4N em dioxano (0,970 mL, 3,89 mmols). A sol. foi agitada à t.a. durante 18 horas. De seguida, se adicionou Et2O. O sobrenadante foi removido e o restante sólido seco in vacuo. O resíduo foi triturado 3x em Et2O, filtrado e seco para dar 248 mg de Int. 359, um sólido amarelo pálido (96%). Síntese do Co. 197a:

[00895] A uma sol. de 359 (248 mg, 0,465 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado CS2CO3 (758 mg, 2,33 mmols) e a mistura foi agitada à t.a. durante 6h. O solvente foi removido in vacuo e se adicionou água e DCM ao resíduo. As camadas foram separadas e a camada aq. foi extraída com DCM As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, separadas por filtração e evaporadas in vacuo para dar origem a 190 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado em Et2O e o sólido foi filtrado através de um filtro de vidro sinterizado para dar 140 mg de Co. 197a, um sólido branco (67%). d- Síntese do Co. 197:

[00896] Adicionou-se LAH (55,6 mg, 1,47 mmol) a uma sol. de Co. 197a(110 mg, 0,244 mmol) em THF seco (11 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante 18h e inativada com água (60 μL, adição muito lenta) e uma sol. 3N de NaOH (60 μL). Adicionou-se Et2O e a mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado. O precipitado foi lavado com Et2O e o filtrado evaporado in vacuo para dar 127 mg de um resíduo branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 10 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 117 mg. O resíduo foi novamente purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 10 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 50% de DCM, 50% de acetona). As frações puras foram coletadas e o solvente eva-porado até à secura para dar origem a 115 mg de um sólido branco. O sólido branco foi purificado por SFC aquiral em (dietilaminopropila 5 μm 150x21,2 mm, Fase móvel: iPrNH2/CO2/MeOH 0,3/70/30). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 65 mg de um óleo incolor que cristalizou para dar Co. 197 como um sólido amarelo (48%). p.f.: 153°C (DSC). Exemplo A196: Preparação do Co. 198 a- Síntese do Int. 361:

[00897] Adicionou-se 1-Boc-4-hidroxipiperidina (8 g, 39,7 mmols) a uma suspensão de NaH a 60% (2,8 g, 119 mmols) em THF (100 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 10 min., e se adicionou 8 (8,6 mL, 51,7 mmols) A mistura foi agitada à t.a. durante 16h. Adicionou-se água e EtOAc, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 40 g, MATREX, Fase móvel: 70% de Heptano, 30% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 12,4 g de Int. 361 (94%). b- Síntese do Int. 362:

[00898] Uma mistura de 361 (0,223 g, 0,67 mmol) e HCl 3N (0,89 mL, 2,68 mmols) em ACN (4 mL) foi aquecida a 60°C durante uma hora. Adicionou-se K2CO3 a 10% e EtOAc e a mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 150 mg de Int. 362 (96%). Síntese do Int. 363:

[00899] Em um tubo selado, se purgou 3 (1 g, 2,3 mmols), CuI (44 mg, 228 μmol), CS2CO3 (2,2 g, 6,8 mmols) e

[00900] 362 (610 mg, 2,6 mmols) em DMF (20 mL) com N2 (3x). De seguida, se adicionou 2-acetilciclo-hexanona (59,2 μL, 455 μmol), e a m.r. foi agitada a 100°C durante a noite. Adicionou-se água e EtOAc, e a mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar 540 mg de um 1° resíduo. A fase aquosa foi acidificada com HCl 3N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar 220 mg de um 2° resíduo. O 1° resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 20-45 μm, 40 g, MATREX, fase móvel: 85/15/1, DCM/MeOH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 22 mg de Int. 363 (1,7%). O 2° resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 20-45 μm, 40 g, MATREX, fase móvel: 85/15/1, DCM/MeOH/NH4OH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 22 mg de Int. 363 (1,7%). Ambas as frações foram combinadas para a etapa seguinte (44 mg de Int. 363; 3,4%). d- Síntese do Int. 364:

[00901] Uma mistura de 363 (27 mg, 47,9 μmol), HCl 3N (0,16 mL, 0,48 mmol), em ACN (2 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 h. Adicionou-se K2CO3 a 10% e a mistura foi agitada à t.a. durante duas horas. Extraiu-se a mistura com EtOAc, a camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura para dar 16 mg de Int. 364 impuro que foi usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Co. 198:

[00902] Agitou-se 364 (16 mg, 0,03 mmol), EDCI (8 mg, 0,05 mmol), HOBT (7 mg, 0,05 mmol) e NEt3 (14 μL, 0,1 mmol) em DCM (3 mL) à t.a. durante uma noite. Adicionou-se água e DCM, e a mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 4 g, GRACE, Fase móvel: 97/3 de DCM/MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 8 mg que foram purificados por LC prep. em (SiOH irregular de 20-45 μm, 4 g, GRACE, Fase móvel: 97/3 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 2 mg de Co. 198 (13%). Exemplo A197: Preparação do Co. 199 a- Síntese do Int. 365:

[00903] Adicionou-se KOH a 60% em H2O (30 mL, 321 mmols) a uma sol. agitada de 4'-isopropilacetofenona (10,00 g, 61,6 mmols) e 5- bromosalicilaldeído (13,6 g; 67,8 mmols) em EtOH (30 mL) a 0°C. A m.r. foi então agitada à t.a. durante 4h. A m.r. foi diluída em DCM e inativada com HCl 1N. O precipitado foi filtrado e lavado com água e DCM. O bolo foi seco in vacuo para dar 19,8 g de Int. 365, um sólido vermelho (93%). b- Síntese do Int. 366:

[00904] Adicionou-se 365 (10 g, 29,0 mmols) a uma sol. agitada de NaBH4 (1,64 g, 43,4 mmols) e cloreto de índio (3,20 g, 14,5 mmols) em ACN (120 mL) à t.a.. A m.r. foi então agitada à t.a. durante 4h. Adicionou-se MeOH (30 mL) e NaBH4 (2,2 g, 57,9 mmols) à mistura. A sol. foi então agitada 1h à t.a.. A sol. foi então evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em Et2O e lavado com água (2x). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 9,00 g de Int. 366 (89%). Síntese do Int. 367:

[00905] Adicionou-se DBAD (5,93 g, 25,8 mmols) a uma sol. agitada de 366 (6,00 g, 17,2 mmols) e PPhs sup. (8,05 g, 25,8 mmols) em DCM (70 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. Adicionou-se água à mistura e a sol. foi extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, Merck, Fase móvel: Heptano/EtOAc 95/5). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 3,14 g de Int. 367, um sólido branco (55%). d- Síntese do Int. 368:

[00906] Uma mistura de 367 (3,14 g, 9,48 mmols), BisPin (3,61 g, 14,2 mmols) e KOAc (2,79 g, 28,4 mmols) em DME (45 mL) foi cuida dosamente purgada com N2 Adicionou-se PdCh(dppf) (776 mg, 0,948 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 18h a 100°C. A m.r. foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a um sólido marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, Merck, Fase móvel: DCM 100%). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 4,15 g de Int. 368, um sólido amarelo (quant.). Síntese do Co. 199:

[00907] Tratou-se uma sol. de 4 (500 mg, 1,71 mmol) e 368 (1,29 g, 3,41 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (5 mL) com K3PO4 (1,09 g, 5,12 mmols) e se purgou com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (140 mg, 171 μmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (2x). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 900 mg de um sólido amarelo que foi recristalizado em EtOH. O precipitado que se formou após resfriamento foi filtrado, cole-tado e seco in vacuo para dar 500 mg de Co. 199 como um sólido branco (63%). Exemplo A198: Preparação do Co. 200 a- Síntese do Int. 369:

[00908] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (28 mg, 0,710 mmol) a uma suspensão de Co. 199 (220 mg, 0,474 mmol) em DMF (3,5 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (121 μL, 0,568 mmol) e agitou durante 18 horas. Adicionou-se água e K2CO3, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 300 mg de Int. 369, usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 200:

[00909] Adicionou-se TBAF (722 μL, 722 μmol) gota-a-gota a uma sol. de 369 (300 mg, 482 μmol, 80%) em THF (3 mL) à t.a. e a sol. foi agitada durante 18 horas. A mistura foi evaporada in vacuo para dar 250 mg de óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, MERCK, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 156 mg de Co. 200 como um sólido branco (64%). Exemplo A199: Preparação do Co. 201 a- Síntese do Int. 370:

[00910] Uma mistura de 2-bromo-1-(4-isopropilfenil)etanona (4,0 g; 16,6 mmols), 1,2-benzenodiol (1,83 g; 16,6 mmols) e EtsN (2,8 mL; 19,9 mmols) em iPrOH (40 mL) foi agitada a 70°C durante 4h. A mistura impura foi diluída em EtOAc, lavada com HCl 1M e água, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceRe-solv™, carregamento a seco, fase móvel: DCM 100%). As frações de-sejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,58 g de uma mistura de Int. 370, um óleo amarelo (35%; mistura de 1/2). A mistura foi usada como tal na etapa reacional seguinte. b- Síntese do Int. 371:

[00911] Tratou-se uma sol. de 370 (1,58 g, 5,85 mmols) em THF seco (10 mL) e MeOH (2 mL) com NaBH4 (884 mg, 23,4 mmols) e se agitou à t.a. durante 4 h. A m.r foi diluída em EtOAc e uma sol. aq. 1M de HCl. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar 1,66 g de Int. 371, um óleo amarelo (Quant.). Síntese do Int. 372:

[00912] Tratou-se uma sol. de 371 (1,66 g, 6,10 mmols) e PPhs (2,24 g, 8,53 mmols) em DCM (30 mL) com DBAD (1,97 g, 8,53 mmols) e se agitou à t.a. durante 17h. A m.r. foi vertida para dentro de uma sol. aq. 1M de HCl. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar 5,2 g de um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g, Grace, fase móvel: 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,59 g de Int. 372 como um óleo amarelo (Quant.). d- Síntese do Int. 373:

[00913] Tratou-se uma sol. de 372 (1,42 g, 5,58 mmols) em HOAc (30 mL) com NBS (0,994 g, 5,58 mmols) e se agitou a 60°C durante 17 horas. A m.r. foi diluída em DCM, lavada com uma sol. a 10% de K2CO3, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar 1,77 g de Int. 373 (95%; impuro), usado como tal na etapa seguinte sem qualquer purificação. e- Síntese do Int. 374:

[00914] Uma sol. agitada de 373 (1,77 g, 5,31 mmols), BisPin (2,02 g, 7,97 mmols) e KOAc (1,56 g, 15, ) em DME (30 mL) foi cuidadosamente purgada com N2 e se adicionou PdCh(dppf) (348 mg, 425 μmol). A m.r. foi purgada novamente com N2 e agitada durante 18h a 105°C. A m.r. foi vertida para dentro de EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e evaporada in vacuo para originar um resíduo preto. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g Grace, carre- gamento a seco, gradiente da fase móvel: de 90% de heptano, 10% de EtOAc, até 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,89 g de Int. 374 (94%, impuro), utilizado como tal na etapa seguinte sem qualquer puri-ficação. f- Síntese do Co. 201

[00915] Tratou-se uma sol. de 4 (899 mg, 3,07 mmols) e 374 (1,75 g, 4,60 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) e H2O (6 mL) com K3PO4 (1,30 g, 6,14 mmols) e se purgou com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (201 mg, 245 μmol) e a m.r. foi cuidadosamente purgada com N2. A mistura foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 25 min. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi vertida para dentro de água e de DCM/MeOH (98/2). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para originar um óleo preto. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 220 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar 1,47 g de uma espuma amarela (mistura de 2 isômeros). O resíduo foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: Chiralpak IA de 5 μm, 250*20 mm, Fase móvel: 55% de CO2, 45% de iPrOH). As frações puras foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 410 mg de produto que foram recristalizados de EtOH. O sólido branco foi coletado por filtração, lavado com Et2O e seco in vacuo para dar origem a 300 mg de Co. 201, um sólido branco (21%). p.f.: 290°C (DSC). Exemplo A200: Preparação do Co. 203 Primeiro Método: a- Síntese do Int. 375:

