WO2012018095A1 - ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法 - Google Patents

ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法 Download PDF

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group
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acid
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健一 小林
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杏林製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative or a salt thereof efficiently and in large quantities.
  • the bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof is important as a raw material for pharmaceuticals and the like (Patent Documents 1 to 3).
  • R 1a represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or arylethyl which may have a substituent. Represents a group.
  • Non-patent Document 1 a method for producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative is known (Non-patent Document 1), and Patent Documents 1 to 3 are known. A similar method is used in the above.
  • an object of the present invention is to provide a production method capable of efficient and large-scale synthesis of a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof.
  • the present inventor conducted intensive research on a production method that enables efficient mass synthesis of a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof. As a result, it was found that a rearrangement reaction and a subsequent decomposition reaction of an isocyanate group can be produced from a bicyclo [2.2.2] octyldicarboxylic acid derivative without isolation, and the present invention was completed.
  • Step 1) a compound represented by the following general formula (2), represented corresponding via an acid halide or mixed acid anhydride is reacted with sodium azide or trimethylsilyl azide in the following general formula (5)
  • An isocyanate derivative represented by the following general formula (5) obtained in step 1 is obtained by obtaining an isocyanate derivative represented by the following general formula (5) by obtaining an isocyanate derivative or reacting with DPPA (step 2).
  • R 1a is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent. Represents an ethyl group.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent. Represents an ethyl group.
  • R 1a is the same as defined above. ] 5).
  • Step 1 ′ Isocyanate represented by the following formula (5a) by reacting a compound represented by the following formula (2a) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed acid anhydride.
  • a step of obtaining an isocyanate derivative represented by the following formula (5a) by obtaining a derivative or reacting with DPPA (step 2 ′)
  • An isocyanate derivative represented by the following formula (5a) obtained in step 1 ′ Without releasing, using the acid as a catalyst to hydrolyze to obtain a compound represented by the following formula (1b) (step 3 ′), a compound represented by the following formula (1b) obtained in step 2 ′,
  • R 2 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or an arylethyl group which may have a substituent. . ]
  • the production method of the present invention in producing a bicyclo [2.2.2] octylamine derivative or a salt thereof from a bicyclo [2.2.2] octyldicarboxylic acid derivative, a rearrangement reaction and subsequent isocyanate group
  • the decomposition reaction can be performed without isolating the intermediate product.
  • Bicyclo [2.2.2] octylamine derivatives or salts thereof Can be synthesized, and manufacturing costs can be reduced and safety can be improved.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a hexyl group.
  • Arylmethyl group” of “arylmethyl group optionally having substituent (s)” means a methyl group substituted with an aryl group.
  • examples of the “aryl group” include a phenyl group, a naphthyl group, and an anthranyl group.
  • examples of the “arylmethyl group” include a benzyl group and a naphthylmethyl group.
  • arylethyl group in the “arylethyl group which may have a substituent” means an ethyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a phenethyl group and a 1-phenylethyl group.
  • Alkyl group having 2 to 6 carbon atoms in “optionally substituted alkyl group having 2 to 6 carbon atoms” represents a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, Examples thereof include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a hexyl group.
  • C1-C6 alkyl group which may have a substituent examples include, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon An alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group An alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a di (alkyl having 1 to
  • a halogen atom an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a mono- or disubstituted alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms
  • a 4- to 9-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms, an alkylcarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, and an aralkyl group which may be substituted
  • a cyano group is preferred.
  • acid halide means a compound represented by the following general formula (A).
  • X represents a halogen atom
  • R 1 has the same definition as above.
  • the “mixed acid anhydride” means a compound represented by the general formula (B).
  • R 3 represents a methoxy group, ethoxy group, butoxy group, isobutoxy group, isopropoxy group, benzyloxy group, tert-butoxy group, methyl group, tert-butyl group, isopropyl group or trichloromethyl group.
  • R 1 is as defined above.
  • R 1 and R 1a are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may have a substituent, an arylmethyl group that may have a substituent, or an arylethyl that may have a substituent. Represents a group.
  • the production method of the present invention includes the following steps 1 and 2.
  • Step 1) Isocyanate derivative represented by general formula (5) by reacting a compound represented by general formula (2) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed acid anhydride Or obtaining an isocyanate derivative represented by the general formula (5) by reacting with DPPA (step 2) isolating the isocyanate derivative represented by the general formula (5) obtained in step 1 without acid to obtain the only isocyanate groups as catalysts by hydrolyzing the compound represented by the general formula (1) or the following general and again esterified after hydrolysis the isocyanate and ester groups of an acid as catalyst Step of obtaining a compound represented by the formula (1)
  • steps 1 and 2 each step will be described in detail.
  • Step 1 is an isocyanate derivative represented by the general formula (5) by reacting a compound represented by the general formula (2) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed acid anhydride. (Step 1-1) or reacting with DPPA to obtain an isocyanate derivative represented by the general formula (5) (Step 1-2).
  • Step 1-1 In step 1-1, the general formula (2) compounds represented by converted to the corresponding acid halide or mixed acid anhydride, then further reacted with sodium azide or trimethylsilyl azide, by rearrangement reaction, An isocyanate derivative represented by the general formula (5) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (2) is added to thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, trichloroisocyanuric acid, or phosphorus oxychloride.
  • the acid halide can be obtained by reacting with thionyl chloride, preferably.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl examples include ether, 1,2-dimethoxyethane, or 1,4-dioxane.
  • an excess amount of thionyl chloride or thionyl bromide can be used for the reaction without using other solvent.
  • thionyl chloride or tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction temperature of the reaction can be appropriately selected, but is preferably 0 to 100 ° C.
