JP2003246781A - オキサゾール化合物の製造方法 - Google Patents
オキサゾール化合物の製造方法Info
- Publication number
- JP2003246781A JP2003246781A JP2002367558A JP2002367558A JP2003246781A JP 2003246781 A JP2003246781 A JP 2003246781A JP 2002367558 A JP2002367558 A JP 2002367558A JP 2002367558 A JP2002367558 A JP 2002367558A JP 2003246781 A JP2003246781 A JP 2003246781A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- aryl
- compound
- chemical formula
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸誘導体を簡便かつ安価に製造する。 【解決手段】 Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸
を無水酢酸と反応させることにより、Ｎ−アリールカル
ボニルアスパラギン酸無水物を製造し、このＮ−アリー
ルカルボニルアスパラギン酸無水物を塩基存在下に無水
酢酸と反応させることにより、 【化７６】 で表されるラクトン化合物、 【化７７】 で表されるアセチルアズラクトン化合物 【化７８】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる
少なくとも１種を製造し、該化合物の少なくとも１種を
酸性化合物で処理することにより、２−（５−メチル−
２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸を製造し、これ
をエステル化する。
サゾリル）酢酸誘導体を簡便かつ安価に製造する。 【解決手段】 Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸
を無水酢酸と反応させることにより、Ｎ−アリールカル
ボニルアスパラギン酸無水物を製造し、このＮ−アリー
ルカルボニルアスパラギン酸無水物を塩基存在下に無水
酢酸と反応させることにより、 【化７６】 で表されるラクトン化合物、 【化７７】 で表されるアセチルアズラクトン化合物 【化７８】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる
少なくとも１種を製造し、該化合物の少なくとも１種を
酸性化合物で処理することにより、２−（５−メチル−
２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸を製造し、これ
をエステル化する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬中間体など
として有用な、オキサゾール化合物の工業的製造方法に
関するものである。
として有用な、オキサゾール化合物の工業的製造方法に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】オキサゾール化合物は、医農薬中間体と
して重要である。例えば、２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）酢酸、および、その誘導体
は、近年、糖尿病治療薬用の中間体として注目されてお
り、その有用性は国際公開ＷＯ９５／１８１２５号公報
に開示されている。これらの化合物の製造方法として
は、種々提案されている。例えば、米国特許５，７２
８，７２０号公報には以下の合成方法が開示されてい
る。
して重要である。例えば、２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）酢酸、および、その誘導体
は、近年、糖尿病治療薬用の中間体として注目されてお
り、その有用性は国際公開ＷＯ９５／１８１２５号公報
に開示されている。これらの化合物の製造方法として
は、種々提案されている。例えば、米国特許５，７２
８，７２０号公報には以下の合成方法が開示されてい
る。
【０００３】１）アスパラギン酸のβ−モノベンジルエ
ステルと無水酢酸の反応によるＮ−アセチルアミノケト
カルボン酸ベンジルエステルの合成 ２）該化合物の塩酸−メタノール処理による脱アセチル
化、エステル交換によるアミノケトカルボン酸メチルエ
ステルの合成 ３）該化合物の遊離アミノ基のベンゾイル化によるＮ−
ベンゾイルアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成 ４）該化合物の脱水閉環反応による、２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）酢酸メチルエステ
ルの合成
ステルと無水酢酸の反応によるＮ−アセチルアミノケト
カルボン酸ベンジルエステルの合成 ２）該化合物の塩酸−メタノール処理による脱アセチル
化、エステル交換によるアミノケトカルボン酸メチルエ
ステルの合成 ３）該化合物の遊離アミノ基のベンゾイル化によるＮ−
ベンゾイルアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成 ４）該化合物の脱水閉環反応による、２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）酢酸メチルエステ
ルの合成
【０００４】
【化６０】
【０００５】しかしながら、本法は、Ｌ−アスパラギン
酸のモノベンジルエステルの入手が困難であること、ア
セチル基からベンゾイル基への変換が必要であること、
ベンジルエステル基からメチルエステル基への変換が必
要であること等、工業的な製造方法として問題がある。
また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻、１４号、２６
２５ページ（１９９２年）には、以下の合成方法が開示
されている １）アスパラギン酸のβーモノメチルエステルのベンゾ
イル化によるＮ−ベンゾイルアスパラギン酸モノメチル
エステルの合成 ２）該化合物のアセチル化、脱炭酸によるＮ−ベンゾイ
ルアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成 ３）該化合物のオキシ塩化リンによる脱水閉環反応によ
る、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）酢酸メチルエステルの合成
酸のモノベンジルエステルの入手が困難であること、ア
セチル基からベンゾイル基への変換が必要であること、
ベンジルエステル基からメチルエステル基への変換が必
要であること等、工業的な製造方法として問題がある。
また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻、１４号、２６
２５ページ（１９９２年）には、以下の合成方法が開示
されている １）アスパラギン酸のβーモノメチルエステルのベンゾ
イル化によるＮ−ベンゾイルアスパラギン酸モノメチル
エステルの合成 ２）該化合物のアセチル化、脱炭酸によるＮ−ベンゾイ
ルアミノケトカルボン酸メチルエステルの合成 ３）該化合物のオキシ塩化リンによる脱水閉環反応によ
る、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）酢酸メチルエステルの合成
【化６１】
【０００６】しかしながら、本法は、Ｌ−アスパラギン
酸のモノメチルエステルの入手が困難であること、後述
するように、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に進行しな
い等、工業的な製造方法として問題がある。さらに、特
開平１２−１４３６４３号公報には、前述の方法の改良
法が開示されている。しかしながら、本法も、入手が困
難なＬ−アスパラギン酸のモノメチルエステルを出発原
料に用いていること、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に
進行しないこと、ｐ−トルエンスルホン酸を用いる反応
では、オキサゾール環の生成が困難であること、等の問
題があった。
酸のモノメチルエステルの入手が困難であること、後述
するように、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に進行しな
い等、工業的な製造方法として問題がある。さらに、特
開平１２−１４３６４３号公報には、前述の方法の改良
法が開示されている。しかしながら、本法も、入手が困
難なＬ−アスパラギン酸のモノメチルエステルを出発原
料に用いていること、アセチル化、脱炭酸反応が円滑に
進行しないこと、ｐ−トルエンスルホン酸を用いる反応
では、オキサゾール環の生成が困難であること、等の問
題があった。
【０００７】
【特許文献１】米国特許５，７２８，７２０号
【０００８】
【特許文献２】特開平１２−１４３６４３号
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻、１
４号、2625ページ（1992年）
４号、2625ページ（1992年）
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、入手の容易
なアスパラギン酸を出発原料として、簡便かつ安価な、
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸誘導体の製造方法を提供することを課題としてい
る。
なアスパラギン酸を出発原料として、簡便かつ安価な、
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸誘導体の製造方法を提供することを課題としてい
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、特開平１
２−１４３６４３号公報記載の合成ルートを考察し、２
−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢
酸誘導体合成のための初期の中間体である、化学式（１
０）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであって
もよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒ
は低級アルキル基を表す）
２−１４３６４３号公報記載の合成ルートを考察し、２
−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢
酸誘導体合成のための初期の中間体である、化学式（１
０）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであって
もよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒ
は低級アルキル基を表す）
【化６２】
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸エス
テルに注目した。本中間体の合成方法を鋭意検討し、入
手容易なアスパラギン酸を出発原料とし、これを塩基の
存在下に塩化ベンゾイルと反応させることにより、化学
式（１）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであ
ってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール
を表す）
テルに注目した。本中間体の合成方法を鋭意検討し、入
手容易なアスパラギン酸を出発原料とし、これを塩基の
存在下に塩化ベンゾイルと反応させることにより、化学
式（１）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであ
ってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール
を表す）
【化６３】
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸を合
成し、これを無水酢酸中で処理することにより、化学式
（２）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであっ
てもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを
表す）
成し、これを無水酢酸中で処理することにより、化学式
（２）（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであっ
てもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを
表す）
【化６４】
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水
物が得られた。環状酸無水物のアルコール分解によっ
て、ジカルボン酸のモノエステルが得られることは良く
知られている。しかしながら、化学式（２）で表される
Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物の場合、
所望の化学式（１０）で表されるＮ−アリールカルボニ
ルアスパラギン酸−β−モノエステルと不要のＮ−アリ
ールカルボニルアスパラギン酸−α−モノエステルの２
種の化合物の生成が考えられる。本発明者らは、本反応
を試行し、所望のモノエステルが比較的良好な収率で得
られることを発見した。
物が得られた。環状酸無水物のアルコール分解によっ
て、ジカルボン酸のモノエステルが得られることは良く
知られている。しかしながら、化学式（２）で表される
Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物の場合、
所望の化学式（１０）で表されるＮ−アリールカルボニ
ルアスパラギン酸−β−モノエステルと不要のＮ−アリ
ールカルボニルアスパラギン酸−α−モノエステルの２
種の化合物の生成が考えられる。本発明者らは、本反応
を試行し、所望のモノエステルが比較的良好な収率で得
られることを発見した。
【００１２】ついで、該モノエステルを用いて、特開平
１２−１４３６４３号公報記載の方法で、アセチル化、
脱炭酸を試みたところ、所望のＮ−アリールカルボニル
アミノ−α−アセチル−β−カルボン酸エステルは得ら
れなかった。
１２−１４３６４３号公報記載の方法で、アセチル化、
脱炭酸を試みたところ、所望のＮ−アリールカルボニル
アミノ−α−アセチル−β−カルボン酸エステルは得ら
れなかった。
【００１３】α−アミノ酸を塩基存在下にアシル化条件
で処理すると、以下に示すように、
で処理すると、以下に示すように、
【化６５】
１）アミノ酸のアミノ基のアシル化
２）アズラクトン環の生成
３）アズラクトン環のα位のアシル化
４）脱炭酸
が連続的に生じ、Ｎ−アシルアミノ−α−ケトンが得ら
れることは、Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応として良く知ら
れている。本発明者らは、化学式（１０）で表されるＮ
−アリールカルボニルアスパラギン酸−β−モノエステ