[00916] Sob N2, se tratou uma sol. de Co. 14 (211 mg, 0,445 mmol) em DMSO seco (4 mL) com NaH a 60% (27 mg, 0,667 mmol). A m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas. De seguida, se adicionou (2- bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,114 mL, 0,534 mmol) e a reação foi agitada à t.a. durante 17h. De seguida, se adicionou mais TBAF (0,222 mL, 0,222 mmol), e a m.r. foi agitada durante 2h à t.a.. A mistura foi vertida para dentro de EtOAc (150 mL) e lavada com solução saturada de cloreto de sódio (5x 40 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a 220 mg de Int. 375 como um resíduo marrom que foi utilizado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Co. 203:

[00917] Uma sol. de mistura de 375 (220 mg, 0,348 mmol) em THF (8 mL) foi tratada com TBAF (0,174 mL, 0,174 mmol) e se agitou à t.a. durante 72 h. A mistura impura foi então diluída em DCM, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para originar um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, GraceResolv™, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 115 mg de Co. 203 como um sólido branco sujo (64%). p.f.: 193°C (DSC). Segundo Método: a- Síntese do Int. 375: ■

[00918] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (3,4 g, 7,5 mmols), 66 (3,5 g, 9,0 mmols) e K3PO4 (6,4 g, 30 mmols) em 1,4- dioxano (33 mL) e H2O (11 mL) foi cuidadosamente purgadoa com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (620 mg, 0,75 mmol) e a m.r. foi purgada no-vamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (1x) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada através de uma camada de Celite® e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 120 g, GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 99/1/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 3,0 g de Int. 375, um óleo amarelo pálido (63%). b- Síntese do Co. 203 :

[00919] Adicionou-se TBAF (5,7 mL, 5,7 mmols) gota-a-gota a uma sol. de 375 (3,0 g, 4,7 mmols) em THF (46 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada (5,1 g) e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 80 g GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar um óleo incolor que foi triturado em Et2O. O sólido branco formado foi filtrado, lavado e seco para dar origem a 1,26 g de Co. 203, um sólido branco (51% de um primeiro lote). p.f.: 195°C (dsc). O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em Et2O, filtrado e seco para dar origem a 0,27 g de Co. 203 como um sólido branco (11%, segundo lote). p.f.: 197°C (dsc). Exemplo A201: Preparação do Co. 204 a- Síntese do Int. 376:

[00920] A uma sol. de 53 (10,0 g; 52,6 mmols) e 4-bromo-3- fluorofenol (10,0 g; 52,6 mmols) em DCM seco (265 mL) foram adicionados PPh3 (15,2 g; 57,8 mmols) e DBAD (13,3 g; 57,8 mmols) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 17h. De seguida, se adicionou EtOAc e solução saturada de cloreto de sódio, e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 50,9 g de um resíduo que foi filtrado através de sílica, lavando com uma sol. de EtOAc/Heptano (30:70) para dar 36,9 g de um sólido marrom pegajoso. Este sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 750 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 90% de Heptano, 10% de DCM até 60% de Heptano, 40% de DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado in vacuo para dar 13,8 g de Int. 376, um óleo pálido, como uma mistura que foi usada como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Int. 377:

[00921] Uma sol. de mistura de 376 (3,00 g, 8,26 mmols) em DCM (60 mL) foi resfriada a -78°C. Borbulhou-se O3 através da sol. (10 min.). O excesso de O3 foi removido (purga com N2) e se adicionou NaBH4 (1,25 g, 33,0 mmols) e EtOH (20 mL). A sol. foi aquecida à t.a. e agitada durante 4h. De seguida se adicionou água e DCM, e se lavou a camada orgânica (solução saturada de cloreto de sódio), secou (MgSO4), filtrou e evaporou in vacuo. O resíduo (3,2 g) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 120 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano até 60% de Heptano, 40% de EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 1,07 g de Int. 377, um óleo incolor (35%). Síntese do Int. 378:

[00922] Uma mistura de 377 (2,85 g, 7,76 mmols), BisPin (3,94 g, 15,5 mmols) e KOAc (2,29 g, 23,3 mmols) em DME (80 mL) foi cuida-dosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,635 g, 0,776 mmol) e a m.r. foi purgada com N2. A m.r. foi agitada a 100°C durante 18 horas. A m.r. foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 7,2 g de um sólido preto. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 220 g, Grace, Gradiente da fase móvel: 10% de EtOAc, 90% de Heptano, até 40% de EtOAc, 60% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 1,93 g de Int. 378 como um óleo pegajoso (60%).d- Síntese do Co. 204:

[00923] Uma mistura de 4 (280 mg, 0,955 mmol), 378 (0,652 g, 1,43 mmol) e K3PO4 (0,507 g, 2,39 mmols) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1,5 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (78 mg, 95,5 μmol). A mistura foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 25 min. [tempo de espera fixo]. De seguida, se adicionou uma sol. de DCM/MeOH (95:5) e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 620 mg de um sólido marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 40 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar 289 mg de um sólido bege pálido. O resíduo foi purificado por SFC aquiral (fase estacionária: 2-etilpiridina, 6 μm 150x30 mm, Fase móvel: 75% de CO2, 25% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 220 mg de Co. 204 como um sólido branco (46 %). p.f.: 223°C (DSC). Exemplo A202: Preparação do Co. 205 a- Síntese do Int. 379:

[00924] Uma mistura de 28 (0,680 g, 1,506 mmol), 378 (1,03 g, 2,26 mmols) e K3PO4 (0,959 g, 4,52 mmols) em 1,4-dioxano (9 mL) e H2O (3,5 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (0,123 g, 0,151 mmol). A mistura foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 25 min. [tempo de espera fixo]. De seguida, se adicionou uma sol. de DCM/MeOH (95:5) e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 2,20 g de um sólido marrom que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar 800 mg de Int. 379, que foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese de Co. 205:

[00925] Adicionou-se TBAF (0,858 mL, 0,858 mmol) a uma sol. agitada de 379 (800 mg, 0,850 mmol) em THF (11 mL) a 0°C, e a m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas. A mistura impura foi diluída com água e uma sol. de DCM/MeOH (96/4). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 690 mg de um sólido. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 30 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 91% de DCM, 9% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar 412 mg de um sólido branco. O sólido foi triturado com DIPE, separado por filtração, lavado com Et2O e seco in vacuo para originar 385 mg de um sólido sólido branco que foi solubilizado em MeOH (1 mL). O solvente foi deixado a evaporar lentamente para dar origem a 374 mg de Co. 205, um sólido branco cristalino (81%). p.f.: 151°C (DSC). Exemplo A203: Preparação do Co. 206 a- Síntese do Int. 380: a- Síntese do Int. 380:

[00926] A uma suspensão de álcool 4-(trifluorometóxi)-benzílico (1 mL, 10,4 mmols), 4-bromo-3-fluorofenol (1,58 g, 8,28 mmols) e DBAD (1,9 g, 8,28 mmols) em DCM seco (20 mL) se adicionou PPhs sup. (2,59 g, 8,28 mmols) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. A fração insolúvel foi filtrada através de Celite® e lavada com DCM. Adicionou-se água e a camada orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada. O resíduo (4,24 g) foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g Grace, Fase móvel: Heptano/EtOAc 98/2). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar 1,76 g de Int. 380 (70%). b- Síntese do Int. 381:

[00927] Em um tubo selado, uma mistura de 380 (1,82 g, 4,98 mmols), BisPin (1,9 g, 7,47 mmols), KOAc (1,47 g, 14,9 mmols) em DME (20 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (0,122 g, 0,15 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Após arrefecimento, adicionou-se água fria, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar 3,3 g. O resíduo foi purificado por LC prep. em (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, Fase móvel: 90/10 Heptano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura para dar origem a 495 mg de Int. 381 (24%). Síntese do Int. 382:

[00928] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 28 (0,7 g, 1,55 mmol), 381 (0,799 g, 1,94 mmol) e K3PO4 (1,32 g, 6,2 mmols) em 1,4-dioxano (6,8 mL) e H2O (2,4 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (127 mg, 0,16 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc e lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,65 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 30 μm, 40 g, Inter- chim, fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 717 mg de Int. 382 (70%). d- Síntese do Co. 206:

[00929] Adicionou-se TBAF (1,3 mL, 1,3 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 382 (715 mg, 1,09 mmol) em THF (11 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante 3h à t.a.. Adicionaram-se EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada à secura para dar origem a 646 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 24 g, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 421 mg que foram cris- talizados de DIPE, filtrados e secos para dar 390 mg de Co. 206 (66%). p.f.: 140°C (dsc). Exemplo A204: Preparação do Co. 207 a- Síntese do Int. 383:

F

[00930] Adicionou-se DBAD (3,14 g, 13,7 mmols) a uma mistura de éster pinacólico do ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzenoborônico (2,50 g, 10,5 mmols), 6-ciclopropil-3-piridinometanol (2,04 g, 13,6 mmols) e PPh3 (3,58 g, 13,7 mmols) em THF seco (75 mL), e a m.r. foi agitada sob N2 durante 20h à t.a.. A mistura impura foi diluída com EtOAc e água, e a camada orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 12,8 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 330 g Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 40% de EtOAc, 60% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 3,1 g de Int. 383, um óleo incolor (76%). b- Síntese do Int. 384:

[00931] Adicionou-se PdCh(dppf) (0,109 g, 0,133 mmol) a uma sol. agitada de 28 (0,600 g, 1,33 mmol), 383 (1,03 g, 2,66 mmols) e K3PO4 (0,846 g, 3,99 mmols) em 1,4-dioxano (7,5 mL) e H2O (2,5 mL) à t.a. sob N2. A mistura resultante foi agitada a 120°C usando um microondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. O material impuro foi diluído com DCM e água, e a camada orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 1,9 g de um óleo escuro. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até MeOH/DCM 8/92). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar 796 mg de Int. 384, um óleo que foi usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Co. 207:

[00932] A uma sol. agitada de 384 (796 mg, 0,973 mmol) em C (10 mL) a 0°C foi adicionado TBAF (0,982 mL, 0,982 mmol), e a m.r. foi agitada a 0°C durante 3h. A mistura impura foi diluída com água e uma sol. de DCM/MeOH (95/5). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 490 mg de um óleo. Este óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 40 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar 410 mg de um sólido rosa pegajoso que foi cristalizado de MeOH e triturado em uma mistura de Et2O/MeOH (3/1). Os solventes foram evaporados in vacuo e o sólido obtido seco sob alto vácuo a 55°C para dar origem a 360 mg de um sólido branco que foi recristali- zado em EtOH, filtrado através de um filtro de vidro sinterizado e seco in vacuo para dar 234 mg de um sólido branco que foi triturado com Et2O, e o solvente foi evaporado in vacuo para dar origem a 156 mg de um sólido branco que foi seco in vacuo a 50°C durante 20 horas para originar 145 mg de Co. 207 como um sólido branco (30%). Exemplo A205: Preparação do Co. 208a e Co. 208 a- Síntese do Co. 208ª

[00933] 277 (800 mg, 1,96 mmol), 383 (1,04 g, 2,95 mmols) e K3PO4 (1,25 g, 5,89 mmols) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (4 mL) foram purgados com N2 durante 10 min. De seguida, se adicionou PdCh(dppf) (161 mg, 0,196 mmol) e purgou com N2 durante 10 min.. A mistura resultante foi agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 30 min. [tempo de espera fixo]. A mistura foi diluída em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar origem a 1,20 g de Co. 208a, um óleo marrom (quant.). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. b- Síntese de Co. 208:

[00934] Aqueceu-se Co. 208a (1,08 g, 1,90 mmol) e HCl 3N (3,16 mL, 9,48 mmols) em 1,4-dioxano (40 mL) a 80°C durante 30 min. A mistura foi inativada com uma sol. de K2CO3 a 10% e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 880 mg de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações desejadas foram cole- tadas e o solvente evaporado para dar 570 mg de um sólido marrom (57%). O sólido foi recristalizado em EtOH para dar 450 mg de um sólido cinzento que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 410 mg de sólido branco. O sólido foi recristalizado em EtOH três vezes para dar 228 mg de Co. 208 como um sólido branco (23%). p.f.: 116°C e 126°C (DSC). Exemplo A206: Preparação do Co. 209 a- Síntese do Int. 386:

[00935] Agitou-se uma mistura de 337 (600 mg, 2,15 mmols), 2- bromo-N-metil-acetamida (392 mg, 2,58 mmols) e K2CO3 (743 mg, 5,37 mmols) em DMF (8 mL) durante duas horas a 55°C. A m.r. foi então vertida para dentro de DCM e água. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 1540 μm, 40 g, Gotech, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 314 mg de Int. 386, um sólido amarelo (42%). b- Síntese de Co. 209:

