CN114957259A - 氰基取代的芳香双环类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
新的氰基取代的芳香双环类化合物及其应用，具体公开了式(III)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本发明主张如下优先权：
CN202110216147.4，申请日：2021年02月25日；
CN202110683432.7，申请日：2021年06月18日；
CN202111139972.5，申请日：2021年09月27日。
技术领域
本发明涉及一类氰基取代的芳香双环类化合物及其应用，具体涉及式(III)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
蛋白激酶在人体内发挥了重要作用，广泛参与了人体内多种细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等过程。蛋白激酶的致癌形式在多种不同的人类肿瘤类型中大量表达，并且对一些特定的激酶抑制剂产生高度响应。c-ros原癌基因1受体酪氨酸激酶(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase，ROS1)属于胰岛素受体超家族，通过调节RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT3等主要信号通路,广泛参与细胞生长、增殖和转化，可能参与器官的发育成熟过程。ROS1激酶的异常表达，比如基因点突变、过表达和基因融合，均可造成其激酶活性失调，并与许多人类癌症类型相关。
ROS1融合激酶丢失细胞外区域，保留跨膜和细胞内酪氨酸激酶区域。它不需要配体的结合即可组成性活化，通过磷酸化底物蛋白诱发肿瘤发生及驱动肿瘤细胞的存活和增殖。2007年首次在NSCLC病人中发现了CD74-ROS1基因融合，迄今为止已有14种以上的伴侣基因被确定。ROS1基因融合是继EGFR突变、ALK融合之后又一明确的NSCLC驱动基因，东亚人群阳性发生率约2-3％，欧美约1-2％。2016年3月，仅仅基于50例患者的数据(PROFILE1001)，FDA批准克唑替尼(Crizotinib)用于治疗ROS1基因融合NSCLC。克唑替尼疗效显著(客观响应率72％)，但约一年后会发展至耐药，其中ROS1激酶的获得性耐药突变(约50-60％，溶剂前沿突变G2032R约占40％)，被证明是克唑替尼主要的耐药机制之一。但是对于ROS1激酶溶剂前沿发生G2032R获得性耐药突变的NSCLC病人来说，并没有靶向药物可用。第一三共株式会社的临床在研ROS1抑制剂DS-6051b的临床前数据显示，其对ROS1-G2032R溶剂前沿耐药突变有很好效果，目前其临床实验正在进行中。但是和其它所有临床ROS1抑制剂一样，DS-6051b也是多激酶抑制剂(DS-6051b同时也是强的泛NTRK抑制剂)。特别的是，ROS1抑制剂Entrectinib(RXDX-101)和Repotrectinib(TPX-0005)也都是强的泛NTRK抑制剂，其临床上都广泛存在味觉障碍、头晕、感觉异常、体重增加等副作用，而这些副作用可能与其对Trk激酶的强抑制带来的脱靶相关。对于只有ROS1基因融合的病人来说，除了需要承担靶点相关副作用外，还需要额外承担由于脱靶带来的副作用，这将会影响到治疗效果和病人体验。
因此，对于ROS1基因融合的NSCLC的临床治疗，迫切需要一类具有低脱靶副作用的选择性ROS1抑制剂，并对当前市场上药物耐药突变有效的化合物。
发明内容
本发明提供了式(IIⅠ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Y和T分别独立地选自CH和N；
R1选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基、吡咯烷基和-C1-3烷氧基-吡咯烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、吡咯烷基和-C1-3烷氧基-吡咯烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自F、Cl、Br、I、OH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
m和n分别独立地选自1和2；
L选自-C1-3烷基-、-N(Rc)-C1-3烷基-和-O-C1-3烷基-；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
环B选自苯基和吡啶基；
Ra独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-3烷基和C1-3烷氨基；
Rb独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
Rc选自H和C1-3烷基。
本发明的一些方案中，上述Ra独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、CH3、CH(CH3)2和N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3、
所述CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3、
任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl、Br、I和CH3，所述CH3任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl、Br、I、CH3和CF3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-CH2-、-CH2CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-和-O-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基和
