WO2017038650A1 - ベンジル化合物 - Google Patents

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WO2017038650A1
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mmol
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矢野　真也
裕樹 若杉
陽介 岩永
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積水メディカル株式会社
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzyl compound useful as a protective agent for functional groups such as a carboxy group, a hydroxyl group, a diol group, an amino group, and a mercapto group.
  • an object of the present invention is to provide a protecting group that facilitates separation and purification after the reaction without solidification or insolubilization by improving the solubility of the functional group-protected compound in an organic solvent. It is in.
  • the present inventor has found that a compound in which a functional group is protected using a compound having a trialkylsilyloxy group via an oxyalkylene group on the benzene ring.
  • the present invention was completed by discovering that the compound is difficult to precipitate and can be easily separated and purified by liquid-liquid phase separation, and that the compound is useful as a protective agent.
  • the present invention provides the following [1] to [5].
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (wherein R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is a hydrogen atom, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group), a halogenomethyl group, a methyl azide group, a formyl group or an oxime; At least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 has the formula (2)
  • R 6 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms
  • X 2 represents O or CONR 16 (where R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
  • A is the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13)
  • R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group which may have a substituent;
  • R 10 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and R 11 , R 12 and R 13 each represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is a hydrogen atom, carbon
  • the benzyl compound according to [1] which is a linear or branched alkyl group of 1 to 6 or an aralkyl group), or a halogenomethyl group.
  • a compound having a functional group protected with the benzyl compound (1) of the present invention is liable to be liquid and has improved solubility in a solvent. Therefore, separation after a condensation reaction can be performed by an operation such as liquid-liquid phase separation. Easy to purify. In addition, the protecting group can be easily removed. In the manufacturing process of various chemical substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, when insolubilization and solidification of raw materials and intermediates are hindered, these can be achieved by binding the benzyl compound (1) of the present invention to the raw materials and intermediate compounds.
  • the benzyl compound of the present invention represented by the general formula (1) is characterized in that at least one of R 1 to R 5 has the structure of the formula (2).
  • the compound in which the functional group is protected using the benzyl compound (1) of the present invention tends to be liquid, and the solubility in a solvent is remarkably improved.
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 Represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group), a halogenomethyl group, a methyl azide group, a formyl group, or an oxime.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the active ester type protecting group include an active ester type carbonyl group and an active ester type sulfonyl group.
  • Examples of the active ester type carbonyl group include a carbonyloxysuccinimide, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and the like, more preferably a carbonyloxysuccinimide.
  • Examples of the active ester type sulfonyl group include an alkylsulfonyl group and an arylsulfonyl group, and more preferable examples include a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
  • Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 15 include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group.
  • Examples of the aralkyl group include a phenyl C 1-4 alkyl group such as a benzyl group.
  • X 1 is preferably —CH 2 OR 14 (where R 14 is the same as above) or —CH 2 NHR 15 (where R 15 is the same as above), and more preferably a hydroxymethyl group or an aminomethyl group. preferable.
  • R 1 to R 5 represents a group represented by the formula (2), of which 1 to 4 are groups represented by the formula (2). Further, it is preferable that 1 to 3 of these are groups represented by the formula (2).
  • the remainder is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of the remaining halogen atom represented by R 1 to R 5 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom, and among these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • Examples of the remaining alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, and an n-butyloxy group, and among these, a methoxy group is preferable.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group, and among these, a methyl group is preferable.
  • R 6 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms of the alkylene group is preferably 2 or more, more preferably 6 or more, still more preferably 8 or more, from the viewpoint of improving the solubility of the compound bonded with the benzyl compound (1) of the present invention in a solvent. 16 or less is preferable, 14 or less is more preferable, and 12 or less is more preferable.
  • a linear or branched alkylene group having 2 to 16 carbon atoms is preferable, a linear or branched alkylene group having 6 to 16 carbon atoms is more preferable, and an alkylene group having 8 to 14 carbon atoms is more preferable.
  • a linear or branched alkylene group is more preferable, and a linear or branched alkylene group having 8 to 12 carbon atoms is more preferable.
  • Specific examples of the alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a nanomethylene group, a decamethylene group, an undecamethylene group, and a dodecacene group.
  • Examples include a methylene group and a tetradecamethylene group.
  • X 2 represents O or CONR 16 .
  • R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a hydrogen atom.
  • A is represented by the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13).
  • R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group which may have a substituent.
  • the linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms includes methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
  • N-pentyl group N-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and a methyl group, a tert-butyl group, and an isopropyl group are more preferable.
  • the aryl group which may have a substituent include an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically, a phenyl group and a naphthyl group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Etc. Of these, a phenyl group is more preferable.
  • R 10 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and among these, a methylene group is particularly preferable.
  • R 11 , R 12 and R 13 each represent a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and a methylene group is particularly preferable.
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 is the same as above), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is the same as above) or a halogenomethyl group;
  • R 1 to 3 of 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are groups represented by the formula (2), and the remainder is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 is a linear or branched alkylene group having 2 to 16 carbon atoms (more preferably a linear or branched alkylene group having 6 to 16 carbon atoms, still more preferably 8 to 14 carbon atoms).
  • a compound in which X 2 is O or CONH, R 10 is a single bond or a methylene group, and R 11 , R 12, and R 13 are methylene groups.
  • R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and X 1 , X 2 , R 6 and A are the same as above)
  • Examples of the benzyl compound (1) of the present invention include the following (a) to (h).
  • X 1 is —CH 2 OR 14 (where R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (where R 15 is the same as above))
  • R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group
  • —CH 2 NHR 15 where R 15 is the same as above
  • R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the benzyl compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • Hal represents a halogen atom
  • at least one of R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a represents a hydroxyl group
  • the remainder is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom.
  • X 1b represents —CH 2 OR 14 (wherein R 14 represents a hydrogen atom, a halogenocarbonyl group or an active ester-type protecting group), —CH 2 NHR 15 (wherein R 15 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group), a halogenomethyl group, a methyl azide group or an oxime, and R 1 to R 6 , X 2 And A are the same as above)
  • the starting material silyloxylated alkyl halide (14) can be produced, for example, by reacting a halogenated alcohol and a silylating agent in the presence of a base.
  • a halogenated alcohol and a silylating agent in the presence of a base.
  • a chlorine atom etc. are mentioned as a halogen atom in Formula (14).
  • silylating agent used in the above reaction examples include triisopropylsilyl chloride (TIPSCl), triisopropylsilyl bromide, triisopropylsilyl iodide, methanesulfonyltriisopropylsilyl, trifluoromethanesulfonylisopropylsilyl, p-toluenesulfonyltriisopropylsilyl.
  • TIPSCl triisopropylsilyl chloride
  • TBDPSCl Tert-butyldiphenylchlorosilane
  • Bases include TEA, DIPEA, DBU, diazabicyclononene (DBN), DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, Organic bases such as MeOK, lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, NaNH 2 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , AgNO 3 and inorganic bases such as Pb (NO 3 ) 2 .
  • LHMDS lithium hexamethyldisilazide
  • NaHMDS sodium bis (trimethylsilyl) amide
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphor Amides such as amides, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane (DCM), aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixture thereof A solvent is mentioned. The reaction may be performed, for example, at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydro
  • the reaction between the silyloxylated alkyl halide (14) and the benzaldehydes (15) is preferably performed in the presence of a base.
  • Bases used in the above reaction include TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK.
  • Organic bases such as lithium hexamethyldisilazide (LHMDS) and sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , AgNO 3 , Pb (NO 3 2 )
  • An inorganic base such as 2 .
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide.
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane (DCM), aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 40 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • a means for reduction can be mentioned.
  • a method using a reducing agent is preferable.
  • the reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and aluminum hydride.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or these
  • the mixed solvent is mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 90 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • the compounds X 1b in formula (1b) is an aminomethyl group, to convert the hydroxymethyl group to azidomethyl group, obtained by reduction.
  • a method using diphenylphosphoric acid azide is preferable.
  • the base include DBU, DBN, TEA, DIPEA, DABCO and other organic bases.
  • the solvent include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 to 100 ° C.
  • Examples of the reduction method include Staudinger reaction in which water is reacted with triphenylphosphine in the presence of water or catalytic hydrogen reduction, and Staudinger reaction is preferred.
  • a solvent for the Staudinger reaction hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof Is mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 20 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the compound in which X 1b in formula (1b) is a halogenated methyl group can be produced, for example, by reacting a hydroxymethyl group with a halogenating reagent in the presence of a base.
  • a halogenating reagent examples include a chlorine atom.
  • the halogenating reagent include thionyl chloride, acetyl chloride, acetyl bromide, triphenylphosphine / carbon tetrachloride, triphenylphosphine / carbon tetrabromide, and the like.
  • the base include organic bases such as pyridine, TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO.
  • the solvent examples include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 100 ° C. for 0.5 hour to 24 hours.
  • the compound in which X 1b in the formula (1b) is a halogenocarbonyloxymethyl group can be obtained by esterifying a hydroxymethyl group with phosgene or triphosgene in the presence of a base, but a method using triphosgene is preferred.
  • the base include organic bases such as pyridine, TEA, DIPEA, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaniline, DBU, DBN, DABCO.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, and halogenated substances such as chloroform and dichloromethane (DCM). Hydrogen, or these mixed solvents are mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at ⁇ 10 ° C. to 50 ° C. for 1 hour to 48 hours.