[00936] Uma mistura de 386 (314 mg, 0,897 mmol), 42 (664 mg, 1,79 mmol) e K3PO4 (571 mg, 2,69 mmols) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (4 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (73 mg, 93,8 μmol). A mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 35 min. [tempo de espera fixo]. A m.r. foi então vertida para dentro de DCM e água. A camada orgânica foi separada. A camada aq. foi extraída novamente com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e evaporadas in vacuo para originar um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, GraceResolv™, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado para dar 240 mg de um sólido cinzento. O sólido foi combinado com um outro lote (reagente inicial 386, 280 mg, nas mesmas condições reacionais) e purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 94% de DCM, 6% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 280 mg de sólido branco sujo. O sólido foi dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH e se deixou evaporar lentamente durante a noite. O resíduo foi raspado em Et2O para se obter um sólido branco em suspensão. A suspensão foi separada por filtração e o precipitado branco lavado com Et2O e seco in vacuo para dar 238 mg de Co. 209 como um sólido branco (rendimento global: 27%). p.f.: 175°C, 159°C (polimorfo, DSC). Exemplo A207: Preparação do Co. 210a e Co. 210 a- Síntese do Co. 210a:

[00937] Adicionou-se bromoacetonitrila (43 μL; 0,601 mmol) a uma suspensão agitada de Co. 173 (250 mg; 0,501 mmol) e K2CO3 (104 mg, 0,751 mmol) em DMF (3 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 16h, e de seguida diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 289 mg de Co. 210a, um sólido amarelo pálido (quant. pureza de 85%). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. b- Síntese do Co. 210 :

marato

[00938] Adicionou-se LAH (59 mg, 1,55 mmol) a uma sol. agitada de Co. 210a (240 mg, 0,518 mmol) em THF (4,5 mL) sob N2 a 0°C. A m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas. De seguida, a mistura impura foi inativada pela adição de água (60 μL, adição muito lenta), uma sol. 3N de NaOH (60 μL) e água (190 μL). A mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado, o bolo lavado com EtOAc e o filtrado evaporado in vacuo para dar origem a 194 mg de um óleo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 9% de MeOH, 1% de NH4OH). As frações foram combinadas e o solvente removido in vacuo para fornecer 108 mg de um óleo amarelo pálido. De seguida, se adicionou MeOH (2 mL) e ácido fumárico (25 mg, 0,215 mmol), e o solvente foi removido in vacuo para dar origem a um sólido pegajoso. O sólido foi triturado com Et2O, e o solvente removido in vacuo para dar origem a 130 mg de Co. 210, um sólido marrom pálido (45%; sal de fumarato (0,79 eq. de fumarato)). p.f.: 197°C (DSC). Exemplo A208: Preparação do Co. 211

[00939] Uma mistura de 98 (152 mg, 0,495 mmol), 129 (350 mg, 0,990 mmol) e K3PO4 (420 mg, 1,98 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PCy3 (28 mg, 99,0 μmol) e Pd(OAc)2 (11 mg, 49,5 μmol), e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada durante 67h a 80°C. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar um sólido que foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Grace, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH de 100/0 até 91/9). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar 261 mg de um sólido. O sólido foi purificado por trituração com pentano para dar origem a 206 mg de um sólido. Este sólido foi purificado por SFC aquiral (2-etilpiridina de 6 μm, 150x21,2 mm. Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH). As frações desejadas foram isoladas e evaporadas in vacuo para dar origem a 161 mg de Co. 211 como um sólido branco (72%). p.f.: 57°C (DSC). Exemplo A209: Preparação do Co. 212 a- síntese do Int. 388:

[00940] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (48 mg, 1,2 mmol) a uma suspensão de Co. 71 (0,35 g, 0,80 mmol) em DMF seca (4,7 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se adicionou (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,20 mL, 0,96 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar 0,45 g de Int. 388, um óleo amarelo. Esta mistura impura foi usada como tal na etapa seguin te. b- Síntese de Co. 212:

[00941] Adicionou-se TBAF (0,9 mL, 0,9 mmol) gota-a-gota a uma sol. de 388 (0,45 g, 0,75 mmol) em THF (7,4 mL) à t.a.. A mistura foi agitada durante a noite à t.a.. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por LC prep. (SiOH regular de 30 μm, 25 g GraceResolv™, fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH, 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 350 mg de um óleo incolor que foi triturado em Et2O. O sólido branco formado foi fil-trado, lavado e seco para dar 175 mg de Co. 212, um sólido branco (48%). p.f.: polimorfo 138°C, 161°C (polimorfo, dsc). Exemplo A210: Preparação do Co. 213

[00942] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (48 mg, 1,2 mmol) a uma suspensão de Co. 71 (0,35 g, 0,80 mmol) em DMF seca (4,7 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou 2-bromoetil-metilsulfona (164 mg, 0,88 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em EtOAc e lavado 5x com solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar 0,30 g. O sólido branco obtido foi triturado em Et2O, filtrado e seco para dar 296 mg de Co. 213, um pó branco (68%). p.f.: 200°C (dsc). Exemplo A211: Preparação do Co. 214

[00943] Adicionou-se lentamente NaH a 60% (57 mg, 1,4 mmol) a uma suspensão de Co. 158 (0,42 g, 0,96 mmol) em DMSO (5,2 mL) à t.a. sob N2. A mistura foi agitada durante duas horas, de seguida se juntou Mel (65 μL, 1 mmol) e agitou durante a noite. Adicionou-se água e a fração insolúvel foi filtrada, dissolvida em DCM e MeOH, seca com MgSO4 e evaporada à secura. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 30 μm, 25 g Interchim, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH/NH4OH de 98/2/0,1 até 96/4/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 372 mg de um óleo incolor que foi cristalizado de Et2O, filtrado e seco para originar 283 mg de Co. 214 como um sólido branco (65%). p.f.: 160°C (dsc). Exemplo A212: Preparação do Co. 215

[00944] Adicionou-se (SP-4-4)-[2-[2-(amino-K N )etil]fenil- K C ]cloro[diciclo-hexil[3,6-dimetóxi-2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2- il]fosfina-K P]-paládio (BrettPhos Paladaciclo) (260 mg, 0,33 mmol) a uma suspensão desgaseificada de 98 (500 mg, 1,6 mmol), 4-[(4- isopropilfenil)metoxyi]piperidina (362) (417 mg, 1,8 mmol), e NaOtBu (469 mg, 4,9 mmols) em tolueno (10 mL). A m.r. foi aquecida a 90°C durante um fim de semana. Adicionou-se água e EtOAc, e a mistura foi filtrada através de uma camada de Celite®. O filtrado foi extraído, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 20-45 μm, 40 g, MATREX, fase móvel: 70/29/1 de tolueno/iPrOH/NH4OH). As frações foram coletadas e o solvente evaporado à secura. O resíduo foi purificado novamente por LC prep. (irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, Fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas. O resíduo foi cristalizado de Et2O, o sólido separado por filtração e seco para dar origem a 40 mg de Co. 215 (5,3%). p.f.: 140°C (dsc). Exemplo A213: Preparação do Co. 216 a- Síntese do Int. 391:

[00945] A uma sol. de 2-metóxi-4-isopropil-benzenometanol (3,14 g, 17,4 mmols), 7 (3,8 g, 17,4 mmols) e PPhs (5 g, 19,2 mmols) em DCM seco (120 mL) foi adicionado DBAD (4,4 g, 19,2 mmols), e a m.r. agitada à t.a. durante 15h. A mistura foi vertida para dentro de água. A camada orgânica foi extraída, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura. O resíduo foi extraído em heptano, agitado durante 1,5h e filtrado. O filtrado foi purificado por LC prep. (120 g de SiOH irregular de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel: de 100% de heptano até 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar 2,26 g de Int. 391 (34%). b- Síntese de Co. 216:

[00946] Uma mistura de 4 (0,5 g, 1,7 mmol), 391 (0,72 g, 1,9 mmol), K3PO4 (1,45 g, 6,8 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2,7 mL) foi purgada com N2 durante 15 min. De seguida, se adicionou PdCh(dppf) (0,14 g, 0,17 mmol) e purgou novamente durante 10 min.. A mistura foi aquecida a 80°C durante 15h e resfriada à t.a.. A mistura foi vertida para dentro de água, e se adicionou K2CO3 e EtOAc. A fração insolúvel foi filtrada e a camada orgânica extraída, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar 1g. O resíduo foi purificado por LC prep. (40 g de SiOH irregular de 35-40 μm, GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de CH3OH, 0,1% de NH4OH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura pa- ra dar origem a 510 mg que foram cristalizados de MeOH, filtrados e secos para dar 439 mg de Co. 216 (55%). p.f.: 200°C (dsc). Exemplo A214: Preparação do Co. 217 a- Síntese do Int. 392:

[00947] Adicionou-se EDCI (1,2 g, 6,2 mmols) a uma sol. de ácido a-hidróxi-4-(1-metiletil)benzenoacético (0,8 g, 4,1 mmols), HOBT (0,8 g, 6,2 mmols), DIPEA (1 mL, 6,2 mmols) e metilamina (0,46 mL, 5,3 mmols) em DCM (25 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 8 h. Adicionou-se água e DCM, e se extraiu a mistura. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, GraceResolv™, Fase móvel: 98/2 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 500 mg de Int. 392 (59%). b- Síntese do Int. 393:

[00948] Tratou-se uma sol. de 392 (500 mg, 2,40 mmols), 7 (690 mg, 3,12 mmols) e PPh3 (759 mg, 2,89 mmols) em DCM seco (12 mL) com DBAD (666 mg, 2,89 mmols) e se agitou à t.a. durante 19h. De seguida, se adicionou EtOAc e solução saturada de cloreto de sódio, e se separou a camada orgânica, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 120 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de heptano a 70% de heptano, 30% de EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 320 mg do Int. 393, usado como tal na etapa seguinte. Síntese do Co. 217:

[00949] Uma mistura de 4 (327 mg, 1,12 mmol), 393 (305 mg, 0,7 mmol) e K3PO4 (395 mg, 1,9 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e H2O (1,5 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (71 mg, 86 mmols). A mistura foi purgada com N2, e agitada a 120°C usando um microondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 20 min. [tempo de espera fixo]. De seguida, se adicionou uma sol. de DCM/MeOH 95/5 e água. A camada orgânica foi separada, lavada (solução saturada de cloreto de sódio), separada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 24 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 93% de DCM, 7% de MeOH). As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar 110 mg. O resíduo foi cristalizado de Et2O e o precipitado separado por filtração e seco para dar 92 mg de Co. 217 (25%). Exemplo A215: Preparação do Co. 218 Síntese do Int. 394:

[00950] Adicionou-se lentamente EDCI (1,2 g, 6,2 mmols) e HOBT (0,8 g, 6,2 mmols) a uma mistura de Ácido hidróxi(4- isopropilfenil)acético (0,8 g, 4,1 mmols), DIPEA (1 mL, 6,2 mmols), etanolamina (0,3 mL, 5,3 mmols) em DCM (25 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 24h. Adicionaram-se água e DCM. A mistura foi extraída, a camada orgânica separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g GraceResolv™, Fase móvel: 98/2 de DCM/MeOH). As frações puras foram coletadas e evaporadas à secura para dar origem a 400 mg de Int. 394 (41%). b- Síntese do Int. 395:

[00951] Adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsilila (0,28 g, 1,8 mmol) a uma sol. de 394 (400 mg, 1,7 mmol) e imidazol (0,15 g, 2,2 mmols) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à t.a. por uma noite. Adicionou-se água e DCM, e a mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, GraceResolv™, Fase móvel: 70% de Heptano, 30% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura para dar origem a 220 mg de Int. 395 (37%). Síntese do Int. 396:

[00952] Desgaseificou-se uma sol. de 395 (185 mg, 0,5 mmol), 7 (150 mg, 0,7 mmol) e PPhs (207 mg, 0,8 mmol) em THF seco (5 mL) sob N2 e, de seguida, se tratou com DBAD (181 mg, 0,8 mmol) e se agitou à t.a. durante 19h. Adicionou-se DCM e solução saturada de cloreto de sódio, e se separou a camada orgânica, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel de 100% de heptano a 70% de heptano, 30% de EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar origem a 130 mg de Int. 396 (45%, pureza de 80%). O produto foi usa- do como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Int. 397:

