JP2001151744A - ３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 下記式４で示される３−ニトロ−２−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を
工業的に安価に、かつ容易に製造しうる製造方法および
該化合物を製造する際の中間体として有用な３−ニトロ
−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ安息香酸エステル類を提供する。 【解決手段】 ３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステ
ル類をアセチル化して３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチ
ル）アミノ安息香酸エステル類となし、引き続き前記３
−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）アミノ安息香酸エステ
ル類をｔ−ブトキシカルボニル化して３−ニトロ−２−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
安息香酸エステル類となし、さらに前記３−ニトロ−２
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ安息香酸エステル類を脱アセチル化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３−ニトロ−２−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類
の製造方法およびその製造中間体に関する。さらに詳し
くは、医薬品等の製造原料として有用な３−ニトロ−２
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エス
テル類の製造方法およびその製造中間体である３−ニト
ロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ安息香酸エステル類に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を製造する
方法としては、原料に３−ニトロフタル酸を用いる方法
が知られている（特開平１１−４３４７４号公報）。し
かしながら、この方法はクルチウス反応を用いているた
めに、取り扱いに注意を要するアジ化物を使用しなけれ
ばならない。また、副生成物として窒素が発生するため
反応をコントロールすることが難しい。したがって、反
応条件を穏和にするために容積効率が低くなる結果、経
済的でなく工業的に不利である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、３−ニトロ
−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸
エステル類を工業的に安価に、かつ容易に製造しうる製
造方法および該化合物を製造する際の中間体として有用
な３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ安息香酸エステル類を提供すること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために鋭意検討を重ねた結果、一般式
（１）；

【０００５】

【化６】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【０００６】で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香
酸エステル類をアセチル化して、一般式（２）；

【０００７】

【化７】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【０００８】で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチ
ル）アミノ安息香酸エステル類となし、引き続き前記３
−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）アミノ安息香酸エステ
ル類をｔ−ブトキシカルボニル化して、一般式（３）；

【０００９】

【化８】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【００１０】で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エス
テル類となし、さらに前記３−ニトロ−２−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エ
ステル類を脱アセチル化することにより一般式（４）；

【００１１】

【化９】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【００１２】で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的
に安価に、かつ容易に製造しうることを見出した。

【００１３】すなわち、本発明の製造方法は下記反応式
で表されるものである。

【００１４】

【化１０】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（４）で表される
３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ安息香酸エステル類の製造方法は、一般式（１）で表
される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を出
発原料とし、これから合成される新規化合物である一般
式（３）で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル
類を中間体として経由するものである。以下製造方法を
各工程毎に具体的に説明する。

【００１６】（工程１）この工程では、一般式（１）；

【００１７】

【化１１】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【００１８】で表される３−ニトロ−２−アミノ安息香
酸エステル類を溶媒中で酸触媒の存在下、アセチル化し
て一般式（２）；

【００１９】

【化１２】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【００２０】で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチ
ル）アミノ安息香酸エステル類を合成する。

【００２１】この工程で用いられるアセチル化剤として
は、特に限定されず、無水酢酸、酢酸クロライド等が挙
げられる。中でも、安価で市販品として入手が容易であ
る観点から無水酢酸が好適に用いられる。アセチル化剤
の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル
類１モルに対して０．５〜５倍モル、好ましくは、０．
９〜１．５倍モルである。アセチル化剤の使用量が、
０．５倍モル未満であると十分にアセチル化反応が進行
せず、５倍モルを越えても使用量に見合う効果がなく経
済的でない。

【００２２】この工程で用いられる酸触媒としては、硫
酸、塩酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、シュ
ウ酸等の有機酸等が挙げられる。中でも硫酸が好適に用
いられる。酸触媒の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ
安息香酸エステル類１モルに対して０．０１〜０．５倍
モル、好ましくは０．０５〜０．２倍モルである。