  • Step 1-1 When passing through a mixed acid anhydride in Step 1-1, the compound represented by the general formula (2) and methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, chloroformate Isobutyl, octyl chloroformate, phenyl chloroformate, benzyl chloroformate, tert-butyl chloroformate, acetic anhydride, trimethylacetic anhydride, isobutyric anhydride, trichloroacetic anhydride, acetyl chloride (bromide), pivaloyl chloride, isobutyryl chloride, or chloride
  • a mixed acid anhydride can be obtained by reacting with trichloroacetic acid, preferably ethyl chloroformate.
  • a base In the reaction, it is preferable to use a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, DBU (1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene), dimethylaminopyridine or pyridine, or potassium carbonate, hydrogen carbonate Inorganic bases such as potassium, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or cesium carbonate can be mentioned. Of these, triethylamine is preferable.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • acetone diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform, 1, Examples include 2-diethoxyethane, 2-propanol, toluene, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or dimethoxyethane. Of these, acetone is preferable.
  • the reaction temperature of the reaction can be appropriately selected, but is preferably ⁇ 20 to 50 ° C., more preferably 0 to 20 ° C.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • acetone or toluene is preferable.
  • the reaction temperature of the reaction can be appropriately selected, but is preferably 50 ° C to 110 ° C, more preferably 80 to 85 ° C.
  • step 1-2 an isocyanate derivative represented by the general formula (5) can be obtained by reacting a compound represented by the general formula (2) with diphenylphosphoryl azide (DPPA). it can.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • Examples of the solvent used in Step 1-2 include aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, chlorobenzene, and xylene, and ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dioxane, cyclopentyl methyl ether, tert-butyl methyl ether, and dimethoxyethane.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, chlorobenzene, and xylene
  • ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dioxane, cyclopentyl methyl ether, tert-butyl methyl ether, and dimethoxyethane.
  • halogen-based solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • a base may not be used, but when a base is used, an organic amine base is preferably used.
  • the organic amine base include triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, DBU (1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene), dimethylaminopyridine and pyridine. Can be mentioned.
  • the reaction temperature in step 1-2 can be appropriately selected, but can be preferably set between room temperature and solvent reflux conditions. From the viewpoint of efficient rearrangement, heating is preferable, preferably 70 ° C. or higher, and more preferably solvent heating under reflux conditions.
  • step 2 the isocyanate derivative represented by general formula (5) obtained in step 1 is hydrolyzed only with an isocyanate group using an acid as a catalyst to obtain a compound represented by general formula (1) (step) 2-1) or a step of hydrolyzing an isocyanate group and an ester group using an acid as a catalyst and then esterifying again to obtain a compound represented by the following general formula (1).
  • Step 2 can be performed by adding an acid as a catalyst to the reaction solution without isolating the isocyanate derivative represented by the general formula (5) obtained in Step 1.
  • step 2 when hydrolyzing with an acid, a method of preserving the ester group and a method of hydrolyzing the ester group and esterifying again can be selected.
  • Step 2-1 is a step of obtaining the compound represented by the general formula (1) by hydrolyzing only the isocyanate group of the isocyanate derivative represented by the general formula (5) using an acid as a catalyst.
  • Step 2-1 is a step of preserving the ester group at the time of hydrolysis with an acid.
  • the acid used in step 2-1 may be any acid as long as the ester group is not hydrolyzed.
  • examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, citric acid, maleic acid, and trifluoroacetic acid, and dilute hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is preferable.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • tetrahydrofuran ethanol, methanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dimethoxyethane, or Water
  • tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction temperature in step 2-1 can be appropriately selected, but the reaction is preferably carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably 20 to 40 ° C.
  • Step 2-2 the isocyanate derivative represented by the general formula (5) obtained in Step 1 is hydrolyzed with an acid as a catalyst to hydrolyze an isocyanate group and an ester group, and then esterified again to represent the general formula (1).
  • Step 2-2 is a step of simultaneously hydrolyzing the ester group at the time of hydrolysis with an acid.
  • Step 2-2 the compound represented by the general formula (2) is hydrolyzed to obtain an isocyanate derivative represented by the formula (5), and then represented by the general formula (3).
  • an isocyanate derivative represented by the formula (5) By reacting thionyl chloride, thionyl bromide, oxalyl chloride, oxalyl bromide, or phosphorus oxychloride, preferably thionyl chloride, in the presence of the compound, the compound represented by the general formula (1) can be obtained.
  • R 1a is the same as defined above.
  • This reaction can be performed using an excess of R 1a —OH as a solvent.
  • R 1a —OH is not used as a solvent, a solvent that does not affect the reaction can be used, but the reaction is preferably carried out using R 1a —OH as a solvent.
  • solvent that does not affect the reaction examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and cyclopentyl methyl ether, hydrocarbon solvents such as hexane, dichloromethane, chloroform, and 1,2 -Halogen solvents such as dichloroethane and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene or chlorobenzene.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and cyclopentyl methyl ether
  • hydrocarbon solvents such as hexane, dichloromethane, chloroform
  • 1,2 -Halogen solvents such as dichloroethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene or chlor
  • Step 2-1 a compound represented by the general formula (1) in which R 1 and R 1a are the same is obtained, whereas according to Step 2-2, a general formula in which R 1 and R 1a are different from each other is obtained.
  • a compound represented by (1) can also be obtained.
  • a preferred embodiment of the production method of the present invention includes a production method including the following step 1 ′ and step 2 ′, and further including step 3 ′.
  • Step 1 ′ Isocyanate represented by general formula (5a) by reacting a compound represented by the following formula (2a) with sodium azide or trimethylsilyl azide via a corresponding acid halide or mixed acid anhydride.