ルを原料として、アシル化剤として無水酢酸を用い、種
々の条件でＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応を試みたところ、
選択された条件で、アズラクトン環のα−位がアセチル
化された、化学式（１１）
れることは、Ｄａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応として良く知ら
れている。本発明者らは、化学式（１０）で表されるＮ
−アリールカルボニルアスパラギン酸−β−モノエステ
ルを原料として、アシル化剤として無水酢酸を用い、種
々の条件でＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応を試みたところ、
選択された条件で、アズラクトン環のα−位がアセチル
化された、化学式（１１）
【化６６】
で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表
す）が得られることを見いだした。該化合物は安定であ
り、脱炭酸が進行しにくく、所望の化学式（８）で表さ
れるケトカルボン酸エステルを得ることは困難であっ
た。このため、化学式（１１）で表されるアセチルアズ
ラクトン化合物を加水分解することで、化学式（１２）
リールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表
す）が得られることを見いだした。該化合物は安定であ
り、脱炭酸が進行しにくく、所望の化学式（８）で表さ
れるケトカルボン酸エステルを得ることは困難であっ
た。このため、化学式（１１）で表されるアセチルアズ
ラクトン化合物を加水分解することで、化学式（１２）
【化６７】
で表されるＮ−アリールカルボニル−α−アセチルアス
パラギン酸モノエステル（Ａｒは置換アリールまたは無
置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）を得た。つ
いで、該化合物の脱炭酸を試行したところ、驚くべきこ
とに、得られた生成物は所望の化学式（８）で表される
ケトカルボン酸エステルではなく、化学式（３）
パラギン酸モノエステル（Ａｒは置換アリールまたは無
置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）を得た。つ
いで、該化合物の脱炭酸を試行したところ、驚くべきこ
とに、得られた生成物は所望の化学式（８）で表される
ケトカルボン酸エステルではなく、化学式（３）
【化６８】
で表される新規なラクトン化合物（Ａｒは置換アリール
または無置換アリールを表す）および化学式（９）で表
されるケトカルボン酸であった。これらの２種の化合物
は、水性溶媒中から化学式（３）で表される新規なラク
トン化合物を優先的に晶析させることで、容易に分離で
きることを見いだした。
または無置換アリールを表す）および化学式（９）で表
されるケトカルボン酸であった。これらの２種の化合物
は、水性溶媒中から化学式（３）で表される新規なラク
トン化合物を優先的に晶析させることで、容易に分離で
きることを見いだした。
【００１４】本発明者らは、前述の反応で得られた２種
の脱炭酸生成物を中間体として、最終的な目的化合物で
ある、化学式（７）
の脱炭酸生成物を中間体として、最終的な目的化合物で
ある、化学式（７）
【化６９】
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸エステル（Ａｒは置換アリールまたは無
置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）の合成につ
いて鋭意検討を進めた。式（３）で表される新規なラク
トン化合物は、化学式（９）
サゾリル）酢酸エステル（Ａｒは置換アリールまたは無
置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）の合成につ
いて鋭意検討を進めた。式（３）で表される新規なラク
トン化合物は、化学式（９）
【化７０】
で表されるケトカルボン酸の脱水生成物（ただし、Ｌ
体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置
換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基
を表す）であり、なおかつ、式（６）
体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置
換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基
を表す）であり、なおかつ、式（６）
【化７１】
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリ
ールを表す）の等価体とみなせる。本発明者らは、ラク
トン化合物は酸性化合物で処理することで、環開裂とオ
キサゾール環への再環化により、所望の化学式（６）で
表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサ
ゾリル）酢酸へと変換できること、および、該化合物を
エステル化することにより、化学式（７）で表される２
−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢
酸エステルが得られることを見いだした。
サゾリル）酢酸（Ａｒは置換アリールまたは無置換アリ
ールを表す）の等価体とみなせる。本発明者らは、ラク
トン化合物は酸性化合物で処理することで、環開裂とオ
キサゾール環への再環化により、所望の化学式（６）で
表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサ
ゾリル）酢酸へと変換できること、および、該化合物を
エステル化することにより、化学式（７）で表される２
−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢
酸エステルが得られることを見いだした。
【００１５】また、化学式（３）で表される新規なラク
トン化合物は、適当な条件で加水分解することにより、
化学式（９）で表されるケトカルボン酸へと誘導可能な
ことを見いだした。
トン化合物は、適当な条件で加水分解することにより、
化学式（９）で表されるケトカルボン酸へと誘導可能な
ことを見いだした。
【００１６】一方、化学式（９）で表されるケトカルボ
ン酸化合物は、エステル化することにより、化学式
（８）で表されるケトカルボン酸エステルに誘導できる
ことを見いだした。該エステルは、公知の方法により、
所望の化学式（７）で表される２−（５−メチル−２−
アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルへと誘導で
きる。本発明の概要を以下に示す。なお、Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリールを、Ｒはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル基を表し
ている。
ン酸化合物は、エステル化することにより、化学式
（８）で表されるケトカルボン酸エステルに誘導できる
ことを見いだした。該エステルは、公知の方法により、
所望の化学式（７）で表される２−（５−メチル−２−
アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルへと誘導で
きる。本発明の概要を以下に示す。なお、Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリールを、Ｒはメチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などの低級アルキル基を表し
ている。
【００１７】
【化７２】
【００１８】本発明者らは、さらに簡便な２−（５−メ
チル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体の
製造法について検討をおこなった。すなわち、前述した
ように、化学式（１０）で表されるＮ−アリールカルボ
ニルアスパラギン酸モノエステルを中間体としてＤａｋ
ｉｎ−Ｗｅｓｔ反応をおこなって、最終的に得られる化
学式（９）で表されるケトカルボン酸化合物は、α位の
カルボン酸が脱炭酸した化合物であることに着目した。
例えば、化学式（１）で表されるＮ−アリールカルボニ
ルアスパラギン酸のような、α、β−ジカルボン酸をＤ
ａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応条件下に処理した場合、α位の
アシル化を経てα位のカルボキシル基の選択的な脱炭酸
が可能であれば、化学式（９）で表されるケトカルボン
酸が生成することが期待できる。該化合物は、前述した
ように、エステル化することで、既知の化学式（８）で
表されるケトカルボン酸エステルに誘導できる。しかる
に、これまで、化学式（１）で表されるＮ−アリールカ
ルボニルアスパラギン酸を基質としてＤａｋｉｎ−Ｗｅ
ｓｔ反応をおこなった例は知られていない。
チル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体の
製造法について検討をおこなった。すなわち、前述した
ように、化学式（１０）で表されるＮ−アリールカルボ
ニルアスパラギン酸モノエステルを中間体としてＤａｋ
ｉｎ−Ｗｅｓｔ反応をおこなって、最終的に得られる化
学式（９）で表されるケトカルボン酸化合物は、α位の
カルボン酸が脱炭酸した化合物であることに着目した。
例えば、化学式（１）で表されるＮ−アリールカルボニ
ルアスパラギン酸のような、α、β−ジカルボン酸をＤ
ａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応条件下に処理した場合、α位の
アシル化を経てα位のカルボキシル基の選択的な脱炭酸
が可能であれば、化学式（９）で表されるケトカルボン
酸が生成することが期待できる。該化合物は、前述した
ように、エステル化することで、既知の化学式（８）で
表されるケトカルボン酸エステルに誘導できる。しかる
に、これまで、化学式（１）で表されるＮ−アリールカ
ルボニルアスパラギン酸を基質としてＤａｋｉｎ−Ｗｅ
ｓｔ反応をおこなった例は知られていない。
【００１９】類似の反応として、アスパラギン酸を、無
水酢酸、およびピリジン中で反応させた例がＤａｋｉ
ｎ、およびＷｅｓｔによって報告されている（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，７８．７４５（１９２８））。彼ら
は、本反応は中間体としてβ−アセトアミノ−γ−アセ
トキシ−γ−バレロラクトンを経由し、該化合物の加水
分解体として最終的に、β−アセチルアミノレブリン酸
が得られることを報告している。
水酢酸、およびピリジン中で反応させた例がＤａｋｉ
ｎ、およびＷｅｓｔによって報告されている（Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，７８．７４５（１９２８））。彼ら
は、本反応は中間体としてβ−アセトアミノ−γ−アセ
トキシ−γ−バレロラクトンを経由し、該化合物の加水
分解体として最終的に、β−アセチルアミノレブリン酸
が得られることを報告している。
【００２０】
【化７３】
【００２１】後者の化合物は、化学式（９）で表される
ケト酸のアセチル類縁体である。しかしながら、これら
の化合物は単離されておらず、その物理的性質は示され
ていないことから、あくまで推定された生成物と言わざ
るを得ない。すなわち、Ｎ−アリールカルボニルアスパ
ラギン酸を基質として使用した場合のＤａｋｉｎ−Ｗｅ
ｓｔ反応の生成物については、彼らの報告から推定は可
能なものの、単離、同定はされていない。本発明者ら
は、この点について鋭意検討を進めた結果、本発明を完
成するに至った。
ケト酸のアセチル類縁体である。しかしながら、これら
の化合物は単離されておらず、その物理的性質は示され
ていないことから、あくまで推定された生成物と言わざ
るを得ない。すなわち、Ｎ−アリールカルボニルアスパ
ラギン酸を基質として使用した場合のＤａｋｉｎ−Ｗｅ
ｓｔ反応の生成物については、彼らの報告から推定は可
能なものの、単離、同定はされていない。本発明者ら
は、この点について鋭意検討を進めた結果、本発明を完
成するに至った。
【００２２】本発明者らは、化学式（１）で表されるＮ
−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質として、種
々の条件でＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応を試みた。最初
に、塩基の非存在下に無水酢酸との反応を試みたとこ
ろ、化学式（２）で表されるＮ−アリールカルボニルア
スパラギン酸無水物が得られた。ついで、該化合物を塩
基性条件下に無水酢酸で処理し、生成物を詳細に検討し
たところ、当初予想した、化学式（９）で表されるケト
カルボン酸化合物は生成せず、新規な３種の化合物が生
成していることを見いだした。３種の化合物のうちの１
種は、既に述べた化学式（３）で表されるラクトン化合
物であり、他の１種は化学式（４）で表されるアセチル
アズラクトン化合物であり、さらに他の１種は化学式
（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物のさらな
るアセチル化生成物である、化学式（５）で表されるジ
アセチルアズラクトン化合物であることが判明した。こ
れらの化合物は、前述のの文献でＤａｋｉｎ、およびＷ
ｅｓｔが提示した、β−アシルアミノ−γ−アセトキシ
−γ−バレロラクトンとは全く異なる構造を有してお
り、本発明者らによって初めて発見されたものである。
−アリールカルボニルアスパラギン酸を基質として、種
々の条件でＤａｋｉｎ−Ｗｅｓｔ反応を試みた。最初
に、塩基の非存在下に無水酢酸との反応を試みたとこ
ろ、化学式（２）で表されるＮ−アリールカルボニルア
スパラギン酸無水物が得られた。ついで、該化合物を塩
基性条件下に無水酢酸で処理し、生成物を詳細に検討し
たところ、当初予想した、化学式（９）で表されるケト
カルボン酸化合物は生成せず、新規な３種の化合物が生
成していることを見いだした。３種の化合物のうちの１
種は、既に述べた化学式（３）で表されるラクトン化合
物であり、他の１種は化学式（４）で表されるアセチル
アズラクトン化合物であり、さらに他の１種は化学式
（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物のさらな
るアセチル化生成物である、化学式（５）で表されるジ
アセチルアズラクトン化合物であることが判明した。こ
れらの化合物は、前述のの文献でＤａｋｉｎ、およびＷ
ｅｓｔが提示した、β−アシルアミノ−γ−アセトキシ
−γ−バレロラクトンとは全く異なる構造を有してお
り、本発明者らによって初めて発見されたものである。
【００２３】既に述べたように、化学式（３）で表され
る新規なラクトン化合物は、化学式（６）で表される２
−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢
酸、および化学式（７）で表される該化合物のエステル
への誘導が可能である。一方、化学式（４）で表される