【００２３】さらに、この工程に用いられる溶媒として
は、特に限定されず、トルエン、モノクロロベンゼン、
ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、デカ
ン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒、
酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒等の有機溶媒が挙げ
られる。中でもトルエン、モノクロロベンゼン、酢酸エ
チルが好適に用いられる。これら溶媒の使用量は、３−
ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類に対して、通常
１０〜２０倍重量である。

【００２４】反応時の温度は、通常０〜１５０℃、好ま
しくは２０〜６０℃である。また反応時間は反応温度に
より異なるが、通常３〜７時間である。

【００２５】かくして得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−
アセチル）アミノ安息香酸エステル類を含む反応溶液に
アルカリを添加して中和した後、分液して有機層を得
る。得られた有機層を濃縮することにより３−ニトロ−
２−（Ｎ−アセチル）アミノ安息香酸エステル類を単離
することが可能である。また、単離せずに反応液を以下
の工程でｔ−ブトキシカルボニル化することも可能であ
る。

【００２６】なお、ここで原料として用いられる３−ニ
トロ−２−アミノ安息香酸エステル類は、市販品として
安価に入手可能な３−ニトロフタル酸を出発原料に用い
て、公知の方法、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２
７巻 １７９１（１９２５）に記載の方法により得るこ
とができる。具体的には、３−ニトロフタル酸から３−
ニトロフタル酸無水物を合成し、アンモニアを反応させ
ることにより３−ニトロ−２−カルボキシアミド安息香
酸を合成する。引き続き、得られた３−ニトロ−２−カ
ルボキシアミド安息香酸をホフマン反応により３−ニト
ロ−２−アミノ安息香酸エステル類を合成することがで
きる。

【００２７】（工程２）工程１で得られた３−ニトロ−
２−（Ｎ−アセチル）アミノ安息香酸エステル類を溶媒
中でアミン触媒の存在下、ｔ−ブトキシカルボニル化し
て一般式（３）；

【００２８】

【化１３】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【００２９】で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エス
テル類を合成する。

【００３０】この工程で用いられるｔ−ブトキシカルボ
ニル化剤としては、特に限定されず、ジ−ｔ−ブトキシ
ジカルボネート、ｔ−ブチルアジドホルメート、２−ｔ
−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセ
トニトリル、Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジ
メチル−２−メルカプトピリミジン、［ｐ−（ｔ−ブト
キシカルボニルオキシ）フェニル］ジメチルスルホニウ
ム・メタンスルホン酸塩等が挙げられる。中でも、取り
扱いが容易で安定である観点からジ−ｔ−ブトキシジカ
ルボネートが好適に用いられる。ｔ−ブトキシカルボニ
ル化剤の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エ
ステル類１モルに対して０．５〜５倍モル、好ましくは
０．８〜１．２倍モルである。ｔ−ブトキシカルボニル
化剤の使用量が、０．５倍モル未満であると十分にｔ−
ブトキシカルボニル化反応が進行せず、５倍モルを越え
ても使用量に見合う効果がなく経済でない。

【００３１】この工程で用いられるアミン触媒として
は、一般的に４−ジメチルアミノピリジンが用いられ
る。アミン触媒の使用量は、３−ニトロ−２−アミノ安
息香酸エステル類１モルに対して０．０１〜０．５倍モ
ル、好ましくは０．０５〜０．２倍モルである。

【００３２】この工程に用いる溶媒としては前記工程１
と同様に、特に限定されず、トルエン、モノクロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエーテル
系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒等の有機溶
媒が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベンゼ
ン、酢酸エチルが好適に用いられる。これら溶媒の使用
量は、３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）アミノ安息香
酸エステル類に対して、通常１０〜２０倍重量である。
ここで、前記工程１と同様の溶媒を用いると、反応を連
続して行うことができるため、作業効率や収率等の点で
有利である。