  • Step of obtaining an isocyanate derivative represented by the general formula (5a) by obtaining a derivative or reacting with DPPA step 2 ′
  • the isocyanate derivative represented by the general formula (5a) obtained in step 1 ′ Without releasing, using the acid as a catalyst to hydrolyze to obtain a compound represented by the following formula (1b) (step 3 ′), a compound represented by the following formula (1b) obtained in step 2 ′,
  • R 2 represents an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an arylmethyl group which may have a substituent, or arylethyl which may have a substituent. Represents a group.
  • R 2 is the same as defined above.
  • step 3 ′ the compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the formula (2a), and the compound represented by the general formula (1) is the general formula (1a).
  • step 3 ′ after obtaining the compound represented by the formula (1b) according to the scheme 1, the compound represented by the general formula (1a) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (4). .
  • the solvent used in Step 3 ′ is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include ethanol, butanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and 1,2-dimethoxyethane. It is done.
  • R 2 is an ethyl group, ethanol is preferably used.
  • the reaction temperature in step 3 ' can be appropriately selected, but is preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • ethanol is used as a solvent, it is preferably carried out under heating and refluxing conditions.
  • Step 4 is a step of converting the compound represented by the general formula (1) or (1a) into a salt that is easier to handle by adding an acid.
  • the acid added in Step 4 can be appropriately selected depending on the ease of handling of the salt of the compound represented by the general formula (1) or (1a), but hydrochloric acid is preferred.
  • the solvent used in Step 4 is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane or Toluene is mentioned.
  • the reaction temperature in step 4 can be selected as appropriate, but is preferably 0 to 50 ° C, more preferably 30 to 40 ° C.
  • the compound represented by the general formula (2) which is a raw material for the production method of the present invention, can be produced by the method described in Non-Patent Document 1 (Reference Example).
  • Hexamethylphosphoric triamide (2.09 L, 12.0 mol) was added at an internal temperature of ⁇ 56 to ⁇ 51 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • a tetrahydrofuran solution (800 mL) of dimethyl 1,4-cyclohexanedicarboxylate (800 g, 4.00 mol) was added at an internal temperature of ⁇ 65 to ⁇ 55 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour 30 minutes.
  • 1-Bromo-2-chloroethane (397 mL, 4.79 mol) was added at an internal temperature of ⁇ 60 to ⁇ 51 ° C. The temperature was raised to 20 ° C. and left overnight. After cooling, aqueous ammonium chloride (mixture of 800 g of ammonium chloride and 2.40 L of water) was added at an internal temperature of 3 to 9 ° C.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated brine (4.80 L) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (3.20 L).
  • ethyl acetate layers were combined and washed with 0.5 mol / L hydrochloric acid (4.00 L), followed by sodium hydrogen carbonate aqueous solution (mixed solution of sodium hydrogen carbonate 320 g and water 4.00 L) and saturated brine (3.20 L). did.
  • reaction solution I was added at ⁇ 77 to ⁇ 67 ° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at an internal temperature of ⁇ 67 to ⁇ 53 ° C. for 35 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with tetrahydrofuran (678 mL).
  • the crystals were dissolved in water (2.26 L) and washed with diisopropyl ether (1.13 L).
  • 6 mol / L hydrochloric acid (175 mL) was added to the aqueous layer at an internal temperature of 10 to 13 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 12 to 15 ° C. for 30 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water (1.13 L). By air drying at 40 ° C., 165 g (78%) of Compound 2a was obtained.
  • the obtained oil was dissolved in tetrahydrofuran (418 mL). 1 mol / L hydrochloric acid (1.28 L) was added at an internal temperature of 15 to 24 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 25 to 32 ° C. for 2 hours. The reaction solution was washed with ethyl acetate (836 mL), 3 mol / L sodium hydroxide solution (443 mL) was added to the aqueous layer at an internal temperature of 2-9 ° C., and the mixture was stirred at an internal temperature of 2-9 ° C. for 30 minutes.
  • the crystals were collected by filtration and washed with water (314 mL). The filtrate was extracted 3 times with ethyl acetate (1.05 L). The previous crystal was added to the ethyl acetate layer, dissolved, and washed with saturated brine (836 mL). The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, ethanol (1.05 L) was added, and the mixture was concentrated again under reduced pressure.
  • Ethanol (2.09 L) and sodium ethoxide (6.70 g, 98.5 mmol) were added to the residue and refluxed for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethanol (2.09 L) was added, and the mixture was refluxed for 2 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (2.09 L), and washed twice with saturated brine (418 mL).
  • the ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, ethanol (1.05 L) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated residue was added to 6 mol / L hydrochloric acid (1.48 L), stirred at an internal temperature of 24 to 39 ° C. for 1 hour, and then stirred at an internal temperature of 80 to 86 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (888 mL) was added to the concentrated residue, and the crystals were collected by filtration and washed with diisopropyl ether (592 mL).
  • Diisopropyl ether (1.48 L) was added to the crystals and refluxed for 1 hour. After cooling, the crystals were collected by filtration, washed with diisopropyl ether (592 mL) and then with a mixture of diisopropyl ether and ethanol (5: 1, 592 mL). Air drying gave 263 g (1.28 mol, 90%) of 4-aminobicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid.
  • Benzyl alcohol (307 g, 2.84 mol) was added and refluxed for 9 hours. Cooled and concentrated in vacuo. Add ethyl acetate (1.50 L) to the residue and wash twice with water (750 mL), twice with 10% citric acid (750 mL), twice with water (750 mL) and twice with saturated brine (750 mL). did.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, washed with diethyl ether, and then acidified with hydrochloric acid. Precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 56.1 g (91%) of 4-[(benzyloxycarbonyl) amino] bicyclo [2.2.2] octane-1-carboxylic acid. It was.