  • a compound in which X 1b in the formula (1b) is an N-succinimidylcarboxy-substituted oxymethyl group is obtained by using N, N′-disuccinimidyl carbonate or N, N′-disuccinate in the presence of a hydroxymethyl group as a base.
  • N, N′-disuccinimidyl carbonate or N, N′-disuccinate in the presence of a hydroxymethyl group as a base.
  • the base include organic bases such as TEA, DMAP, pyridine, DIPEA, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaniline, DBU, DBN, DABCO.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphor Amides such as amides, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane (DCM), aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixture thereof A solvent is mentioned. The reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 60 ° C. for 1 hour to 48 hours.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME),
  • a compound in which X 1b in the formula (1b) is —CH 2 NHR 15 can be obtained by, for example, acid catalysis by reacting the formyl group in the formula (1a) with H 2 N— It can be obtained by reacting an amine represented by R 15 or an acid addition salt thereof and reducing it with a reducing agent.
  • acid addition salts of amines represented by H 2 N—R 15 include hydrochloride, sulfate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the acid catalyst include acids such as acetic acid, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the reducing agent include 2-picoline borane, 5-ethyl-2-methylpyridine borane (PEMB), hydrogenated cyanoborohydride, hydrogenated triacetoxyborohydride and the like.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • a compound in which X 1b in formula (1b) is an oxime can be obtained by reacting the formyl group in formula (1a) with an acid addition salt of hydroxylamine.
  • the salt adduct of hydroxylamine include hydrochloride, sulfate, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • the base include organic bases such as TEA, pyridine, DIPEA, N, N-dimethylaniline, DBU, DBN and DABCO, and inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide and potassium carbonate.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, and aromatics such as toluene and xylene.
  • hydrocarbons such as hexane and heptane
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran and dioxane, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, and aromatics such as toluene and xylene.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • tetrahydrofuran and dioxane hydrogen halides
  • aromatics such as toluene and x
  • the benzyl compound (1) of the present invention can be used as a protective agent for functional groups such as a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, and a mercapto group.
  • the compound in which the carboxy group is protected with the benzyl compound (1) of the present invention is characterized by being liquid and highly soluble in a solvent. Therefore, a compound in which a functional group is protected using the benzyl compound (1) of the present invention as a protecting agent is easily dissolved in an organic solvent and can be easily separated and purified by an operation such as liquid-liquid phase separation. Further, the protecting group used in the compound of the present invention can be easily removed by acid or catalytic reduction.
  • the compound that can be protected by the benzyl compound (1) of the present invention may be a compound having a functional group such as a carboxy group, a hydroxyl group, a diol group, and an amino group, such as amino acids, peptides, sugar compounds, proteins, nucleic acid compounds, Other various pharmaceutical compounds, agricultural chemical compounds, other various polymers, dendrimer compounds and the like can be mentioned.
  • the peptide synthesis method using the benzyl compound (1) of the present invention as a protective agent is, for example, a production method including the following steps (1) to (4).
  • This peptide synthesis method is industrially particularly advantageous because it allows liquid-liquid separation of the protected peptide and the target peptide obtained in each step.
  • the benzyl compound (1) of the present invention is condensed with the C-terminal carboxyl group of an N-protected amino acid or N-protected peptide in a soluble solvent to protect the C-terminus with the benzyl compound (1) of the present invention. N-protected C-protected amino acids or N-protected C-protected peptides are obtained.
  • the protecting group at the N-terminus of the obtained N-protected C-protected amino acid or N-protected C-protected peptide is removed to obtain a C-protected amino acid or C-protected peptide.
  • An N-protected amino acid or N-protected peptide is condensed to the N-terminus of the obtained C-protected amino acid or C-protected peptide to obtain an N-protected C-protected peptide.
  • the protecting group at the N-terminus and the protecting group at the C-terminus of the obtained N-protected C-protected peptide are removed to obtain the target peptide.
  • the obtained residue was dissolved in 12.3 mL of heptane and separated and washed with 6.2 mL of DMF. To the obtained heptane layer, 6.2 mL of heptane was added, followed by separation and washing with 6.2 mL of acetonitrile. The liquid separation washing with heptane and acetonitrile was further performed once, and then the solvent was distilled off to obtain 0.44 g (yield: 89.6%) of TIPS2-OH.
  • the reaction solution was diluted with 10.7 mL of CPME, and separated and washed twice with 21.4 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 4 times with 21.4 mL of water. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in 21.4 mL of heptane, and liquid separation washing was performed with 10.7 mL of DMF.
  • TIPS2-OSu represents a structure in the formula.
  • N, N′-Disuccinimidyl carbonate 1.58 g (6.15 mmol) was dissolved in acetonitrile 1.0 mL, cooled to 5 ° C., TIPS2-OH 0.24 g (0.31 mmol) and TEA 1.1 ml ( A solution prepared by dissolving 7.63 mmol) in 1.0 ml of dichloromethane was added dropwise, stirred at 5 ° C. for 5 minutes, and then stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction solution, 3.0 ml of dichloromethane was added and filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off. To the obtained residue, 4.0 ml of THF was added, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was dissolved in 8.0 ml of heptane and separated and washed with 8.0 ml of acetonitrile.
  • 4.0 ml of heptane was added, followed by separation and washing four times with 8 ml of acetonitrile.
  • 1.0 ml of heptane was added, and after separating and washing with 8 ml of acetonitrile, the solvent was distilled off to obtain 34 mg (yield 11.9%) of TIPS2-OSu.
  • TIPS2-Cl represents a structure in the formula.
  • 0.42 g (0.53 mmol) of TIPS2-OH was dissolved in 8.5 mL of chloroform, added with 8 ⁇ L (0.11 mmol) of DMF and 95 ⁇ L (1.18 mmol) of pyridine, cooled to 5 ° C., and then 78 ⁇ L (1. 07 mmol), and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • To the reaction solution was added 25.2 mL of heptane, and the solution was separated and washed with 25.2 mL of acetonitrile.
  • TIPS3-CHO and TIPS3-OH represent structures in the formula.
  • Example (2-b) Dissolve 2.95 g (2.60 mmol) of TIPS3-CHO in a mixed solution of 19.8 mL of THF (anhydrous) and 0.99 mL of methanol, cool to 5 ° C., and add 0.12 g (3.12 mmol) of sodium borohydride And stirred for 1 hour. The reaction was stopped by adding 2.5 mL of 1N hydrochloric acid, adding 73.8 mL of CPME, 3 times with 22.1 mL of 1N hydrochloric acid, once with 22.1 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and 1 with 22.1 mL of water. The solution was washed in batches and the solvent was distilled off.
  • Example (3-a) 1.00 g (3.77 mmol) of 11-bromoundecanoic acid and 0.69 g (5.66 mmol) of trihydroxymethylaminomethane were suspended in 37.7 mL of DMF. DMT-MM 3.13g (11.31mmol) and DIPEA 2.6mL (15.08mmol) were added there, and it stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added 189 mL of ethyl acetate, and the mixture was washed once with 94 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 3 times with 94.3 mL of 20% brine, and the aqueous phase was removed.
  • Example (3-b) The mixture obtained in the step (a) was dissolved in 40.7 mL of DMF, 2.56 g (37.63 mmol) of imidazole was added, and 3.9 mL (18.25 mmol) of TIPSCl was added dropwise. Thereafter, the mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 1 hour. 200 mL of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed once with 100 mL of 1N hydrochloric acid, once with 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with 100 mL of 20% brine, and the aqueous phase was removed.
  • the liquid separation washing with heptane and DMF was performed once more.
  • 5.1 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed once with 5.1 mL of 1N hydrochloric acid, once with 5.1 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and once with 5.1 mL of water.
  • 5.1 mL of heptane was added, followed by separation and washing with 5.1 mL of DMF.
  • 5.1 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed with 5.1 mL of acetonitrile.
  • TIPS9-CHO represents the structure in the formula.
  • the filtrate was separated, and 3.2 ml of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 3.2 ml of DMF.
  • the liquid separation washing with heptane and DMF was performed once more.
  • 3.2 ml of heptane was added, and the mixture was washed once with 3.2 ml of 1N hydrochloric acid, once with 3.2 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and once with 3.2 ml of water.
  • 3.2 ml of heptane was added, followed by separation and washing with 3.2 ml of acetonitrile.
  • TIPS9-OH represents the structure in the formula.
  • Example (5-a) Dissolve 4.00 g (15.9 mmol) of 1-bromoundecanol in 15.9 mL of dichloromethane, add 2.39 g (35.0 mmol) of imidazole, cool to 5 ° C., and add 4.47 mL (17.5 mmol) of TBDPSCl. It was dripped. It returned to room temperature and stirred for 30 minutes. 63.7 mL of CPME was added to the reaction solution, washed once with 15.9 mL of water, once with 15.9 mL of 1N hydrochloric acid, and twice with 15.9 mL of water, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was cooled to 5 ° C., 1.40 mL of 1N hydrochloric acid was added to stop the reaction, 26.0 mL of CPME was added, 3 times with 7.8 mL of 1N hydrochloric acid, and once with 7.8 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, Liquid separation washing was performed once with 7.8 mL of water, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20.8 mL of heptane and separated and washed with 10.4 mL of acetonitrile.