新規なアセチルアズラクトン化合物、および化学式
（５）で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物
について、その反応性は未知である。本発明者らは、式
一般（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物も、
既に、α位のアセチル化、α位のカルボキシル基の脱炭
酸、および脱水反応が既に終了しており、化学式（６）
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸の等価体として利用できるのではないか
と考えた。さらに、化学式（５）で表される新規なジア
セチルアズラクトン化合物は化学式（４）で表されるア
セチルアズラクトン化合物のさらなるアセチル体であ
り、脱アセチル条件下で化学式（４）で表されるアセチ
ルアズラクトン化合物を生成するものと考え、鋭意、検
討を続けた結果、これらの化合物は、特定の酸性化合物
の存在下に処理することで、環の再構成が進行し、所望
の、化学式（６）で表される２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸を与えること、加水分
解することで、化学式（９）で表されるケトカルボン酸
を与えることを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明の概要を以下に示す。
る新規なラクトン化合物は、化学式（６）で表される２
−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢
酸、および化学式（７）で表される該化合物のエステル
への誘導が可能である。一方、化学式（４）で表される
新規なアセチルアズラクトン化合物、および化学式
（５）で表される新規なジアセチルアズラクトン化合物
について、その反応性は未知である。本発明者らは、式
一般（４）で表されるアセチルアズラクトン化合物も、
既に、α位のアセチル化、α位のカルボキシル基の脱炭
酸、および脱水反応が既に終了しており、化学式（６）
で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸の等価体として利用できるのではないか
と考えた。さらに、化学式（５）で表される新規なジア
セチルアズラクトン化合物は化学式（４）で表されるア
セチルアズラクトン化合物のさらなるアセチル体であ
り、脱アセチル条件下で化学式（４）で表されるアセチ
ルアズラクトン化合物を生成するものと考え、鋭意、検
討を続けた結果、これらの化合物は、特定の酸性化合物
の存在下に処理することで、環の再構成が進行し、所望
の、化学式（６）で表される２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸を与えること、加水分
解することで、化学式（９）で表されるケトカルボン酸
を与えることを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明の概要を以下に示す。
【００２４】
【化７４】
【００２５】
【発明の効果】本発明によれば、入手の容易なアスパラ
ギン酸を出発原料として、簡便かつ安価に２−（５−メ
チル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体を
製造することができる。
ギン酸を出発原料として、簡便かつ安価に２−（５−メ
チル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸誘導体を
製造することができる。
【００２６】
【発明の実施の形態】本発明の内容を、さらに詳細に説
明する。 化学式（１）
明する。 化学式（１）
【化７５】
で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸のＡ
ｒは置換アリールまたは無置換アリールであって、置換
基としてはハロゲン基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチ
ルなど）、ニトロ基などが、副反応を伴わないため好ま
しい。
ｒは置換アリールまたは無置換アリールであって、置換
基としてはハロゲン基（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード）、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチ
ルなど）、ニトロ基などが、副反応を伴わないため好ま
しい。
【００２７】Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸
（１）よりＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水
物（２）を生成させる反応は、Ｎ−アリールカルボニル
アスパラギン酸（１）１モルに対して０．９〜１０モ
ル、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは
１．０〜２．０モルの無水酢酸を用い、室温〜110℃、
好ましくは70〜110℃、より好ましくは80〜100℃で行わ
れる。反応溶媒は用いても用いなくてもよく、反応液の
流動性・容積効率・収率等を考慮して、酢酸又は芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン等から適切な溶媒を選ぶことが出
来る。この際に用いられる反応溶媒の使用量も特に制限
は無いが反応液の流動性・容積効率・収率等を考慮し
て、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸重量を基準
にして、好ましくは0.5〜10倍、より好ましくは2〜5倍
量で用いられる。このＮ−アリールカルボニルアスパラ
ギン酸無水物の反応液を冷却して、Ｎ−アリールカルボ
ニルアスパラギン酸無水物（２）を固液分離して取り出
すことが出来る。Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン
酸無水物（２）を単離することなく、反応液をそのまま
用いて次のラクトン化合物（３）、アセチルアズラクト
ン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物
（５）を生成させる反応、又はＮ−アリールカルボニル
アスパラギン酸モノエステル（１０）を生成させる反応
に使用することが出来る。
（１）よりＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水
物（２）を生成させる反応は、Ｎ−アリールカルボニル
アスパラギン酸（１）１モルに対して０．９〜１０モ
ル、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは
１．０〜２．０モルの無水酢酸を用い、室温〜110℃、
好ましくは70〜110℃、より好ましくは80〜100℃で行わ
れる。反応溶媒は用いても用いなくてもよく、反応液の
流動性・容積効率・収率等を考慮して、酢酸又は芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン等から適切な溶媒を選ぶことが出
来る。この際に用いられる反応溶媒の使用量も特に制限
は無いが反応液の流動性・容積効率・収率等を考慮し
て、Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸重量を基準
にして、好ましくは0.5〜10倍、より好ましくは2〜5倍
量で用いられる。このＮ−アリールカルボニルアスパラ
ギン酸無水物の反応液を冷却して、Ｎ−アリールカルボ
ニルアスパラギン酸無水物（２）を固液分離して取り出
すことが出来る。Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン
酸無水物（２）を単離することなく、反応液をそのまま
用いて次のラクトン化合物（３）、アセチルアズラクト
ン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物
（５）を生成させる反応、又はＮ−アリールカルボニル
アスパラギン酸モノエステル（１０）を生成させる反応
に使用することが出来る。
【００２８】Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無
水物（２）よりラクトン化合物（３）、アセチルアズラ
クトン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合
物（５）を生成させる反応は、Ｎ−アリールカルボニル
アスパラギン酸無水物１モルに対して無水酢酸１．０〜
１０モル、好ましくは１．０〜５．０モル、より好まし
くは１．０〜２．０モルと塩基０．００１モル〜１０モ
ル、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．
０２〜０．５モルを用いる。塩基としてはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリーｎ−ブチル
アミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−
ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，
５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、
３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、１−メチル
ピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチル
モルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有
機及び無機の塩基を使用することが出来る。反応温度は
室温〜120℃、好ましくは50〜110℃、より好ましくは80
〜100℃で行われる。このラクトン化合物（３）、アセ
チルアズラクトン化合物式（４）及びジアセチルアズラ
クトン化合物（５）の反応液は、そのまま次の反応に供
してもよい。一方、反応液を冷却晶析又は濃縮後冷却晶
析して、固液分離して取り出し、単独でそれぞれの反応
に供してもよい。この反応液を濃縮し酢酸、無水酢酸及
び溶媒を溜去すると化学式（３）で表されるラクトン化
合物、化学式（４）で表されるアセチルアズラクトン化
合物及び化学式（５）で表されるジアセチルアズラクト
ン化合物が得られ、これは２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反
応、及びケトカルボン酸エステル（８）及び２−（５−
メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステ
ル（７）を生成させる反応に使用することが出来る。
水物（２）よりラクトン化合物（３）、アセチルアズラ
クトン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合
物（５）を生成させる反応は、Ｎ−アリールカルボニル
アスパラギン酸無水物１モルに対して無水酢酸１．０〜
１０モル、好ましくは１．０〜５．０モル、より好まし
くは１．０〜２．０モルと塩基０．００１モル〜１０モ
ル、好ましくは０．０１〜１モル、より好ましくは０．
０２〜０．５モルを用いる。塩基としてはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリーｎ−ブチル
アミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−
ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，
５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、
３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、１−メチル
ピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチル
モルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有
機及び無機の塩基を使用することが出来る。反応温度は
室温〜120℃、好ましくは50〜110℃、より好ましくは80
〜100℃で行われる。このラクトン化合物（３）、アセ
チルアズラクトン化合物式（４）及びジアセチルアズラ
クトン化合物（５）の反応液は、そのまま次の反応に供
してもよい。一方、反応液を冷却晶析又は濃縮後冷却晶
析して、固液分離して取り出し、単独でそれぞれの反応
に供してもよい。この反応液を濃縮し酢酸、無水酢酸及
び溶媒を溜去すると化学式（３）で表されるラクトン化
合物、化学式（４）で表されるアセチルアズラクトン化
合物及び化学式（５）で表されるジアセチルアズラクト
ン化合物が得られ、これは２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反
応、及びケトカルボン酸エステル（８）及び２−（５−
メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステ
ル（７）を生成させる反応に使用することが出来る。
【００２９】ラクトン化合物（３）より２−（５−メチ
ル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生
成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．
１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましく
は０．３〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１
５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは
１００〜１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散
して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この
反応液をそのまま２−（５−メチル−２−アリール−４
−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応
に使用することも出来る。
ル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生
成させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．
１〜５モル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましく
は０．３〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１
５０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは
１００〜１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散