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Abstract

　本発明は、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供することを課題とする。本発明は、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的で大量合成を可能とする製造方法として、一般式（２）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルジカルボン酸誘導体から製造する際に、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、式（５）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく行う製造方法に関する

Description

ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法
　本発明は、ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的かつ大量合成可能な製造方法に関する。
　下記一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩は、医薬品等の原料として重要である（特許文献１～３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（１）中、Ｒ１ａは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。
　ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法としては、ビシクロ［２．２．２］オクチルジカルボン酸誘導体から製造する方法が知られており（非特許文献１）、特許文献１～３においても同様の方法が用いられている。
　一方ビシクロ［２．２．２］オクタン環を構築することにより直接ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を製造する方法としては、特許文献４に記載された方法が知られている。
国際公開第２００５／０７５４２１号 国際公開第２００５／０７７９００号 国際公開第２００５／０８２８４７号 国際公開第２０１０／０１６５８４号
Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），３８（１１），１７０５－１７１８
　非特許文献１等に記載されたビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得る方法では、転位反応の後、後述する一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を、ベンジルカーバメートへ変換後に精製し、その後ベンジルカーバメートを脱保護し、目的のビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体を得ていた（特許文献１から３、非特許文献１）。
　この従来法においてはカラム精製が必要であり、ベンジルアルコール及びＤＭＦの除去のため高真空度での減圧濃縮が必要であった。更にはパラジウム触媒等を用いた水素雰囲気下での接触還元が必要であった。そのため、製造コストや安全性の面で実用的ではなかった。また接触還元時に金属触媒を用いるため、一般式（１）の化合物に金属が残留する懸念もあった。
　そのため、従来法では、効率的かつ大量に一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩を効率的かつ大量に合成するのは困難であった。
　したがって、本発明は、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者は、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の効率的な大量合成を可能とする製造方法について鋭意研究を行った。その結果、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、単離することなくビシクロ［２．２．２］オクチルジカルボン酸誘導体から製造することができることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
１．下記一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、以下の工程１および２を含む製造方法。
（工程１）下記一般式（２）で表される化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させて下記一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得るか、またはＤＰＰＡと反応させて下記一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程
（工程２）工程１で得られた下記一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解して下記一般式（１）で表される化合物を得るか、または、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化して下記一般式（１）で表される化合物を得る工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式（１）中、Ｒ１ａは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式（５）中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式（２）中、Ｒ１は、前記定義と同一である。］
２．工程１において、前記一般式（２）で表される化合物とクロロギ酸エチルとを反応させて混合酸無水物を得る、前項１に記載の製造方法。
３．工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、前項１または２に記載の製造方法。
４．工程２において、再度エステル化を行う際、一般式（３）で表される化合物の存在下、チオニルクロライドを作用させる、前項１から３の何れか一に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式（３）中、Ｒ１ａは、前記定義と同一である。］
５．下記式（１ａ）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、以下の工程１’～３’を含む製造方法。
（工程１’）下記式（２ａ）で表される化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させて下記式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を得るか、またはＤＰＰＡと反応させて下記式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程
（工程２’）工程１’で得られた下記式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく、酸を触媒として加水分解して下記式（１ｂ）で表される化合物を得る工程
（工程３’）工程２’で得られた下記式（１ｂ）で表される化合物を、一般式（４）で表される化合物と反応させる工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中Ｒ２は、置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中Ｒ２は、前記定義と同一である。］
６．工程１において、前記式（２ａ）で表させる化合物とクロロギ酸エチルとを反応させて混合酸無水物を得る、前項５に記載の製造方法。
７．工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、前項５または６に記載の製造方法。
８．工程３において、前記一般式（４）で表される化合物が、ナトリウムエトキシドである、前項５から７の何れか一に記載の製造方法。
９．前項１から８の何れか一に記載の製造方法により一般式（１）または（１ａ）で表される化合物を得た後、更に酸を加える工程（工程４）を経由する、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の塩を製造する方法。
１０．工程において、加える酸が塩酸である、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の塩酸塩を製造する、前項９に記載の製造方法。
　本発明の製造方法によれば、ビシクロ［２．２．２］オクチルジカルボン酸誘導体からビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩を製造する際に、転位反応とその後のイソシアネート基の分解反応を、中間生成物を単離することなく行うことができる。また、本発明の製造方法によれば、ベンジルアルコールを使用する必要が無く、また水素雰囲気下での接触還元も不要である。
　そのため、本発明の製造方法によれば、非特許文献１に記載の方法と比較して、精製工程が少なく、極めて効率的で且つ大量にビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩を合成可能であるとともに、製造コストの低減および安全性の向上を達成することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。また、以下に本明細書中で用いられている用語の意味を説明する。
　「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」の「炭素数１から６のアルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはヘキシル基などが挙げられる。