  • reaction solution was filtered, and the residue was washed with 24.1 mL of heptane.
  • the filtrate was separated, and 11.5 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 11.5 mL of DMF.
  • 11.5 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, and the mixture was washed once with 11.5 mL of 1N hydrochloric acid, once with 11.5 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with 11.5 mL of water.
  • TIPS2-NOH (C 14 ) indicates the structure in the formula.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C., quenched with 0.51 mL of 1N hydrochloric acid, added with 6.7 mL of heptane, 3 times with 3.3 mL of 1N hydrochloric acid, 3 times with 3.3 mL of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, Separated and washed once with 3.3 mL of water.
  • 3.3 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed with 3.3 mL of acetonitrile. Separation washing with heptane and acetonitrile was further performed once, and the heptane layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.17 g of TIPS2-NOH (C 14 ).
  • TIPS2-NH (CH 2 ) 2 CH 3 (C 14 ) represents the structure in the formula.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C., quenched with 0.24 mL of 1N hydrochloric acid, 12.1 mL of CPME was added, water was added once with 3.6 mL of 1N hydrochloric acid, twice with 3.6 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, The liquid was washed once with 3.6 mL, and the heptane layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 24.2 mL of heptane and separated and washed twice with 24.2 mL of acetonitrile. The heptane layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.30 g of TIPS2-NH (CH 2 ) 2 CH 3 (C 14 ).
  • Example (10-a) Dissolve 5.09 mL (27.5 mmol) of 1,8-dibromooctane and 3.00 g (13.7 mmol) of HO— (CH 2 ) 2 -OTIPS in 18 mL of toluene and disperse in sodium hydride (60%, liquid paraffin) ) 1.10 g (27.5 mmol) was added, heated to 80 ° C. and stirred for 20 hours. The reaction solution was cooled to 5 ° C., the reaction was stopped with 27.5 mL of 1N hydrochloric acid, and 18 mL of toluene was added for liquid separation.
  • the obtained organic layer was separated and washed once with 27 mL of 1N hydrochloric acid, once with a mixed solution of 27 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and 14 mL of 1N hydrochloric acid, and once with 27 mL of water.
  • Anhydrous sodium sulfate was added to the organic layer, the mixture was sufficiently stirred and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • TIPS2-CHO (C 8 —O—C 2 ) was obtained in the same manner as TIPS2-CHO (C 14 ).
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.31-1.41 (m, 12H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1 .52-1.61 (m, 4H), 1.74-1.89 (m, 4H), 3.47 (t, 4H), 3.52 (t, 4H), 3.82 (t, 4H) ), 3.97-4.06 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.32 (s, 1H) ESIMS MH + 795.6
  • Example (11-a) 11.00 g (30.2 mmol) of 11-bromoundecanoic acid and 2.76 g (45.3 mmol) of ethanolamine were suspended in 201 mL of DMF. Thereto were added 18.65 g (60.3 mmol) of DMT-MM ⁇ 1.8H 2 O and 21.0 mL (120.7 mmol) of DIPEA, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. 1006 mL of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed once with 503 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and three times with 503 mL of 20% brine.
  • Example (11-b) The mixture obtained in step (a) was dissolved in 215 mL of DMF, 4.52 g (66.4 mmol) of imidazole was added, and 7.0 mL (33.2 mmol) of TIPSCl was added dropwise at room temperature. Thereafter, the mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 1 hour and 10 minutes. Further, 0.64 mL (3.02 mmol) of TIPSCl was added and stirred at 85 ° C. for 20 minutes.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C., the reaction was stopped by adding 0.48 mL of 1N hydrochloric acid, 16.5 mL of CPME was added, 4.9 mL of 1N hydrochloric acid was added twice, and once with 4.9 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, Liquid separation washing was performed once with 4.9 mL of water. Anhydrous sodium sulfate was added to the organic layer, and the mixture was sufficiently stirred and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.64 g of TIPS3-OH (C 10 -CONH-C 2 ). ESIMS MNa + 1329.0
  • Example (12-a), (12-b) A mixture containing Br— (CH 2 ) 10 —CONH—CH (CH 2 —OH) 2 was obtained in the same manner as the above Br— (CH 2 ) 10 —CONH— (CH 2 ) 2 —OH. 10.2 g of this mixture containing Br— (CH 2 ) 10 —CONH—CH (CH 2 —OH) 2 was dissolved in 215 mL of DMF, 9.04 g (132.7 mmol) of imidazole was added, and 14.1 mL of TIPSCl ( 66.4 mmol) was added dropwise. Thereafter, the mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 2 hours and 10 minutes.
  • the reaction solution was filtered, and the residue was washed with 12.0 mL of heptane.
  • the filtrate was separated, and 5.7 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 5.7 mL of DMF.
  • 5.7 mL of heptane was added, and the mixture was washed once with 5.7 mL of 1N hydrochloric acid, once with 5.7 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and once with 5.7 mL of water.
  • TIPS3-CHO (4-OMe) and TIPS3-OH (4-OMe) indicate structures in the formula).
  • TIPS3-OH (4-OMe) was obtained in the same manner as TIPS2-OH (C 8 ).
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 1.03-1.10 (m, 63H), 1.24-1.39 (m, 10H), 1.45 (quin., 2H), 1.57 ( quin., 2H), 1.80 (quin., 2H), 2.08 (t, 2H), 2.31 (br, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (t, 2H) ), 4.04 (s, 6H), 4.61 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.41-6.47 (m, 2H), 7.16 (d, 1H) 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 12.1 (9C), 18.1 (18C), 25.9, 26.3, 29.4-29.7 (6C), 37.9, 55.5 61.3 (3C), 62.0, 62.2, 6
  • Example 14 Confirmation of solubility improvement performance for peptide compounds Peptide used as a model: H-Gly-Gly-Gly-OH H-Gly-Gly-Gly-OH (model peptide), H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2, H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3, H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6 Synthesize
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • H-Gly-Gly-Gly-Gly-OH to which no TIPS-type protective agent is bound dissolves only 0.032 mM in CPME
  • when TIPS2-OH and TIPS3-OH are bound 181 mM each.
  • 175 mM and TIPS6-OH were combined, it was 286 mM, an increase of about 9,000 times.
  • the result is shown in FIG. From this result, it was confirmed that the solubility of the peptide used as a model was remarkably improved by derivatization with a novel benzyl type compound.
  • H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS2, H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS3, and H-Gly-Gly-Gly-O-TIPS6 have the following structures.
  • H-Gly-O-TIPS2 has the following structure.
  • the temperature was raised to room temperature, and CPME 0.86 mL, 20% saline 24 mL, and 10% aqueous sodium carbonate solution 20 mL were added to separate and wash.
  • CPME 0.86 mL, 20% saline 24 mL, and 10% aqueous sodium carbonate solution 20 mL were added to separate and wash.
  • 44 mL of 20% brine, 1.2 mL of DMSO, 1.2 mL of DMF, and 15 mL of 50% aqueous solution of dipotassium hydrogenphosphate were added for separation and washing.
  • 22 mL of 50% aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate, 0.6 mL of DMSO, and 0.6 mL of DMF were added, and the mixture was washed.