所述C1-3烷基、C1-3烷氧基和
任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
m和n分别独立地选自0、1和2；
L选自-C1-3烷基-、-N(Rc)-C1-3烷基-和-O-C1-3烷基-；
环B选自苯基和吡啶基；
Ra和Rb分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
Rc选自H和C1-3烷基。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3和
所述CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3和
任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I和CH3，所述CH3任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3和CF3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自-CH2-、-CH2CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-和-O-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
R1、R2、L、m和n如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
R1和R2如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
技术效果
本发明化合物在ROS1激酶及其突变体ROS1-G2032R中展现了较高的激酶抑制活性，与DS-6051b活性相当；但是本发明化合物对TrkA激酶抑制活性较弱，分别展现了560倍和1680倍的激酶选择性，选择性显著优于DS-6051b；本发明化合物对ROS1突变细胞株Ba/F3SLC34A2-ROS1-G2032R和Ba/F3 CD74-ROS1-G2032R都展现了较高的细胞增殖抑制活性，但是对细胞株Ba/F3-LMNA-NTRK1展现了较低的细胞增殖抑制活性，其选择性显著优于DS-6051b；本发明化合物展现了较好的药代动力学特性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
或直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
术语“后处理”是指本发明化合物的甲酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐通过溶解在乙酸乙酯、二氯甲烷或甲醇等有机溶剂中，用1N的碳酸氢钠溶液洗涤，有机相浓缩的方法可得到该化合物的游离态。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；HCl代表盐酸；mp代表熔点；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：中间体A-1的合成
步骤1：化合物A-1-2的合成
将A-1-1(5.2g,30.06mmol,1eq)和(R)-叔丁基-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酯(10.00g,57.07mmol,1.90eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，然后加入三苯基磷(8.92g,34.01mmol,1.13eq)和偶氮二甲酸二异丙酯(8.01g,39.60mmol,7.70mL,1.32eq)的四氢呋喃(20mL)溶液，将反应液加热至66℃，搅拌反应1小时。冷却至室温后，将反应液减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～5:1)得到化合物A-1-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.36(m,2H),6.82-6.77(m,2H),4.10-3.99(m,1H),3.90(d,J＝4.0Hz,2H),1.46(s,9H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：化合物A-1的合成
将化合物A-1-2(4.85g,14.69mmol,1eq)溶于二氧六环(50mL)中，加入双联嚬哪醇硼酸酯(4.11g,16.18mmol,1.10eq)，醋酸钾(5.77g,58.78mmol,4.00eq)，氮气置换后加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.20g,1.47mmol)，氮气氛围下，80℃搅拌反应1小时。冷却至室温后，向反应液中加入60mL的乙酸乙酯，将反应液用铺有硅藻土的漏斗减压过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤两次，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～3:1)得到化合物A-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.79(br s,1H),4.07(br s,1H),3.99-3.92(m,2H),1.46(s,9H),1.34(s,12H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H)。
根据参考例1的合成步骤，将步骤1中(R)-叔丁基-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酯分别替换为下表中的片段，合成化合物A-2。粗品未经纯化，反应液真空浓缩后直接用于下一步反应。