して析出した結晶を固液分離して取り出せばよい。この
反応液をそのまま２−（５−メチル−２−アリール−４
−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる反応
に使用することも出来る。
【００３０】アセチルアズラクトン化合物式（４）より
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに
対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モ
ル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応
温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０
℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この
反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取
り出せばよい。この反応液をそのまま２−（５−メチル
−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル
（７）を生成させる反応に使用することも出来る。
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに
対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モ
ル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応
温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０
℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この
反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取
り出せばよい。この反応液をそのまま２−（５−メチル
−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル
（７）を生成させる反応に使用することも出来る。
【００３１】ジアセチルアズラクトン化合物（５）より
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに
対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モ
ル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応
温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０
℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この
反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取
り出せばよい。この反応液をそのまま２−（５−メチル
−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル
（７）を生成させる反応に使用することも出来る。
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸（６）を生成させる反応は、反応基質１．０モルに
対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは０．２〜２モ
ル、より好ましくは０．３〜１．０モルを用いる。反応
温度は５０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１３０
℃、より好ましくは１００〜１２５℃で行われる。この
反応液を水等に分散して析出した結晶を固液分離して取
り出せばよい。この反応液をそのまま２−（５−メチル
−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル
（７）を生成させる反応に使用することも出来る。
【００３２】ラクトン化合物（３）、アセチルアズラク
トン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物
（５）を含む反応混合物より２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反
応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モ
ル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３
〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１５０℃、
好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは１００〜
１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出
した結晶を固液分離して取り出せばよい。前述した化学
式（６）で表される２−（５−メチル−２−アリール−
４−オキサゾリル）酢酸を単離することなく反応液をそ
のまま２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾ
リル）酢酸エステル（７）を生成させる反応に使用する
時は２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリ
ル）酢酸（６）１．０モルに対して低級アルコール５〜
１００モル、好ましくは１０〜５０モル、より好ましく
は２０〜３０モルを用いる。反応温度は４０〜７０℃、
好ましくは６０〜７０℃である。低級アルコールとして
はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
などを好ましく用いることができる。
トン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物
（５）を含む反応混合物より２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反
応は、反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モ
ル、好ましくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３
〜１．０モルを用いる。反応温度は５０℃〜１５０℃、
好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは１００〜
１２５℃で行われる。この反応液を水等に分散して析出
した結晶を固液分離して取り出せばよい。前述した化学
式（６）で表される２−（５−メチル−２−アリール−
４−オキサゾリル）酢酸を単離することなく反応液をそ
のまま２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾ
リル）酢酸エステル（７）を生成させる反応に使用する
時は２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリ
ル）酢酸（６）１．０モルに対して低級アルコール５〜
１００モル、好ましくは１０〜５０モル、より好ましく
は２０〜３０モルを用いる。反応温度は４０〜７０℃、
好ましくは６０〜７０℃である。低級アルコールとして
はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
などを好ましく用いることができる。
【００３３】アセチルアズラクトン化合物式（４）より
ケトカルボン酸エステル（８）を生成させる反応は、反
応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好まし
くは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モ
ルと低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜
５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反
応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で
行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し
溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エス
テル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来
る。
ケトカルボン酸エステル（８）を生成させる反応は、反
応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好まし
くは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モ
ルと低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜
５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反
応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で
行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し
溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エス
テル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来
る。
【００３４】ジアセチルアズラクトン化合物式（５）よ
りケトカルボン酸エステル（８）を生成させる反応は、
反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ま
しくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０
モルと低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０
〜５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。
反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃
で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散
し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エ
ステル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来
る。
りケトカルボン酸エステル（８）を生成させる反応は、
反応基質１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ま
しくは０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０
モルと低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０
〜５０モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。
反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃
で行われる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散
し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エ
ステル（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来
る。
【００３５】ラクトン化合物（３）、アセチルアズラク
トン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物
（５）を含む濃縮液よりケトカルボン酸エステル（８）
及び２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリ
ル）酢酸エステル（７）を生成させる反応は、反応基質
１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは
０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルと
低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜５０
モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反応温
度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行わ
れる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒
抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル
（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来る。固
液分離した母液を濃縮すると２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）が得ら
れる。
トン化合物式（４）及びジアセチルアズラクトン化合物
（５）を含む濃縮液よりケトカルボン酸エステル（８）
及び２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリ
ル）酢酸エステル（７）を生成させる反応は、反応基質
１．０モルに対して硫酸０．１〜５モル、好ましくは
０．２〜２モル、より好ましくは０．３〜１．０モルと
低級アルコール５〜１００モル、好ましくは１０〜５０
モル、より好ましくは２０〜３０モルを用いる。反応温
度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行わ
れる。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒
抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボン酸エステル
（８）の結晶を析出させ固液分離することが出来る。固
液分離した母液を濃縮すると２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）が得ら
れる。
【００３６】Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無
水物（２）よりＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸
モノエステル（１０）を生成させる反応は、Ｎ−アリー
ルカルボニルアスパラギン酸無水物（２）１モルに対し
て低級アルコール０．５〜２モル、好ましくは０．８〜
１．２モル、より好ましくは１．０モルを用いる。反応
温度は室温〜100℃、好ましくは50〜90℃、より好まし
くは60〜80℃で行われる。この反応液は生成物を単離す
ることなくアセチルアズラクトン化合物（１１）を生成
させる反応に用いることが出来る。Ｎ−アリールカルボ
ニルアスパラギン酸モノエステル（１０）１．０モルに
対して無水酢酸０．５〜２０モル、好ましくは１．０〜
１５モル、より好ましくは２．０〜１０モルと塩基０．
００１モル〜２０モル、好ましくは０．０１〜１０モ
ル、より好ましくは０．１〜５モルを用いる。塩基とし
てはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
トリーｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３
−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４
−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、
３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コ
リジン、１−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、１−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢
酸ナトリウム等の有機及び無機の塩基を使用することが
出来る。反応温度は室温〜120℃、好ましくは50〜110
℃、より好ましくは70〜100℃で行われる。この反応液
を濃縮後、水等の溶媒を加え、析出したアセチルアズラ
クトン化合物（１１）を固液分離することができる。反
応液は生成物を単離することなくＮ−アリールカルボニ
ル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル（１２）を
生成させる反応に用いることも出来る。
水物（２）よりＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸
モノエステル（１０）を生成させる反応は、Ｎ−アリー
ルカルボニルアスパラギン酸無水物（２）１モルに対し
て低級アルコール０．５〜２モル、好ましくは０．８〜
１．２モル、より好ましくは１．０モルを用いる。反応
温度は室温〜100℃、好ましくは50〜90℃、より好まし
くは60〜80℃で行われる。この反応液は生成物を単離す
ることなくアセチルアズラクトン化合物（１１）を生成
させる反応に用いることが出来る。Ｎ−アリールカルボ
ニルアスパラギン酸モノエステル（１０）１．０モルに
対して無水酢酸０．５〜２０モル、好ましくは１．０〜
１５モル、より好ましくは２．０〜１０モルと塩基０．
００１モル〜２０モル、好ましくは０．０１〜１０モ
ル、より好ましくは０．１〜５モルを用いる。塩基とし
てはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
トリーｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３
−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４
−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、
３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コ
リジン、１−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、１−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢
酸ナトリウム等の有機及び無機の塩基を使用することが
出来る。反応温度は室温〜120℃、好ましくは50〜110
℃、より好ましくは70〜100℃で行われる。この反応液
を濃縮後、水等の溶媒を加え、析出したアセチルアズラ
クトン化合物（１１）を固液分離することができる。反
応液は生成物を単離することなくＮ−アリールカルボニ
ル-α-アセチルアスパラギン酸モノエステル（１２）を
生成させる反応に用いることも出来る。
【００３７】アセチルアズラクトン化合物（１１）より
Ｎ−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モ
ノエステル（１２）を生成させる反応はアセチルアズラ
クトン化合物（１１）１．０モルに対して水０．５〜
２．０モル、好ましくは０．８〜１．２モル、より好ま
しくは１．０モルを用いる。反応温度は室温〜100℃、
好ましくは50〜90℃、より好ましくは60〜80℃で行われ
る。この反応液をそのままラクトン化合物（３）を生成
させる反応に用いることが出来る。一方反応液を濃縮、
抽出等の操作を施し固液分離することにより所望の式
（１２）であらわされるＮ−アリールカルボニル-α-ア
セチルアスパラギン酸モノエステルを取り出してもよ
い。
Ｎ−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モ
ノエステル（１２）を生成させる反応はアセチルアズラ
クトン化合物（１１）１．０モルに対して水０．５〜
２．０モル、好ましくは０．８〜１．２モル、より好ま
しくは１．０モルを用いる。反応温度は室温〜100℃、
好ましくは50〜90℃、より好ましくは60〜80℃で行われ
る。この反応液をそのままラクトン化合物（３）を生成
させる反応に用いることが出来る。一方反応液を濃縮、
抽出等の操作を施し固液分離することにより所望の式
（１２）であらわされるＮ−アリールカルボニル-α-ア
セチルアスパラギン酸モノエステルを取り出してもよ
い。
【００３８】Ｎ−アリールカルボニル-α-アセチルアス
パラギン酸モノエステル（１２）よりラクトン化合物
（３）及びケトカルボン酸（９）を生成させる反応はＮ
−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノ
エステル（１２）を酸性化合物の存在下に反応する。酸
性化合物の使用量には特に制限はなく反応液の流動性・
容積効率・収率等を考慮して選べばよい。反応温度は50
〜200℃、好ましくは100〜180℃、より好ましくは130〜
150℃で行われる。反応液を濃縮し水を加えて析出した
ラクトン化合物（３）を固液分離して取り出すことがで
きる。ラクトン化合物（３）を固液分離した分離母液を
静置すると結晶が析出するのでこれを固液分離すること
でケトカルボン酸（９）の取り出しも可能である。この
反応液をそのまま又は濃縮し２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反
応に用いることも出来る。
パラギン酸モノエステル（１２）よりラクトン化合物
（３）及びケトカルボン酸（９）を生成させる反応はＮ
−アリールカルボニル-α-アセチルアスパラギン酸モノ
エステル（１２）を酸性化合物の存在下に反応する。酸
性化合物の使用量には特に制限はなく反応液の流動性・
容積効率・収率等を考慮して選べばよい。反応温度は50
〜200℃、好ましくは100〜180℃、より好ましくは130〜
150℃で行われる。反応液を濃縮し水を加えて析出した
ラクトン化合物（３）を固液分離して取り出すことがで
きる。ラクトン化合物（３）を固液分離した分離母液を
静置すると結晶が析出するのでこれを固液分離すること
でケトカルボン酸（９）の取り出しも可能である。この
反応液をそのまま又は濃縮し２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成させる反
応に用いることも出来る。
【００３９】ケトカルボン酸（９）よりケトカルボン酸
エステル（８）を生成させる反応は、反応基質１．０モ
ルに対して硫酸、塩酸の様な酸性化合物０．００１〜５
モル、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは
０．１〜０．５モルと低級アルコール３〜１００モル、
好ましくは５〜５０モル、より好ましくは７〜３０モル
を用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０
℃〜７０℃で行われる。反応液を濃縮し水、トルエン等
に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボ
ン酸エステル（８）の結晶を析出させ固液分離すること
が出来る。反応液を濃縮し２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成す
る反応に用いることが出来る。
エステル（８）を生成させる反応は、反応基質１．０モ
ルに対して硫酸、塩酸の様な酸性化合物０．００１〜５
モル、好ましくは０．０１〜２モル、より好ましくは
０．１〜０．５モルと低級アルコール３〜１００モル、
好ましくは５〜５０モル、より好ましくは７〜３０モル
を用いる。反応温度は４０℃〜７０℃、好ましくは６０
℃〜７０℃で行われる。反応液を濃縮し水、トルエン等
に分散し溶媒抽出、抽出層を濃縮することでケトカルボ
ン酸エステル（８）の結晶を析出させ固液分離すること
が出来る。反応液を濃縮し２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成す
る反応に用いることが出来る。
【００４０】２−（５−メチル−２−アリール−４−オ
キサゾリル）酢酸（６）より２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成
させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸、塩酸
の様な酸性化合物０．００１〜５モル、好ましくは０．
０１〜２モル、より好ましくは０．１〜０．５モルと低
級アルコール３〜１００モル、好ましくは５〜５０モ
ル、より好ましくは７〜３０モルを用いる。反応温度は
４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われ
る。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽
出、抽出層を濃縮することで２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を単離
する事が出来る。
キサゾリル）酢酸（６）より２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成
させる反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸、塩酸
の様な酸性化合物０．００１〜５モル、好ましくは０．
０１〜２モル、より好ましくは０．１〜０．５モルと低
級アルコール３〜１００モル、好ましくは５〜５０モ
ル、より好ましくは７〜３０モルを用いる。反応温度は
４０℃〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われ
る。この反応液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽
出、抽出層を濃縮することで２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を単離
する事が出来る。
【００４１】ラクトン化合物（３）及びケトカルボン酸
（９）生成反応液より２−（５−メチル−２−アリール
−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる
反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸、塩酸等の様
な酸性化合物０．００１〜５モル、好ましくは０．０１
〜２モル、より好ましくは０．１〜０．５モルと低級ア
ルコール３〜１００モル、好ましくは５〜５０モル、よ
り好ましくは７〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃
〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。反応
液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出することで
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸エステル（７）とケトカルボン酸エステル（８）の
混合物を得ることが出来る。この混合物１．０モルに対
してオキシ塩化リン０．０１〜２モル、好ましくは０．
１〜１．０モル、より好ましくは０．２〜０．８モルを
用いて、反応温度５０〜１２０℃、好ましくは８０〜１
２０℃、より好ましくは９０〜１１０℃で反応すること
によりケトカルボン酸エステル（８）を２−（５−メチ
ル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル
（７）にする事が出来る。この反応液を水、トルエン等
に分散し溶媒抽出・濃縮することで２−（５−メチル−
２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）
が得らる。
（９）生成反応液より２−（５−メチル−２−アリール
−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）を生成させる
反応は、反応基質１．０モルに対して硫酸、塩酸等の様
な酸性化合物０．００１〜５モル、好ましくは０．０１
〜２モル、より好ましくは０．１〜０．５モルと低級ア
ルコール３〜１００モル、好ましくは５〜５０モル、よ
り好ましくは７〜３０モルを用いる。反応温度は４０℃
〜７０℃、好ましくは６０℃〜７０℃で行われる。反応
液を濃縮し水、トルエン等に分散し溶媒抽出することで
２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）
酢酸エステル（７）とケトカルボン酸エステル（８）の
混合物を得ることが出来る。この混合物１．０モルに対
してオキシ塩化リン０．０１〜２モル、好ましくは０．
１〜１．０モル、より好ましくは０．２〜０．８モルを
用いて、反応温度５０〜１２０℃、好ましくは８０〜１
２０℃、より好ましくは９０〜１１０℃で反応すること
によりケトカルボン酸エステル（８）を２−（５−メチ
ル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル
（７）にする事が出来る。この反応液を水、トルエン等
に分散し溶媒抽出・濃縮することで２−（５−メチル−
２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステル（７）
が得らる。
【００４２】ラクトン化合物（３）よりケトカルボン酸
（９）を生成する反応は、ラクトン化合物を水に分散
し、水の量に制限はなく流動性・容積効率・収率を考慮
し得らぶことが出来る。ラクトン化合物（３）１．０モ
ルに対してアルカリ（例えば水酸化ナトリウム）０．５