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Abstract

官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供する。　一般式（１）（式中、Ｘ1は－ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基、又はオキシムを示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも１個は式（２）で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；Ｒ6は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；Ｘ2はＯ又はＣＯＮＲ16（ここでＲ16は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で表される基を示す） で表されるベンジル化合物。

Description

ベンジル化合物
　本発明は、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、メルカプト基等の官能基の保護剤として有用な新規ベンジル化合物に関する。
　ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基やアミノ基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が知られており、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物が保護基として有用であることが報告されている（特許文献１）。
国際公開第２０１２／０２９７９４号
　しかしながら、従来の保護基で官能基を保護した化合物は、析出しやすい欠点があった。特にペプチド合成においては有機溶媒にも不溶になってしまうため、反応後の化合物の分離、精製が困難になることがしばしばであった。この分離、精製の困難性は、縮合反応が連続して行なわれるペプチド合成においては大きな問題であった。
　従って、本発明の課題は、官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供することにある。
　そこで本発明者は、ベンジルアルコールに代表されるベンジル化合物の置換基について種々検討した結果、ベンゼン環にオキシアルキレン基を介したトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物を用いて官能基を保護した化合物が析出しにくく、液－液相分離の操作により分離精製が容易であり、当該化合物が保護剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔５〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｘ1は－ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも１個は式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
Ｒ6は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
Ｘ2はＯ又はＣＯＮＲ16（ここでＲ16は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（ここで、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ10は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表されるベンジル化合物。
〔２〕Ｘ1が－ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、又はハロゲノメチル基である〔１〕記載のベンジル化合物。
〔３〕Ｒ6が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕又は〔２〕記載のベンジル化合物。
〔４〕Ｒ6が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔５〕Ｒ10が単結合又はメチレン基であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13がメチレン基である〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のベンジル化合物。
〔６〕〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のベンジル化合物からなる、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基又はメルカプト基の保護剤。
　本発明のベンジル化合物（１）を用いて官能基を保護した化合物は、液状になりやすく、また溶媒への溶解性が向上するため、液－液相分離等の操作により、縮合反応後の分離、精製が容易である。また、当該保護基の脱離操作も容易である。
　医薬、農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料や中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明のベンジル化合物（１）を結合させることで、これらの溶解性を向上させ、これらの問題点を解決できる。
シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）に対する溶解度測定結果を示す。
　一般式（１）で表される本発明のベンジル化合物は、Ｒ1～Ｒ5の少なくとも１個が式（２）の構造を有する点に特徴がある。かかる構造を有することにより、本発明のベンジル化合物（１）を用いて官能基を保護した化合物が液状になりやすく、また溶媒への溶解性が顕著に向上する。
　一般式（１）中、Ｘ1は、－ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示す。
　ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　活性エステル型保護基としては、活性エステル型カルボニル基、活性エステル型スルホニル基が挙げられる。活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはカルボニルオキシコハク酸イミドが挙げられる。
　活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはＣ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等が挙げられる。
　Ｒ15で示される炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基等が挙げられる。またアラルキル基としては、フェニルＣ1-4アルキル基、例えばベンジル基等が挙げられる。
　Ｘ1としては、－ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は前記と同じ）又は－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）が好ましく、ヒドロキシメチル基又はアミノメチル基がより好ましい。
　本発明のベンジル化合物は、Ｒ1～Ｒ5のうち、少なくとも１個が式（２）で示される基を示すが、このうち１～４個が式（２）で示される基であることが、さらにこのうち１～３個が式（２）で示される基であることが好ましい。残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基である。
　ここで、Ｒ1～Ｒ5で示される残余のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。また残余の炭素数１～４のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が好ましい。また、炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が好ましい。
　Ｒ6は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。当該アルキレン基の炭素数は、本発明ベンジル化合物（１）を結合させた化合物の溶媒への溶解性を向上させる点から、２以上が好ましく、６以上がより好ましく、８以上がさらに好ましく、また１６以下が好ましく、１４以下がより好ましく、１２以下がさらに好ましい。
　当該アルキレン基のうち、炭素数２以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数６以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数８以上１４以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、炭素数８以上１２以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。
　Ｘ2はＯ又はＣＯＮＲ16を示す。Ｒ16は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
　Ａは、式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で示される基を示す。Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここで炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基がさらに好ましい。
　置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数６～１０のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数１～３のアルキル基が置換していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
　Ｒ10は、単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、このうちメチレン基が特に好ましい。
　Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
　一般式（１）において、Ｘ1が－ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は前記と同じ）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）又はハロゲノメチル基であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうち１～３個が式（２）で示される基であり、残余が水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり；Ｒ6が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基（より好ましくは炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、さらに好ましくは炭素数８～１４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基）であり；Ｘ2がＯ又はＣＯＮＨであり、Ｒ10が単結合又はメチレン基であり；Ｒ11、Ｒ12及びＲ13がメチレン基である化合物がより好ましい。
　式（１）におけるＸ1及びＲ1～Ｒ5が置換した構造としては、例えば次の構造が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ6及びＡは前記と同じ）
　本発明のベンジル化合物（１）としては、次の（ａ）～（ｈ）が挙げられる。
（ａ）ＴＩＰＳ２－ＯＰ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｘ1は、－ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基、ホルミル基又はオキシムを示し、Ｒ5bは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。）
（ｂ）ＴＩＰＳ３－ＯＭＰ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｃ）ＴＩＰＳ３－ＭＭＰ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｄ）ＴＩＰＳ３－Ｏ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
　（ｅ）ＴＩＰＳ６－ＯＰ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、但し、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｆ）ＴＩＰＳ６－ＭＭＰ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｇ）ＴＩＰＳ９－ＯＭＰ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、但し、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
（ｈ）ＴＢＤＰＳ２－ＯＰ型保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｘ1及びＲ5bは、（ａ）と同様である。）
　本発明のベンジル化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aのうち少なくとも１個は水酸基を示し、残余は水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｘ1bは、－ＣＨ2ＯＲ14（ここで、Ｒ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基又はオキシムを示し、Ｒ1～Ｒ6、Ｘ2及びＡは前記と同じ）
　すなわち、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とベンズアルデヒド類（１５）とを反応させて、シリルオキシ化ベンズアルデヒド類（１ａ）を得、次いでホルミル基をヒドロキシメチル基等の他の置換基に変換することにより、ベンジル化合物（１ｂ）が得られる。
　原料であるシリルオキシ化アルキルハライド（１４）は、例えばハロゲン化アルコールとシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。式（１４）中のハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。
　上記反応に用いられるシリル化剤としては、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣｌ）、臭化トリイソプロピルシリル、ヨウ化トリイソプロピルシリル、メタンスルホニルトリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホニルイソプロピルシリル、ｐ－トルエンスルホニルトリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）等が挙げられる。
　塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、２、６－ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＡｇＮＯ3、Ｐｂ（ＮＯ3）2等の無機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応は、例えば０℃～１００℃で１時間～２４時間行えばよい。
　シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とベンズアルデヒド類（１５）との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
　上記反応に用いられる塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、２、６－ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＡｇＮＯ3、Ｐｂ（ＮＯ3）2等の無機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応は、例えば４０℃～１５０℃で１時間～２４時間行えばよい。
　式（１ａ）の化合物のホルミル基を、式（１ｂ）におけるＸ1bがヒドロキシメチルである化合物に変換する方法としては、還元する手段が挙げられる。還元方法としては、還元剤を用いる方法が好ましい。
　還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムが挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～９０℃で１時間～２４時間行えばよい。
　また、式（１ｂ）中のＸ1bがアミノメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基をアジドメチル基へ変換し、還元することで得られる。アジド化の方法としては、ジフェニルリン酸アジドを用いる方法が好ましい。
　塩基としてはＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～１００℃で１時間～２４時間行えばよい。
　還元方法としては、水存在下でトリフェニルホスフィンと反応させるシュタウディンガー反応か、接触水素還元が挙げられるが、シュタウディンガー反応が好ましい。
　シュタウディンガー反応の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃～１００℃で１時間～２４時間行えばよい。
　式（１ｂ）中のＸ1bがハロゲン化メチル基である化合物は、例えばヒドロキシメチル基に対し、ハロゲン化試薬を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。Ｘ1bのハロゲン原子としては、塩素原子等が挙げられる。
　ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化アセチル、臭化アセチル、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素等が挙げられる。
　塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～１００℃で０．５時間～２４時間行えばよい。
　式（１ｂ）中のＸ1bがハロゲノカルボニルオキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、ホスゲンやトリホスゲンでクロロギ酸エステル化することで得られるが、トリホスゲンを用いる方法が好ましい。
　塩基としては、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、２、６－ルチジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば－１０℃～５０℃で１時間～４８時間行えばよい。
　式（１ｂ）中のＸ1bがＮ－スクシンイミジルカルボキシ置換オキシメチル基である化合物は、ヒドロキシメチル基を塩基存在下、炭酸 Ｎ,Ｎ'－ジスクシンイミジルやＮ,Ｎ'－ジサクシニミジルオキサレートで炭酸エステル化することで得られるが、炭酸 Ｎ,Ｎ'－ジスクシンイミジルを用いる方法が好ましい。
　塩基としては、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、２、６－ルチジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～６０℃で１時間～４８時間行えばよい。
　式（１ｂ）中のＸ1bが－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は前記と同じ）である化合物は、例えば、酸触媒化で、式（１ａ）中のホルミル基とＨ2Ｎ－Ｒ15で示されるアミン又はその酸付加塩を反応させ、還元剤で還元することで得られる。
　Ｈ2Ｎ－Ｒ15で示されるアミンの酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
　酸触媒としては、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸が挙げられる。
　還元剤としては、２－ピコリンボラン、５－エチル－２－メチルピリジンボラン（ＰＥＭＢ）、水素化シアノボロヒドリド、水素化トリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～５０℃で０．５時間～２４時間行えばよい。
　式（１ｂ）中のＸ1bがオキシムである化合物は、塩基存在化、式（１ａ）中のホルミル基とヒドロキシルアミンの酸付加塩を反応させることで得られる。
　ヒドロキシルアミンの塩付加体としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
　塩基としては、ＴＥＡ、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～５０℃で１時間～４８時間行えばよい。
　本発明のベンジル化合物（１）は、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、メルカプト基などの官能基の保護剤として使用できる。本発明のベンジル化合物（１）でカルボキシ基を保護された化合物は、液状性、溶媒に対する溶解性が高いという特徴を有する。従って、本発明のベンジル化合物（１）を保護剤として用いて官能基を保護した化合物は有機溶媒に溶解され易く、液－液相分離等の操作により分離精製が容易となる。また、本発明化合物で使用された保護基は、酸や接触還元等により容易に脱離することができる。
　本発明のベンジル化合物（１）で保護できる化合物としては、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基等の官能基を有する化合物であればよく、例えばアミノ酸、ペプチド、糖化合物、タンパク質、核酸化合物、その他種々の医薬品化合物、農薬化合物、その他、種々のポリマー、デンドリマー化合物等が挙げられる。
　本発明のベンジル化合物（１）を保護剤として用いるペプチドの合成法は、例えば次の工程（１）～（４）を含む製法である。このペプチド合成法は、各工程で得られる保護ペプチドや目的ペプチドの分離を液－液分離することができることから、工業的に特に有利である。