根据参考例1的合成步骤，将步骤1中A-1-1分别替换为下表中的片段，合成化合物A-3、A-4、A-5、A-6和A-7。粗品未经纯化，反应液真空浓缩后直接用于下一步反应。
参考例8：中间体A-8的合成
步骤1：化合物A-8-2的合成
将化合物A-8-1(200mg,1.16mmol,1eq)溶于二氯甲烷(10mL)向该溶液中加入三甲基铝(2M,581.32uL,1eq)并将该混合物于室温15℃下搅拌15分钟。将(S)-Boc-3-氨基-γ-丁内酯(236.28mg,1.17mmol，1.01eq)加入到反应溶液中，并于室温15℃下将该混合物搅拌过夜16小时。将50mL水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。通过硅藻土过滤水相，滤液用二氯甲烷萃取三次，每次100mL，合并所有有机相，经无水硫酸钠干燥，45℃下减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～0:1)得到化合物A-8-2。LCMS m/z＝274.7[M-100]+。
步骤2：化合物A-8-3的合成
将化合物A-8-2(1g,2.68mmol,1eq)溶于四氢呋喃(50mL)，向该溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.22g,9.65mmol,3.6eq)和三丁基膦(1.95g,9.65mmol,2.38mL,3.6eq)，并将该混合物溶液于70℃搅拌16小时。将反应液45℃真空浓缩，然后经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到化合物A-8-3。粗品未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS m/z＝356.0[M+1]+。
步骤3：化合物A-8的合成
将化合物A-8-3(100mg,281.51umol,1eq)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入双联嚬哪醇硼酸酯(78.63mg,309.66umol,1.1eq),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22.99mg,28.15umol,0.1eq))，氮气置换后加入醋酸钾(110.51mg,1.13mmol,4eq)，氮气氛围下，80℃搅拌反应16小时。将反应液真空浓缩得到化合物A-8。粗品未经纯化，直接用于下一步反应。LCMS m/z＝403.2[M+1]+。
实施例1
步骤1：化合物1-2的合成
将化合物1-1(10g,77.19mmol,1eq)和碳酸氢钠(9.73g,115.79mmol,4.50mL,1.5eq)溶于二氧六环(200mL)中，加入3-溴丙酮酸乙酯(18.06g,92.63mmol,11.58mL,1.2eq)，100℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温后，将反应液倒入水(500mL)中，搅拌，过滤得到滤饼，滤饼经水洗涤三次(每次200mL)后，再用正戊烷洗涤两次(每次200mL)，滤饼真空干燥得到化合物1-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS m/z＝225.8[M+1]+。
步骤2：化合物1-3的合成
将化合物1-2(5g,22.16mmol,1eq)溶于甲醇(50mL)中，加入氨水(92.19g,736.52mmol,101.30mL,28％纯度)，室温(18℃)搅拌反应16小时。将反应液真空浓缩除去甲醇后，过滤，得到滤饼，滤饼真空干燥得到化合物1-3。LCMS m/z＝196.8[M+1]+。
步骤3：化合物1-4的合成
将化合物1-3(2.57g,13.07mmol,1eq)和NBS(2.33g,13.07mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在室温(18℃)下搅拌16小时。将反应液直接过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次(每次20mL)，收集滤饼真空干燥得到化合物1-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.23(d,J＝9.6Hz,1H)；LCMS m/z＝276.7[M+1]+。
步骤4：化合物1-5的合成
将化合物1-4(2.58g,9.37mmol,1eq)溶于吡啶(5mL)中，10℃下加入三氟乙酸酐(2.99g,14.24mmol,1.98mL,1.52eq)搅拌30分钟后，升至18℃继续搅拌反应1.5小时。将反应液倒入水(200mL)中，搅拌，调节pH至1～2，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤三次(每次50mL)，滤饼真空干燥后得到化合物1-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H)；LCMS m/z＝258.7[M+1]+。
步骤5：化合物1-6的合成
将化合物1-5(500mg,1.94mmol,1eq)和氟化钾(229.40mg,3.95mmol,92.50μL,2.03eq)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入(R)-1-(3-氟苯基)乙胺(348.63mg,2.51mmol,1.29eq)，130℃搅拌反应16小时。冷却至室温后，将反应液倒入到水(200mL)中，然后加入乙酸乙酯(300mL)，搅拌5分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次300mL。合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝0：100～100：0)纯化得到化合物1-6。LCMS m/z＝359.8[M+H]+.