〜１０モル、好ましくは０．０．９〜２モル、より好ま
しくは１．０〜１．５モルを用い。反応温度は室温℃〜
１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃、より好ましくは
５０〜７０℃で行われる。この反応液を硫酸等で酸性化
し析出した結晶を固液分離しケトカルボン酸（９）が得
られる。
（９）を生成する反応は、ラクトン化合物を水に分散
し、水の量に制限はなく流動性・容積効率・収率を考慮
し得らぶことが出来る。ラクトン化合物（３）１．０モ
ルに対してアルカリ（例えば水酸化ナトリウム）０．５
〜１０モル、好ましくは０．０．９〜２モル、より好ま
しくは１．０〜１．５モルを用い。反応温度は室温℃〜
１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃、より好ましくは
５０〜７０℃で行われる。この反応液を硫酸等で酸性化
し析出した結晶を固液分離しケトカルボン酸（９）が得
られる。
【００４３】アセチルアズラクトン化合物（４）及びジ
アセチルアズラクトン化合物（５）よりケトカルボン酸
化合物（９）を生成する反応は、アセチルアズラクトン
化合物（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）
を水に分散して行う。このときの水の量は流動性、容積
効率、収率を考慮して適当な量とすることができる。硫
酸、塩酸、酢酸のような酸性化合物の存在下に加水分解
を行ってもよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは
４０〜９０℃、さらには６０〜８０℃で行われることが
好ましい。この反応液を冷却し析出した結晶を固液分離
することによりケトカルボン酸化合物（９）を得ること
ができる。
アセチルアズラクトン化合物（５）よりケトカルボン酸
化合物（９）を生成する反応は、アセチルアズラクトン
化合物（４）及びジアセチルアズラクトン化合物（５）
を水に分散して行う。このときの水の量は流動性、容積
効率、収率を考慮して適当な量とすることができる。硫
酸、塩酸、酢酸のような酸性化合物の存在下に加水分解
を行ってもよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは
４０〜９０℃、さらには６０〜８０℃で行われることが
好ましい。この反応液を冷却し析出した結晶を固液分離
することによりケトカルボン酸化合物（９）を得ること
ができる。
【００４４】ケトカルボン酸（９）よりアセチルアズラ
クトン化合物（４）を生成する反応は、ケトカルボン酸
（９）を酢酸又はトルエン等の芳香族炭化水素に分散
し、その使用量に制限はなく流動性・容積効率・収率を
考慮し選ぶことが出来る。ケトカルボン酸（９）１．０
モルに対し無水酢酸０．５〜２０モル、好ましくは１．
０〜１０モル、より好ましくは１．５〜８モルを用い
る。P-トルエンスルホン酸等の酸は使用する酸に応じて
ケトカルボン酸（９）１．０重量に対し０．０００１重
量〜１０．０重量の範囲で使用する。反応温度は室温℃
〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃、より好まし
くは６０〜８０℃で行われる。反応液を濃縮液し水を加
え析出した結晶をを固液分離しアセチルアズラクトン化
合物（４）が得られる。反応液を濃縮することで生成物
を単離することなく２−（５−メチル−２−アリール−
４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成する反応に用いる
ことも出来る。
クトン化合物（４）を生成する反応は、ケトカルボン酸
（９）を酢酸又はトルエン等の芳香族炭化水素に分散
し、その使用量に制限はなく流動性・容積効率・収率を
考慮し選ぶことが出来る。ケトカルボン酸（９）１．０
モルに対し無水酢酸０．５〜２０モル、好ましくは１．
０〜１０モル、より好ましくは１．５〜８モルを用い
る。P-トルエンスルホン酸等の酸は使用する酸に応じて
ケトカルボン酸（９）１．０重量に対し０．０００１重
量〜１０．０重量の範囲で使用する。反応温度は室温℃
〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃、より好まし
くは６０〜８０℃で行われる。反応液を濃縮液し水を加
え析出した結晶をを固液分離しアセチルアズラクトン化
合物（４）が得られる。反応液を濃縮することで生成物
を単離することなく２−（５−メチル−２−アリール−
４−オキサゾリル）酢酸（６）を生成する反応に用いる
ことも出来る。
【００４５】次に本発明を実施例によって詳細に説明す
るが、ここに述べる実施例は本発明を説明するためのも
ので、本発明を限定するものと解してはならない。
るが、ここに述べる実施例は本発明を説明するためのも
ので、本発明を限定するものと解してはならない。
【００４６】
【実施例】（実施例１）
L-アスパラギン酸からN-ベンゾイルアスパラギン酸(1)
の合成 Ｌ-アスパラギン酸66.6gを水320gに分散した。このスラ
リー液を攪拌しながら、20〜30℃で48％水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下し、系内のｐＨを9.5〜10.0に調整した。
この溶液を攪拌しながら、塩化ベンゾイル70.3ｇを20〜
30℃で、系内のｐＨを9.5〜10.5に保ちながら３時間か
けて加えた。系内のｐＨを9.5〜10.5で20〜30℃で１時
間攪拌後、40〜45℃で12wt％塩酸水溶液（306.3g）に反
応液を分散させた。スラリー液を20〜25℃に冷却し、濾
過後、結晶を水200gで洗浄した。得られた結晶を乾燥
し、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)114.0gを得た。収
率96％ mp 180.5-182.0℃(dec.) MS ESI(neg) m/z 236[M-H] IR(KBr) ν=3323(NH), 2940(OH), 1706(C=O), 1649(C=
O, amide)1 H-NMR(DMSO, ppm) δ=2.78, 2.91(2H, ABX system, J
AB=16.6 Hz, JAX=5.8 Hz,JBX=7.8 Hz, CH2), 4.80(1H,
q, JAX=5.8 Hz, JBX=7.8 Hz, CH), 7.83-7.86(5H, arom
atic H), 8.73(1H, d, J=7.8 Hz, NH), 12.56(2H, br,
CO2H)
の合成 Ｌ-アスパラギン酸66.6gを水320gに分散した。このスラ
リー液を攪拌しながら、20〜30℃で48％水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下し、系内のｐＨを9.5〜10.0に調整した。
この溶液を攪拌しながら、塩化ベンゾイル70.3ｇを20〜
30℃で、系内のｐＨを9.5〜10.5に保ちながら３時間か
けて加えた。系内のｐＨを9.5〜10.5で20〜30℃で１時
間攪拌後、40〜45℃で12wt％塩酸水溶液（306.3g）に反
応液を分散させた。スラリー液を20〜25℃に冷却し、濾
過後、結晶を水200gで洗浄した。得られた結晶を乾燥
し、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)114.0gを得た。収
率96％ mp 180.5-182.0℃(dec.) MS ESI(neg) m/z 236[M-H] IR(KBr) ν=3323(NH), 2940(OH), 1706(C=O), 1649(C=
O, amide)1 H-NMR(DMSO, ppm) δ=2.78, 2.91(2H, ABX system, J
AB=16.6 Hz, JAX=5.8 Hz,JBX=7.8 Hz, CH2), 4.80(1H,
q, JAX=5.8 Hz, JBX=7.8 Hz, CH), 7.83-7.86(5H, arom
atic H), 8.73(1H, d, J=7.8 Hz, NH), 12.56(2H, br,
CO2H)
【００４７】（実施例２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からN-ベンゾイルアス
パラギン酸無水物(2)の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)103.4gを酢酸206.8g、
無水酢酸229.4gの混合液に分散した。87〜89℃で４時間
攪拌後６℃に冷却し、濾過後、結晶をｔ-ブチル-メチル
エーテル101.8gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-
ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)88.9gを得た。収率
93％ 式(2)N-ベンゾイル-L-アスパラギン酸無水物 mp 198.6-204.6℃(dec.) MS (APCI) m/z 220[M+H], 252[M+H+MeOH] IR(KBr) ν=3328(NH), 1864(C=O), 1784(C=O)1 H-NMR(DMSO-d6, ppm) δ=3.02, 3.32(2H, ABX system,
JAB=18.6 Hz, JAX=10.0Hz, JBX=5.8 Hz, CH2), 4.83(1
H, JAX=10.0 Hz, JBX=5.8 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom
H), 9.49(1H, d, J=7.0 Hz, NH)
パラギン酸無水物(2)の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)103.4gを酢酸206.8g、
無水酢酸229.4gの混合液に分散した。87〜89℃で４時間
攪拌後６℃に冷却し、濾過後、結晶をｔ-ブチル-メチル
エーテル101.8gで洗浄した。得られた結晶を乾燥し、N-
ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)88.9gを得た。収率
93％ 式(2)N-ベンゾイル-L-アスパラギン酸無水物 mp 198.6-204.6℃(dec.) MS (APCI) m/z 220[M+H], 252[M+H+MeOH] IR(KBr) ν=3328(NH), 1864(C=O), 1784(C=O)1 H-NMR(DMSO-d6, ppm) δ=3.02, 3.32(2H, ABX system,
JAB=18.6 Hz, JAX=10.0Hz, JBX=5.8 Hz, CH2), 4.83(1
H, JAX=10.0 Hz, JBX=5.8 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom
H), 9.49(1H, d, J=7.0 Hz, NH)
【００４８】（実施例３）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からN-ベンゾイルアス
パラギン酸モノメチルエステル(10)の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)95.0gを酢酸190.0g、無
水酢酸212.4gの混合液に分散した。87〜89℃で４時間攪
拌後65〜70℃に冷却し、メタノールを３時間かけて添加
した。さらに同温度範囲で６時間攪拌を行い均一な溶液
とした。その後、減圧濃縮を行い溶媒を除去した後、酢
酸エチルから再結晶し、N-ベンゾイルアスパラギン酸モ
ノメチルエステル(10)45.0gを得た。収率45％ mp 121-122℃(AcOEt) MS (ESI) m/z 250[M-H] IR(KBr) ν(cm-1)=3331(NH), 3170(OH), 1759(C=O), 17
22(C=O, ester), 1675(C=O, amide)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=3.04, 3.18(2H, ABX system, J
AB=17.6 Hz, JAX=4.4 Hz, JBX=4.5 Hz, CH2), 3.78(3H,
s, CO2CH3), 5.07(1H, JAX=4.4 Hz, JBX=4.5 Hz, CH),
7.26(1H, s, NH), 7.4-7.8(5H, arom H), 9.1(1H, br,
CO2H)
パラギン酸モノメチルエステル(10)の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)95.0gを酢酸190.0g、無
水酢酸212.4gの混合液に分散した。87〜89℃で４時間攪
拌後65〜70℃に冷却し、メタノールを３時間かけて添加
した。さらに同温度範囲で６時間攪拌を行い均一な溶液
とした。その後、減圧濃縮を行い溶媒を除去した後、酢
酸エチルから再結晶し、N-ベンゾイルアスパラギン酸モ
ノメチルエステル(10)45.0gを得た。収率45％ mp 121-122℃(AcOEt) MS (ESI) m/z 250[M-H] IR(KBr) ν(cm-1)=3331(NH), 3170(OH), 1759(C=O), 17
22(C=O, ester), 1675(C=O, amide)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=3.04, 3.18(2H, ABX system, J
AB=17.6 Hz, JAX=4.4 Hz, JBX=4.5 Hz, CH2), 3.78(3H,
s, CO2CH3), 5.07(1H, JAX=4.4 Hz, JBX=4.5 Hz, CH),
7.26(1H, s, NH), 7.4-7.8(5H, arom H), 9.1(1H, br,
CO2H)
【００４９】（実施例４）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)か
らアセチルアズラクトン化合物(11)の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)13
2.2gに無水酢酸537.2gを加え攪拌を始めた。２０℃以下
に冷却しながらトリエチルアミン362.1g及びDMAP6.4gを
添加した。室温で１時間攪拌後90℃に加温し２時間反応
させた。水5266gに反応混合物を分散し、酢酸エチルで
抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、活性炭処理を施し、減圧濃
縮を行いアセチルアズラクトン化合物(11)94.2gを得
た。収率65％ mp 100-101℃(i-PrOH) MS (APCI) m/z 276[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 1793(C=O, lactone), 1741(C=O, es
ter), 1646(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.83(3H, s, COCH3,), 3.10(1
H, d, J=18 Hz, CH2), 3.73(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.
