CN111909148A - 一种吲哚嗪衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种吲哚嗪衍生物及其制备方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种吲哚嗪衍生物及其制备方法，在氮气氛围下，在反应溶剂中，由溴化吡啶盐、联烯酸酯在无机碱催化剂、路易斯碱促进剂的作用下，通过[3+2]环加成反应制备而成。本发明制备方法的反应底物简单、易合成，价格低廉；[3+2]环加成反应的反应条件温和，反应效率高，吲哚嗪衍生物的产率高，原子经济性高；得到的吲哚嗪衍生物无催化剂残留，纯度高，应用价值高。

Description

一种吲哚嗪衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，尤其涉及一种吲哚嗪衍生物及其制备方法。
背景技术
吲哚嗪衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，是具有生物和药物活性的分子，也是一种用途广泛的有机合成中间体；吲哚嗪结构单元广泛存在于具有生物活性的天然产物和人工合成药物中，具有广阔的应用前景。
目前对吲哚嗪衍生物合成应用的研究还比较少，虽然已有一些吲哚嗪官能化的合成方法的报道，但未有采用吡啶溴化盐和联烯酸酯[3+2]环加成反应制备吲哚嗪衍生物的方法出现。现在已有的吲哚嗪衍生物合成操作复杂，反应条件苛刻，原料价格昂贵，依赖于过渡金属催化剂，催化剂制备复杂，不能重复使用，价格相对昂贵，且产物分离困难，存在金属残留等问题。因此，研究如何降低成本，高效、绿色的合成吲哚嗪衍生物具有重要的应用价值和研究意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种吲哚嗪衍生物，纯度高，应用价值高。
本发明的目的之二在于提供一种上述吲哚嗪衍生物的制备方法，由路易斯碱促进的溴化吡啶盐与联烯酸酯[3+2]环加成制备而得，吲哚嗪衍生物的产率和物纯度高，生产成本低，底物简单易合成，反应条件温和高效，原子经济性高。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种吲哚嗪衍生物，结构如式(I)所示：
Figure BDA0002583983190000021
式(I)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种；R2为苯基、取代苯基、氢、苄基、C1-C20的烷基中的任一种；R3为烷基或者芳基。
实现本发明的第二个目的可以通过采取如下技术方案达到：
一种上述吲哚嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气氛围下，将具有式(II)结构的化合物1、具有式(III)结构的化合物2、催化剂、促进剂在反应溶剂中混匀，在搅拌下进行[3+2]环加成反应，即得所述吲哚嗪衍生物；
Figure BDA0002583983190000022
式(II)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种；式(III)中，R2为苯基、取代苯基、氢、苄基、C1-C20烷基中的任一种；R3为烷基或者芳基。
进一步地，所述化合物1和化合物2的摩尔比为1：(1-3)。
优选地，所述化合物1和化合物2的摩尔比为1：1.5。
进一步地，所述催化剂为无机碱，所述促进剂为路易斯碱。
优选地，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、醋酸钠中的至少一种；
所述无机碱与所述化合物1的摩尔比为(1-3)：1。
优选地，所述路易斯碱为三苯基膦、二甲基苯基膦、二异丙基膦、苄基二苯基膦、甲基二苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、三乙胺、DBU、DMAP、DABCO中的至少一种；
所述路易斯碱与所述化合物1的摩尔比为(0.01-1)：1。
进一步地，所述反应溶剂为二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、DMF、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、乙醇、水中的至少一种。
所述[3+2]环加成反应的反应温度为15-40℃，反应时间为2-5h。
进一步地，所述化合物1由吡啶和具有式(IV)结构的化合物3在反应溶剂中制备而成；
Figure BDA0002583983190000031
式(IV)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种。
所述化合物2由具有式(V)结构的化合物4、酰氯、三乙胺在反应溶剂中制备而成；
Figure BDA0002583983190000032
式(V)中，R3为烷基或者芳基。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的吲哚嗪衍生物由溴化吡啶盐与联烯酸酯[3+2]环加成反应制备而成，反应底物简单、易合成，价格低廉。本发明加入了路易斯碱作促进剂，无机碱作催化剂，能有效促进溴化吡啶盐与联烯酸酯的[3+2]环加成反应，反应条件温和，反应效率高，副反应少，原子经济性高；吲哚嗪衍生物的产率高，无催化剂残留，大大降低了后续提纯等操作的负担，得到的吲哚嗪衍生物纯度高，可以适用于医药、材料等的制备。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
一种吲哚嗪衍生物，结构如式(I)所示：
Figure BDA0002583983190000041