[00953] Uma mistura de 4 (103 mg, 0,3 mmol), 396 (130 mg, 0,23 mmol) e K3PO4 (124 mg, 0,6 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e H2O (0,6 mL) foi purgada com N2. Então, se adicionou PdCh(dppf) (23 mg, 28 mmols). A mistura foi purgada novamente com N2 e agitada a 110°C durante a noite. Adicionou-se água e DCM, e a mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar 81 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica esférica nua de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase Móvel: de 70% de Heptano, 2% de MeOH (+10% de NH4OH), 28% de EtOAc até 20% de MeOH (+10% de NH4OH), 80% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e evaporadas para dar 21 mg de Int. 397 (14%). e- Síntese do Co. 218:

[00954] Agitou-se 397 (21 mg, 0,033 mmol) e TBAF (49 μL, 0,049 mmol) em THF (5 mL) à t.a. durante a noite. A mistura foi evaporada à secura e purificada por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 20-45 μm, 24 g, MATREX, Fase móvel: 95/5/0,1, DCM/MeOH/NH4OH). As frações puras foram combinadas e evaporadas à secura para dar 15 mg. O resíduo foi purificado por Fase reversa (Fase estacionária: X- Bridge-C18 5 μm 30*150 mm; Gradiente da fase móvel: de 90% de (sol. aq. de NH4HCO3 a 0,5%), 10% de ACN até 100% de ACN). As frações puras foram combinadas e evaporadas à secura. O resíduo foi extraído em Et2O e o precipitado separado por filtração e seco para dar 14 mg de Co. 218 (81%). Exemplo A216: Preparação do Co. 219a e Co. 219 a- Síntese do Int. 398:

[00955] Adicionou-se LAH bis(THF) em Tolueno (15,9 mL, 15,9 mmols) a uma suspensão com agitação de 320 (4,65 g, 7,94 mmols) em THF seco (70 mL) sob N2 a -50°C. A m.r. foi agitada a -50°C durante 20 min., e depois inativada cuidadosamente com água (3 mL), uma sol. 3M de NaOH (3 mL) e água (9 mL). Adicionou-se EtOAc, e a mistura impura foi filtrada através de um filtro de vidro sinterizado, o bolo lavado com EtOAc e o filtrado evaporado in vacuo para dar origem a 4,30 g de Int. 398, um sólido marrom pálido (100%). b- Síntese do Int. 399:

[00956] Adicionou-se EtsN (0,679 mL, 4,89 mmols) e cloreto de me- tanossulfonila (0,354 mL, 4,58 mmols) a uma sol. agitada de 398 (1,66 g, 3,05 mmols) em DCM seco (35 mL) a 0°C. A m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. De seguida, se adicionou uma sol. sat. de NaHCOβ e DCM, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, separou, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo para dar origem a 1,76 g de Int. 399, um sólido marrom (quant.). c- Síntese do Co. 219ª

[00957] Adicionou-se NaH a 60% (250 mg, 6,26 mmols) a uma sol. agitada de 399 (1,76 g, 3,13 mmols) em DMF seca (32 mL) a 0°C sob N2. A m.r. foi agitada à t.a. durante duas horas. De seguida, se adicionou água e EtOAc, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo para dar origem a 1,59 g de Co. 219a, um sólido marrom. O produto foi usado como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Co. 219:

[00958] Adicionou-se HCl 3N (4 mL) a uma sol. agitada de Co. 219a(1,59 g, 2,57 mmols) em ACN (20 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 50°C durante 3h. Adicionou-se EtOAc e água, e se lavou a camada orgânica com solução saturada de cloreto de sódio, secou com MgSO4, filtrou e evaporou in vacuo para dar origem a 910 mg de um sólido marrom. Purificou-se 310 mg de 910 mg por LC prep. (SiOH regular, 50 μm, 12 g, Grace, fase móvel: 100% de DCM até 88% de DCM, 12% de MeOH). As frações contendo o Co. desejado foram evaporadas in vacuo para dar origem a 60 mg de um sólido amarelo pálido pegajoso. O sólido foi triturado em uma mistura de pentano/Et2O (1:1), e os solventes foram removidos para dar origem a 48 mg de Co. 219 como um sólido branco. p.f.: 150°C (DSC). Exemplo A217: Preparação do Co. 220

[00959]

[00960] Adicionou-se (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,214 mL; 0,987 mmol) a uma sol. agitada de Co. 219 (280 mg, 0,658 mmol) e EtsN (0,183 mL; 1,32 mmol) em DMF (4 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 60°C durante 22 horas. O material impuro foi dissolvido em água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 386 mg de um óleo. O óleo foi dissolvido em THF (4,5 mL), e se adicionou TBAF (1,32 mL, 1,32 mmol) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 16h. Diluiu-se o material impuro em uma mistura de DCM/MeOH (92/8), e se adicionou água. A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio (2x), seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar 260 mg de um sólido marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, Gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido in vacuo para dar 18 mg de Co. 220 como um sólido pegajoso (6%). Exemplo A218: Preparação do Co. 221 Síntese do Int. 401:

[00961] Adicionou-se bromoacetato de etila (0,117 mL, 1,06 mmol) a uma sol. de Co. 219 (300 mg; 0,705 mmol) e K2CO3 (175 mg, 1,27 mmol) em DMF (4,5 mL) à t.a.. A m.r. foi então agitada a 55°C durante 4h, e se adicionou então água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar origem a 312 mg de Int. 401, um óleo vermelho (74%, pureza de 85%). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. b- Síntese de Co. 221:

[00962] Adicionou-se triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD) (51 mg, 0,357 mmol) e metilamina 2M em THF (0,668 mL, 1,34 mmol) a uma sol. agitada de 401 (228 mg, 0,446 mmol) em tolueno seco (8 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 50°C durante 80 min., e se adicionou então EtOAc e sol. de NH4Cl sat.. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 198 mg de um sólido marrom. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH regular de 50 μm, 12 g, Grace, carregamento líquido, fase móvel: 100% de DCM até 80% de DCM, 15% de MeOH, 5% de NH3 aquoso). As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar origem a 40 mg de um sólido vermelho pegajoso. Este sólido foi purificado por SFC aquiral (Fase estacionária: Amino, 6 μm, 150x21,2 mm, Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH(0,3% de iPrNH2)). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para dar origem a 17 mg de Co. 221 como um sólido amarelo viscoso (8%). Exemplo A219: Preparação do Co. 222 a- Síntese do Int. 402:

[00963] Uma sol. de 4-metil-7H-pirazolo[2,3-d]pirimidina (3,11 g, 23,4 mmols) em DMF (40 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com NaH a 60% (1,40 g, 35,0 mmols). A m.r. foi agitada a 0°C durante duas horas e de seguida se adicionou cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (4,96 mL, 28,0 mmols). A m.r. foi agitada à t.a. durante 2h e diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio (duas vezes), seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 3,53 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM a 96% de DCM, 4% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,56 g de Int. 402 como um óleo marrom (25%). b- Síntese do Int. 403:

[00964] Tratou-se uma sol. de 4-hidroxibenzoato de etila (10 g, 60,2 mmols) em ACN (150 mL) e DMF (10 mL) com K2CO3 (10,0 g, 72,2 mmols) e 8 (13,5 g, 63,2 mmols). A m.r. foi agitada a 50°C durante 17h. Após concentração, a sol. foi vertida para dentro de EtOAc, lavada com água (50 mL), solução saturada de cloreto de sódio (4x 50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada para dar um óleo amarelo. O óleo foi triturado em pentano frio para se obter um sólido. Após filtração através de um filtro de vidro sinterizado, o sólido foi lavado com pentano frio, coletado e seco in vacuo para dar 16,2 g de Int. 403 como um sólido branco (90%). Síntese do Int. 404:

[00965] Em um balão seco e sob atmosfera de N2, se resfriou a 0°C uma sol. de 402 (1,56 g, 5,92 mmols) e 403 (1,77 g, 5,92 mmols) em THF seco (15 mL) e se tratou com LiHMDS (11,8 mL, 11,8 mmols) durante 10 min.. A m.r. foi deixada a aquecer à t.a. e agitou durante 17 horas a esta temperatura. A m.r. foi então vertida para dentro de uma sol. aq. a 10% de NH4CL A mistura foi extraída com DCM, seca com MgSO4 e concentrada in vacuo para dar um sólido bege. O sólido foi triturado em pentano, filtrado e seco in vacuo para originar 1,96 g do Int. 404 como um sólido amarelo (64%). d- Síntese do Int. 405:

[00966] Tratou-se uma sol. de 404 (1,55 g, 3,01 mmols) em diazoa- cetato de etila (0,506 mL, 4,81 mmols) em ACN (25 mL) com DBU (0,764 mL, 5,11 mmols) e se agitou à t.a. durante 17 horas. A m.r foi diluída em EtOAc e uma sol. sat. de NaHCOs. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar um resíduo marrom. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15 μm, 80 g, Interchim, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,13 g de Int. 405 como um óleo avermelhado (61%). Síntese do Int. 406:

[00967] Tratou-se uma mistura de 405 (1,13 g, 1,85 mmol), N-(2- hidroxietil)carbamato de terc-butila (447 mg, 2,77 mmols) e PPh3 sup. (0,866 mg, 2,77 mmols) em THF seco (40 mL) com DBAD (638 mg, 2,77 mmols) e se agitou à t.a. durante 24 h. A m.r. foi filtrada através de Celite® e o filtrado evaporado in vacuo para dar um resíduo vermelho. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH esférica de 50 μm, 80 g, Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 1,61 g de Int. 406 como um óleo avermelhado (Quant.). f- Síntese do Int. 407:

[00968] Tratou-se uma sol. de 406 (1,61 g, 2,13 mmols) em ACN (35 mL) com HCl 3N (3,55 mL, 10,7 mmols) e se agitou a 90°C durante 4 h. A m.r. foi diluída com DCM e lavada com uma sol. sat. de NaHCOs. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em MeOH (40 mL), tratado com CS2CO3 (2,08 g, 6,40 mmols) e agitado à t.a. durante uma hora. A m.r. foi concentrada in vacuo e diluída com DCM. A ca mada orgânica foi lavada com água e diretamente evaporada in vacuo. O precipitado foi lavado com água e com Et2O, coletado e seco in vacuo para dar 700 mg do Int. 407 como um sólido cinzento (54%). g- Síntese do Co. 222:

[00969] Uma sol. de 406 (300 mg, 493 μmol) em DCM (7,5 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com dietileterato de trifluoreto de boro (243 μL, 1,97 mmol). A m.r. foi agitada a 0°C durante 2h e de seguida à t.a. durante duas horas. Adicionou-se uma quantidade extra de dietileterato de trifluoreto de boro (122 μL, 0,986 mmol) à mistura, que foi agitada à t.a. durante mais uma h. A m.r. foi inativada com uma sol. sat. de NaHCO3 e se evaporou o DCM in vacuo. Adicionou-se MeOH e a mistura foi agitada à t.a. durante 24 h. A m.r. foi diluída com água e extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e evaporadas in vacuo para dar um resíduo branco. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Merck, carregamento a seco, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 141 mg de um sólido branco. O sólido foi dissolvido em THF (10 mL) e NaOH 1N (1 mL). A m.r. foi agitada à t.a. durante 17 horas e diluída em água. A mistura foi extraída duas vezes com DCM/MeOH (95:5). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e evaporadas in vacuo para dar 75 mg de um sólido branco. O sólido foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 12 g, Grace, carregamento sólido, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado até à secura para dar origem a 64 mg de Co. 222, um sólido branco (27%). p.f.: 238°C (DSC). Exemplo A220: Preparação do Co. 223 a- Síntese do Int. 408:

[00970] Adicionou-se NaH a 60% (0,272 g, 7,92 mmols) a uma sol. agitada de 2-hidróxi-2-[4-(propan-2-il)fenil]acetato de metila (1,5 g, 7,2 mmols) em THF (75 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 5 min. e de seguida se adicionou pedaço-a-pedaço 5-bromo-2-cloro-3- nitropiridina (1,71 g, 7,2 mmols). A mistura foi agitada à t.a. durante 16h. A mistura foi tratada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e os solventes evaporados in vacuo para dar 3 g que foram cristalizados de DIPE. O precipitado foi separado por filtração e seco in vacuo para originar 1,29 g de Int. 408 (44%). b- Síntese do Int. 409:

[00971] Adicionou-se Fe (0,7 g, 12,56 mmols) a uma sol. agitada de 408 (1,285 g, 3,14 mmols) em Ácido Acético (15 mL) em um tubo selado e sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 60°C durante 8 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma camada de Celite®. O filtrado foi concentrado, diluído com EtOAc e lavado com NaHCOs sat.. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e os solventes evaporados in vacuo para dar origem a 0,6 g de Int. 409 (55%). c- Síntese do Int. 410:

[00972] Adicionou-se LAH em THF 1M (4,9 mL, 4,896 mmols) a uma sol. de 409 (0,85 g, 2,45 mmols) em THF (40 mL) a -78°C sob N2. A reação foi agitada a -78°C durante 5 min. e, de seguida, deixada a aquecer até à t.a. lentamente, e agitada à t.a. durante 4h. Adicionou-se gota-a-gota EtOAc seguido de Água à mistura a -5°C. A suspensão foi filtrada através de uma camada de Celite®. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e o solvente evaporado para dar 0,4 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 25 g, Merck, fase móvel de: 100% de DCM até 98% de DCM, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 0,19 g de Int. 410 (23%). O produto foi usado como tal na etapa seguinte. d- Síntese do Int. 411:

[00973] Uma mistura de 410 (0,16 g, 0,48 mmol), BisPin (0,183 g, 0,72 mmol) e KOAc (0,141 g, 1,44 mmol) em DME (3,6 mL) foi cuida-dosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (31 mg, 0,038 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada a 100°C durante 4h. A mistura impura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite®. O filtrado foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, e a camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 0,27 g de Int. 411, usado na etapa seguinte sem purificação. Síntese do Co. 223:

[00974] Uma mistura de 411 (0,27 g, 0,71 mmol), 4 (0,138 g, 0,473 mmol) e K3PO4 (0251 g, 1,183 mmol) em 1,4-dioxano (2,75 mL) e H2O (1,375 mL) foi purgada com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (31 mg, 37 μmol). A mistura foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um microondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 20 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi diluída com uma sol. de DCM e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 570 mg. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 30 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 98% de DCMH, 2% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura. O resíduo foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi separado por filtração e seco para dar 15 mg de Co. 223 (7%). Exemplo A221: Preparação do Co. 224, Co. 225 e Co. 226 a- Síntese do Int. 412:

[00975] Tratou-se uma sol. de 2-hidróxi-2-[(4-(propan-2-il)fenil]acetato de metila (3,00 g, 14,4 mmols), 4-bromo-2-nitrofenol (4,08 g, 18,7 mmols) e PPhβ (4,53 g, 17,3 mmols) em THF seco (77 mL) com DBAD (3,98 g, 17,3 mmols) e se agitou à t.a. durante 18 horas. De seguida, se adicionou EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, uma sol. a 10% de K2CO3 e solução saturada de cloreto de sódio, e de seguida separada, seca (MgSO4), filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 16,3 g de um óleo laranja que foi filtrado através de sílica, eluindo com uma sol. de Heptano/EtOAc (70/30). O filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a 9,02 g de sólido amarelo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 330 g GraceResolv™, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 100/0 até 50/50). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 5,30 g de Int. 412 como um óleo amarelo pálido (85%). b- Síntese do Int. 413:

[00976] Adicionou-se Fe (1,91 g, 34,2 mmols) a uma sol. agitada de 412 (720 mg, 1,71 mmol) em ácido acético (15 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada a 50°C durante 20h. A mistura impura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite®. Adicionou-se água ao filtrado, e a camada orgânica foi então tratada com NaHCOs sat, lavadaa com água, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 520 mg de Int. 413, um sólido branco (88%). Síntese do Int. 414:

[00977] Adicionou-se LAH (658 mg, 17,3 mmols) a uma solução agitada de 413 (1,50 g, 4,33 mmols) em THF seco (40 mL) à t.a. sob N2. A m.r. foi agitada a 50°C durante duas horas. A sol. foi inativada pela adição de água (660 μL, adição muito lenta), uma sol. 3N de Na- OH (660 μL) e água (1,98 mL). Filtrou-se a mistura impura através de um filtro de vidro sinterizado, o bolo foi lavado com EtOAc e o filtrado evaporado in vacuo para dar origem a 1,36 g de Int. 414, um sólido marrom pálido (94%). d- Síntese do Int. 415:

[00978] Uma mistura de 414 (1,68 g, 5,06 mmols), BisPin (1,93 g, 7.) e KOAc (1,49 g, 15,2 mmols) em DME (38 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCL(dppf) (331 mg, 0,405 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi agitada a 100°C durante 4h. A mistura impura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite®. O filtrado foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, e a camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 3,34 g de um sólido preto. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 50 μm, 120 g Grace, gradiente da fase móvel: de 100% de Heptano a 65% de Heptano, 35% de EtOAc). As frações desejadas foram evaporadas in vacuo para dar origem a 1,52 g de Int. 415, um sólido amarelo pálido (79%). e- Síntese do Co. 224, Co. 225 e Co. 226

[00979]

[00980] Purgou-se uma mistura de 4 (0,2 g, 0,688 mmol), 415 (0,47 g, 1,239 mmol) e K3PO4 (0,365 g, 1,721 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e H2O (2 L) com N2. Adicionou-se então PdCh(dppf) (45 mg, 55 μmol). A mistura foi novamente purgada com N2, e agitada a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 a 400 W durante 20 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi diluída com uma sol. de DCM e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 0,96 g, que se combinaram com um outro lote resultante de 50 mg de 4). O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacioná-ria: Sílica nua esférica de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase Móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até 1,3/87/13). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 0,088 g de Co. 226 (22%) que foram combinados com um outro lote de Co. 226 (0,08 g) para separação enantiomérica. O Co. 226 foi purificado por SFC quiral (Fase estacionária: Chiralcel OJ-H 5 μm, 250x20 mm, Fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura. O 1° resíduo (0,078 g) foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi separado por filtração e seco para dar 0,068 g de Co. 224 (S ou R; 8%). O 2° resíduo (0,085 g) foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi separado por filtração e seco para dar 0,068 g de Co. 225 (R ou S; 8%). Co. 224: [α]d: -28,35° (589 nm, c 0,254 % p/v, DMF, 20°C); Co. 225: [α]d: +27,23 ° (589 nm, c 0,235 % p/v, DMF, 20°C). Exemplo A222: Preparação do Co. 227 a- Síntese do Int. 416:

[00981] Uma mistura de 414 (0,38 g, 1,14 mmol), lodometano (0,752 mL, 1,72 mmol) e K2CO3 (0,474 g, 3,43 mmols) em DMF (10 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi resfriada à t.a., ver- tida para dentro de água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, separada, seca com MgSO4, filtrada e o solvente evaporado à secura para dar 0,45 g de Int. 416, que foi usado como tal na etapa seguinte sem purificação. b- Síntese de Co. 227:

[00982] Em um frasco para micro-ondas, uma mistura de 60 (0,35 g, 0,514 mmol), 416 (0,148 g, 0,429 mmol) e K3PO4 (0,364 g, 1,715 mmol) em 1,4-dioxano (3,5 mL) e H2O (1,05 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se PdCh(dppf) (35 mg, 0,043 mmol) e a m.r. foi purgada novamente com N2. A m.r. foi aquecida a 80°C durante a noite. A m.r. foi diluída com EtOAc, separada por filtração através de uma camada de Celite® e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água (uma vez) e com solução saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar origem a 0,4 g. O resíduo foi combinado com um outro lote (0,1 g de reagente 60 nas mesmas condições reacionais) e purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 100% de DCM até 98% de DCM, 2% de MeOH, 0,1% de NH4CL As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 0,09 g. O resíduo foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: Sílica nua esférica de 5 μm, 150x30,0 mm, Gradiente da fase Móvel: de NH4OH/DCM/MeOH 0,2/98/2 até NH4OH/DCM/MeOH 0,8/92/8). As frações puras foram recolhidas e o solvente evaporado. O resíduo (0,04 g) foi cristalizado de DIPE. O precipitado foi separado por filtração e seco para dar 0,023 g de Co. 227 (rendimento global: 9%). p.f.: 291°C (DSC). Exemplo A223: Preparação do Co. 228

[00983] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo, como descrito para o Co. 197, partindo de Int. 36 e usando 3-(boc-amino)-1- propanol. Rendimento: 91%; p.f.: 235°C (DSC). Exemplo A224: Preparação do Co. 229

[00984] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Co. 3, partindo de Int. 4 e usando

(preparado usando um protocolo rea-cional análogo ao descrito para o Int. 32, partindo do Int. 7 e usando 2- metóxi-5-pirimidinometanol). Rendimento: 53%; p.f.: 248°C (DSC). Exemplo A225: Preparação do Co. 230

[00985] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Co. 3, partindo do Int. 4 e usando

(preparado usando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Int. 30, partindo do Int. 7 e usando 3-cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinocarbonitrila). Rendimento: 18%; p.f.: 277°C (DSC). Exemplo A226: Preparação do Co. 231

[00986] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Co. 226, partindo de Int. 4 e usando

(preparado usando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Int. 415, partindo do Int. 413). Rendimento: 53%; p.f.: 291°C (DSC). Exemplo A227: Preparação do Co. 232

[00987] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Co. 6, partindo de Int. 4 e usando

(preparado usando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Int. 32, partindo do Int. 7 e usando 4- (trimetilsilil)-benzenometanol). Rendimento: 62%. Exemplo A228: Preparação do Co. 233 a- Síntese do Int. 417 :

[00988] Uma mistura de 17 (300 mg, 0,511 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metila (202 mg, 0,767 mmol) e K3PO4 (434 mg, 2,05 mmols) em DME (10 mL) em um tubo selado foi purgada com N2. Adicionou-se Pd2dba3 (23,4 mg, 25,6 μmol) e PtBu3.BF4 (Tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio) (14,8 mg, 51,2 μmol), a mistura foi novamente purgada com N2 e aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo simples (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência entre 0 e 400 W durante 45 min. [tempo de espera fixo]. A mistura impura foi inativada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo. O resíduo (368 mg) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 24 g, Grace, depósito de DCM, fase móvel: 50% de heptano, 50% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar origem a 210 mg de Int. 417 como um resíduo branco (60%). b- Síntese do Int. 418 :

[00989] Adicionou-se a uma sol. de 417 (210 mg, 0,327 mmol) em ACN (2,50 mL) uma sol. aq. sol. de HCl 3N (545 μL, 1,63 mmol) e a sol. foi aquecida a 60°C durante uma hora. Após resfriar à t.a., se adicionou uma mistura de DCM e uma sol. aq. sat. de NaHCOs. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar origem a 154 mg de 418 como um sólido branco (87%). c- Síntese do Int. 419 e Int. 420

[00990] A uma sol. de 418 (154 mg, 0,284 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado Cs2CO3 (462 mg, 1,42 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. durante duas horas. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi ex-traído com água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar 33 mg de um primeiro lote de Int. 420 como um sólido branco (23%). A camada aq. foi extraída novamente com uma mistura de DCM/MeOH a 90/10. A camada orgânica foi seca com MgSO4, separada por filtração e evapo-rada in vacuo para dar 8 mg de um segundo lote de Int. 420 como um sólido branco (6%). A camada aq. foi acidificada com uma sol. aq. 1N de HCl até pH 6-7 e extraída novamente com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para dar 87 mg de Int. 419 como um sólido amarelo pálido (64%). d- Síntese do Co. 233 :

[00991] Uma sol. de Int. 420 (33 mg, 66,5 μmol) em THF (2 mL) e MeOH (0,4 mL) foi tratada com NaBH4 (15 mg, 399 μmol) e agitada a 60°C durante 17 horas. A m.r. foi vertida para dentro de DCM e água. A camada orgânica foi separada. A camada aq. foi extraída duas vezes com DCM/MeOH (95/5). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e evaporadas in vacuo para dar 27 mg de Co. 233 como um sólido branco (87%). P.f. 232°C (DSC). Exemplo A229: Preparação do Co. 234 a- Síntese do Int. 421 :