84(3H, s, CO2CH3), 7.2-8.0(5H, m, arom H)
らアセチルアズラクトン化合物(11)の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)13
2.2gに無水酢酸537.2gを加え攪拌を始めた。２０℃以下
に冷却しながらトリエチルアミン362.1g及びDMAP6.4gを
添加した。室温で１時間攪拌後90℃に加温し２時間反応
させた。水5266gに反応混合物を分散し、酢酸エチルで
抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、活性炭処理を施し、減圧濃
縮を行いアセチルアズラクトン化合物(11)94.2gを得
た。収率65％ mp 100-101℃(i-PrOH) MS (APCI) m/z 276[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 1793(C=O, lactone), 1741(C=O, es
ter), 1646(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.83(3H, s, COCH3,), 3.10(1
H, d, J=18 Hz, CH2), 3.73(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.
84(3H, s, CO2CH3), 7.2-8.0(5H, m, arom H)
【００５０】（実施例５）
アセチルアズラクトン化合物(11)からラクトン化合物
(3)の合成 アセチルアズラクトン化合物(11)47.1gに酢酸262.4g及
び水4.6gを加えオートクレーブで130〜150℃にて８時間
反応を行った。反応混合物を減圧濃縮した後析出した結
晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を
メタノールにて再結晶を行い、ラクトン化合物(3)5.6g
を得た。収率15％ mp 172-173℃(CH3OH) MS (APCI) m/z 218[M+H], 235[M+NH4] IR(KBr) ν(cm-1)=3311(NH), 1725(C=O, lactone), 169
8(C=O, amide)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.52(3H, d, CH3, J=6.6 Hz),
5.27(1H, q, CH, J=6.6Hz), 6.17(1H, s, =CH-), 7.5-
7.8(5H, m, arom H), 11.0(1H, br, NH)
(3)の合成 アセチルアズラクトン化合物(11)47.1gに酢酸262.4g及
び水4.6gを加えオートクレーブで130〜150℃にて８時間
反応を行った。反応混合物を減圧濃縮した後析出した結
晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を
メタノールにて再結晶を行い、ラクトン化合物(3)5.6g
を得た。収率15％ mp 172-173℃(CH3OH) MS (APCI) m/z 218[M+H], 235[M+NH4] IR(KBr) ν(cm-1)=3311(NH), 1725(C=O, lactone), 169
8(C=O, amide)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.52(3H, d, CH3, J=6.6 Hz),
5.27(1H, q, CH, J=6.6Hz), 6.17(1H, s, =CH-), 7.5-
7.8(5H, m, arom H), 11.0(1H, br, NH)
【００５１】（実施例６）
アセチルアズラクトン化合物(11)からN-ベンゾイル-α-
アセチルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)の合成 アセチルアズラクトン化合物(11)0.55gを酢酸3.1g、水
0.36gの混合液に加え攪拌しながら70〜80℃で６時間加
熱した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣0.6gをクロロ
ホルム20gに溶解し、水40g×２回で洗浄後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮
した。濃縮残渣0.5gを酢酸エチル3.0ml、n-ヘキサン3.8
mlの混合溶媒で再結晶を行い、N-ベンゾイル-α-アセチ
ルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)0.25gを得
た。収率43％ mp 115.9-118.9℃(AcOEt/hexane.) MS (APCI) m/z 294[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 3352(NH), 3165(OH), 1774(C=O), 1
741(C=O)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.20(3H, s, COCH3,), 3.57(1
H, d, J=18 Hz, CH2), 3.76(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.
79(3H, s, CO2CH3), 7.4-7.8(5H, m, arom H)
アセチルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)の合成 アセチルアズラクトン化合物(11)0.55gを酢酸3.1g、水
0.36gの混合液に加え攪拌しながら70〜80℃で６時間加
熱した。反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣0.6gをクロロ
ホルム20gに溶解し、水40g×２回で洗浄後、有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮
した。濃縮残渣0.5gを酢酸エチル3.0ml、n-ヘキサン3.8
mlの混合溶媒で再結晶を行い、N-ベンゾイル-α-アセチ
ルアスパラギン酸モノメチルエステル(12)0.25gを得
た。収率43％ mp 115.9-118.9℃(AcOEt/hexane.) MS (APCI) m/z 294[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 3352(NH), 3165(OH), 1774(C=O), 1
741(C=O)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.20(3H, s, COCH3,), 3.57(1
H, d, J=18 Hz, CH2), 3.76(1H, d, J=18 Hz, CH2), 3.
79(3H, s, CO2CH3), 7.4-7.8(5H, m, arom H)
【００５２】（実施例７）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からアセチルアズラク
トン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)の
合成 酢酸114.5g及び無水酢酸123.2gの混合液中に式N-ベンゾ
イルアスパラギン酸(１)60.3gを攪拌しながら添加し、9
8℃で２時間反応させた。次に２，３−ルチジン28.0gを
添加し、90℃で２時間、114℃で２時間反応させた後減
圧濃縮を行い溶媒を除去した。濃縮残渣に水100ml及び
クロロホルム100mlを加え抽出を行った後有機層を水100
mlで洗浄した。有機層を５％塩酸、活性炭処理、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、及び水で洗浄した後
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮にて溶媒を除去
し、濃縮残渣22.3gを得た。濃縮残渣1.0gをカラムクロ
マトグラフィーを行って精製しアセチルアズラクトン化
合物(4)0.3g及びジアセチルアズラクトン化合物式(5)0.
2gを得た。 アセチルアズラクトン化合物(4) mp 92.0-93.0℃(hexane) MS (APCI) m/z 218[M+H], 250[M+H+MeOH] IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1650(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.91(3H, s, COCH3), 2.93, 3.
06(2H, ABX system, JAB=18.7 Hz, JAX=8.2 Hz, JBX=2.
0 Hz, CH2), 4.62(1H, q, JAX=8.2 Hz, JBX=2.0Hz, C
H), 7.4-8.0(5H, arom H) ジアセチルアズラクトン化合物(5) mp 90.7-91.7℃(hexane) MS (APCI) m/z 260[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1716(C=O), 1647(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.74(3H, s, COCH3), 2.27(3H,
s, OCOCH3), 2.89(1H,d, J=18 Hz), 3.65(1H, d, J=18
Hz), 7.4-8.1(5H, arom H)
トン化合物(4)及びジアセチルアズラクトン化合物(5)の
合成 酢酸114.5g及び無水酢酸123.2gの混合液中に式N-ベンゾ
イルアスパラギン酸(１)60.3gを攪拌しながら添加し、9
8℃で２時間反応させた。次に２，３−ルチジン28.0gを
添加し、90℃で２時間、114℃で２時間反応させた後減
圧濃縮を行い溶媒を除去した。濃縮残渣に水100ml及び
クロロホルム100mlを加え抽出を行った後有機層を水100
mlで洗浄した。有機層を５％塩酸、活性炭処理、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、及び水で洗浄した後
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮にて溶媒を除去
し、濃縮残渣22.3gを得た。濃縮残渣1.0gをカラムクロ
マトグラフィーを行って精製しアセチルアズラクトン化
合物(4)0.3g及びジアセチルアズラクトン化合物式(5)0.
2gを得た。 アセチルアズラクトン化合物(4) mp 92.0-93.0℃(hexane) MS (APCI) m/z 218[M+H], 250[M+H+MeOH] IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1650(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.91(3H, s, COCH3), 2.93, 3.
06(2H, ABX system, JAB=18.7 Hz, JAX=8.2 Hz, JBX=2.
