WO2018155669A1 - 新規四環式保護剤 - Google Patents

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WO2018155669A1
WO2018155669A1 PCT/JP2018/006866 JP2018006866W WO2018155669A1 WO 2018155669 A1 WO2018155669 A1 WO 2018155669A1 JP 2018006866 W JP2018006866 W JP 2018006866W WO 2018155669 A1 WO2018155669 A1 WO 2018155669A1
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WO
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group
carbon atoms
compound
formula
atom
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PCT/JP2018/006866
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French (fr)
Inventor
矢野　真也
健太 齋藤
秀樹 窪田
Original Assignee
積水メディカル株式会社
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages

Definitions

  • the present invention relates to a novel tetracyclic compound useful as a protective agent such as a carboxy group, a hydroxy group, an amino group, an amide group or a mercapto group.
  • an object of the present invention is to provide a protecting group that facilitates separation and purification after the reaction without solidification or insolubilization by improving the solubility of the functional group-protected compound in an organic solvent. It is in.
  • the present inventor has developed a novel compound in which a trialkylsilyloxy group is introduced into the benzene ring of the tetracyclic compound via an oxyalkylene group. It has been found that a compound in which a functional group is protected using this tetracyclic compound is difficult to precipitate in an organic solvent, can be easily separated and purified by liquid-liquid phase separation, and is useful as a protective agent.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following [1] to [8].
  • Y represents a hydroxy group or a halogen atom
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, a single bond or a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • at least one of R 1 to R 13 is Formula (2)
  • R 14 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms
  • X represents O or CONR 15 (wherein R 15 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms);
  • A is the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13)
  • R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group which may have a substituent; R 19 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and R 20 , R 21 and R 22 each represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms)
  • [2] The tetracyclic compound according to [1], wherein Y is a hydroxy group, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • [3] The tetracyclic compound according to [1] or [2], wherein Z is a single bond.
  • [6] The tetracyclic compound according to any one of [1] to [5], wherein R 14 is a linear or branched alkylene group having 6 to 16 carbon atoms.
  • a compound in which a functional group is protected using the tetracyclic compound (1) of the present invention tends to be in a liquid state and has improved solubility in a solvent as compared with an unprotected compound. By this operation, separation and purification after the condensation reaction are easy.
  • the tetracyclic compound (1) of the present invention is bonded to the raw materials and intermediate compounds.
  • the tetracyclic compound of the present invention represented by the general formula (1) is characterized in that at least one of R 1 to R 13 has the structure of the formula (2).
  • the compound protected by using this tetracyclic compound (1) tends to be in a liquid state compared with an unprotected compound, and the solubility in a solvent is remarkably improved.
  • Y represents a hydroxy group or a halogen atom.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a fluorine atom.
  • Y is preferably a hydroxy group, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, a single bond or a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, and a trimethylene group, and among these, a single bond is particularly preferable.
  • R 1 to R 13 represents a group represented by the formula (2), of which 2 to 4 are groups represented by the formula (2). It is preferable.
  • the remainder is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of the remaining halogen atom represented by R 1 to R 13 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable. Further, the ortho position is preferred as the substitution position.
  • Examples of the remaining alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, and an n-butyloxy group, and among these, a methoxy group is preferable.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group, and among these, a methyl group is preferable.
  • R 14 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms of the alkylene group is preferably 2 or more, more preferably 6 or more, still more preferably 8 or more, from the viewpoint of improving the solubility of the compound to which the tetracyclic compound (1) of the present invention is bonded in the solvent.
  • 16 or less is preferable, 14 or less is more preferable, and 12 or less is further more preferable.
  • alkylene groups a linear or branched alkylene group having 2 to 16 carbon atoms is preferable, a linear or branched alkylene group having 6 to 16 carbon atoms is more preferable, and an alkylene group having 8 to 14 carbon atoms is more preferable.
  • a linear or branched alkylene group is more preferable, and a linear or branched alkylene group having 8 to 12 carbon atoms is more preferable.
  • alkylene group examples include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a nanomethylene group, a decamethylene group, an undecamethylene group, and a dodecacene group.
  • alkylene group examples include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a nanomethylene group, a decamethylene group, an undecamethylene group, and a dodecacene group.
  • Examples include a methylene group and a tetradecamethylene group.
  • X represents O or CONR 15 .
  • R 15 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a hydrogen atom.
  • A is represented by the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13).
  • R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group which may have a substituent. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, Examples include n-hexyl group.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and a methyl group, tert-butyl, and isopropyl group are more preferable.
  • the aryl group which may have a substituent include an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a naphthyl group and the like which may be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Is mentioned. Of these, a phenyl group is more preferable.
  • R 19 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and among these, a single bond is particularly preferable.
  • R 20 , R 21 and R 22 each represent a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and a methylene group is particularly preferable.
  • Y is a hydroxy group, a chlorine atom or a bromine atom; Z is a single bond; at least one of R 1 to R 13 , preferably 2 to 4 are represented by the formula (2) The remaining group is a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom; R 14 is a linear or branched alkylene group having 2 to 16 carbon atoms; R 19 is a single bond or a methylene group; A compound in which R 20 , R 21 and R 22 are methylene groups is more preferred.
  • R 14 is a linear or branched alkyl group having 6 to 16 carbon atoms; X is O or CONH; A is represented by the formula (3) or (13) R 16 , R 17 and R 18 are the same or different and are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms; R 19 is a single bond; R 20 , R 21 and R 22 are methylene groups The compound which is is more preferable.
  • R 1b represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Y, Z, A, X and R 14 are the same as above
  • Examples of the tetracyclic compound (1) of the present invention include the following (a) to (j).
  • Y represents a hydroxy group or a halogen atom
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, a single bond or a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • Ra represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the tetracyclic compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • Hal represents a halogen atom
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, a single bond or a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • at least one of R 1a to R 13a represents a hydroxyl group
  • the remaining represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • at least one of R 1c to R 13c represents a group represented by the formula (2), and the remaining is hydrogen
  • R 1d to R 8d are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 4 represents an alkoxy group
  • at least one of R 1e to R 13e represents —OTBS, —OTIPS, or —OTBDPS, and the remainder represents
  • a silyloxylated alkyl halide (14) and a halogenated aryl compound (15) are reacted to obtain a silyloxylated aryl compound (16), and then reacted with a metal reagent to obtain an organometallic reagent (18).