步骤6：化合物1-7的合成
将化合物1-6(0.1g,277.64μmol,1eq)和化合物A-1(106.84mg,283.19μmol,1.02eq)溶于二氧六环(0.4mL)和水(2mL)，加入碳酸钾(150.5mg,1.09mmol,3.92eq)，氮气置换后，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22.17mg)，110℃搅拌反应16小时。将反应液加入到水(100mL)中，加入乙酸乙酯(200mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝100:0～10:1)纯化得到化合物1-7。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(br d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.35(m,1H),7.22-7.12(m,2H),7.08-6.92(m,5H),4.74(br t,J＝6.8Hz,1H),4.06-3.96(m,1H),3.94-3.82(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.40(s,9H),1.15(br d,J＝6.3Hz,3H)；LCMS m/z＝531.2[M+H]+。
步骤7：化合物WX-001盐酸盐的合成
将化合物1-7(30mg,56.54μmol,1eq)溶于乙酸乙酯(0.5mL)中，加入盐酸乙酸乙酯(0.5mL,4M)，15℃搅拌反应3小时，有沉淀析出。将反应液中的上清液除去后，剩下的固体真空干燥得到化合物WX-001盐酸盐。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.76(d,J＝10.0Hz,1H),7.66(br d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.32(m,1H),7.22-7.06(m,5H),6.99(br t,J＝8.4Hz,1H),4.85-4.73(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.87-3.78(m,1H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS m/z＝431.0[M+H]+。
根据实施例1的合成步骤，将步骤6中A-1分别替换为下表中的片段，合成了实施例2～实施例8。
实施例9
将化合物WX-002盐酸盐(50mg)溶于MeOH(1.5mL)和AcOH(0.05mL)的混合溶液中，然后加入甲醛水溶液(27mg,37％纯度)和氰基硼氢化钠(20.65mg)，反应液在15℃下搅拌2小时。反应液经制备HPLC分离(柱子:Welch Xtimate C18 100*40mm*3um；流动相:[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％:23％-63％,8min)，得到化合物WX-009三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(br dd,J＝9.2,18.2Hz,3H),7.37-7.30(m,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.07-6.91(m,4H),6.73(d,J＝9.8Hz,1H),5.61(br d,J＝5.2Hz,1H),4.79(q,J＝6.4Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.69-3.59(m,1H),3.11(s,3H),3.07-2.89(m,1H),2.50-2.09(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS m/z＝471.1[M+1]+。
根据实施例9的合成步骤，将甲醛替换为丙酮合成了实施例10，将化合物WX-002盐酸盐替换为WX-008盐酸盐的片段合成了实施例11。
实施例12
步骤1：化合物12-2的合成
将12-1(60g,327.50mmol,1eq)和碳酸钾(4.53g,32.75mmol,0.1eq)溶解在乙酸乙酯(600mL)中，加入，冰盐浴下降温至-10℃。分批加入NBS(64.12g,360.25mmol,1.1eq)，控制温度低于0℃，反应2小时。补加NBS(5.83g,0.1eq)，继续反应10分钟。将反应液用硅藻土过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。滤液用亚硫酸钠水溶液洗涤(500mL)，再用饱和食盐水洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液真空浓缩得到粗品。粗品经过硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0～50％)得到粗品。粗品经过异丙醚(50mL)搅拌打浆处理得到化合物12-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.33(br s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS m/z＝233.8[M+1]+。
步骤2：化合物12-3的合成
将化合物12-2(40g,170.90mmol,1eq)和磷酸钾(54.42g,256.36mmol,1.5eq)加入到DMF(250mL)中，搅拌20分钟后再加入3-乙氧基丙烯酸乙酯(29.57g,205.08mmol,29.63mL,1.2eq)，在125℃下反应7小时。冷却后，往反应液中加水(250mL)，搅拌下加入用3M盐酸(250mL)，有固体析出，过滤。滤饼真空干燥得到化合物12-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.76(br s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS m/z＝287.8[M+1]+。
步骤3：化合物12-4的合成