（１）本発明のベンジル化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端カルボキシル基と縮合させて、本発明のベンジル化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ－保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。
（２）得られたＮ－保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドのＮ末端の保護基を除去して、Ｃ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドを得る。
（３）得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させて、Ｎ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。
（４）得られたＮ－保護Ｃ－保護ペプチドのＮ末端の保護基及びＣ末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。
　次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
実施例１
ＴＩＰＳ２－ＯＰ型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ、ＴＩＰＳ２－ＯＨ、ＴＩＰＳ２－Ｎ3、ＴＩＰＳ２－ＮＨ2、ＴＩＰＳ２－ＯＣＯＣｌは図中の構造を示すこと）とする。）
実施例（１－ａ）
　１－ブロモウンデカノール０．９０ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２．８ｍＬに溶解し、イミダゾール０．６１ｇ（８．９６ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却し、ＴＩＰＳＣｌ０．９１ｍＬ（４．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、室温に戻し、２時間撹拌した。反応溶液にＣＰＭＥ５１．２ｍＬを加え、水１２．８ｍＬで１回、１Ｎ塩酸１２．８ｍＬで１回、水１２．８ｍＬで３回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン５１．２ｍＬに溶解し、アセトニトリル２５．６ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１２．８ｍＬを加え、アセトニトリル２５．６ｍＬで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳ　１．４５ｇ（収率９９．３％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．２０（ｍ，２１Ｈ），１．２４－１．４９（ｍ，１４Ｈ），１．５４（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　４０７．１
実施例（１－ｂ）：ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳ　１．２０ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）、２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．１７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６１２ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８．２ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１７．２ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン８．２ｍＬを加え、ＤＭＦ８．２ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン８．２ｍＬを加え、１Ｎ塩酸８．２ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液８．２ｍＬで１回、水８．２ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン８．２ｍＬを加え、ＤＭＦ８．２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン８．２ｍＬを加え、アセトニトリル８．２ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ０．８２ｇ（８４．２％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０６（ｍ，４２Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．８６（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．９６－４．０４（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．４８－６．５２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２－２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ）６３．７（２Ｃ），６８．６，６８．７，９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．４，１６３．５，１６５．９，１８８．６
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　７９１．６
実施例（１－ｃ）：ＴＩＰＳ２－ＯＨ
　ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ ０．４９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）４．７ｍＬ、メタノール０．２４ｍＬの混合溶液に溶解させ、５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム２８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸０．５９ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを１２．３ｍＬ加え、１Ｎ塩酸３．７ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．７ｍＬで１回、水３．７ｍＬで１回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン１２．３ｍＬに溶解し、ＤＭＦ６．２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン６．２ｍＬを加え、アセトニトリル６．２ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ２－ＯＨ ０．４４ｇ（収率８９．６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．８９－４．００（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），６．３９－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．３，２９．４－２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６２．２，６３．７（２Ｃ），６８．２，６８．３，１００．０，１０４．６，１２１．９，１２９．７，１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８１５．６
実施例（１－ｄ）：ＴＩＰＳ２－Ｎ3
　ＴＩＰＳ２－ＯＨ ０．８５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ２１．４ｍＬに溶解し、ジフェニルリン酸アジド０．６９ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ０．４８ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応溶液をＣＰＭＥ１０．７ｍＬで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２１．４ｍＬで２回、水２１．４ｍＬで４回、分液洗浄した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン２１．４ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ１０．７ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに３回行った後、ヘプタン層にヘプタンを１０．７ｍＬ加え、アセトニトリル１０．７ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに２回行った後、溶媒を留去し、ＴＩＰＳ２－Ｎ3０．６１ｇ（収率７０．０％）得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．１９－１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．８６（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．９９（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．４０－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．３－２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），５０．１，６３．７（２Ｃ），６８．３（２Ｃ），９９．９，１０４．７，１１６．４，１３１．１，１５８．４，１６０．９
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８４０．８
実施例（１－ｅ）：ＴＩＰＳ２－ＮＨ2
　トルエン１１ｍＬにＴＩＰＳ２－Ｎ3０．４５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を溶解させ、トリフェニルホスフィン０．４３ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）と水０．２０ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン１１ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ６ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに２回行った後、ヘプタン層にヘプタンを１１ｍＬ加え、アセトニトリル６ｍＬで分液洗浄を行った。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに２回行った後、溶媒を留去し、ＴＩＰＳ２－ＮＨ2０．３９ｇ（収率８９．５％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，４Ｈ），６．３８－６．４１（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．４，２９．４－２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），４２．４，６３．７（２Ｃ），６８．０，６８．３，１００．０，１０４．５，１２３．６，１２９．３，１５８．１，１５９．８
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８１４．６
実施例（１－ｆ）：ＴＩＰＳ２－ＯＣＯＣｌ
　ジクロロメタン０．３８ｍＬにトリホスゲン０．１８７ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を溶解させ、－５℃に冷却し、ピリジン０．１５ｍＬ（１．８９ｍｍｏｌ）とＴＩＰＳ２－ＯＨ１．００ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．２５ｍＬに溶解させた溶液を滴下し、－５℃で２時間撹拌した後、室温で１７時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン５ｍＬに溶解させ、濾過した。濾液の溶媒を留去し、ＴＩＰＳ２－ＯＣＯＣｌを０．９５ｇ（収率８８．０％）得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　８５５．８
実施例（１－ｇ）：ＴＩＰＳ２－ＯＳｕ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（以下、ＴＩＰＳ２－ＯＳｕは式中の構造を示すこととする。）
　炭酸Ｎ，Ｎ'－ジスクシンイミジル１．５８ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却し、ＴＩＰＳ２－ＯＨ　０．２４ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ １．１ｍｌ（７．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１.０ｍｌに溶解させた溶液を滴下し、５℃で５分撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン３．０ｍｌを加え、濾過し、濾液の溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦを４．０ｍｌ加え、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン８．０ｍｌに溶解し、アセトニトリル８．０ｍｌで分液洗浄した。ヘプタン層にヘプタンを４．０ｍｌ加え、アセトニトリル８ｍｌで４回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタンを１．０ｍｌ加え、アセトニトリル８ｍｌで分液洗浄した後、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ２－ＯＳｕ　３４ｍｇ（収率１１．９％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２８Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），３．６４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４０－６．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．６（２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．３－２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．７（２Ｃ），６８．２，６８．８，７３．３，１００．０，１０５．１，１１４．８，１３３．３，１５２．６，１５９．５，１６１．８，１７１．３
実施例（１－ｈ）：ＴＩＰＳ２－Ｃｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（以下、ＴＩＰＳ２－Ｃｌは式中の構造を示すこととする。）
　ＴＩＰＳ２－ＯＨ ０．４２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をクロロホルム８．５ｍＬに溶解し、ＤＭＦ８μＬ（０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン９５μＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却した後、塩化チオニル７８μＬ（１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。反応溶液にヘプタン２５.２ｍＬを加え、アセトニトリル２５.２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン４．２ｍＬ、ＣＰＭＥ１．３ｍＬを加え、アセトニトリル２５．２ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン４．２ｍＬを加え、アセトニトリル２５．２ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに1回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－Ｃｌ ０．１５ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１２－１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２３－１．４９（ｍ，２８Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，８Ｈ），３．６１－３．７３（ｍ，８Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１２．８（６Ｃ），１８．７（１２Ｃ），２６．７（３Ｃ），２６．９，２９．８－３０．５（１２Ｃ），３３．９（２Ｃ），４２．５，６４．１（２Ｃ），６８．４，６８．５，１００．８，１０５．４，１１９．４，１３２．１，１５９．０，１６１．９
実施例２
ＴＩＰＳ３－ＯＭＰ型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（以下、ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ、ＴＩＰＳ３－ＯＨは式中の構造を示すこととする。）
実施例（２－ａ）：ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＩＰＳ４．６４ｇ（１１．３８ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリヒドロキシベンズアルデヒド０．５０ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．２５ｇ（１６．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２１．７ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン４５．５ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン２１．７ｍＬを加え、ＤＭＦ２１．７ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン２１．７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸２１．７ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２１．７ｍＬで１回、水２１．７ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２１．７ｍＬを加え、ＤＭＦ２１．７ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２１．７ｍＬを加え、アセトニトリル２１．７ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ３．９７ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０８（ｍ，６３Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，４２Ｈ），１．４１－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．８９（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）
実施例（２－ｂ）
　ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ２．９５ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１９．８ｍＬ、メタノール０．９９ｍＬの混合溶液に溶解させ、 ５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．１２ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸２．５ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを７３．８ｍＬ加え、１Ｎ塩酸２２．１ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２２．１ｍＬで１回、水２２．１ｍＬで１回分液洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン７３．８ｍＬに溶解し、ＤＭＦ３６．９ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３６．９ｍＬを加え、アセトニトリル３６．９ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２０:１→１２：１）で精製して、ＴＩＰＳ３－ＯＨ ２．５７ｇ（収率８７．０％，２ｓｔｅｐｓ）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０７（ｍ，６３Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，４２Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．８６（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｔ，１Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．８８－３．９８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（９Ｃ），１８．２（１８Ｃ），２６．０（３Ｃ），２６．２，２６．３（２Ｃ），２９．５－３０．７（１８Ｃ），３３．２（３Ｃ），６２．２，６３．７（３Ｃ），６８．９，７３．７，７４．２，１０８．０，１２３．２，１２７．０，１４１．７，１５１．６，１５３．６