  • the organometallic reagent (18) and the ketone compound (20) are reacted to obtain the compound of the formula (21), and the tetracyclic compound (21) having a hydroxyl group is halogenated to obtain the compound of the formula (24). It is done.
  • a silyloxylated alkyl halide (14) and a ketone compound (25) are reacted to obtain a silyloxylated ketone compound (26), and then reacted with an organometallic reagent (32) to obtain a compound of the formula (27).
  • the compound of Formula (28) is obtained by halogenating the tetracyclic compound (27) which has a hydroxyl group.
  • an organometallic reagent (32) is obtained after protecting the hydroxyl group of a ketone compound (25) with a silyl ether, it is made to react with an organometallic reagent (32), and the compound of Formula (30) is obtained.
  • the protecting group of the compound of formula (30) is then deprotected to obtain a compound of formula (31), which is reacted with a silyloxylated alkyl halide (14) to obtain a compound of formula (27).
  • the ketone compound (29) is reacted with the organometallic reagent (33) to obtain the compound of formula (34), and the protecting group of the compound of formula (34) is deprotected to obtain the compound of formula (35).
  • Subsequent reaction with silyloxylated alkyl halide (14) yields a compound of formula (37).
  • the compound of Formula (38) is obtained by halogenating the tetracyclic compound (37) which has a hydroxyl group.
  • the ketone compound (26) is reacted with the organometallic reagent (36) to obtain the compound of the formula (37).
  • the silyloxylated alkyl halide (14) as a raw material can be produced, for example, by reacting a halogenated alcohol and a silylating agent in the presence of a base.
  • a bromine atom etc. are mentioned as a halogen atom in a compound (14).
  • an alcohol and a silylating agent are mixed with each other in the same manner as described above. It can manufacture by making it react in presence.
  • silylating agent used in the above reaction examples include triisopropylsilyl chloride (TIPSCl), triisopropylsilyl bromide, triisopropylsilyl iodide, methanesulfonyltriisopropylsilyl, trifluoromethanesulfonylisopropylsilyl, p-toluenesulfonyltriisopropylsilyl.
  • TIPSCl triisopropylsilyl chloride
  • TBDPSCl tert-butyldimethylchlorosilane
  • TBSCl tert-butyldimethylchlorosilane
  • Bases include TEA, DIPEA, DBU, diazabicyclononene (DBN), DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, Organic bases such as MeOK, lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, NaNH 2 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3, etc. An inorganic base is mentioned.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, hexa Amides such as methylphosphoramide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixture thereof A solvent is mentioned. The reaction may be performed, for example, at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • reaction of silyloxylated alkyl halide (14) with compound of formula (15), reaction of silyloxylated alkyl halide (14) with compound of formula (23), silyloxylated alkyl halide (14) and compound of formula (25) The reaction of silyloxylated alkyl halide (14) with the compound of formula (31) and the reaction of silyloxylated alkyl halide (14) with the compound of formula (35) are carried out in the presence of a base. Is preferred.
  • Bases used in the above reaction include TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK.
  • Organic bases such as lithium hexamethyldisilazide (LHMDS) and sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), and inorganic bases such as Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, K 2 CO 3 , and Cs 2 CO 3 It is done.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, amides such as DMF, dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide, Examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 40 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • organometallic reagents include a Grignard reagent or a lithium reagent that can be prepared from an aryl halide.
  • the solvent examples include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, or a mixed solvent thereof.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane
  • the compound of formula (23) from the compound of formula (22), the compound of formula (31) from the compound of formula (30), and the compound of formula (35) from the compound of formula (34)
  • the deprotecting agent include TBAF (tetrabutylammonium fluoride), a fluorinated pyridine complex, a hydrogen fluoride triethylamine complex, and ammonium fluoride.
  • the solvent examples include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, or a mixed solvent thereof.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane
  • halogen It can be produced by reacting an agent.
  • the halogen atom in the formulas (24), (28), and (38) include a chlorine atom and a bromine atom.
  • the halogenating agent include thionyl chloride / pyridine, acetyl chloride, PCl 3 / DIPEA, NCS, HCl, acetyl bromide, PBr 3 / DIPEA, NBS, HBr and the like.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, Examples thereof include dimethylformamide (DMF) or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be carried out, for example, at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 48 hours.
  • the tetracyclic compound (1) of the present invention can be used as a protective agent for functional groups such as carboxy group, hydroxyl group, amino group, amide group or mercapto group.
  • a compound in which a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, an amide group or a mercapto group is protected by the tetracyclic compound (1) of the present invention is characterized by being highly liquid and soluble in a solvent. Therefore, a compound having a functional group protected using the tetracyclic compound (1) of the present invention as a protective agent is easily dissolved in an organic solvent and can be easily separated and purified by an operation such as liquid-liquid phase separation. Further, the protecting group used in the compound of the present invention can be easily removed by an acid.
  • the compound that can be protected by the tetracyclic compound (1) of the present invention may be any compound having a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, an amide group, or a mercapto group, such as an amino acid, a peptide, a sugar compound, a protein, or a nucleic acid compound.
  • Other various pharmaceutical compounds, agricultural chemical compounds, other various polymers, dendrimer compounds, and the like may be any compound having a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, an amide group, or a mercapto group, such as an amino acid, a peptide, a sugar compound, a protein, or a nucleic acid compound.
  • the peptide synthesis method using the tetracyclic compound (1) of the present invention as a protective agent is, for example, a production method including the following steps (1) to (4).
  • This peptide synthesis method is industrially advantageous because it allows liquid-liquid separation of the protected peptide obtained in each step.
  • the tetracyclic compound (1) of the present invention is condensed with the C-terminal carboxy group of an N-protected amino acid or N-protected peptide in a soluble solvent to obtain C in the tetracyclic compound (1) of the present invention.
  • An end-protected N-protected C-protected amino acid or N-protected C-protected peptide is obtained.
  • the tetracyclic compound (1) of the present invention is reacted with the C-terminal amide group of an N-protected amino acid or N-protected peptide in a soluble solvent to produce the C-terminal compound of the tetracyclic compound (1) of the present invention.