将化合物12-3(2g,6.99mmol,1eq)和氰化亚铜(1.57g,17.48mmol,3.82mL,2.5eq)的DMF(10mL)溶液，加热125℃，搅拌反应65小时。将冷却后的反应液倒入水(200mL)中，搅拌20分钟，有固体析出，过滤，滤饼65℃真空干燥得到化合物12-4。粗品未经纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：化合物12-5的合成
将化合物12-4(1.5g,6.46mmol,1eq)，三乙胺(1.96g,19.38mmol,2.70mL,3eq)和4-二甲氨基吡啶(157.84mg,1.29mmol,0.2eq)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，氮气保护，0℃下慢慢加入对甲苯磺酰氯(3.08g,16.15mmol,2.5eq)的二氯甲烷(5mL)溶液。缓慢升至室温25℃反应4小时。将反应液倒入到盛有25mL的水中，然后向其中加入100mL的二氯甲烷，搅拌10分钟，分液。然后有机相和水相分别再加入50mL的纯化水和50mL的二氯甲烷继续搅拌10分钟。分别分液，将所有有机相合并，经无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液真空浓缩后得到粗品，粗品经甲醇(5mL)搅拌打浆2.5小时，过滤，滤饼真空干燥得到化合物12-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.54(q,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,3H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMSm/z＝387.0[M+1]+。
步骤5：化合物12-6的合成
取化合物12-5(5g,12.94mmol,1eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(5.02g,38.82mmol,6.76mL,3eq)，化合物(R)-1-(3-氟苯基)乙胺(1.80g,12.94mmol,1eq)，80℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液加入到150mL水中，有固体析出，过滤固体使用水洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到化合物12-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.74(d,J＝7.53Hz,1H),8.63(d,J＝7.78Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.27(br d,J＝7.28Hz,2H),7.04-7.10(m,1H),6.62(d,J＝7.78Hz,1H),5.27(q,J＝7.03Hz,1H),4.22-4.33(m,2H),1.52(d,J＝7.03Hz,3H),1.32(s,3H)；LCMS m/z:354.1[M+1]+。
步骤6：化合物12-7的合成
取化合物12-6(1g,2.83mmol,1eq)溶于四氢呋喃(5mL)、水(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(593.80mg,14.15mmol,5eq)，25～30℃搅拌4小时，反应液减压浓缩，然后使用3M的HCl调节浓缩液pH至3～4，在20～30℃下继续搅拌1hr，有固体析出，过滤，滤饼用水(10mL)淋洗两次，滤饼真空干燥得到化合物12-7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(br d,J＝7.78Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.21(br s,1H),7.19(br d,J＝3.51Hz,1H),6.92-6.96(m,1H),6.54(br d,J＝7.78Hz,1H),5.30-5.60(m,1H),1.56(d,J＝6.78Hz,3H)；LCMS m/z:326.1[M+1]+。
步骤7：化合物12-8的合成
取化合物12-7(1.2g,3.69mmol,1eq)溶于DMF(10mL)中，然后加入NBS(656.57mg,3.69mmol,1eq)，碳酸氢钠(929.69mg,11.07mmol,430.41uL,3eq)，反应液在室温20℃搅拌2小时。往反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取两次，每次20mL。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品。粗品经制备硅胶薄层层析板分离(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得到化合物12-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(d,J＝7.53Hz,1H),7.34(dt,J＝5.77,7.91Hz,1H),7.21(br d,J＝7.78Hz,1H),7.12(br d,J＝9.79Hz,1H),6.98(br d,J＝1.76Hz,1H),6.21(d,J＝7.78Hz,1H),5.50-5.25(m,1H),1.63(d,J＝6.78Hz,3H)；LCMS m/z:362.0[M+1]+。
步骤8：化合物12-9的合成
取化合物12-8(0.06g,166.58umol,1eq)，A-1(75.42mg,199.90umol,1.2eq)溶于二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13.60mg,16.66umol,0.1eq)，碳酸钾(92.09mg,0.67mmol,4eq)，氮气保护下110℃搅拌反应16小时，将反应液直接真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-30％)得到化合物12-9。LCMS m/z:553.1[M+23]+。粗品未经纯化直接用于下一步反应。
步骤9：WX-012的合成