　「置換基を有してもよいアリールメチル基」の「アリールメチル基」とは、アリール基が置換したメチル基を意味する。ここで「アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基またはアントラニル基などが挙げられる。したがって「アリールメチル基」としては、例えば、ベンジル基またはナフチルメチル基などが挙げられる。
　「置換基を有してもよいアリールエチル基」の「アリールエチル基」とは、アリール基が置換したエチル基を意味し、例えば、フェネチル基または１－フェニルエチル基などが挙げられる。
　「置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基」の「炭素数２から６のアルキル基」とは、炭素数２から６の直鎖または分岐のアルキル基を表し、例えば、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはヘキシル基などが挙げられる。
　「置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基」、「置換基を有してもよいアリールメチル基」、「置換基を有してもよいアリールエチル基」、「置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルカルボニル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１から６のアルキル）アミノ基、１から３個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、置換してもよいアリールスルホニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基またはシアノ基などが挙げられる。
　これらの中でも、特にハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルコキシカルボニル基、モノまたはジ置換の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１から３個のヘテロ原子を含んでもよい４から９員の環状アミノ基、炭素数１から６のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルコキシカルボニルアミノ基、置換してもよいアラルキル基、シアノ基が好ましい。
　本明細書において「酸ハライド」とは、下記一般式（Ａ）で表される化合物を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　式（Ａ）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前記定義と同じである。
　本明細書において「混合酸無水物」とは、一般式（Ｂ）で表される化合物を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式（Ｂ）中、Ｒ３はメトキシキ基、エトキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソプロピル基またはトリクロロメチル基を表し、Ｒ１は前記定義と同じである。
　本発明の製造方法をスキーム１に示す。
　スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［スキーム中Ｒ１およびＲ１ａは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
　本発明の製造方法は、以下の工程１および２を含むことを特徴とする。
（工程１）一般式（２）で表される化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させて一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得るか、またはＤＰＰＡと反応させて一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程
（工程２）工程１で得られた一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解して一般式（１）で表される化合物を得るか、または、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化して下記一般式（１）で表される化合物を得る工程
　以下、工程毎に詳述する。
（工程１）
　工程１は、一般式（２）で表される化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させて一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得る（工程１－１）か、またはＤＰＰＡと反応させて一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得る（工程１－２）工程である。
（工程１－１）
　工程１―１では、一般式（２）で表される化合物を対応する酸ハライドまたは混合酸無水物に変換して、更にアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドと反応させた後、転位反応することにより、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得ることができる。
・酸ハライドを経由する場合
　工程１－１において酸ハライドを経由する場合には、一般式（２）で表される化合物にチオニルクロリド、チオニルブロミド、オキザリルクロリド、トリクロロイソシアヌル酸、またはオキシ塩化リン、好ましくはチオニルクロリドと反応させ、酸ハライドを得ることができる。
　前記反応に用いる溶媒としては、反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタンまたは１，４－ジオキサンが挙げられる。
　また、前記反応において、過剰量のチオニルクロリドまたはチオニルブロミドを用いてその他の溶媒を使用することなく反応させることもできる。好ましくは、チオニルクロリドまたはテトラヒドロフランを用いることができる。
　前記反応の反応温度は適宜選択できるが、０～１００℃が好ましい。
・混合酸無水物を経由する場合
　工程１－１において混合酸無水物を経由する場合には、一般式（２）で表される化合物とクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸オクチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ｔｅｒｔ－ブチル、無水酢酸、無水トリメチル酢酸、無水イソ酪酸、無水トリクロロ酢酸、塩化（臭化）アセチル、塩化ピバロイル、塩化イソブチリル、または塩化トリクロロ酢酸、好ましくはクロロギ酸エチルとを反応させ、混合酸無水物を得ることができる。
　前記反応においては塩基を用いることが好ましい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）、ジメチルアミノピリジン若しくはピリジンなどの有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸セシウムなどの無機塩基が挙げられる。中でも、トリエチルアミンが好ましい。
　前記反応に用いる溶媒としては、反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えば、アセトン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジエトキシエタン、２－プロパノール、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジメトキシエタンが挙げられる。中でも、アセトンが好ましい。
　前記反応の反応温度は適宜選択できるが、－２０～５０℃が好ましく、更に好ましくは０～２０℃である。
　得られた酸ハライドまたは混合酸無水物を単離精製することなく、その反応液にアジ化ナトリウムを加えることにより、転位反応を行い、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を製造することができる。
　前記反応に用いる溶媒としては、反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは１，２－ジメトキシエタンが挙げられる。中でも、アセトンまたはトルエンが好ましい。
　前記反応の反応温度は適宜選択できるが、５０℃～１１０℃が好ましく、更に好ましくは８０～８５℃である。
（工程１－２）
　工程１－２においては、一般式（２）で表される化合物とジフェニルリン酸アジド（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ　Ａｚｉｄｅ，ＤＰＰＡ）とを反応させることにより、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得ることができる。
　工程１－２に用いる溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系、または、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒が挙げられる。
　工程１－２において塩基は用いなくてもよいが、塩基を用いる場合は有機アミン系の塩基を用いることが好ましい。有機アミン系の塩基としては、具体的には、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）、ジメチルアミノピリジンまたはピリジン等が挙げられる。
　工程１－２の反応温度は適宜選択できるが、好ましくは室温から溶媒還流条件の間で設定できる。効率的に転位させるという観点からは、加熱することが好ましく、好ましくは７０℃以上、より好ましくは溶媒加熱還流条件である。