  • a soluble solvent to produce the C-terminal compound of the tetracyclic compound (1) of the present invention.
  • N-protected C-protected amino acids or N-protected C-protected peptides To protect N-protected C-protected amino acids or N-protected C-protected peptides.
  • the protecting group at the N-terminus of the obtained N-protected C-protected amino acid or N-protected C-protected peptide is removed to obtain a C-protected amino acid or C-protected peptide.
  • N-protected amino acid or N-protected peptide is condensed to the N-terminus of the obtained C-protected amino acid or C-protected peptide to obtain an N-protected C-protected peptide.
  • the protecting group at the N-terminus and the protecting group at the C-terminus of the obtained N-protected C-protected peptide are removed to obtain the target peptide.
  • TIPS2-Flu-C O Br- (CH 2 ) 11 -OTIPS 14.7 g (36.1 mmol), 2,7-dihydroxy-9H-fluoren-9-one 3.19 g (15.0 mmol), potassium carbonate 7.48 g (54.1 mmol) was suspended in 43.0 mL of DMF, heated to 95 ° C., and stirred for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the residue was washed with 180 mL of heptane.
  • the filtrate was separated, and 86 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing twice with 43 mL of DMF, once with 43 mL of water, and twice with 43 mL of 10% brine.
  • 43 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed twice with 43 mL of acetonitrile.
  • the obtained heptane layer was separated and washed once with 120 mL of 0.5N hydrochloric acid, once with 120 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, once with 120 mL of 20% brine, and once with 120 mL of acetonitrile.
  • TIPS2-3-F-Ph-Flu-Br represents a structure in the formula.
  • Fmoc-Leu-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu) represents the structure in the formula
  • 3-F-5-OTBS-Ph-Flu-OH, 3-F-5-OH-Ph-Flu-OH, Br- (CH 2 ) 10 -CONH-C (CH 2 OTIPS) 3 , TIPS3 -3-F-Ph-Flu-OH and TIPS3-3-3-F-Ph-Flu-Cl represent the structures in the formula
  • reaction solution was cooled to 50 ° C., 3.17 g (17.6 mmol) of fluorenone dissolved in 23.4 mL of anhydrous THF was added, and the mixture was refluxed for 40 minutes.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, the reaction was stopped with 100 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution, and 150 mL of CPME was added, followed by liquid separation washing. The obtained organic layer was separated and washed once with 100 mL of 20% brine.
  • the obtained organic layer was separated and washed once with 50 mL of 1N hydrochloric acid and once with 50 mL of 20% brine.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in 10 mL of dichloromethane, 200 mL of heptane was added and stirred, and the precipitate was collected by filtration. This slurry washing with dichloromethane and heptane was further performed once, and the resulting precipitate was dried under reduced pressure to obtain 2.53 g of 3-F-5-OH-Ph-Flu-OH.
  • the obtained organic layer was separated and washed three times with 50 mL of 5% aqueous potassium dihydrogen phosphate solution and once with 50 mL of 20% brine.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 250 mL of heptane and separated and washed three times with 50 mL of acetonitrile.
  • Example 5 Confirmation of Solubility Improvement Performance for Peptide Compounds The results of measuring the solubility of the compound protected with the tetracyclic protecting agent in the present invention are shown below.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • H-Phe-Leu-Gly-O- (TIPS2-3--3-H-Phe-Leu-Gly-OH, to which no tetracyclic protecting agent is bound, dissolves only 0.9 mM in CPME.
  • the solubility of F-Ph-Flu) was improved to about 540 mM or more, about 600 times or more. From this result, it was confirmed that the solubility of the peptide was remarkably improved by derivatization with a tetracyclic protecting agent.
  • H-Phe-Leu-Gly-OH and H-Phe-Leu-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu) have the following structures.
  • the obtained mixture was dissolved in 123 mL of CPME, 3.67 mL (24.56 mmol) of DBU was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 40 minutes. Further, 0.92 mL (6.13 mmol) of DBU was added and stirred at room temperature for 20 minutes. After confirming the disappearance of Fmoc-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu), the solution was cooled to 5 ° C., and 4.90 mL (31.6 mmol) of 4M CPME / HCl was added dropwise, and the solution was reduced under reduced pressure. Concentrated with.
  • H-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph -2.17 g of a mixture containing -Flu) was obtained.
  • H-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu) has the following structure.
  • Fmoc-Phe-Leu-Gly-O- TIPS2-3-F-Ph-Flu
  • ESIMS MNa + 1523.0 Note that Fmoc-Phe-Leu-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu) has the following structure.
  • Fmoc-Phe-Leu-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu) 1.15 g (0.77 mmol) was dissolved in THF 7.7 mL, DBU 0.23 mL (1.53 mmol) was added, Cooled to 5 ° C. and stirred for 25 minutes. After confirming the disappearance of Fmoc-Phe-Leu-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu), 0.36 mL (1.46 mmol) of 4M CPME / HCl was added dropwise, and the solution was concentrated under reduced pressure. .