将化合物12-9(0.015g,28.27umol,1eq)溶于乙酸乙酯(1mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M,24μL,3.33eq)室温25℃搅拌反应2小时，反应液有固体析出，过滤，固体真空干燥得到粗品。粗品经制备HPLC(柱子:Welch Xtimate C18 100*40mm*3um；流动相:[水(0.075％三氟乙酸)-乙腈]；B(乙腈)％:25％-55％,8min)得到化合物WX-012三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.34(d,J＝7.78Hz,1H),7.74(br d,J＝8.78Hz,2H),7.31-7.41(m,1H),7.22(br d,J＝7.78Hz,1H),7.14(br d,J＝9.54Hz,1H),7.05(d,J＝8.78Hz,2H),6.91-6.99(m,1H),6.56(d,J＝7.78Hz,1H),4.97-5.14(m,1H),4.26(dd,J＝3.51,10.29Hz,1H),4.06(dd,J＝7.28,10.29Hz,1H),3.71-3.83(m,1H),1.55(d,J＝7.03Hz,3H),1.46(d,J＝6.78Hz,3H)；LCMS m/z:431.2[M+1]+。
根据实施例12的合成步骤，将步骤8中化合物A-1分别替换为下表中的片段，合成实施例13、实施例14、和实施例15。
生物测试数据
实验例1：化合物对TrkA、ROS1的激酶抑制活性
化合物对TrkA、ROS1的激酶抑制活性测试在Reaction Biology Corp.公司完成。在反应缓冲液(20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH 7.5),10mM氯化镁(MgCl2),1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA),0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35),0.02mg/mL BSA,0.1mM钒酸钠(Na3VO4),2mM二硫苏糖醇(DTT),1％DMSO)中依次加入一定浓度的底物、辅酶因子、激酶和测试化合物(10个剂量，3倍连续稀释液，2％DMSO最终浓度)并混匀，将混合物在室温下孵育20分钟，向反应混合液中加入一定浓度的33P-ATP开始反应，随后室温孵育120分钟。最后通过过滤-结合的方法来检测反应物的放射性。最终的激酶活性以测试样品中剩余的激酶活性占DMSO对照组的激酶活性的比例来表示。通过GraphPad软件拟合量效关系曲线并计算IC50。结果如表1：
表1：激酶半数抑制浓度IC50(nM)
| 受试化合物 | ROS1 | ROS1-G2032R | TrkA | ROS1 vs TrkA | ROS1-G2032R vs TrkA |
| DS-6051b | 0.1 | 0.2 | 12.9 | 129倍 | 64.5倍 |
| WX-001盐酸盐 | 0.3 | 0.1 | 168.0 | 560倍 | 1680倍 |
结果表明：本发明化合物在ROS1激酶及其突变体ROS1-G2032R中展现了较高的激酶抑制活性，与DS-6051b活性相当；但是本发明化合物对TrkA激酶抑制活性较弱，分别展现了560倍和1680倍的激酶选择性，选择性显著优于DS-6051b。
实验例2：化合物对ROS1-G2032R的激酶抑制活性
本ROS1-G2032R的激酶抑制活性测试在武汉合研生物医药科技有限公司完成。ROS1-G2032R Kinase Enzyme System购自Promega。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶，底物，ATP和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行2倍稀释至第8个浓度，即从5μM稀释至2.25nM，DMSO终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度，2μL ROS1-G2032R酶(0.66ng)，25度反应30分钟后加入2μL底物和ATP的混合物(10μM ATP，0.2μg/μLIGF1Rtide)，此时化合物终浓度梯度为1μM稀释至0.45nM。反应体系置于25度反应120分钟。反应结束后，每孔加入5μL ADP-Glo试剂，25度继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10uL的kinase detection试剂，25度反应30分钟后采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表1提供了本发明的化合物对ROS1(G2032R)酶学抑制活性。结果如表2：
表2：激酶半数抑制浓度IC50(nM)
| 受试化合物 | ROS1-G2032R |
| WX-001盐酸盐 | 3.5 |
| WX-002盐酸盐 | 3.5 |
| WX-003三氟乙酸盐 | 7.8 |
| WX-004三氟乙酸盐 | 8.4 |
| WX-005三氟乙酸盐 | 13.5 |
| WX-006三氟乙酸盐 | 19.9 |
| WX-008盐酸盐 | 3.3 |
| WX-009三氟乙酸盐 | 5.8 |
| WX-010三氟乙酸盐 | 9.9 |
| WX-011三氟乙酸盐 | 22.0 |
| WX-013盐酸盐 | 12.9 |
| WX-014三氟乙酸盐 | 24.9 |
| WX-015三氟乙酸盐 | 11.0 |
结果表明：本发明化合物对ROS1-G2032R突变激酶展现了较高的抑制活性。
实验例3：化合物对细胞增殖的抑制活性
三磷酸腺苷(Adenosine Tri-Phosphate,ATP)是自然界中各种生命活动中共用的能量载体，是能量储存和转移的最小单位。CellTiter-GloTM活细胞检测试剂盒采用萤光素酶作检测物，发光过程中萤光素酶需要ATP的参与。向细胞培养基中加入CellTiter-GloTM试剂，测量发光值，光信号和体系中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关。因此通过使用CellTiter-Glo试剂盒检测ATP含量，可以检测出细胞的增殖情况。本测试中，细胞系为Ba/F3 SLC34A2-ROS1-WT、Ba/F3 SLC34A2-ROS1-G2032R、Ba/F3 CD74-ROS1-G2032R稳转细胞株，5000细胞数量/孔。