（工程２）
　工程２は、工程１で得られた一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解して一般式（１）で表される化合物を得るか（工程２－１）、または、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化して下記一般式（１）で表される化合物を得る工程である。
　工程２は、工程１で得られた一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく、触媒である酸を反応液に添加して、行うことができる。
　工程２においては、酸により加水分解する時点で、エステル基を温存させる方法とエステル基も加水分解し、再度エステル化する方法を選択することができる。
（工程２－１）
　工程２－１は、一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解して一般式（１）で表される化合物を得る工程である。工程２－１は、酸による加水分解の時点で、エステル基を温存させる工程である。
　工程２－１で用いる酸は、エステル基が加水分解されなければどのようなものでもよい。例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸などの無機酸、または酢酸、クエン酸、マレイン酸若しくはトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられ、希塩酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。
　工程２－１において、溶媒は反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２－ジメトキシエタン、または水を用いることができ、好ましくはテトラヒドロフランを用いることができる。
　工程２－１の反応温度は適宜選択できるが、－２０～１００℃で反応させることが好ましく、さらに好ましくは２０～４０℃である。
（工程２－２）
　工程２－２は、工程１で得られた一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化して一般式（１）で表される化合物を得る工程である。工程２－２は、酸による加水分解の時点で、エステル基も同時に加水分解する工程である。
　工程２－２を採用した場合、一般式（２）で表される化合物を加水分解し、一旦、式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得た後、一般式（３）で表される化合物の存在下、チオニルクロライド、チオニルブロミド、オキザリルクロリド、オキザリルブロミド、またはオキシ塩化リン、好ましくはチオニルクロライドを作用させることにより、一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　式（３）において、Ｒ１ａは前記定義と同じである。
　本反応は、過剰のＲ１ａ－ＯＨを溶媒として用いて反応を行うことができる。Ｒ１ａ－ＯＨを溶媒としない場合は、反応に影響を与えない溶媒を用いることができるが、好ましくはＲ１ａ－ＯＨを溶媒として用いて反応させる。
　前記反応に影響を与えない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル若しくはシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはクロロベンゼン等芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。
　工程２－１によれば、Ｒ１とＲ１ａが同一である一般式（１）で表される化合物が得られ、一方、工程２－２によれば、Ｒ１とＲ１ａが異なる一般式（１）で表される化合物も得ることができる。
　本発明の製造方法の好適な態様としては、以下の工程１’および工程２’を含み、さらに工程３’を含む製造方法が挙げられる。
（工程１’）下記式（２ａ）で表される化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させて一般式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を得るか、またはＤＰＰＡと反応させて一般式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程
（工程２’）工程１’で得られた一般式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく、酸を触媒として加水分解して下記式（１ｂ）で表される化合物を得る工程
（工程３’）工程２’で得られた下記式（１ｂ）で表される化合物を、一般式（４）で表される化合物と反応させる工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　式（１ａ）中、Ｒ２は、置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　式（４）中、Ｒ２は、前記定義と同じである。
（工程３’）
　工程３’は、一般式（２）で表される化合物が、式（２ａ）で表される化合物であり、且つ、一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）の場合、スキーム１に従って、式（１ｂ）で表される化合物を得た後、一般式（４）で表される化合物を反応させることにより、一般式（１ａ）で表される化合物を得る工程である。
　工程３’に用いる溶媒としては、反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えば、エタノール、ブタノール、２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは１，２－ジメトキシエタンが挙げられる。Ｒ２がエチル基の場合、エタノールを用いることが好ましい。
　工程３’の反応温度は適宜選択できるが、０℃～１００℃が好ましく、溶媒としてエタノールを用いた場合には、加熱還流条件下で行うことが好ましい。
（工程４）
　工程４は、一般式（１）または（１ａ）で表される化合物に酸を加えることにより、より取扱容易な塩に変換する工程である。工程４において添加する酸としては、一般式（１）または（１ａ）で表される化合物の塩の取り扱いやすさにより、適宜選択できるが、塩酸が好ましい。
　工程４に用いる溶媒としては、反応を妨げるものでなければ特に制限はないが、例えば、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサンまたはトルエンが挙げられる。
　工程４の反応温度は適宜選択できるが、０～５０℃が好ましく、更に好ましくは３０～４０℃である。
　本発明の方法によれば、シリカゲルカラムを使用する必要が無く、また水素雰囲気下での接触還元も不要であり、効率的で且つ大量合成可能であり、製造コストの低減や安全性の向上が達成できる。
　以下に本発明の製造方法について実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
　本発明の製造方法の原料となる、一般式（２）で表される化合物は、非特許文献１に記載の方法により製造することができる（参考例）。
（参考例）
２ａの合成
　テトラヒドロフラン（４．００Ｌ）にジイソプロピルアミン（６７２ｍＬ、４．７９ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、内温－７８～－５７℃でｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８ｍｏｌ／Ｌ、２．７８Ｌ、４．３９ｍｏｌ）を加え、内温－７８～－５１℃で３２分撹拌した。
　内温－５６～－５１℃でヘキサメチルリン酸トリアミド（２．０９Ｌ、１２．０ｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。内温－６５～－５５℃で１，４－シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（８００ｇ、４．００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８００ｍＬ）を加え、１時間３０分撹拌した。
　内温－６０～－５１℃で１－ブロモ－２－クロロエタン（３９７ｍＬ、４．７９ｍｏｌ）を加えた。内温２０℃まで昇温し、一晩放置した。冷却し、内温３～９℃で塩化アンモニウム水（塩化アンモニウム８００ｇと水２．４０Ｌの混合液）を加えた。
　反応液を減圧濃縮し、飽和食塩水（４．８０Ｌ）を加え、酢酸エチル（３．２０Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層を合一し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．００Ｌ）、ついで炭酸水素ナトリウム水（炭酸水素ナトリウム３２０ｇと水４．００Ｌの混合液）、飽和食塩水（３．２０Ｌ）で洗浄した。
　酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム（８００ｇ）を加え、１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチル（１．６０Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、茶褐色油状物（１．０１ｋｇ）を得た。
　テトラヒドロフラン（２．８０Ｌ）にジイソプロピルアミン（６７２ｍＬ、４．７９ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、内温－６３～－５０℃でｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８ｍｏｌ／Ｌ、２．７８Ｌ、４．３９ｍｏｌ）を加え、内温－６０～－５２℃で２０分撹拌した（反応液Ｉ）。