【００３３】反応時の温度は、通常−１０〜１３０℃、
好ましくは０℃〜７０℃である。また、反応時間は反応
温度により異なるが、通常３〜７時間である。

【００３４】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステ
ル類を含む反応溶液に酸を添加して中和した後、分液し
て有機層を得る。得られた有機層を濃縮することにより
３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ安息香酸エステル類を単離することが
可能である。また、単離せずに反応液を以下の工程で脱
アセチル化することも可能である。

【００３５】（工程３）工程２で得られた前記３−ニト
ロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ安息香酸エステル類を溶媒中、脱アセチル化
することにより一般式（４）；

【００３６】

【化１４】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）

【００３７】で表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を合成す
る。

【００３８】この工程において用いられる脱アセチル化
剤としては、特に限定されず、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ
ンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン
ジアミン、Ｎ，Ｎ−メチルエチルプロパンジアミン、
Ｎ，Ｎ−メチルエチルエタンジアミン等が挙げられる。
中でも、安価で市販品として入手が容易である観点から
Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパンジアミンが好適に用いられ
る。脱アセチル化剤の使用量は、３−ニトロ−２−アミ
ノ安息香酸エステル類１モルに対して０．５〜５倍モ
ル、好ましくは、０．７〜１．２倍モルである。脱アセ
チル化剤の使用量が、０．５倍モル未満であると十分に
脱アセチル化反応が進行せず、５倍モルを越えても使用
量に見合う効果がなく経済でない。

【００３９】この工程に用いる溶媒としては前記工程１
および２と同様に、特に限定されず、トルエン、モノク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｎ−
ヘプタン、デカン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル等のエ
ーテル系溶媒、酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒等の
有機溶媒が挙げられる。中でもトルエン、モノクロロベ
ンゼン、酢酸エチルが好適に用いられる。これら溶媒の
使用量は、３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類に対し
て、通常５〜１５倍重量である。ここで、前記工程１お
よび２と同様の溶媒を用いると、反応を連続して行うこ
とができるため、作業効率や収率等の点で有利である。

【００４０】反応時の温度は、通常０〜１８０℃、好ま
しくは２０〜９０℃である。また、反応時間は反応温度
により異なるが、通常６〜１０時間である。

【００４１】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を含む反応
溶液に副生したアミン化合物を除去するために、酸を添
加して中和した後、分液して有機層を得る。得られた有
機層を濃縮することにより３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を単離
することができる。また、単離した３−ニトロ−２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステ
ル類の純度を高めるためにｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン、モノクロロベンゼン、酢酸エチル等の有機溶媒で再
結晶することもできる。

【００４２】前記の工程を経て得られる３−ニトロ−２
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エス
テル類は、各種の官能基と反応して、種々の化合物に変
換でき、多くの医薬、農薬等の有用な有機化合物を合成
するための原料として有用である。

【００４３】また、本発明の製造方法において重要な製
造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類は
一般式（３）；

【００４４】

【化１５】 で表される。

【００４５】式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基で
あり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−へ
キシル基、イソへキシル基、ｎ−へプチル基、イソへプ
チル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基等を例示する
ことができる。

【００４６】一般式（３）で表される３−ニトロ−２−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
安息香酸エステル類の具体例としては、３−ニトロ−２
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ安息香酸メチル、３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル、
３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ安息香酸ｎ−プロピル、３−ニトロ−
２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ安息香酸ｎ−ブチル、３−ニトロ−２−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸イ
ソプロピル、３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸イソブチル等が
挙げられる。これらの中では、工業的生産性、工業的有
用性の観点から３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル、３−
ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ安息香酸エチル、３−ニトロ−２−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香
酸ｎ−プロピルが好ましい。

【００４７】本発明の３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステ
ル類は、医薬品等の製造原料として有用な３−ニトロ−
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エ
ステル類の製造において重要な製造中間体である。

【００４８】

【実施例】以下、実施例により更に詳しく本発明を説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。

【００４９】実施例１ 攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フ
ラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチル１９
６．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、硫酸
８．０ｇ（０．０８モル）を仕込み、反応温度３０℃で
２時間を要して無水酢酸１０２．１ｇ（１．００モル）
を滴下し、同温度でさらに３時間反応させた。反応液
を、１０％炭酸ナトリウム水溶液５００ｇで中和した
後、分液して３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）アミノ
安息香酸メチルのトルエン溶液を得た。