[00992] Adicionou-se LiAlH (5,52 g, 145 mmols) a uma sol. agitada de 3-bromo-4-isopropilbenzoato de metila (34,0 g, 132 mmols) em THF (600 mL) a -20°C. A m.r. foi agitada a -20°C durante duas horas. De seguida, a m.r. foi inativada com 5,26 mL de H2O, 5,52 mL de NaOH 3N e 16 mL de H2O. A mistura foi filtrada em celite e lavada com DCM. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar 20,0 g de Int. 421, como um óleo amarelo (66%). b- Síntese do Int. 422 :

[00993] Adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsilila (15,8 g; 105 mmols) a uma sol. de 421 (20,0 g; 87,3 mmols) e imidazol (8,91 g; 131 mmols) em DCM (400 mL) à t.a.. A mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas. A mistura foi inativada com água e extraída com DCM. A cama da orgânica foi decantada, lavada com água e depois solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo. O resíduo (29,85 g) foi purificado por LC prep. (Fase estacionária: SiOH irregular de 20-45 μm, 450 g, MATREX, Fase móvel: 100% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 15,0 g de Int. 422 como um sólido branco. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. c- Síntese do Int. 423

[00994] Adicionou-se t-butil-lítio 1,6M em pentano (7 mL, 11,2 mmols) a uma sol. agitada sob N2 de 422 (2,00 g; 3,50 mol) em THF seco (20 mL) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min., e de seguida se adicionou DMF (3,8 mL, 51,7 mmols) a -78°C. A m.r. foi agitada de -78°C até à t.a. durante 18h, e de seguida inativada com água. Adicionou-se DCM e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 2,00 g de uma mistura de Int. 423 e Int. 424 (423/424 = 2/1) como um óleo amarelo. Esta mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. d- Síntese do Int. 425 :

[00995] Adicionou-se AcONH4 (316 mg, 4,10 mmols) a uma sol. agitada de uma mistura de 423 e 424 (2,00 g, 6,84 mmols) em CH3-NO2 (517 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 18 horas. A m.r. foi ina- tivada com água e se adicionou DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar um óleo laranja. O resíduo (1,8 g) foi puri-ficado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, MERCK, Fase móvel: de 100% de heptano até 95% de heptano, 5% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 750 mg de Int. 425 como um óleo amarelo (33%). e- Síntese do Int. 426 :

[00996] Adicionou-se LiAlH (283 mg, 7,45 mmols) a uma sol. agitada de 425 (1,0 g, 2,98 mmols) em Et2O (30 mL) a 0°C, e a sol. foi agitada a 0°C durante uma hora. À sol. foram adicionados 280 μL de H2O, 280 μL de uma sol. aq. de NaOH 3N e 840μL de H2O. O precipitado foi filtrado e o filtrado evaporado in vacuo para dar um óleo amarelo. Este resíduo (0,9 g) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, MERCK, Fase móvel: de 100% de DCM até 80% de DCM, 20% de MeOH (10%NHs)). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 250 mg de Int. 426 como um óleo incolor. f- Síntese do Int. 427 :

[00997] Adicionou-se Boc2O (266 mg, 1,22 mmol), EtsN (0,169 mL, 1,219 mmol) e DMAP (10 mg, 81,3 μmol) a uma sol. agitada de 426 (250 mg, 0,813 mmol) em ACN (4 mL) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 72h e a sol. diluída em DCM. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma sol. aq. de HCl 1N e uma sol. aq. sat. de NaHCOs. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 210 mg de Int. 427 (63%). g- Síntese do Int. 427 (alternativa):

[00998] Uma suspensão de Int. 422 (1,0 g, 2,91 mmols), terc-butil- 2-N(2-trifluoroboranuidil)etilcarbamato de potássio (951 mg, 3,79 mmols) e Cs2CO3 (2,85 g, 8,74 mmols) em tolueno (15 mL) e H2O (5 mL) foi cuidadosamente purgada com N2. Adicionou-se Pd(OAc)2 (33 mg, 146 μmol) e S-Phos (136 mg, 291 μmol) à mistura. A m.r. foi purgada de novo com N2 e agitada a 110°C durante 17 horas. Após diluição em EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4 e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC prep. (SiOH esférica de 30 μm, 40 g, Interchim, carregamento sólido, gradiente da fase móvel: de 100% de heptano até 80% de heptano, 20% de EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 650 mg de Int. 427, um óleo incolor (55%). Síntese do Int. 428 :

[00999] Adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (650 mg, 16,3 mmols) a uma mistura de 427 (4,44 g, 10,9 mmols) em THF (40 mL) a 0°C. A m.r. foi agitada à t.a. durante 30 min. Adicionou-se então MeI (1,4 mL, 21,8 mmols) à sol. e a mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas. A sol. foi diluída em DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar 4,30 g de Int. 428 como um óleo vermelho (94%). Síntese do Int. 429 :

[001000] Adicionou-se uma sol. de TBAF 1m em THF (20,4 mL, 20,4 mmols) a uma mistura de 428 (4,30 g, 10,2 mmols) em THF (50 mL) e a m.r. foi agitada à t.a. durante 17h. A sol. foi diluída em DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar um óleo vermelho. Este óleo (4,71 g) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, 50 g, Merck, gradiente da fase móvel: de 20% de EtOAc, 80% de Heptano, até 50% de EtOAc, 50% de Heptano). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado para dar 2,50 g de Int. 429 como uma goma branca. Síntese do Int. 430 :

[001001] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Int. 30, partindo de Int. 7 e usando o Int. 429 (60%). k- Síntese do Co. 234:

[001002] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Co. 31, partindo do Int. 4 e usando o Int. 430. Rendimento: 57%; p.f.: 166°C e 200°C (polimorfo, DSC). Exemplo A230: Preparação do Co. 235

[001003] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Co. 31, partindo do Int 28 e usando o Int. 430. Rendimento: 56%. Exemplo A231: Preparação do Co. 236

[001004] Preparado utilizando um protocolo reacional análogo ao descrito para o Co. 31, partindo do Int 98 e usando o Int. 430. Rendimento: 62%. Exemplo A232: Preparação do Co. 237 a- Síntese do Int. 431 :

[001005] Adicionou-se LiAlH (0,172 g, 1,36 mmol) pedaço-a-pedaço a uma sol. de 11 (1,00 g, 2,26 mmols) em THF (23 mL) a 0°C sob Ar. A sol. resultante foi agitada à t.a. durante 3 dias. A m.r. foi inativada pela adição de EtOAc seguido de H2O. A camada orgânica foi lavada com "sais de Rochelle" e solução saturada de cloreto de sódio, seca com Na2SO4, separada por filtração e concentrada para dar origem a um sólido amarelo. Este resíduo (0,803 g) foi triturado em MeOH e filtrado para dar 0,755 g de um sólido amarelo. Este segundo resíduo foi coevaporado com DCM e seco in vacuo para dar 0,665 g de Int. 431 como um sólido branco sujo (73%). b- Síntese do Int. 432 :

[001006] A uma suspensão de 431 (0,665 g, 1,66 mmol) em THF (10 mL) à t.a. sob Ar se adicionou azida de difenilfosforila (0,400 mL, 1,83 mmol) e DBU (0,297 mL, 1,99 mmol). A mistura resultante foi agitada à t.a. durante 18 horas. Adicionou-se uma quantidade adicional de azida de difenilfosforila (0,200 mL, 0,916 mmol) e DBU (0,150 mL, 1,00 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. durante 3h. A m.r. foi inativada por adição de uma sol. aq. sat. de NaHCOβ (30 mL). A camada aq. foi extraída duas vezes com EtOAc (2x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, separadas por filtração e concentradas à secura para dar origem a uma goma amarela. Este resíduo (1,26 g) foi purificado por LC prep. (SiOH irregular de 15-40 μm, gradiente da fase móvel: de 98% de DCM, 2% de MeOH, até 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado à secura para dar 0,370 g de Int. 432 como um sólido branco sujo (52%). Síntese do Int. 433 :

[001007] A uma sol. de 432 (347 g; 0,817 mmol) e K2CO3 (249 mg; 1,80 mmol) em DMF( 6 mL) foi adicionado bromoacetato de etila (0,108 mL; 0,981 mmol) à t.a.. A m.r. foi agitada à t.a. durante 18 horas. De seguida, a mistura impura foi diluída com EtOAc e água, e a camada orgânica lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com MgSO4, filtrada e evaporada in vacuo para dar um sólido laranja viscoso. Este resíduo (0,43 g) foi purificado por LC prep. (SiOH regular, 50 μm, carregamento líquido, 24 g, Grace, 100% de DCM até 30% de DCM, 70% de EtOAc) para dar 247 mg de Int. 433 como um sólido creme (66%). d- Síntese do Co. 237:

[001008] A uma sol. agitada de 433 (254 mg, 0,497 mmol) em EtOH (8 mL) foi adicionado Níquel de Raney (29 mg, 0,497 mmol) à t.a.. A m.r. foi hidrogenada à t.a. sob pressão atmosférica durante uma hora. A mistura impura foi separada por filtração através de uma camada de Celite® que foi lavada com EtOH. O filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo (0,185 g) foi diluído em EtOH (3 mL) e EtOAc (3 mL), e se adicionou uma quantidade extra de Níquel de Raney (555 mg, 9,45 mmols). A m.r. foi hidrogenada à t.a. sob pressão atmosférica durante duas horas. A mistura impura foi separada por filtração através de uma camada de Celite® que foi lavada com DCM e EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo (0,130 g) foi triturado em Et2O e o solvente removido. O sólido foi seco in vacuo para dar origem a 105 mg de Co. 237 como um sólido branco (48%). p.f.: 281°C (DSC).

[001009] Foram preparados os compostos listados na Tabela 1 abaixo. Os valores da estequiometria dos sais ou teor de ácidos nos compostos como aqui proporcionados, são os obtidos experimentalmente e podem variar dependendo do método analítico usado (para o composto 210, foi utilizada a RMN de 1H; e para o composto 59a, se utilizou a RMN de 1H e a análise elementar).

[001010] No caso de não ser indicada nenhuma forma de sal, o composto foi obtido na forma da base livre. As formas salinas das bases livres podem ser facilmente obtidas utilizando procedimentos típi- cos conhecidos dos peritos na técnica. Por exemplo, o Composto 1 (base livre) foi convertido em um sal de HCl, um sal de metanossulfo- nato e um sal de sulfato. Tabela 1: Compostos

Procedimento Geral de LCMS

[001011] A medição por Cromatografia Líquida de Elevado Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba LC, um arranjo de díodos (DAD) ou um detetor de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário, foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos abaixo).

[001012] O fluxo da coluna foi conduzido ao espectrômetro de massas (MS, do inglês "Mass Spectrometer"), que foi configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento do perito ajustar os parâmetros de ajuste (por exemplo, gama de rastreio, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons que permitam a identificação do peso molecular (MW) monoisotrópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.

[001013] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ser diretamente ionizável é especificado o tipo de aduc- to (i.e., [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comumente associadas ao método usado.

[001014] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadrupolo Único, "RT" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "HSS" Sílica de Elevada Resistência, "DAD" Detector de Arranjo de Díodos. Tabela 2: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em minutos).

Pontos de Fusão

[001015] Para um determinado número de compostos, os pontos de fusão (p.f.) foram determinados com um Sistema DSC 1 STARe da Mettler-Toledo. Os pontos de fusão foram determinados com um gradiente de temperatura de 10°C/minuto até aos 350°C. Os pontos de fusão são dados por valores de picos.

[001016] Os pontos de fusão para os compostos 1, 151, 158, 172, 203 e 204 são relatados na parte experimental ('exp').

[001017] Os resultados das medições analíticas estão mostrados na tabela 3. Tabela 3: Tempo de retenção (Tr) em minutos, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de LCMS e p.f. (ponto de fusão em °C) (n.d. significa não determinado).