式(I)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种；R2为苯基、取代苯基、氢、苄基、C1-C20的烷基中的任一种；R3为烷基或者芳基。
本发明中，取代苯基是指含有取代基团的苯基；取代杂芳基是指含有取代基团的杂芳基；这里的取代基团不包括氢基。
一种式(I)结构的吲哚嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气氛围下，将具有式(II)结构的化合物1、具有式(III)结构的化合物2、催化剂、促进剂在反应溶剂中混匀，在搅拌下进行[3+2]环加成反应，即得吲哚嗪衍生物；
Figure BDA0002583983190000051
式(II)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种；式(III)中，R2为苯基、取代苯基、氢、苄基、C1-C20烷基中的任一种；R3为烷基或者芳基。
[3+2]环加成反应的反应式如下：
Figure BDA0002583983190000052
其中，化合物1和化合物2的摩尔比为1：(1-3)。
上述催化剂为无机碱，促进剂为路易斯碱。
其中，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、醋酸钠中的至少一种；反应中无机碱与所述化合物1的摩尔比为(1-3)：1。
路易斯碱为三苯基膦、二甲基苯基膦、二异丙基膦、苄基二苯基膦、甲基二苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、三乙胺、DBU、DMAP、DABCO中的至少一种；反应中路易斯碱与所述化合物1的摩尔比为(0.01-1)：1。
反应溶剂为二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、DMF、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、乙醇、水中的至少一种。
化合物1和2在催化剂和促进剂的作用下进行[3+2]环加成制备吲哚嗪衍生物，反应温度为15-40℃，反应时间为2-5h。
本发明研究了-30℃-120℃之间，吲哚嗪衍生物的制备情况，发现在15-40℃下反应效率高、产物得率高，且该温度温和易控制。
本发明中，吲哚嗪衍生物的产率＝(吲哚嗪衍生物的摩尔数/化合物1的摩尔数)*100％。
进一步地，化合物1由吡啶和具有式(IV)结构的化合物3在反应溶剂中制备而成，制备步骤具体包括：
将吡啶和化合物3在反应溶剂中混合均匀，搅拌反应1.5-3h，即有大量固体析出，随后过滤、洗涤沉淀、干燥后即得白色的化合物1，具体反应如下：
Figure BDA0002583983190000061
其中，式(IV)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种；吡啶与化合物3的摩尔比为(1-3)：1
化合物2由具有式(V)结构的化合物4、酰氯、三乙胺在反应溶剂中制备而成；制备步骤具体包括：
将化合物4溶解于反应溶剂中，然后加入三乙胺，反应1-2h后，缓慢滴加酰胺到混合体系同，搅拌下反应24h后，除去溶剂，萃取、旋干、柱层析分离后即得化合物2，具体反应如下：
Figure BDA0002583983190000062
其中，式(V)中，R3为烷基或者芳基；
化合物4、酰氯、三乙胺的摩尔比为1：(1-2)：(2-3)。
实施例1
一种吲哚嗪衍生物，结构为
Figure BDA0002583983190000071
由以下方法制备：
1)溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐的制备
将吡啶(a-溴代苯乙酮用量2.0倍)和a-溴代苯乙酮在乙醚溶液中搅拌2小时，有大量固体析出，随后过滤用乙醚洗涤，干燥得到白色溴化吡啶盐。反应式如下：
Figure BDA0002583983190000072
2)丁二烯酸酯的制备
将10mmol的烷氧酰基甲基溴化三苯基膦溶于50ml的二氯甲烷中，随后加入22mmol的三乙胺，反应1小时后，缓慢滴加11mmol的酰氯至混合体系中，待反应24小时后，除去溶剂，用乙醚萃取，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:40)分离，即得。具体反应如下：
Figure BDA0002583983190000073
3)吲哚嗪衍生物的制备
在氮气氛围下，将0.1mmol步骤1)得到的溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐、0.2mmol碳酸钾(无机碱)、0.2mmol步骤2)得到的丁二烯酸酯、0.02mmol二甲基苯基膦(路易斯碱)用二氯甲烷(溶剂)溶解，在室温下反应至溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐反应完全(TLC检测)。最后柱层析(EA：PE＝1:10)分离得到吲哚嗪产物。具体反应如下：
Figure BDA0002583983190000081
经计算，本实施例中吲哚嗪衍生物的产率为78％，计算公式如下：
实施例2
一种吲哚嗪衍生物，结构与实施例1相同，由以下方法制备：
1)溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐的制备
将吡啶(a-溴代苯乙酮用量1.0倍)和a-溴代苯乙酮在乙醚溶液中搅拌2小时，有大量固体析出，随后过滤用乙醚洗涤，干燥得到白色溴化吡啶盐。
2)丁二烯酸酯的制备
将10mmol的烷氧酰基甲基溴化三苯基膦溶于50ml的二氯甲烷中，随后加入20mmol的三乙胺，反应1小时后，缓慢滴加10mmol的酰氯至混合体系中，待反应24小时后，除去溶剂，用乙醚萃取，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:40)分离，即得。