【００５０】得られたトルエン溶液に、４−ジメチルア
ミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を添加した
後、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシ
ジカーボネート２１８．２ｇ（１．００モル）を滴下
し、同温度でさらに２時間反応させた。反応液に、１Ｎ
塩酸３００ｇを添加して分液し、得られたトルエン層を
濃縮して３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの淡黄色結晶
２８４．２ｇ（０．８４モル）を得た。得られた３−ニ
トロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−ニトロ−２−
アミノ安息香酸メチルに対して８４％であった。

【００５１】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチル
は、以下の物性を有することから、同定することができ
た。

【００５２】融点：９９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ：δ=1.3(9H,s),δ=2.7(3H,s),δ=3.9(3H,
s),δ=7.6(1H,m),δ=8.2(2H,m) 元素分析値：C 53.25%,H 5.36%,N 8.28% （計算値 C 5
3.22%,H 5.39%,N 8.26%）

【００５３】次に、攪拌機、温度計および冷却管を備え
た３Ｌ容の四つ口フラスコに得られた３−ニトロ−２
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
安息香酸メチル２８４．２ｇ（０．８４モル）、トルエ
ン２０００ｇを仕込み、反応温度３０℃で、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルプロパンジアミン１１７．４ｇ（０．９０モル）
を添加し、８時間反応した。

【００５４】得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添
加して分液し、得られたトルエン層を濃縮して得た粗結
晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３
−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
安息香酸メチルの結晶２０１．７ｇ（０．６８モル）を
得た。（融点１０３℃）

【００５５】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−
ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ安息香酸メチルに対して８１％、３−ニト
ロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して６８％であっ
た。

【００５６】実施例２ 攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フ
ラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エチル２１
０．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、硫酸
８．０ｇ（０．０８モル）を仕込み、反応温度３０℃で
２時間を要して無水酢酸１０２．１ｇ（１．００モル）
を滴下し、同温度でさらに３時間反応させた。反応液
を、１０％炭酸ナトリウム水溶液５００ｇで中和した
後、分液して３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）アミノ
安息香酸エチルのトルエン溶液を得た。

【００５７】得られたトルエン溶液に、４−ジメチルア
ミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を添加した
後、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシ
ジカーボネート２１８．２ｇ（１．００モル）を滴下
し、同温度でさらに２時間反応させた。反応液に、１Ｎ
塩酸３００ｇを添加して分液し、得られたトルエン層を
濃縮して３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ安息香酸エチルの淡黄色結晶
２７４．８ｇ（０．７８モル）を得た。

【００５８】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル
の収率は、３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エチルに対
して７８％であった。

【００５９】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エチル
は、以下の物性を有することから、同定することができ
た。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ：δ=1.4(3H,t),δ=1.5(9H,
s),δ=4.4(2H,q),δ=7.2(1H,t),δ=8.0-8.3(2H,m),δ=
9.7(1H,br s) 元素分析値：C 54.56%,H 5.70%,N 7.97% （計算値 C 5
4.54%,H 5.72%,N 7.95%）

【００６１】次に、攪拌機、温度計および冷却管を備え
た３Ｌ容の四つ口フラスコに得られた３−ニトロ−２−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
安息香酸エチル２５０．０ｇ（０．７１モル）、トルエ
ン２０００ｇを仕込み、反応温度３０℃で、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルプロパンジアミン１１７．４ｇ（０．９０モル）
を添加し、８時間反応した。

【００６２】得られた反応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添
加して分液し、得られたトルエン層を濃縮して得た粗結
晶に、ｎ−ヘキサン１０００ｇを加えて再結晶を行い３
−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
安息香酸エチルの結晶１９８．６ｇ（０．６４モル）を
得た。