RMN

[001018] Os experimentos de RMN são levados a cabo usando um espectrômetro Bruker Avance 500 equipado com uma cabeça de sonda de tripla ressonância inversa (1H, 13C, 15N TXI) com gradientes em z e operando a 500 MHz para o próton e a 125 MHz para o carbono, ou usando um espectrômetro Bruker 400 equipado com uma cabeça de sonda de ressonância inversa (1H, 13C, SEI) com gradientes em z e operando a 400 MHz para o próton. Tabela 4: Resultados de RMN de 1H

Farmacologia

[001019] testes in vitro Ensaio enzimático de Ros1

[001020] Os compostos foram ponteados em placas brancas Proxi- plate plus de 384 poços (Perkin Elmer), aos quais se adicionou 5 μL de mistura de enzimas (0,5 μg/mL de enzima Ros1, Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, Tween-20 a 0,01%) e 5 μL de mistura de substratos (6 μg/mL de IRS-Tide [American Peptide Company], ATP 20 μM, ATP (5'-trtfosfato de adenosina) P33 a 13,33 μCi/mL, Tris- HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM (ácido etilenoglicol-bis(2- aminoetiléter)-N,N,N,N'-tetraacético), MgCh 10 mM, Tween-20 a 0,01%). Após incubação durante 120 minutos à temperatura ambiente, se adicionou 10 μL de tampão de terminação de reação (EDTA 5 mM, ATP 50 μM, BSA a 0,1% (albumina de soro bovino), Triton X-100 a 0,1%, Tris-HCl 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 a 0,01%) contendo 2 mg/mL de grânulos de imagiologia de poliestireno acoplado a estreptavidina (Amersham Biosciences) e se incubou durante 15 minutos à temperatura ambiente. As placas foram centrifugadas durante 3 minutos a 1500 rpm e os sinais detectados em um sistema de imagiologia LEADseeker (GE).

[001021] Neste ensaio, se determinou os efeitos inibitórios de diferentes concentrações de compostos (variando entre 10 μM e 0,3 nM) e usou para calcular um valor de IC50 (M) e plCõü (-loglCõü). Ensaio de Proliferação Celular Ba/F3-Ros1

[001022] Este ensaio foi levado a cabo com células Ba/F3 contendo três versões diferentes de Ros1: a proteína do tipo selvagem, proteína com uma mutação no resíduo gatekeeper (L2026M), e proteína com uma mutação identificada em um tumor de um paciente que se tornou resistente ao tratamento com crizotinib (Xalkori®) (G2032R). Os com-postos foram solubilizados em DMSO (dimetilsulfóxido) a 100% e pul-verizados em poliestireno, placas de 384 poços tratados com tecido de cultura. Adicionou-se a cada poço um volume de 50 μL de meio de cultura celular (vermelho de fenol isento de RPMI-1640, FBS a 10% (soro fetal bovino), L-Glutamina 2 mM) contendo 20000 Ba/F3-Ros1 células e as placas foram colocadas em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2. Após 24 horas, se adicionou aos poços 10 μL de solução Alamar Blue (K3Fe(CN)6 0,5 mM, K4Fe(CN)6 0,5 mM, Resazurina 0,15 mM e Tampão Fosfato 100 mM), incubou durante 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes de se medir as RFU (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) em um leitor de placas de fluorescência.

[001023] Neste ensaio, se determinou os efeitos inibitórios de diferentes concentrações de compostos (variando entre 10 μM e 0,3 nM) e usou para calcular um valor de IC50 (M) e plCõü (-loglCõü).

[001024] Como contador de tela, se efetuou o mesmo experimento para a proteína do tipo selvagem na presença de 10 ng/mL de IL-3 murina.

Ensaio de Proliferação Celular HCC78

[001025] Semeou-se em cada poço aproximadamente 1000 células cancerosas de pulmão de células não pequenas HCC78 em 180 μL de meio de cultura celular (RPMI-1640, 10% de FBS, L-Glutamina 2 mM, Hepes 10 mM, piruvato de sódio 1 mM, glicose a 4,5 g/L, bicarbonato de sódio a 1,5 g/L, Gentamicina a 25 μg/mL) de uma placa de poliestireno de 96 poços tratada com cultura de tecidos e se incubou a 37°C e 5% de CO2. Após 24 horas, os compostos foram diluídos em meio de cultura celular, do qual se adicionou 20 μL aos poços contendo células e se incubou durante 4 dias a 37°C e 5% de CO2. Preparou-se 5 mg/mL de solução de MTT corante tetrazólio em PBS (solução salina tamponada com fosfato) e se adicionou 25 μL a cada poço. Após 2 horas o meio foi removido e substituído por 125 μL de 4/1 de tampão gli- cina/DMSO (glicina 0,1M, NaCl 0,1M, pH 10,5) antes de se determinar a absorvância a 538 nm.

[001026] Neste ensaio, se determinou os efeitos inibitórios de diferentes concentrações de compostos (variando entre 10 μM e 30 nM) e usou para calcular um valor de EC50 (M) e pECõ0 (-logEC50).

Ensaio de imunofluorescência pROSI em células HCC78

[001027] Semeou-se em cada poço aproximadamente 20000 células cancerosas de pulmão de células não pequenas HCC78 em 180 μL de meio de cultura celular (RPMI-1640, 10% de FBS, L-Glutamina 2 mM, Hepes 10 mM, piruvato de sódio 1 mM, glicose a 4,5 g/L, bicarbonato de sódio a 1,5 g/L, Gentamicina a 25 μg/mL) de uma placa de poliestireno de 96 poços revestida com poli-D-lisina e se incubou a 37°C e 5% de CO2. Após 24 horas, os compostos foram diluídos em meio de cultura celular, do qual se adicionou 20 μL aos poços contendo células e se incubou durante 4 horas a 37°C e 5% de CO2. O meio foi removido e as células fixadas adicionando de 100 μL de 5% de formaldeído em TBS (solução salina tamponada com tris) (Tris.HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM) e incubando durante 15 minutos à temperatura ambiente. O formaldeído foi removido e substituído por metanol durante 10 minutos à temperatura ambiente, após o que as células foram lavadas 3 vezes com TBS contendo Triton X-100 a 1% e se incubou em tampão de bloqueamento Odyssee (Li-Cor) durante uma hora à temperatura ambiente. As células foram então incubadas com o anticorpo de coelho primário dirigido contra Ros Y2274 (cst-3078) diluído de 1/200 em tampão de bloqueamento durante 24 horas à temperatura ambiente. As células foram lavadas três vezes com TBS contendo Triton X100 a 0,1% e incubadas com um anticorpo anti-coelho secundário conjugado ao corante fluorescente Alexafluor 680 em tampão de bloqueamento durante uma hora à temperatura ambiente. As células foram lavadas três vezes com TBS contendo Triton X-100 a 0,1% e deixadas a secar antes de se medir as RFU (Unidades de Fluorescência Relativa) a 700 nm usando um imageador de fluorescência.

[001028] O mesmo experimento foi efetuado usando anticorpo Ros1 total (sc-6347) diluído de 1/1000 em vez de anticorpo Ros1 pY2274 e um anticorpo anti-cabra conjugado a IRDye800cw como anticorpo se- cundário. As RFU foram medidas a 800 mM. Os sinais da detecção de Ros1 total foram usados para normalizar os valores de Ros1 pY2274.

[001029] Neste ensaio, se determinou os efeitos inibitórios de diferentes concentrações de compostos (variando entre 10 μM e 3 nM) e usou para calcular um valor de IC50 (M) e pICõü (-loglCõü).

[001030] Os resultados dos testes in vitro acima são apresentados na tabela 5:

B) Teste in vivo

Estudos da eficácia em ratinhos com tumores Ba/F3-Ros1

[001031] Inoculou-se aproximadamente 2 x 106 Ba/F3 células contendo L2026M do tipo selvagem ou Ros1 mutante G2032R na região inguinal de ratinhos nus NMRI. Quando os tumores resultantes atingiram um tamanho de 250 a 350 mm3, os ratinhos foram distribuídos aleatoriamente a diferentes grupos de tratamento (8 a 12 ratinhos por grupo). Os compostos formulados em 20% de ciclodextrina foram ad-ministrados aos ratinhos por gavagem oral a várias doses durante 10 dias, uma vez (QD) ou duas vezes (BID) ao dia. Os tamanhos dos tu-mores foram determinados por medição com um paquímetro ao dia 1 antes do tratamento e, de seguida, duas vezes por semana durante o curso do estudo, usando a seguinte fórmula comum: volume do tumor (mm3) = (a x b2/2); onde 'a' representa o comprimento, e 'b' a largura do tumor. As razões tratamento/controle (T/C) foram calculadas no final do estudo, com base na mudança nos volumes relativos finais dos tumores.

Exemplos de composições

[001032] "Ingrediente ativo" (i.a.) como usado ao longo destes exemplos se refere a um composto de Fórmula (I), incluindo qualquer seu tautômero ou forma estereoisomérica, ou um N-óxido, sal de adição farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; em particular a qualquer um dos compostos exemplificados.

[001033] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como se segue: Comprimidos

2. Suspensão

[001034] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral, tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de celulose de carboximetila de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL. 3. Injetável

[001035] Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5% (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9% ou em propilenoglicol a 10% por volume em água. 4. Pomada

[001036] Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

em que y1 é CR7a ou N; y2 é CH ou N; R7a é hidrogênio, halogênio, trifluorometila ou ciano; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), metila, -CH2OH, halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH- ou -N=CH-NH-; X é -CRIRIS-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou alquilaC1-6; R1a é hidrogênio; alquilaC1-6; R2a é hidrogênio; alquilaC1-6; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-6 substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -NR9aR9b, ciano e alquilóxi C1-4; R2b é hidrogênio ou alquilaC1-6; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2C-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2C-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; alquilaCi-4 opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquilóxi C1-6; alquila C1-6 substituída com um grupo ciano; ou alquila C1-6 substituída com um -NR9aR9b; R3 é hidrogênio; alquilaC1-6; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila e um alquilóxi C1-6; alquil C1-6 carbonil- opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquil C1-6 carbonil-; RwaRwbN-alquil C1- 6carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 carboniloxi-; alquila C1-6 substituída com um R11; alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído com um -NRwaRwb; alcenila C2-6; alcinila C2-6; hidroxialcenila C2-6; hidroxialcinila C2-6; alquiloxi C1-6 alcenila C2-6; alquiloxi C1-6 oxialcinila C2-6; alcenila C2-6 substituída com um grupo -NRwaRwb; alcinila C2-6 substituída com um -NRwaRwb; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila e um -NRwaRwb; -alquil C1-6-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2-NR9aR9b; alquila C1-6 substituída com um -(C=O)-R14; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila e um R14; alquila C1-6 substituída com um R14; alcenila C2-6 substituída com um R14; alcinila C2-6 substituída com um R14; ou R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O- ou -C(=O)-; Z é -CHR6- ou -CH2-C=C-; R6 é hidrogênio; alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-4 substituída com um -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b; O anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um grupo alqui- lóxi C1-4; hidroxila; ciano; alquila C1-4 ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4):