  • Example (5-b) Synthesis of H-Phe-Leu-Gly-OH 70 mg (0.055 mmol) of H-Phe-Leu-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu) was dissolved in 1.04 mL of dichloromethane and dissolved in trifluoroacetic acid. 55 ⁇ L (0.71 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 15 minutes. After confirming disappearance of H-Phe-Leu-Gly-O- (TIPS2-3-F-Ph-Flu), the solution was concentrated under reduced pressure, 7 mL of diisopropyl ether was added dropwise to the residue, and the mixture was cooled to 5 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基の提供。　一般式（１） （式中、Ｙはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、単結合又は炭素数１～３の直鎖アルキレン基を示し、Ｒ1～Ｒ13のうちの少なくとも１個は式（２） で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し； Ｒ14は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し； ＸはＯ又はＣＯＮＲ15（ここでＲ15は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し； Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で表される基を示す） で表される四環式化合物。

Description

新規四環式保護剤
　本発明は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基等の保護剤として有用な新規四環式化合物に関する。
　ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基やメルカプト基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物、トリチル系化合物、フルオレン系化合物が保護基として有用であることが報告されている（特許文献１、２、３）。
特許第５９２９７５６号公報 特許第５１１３１１８号公報 国際公開第２０１０／１０４１６９号
　しかしながら、従来の保護基で官能基を保護した化合物は、合成時に析出しやすい欠点があった。特にペプチド合成においては有機溶媒にも不溶になってしまうため、反応後の化合物の分離、精製が困難になることがしばしばであった。この分離、精製の困難性は、縮合反応が連続して行なわれるペプチド合成においては大きな問題であった。
　従って、本発明の課題は、官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供することにある。
　そこで本発明者は、四環式化合物の置換基について種々検討した結果、四環式化合物のベンゼン環にオキシアルキレン基を介し末端にトリアルキルシリルオキシ基を導入した新規化合物を開発した。本四環式化合物を用いて官能基を保護した化合物が有機溶媒中で析出しにくく、液－液相分離の操作により分離精製が容易であり、当該化合物が保護剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔８〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｙはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、単結合又は炭素数１～３の直鎖アルキレン基を示し、Ｒ1～Ｒ13のうちの少なくとも１個は式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
Ｒ14は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
ＸはＯ又はＣＯＮＲ15（ここでＲ15は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（ここで、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ19は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表される四環式化合物。
〔２〕Ｙがヒドロキシ基、塩素原子、又は臭素原子である〔１〕記載の四環式化合物。
〔３〕Ｚが単結合である〔１〕又は〔２〕記載の四環式化合物。
〔４〕Ｒ1～Ｒ13のうち少なくとも１個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子又はハロゲン原子である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の四環式化合物。
〔５〕Ｒ14が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の四環式化合物。
〔６〕Ｒ14が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の四環式化合物。
〔７〕Ｒ19が単結合又はメチレン基であり、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22がメチレン基である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の四環式化合物。
〔８〕〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の四環式化合物からなるカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
　本発明の四環式化合物（１）を用いて官能基を保護した化合物は、未保護のものに比べて液状になりやすく、また溶媒への溶解性が向上するため、液－液相分離等の操作により、縮合反応後の分離、精製が容易である。
　医薬、農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料や中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明の四環式化合物（１）を結合させることで、これらの溶解性を向上させ、これらの問題点を解決することができる。
　一般式（１）で表される本発明の四環式化合物は、Ｒ1～Ｒ13の少なくとも１個が式（２）の構造を有する点に特徴がある。かかる構造を有することにより、この四環式化合物（１）を用いて保護した化合物が未保護のものに比べて液状になりやすく、また溶媒への溶解性が顕著に向上する。
　一般式（１）中、Ｙはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。ここで、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子が挙げられる。
　Ｙとしては、ヒドロキシ基、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
　Ｚは、酸素原子、硫黄原子、単結合又は炭素数１～３の直鎖アルキレン基を示す。炭素数１～３の直鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基が挙げられるが、このうち単結合が特に好ましい。
　本発明の四環式化合物は、Ｒ1～Ｒ13のうち、少なくとも１個が式（２）で示される基を示すが、このうち２～４個が式（２）で示される基であることが好ましい。
　残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基である。ここで、Ｒ1～Ｒ13で示される残余のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子が好ましい。さらに置換位置としては、オルト位が好ましい。残余の炭素数１～４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基等が挙げられ、このうちメトキシ基が好ましい。また、炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が好ましい。
　Ｒ14は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。当該アルキレン基の炭素数は、本発明四環式化合物（１）を結合させた化合物の溶媒への溶解度を向上させる点から、２以上が好ましく、６以上がより好ましく、８以上がさらに好ましく、また１６以下が好ましく、１４以下がより好ましく、１２以下がさらに好ましい。
　当該アルキレン基のうち、炭素数２以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数６以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数８以上１４以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、炭素数８以上１２以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。
　ＸはＯ又はＣＯＮＲ15を示す。
　ここでＲ15は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
　Ａは、式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で示される基を示す。Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここで炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル基がさらに好ましい。
　置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数６～１０のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数１～３のアルキル基が置換してもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
　Ｒ19は、単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、このうち単結合が特に好ましい。
　Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、それぞれ炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
　一般式（１）において、Ｙがヒドロキシ基、塩素原子又は臭素原子であり；Ｚが単結合であり；Ｒ1～Ｒ13のうち少なくとも１個、好ましくは２～４個が式（２）で示される基であり、残余が水素原子、塩素原子又はフッ素原子であり；Ｒ14が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり；Ｒ19が単結合又はメチレン基であり；Ｒ20、Ｒ21及びＲ22がメチレン基である化合物がより好ましい。
　また、一般式（２）において、Ｒ14が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり；ＸはＯ又はＣＯＮＨであり；Ａは、式（３）又は（１３）で示される基であり；Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、炭素数１～４のアルキル基であり；Ｒ19は単結合であり；Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はメチレン基である化合物がより好ましい。
　式（１）におけるＹ、Ｚ、及びＲ1～Ｒ13が置換した構造としては、例えば次の構造が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ1bは水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｘ及びＲ14は前記と同じ）
　本発明の四環式化合物（１）としては、一例を挙げるならば次の（ａ）～（ｊ）が挙げられる。
（ａ）ＴＩＰＳ２型－（Ｍ2Ｍ7）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｙはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、単結合又は炭素数１～３の直鎖アルキレン基を示し、Ｒaは水素原子又はハロゲン原子を示す。）