　テトラヒドロフラン（５．６０Ｌ）に先の茶褐色油状物（１．１０Ｌ）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（２．０９Ｌ、１２．０ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、－７７～－６７℃で反応液Ｉを加え、内温－６７～－５３℃で３５分撹拌した。
　内温２１℃まで昇温し、一晩放置した。冷却し、内温２～１０℃で塩化アンモニウム水（塩化アンモニウム８００ｇと水２．４０Ｌの混合液）を加えた。反応液を減圧濃縮し、水（５．６０Ｌ）を加え、酢酸エチル（３．２０Ｌ）で３回抽出した。
　酢酸エチル層を合一し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．００Ｌ）、ついで炭酸水素ナトリウム水（炭酸水素ナトリウム３２０ｇと水４．００Ｌの混合液）、飽和食塩水（３．２０Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル層に無水硫酸ナトリウム（８００ｇ）を加え、３０分撹拌した。
　無水硫酸ナトリウムをろ別し、酢酸エチル（１．６０Ｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物にメタノール（４００ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残留物にメタノール（８００ｍＬ）を加え、加熱溶解した。冷却し、内温０～１０℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ取し、冷却したメタノール（４００ｍＬ）で洗浄した。４０℃で送風乾燥し、ジメチル１，４－ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸２２７ｇ（２６％）を得た。
　テトラヒドロフラン（３．３９Ｌ）及びメタノール（６７８ｍＬ）の混合液に、水酸化ナトリウム（５９．９ｇ、１．５０ｍｏｌ）及びジメチル１，４－ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸（２２６ｇ、９９９ｍｍｏｌ）を加え、内温２０～２５℃で１８時間撹拌した。
　析出結晶をろ取し、テトラヒドロフラン（６７８ｍＬ）で洗浄した。水（２．２６Ｌ）に結晶を溶解し、ジイソプロピルエーテル（１．１３Ｌ）で洗浄した。水層に内温１０～１３℃で６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７５ｍＬ）を加え、内温１２～１５℃で３０分撹拌した。析出結晶をろ取し、水（１．１３Ｌ）で洗浄した。４０℃で送風乾燥し、化合物２ａを１６５ｇ（７８％）得た。
［実施例１］
１ａの合成（混合酸無水物法）
　アセトン（１．４６Ｌ）に化合物２ａ（２０９ｇ、９８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４０ｇ、１．３８ｍｏｌ）を加えて、溶解した。内温４～１９℃でクロロギ酸エチル（１２８ｇ、１．１８ｍｏｌ）を加え、内温４～１９℃で２０分撹拌した。
　内温４～１５℃でアジ化ナトリウム（７６．８ｇ、１．１８ｍｏｌ）と水（３７６ｍＬ）の混合液を加えた。内温６～１５℃で３０分撹拌した。反応液に、水（２．０９Ｌ）を加え、トルエン（１．６７Ｌ）で抽出した。トルエン層を水（８３６ｍＬ）で２回、飽和食塩水（８３６ｍＬ）で洗浄した。トルエン層に無水硫酸ナトリウム（２０９ｇ）を加え、３０分撹拌した。
　無水硫酸ナトリウムをろ別し、トルエン（４１８ｍＬ）で洗浄した。トルエン（６２７ｍＬ）を加熱し、内温６０～７５℃で先のトルエン層を加え、内温８０～８２℃で１時間撹拌した。冷却し、減圧濃縮し、褐色油状物を１５６ｇ得た。
　得られた油状物をテトラヒドロフラン（４１８ｍＬ）に溶解した。内温１５～２４℃で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２８Ｌ）を加え、内温２５～３２℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８３６ｍＬ）で洗浄し、水層に内温２～９℃で３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液（４４３ｍＬ）を加え、内温２～９℃で３０分撹拌した。
　結晶をろ取し、水（３１４ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（１．０５Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層に先の結晶を加え、溶解し、飽和食塩水（８３６ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、エタノール（１．０５Ｌ）を加え、再度減圧濃縮した。
　残留物にエタノール（２．０９Ｌ）及びナトリウムエトキシド（６．７０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、エタノール（２．０９Ｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２．０９Ｌ）に溶解し、飽和食塩水（４１８ｍＬ）で２回洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、エタノール（１．０５Ｌ）を加え、減圧濃縮した。
　残留物をエタノール（５２３ｍＬ）に溶解し、内温３０～４３℃で塩酸（７４．５ｍＬ、８９４ｍｍｏｌ）を加え、内温３０～３５℃でジイソプロピルエーテル（２．０９Ｌ）を加えた。内温２～１０℃で３０分撹拌後、結晶をろ取し、エタノール（２０９ｍＬ）とジイソプロピルエーテル（１．０５Ｌ）の混合液で洗浄した。４０℃で１時間３０分送風乾燥し、化合物（１）の塩酸塩を８４．６ｇ（３７％）得た。
［実施例２］
１ａの合成（ＤＰＰＡ法）
　トルエン（６．００Ｌ）に化合物２ａ（３００ｇ、１．４１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５７ｇ、１．５５ｍｏｌ）を加えた。ＤＰＰＡ（４２８ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加え、内温２０～２５℃で３０分撹拌した。内温６０～６５℃で１時間撹拌後、内温６５～７５℃で２時間撹拌した。
　冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．５０Ｌ）、水（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（９００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。有機層に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３．００Ｌ）を加え、不溶物をろ別後、酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分取した。
　有機層を水（３．００Ｌ）で２回及び飽和食塩水（３．００Ｌ）で洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウム（６００ｇ）を加え、１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、トルエン（９００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。
　６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．４８Ｌ）に濃縮残留物を加え、内温２４～３９℃で１時間撹拌後、内温８０～８６℃で５時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジイソプロピルエーテル（８８８ｍＬ）を加え、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５９２ｍＬ）で洗浄した。
　結晶にジイソプロピルエーテル（１．４８Ｌ）を加え、１時間還流した。冷却し、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５９２ｍＬ）次いで、ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液（５：１、５９２ｍＬ）で洗浄した。風乾し、４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸を２６３ｇ（１．２８ｍｏｌ、９０％）得た。
　エタノール（３．９３Ｌ）に内温３～１５℃でチオニルクロリド（３０３ｇ、２．５５ｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌後、内温１５～１６℃で、先の微黄白色粉末（２６２ｇ）を加え、３時間還流した。冷却後、減圧濃縮した。濃縮残留物にジイソプロピルエーテル（７８６ｍＬ）を加え、結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（５２４ｍＬ）で洗浄し、風乾し粗結晶（２７４ｇ）を得た。
　エタノール（８２２ｍＬ）に粗結晶を加え、加熱溶解（内温６４℃）した。内温４１～４５℃でジイソプロピルエーテル（３１０ｍＬ）を加え、晶析後１０分撹拌した。内温４１～４５℃でジイソプロピルエーテル（２．１６Ｌ）を加え、内温４０～４３℃で１０分撹拌後、冷却し、内温３～１０℃で３０分撹拌した。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液（５：１、８２２ｍＬ）で洗浄した。６０℃で送風乾燥し、化合物（１）の塩酸塩を２６０ｇ（８７％）得た。
（比較例）
非特許文献１に記載の方法に基づく製造例