IC50测定过程：
1细胞培养和接种
a)收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。
b)调整细胞浓度；分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
c)将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
2药物稀释和加药
a)配制10倍药物溶液，最高浓度为10μM，9个浓度，3倍稀释，在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔。
b)将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行CTG分析。
3终点读板
a)融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟。
b)每孔加入等体积的CTG溶液。
c)在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解。
d)将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号。
e)读取冷光值。
4数据处理
使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值,数据见表3。
表3细胞半数抑制浓度IC50(nM)
“-”表示未检测。
结果表明：本发明化合物对ROS1突变细胞株Ba/F3 SLC34A2-ROS1-G2032R和Ba/F3CD74-ROS1-G2032R都展现了较高的细胞增殖抑制活性，但是对细胞株Ba/F3-LMNA-NTRK1展现了较低的细胞增殖抑制活性，其选择性显著优于DS-6051b。
实验例4：化合物在小鼠体内的cassette药代动力学测试
实验目的：以7-9周雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定单次静脉注射(IV)及灌胃(PO)给予化合物后，不同时刻血浆中化合物的药物浓度，研究本发明的化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
药物配制：化合物均以5％DMSO+10％solutol+85％水为溶媒配成澄清溶液，用于IV(静注)和PO(灌胃)组给药。给药方法为盒式给药法(cassette dosing)，每个化合物的给药剂量为：IV 1.0mg/kg；PO剂量为3.0mg/kg。药代动力学参数结果见表4：
表4小鼠体内cassette药代动力学测试结果
结果表明：本发明化合物展现了较好的药代动力学特性。
Claims (13)
1.式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Y和T分别独立地选自CH和N；
R1选自F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基、吡咯烷基和-C1-3烷氧基-吡咯烷基，所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、吡咯烷基和-C1-3烷氧基-吡咯烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自F、Cl、Br、I、OH和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
m和n分别独立地选自1和2；
L选自-C1-3烷基-、-N(Rc)-C1-3烷基-和-O-C1-3烷基-；
环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
环B选自苯基和吡啶基；
Ra独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、＝O、C1-3烷基和C1-3烷氨基；
Rb独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH2；
Rc选自H和C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3、
所述CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3、
任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、CH2CH3、OCH2CH2CH3、
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、
5.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自F、Cl、Br、I和CH3，所述CH3任选被1、2或3个Rb取代。
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自F、Cl、Br、I、CH3和CF3。
7.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自-CH2-、-CH2CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH(CH3)-和-O-CH2-。
8.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
10.根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
选自
11.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1和R2如权利要求1所定义。
12.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
13.根据权利要求12所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
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