3)吲哚嗪衍生物的制备
在氮气氛围下，将0.1mmol步骤1)得到的溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐、0.15mmol碳酸钾(无机碱)、0.15mmol步骤2)得到的丁二烯酸酯、0.02mmol二甲基苯基膦(路易斯碱)用二氯甲烷(溶剂)溶解，在室温下反应至溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐反应完全(TLC检测)。最后柱层析(EA：PE＝1:10)分离得到吲哚嗪产物。
经计算，本实施例中吲哚嗪衍生物的产率为80％。
实施例3
一种吲哚嗪衍生物，结构与实施例1相同，由以下方法制备：
1)溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐的制备
将吡啶(a-溴代苯乙酮用量3.0倍)和a-溴代苯乙酮在乙醚溶液中搅拌2小时，有大量固体析出，随后过滤用乙醚洗涤，干燥得到白色溴化吡啶盐。
2)丁二烯酸酯的制备
将10mmol的烷氧酰基甲基溴化三苯基膦溶于50ml的二氯甲烷中，随后加入30mmol的三乙胺，反应1小时后，缓慢滴加20mmol的酰氯至混合体系中，待反应24小时后，除去溶剂，用乙醚萃取，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:40)分离，即得。
3)吲哚嗪衍生物的制备
在氮气氛围下，将0.1mmol步骤1)得到的溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐、0.2mmol碳酸钾(无机碱)、0.3mmol步骤2)得到的丁二烯酸酯、0.05mmol二甲基苯基膦(路易斯碱)用二氯甲烷(溶剂)溶解，在室温下反应至溴化1-(2-氧-2-芳基乙基)吡啶盐反应完全(TLC检测)。最后柱层析(EA：PE＝1:10)分离得到吲哚嗪产物。
经计算，本实施例中吲哚嗪衍生物的产率为75％。
上述实施方式仅为本发明专利的优选实施方式，不能以此来限定本发明专利保护的范围，本领域的技术人员在本发明专利的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明专利所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种吲哚嗪衍生物，其特征在于，结构如式(I)所示：
Figure FDA0002583983180000011
式(I)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种；R2为苯基、取代苯基、氢、苄基、C1-C20的烷基中的任一种；R3为烷基或者芳基。
2.一种如权利要求1所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在氮气氛围下，将具有式(II)结构的化合物1、具有式(III)结构的化合物2、催化剂、促进剂在反应溶剂中混匀，在搅拌下进行[3+2]环加成反应，即得所述吲哚嗪衍生物；
Figure FDA0002583983180000012
式(II)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种；式(III)中，R2为苯基、取代苯基、氢、苄基、C1-C20烷基中的任一种；R3为烷基或者芳基。
3.根据权利要求2所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物1和化合物2的摩尔比为1：(1-3)。
4.根据权利要求2所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为无机碱，所述促进剂为路易斯碱。
5.根据权利要求4所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、醋酸钠中的至少一种；所述无机碱与所述化合物1的摩尔比为(1-3)：1。
6.根据权利要求4所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述路易斯碱为三苯基膦、二甲基苯基膦、二异丙基膦、苄基二苯基膦、甲基二苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、三乙胺、DBU、DMAP、DABCO中的至少一种；所述路易斯碱与所述化合物1的摩尔比为(0.01-1)：1。
7.根据权利要求2所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷、1,2二氯乙烷、四氢呋喃、DMF、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、乙醇、水中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述[3+2]环加成反应的反应温度为15-40℃，反应时间为2-5h。
9.根据权利要求2所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物1由吡啶和具有式(IV)结构的化合物3在反应溶剂中制备而成；
Figure FDA0002583983180000021
式(IV)中，R1为苯基、取代苯基、取代杂芳基中的任一种。
10.根据权利要求2所述的吲哚嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物2由具有式(V)结构的化合物4、酰氯、三乙胺在反应溶剂中制备而成；
Figure FDA0002583983180000022
式(V)中，R3为烷基或者芳基。
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