　トルエン（２．００Ｌ）に１，４－ビシクロ［２．２．２］オクタンジカルボン酸水素メチル（１２０ｇ、５６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９．０ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（１５６ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、１時間還流した。
　ベンジルアルコール（３０７ｇ、２．８４ｍｏｌ）を加え、９時間還流した。冷却し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（１．５０Ｌ）を加え、水（７５０ｍＬ）で２回、１０％クエン酸（７５０ｍＬ）で２回、水（７５０ｍＬ）で２回及び飽和食塩水（７５０ｍＬ）で２回洗浄した。
　酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残留物にジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を加え、加熱溶解し、冷却して析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾しメチル　４－［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸１３９ｇ（７７％）を得た。
　エタノール（１．１０Ｌ）にメチル　４－［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（６４．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水（１．００Ｌ）を加え、内温５０℃で１時間撹拌した。
　反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄後、塩酸を加え、酸性とした。析出結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥を行い、４－［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸５６．１ｇ（９１％）を得た。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．００Ｌ）に４－［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（５６．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４６．６ｇ、５５５ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化エチル（２２．２ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を加え、内温５０～６０℃で５時間撹拌した。
　反応液に、炭酸水素ナトリウム（４６．６ｇ、５５５ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２２．２ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を加え、内温５０～６０℃で３時間撹拌した。不溶物をろ別後、減圧濃縮し、酢酸エチル（７００ｍＬ）に溶解した。水洗し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し、酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム精製し、４－［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステルを５６．８ｇ（９３％）得た。
　エタノール（４００ｍＬ）に４－［（ベンジロキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステル（４０．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を溶解した。１０％パラジウム炭素（４．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。触媒をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、４－アミノビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸エチルエステルを２３．９ｇ（溶媒含む）得た。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお本出願は、２０１０年８月６日付で出願された日本特許出願（特願２０１０－１７６８３４）に基づいており、その全体が引用により援用される。
　本発明によれば、一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の、効率的かつ大量合成可能な製造方法を提供することができ、産業上有用である。

Claims (10)

  1. 　下記一般式（１）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、以下の工程１および２を含む製造方法。
    （工程１）下記一般式（２）で表される化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させて下記一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得るか、またはＤＰＰＡと反応させて下記一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程
    （工程２）工程１で得られた下記一般式（５）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく、酸を触媒としてイソシアネート基のみを加水分解して下記一般式（１）で表される化合物を得るか、または、酸を触媒としてイソシアネート基及びエステル基を加水分解した後再度エステル化して下記一般式（１）で表される化合物を得る工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、Ｒ１ａは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（５）中、Ｒ１は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式（２）中、Ｒ１は、前記定義と同一である。］
  2. 　工程１において、前記一般式（２）で表される化合物とクロロギ酸エチルとを反応させて混合酸無水物を得る、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　工程２において、塩酸を触媒として加水分解を行う、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　工程２において、再度エステル化を行う際、一般式（３）で表される化合物の存在下、チオニルクロライドを作用させる、請求項１から３の何れか一に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（３）中、Ｒ１ａは、前記定義と同一である。］
  5. 　下記式（１ａ）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体またはその塩の製造方法であって、以下の工程１’～３’を含む製造方法。
    （工程１’）下記式（２ａ）で表される化合物を、対応する酸ハライド若しくは混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウム若しくはトリメチルシリルアジドと反応させて下記式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を得るか、またはＤＰＰＡと反応させて下記式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を得る工程
    （工程２’）工程１’で得られた下記式（５ａ）で表されるイソシアネート誘導体を単離することなく、酸を触媒として加水分解して下記式（１ｂ）で表される化合物を得る工程
    （工程３’）工程２’で得られた下記式（１ｂ）で表される化合物を、一般式（４）で表される化合物と反応させる工程
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（１ａ）中、Ｒ２は、置換基を有してもよい炭素数２から６のアルキル基、置換基を有してもよいアリールメチル基、または置換基を有してもよいアリールエチル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式（４）中、Ｒ２は、前記定義と同一である。］
  6. 　工程１’において、前記式（２ａ）で表させる化合物とクロロギ酸エチルとを反応させて混合酸無水物を得る、請求項５に記載の製造方法。
  7. 　工程２’において、塩酸を触媒として加水分解を行う、請求項５または６に記載の製造方法。
  8. 　工程３’において、前記一般式（４）で表される化合物が、ナトリウムエトキシドである、請求項５から７の何れか一項に記載の製造方法。
  9. 　請求項１から８の何れか一項に記載の製造方法により一般式（１）または（１ａ）で表される化合物を得た後、更に酸を加える工程（工程４）を経由する、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の塩を製造する方法。
  10. 　工程４において、加える酸が塩酸である、一般式（１）または（１ａ）で表されるビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の塩酸塩を製造する、請求項９に記載の製造方法。
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