（ｂ）ＴＩＰＳ２型－（Ｍ4Ｍ5）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｙ、Ｚ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｃ）ＴＩＰＳ２型－（Ｍ3Ｍ5）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｙ、Ｚ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｄ）ＴＩＰＳ３型－（Ｍ2Ｍ7）（Ｍ5）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｙ、Ｚ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｅ）ＴＩＰＳ３型－（Ｍ4Ｍ5）（Ｍ5）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｙ、Ｚ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｆ）ＴＩＰＳ３型－（Ｍ5）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｙ、Ｚ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｇ）ＴＩＰＳ４型－（Ｍ2Ｍ7）（Ｍ3Ｍ5）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｙ、Ｚ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｈ）ＴＩＰＳ４型－（Ｍ4Ｍ5）（Ｍ3Ｍ5）－Ｏ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｙ、Ｚ及びＲaは（ａ）と同様である。）
　本発明の四環式化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、単結合又は炭素数１～３の直鎖アルキレン基を示し、Ｒ1a～Ｒ13aのうち少なくとも１個は水酸基を示し、残余は水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｒ1c～Ｒ13cのうち少なくとも１個は式（２）で表わされる基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｒ1d～Ｒ8dは水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｒ1e～Ｒ13eのうち少なくとも１個は－ＯＴＢＳ、－ＯＴＩＰＳ、又は-ＯＴＢＤＰＳを示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、ＭはＭｇＢｒ又はＬｉを示す。）
　シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とハロゲン化アリール化合物（１５）とを反応させて、シリルオキシ化アリール化合物（１６）を得、次いで金属試薬と反応させて有機金属試薬（１８）が得られる。有機金属試薬（１８）とケトン化合物（２０）を反応させ、式（２１）の化合物を得、水酸基を有する四環式化合物（２１）をハロゲン化することにより、式（２４）の化合物が得られる。また、ハロゲン化アリール化合物（１５）の水酸基をシリルエーテルで保護した後、金属試薬と反応させて有機金属試薬（１９）を得、ケトン化合物（２０）と反応させ、式（２２）の化合物が得られる。次いで式（２２）の化合物の保護基を脱保護して式（２３）の化合物を得、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と反応させ、式（２１）の化合物が得られる。
　シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とケトン化合物（２５）とを反応させて、シリルオキシ化ケトン化合物（２６）を得、次いで有機金属試薬（３２）と反応させて、式（２７）の化合物が得られる。また、水酸基を有する四環式化合物（２７）をハロゲン化することにより、式（２８）の化合物が得られる。また、ケトン化合物（２５）の水酸基をシリルエーテルで保護した後、有機金属試薬（３２）と反応させて、式（３０）の化合物が得られる。次いで式（３０）の化合物の保護基を脱保護して式（３１）の化合物を得、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と反応させ、式（２７）の化合物が得られる。
　ケトン化合物（２９）を有機金属試薬（３３）と反応させて、式（３４）の化合物を得、式（３４）の化合物の保護基を脱保護して式（３５）の化合物が得られる。
　次いでシリルオキシ化アルキルハライド（１４）と反応させて、式（３７）の化合物が得られる。また、水酸基を有する四環式化合物（３７）をハロゲン化することにより、式（３８）の化合物が得られる。また、ケトン化合物（２６）を有機金属試薬（３６）と反応させて、式（３７）の化合物が得られる。
　原料であるシリルオキシ化アルキルハライド（１４）は、例えばハロゲン化アルコールとシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。化合物（１４）中のハロゲン原子としては、臭素原子等が挙げられる。
　また、式（１５）の化合物から式（１７）の化合物、及び、式（２５）の化合物から式（２９）の化合物を得る反応も、上記と同様に、アルコールとシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
　上記反応に用いられるシリル化剤としては、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣｌ）、臭化トリイソプロピルシリル、ヨウ化トリイソプロピルシリル、メタンスルホニルトリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホニルイソプロピルシリル、ｐ－トルエンスルホニルトリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）等が挙げられる。
　塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、２，６－ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応は、例えば０℃～１００℃で１時間～２４時間行えばよい。
　シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と式（１５）の化合物との反応、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と式（２３）の化合物との反応、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と式（２５）の化合物との反応、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と式（３１）の化合物との反応、及び、シリルオキシ化アルキルハライド（１４）と式（３５）の化合物との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
　上記反応に用いられる塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、２，６－ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応は、例えば４０℃～１５０℃で１時間～２４時間行えばよい。
　式（２０）の化合物から式（２１）の化合物、式（２０）の化合物から式（２２）の化合物、式（２６）の化合物から式（２７）の化合物、式（２９）の化合物から式（３０）の化合物、式（２９）の化合物から式（３４）の化合物、及び、式（２６）の化合物から式（３７）の化合物を得るには、有機金属試薬（１８）、（１９）、（３２）、（３３）又は（３６）と反応させる手段が挙げられる。
　有機金属試薬としては、ハロゲン化アリールから調製できるグリニャール試薬、若しくはリチウム試薬等が挙げられる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～１００℃で１時間～４８時間行うのが好ましい。
　式（２２）の化合物から式（２３）の化合物、式（３０）の化合物から式（３１）の化合物、及び、式（３４）の化合物から式（３５）の化合物を得るには、脱保護剤を反応させる手段が挙げられる。
　脱保護剤としては、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、フッ化ピリジン錯体、フッ化水素トリエチルアミン錯体、フッ化アンモニウム等が挙げられる。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～８０℃で１時間～２４時間行うのが好ましい。
　式（２１）の化合物から式（２４）の化合物、式（２７）の化合物から式（２８）の化合物、及び、式（３７）の化合物から式（３８）の化合物を得るには、例えばハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。式（２４）、（２８）、及び、（３８）中のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
　ハロゲン化剤としては、塩化チオニル／ピリジン、塩化アセチル、ＰＣｌ3／ＤＩＰＥＡ、ＮＣＳ、ＨＣｌ、臭化アセチル、ＰＢｒ3／ＤＩＰＥＡ、ＮＢＳ、ＨＢｒ等が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～１００℃で０．５時間～４８時間行えばよい。
　本発明の四環式化合物（１）は、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基等の官能基の保護剤として使用できる。本発明の四環式化合物（１）でカルボキシ基、水酸基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基を保護された化合物は、液状性、溶媒に対する溶解性が高いという特徴を有する。従って、本発明の四環式化合物（１）を保護剤として用いて官能基を保護した化合物は、有機溶媒に溶解され易く、液－液相分離等の操作により分離精製が容易となる。また、本発明化合物で使用された保護基は、酸により容易に脱離することができる。
　本発明の四環式化合物（１）で保護できる化合物としては、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基を有する化合物であればよく、例えばアミノ酸、ペプチド、糖化合物、タンパク質、核酸化合物、その他種々の医薬品化合物、農薬化合物、その他、種々のポリマー、デンドリマー化合物等が挙げられる。
　本発明の四環式化合物（１）を保護剤として用いるペプチドの合成法は、例えば次の工程（１）～（４）を含む製法である。このペプチド合成法は、各工程で得られる保護ペプチドの分離を液－液分離することができることから、工業的に有利である。
（１）本発明の四環式化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端カルボキシ基と縮合させて、本発明の四環式化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ－保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。若しくは、本発明の四環式化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端アミド基と反応させて、本発明の四環式化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ－保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。
（２）得られたＮ－保護Ｃ保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドのＮ末端の保護基を除去して、Ｃ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドを得る。
（３）得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させて、Ｎ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。
（４）得られたＮ－保護Ｃ－保護ペプチドのＮ末端の保護基及びＣ末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。
　次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
実施例１
ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ-Ｆｌｕ－Ｃｌの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－Ｆｌｕ－Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ、ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｃｌは式中の構造を示すこととする。）