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１１５８．２
実施例３
ＴＩＰＳ６－ＯＰ型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3、ＴＩＰＳ６－ＣＨＯ、ＴＩＰＳ６－ＯＨは式中の構造を示すこととする。）
実施例（３－ａ）
　１１－ブロモウンデカン酸１．００ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、トリヒドロキシメチルアミノメタン０．６９ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３７．７ｍＬに懸濁した。そこへＤＭＴ－ＭＭ３．１３ｇ（１１．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ２．６ｍＬ（１５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１８９ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液９４ｍＬで１回、２０％食塩水９４．３ｍＬで３回洗浄し、水相を除去した。有機相に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）3を含む混合物を得た。
実施例（３－ｂ）
　工程（ａ）で得た混合物をＤＭＦ４０．７ｍＬに溶解し、イミダゾール２．５６ｇ（３７．６３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＩＰＳＣｌ３．９ｍＬ（１８．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後８５℃に加温し、１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１００ｍＬで１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで１回、２０％食塩水１００ｍＬで２回洗浄し、水相を除去した。有機相に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：１）で精製し、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　２．２３ｇ（収率７０．６％、２　ｓｔｅｐｓ）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９３－１．１０（ｍ，６３Ｈ），１．２１－１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），４．０１－４．０３（ｍ，６Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．６（９Ｃ），１８．１（１８Ｃ），２５．８，２７．０，２９．０－２９．５（６Ｃ），３２．７，３７．８，４５．２，６１．３（２Ｃ），６２．１，１７２．５
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　８３６．５
実施例（３－ｃ）：ＴＩＰＳ６－ＣＨＯ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　１．０２ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド７０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２５ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．１ｍＬに懸濁し、１００℃に加熱し、８時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１０．６ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン５．１ｍＬを加え、ＤＭＦ５．１ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン５．１ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５．１ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５．１ｍＬで１回、水５．１ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．１ｍＬを加え、ＤＭＦ５．１ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．１ｍＬを加え、アセトニトリル５．１ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１２５：１）で精製し、ＴＩＰＳ６－ＣＨＯ　０．４８ｇ（収率５７．６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９０－１．１１（ｍ，１２６Ｈ），１．２０－１．４６（ｍ，２４Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８３（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，４Ｈ），４．０１－４．０３（ｍ，１６Ｈ），５．７１－５．７４（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．４８－６．５１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（１８Ｃ），１８．１（３６Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２－２９．７（１２Ｃ），３７．９（２Ｃ），６１．３（６Ｃ），６２．２（２Ｃ），６８．４，６８．５，９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．３，１６３．５，１６５．９，１７２．６（２Ｃ），１８８．５
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１６５０．７
実施例（３－ｄ）：ＴＩＰＳ６－ＯＨ
　ＴＩＰＳ６－ＣＨＯ ０．４４ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）２．０ｍＬ、メタノール０．１０ｍＬの混合溶液に溶解させ、５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温に戻し１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え反応を停止し、ＣＰＭＥを１１．０ｍＬ加え、１Ｎ塩酸３．３ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．３ｍＬで１回、水３．３ｍＬで１回洗浄し、水相を除去した。得られた残渣をヘプタン１１．０ｍＬに溶解し、ＤＭＦ５．５ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．５ｍＬを加え、アセトニトリル５．５ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、ＴＩＰＳ６－ＯＨ　０．２２ｇ（収率５０．１％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９３－１．１０（ｍ，１２６Ｈ），１．２２－１．４２（ｍ，２４Ｈ），１．５２－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，４Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．９０－４．０３（ｍ，１６Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），５．７１－５．７４（ｍ，２Ｈ），６．３９－６．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．０（１８Ｃ），１８．１（３６Ｃ），２５．７（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．３－２９．６（１２Ｃ），３７．７（２Ｃ），６１．２，６１．３（６Ｃ），６２．０，６２．１，６８．１，６８．３，９９．８，１０４．４，１２１．９，１２９．５，１５８．０，１６０．２，１７２．５（２Ｃ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１６５２．７
実施例４
ＴＩＰＳ９－ＯＭＰ型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（以下、ＴＩＰＳ９－ＣＨＯは式中の構造を示すこととする。）
実施例（４－ａ）：ＴＩＰＳ９－ＣＨＯ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　０．９１ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリヒドロキシベンズアルデヒド５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２２ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．２ｍｌに懸濁し、１００℃に加熱し、２時間撹拌した後、１２０℃に昇温し、８．５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン６．８ｍｌで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン３．２ｍｌを加え、ＤＭＦ３．２ｍｌで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン３．２ｍｌを加え、１Ｎ塩酸３．２ｍｌで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．２ｍｌで１回、水３．２ｍｌで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３．２ｍｌを加え、アセトニトリル３．２ｍｌで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに２回行い、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１→１２：１）で精製し、ＴＩＰＳ９－ＣＨＯ　０．３８ｇ（収率４７．９％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２－１．０８（ｍ，１８９Ｈ），１．２３－１．５１（ｍ，３６Ｈ），１．５２－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．８９（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｔ，６Ｈ），３．９４－４．０６（ｍ，２２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），５．７１－５．８１（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（２７Ｃ），１８．１（５４Ｃ），２６．０（３Ｃ），２６．１，２６．２（２Ｃ），２９．３－３０．４（１８Ｃ），３７．９（３Ｃ），６１．３（９Ｃ），６２．２（３Ｃ），６９．１，７３．９，７５．４，１０８．２，１２３．６，１２３．８，１４１．２，１５６．８，１５９．３，１７２．６（３Ｃ），１８９．３
実施例（４－ｂ）：ＴＩＰＳ９－ＯＨ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（以下、ＴＩＰＳ９－ＯＨは式中の構造を示すこととする。）
　ＴＩＰＳ９－ＣＨＯ　０．１７ｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）０．５３ｍｌ、メタノール０．０２６ｍｌの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム３.１ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸０．０６６ｍｌを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを４．２ｍｌ加え、１Ｎ塩酸１．３ｍｌで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．３ｍｌで１回、水１．３ｍｌで１回洗浄し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン４．２ｍｌに溶解し、ＤＭＦ２．１ｍｌで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２．１ｍｌを加え、アセトニトリル２．１ｍｌで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去してＴＩＰＳ９－ＯＨ　０．１５ｇ（収率８９．２％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２－１．０８（ｍ，１８９Ｈ），１．２３－１．５１（ｍ，３６Ｈ），１．５１－１．６２（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，６Ｈ），２．０４－２．１６（ｍ，７Ｈ），３．９６－４．００（ｔ，２Ｈ），４．００－４．１３（ｍ，２２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．７１－５．８０（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（２７Ｃ），１８．１（５４Ｃ），２６．０（３Ｃ），２６．２（２Ｃ），２６．３，２９．４－３０．７（１８Ｃ），３７．９（３Ｃ），６１．４（９Ｃ），６２．１，６２．２（３Ｃ），６８．９，７３．７，７４．１，１０８．１，１２３．２，１２７．０，１４１．７，１５１．６，１５３．５，１７２．６（３Ｃ）
実施例５
ＴＢＤＰＳ２－ＯＰ型保護剤の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＰＳ２－ＣＨＯ、ＴＢＤＰＳ２－ＯＨは式中の構造を示すこと）とする。）
実施例（５－ａ）
　１－ブロモウンデカノール４．００ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５．９ｍＬに溶解し、イミダゾール２．３９ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ４．４７ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻し、３０分撹拌した。反応溶液にＣＰＭＥ６３．７ｍＬを加え、水１５．９ｍＬで１回、１Ｎ塩酸１５．９ｍＬで１回、水１５．９ｍＬで２回洗浄し、溶媒を留去した。残渣をヘプタン６１．７ｍＬに溶解し、ＤＭＦ３１．８ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１５．９ｍＬを加え、アセトニトリル３１．８ｍＬで、分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、溶媒を留去して、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＢＤＰＳ　６．６２ｇ（収率８４．９％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０６（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），７．３５－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．６６－７．７０（ｍ，4Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９.４，２５．９，２７．０（３Ｃ），２８．３，２８．９，２９．５，２９．６（２Ｃ），２９．７，３２．７，３３．０，３４．２，６４．２，１２７．７（４Ｃ），１２９．６（２Ｃ），１３４．３（２Ｃ），１３５．７（４Ｃ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　５１１．３
実施例（５－ｂ）：ＴＢＤＰＳ２－ＣＨＯ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－Ｏ－ＴＢＤＰＳ　３．３４ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）、２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．４２ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．５２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０．４ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン４２．９ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン２０．４ｍＬを加え、ＤＭＦ２０．４ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン２０．４ｍＬを加え、１Ｎ塩酸２０．４ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０．４ｍＬで１回、水２０．４ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２０．４ｍＬを加え、アセトニトリル２０．４ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２０．４ｍＬを加え、アセトニトリル２０．４ｍＬで分液洗浄し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８２：１）で精製し、ＴＢＤＰＳ２－ＣＨＯ ０．６２ｇ（２１．２％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０６（ｓ，１８Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２４Ｈ），１．４１－１．６１（ｍ，８Ｈ），１．７４－１．８９（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．９６－４．０６（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．４８－６．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４５（ｍ，１２Ｈ），７．６１－７．７０（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．４（２Ｃ），２５.９（２Ｃ），２６．１，２６．２，２７．０（６Ｃ），２９．２－２９．７（１２Ｃ），３２．７（２Ｃ）６４．１（２Ｃ），６８．６（２Ｃ），９９．１，１０６．３，１１９．１，１２７．７（８Ｃ），１２９．６（４Ｃ），１３０．３，１３４．３（４Ｃ），１３５．７（８Ｃ），１６３．５，１６５．９，１８８．５
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　９７７．７
実施例（５－ｃ）：ＴＢＤＰＳ２－ＯＨ
　ＴＢＤＰＳ２－ＣＨＯ ０．１５ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１．２ｍＬ、メタノール６１μＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム７．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却した後、１Ｎ塩酸０．１５ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを３．８ｍＬ加え、１Ｎ塩酸１．１ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．１ｍＬで１回、水１．１ｍＬで１回分液洗浄した。得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧濃縮することにより溶媒を留去した。得られた残渣をヘプタン１．５ｍＬに溶解した後、減圧濃縮することにより溶媒を留去して、ＴＢＤＰＳ２－ＯＨ ０．１５ｇ（収率ｑｕａｎｔ）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，２４Ｈ），１．４１－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７１－１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），３．８８－４．０１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．３８－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．６１－７．７０（ｍ，８Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．４（２Ｃ），２５.９（２Ｃ），２６．２，２６．３，２７．０（６Ｃ），２９．４－２９．８（１２Ｃ），３２．７（２Ｃ）６２．２，６４．２（２Ｃ），６８．２，６８．３，１００．０，１０４．６，１２１．８，１２７．７（８Ｃ），１２９．６（４Ｃ），１２９．７，１３４．４（４Ｃ），１３５．７（８Ｃ），１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　９７９．７
実施例６
ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）8－Ｏ－ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ8）、ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（６－ａ）：ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ8）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）8－Ｏ－ＴＩＰＳ　１．７８ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）、２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．３０ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．０８ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１４．４ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン３０．３ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１４．４ｍＬを加え、アセトニトリル１４．４ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン１４．４ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１４．４ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１４．４ｍＬで１回、水１４．４ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１４．４ｍＬを加え、アセトニトリル１４．４ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：１）で精製し、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ8）１．２９ｇ（収率８４．６％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０９（ｍ，４２Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４３－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２（２Ｃ），２９．５（４Ｃ），３３．１（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６８．５，６８．６，９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．３，１６３．５，１６５．９，１８８．５
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　７０７．３
実施例（６－ｂ）：ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8）
　ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ8） １．０４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１１．２ｍＬ、メタノール０．５６ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム６７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸１．４０ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを２６．０ｍＬ加え、１Ｎ塩酸７．８ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液７．８ｍＬで１回、水７．８ｍＬで１回分液洗浄し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン２０．８ｍＬに溶解し、アセトニトリル１０．４ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8） １．００ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．４２－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．２，２６．３，２９．４（２Ｃ），２９．５－２９．６（４Ｃ），３３．２（２Ｃ），６２．２，６３．６（２Ｃ），６８．２，６８．３，９９．９，１０４．６，１２１．９，１２９．７，１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　７３１．４
実施例７
ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ14）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）14－Ｏ－ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ14）、ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ14）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（７－ａ）
　１４－ブロモ－１－テトラデカノール１０．００ｇ（３４.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３４．１ｍＬに溶解し、イミダゾール５．１１ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＩＰＳＣｌ７．９５ｍＬ（３７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン１３６ｍＬに溶解し、水３４ｍＬで１回、１Ｎ塩酸３４ｍＬで１回、水３４ｍＬで２回、アセトニトリル３４ｍＬで一回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３４ｍＬを加え、アセトニトリル３４ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、Ｂｒ－（ＣＨ2）14－Ｏ－ＴＩＰＳ　１５.４１ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０８（ｍ，２１Ｈ），１．２４－１．３８（ｍ，１８Ｈ），１．４２（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ）
実施例（７－ｂ）：ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ14）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）14－Ｏ－ＴＩＰＳ　１．７４ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）、２，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド０．２４ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．８６ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１１．５ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン２４．１ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１１．５ｍＬを加え、ＤＭＦ１１．５ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン１１．５ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１１．５ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１１．５ｍＬで１回、水１１．５ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１１．５ｍＬを加え、アセトニトリル１１．５ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ14）１．２２ｇ（収率８０．９％）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，３６Ｈ），１．４０－１．５９（ｍ，８Ｈ），１．７５－１．８８（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．１，２６．２，２９．２－２９．８（１８Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．７（２Ｃ），６８．６（２Ｃ），９９．１，１０６．３，１１９．１，１３０．３，１６３．５，１６５．９，１８８．５
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８９７．７
実施例（７－ｃ）：ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ14）
　ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ14） ０．２８ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）２．４５ｍＬ、メタノール０．１２ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．３１ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを７．０ｍＬ加え、１Ｎ塩酸２．１ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２．１ｍＬで１回、水２．１ｍＬで１回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ14） ０．２７ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，３６Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．３，２９．４－２９．８（１８Ｃ），３３．２（２Ｃ），６２．２，６３．７（２Ｃ），６８．２，６８．３，９９．９，１０４．６，１２１．９，１２９．７，１５８．３，１６０．３
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８９９．７
実施例８
ＴＩＰＳ２－ＮＯＨ（Ｃ14）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（以下、ＴＩＰＳ２－ＮＯＨ（Ｃ14）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（８－ａ）：ＴＩＰＳ２－ＮＯＨ（Ｃ14）
　ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ14）０．２２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．２ｍＬに溶解し、ヒドロキルアミン塩酸塩５３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、５℃に冷却した。トリエチルアミン１７７μＬ（１.２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温し、２３時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．５１ｍＬで反応を停止し、ヘプタン６．７ｍＬを添加し、１Ｎ塩酸３．３ｍＬで３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．３ｍＬで３回、水３．３ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３．３ｍＬを加え、アセトニトリル３．３ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－ＮＯＨ（Ｃ14）０．１７ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　８９０．８
実施例９
ＴＩＰＳ２－ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（以下、ＴＩＰＳ２－ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（９－ａ）：ＴＩＰＳ２－ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）
　ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ14）０．３０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）０．３５ｍＬに溶解し、プロピルアミン４０μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸１２４μＬ（２.１７ｍｍｏｌ）、２－ピコリンボラン６３ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間４５分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．２４ｍＬで反応を停止し、ＣＰＭＥ１２．１ｍＬを添加し、１Ｎ塩酸３．６ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．６ｍＬで２回、水３．６ｍＬで１回分液洗浄し、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン２４．２ｍＬに溶解し、アセトニトリル２４．２ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3 （Ｃ14）０．３０ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０８（ｍ，４５Ｈ），１．２２－１．３９（ｍ，３６Ｈ），１．３９－１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．６８－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．９６（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．０，１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２３．３，２６．０（２Ｃ），２６．２，２６．４，２９．５－２９．８（１８Ｃ），３３．２（２Ｃ），４９．３，５１．１，６３．７（２Ｃ），６７．９，６８．２，９９．８，１０４．３，１２１．０，１３０．５，１５８．３，１５９．６
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　９１８．８
実施例１０
ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8－Ｏ－Ｃ2）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（以下、ＨＯ－（ＣＨ2）2－Ｏ－ＴＩＰＳ、Ｂｒ－（ＣＨ2）8－Ｏ－（ＣＨ2）2－Ｏ－ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ8－Ｏ－Ｃ2）、ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8－Ｏ－Ｃ2）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１０－ａ）
　１，８－ジブロモオクタン５．０９ｍＬ（２７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯ－（ＣＨ2）2－ＯＴＩＰＳ ３．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）をトルエン１８ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィンに分散）１．１０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸２７．５ｍＬで反応を停止し、トルエン１８ｍＬを加え分液した。得られた有機層を１Ｎ塩酸２７ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２７ｍＬと１Ｎ塩酸１４ｍＬの混合溶液で１回、水２７ｍＬで１回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１：１）で精製し、Ｂｒ－（ＣＨ2）8－Ｏ－（ＣＨ2）2－Ｏ－ＴＩＰＳ５．１２ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　４０９．０
実施例（１０－ｂ）：ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ8－Ｏ－Ｃ2）
　前記のＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ14）と同様の方法で、ＴＩＰＳ２－ＣＨＯ（Ｃ8－Ｏ－Ｃ2）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．３１－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．８９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，４Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ），３．８２（ｔ，４Ｈ），３．９７－４．０６（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　７９５．６
実施例（１０－ｃ）：ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8－Ｏ－Ｃ2）
　前記のＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ14）と同様の方法で、ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8－Ｏ－Ｃ2）を得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８１９．６
実施例１１
ＴＩＰＳ３－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－ＯＨ、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－Ｏ－ＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）、ＴＩＰＳ３－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１１－ａ）
　１１－ブロモウンデカン酸８．００ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン２．７６ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０１ｍＬに懸濁した。そこへＤＭＴ－ＭＭ・１.８Ｈ2Ｏ １８．６５ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ２１．０ｍＬ（１２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１００６ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０３ｍＬで１回、２０％食塩水５０３ｍＬで３回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にヘキサン９３ｍＬを加え、沈澱物を濾取し、減圧下で乾燥し、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－ＯＨを含む混合物を得た。
実施例（１１－ｂ）
　工程（ａ）で得た混合物をＤＭＦ２１５ｍＬに溶解し、イミダゾール４．５２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温でＴＩＰＳＣｌ ７．０ｍＬ（３３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後８５℃に加温し、１時間１０分撹拌した。さらにＴＩＰＳＣｌ ０．６４ｍＬ（３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で２０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１０７７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５３９ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５３９ｍＬで１回、２０％食塩水５３９ｍＬで２回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－Ｏ－ＴＩＰＳ　１３．８ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２－１．０５（ｍ，２１Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．６０（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），５．９０（ｔ，１Ｈ）
実施例（１１－ｃ）：ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－Ｏ－ＴＩＰＳ　１．４４ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリヒドロキシベンズアルデヒド０．１２ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６４ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．２ｍＬに懸濁し、１１５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル５１．５ｍＬを加え、水４６．４ｍＬで４回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）１．１６ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１３０４．９
実施例（１１－ｄ）：ＴＩＰＳ３－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）
　ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2） ０．６６ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）３．８５ｍＬ、メタノール０．１９ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム２３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸０．４８ｍＬを加え反応を停止し、ＣＰＭＥを１６．５ｍＬ加え、１Ｎ塩酸４．９ｍＬで２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液４．９ｍＬで１回、水４．９ｍＬで１回分液洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2） ０．６４ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１３２９．０
実施例１２
ＴＩＰＳ６－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－ＯＨ）2、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－Ｏ－ＴＩＰＳ）2、ＴＩＰＳ６－ＣＨＯ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）、ＴＩＰＳ６－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１２－ａ）、（１２－ｂ）
　前記のＢｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－ＯＨと同様の方法で、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－ＯＨ）2を含む混合物を得た。このＢｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－ＯＨ）2を含む混合物１０．２ｇをＤＭＦ２１５ｍＬに溶解し、イミダゾール９．０４ｇ（１３２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温でＴＩＰＳＣｌ １４．１ｍＬ（６６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後８５℃に加温し、２時間１０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１０７７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５３９ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５３９ｍＬで１回、２０％食塩水５３９ｍＬで２回洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウムを加え、充分撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－Ｏ－ＴＩＰＳ）2　１９．７ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２４－１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５９（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．１４（ｔ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９３－４．０３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ）
実施例（１２－ｃ）：ＴＩＰＳ６－ＣＨＯ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－Ｏ－ＴＩＰＳ）2　２．０２ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリヒドロキシベンズアルデヒド０．１３ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６１ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．７ｍＬに懸濁し、１１５℃に加熱し、９時間撹拌した。さらに、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－Ｏ－ＴＩＰＳ）2　０．２２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、１１５℃で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１２．０ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン５．７ｍＬを加え、ＤＭＦ５．７ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン５．７ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５．７ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５．７ｍＬで１回、水５．７ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．７ｍＬを加え、アセトニトリル５．７ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ６－ＣＨＯ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）１．０５ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０８（ｍ，１２６Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，３０Ｈ），１．３９－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．８７（ｍ，６Ｈ），２.１５（ｔ，６Ｈ），３．６３－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，６Ｈ），３．９５－４．０７（ｍ，９Ｈ），５．８４（ｄ，３Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１８６４．０
実施例（１２－ｄ）：ＴＩＰＳ６－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）
ＴＩＰＳ３－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）と同様の方法で、ＴＩＰＳ６－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）を得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１８６５．５
実施例１３
ＴＩＰＳ３－ＯＨ（４－ＯＭｅ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（以下、ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ（４－ＯＭｅ）、ＴＩＰＳ３－ＯＨ（４－ＯＭｅ）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（１３－ａ）：ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ（４－ＯＭｅ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　３．１３ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド０．６８ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．２４ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２４．９ｍＬに懸濁し、１２０℃に加熱し、３．５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン３４．０ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１７.０ｍＬを加え、ＤＭＦ１７．０ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとＤＭＦによる分液洗浄をさらに一回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン１７.０ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１７.０ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１７.０ｍＬで１回、水１７.０ｍＬで１回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン１７.０ｍＬに溶解し、アセトニトリル１７.０ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３－ＣＨＯ（４－ＯＭｅ）１．６４ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．１０（ｍ，６３Ｈ），１．２４－１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５６（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２.０８（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００－４．０６（ｍ，８Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　９０８．７
実施例（１３－ｂ）：ＴＩＰＳ３－ＯＨ（４－ＯＭｅ）
　ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ8）と同様の方法で、ＴＩＰＳ３－ＯＨ（４－ＯＭｅ）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．１０（ｍ，６３Ｈ），１．２４－１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２.０８（ｔ，２Ｈ），２.３１（ｂｒ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．４１－６．４７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（９Ｃ），１８．１（１８Ｃ），２５．９，２６．３，２９．４－２９．７（６Ｃ），３７．９，５５．５，６１．３（３Ｃ），６２．０，６２．２，６８．１，９９．４，１０３．９，１２２．１，１２９．６，１５８．２，１６０．７，１７２．６
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　９３２．７
実施例１４
　ペプチド化合物に対する溶解度向上性能の確認
　モデルとして使用したペプチド：Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨ
　Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨ（モデルペプチド）、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ３、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ６を合成し、２５℃における、それぞれのＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）に対する溶解度を測定した。その結果、ＴＩＰＳ型保護剤の結合していないＨ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨがＣＰＭＥに対しわずか０.０３２ｍＭしか溶解しないのに比べ、ＴＩＰＳ２－ＯＨ、ＴＩＰＳ３－ＯＨを結合した場合、それぞれ１８１ｍＭ、１７５ｍＭと約５千倍、ＴＩＰＳ６－ＯＨを結合した場合は２８６ｍＭと約９千倍近く向上した。その結果を図１に示す。
　この結果から、新規ベンジル型化合物で誘導体化することで、モデルとして使用したペプチドの溶解度が著しく向上することが確認できた。なお、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ３、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ６は下記の構造を示すこととする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例（１４－ａ）：
Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２の合成
　ＴＩＰＳ２－ＯＨ　０．８１ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ１６．２ｍＬに溶解し、ＤＭＦ４．１ｍｌ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ　０．９１ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ　０．５８ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ　１２．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＩＰＳ２－ＯＨの消失を確認後、ＤＢＵ１．７６ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却後、４Ｍ　ＣＰＭＥ／ＨＣｌ　３．５４ｍＬを滴下した。室温まで昇温し、ＣＰＭＥ０．８１ｍＬ、２０％食塩水２１ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液１８ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に２０％食塩水３８ｍＬ、ＤＭＳＯ　１.０ｍＬ、ＤＭＦ　１.０ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液１９ｍＬ、ＤＭＳＯ　０．５ｍＬ、ＤＭＦ　０．５ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液１９ｍＬ、ＤＭＳＯ　０．５ｍＬ、ＤＭＦ　０．５ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２を含む混合液を得た。なお、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２は下記の構造を示すこととする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　得られた混合液に対し、ＣＰＭＥ　１．４ｍＬ、ＤＭＦ５．１ｍｌ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨ　１．０８ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ　０．５８ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ　０．７１ｍＬ（４．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。Ｈ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２の消失を確認後、ＤＢＵ１．７６ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却後、４Ｍ　ＣＰＭＥ／ＨＣｌ　３．５０ｍＬを滴下した。室温まで昇温し、ＣＰＭＥ０．８６ｍＬ、２０％食塩水２４ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に２０％食塩水４４ｍＬ、ＤＭＳＯ　１．２ｍＬ、ＤＭＦ　１．２ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液１５ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液２２ｍＬ、ＤＭＳＯ　０．６ｍＬ、ＤＭＦ　０．６ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相に５０％リン酸水素二カリウム水溶液２２ｍＬ、ＤＭＳＯ　０．６ｍＬ、ＤＭＦ　０．６ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機を減圧濃縮することにより溶媒を留去し、得られた残渣に、アセトニトリル２８ｍＬを加え、沈澱物を濾過で回収した。回収した沈澱物にアセトニトリル２８ｍＬを加え、スラリー洗浄し、沈澱物を濾過で回収した。このアセトニトリルによるスラリー洗浄をさらに２回行い、減圧乾燥し、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２を０．９５ｇ（９７．３％）得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　９６４．８
　Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２と同様の方法で、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ３（収率８８．７％、ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１３０７．２）、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ６（収率６９．４％、ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１８２３．３）を合成した。
実施例（１４－ｂ）：Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨの合成
　トリフルオロ酢酸１．０４ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）、３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオール ２７μＬ（０．１６８ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシラン２７μＬ（０．１２７ｍｍｏｌ）の混合溶液を５℃に冷却し、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２　５３ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温し、１時間撹拌した。Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｏ－ＴＩＰＳ２の消失を確認後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル３．５ｍＬを加え、５℃に冷却し、沈澱物を濾取した。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、濾過をさらに３回行い、沈殿物を濾取した。沈澱物を減圧下で乾燥し、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨ ９．８ｍｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１８９.９

Claims (6)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ1は－ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、アジ化メチル基ホルミル基、又はオキシムを示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のうちの少なくとも１個は式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    Ｒ6は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
    Ｘ2はＯ又はＣＯＮＲ16（ここでＲ16は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
    Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ10は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
    で表される基を示す）
    で表されるベンジル化合物。
  2. 　Ｘ1が－ＣＨ2ＯＲ14（ここでＲ14は水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ15（ここで、Ｒ15は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、又はハロゲノメチル基である請求項１記載のベンジル化合物。
  3. 　Ｒ6が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖アルキレンである請求項１又は２記載のベンジル化合物。
  4. 　Ｒ6が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１～３のいずれか１項記載のベンジル化合物。
  5. 　Ｒ10が単結合又はメチレン基であり、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13がメチレン基である請求項１～４のいずれか１項記載のベンジル化合物。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項記載のベンジル化合物からなる、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基又はメルカプト基の保護剤。
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