R9a e R9b representam, cada um independentemente, hi-drogênio; um grupo mono- ou poli-haloalquila C1-4; alquil C1-4 carbonil-; alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4 subs-tituída com um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-4 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos alquilóxi C1-4, ciano, amino e mono- ou di(alquil C1-4)amino; R10a e R10b representam, cada um independentemente, hi-drogênio; alquilaC1-4; cianoalquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um NR9aR9b; alquila C1-6 substi-tuída com um -C(=O)-NR9aR9b; alquilóxi C1-6 opcionalmente substituí- do com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada alquila C1-6 é opcio-nalmente substituída com um ou dois grupos hidroxila; R14; alquila O1-6 substituída com um R14; -(C=O)-RI4; alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; mono- ou poli- haloalquil O1-6 carbonil- substituído com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquila O1-6 substituído com um ou dois grupo hidroxila; mono- ou poli-haloalquil O1-6 carbonil-; alquila O1-6 substituída com um -Si(CH3)3; -S(=O)2-alquila O1-6 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes halogênio; -S(=O)2-NR9aR9b; alquila O1-6 substituída com um -S(=O)2-alquila O1-6, em que -S(=O)2-alquila O1-6 é opcionalmente substituída com um ou mais subs-tituintes halogênio; alquila O1-6 substituída com um -S(=O)2-NR9aR9b; alquila O1-6 substituída com um grupo -NH-S(=O)2-alquila C1-6 em que -NH-S(=O)2-alquila O1-6 é opcionalmente substituído em um átomo de carbono com um ou mais substituintes halogênio; alquila O1-6 substituída com um -NH-S(=O)2-NR9aR9b; mono- ou poli-haloalquila O1-4; ou alquila O1-4 substituída com um ou dois grupos hidroxila; R11 é um grupo ciano; -NRwaRwb; alquilóxi O1-6 opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; -S(=O)2-alquila O1- 6; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-alquila O1-6; -NR13-S(=O)2-NR9aRsb; alquil C1-6carboniloxi-; -C(=O)-NRwaRwb; -O-C(=O)-NRwaRwb; -COOH; -P(=O)(OH)2; ou -P(=O)(O-alquila 01-4)2; R12 é um -NR9aR9b, alquil O1-6 óxi, ou ciano; R13 é hidrogênio ou alquilaC1-4; R14 é uma cicloalquila O3-8; ou uma heterociclila saturada de 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquilóxi C1-6 e NR9aR9b; xi é CR5a ou N; X2 é CR5b ou N; X3 é CR5c ou N; cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, alquil C1—4Óxi e hidroxila; R5a e R5c são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio; hidroxila; ciano; halogênio; alquila C1-6; alquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquila C1-6; mono- ou poli-haloalquil C1-6 óxi; alquila C16 substituída com um -NR9aR9b; alquila C1-6 substituída com um ciano; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6 óxi; alquilóxi C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquilóxi C1-6 em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; alquilóxi C1-6 substituído com um ciano; e alquilóxi C1-6 substituído com um -NR9aR9b; R5b é hidrogênio; alquilaC1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com um ciano; hidroxila; ciano; mono- ou poli-haloalquilóxi C1-6; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituída com um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-4óxi; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída com um grupo R12; alquil C1-6-O- carbonil-; ou alquilóxi C1-6 substituído com um R12; ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y1 é CR7a ou N; y2 é CH; R7a é hidrogênio; R7 é hidrogênio, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), metila, -CH2OH, halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH- ou -N=CH-NH-; X é -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou alquilaC1-6; R1a é hidrogênio; R2a é hidrogênio; alquilaC1-6; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila; ou alquila C1-6 substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo -NR9aR9b, ciano e alquilóxi C1-4; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; alquilaC1-4 opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquilóxi C1-6; alquila C1-6 substituída com um grupo ciano; ou alquila C1-6substituída com um -NR9aR9b; R3 é hidrogênio; alquilaC1-6; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituído com um ou dois grupos hidroxila e um alquil óxi C1-6; alquil C1-6 carbonil- opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquil C1-6carbonil-; RwaRwbN-alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquil C1-6carbonilóxi-; alquila C1-6 substituída com um R11; alquilóxi C1-6 opcionalmente substituído com um - NRwaRwb; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila e um grupo -NRioaRiob; -S(=O)2-alquila Ci-e; -S(=O)2-NR9aR9b; alquila Ci- 6 substituída com um grupo -(C=O)-Ri4; alquila Ci-e substituída com um ou dois grupos hidroxila e um grupo RK alquila Ci—6 substituída com um grupo Ri4; ou Ri4; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O— ou —C(=O)—; Z é -CHRe- ou -CH2-C=C-; Re é hidrogênio; alquil Ci-4-O-carbonil-; alquila Ci-4; alquila Ci-4 substituída com um ou dois grupos hidroxila; alquila Ci-4 substituída com um -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b; O anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituin- tes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; alquilóxi Ci-4; hi- droxila; ciano; alquila Ci-4 ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte Re de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-i), (a-2), (a-3) ou (a-4); R9a e R9b representam, cada um independentemente, hi-drogênio; um grupo mono- ou poli-haloalquila Ci-4; alquil Ci-4 carbonil-; alquil Ci-4-O-carbonil-; alquila Ci-4 subs-tituída com um ou dois grupos hidroxila; ou alquila Ci-4 opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos alquil Ci-4 oxi, ciano, amino e mono- ou di(alquil Ci-4)amino; Rioa e Riob representam, cada um independentemente, hi- drogênio; alquilaCi-4; cianoalquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um grupo NR9aR9b; alquila C1-6 substituído com um -C(=O)-NR9aR9b; alquilóxi C1-6 opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada alquila C1-6 é opcio-nalmente substituída com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 car-bonila-; alquil C1-6-O-carbonil-; mono- ou poli-haloalquil C1-6 carbonil- substituído com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquila C1-6 substituído com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquil C1-6carbonil-; mono- ou poli-haloalquila C1-4; ou alquila C1-4 substituída com um ou dois grupos hidroxila; R11 é ciano; -NRwaRwb; alquilóxi C1-6 opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; -S(=O)2- NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-alquila C1-6; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; alquil C1- 6carboniloxi-; -C(=O)-NRwaRwb; -O-C(=O)-NRwaRwb; -COOH; -P(=O)(OH)2; ou -P(=O)(O-alquila 01-4)2; R12 é -NR9aR9b, alquilóxi C1-6, ou ciano; R13 é hidrogênio ou alquilaC^; R14 é uma heterociclila saturada de 4, 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes seleci-onados do grupo que consiste em grupos oxo, alquila C1-4, halogênio, ciano, hidroxila, alquil C^óxi e NR9aR9b; x1 é CRõa ou N; x2 é CRõb; x3 é CRõc ou N; cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, alquilóxi C1-4e hidroxila; R5a e R5c são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; alquila C1-6; alquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; mono- ou poli-haloalquila C1-6; mono- ou poli-haloalquilóxi C1-6; alquila C1-6 substituída com um grupo -NRoaRou; alquila C1-6 substituída com um grupo ciano; alquil C1-6 oxialquila C1-6, em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituída com um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquil C1-6-O-carbonil-; alquilóxi C1-6; alquilóxi C1-6 substituído com um ou dois grupos hidroxila; alquil C1-6 oxialquilóxi C1-6 em que cada um dos grupos alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila; alquil CI-6ÓXÍ substituído com um ciano; e alquilóxi C1-6 substituído com um -NRoaRob; R5b é hidrogênio; alquilaC1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com um grupo ciano; hidroxila; ciano; mono- ou poli- haloalquilóxi C1-6; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituída com um ou dois grupos hidroxila; alcenila C2-6; alquilóxi C1-4; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída com um R12; alquil C1-6-O-carbonil-; ou alquil C1-6 óxi substituído com um R12.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y1 é CR7a ou N; y2 é CH; R7a é hidrogênio; R7 é hidrogênio, -NH2, -CH2OH, halogênio ou ciano; ou quando y1 representa CR7a, este R7a pode ser tomado conjuntamente com um R7 em um átomo de carbono adjacente para formar -CH=CH-NH-; X é -CR1R1a-, -CH2-CHR1-; RI é hidrogênio ou alquilaC1-6; R1a é hidrogênio; R2a é hidrogênio; alquilaC1-6; alquila C1-6 substituída com um grupo hidroxila; ou alquila Ci-6 substituída com um substituinte - NR9aR9b; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, -CH2-NR2C-CH2- ou =O; R2c é hidrogênio; ou uma alquila C1-6 substituída com um NR9aR9b; R3 é hidrogênio; alquilaC1-6; alquila C1-6 substituído com um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila e um alquilóxi C1-6; R10aR10bN-alquil C1-6 carbonil-; alquil C1-6-O-carbonil-; alquila C1-6 substituída com um R11; alquila C1-6 substituído com um - (C=O)-Ru; ou alquila C1-6 substituído com um R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O- ou -C(=O)-; Z é -CHR6- ou -CH2-C=C-; R6 é hidrogênio; alquil C1-4-O-carbonil-; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com um grupo hidroxila; alquila C1-4 substituída com um -NR9aR9b; ou -C(=O)-NR9aR9b; O anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; alquilóxi C1-4; ciano; alquila C1-4 ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1a), (a-2a), (a-3a), (a-4a) ou (a-4b):

R9a e R9b representam, cada um independentemente, hi-drogênio; alquilaC1-4 substituída com uma hidroxila; ou alquila C1-4; R10a e R10b representam, cada um independentemente hi-drogênio; alquilaC1-4; alquil C1-6-O-carbonil-; mono- ou poli-haloalquila C1-4; ou alquila C1-4 substituída com uma hidroxila; R11 é ciano; -NRwaRwb; alquilóxi C1-6 opcionalmente substituído com uma hidroxila; -S(=O)2-alquila C1-6; alquil C1-6 carboniloxi-; -C(=O)- NRwaRwb; -COOH; ou -P(=O)(O-alquila CI-4)2; R12 é -NR9aR9b, alquilóxi C1-6, ou ciano; R13 é hidrogênio ou alquilaC1-4; R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros que é opci-onalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos oxo e alquila C1-4; XI é CR5a ou N; x2 é CR5b; x3 é CR5c ou N; cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo metila, halogênio, e alquilóxi C1-4; R5a e R5c são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio; grupos hidroxila; ciano; halogênio; aquila C1-6 substituídos com um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituídos com um grupo -NR9aR9b; alquil C1-6 oxialquila C1-6; alquil C1-6 oxi; alquil C1-6 óxi substituído com um grupo hidroxila; alquil C1-6 oxialquil C1-6 oxi; R5b é hidrogênio; alquilaC1-6; cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com um grupo ciano; ciano; mono- ou poli-haloalquilóxi C1-6; mono- ou poli-haloalquila C1-6; alquila C1-4 substituída com um grupo hidroxila; alcenila C2-6; alquilóxi C1-4; -Si(CH3)3; alquila C1-6 substituída com um grupo R12; ou alquil C1-6-O-carbonil-.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y1 é CH ou N; y2 é CH; R7 é hidrogênio ou -NH2; X é CH2; R2a é hidrogênio; R2b é hidrogênio; ou R2a e R2b são tomados conjuntamente para formar -CH2- CH2-, ou -CH2-NH-CH2-; R3 é hidrogênio; alquilaC1-6; alquila C1-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila; alquila C1-6 substituída com um R11; ou alquila C1- 6substituída com um R14; R4a é hidrogênio; R4b é hidrogênio; ou R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O-; Z é -CHR6-; R6 é hidrogênio; O anel A é uma fenila ou piridinila; em que a fenila ou piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; um alquilóxi C1-4; ciano; ou halogênio; ou um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z pode ser tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-3a); R11 é um grupo alquil C1-6 óxi opcionalmente substituído com um grupo hidroxila; ou -C(=O)-NRwaR10b; Rwa e Rwb representam, cada um independentemente, hi-drogênio ou alquilaC1-4; R14 é uma heterociclila saturada de 5 membros que é opci-onalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos alquila C1-4; XI é CR5a ou N; x2 é CR5b; x3 é CR5c; cada R15 é hidrogênio; R5a é hidrogênio ou alquilóxi C1-6 alquila C1-6; R5b é alquilaC1-6; cicloalquila C3-6; mono- ou poli- haloalquilóxi C1-6; alcenila C2-6; alquila C1-6 substituída com um ciano; alquilóxi C1-4; ou alquil C1-6-O-carbonil-; R5c é hidrogênio.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y1 é CH; y2 é CH; R7 é hidrogênio; X é CH2; R2a é hidrogênio; R2b é hidrogênio; R3 é hidrogênio; alquilaCi-6 substituída com um ou dois grupos hidroxila; R4a e R4b são tomados conjuntamente para formar =O; Y é -O-; Z é -CH2-; O anel A é uma fenila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; alquilóxi C1-4; ciano; ou F; XI é CH; X2 é CR5b; x3 é CH; cada R15 é hidrogênio; R5b é isopropila ou ciclopropila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a he-terociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; alquilóxi C1-4; hi-droxila; ciano; ou halogênio;

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros aromática, contendo a referida heterociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heterociclila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R8; cada R8 é independentemente hidrogênio; alquilóxi C1-4; hi-droxila; ciano; ou halogênio;

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é uma fenila ou uma heterociclila de 6 membros saturada, parcialmente saturada ou aromática, contendo a referida hete-rociclila um ou dois átomos de nitrogênio; em que a fenila ou a heteroci-clila é opcionalmente substituída com um substituinte R8 em um átomo adjacente ao átomo que possui o substituinte Y-Z, e o referido substituinte R8 é tomado conjuntamente com o substituinte R6 de Z, formando o anel A conjuntamente com Y-Z um biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) ou (a-4).

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que XI e X3 são CH; X2 é CRõb; Rõbé uma isopropila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que y1 e y2 são CH.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em

e sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e, como princípio ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição patológica selecionada entre cân-cer do pulmão de células não pequenas (especificamente adenocarcino-ma), colangiocarcinoma, glioblastoma, câncer colorretal, adenocarcinoma gástrico, câncer dos ovários, angiossarcoma, hemangioendotelioma epite- lioide, tumores miofibroblásticos inflamatórios, câncer da mama e leuce-mia mielógena crônica.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracte-rizado pelo fato de que a doença ou condição patológica é selecionada entre câncer do pulmão de células não pequenas, colangiocarcinoma, e glioblastoma multiforme.