実施例（１－ａ）：ＴＩＰＳ２－Ｆｌｕ－Ｃ＝Ｏ
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳ　１４．７ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）、２，７－ジヒドロキシ－９Ｈ－フルオレン－９－オン　３．１９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７．４８ｇ（５４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４３．０ｍＬに懸濁し、９５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１８０ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン８６ｍＬを加え、ＤＭＦ４３ｍＬで２回、水４３ｍＬで１回、１０％食塩水４３ｍＬで２回分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン４３ｍＬを加え、アセトニトリル４３ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→１００：１→４０：１→３０：１→１：１）で精製し、ＴＩＰＳ２－Ｆｌｕ－Ｃ＝Ｏ　１２．３ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．０２－１．１８（ｍ，４２Ｈ），１．２１－１．４０（ｍ，２４Ｈ），１．４１－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．６８（ｍ，８Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ），３．６９（ｔ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１２．４（６Ｃ），１８．４（１２Ｃ），２６．４（２Ｃ），２６．４（２Ｃ），２９．５（２Ｃ），２９．８（２Ｃ），３０．０（２Ｃ），３０．０（４Ｃ），３０．２（２Ｃ），３３．５（２Ｃ），６３．７（２Ｃ），６８．３（２Ｃ），１１０．０（２Ｃ），１２０．８（２Ｃ），１２１．３（２Ｃ），１３６．７（２Ｃ），１３７．８（２Ｃ），１６０．１（２Ｃ），１９３．４ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８８７．７
実施例（１－ｂ）：ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ
　ＴＩＰＳ２－Ｆｌｕ－Ｃ＝Ｏ　６．９５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、３－フルオロフェニルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液１６．０ｍＬ（１６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、４５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、０．５Ｎ塩酸１２０ｍＬで反応を停止し、ヘプタン２４０ｍＬを添加し、分液洗浄した。得られたヘプタン層を０．５Ｎ塩酸１２０ｍＬで１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍＬで１回、２０％食塩水１２０ｍＬで１回、アセトニトリル１２０ｍＬで１回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９０：０→４０：１→３０：１）で精製し、ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－ＯＨ　７．６３ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００－１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，２４Ｈ），１．３５－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎ．，４Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎ．，４Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．８７（ｔｄ，４Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ），６．９１（ｔｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．４（２Ｃ），２９．５（２Ｃ），２９．６（２Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６８．４（２Ｃ），８３．１，１１１．０（２Ｃ），１１２．８（ｄ，１Ｃ），１１４．１（ｄ，１Ｃ），１１５．６（２Ｃ），１２０．２（２Ｃ），１２１．３，１２９．８（ｄ，１Ｃ），１３２．３（２Ｃ），１４６．３（ｄ，１Ｃ），１５１．５（２Ｃ），１５９．２（２Ｃ），１６２．９（ｄ，１Ｃ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　９６１．８
実施例（１－ｃ）：ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｃｌ
　ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　２８９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン６．０ｍＬに溶解し、ピリジン０．６０ｍＬ（７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、塩化チオニル４４ｕＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応溶液にヘプタン６０ｍＬを添加し、アセトニトリル２０ｍＬで３回分液洗浄した。得られたヘプタン層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｃｌ　２３９ｍｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２－１．１５（ｍ，４２Ｈ），１．２３－１．３７（ｍ，２４Ｈ），１．３８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎ．，４Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎ．，４Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），３．８５－３．９６（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，３Ｈ），６．９１－６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．４（２Ｃ），２９．６（４Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６８．５（２Ｃ），７３．９，１１１．７（２Ｃ），１１４．１（ｄ，１Ｃ），１１４．９（ｄ，１Ｃ），１１５．８（２Ｃ），１２０．４（２Ｃ），１２２．３（ｄ，１Ｃ），１３０．０（ｄ，１Ｈ），１３１．６（２Ｃ），１４４．３（ｄ，１Ｃ），１５０．３（２Ｃ），１５９．３（２Ｃ），１６２．８（ｄ，１Ｃ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１００１．６
実施例２
ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ-Ｆｌｕ－Ｂｒの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（以下、ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｂｒは式中の構造を示すこととする。）
実施例（２－ａ）：ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｂｒ
　ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ １．１４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム６．０ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ　５．６ｍＬ（３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、ＰＢｒ3２０５μＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応溶液にヘプタン４００ｍＬを添加し、水４０ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン４０ｍＬを加え、アセトニトリル４０ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに２回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｂｒ　１．２４ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１０２３．７
実施例３
Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ-Ｆｌｕ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（以下、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）は式中の構造を示すこととする。）
実施例（３－ａ）：Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）
　ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｂｒ １．２５ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１１．０ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ　８５２μＬ（４．８８ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ　１．７２ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱し、１時間３０分撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ　８５２μＬ（４．８８ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ　１．７２ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮して、得られた残渣をヘプタン７０ｍＬに溶解し、アセトニトリル１５ｍＬで分液した。得られたヘプタン層にヘプタン５ｍＬを加え、アセトニトリル１５ｍＬで分液した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液をさらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５０：１→４０：１→１０：１→５：１）で精製し、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）　１２６ｍｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９１－１．１５（ｍ，４８Ｈ），１．１６－１．４７（ｍ，２９Ｈ），１．４７－１．８２（ｍ，１０Ｈ），３．６６（ｔｄ，４Ｈ），３．７２－３．９５（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），４．５１－４．６０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），６．７０－７．０８（ｍ，７Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．４６－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２２．０，２３．１，２４．９，２５．９（４Ｃ），２６．２（２Ｃ），２９．４（２Ｃ），２９．６（２Ｃ），２９．７（４Ｃ），２９．８（２Ｃ），３３．２（２Ｃ），４２．１，４７．２，５２．８，６３．６（２Ｃ），６７．１，６８．３（２Ｃ），８８．８，１１０．７，１１１．０，１１２．５（ｄ，１Ｃ），１１４．８（ｄ，１Ｃ），１１５．３（２Ｃ），１２０．０（２Ｃ），１２０．３（２Ｃ），１２０．８，１２５．２（２Ｃ），１２７．１，１２７．２，１２７．８（２Ｃ），１３０．２（ｄ，１Ｃ），１３３．０，１３３．３，１４１．３（２Ｃ），１４３．８，１４３．９，１４４．０，１４７．２（ｄ，１Ｃ），１５６．０（２Ｃ），１５９．０（２Ｃ），１６２．９（ｄ，１Ｃ），１７０．５