【００６３】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ安息香酸エチルの収率は、３−
ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ安息香酸エチルに対して９０．１％であっ
た。

【００６４】実施例３ 攪拌機、温度計および冷却管を備えた５Ｌ容の四つ口フ
ラスコに３−ニトロ−２−アミノ安息香酸メチル１９
６．２ｇ（１．００モル）、トルエン３０００ｇ、硫酸
８．０ｇ（０．０８モル）を仕込み、反応温度３０℃で
２時間を要して無水酢酸１０２．１ｇ（１．００モル）
を滴下し、同温度でさらに３時間反応させた。反応液
を、１０％炭酸ナトリウム水溶液５００ｇで中和した
後、分液して３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）アミノ
安息香酸メチルのトルエン溶液を得た。

【００６５】得られたトルエン溶液に、４−ジメチルア
ミノピリジン１２．２ｇ（０．１０モル）を添加した
後、反応温度１０℃で３時間を要してジ−ｔ−ブトキシ
ジカーボネート２１８．２ｇ（１．００モル）を滴下
し、同温度でさらに２時間反応させた。反応液に、１Ｎ
塩酸３００ｇを添加して分液し、３−ニトロ−２−（Ｎ
−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息
香酸メチルのトルエン溶液を得た。

【００６６】得られたトルエン溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルプロパンジアミン１１７．４ｇ（０．９０モル）を添
加し、反応温度３０℃で８時間反応させた。得られた反
応液に、１Ｎ塩酸３００ｇを添加して分液し、得られた
トルエン層を濃縮して得た粗結晶に、ｎ−ヘキサン１０
００ｇを加えて再結晶を行い３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの結晶２
１６．５ｇ（０．７３モル）を得た。（融点１０３℃）

【００６７】得られた３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ安息香酸メチルの収率は、３−
ニトロ−２−アミノ安息香酸メチルに対して７３％であ
った。

【００６８】

【発明の効果】本発明によれば、医薬品等の製造原料と
して有用な３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ安息香酸エステル類を工業的に安価に、か
つ容易に製造することができる。

【００６９】また、３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ安息香酸エステル類の製造におい
て重要な製造中間体である３−ニトロ−２−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エ
ステル類を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯田 幸生 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社精密化学品研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC53 AC56 BD70 RA38 RB04

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）； 【化１】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）で
   表される３−ニトロ−２−アミノ安息香酸エステル類を
   アセチル化して、一般式（２）； 【化２】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）で
   表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル）アミノ安息
   香酸エステル類となし、引き続き前記３−ニトロ−２−
   （Ｎ−アセチル）アミノ安息香酸エステル類をｔ−ブト
   キシカルボニル化して、一般式（３）； 【化３】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）で
   表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブ
   トキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類となし、
   さらに前記３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−
   ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類を脱ア
   セチル化することを特徴とする、一般式（４）； 【化４】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）で
   表される３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
   ル）アミノ安息香酸エステル類の製造方法。
2. 【請求項２】無水酢酸を用いてアセチル化する請求項１
   記載の３−ニトロ−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
   ル）アミノ安息香酸エステル類の製造方法。
3. 【請求項３】ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いてｔ
   −ブトキシカルボニル化する請求項１記載の３−ニトロ
   −２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸
   エステル類の製造方法。
4. 【請求項４】Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミンを用い
   て脱アセチル化する請求項１記載の３−ニトロ−２−
   （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステ
   ル類の製造方法。
5. 【請求項５】一般式（３）； 【化５】 （式中、Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基を示す。）で
   表される３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブ
   トキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類。
6. 【請求項６】３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ
   −ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸エステル類が、
   ３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
   ルボニル）アミノ安息香酸メチル、３−ニトロ−２−
   （Ｎ−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
   安息香酸エチルまたは３−ニトロ−２−（Ｎ−アセチル
   −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸ｎ−プ
   ロピルである請求項５記載の３−ニトロ−２−（Ｎ−ア
   セチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ安息香酸
   エステル類。