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１３１８．９
実施例４
ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｃｌの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（以下、３－Ｆ－５－ＯＴＢＳ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ、３－Ｆ－５－ＯＨ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3、ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ、ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｃｌは式中の構造を示すこととする。）
実施例（４－ａ）：３－Ｆ－５－ＯＴＢＳ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ
　１－ｂｒｏｍｏ－３－[［（１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ]－５－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ　７．１３ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ４６．８ｍＬに溶解し、マグネシウム　６８１ｍｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器内を窒素置換した後、１，２－ジブロモエタン　１０ｕＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流した。反応溶液を５０℃に冷却し、無水ＴＨＦ２３．４ｍＬに溶解したフルオレノン　３．１７ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、４０分間還流した。反応溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで反応を停止し、ＣＰＭＥ１５０ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機層を２０％食塩水１００ｍＬで１回分液洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０→２０：１）で精製し、３－Ｆ－５－ＯＴＢＳ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　６．７５ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ０．０４（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），６．３６－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，１Ｈ），６．６９－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ－４．４（２Ｃ），１８．３，２５．８（３Ｃ）８３．４，１０５．９（ｄ，１Ｃ），１０６．５（ｄ，１Ｃ），１１３．３，１２０．３（２Ｃ）１２４．８（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１３９．７（２Ｃ），１４６．４（ｄ，１Ｃ），１４９．９（２Ｃ），１５６．８（ｄ，１Ｃ），１６３．４（ｄ，１Ｃ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　４０７．２
実施例（４－ｂ）：３－Ｆ－５－ＯＨ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ
　３－Ｆ－５－ＯＴＢＳ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　５．１１ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３１．５ｍＬに溶解し、１．０ＭテトラブチルアンモニウムフロリドＴＨＦ溶液　１８．９ｍＬ（１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０分間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸７５ｍＬで反応を停止し、酢酸エチル１５０ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機層を１Ｎ塩酸５０ｍＬで１回、２０％食塩水５０ｍＬで１回分液洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、ヘプタン２００ｍＬを加え、撹拌し、沈澱物を濾取した。このジクロロメタンとヘプタンによるスラリー洗浄をさらに一回行い、得られた沈澱物を減圧下で乾燥し、３－Ｆ－５－ＯＨ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　２．５３ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ６．４４（ｄｔ，１Ｈ），６．５８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７１（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７３（ｍ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ８３．６，１０２．２（ｄ，１Ｃ），１０５．３（ｄ，１Ｃ），１０８．８（ｄ，１Ｃ），１２０．７（２Ｃ），１２４．９（２Ｃ），１２８．９（２Ｃ），１２９．８（２Ｃ），１４０．０（２Ｃ），１４７．６（ｄ，１Ｃ），１５０．０（２Ｃ），１５７．２（ｄ，１Ｃ），１６３．９（ｄ，１Ｃ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　２９３．２
実施例（４－ｃ）：ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ
　３－Ｆ－５－ＯＨ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　１．１４ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　２．５１ｇ（３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム　１．２４ｇ（９．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５．０ｍＬに懸濁し、９５℃に加熱し、２時間３０分撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍＬ、５％リン酸二水素カリウム水溶液２００ｍＬを添加し、分液洗浄した。得られた有機層を５％リン酸二水素カリウム水溶液５０ｍＬで３回、２０％食塩水５０ｍＬで１回分液洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン２５０ｍＬに溶解し、アセトニトリル５０ｍＬで３回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１→５：１）で精製し、ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　１．３３ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ１．００－１．１５（ｍ，６３Ｈ），１．２１－１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．３４－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｔ，１Ｈ），６．５９－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．１（９Ｃ），１８．１（１８Ｃ），２５．９，２６．１，２９．３，２９．４，２９．５（３Ｃ），２９．６，３７．９，６１．３（３Ｃ），６２．２，６８．４，８３．５，１００．７（ｄ，１Ｃ），１０４．９（ｄ，１Ｃ），１０８．０，１２０．３（２Ｃ），１２４．８（２Ｃ），１２８．６（２Ｃ），１２９．４（２Ｃ），１３９．７（２Ｃ），１４６．６（ｄ，１Ｃ），１５０．０（２Ｃ），１６０．４（ｄ，１Ｃ），１６３．６（ｄ，１Ｃ），１７２．６
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１０４８．７
実施例（４－ｄ）：ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｃｌ
　ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　１０５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３．０ｍＬに溶解し、ピリジン　２００ｕＬ（２．４８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル　２９ｕＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液にヘプタン６０ｍＬを加え、アセトニトリル　３０ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層をアセトニトリル１５ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ３－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｃｌ　８０ｍｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．９８－１．１５（ｍ，６３Ｈ），１．２１－１．３４（ｍ，１０Ｈ），１．３４－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．７２（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．０９（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｔ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．０（９Ｃ），１８．１（１８Ｃ），２５．９，２６．１，２９．２，２９．３，２９．５（３Ｃ），２９．６，３７．９，６１．３（３Ｃ），６２．２，６８．５，７４．１，１０１．２（ｄ，１Ｃ），１０６．０（ｄ，１Ｃ），１０９．６，１２０．４（２Ｃ），１２５．５（２Ｃ），１２８．８（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１３８．９（２Ｃ），１４４．４（ｄ，１Ｃ），１４８．９（２Ｃ），１６０．４（ｄ，１Ｃ），１６３．５（ｄ，１Ｃ），１７２．６
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１０６６．７
実施例５
　ペプチド化合物に対する溶解度向上性能の確認
　本発明における四環式保護剤で保護した化合物の溶解度を測定した結果を以下に示す。
　モデルとして使用したペプチド：Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－ＯＨ
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）を合成し、２５℃でＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）にそれぞれの化合物を飽和させ、その溶解度を測定した。
　その結果、四環式保護剤の結合していないＨ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－ＯＨがＣＰＭＥに０．９ｍＭしか溶解しないのに比べ、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の溶解度は５４０ｍＭ以上と約６００倍以上溶解度が向上した。この結果から、四環式保護剤で誘導体化することで、ペプチドの溶解度が著しく向上することが確認できた。なお、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－ＯＨとＨ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）は下記の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例（５－ａ）
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の合成
　ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－ＯＨ　１５．２５ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム　７６．３ｍＬに溶解し、５℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ　７４．３ｍＬ（４２７ｍｍｏｌ）を添加し、ＰＢｒ3　２．７１ｍＬ（２８．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温し、１時間４０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却した後、ヘプタン１０１７ｍＬを添加し、水１０２ｍＬで１回、アセトニトリル１０２ｍＬで３回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ－Ｂｒを含む混合物を得た。
　得られた混合物をクロロホルム　１４２．９ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ　２８．２９ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ　１６．５７ｍＬ(９５．２ｍｍｏｌ)を添加し、６０℃に加熱し、１６時間４０分撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン８５４ｍＬに溶解し、アセトニトリル１８６ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１８６ｍＬを加え、アセトニトリル１８６ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）を含む混合物を得た。なお、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）は下記の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　得られた混合物をＣＰＭＥ　１２３ｍＬに溶解し、ＤＢＵ　３．６７ｍＬ（２４．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間４０分撹拌した。さらにＤＢＵ　０．９２ｍＬ（６．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分撹拌した。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の消失を確認後、５℃に冷却した後、４Ｍ ＣＰＭＥ／ＨＣｌ ７.９０ｍＬ（３１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１００：１０：１．１→５０：５０：１）で粗精製し、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）を含む混合物　２．１７ｇを得た。なお、Ｈ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）は下記の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　得られた混合物　２．１７ｇをＣＰＭＥ　１４．９ｍＬに溶解し、ＤＭＦ　６．４ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ　１．１３ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ　１．４８ｍＬ（８．５２ｍｍｏｌ）、(ヒドロキシイミノ)シアノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）　０．４６ｇ(３．２２ｍｍｏｌ)、(１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(ＣＯＭＵ) １．３８ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。Ｈ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の消失を確認後、２－（２－アミノエトキシ）エタノール　１２７μＬ（１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応溶液にＤＭＳＯ ２１．３ｍＬに溶解した３－メルカプト－１－プロパンスルホン酸ナトリウム　４．５８ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、５℃に冷却した後、ＤＭＳＯ　２．１ｍＬ、ＤＢＵ　２．５０ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を加え、３５分撹拌した。Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の消失を確認後、４Ｍ ＣＰＭＥ／ＨＣｌ ４．４７ｍＬ（１７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、ＣＰＭＥ　１．１ｍＬ、２０％食塩水　６０ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液　５１ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相にＤＭＳＯ　０．６ｍＬ、ＤＭＦ　０．６ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液　２０ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）を含む混合液を得た。
　なお、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）とＨ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）は下記の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　得られた混合液に対し、ＤＭＦ　８．８ｍＬ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ　１．２４ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ　１.４８ｍＬ（８．５２ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ　０．４５ｇ(３．１９ｍｍｏｌ)、ＣＯＭＵ　１．３７ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。Ｈ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の消失を確認後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をヘプタン　７２ｍＬに溶解し、アセトニトリル　３６ｍＬで４回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を減圧下で乾燥し、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）２．０６ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１５２３．０
　なお、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）は下記の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）１．１５ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　７．７ｍＬに溶解し、ＤＢＵ　０．２３ｍＬ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却し、２５分撹拌した。Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の消失を確認後、４Ｍ ＣＰＭＥ／ＨＣｌ ０．３６ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン　５２ｍＬに溶解し、アセトニトリル　５２ｍＬで３回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣にアセトニトリル　２０ｍＬを添加した。充分撹拌した後、デカンテーションにより油状物を分離した。このアセトニトリルによる洗浄、デカンテーションをさらに２回行い、油状物を得た。油状物を減圧下で乾燥し、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）　０．６９ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１２７９．１
実施例（５－ｂ）
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－ＯＨの合成
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）　７０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン　１．０４ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸　５５μＬ（０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間１５分撹拌した。Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－Ｏ－（ＴＩＰＳ２－３－Ｆ－Ｐｈ－Ｆｌｕ）の消失を確認後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル７ｍＬを滴下し、５℃に冷却し、充分撹拌した後、５℃、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、デカンテーションにより沈殿物を分離した。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、遠心分離、デカンテーションをさらに３回行い、沈殿物を得た。沈澱物を減圧下で乾燥し、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ－ＯＨ　１５ｍｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　３３６．１

Claims (8)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｙはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｚは酸素原子、硫黄原子、単結合又は炭素数１～３の直鎖アルキレン基を示し、Ｒ1～Ｒ13のうちの少なくとも１個は式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    Ｒ14は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
    ＸはＯ又はＣＯＮＲ15（ここでＲ15は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
    Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ19は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
    で表される基を示す）
    で表される四環式化合物。
  2. 　Ｙがヒドロキシ基、塩素原子、又は臭素原子である請求項１記載の四環式化合物。
  3. 　Ｚが単結合である請求項１又は２記載の四環式化合物。
  4. 　Ｒ1～Ｒ13のうち少なくとも１個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子又はハロゲン原子である請求項１～３のいずれかに記載の四環式化合物。
  5. 　Ｒ14が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１～４のいずれかに記載の四環式化合物。
  6. 　Ｒ14が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１～５のいずれかに記載の四環式化合物。
  7. 　Ｒ19が単結合又はメチレン基であり、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22がメチレン基である請求項１～６のいずれかに記載の四環式化合物。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の四環式化合物からなるカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
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