0 Hz, CH2), 4.62(1H, q, JAX=8.2 Hz, JBX=2.0Hz, C
H), 7.4-8.0(5H, arom H) ジアセチルアズラクトン化合物(5) mp 90.7-91.7℃(hexane) MS (APCI) m/z 260[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 1789(C=O), 1716(C=O), 1647(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=1.74(3H, s, COCH3), 2.27(3H,
s, OCOCH3), 2.89(1H,d, J=18 Hz), 3.65(1H, d, J=18
Hz), 7.4-8.1(5H, arom H)
【００５３】（実施例８）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からラクトン化合物
(3),アセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルア
ズラクトン化合物(5)の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水
酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢
酸ナトリウム27.0gを入れ、90〜100℃で４時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合
物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジ
アセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾ
イルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。
この反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮した。濃
縮液に氷冷下で水150mlを加え析出した結晶を濾過・乾
燥し結晶85.0gを得た。得られた結晶をHPLC分析すると
その組成比はラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラ
クトン化合物(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物
(5)13.0%であった。
(3),アセチルアズラクトン化合物(4)及びジアセチルア
ズラクトン化合物(5)の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水
酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢
酸ナトリウム27.0gを入れ、90〜100℃で４時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合
物(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジ
アセチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾ
イルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。
この反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮した。濃
縮液に氷冷下で水150mlを加え析出した結晶を濾過・乾
燥し結晶85.0gを得た。得られた結晶をHPLC分析すると
その組成比はラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラ
クトン化合物(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物
(5)13.0%であった。
【００５４】（実施例９）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フ
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水
酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢
酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。
反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物
(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジア
セチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイ
ルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。こ
の反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエ
ン・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%
硫酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で３時間反
応した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。水48
0gに反応液を20〜30℃で分散、48%水酸化ナトリウム水
溶液83.3gを加えて析出した結晶を濾過・水洗・乾燥
し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)8
9.1gを得た。収率90.9% mp 102℃(CH3CN/H2O) MS (ESI) m/z 216[M-H] IR(KBr) ν(cm-1)=3430(OH), 2924(OH), 1712(C=O), 16
50(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 3.64(2H,
s, CH2), 7.4-7.5(3H, m,arom H), 7.9-8.0(2H, arom
H), 9.22(1H, br, OH)
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水
酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢
酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。
反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物
(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジア
セチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイ
ルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。こ
の反応液を80℃/35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエ
ン・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%
硫酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で３時間反
応した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。水48
0gに反応液を20〜30℃で分散、48%水酸化ナトリウム水
溶液83.3gを加えて析出した結晶を濾過・水洗・乾燥
し、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)8
9.1gを得た。収率90.9% mp 102℃(CH3CN/H2O) MS (ESI) m/z 216[M-H] IR(KBr) ν(cm-1)=3430(OH), 2924(OH), 1712(C=O), 16
50(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 3.64(2H,
s, CH2), 7.4-7.5(3H, m,arom H), 7.9-8.0(2H, arom
H), 9.22(1H, br, OH)
【００５５】（実施例１０）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フ
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水
酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢
酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。
反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物
(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジア
セチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイ
ルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。こ
の反応液を80℃35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエン
・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%硫
酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で３時間反応
した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニル
-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。反応液
を50℃に冷却し、メタノール430gを加え65〜68℃で３時
間反応した。反応液をHPLC分析すると、その面積比は2-
(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエス
テル(7)90.1%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリ
ル)酢酸(6)4.7%であった。このエステル化反応液を60℃
で50Torr(6.65kPa)まで濃縮しメタノール341.2gを回収
した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン200m
l、水500ml、炭酸水素ナトリウム142.8gを入れ攪拌下20
〜30℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下後、内
容液を分液ロートに移し分液するとトルエン抽出層257.
6g、水層704.8gを得た。トルエン抽出層を80℃/5Torr
(0.665kPa)まで濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキ
サゾリル)酢酸メチルエステル(7)80.1gを得た。収率76.
8% MS (ACPI) m/z 232[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)=1744(C=O), 1644(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.36(3H, s, CH3), 3.57(2H,
s, CH2), 3.73(3H, s, CO 2CH3), 7.4-7.5(3H, m, arom
H), 7.9-8.0(2H, arom H)
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン450ml、無水
酢酸92.0g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)107.0g、酢
酸ナトリウム27.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。
反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物
(3)44.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)41.9%、ジア
セチルアズラクトン化合物(5)12.0%で原料のN-ベンゾイ
ルアスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。こ
の反応液を80℃35Torr(4.655kPa)まで濃縮し、トルエン
・酢酸・無水酢酸を439.0g回収した。濃縮残液に98%硫
酸100gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で３時間反応
した。反応液をHPLC分析すると2-(5-メチル-2-フェニル
-4-オキサゾリル)酢酸(6)を93.5%含有していた。反応液
を50℃に冷却し、メタノール430gを加え65〜68℃で３時
間反応した。反応液をHPLC分析すると、その面積比は2-
(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエス
テル(7)90.1%、2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリ
ル)酢酸(6)4.7%であった。このエステル化反応液を60℃
で50Torr(6.65kPa)まで濃縮しメタノール341.2gを回収
した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン200m
l、水500ml、炭酸水素ナトリウム142.8gを入れ攪拌下20
〜30℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下後、内
容液を分液ロートに移し分液するとトルエン抽出層257.
6g、水層704.8gを得た。トルエン抽出層を80℃/5Torr
(0.665kPa)まで濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキ
サゾリル)酢酸メチルエステル(7)80.1gを得た。収率76.
8% MS (ACPI) m/z 232[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)=1744(C=O), 1644(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.36(3H, s, CH3), 3.57(2H,
s, CH2), 3.73(3H, s, CO 2CH3), 7.4-7.5(3H, m, arom
H), 7.9-8.0(2H, arom H)
【００５６】（実施例１１）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)〜ラクトン化合物(3)及
びケトカルボン酸(9)の合成 酢酸114.5g、無水酢酸100g、酢酸ナトリウム20.0gにN-
ベンゾイルアスパラギン酸60.2gを加え114℃で２時間反
応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン
化合物(3) 33.5%、アセチルアズラクトン化合物(4) 43.
1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5) 20.6%であっ
た。反応液を85℃まで冷却し水13.0gを加え85℃で７時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケト
カルボン酸(9)19.5%、ラクトン化合物(3)76.0%であっ
た。反応液を70℃/50Torr(6.65kPa)まで減圧濃縮し、60
℃で水50.0gを加え10℃に冷却し析出した結晶を濾過・
水洗・乾燥し、ラクトン化合物(3)35.5gを得た。収率6
8.7% ラクトン晶析母液を１夜放置しておくとさらに結晶が析
出した。これを濾過・水洗・乾燥しケトカルボン酸化合
物(9)9.4gを得た。収率16.8% mp 129-130℃ MS (APCI) m/z 236[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 3298(NH), 3053(OH), 1725(C=O), 1
696(C=O)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.15(3H, s, COCH3), 2.60, 2.
89(2H, ABX system, JAB=16.6 Hz, JAX=6.4 Hz, JBX=7.
1 Hz, CH2), 4.71(1H, q, JAX=6.4 Hz, JBX=7.1Hz, C
H), 7.4-7.9(5H, arom H), 8.92(NH, d, J=7.5 Hz), 1
2.4(1H, br, CO2H)
びケトカルボン酸(9)の合成 酢酸114.5g、無水酢酸100g、酢酸ナトリウム20.0gにN-
ベンゾイルアスパラギン酸60.2gを加え114℃で２時間反
応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン
化合物(3) 33.5%、アセチルアズラクトン化合物(4) 43.
1%、ジアセチルアズラクトン化合物(5) 20.6%であっ
た。反応液を85℃まで冷却し水13.0gを加え85℃で７時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケト
カルボン酸(9)19.5%、ラクトン化合物(3)76.0%であっ
た。反応液を70℃/50Torr(6.65kPa)まで減圧濃縮し、60
℃で水50.0gを加え10℃に冷却し析出した結晶を濾過・
水洗・乾燥し、ラクトン化合物(3)35.5gを得た。収率6
8.7% ラクトン晶析母液を１夜放置しておくとさらに結晶が析
出した。これを濾過・水洗・乾燥しケトカルボン酸化合
物(9)9.4gを得た。収率16.8% mp 129-130℃ MS (APCI) m/z 236[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)= 3298(NH), 3053(OH), 1725(C=O), 1
696(C=O)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.15(3H, s, COCH3), 2.60, 2.
89(2H, ABX system, JAB=16.6 Hz, JAX=6.4 Hz, JBX=7.
1 Hz, CH2), 4.71(1H, q, JAX=6.4 Hz, JBX=7.1Hz, C
H), 7.4-7.9(5H, arom H), 8.92(NH, d, J=7.5 Hz), 1
2.4(1H, br, CO2H)
【００５７】（実施例１２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)からケトカルボン酸メ
チルエステル(8)及び２−（５−メチルー２−フェニル
ー４−オキサゾリル）酢酸メチルエステル(7)混合物の
合成とケトカルボン酸メチルエステル(8)の単離 攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸
197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナ
トリウム24.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応
液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.
2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアス
パラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応
液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢
酸を321.1g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタ
ノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反
応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカル
ボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であっ
た。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水14
00.0g・トルエン300ml・炭酸水素ナトリウム235.0g中に
濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液ロート
に移しトルエン層318.7g、水層2013.2gを得た。水層を
さらにトルエン200mlで抽出し、トルエン２次抽出層17
8.3gを得た。先に得られたトルエン層と合わせて水200m
lで洗浄、減圧濃縮しトルエン450mlを溜出させた。濃縮
液を5℃まで冷却し析出した結晶を濾過・トルエン洗浄
・減圧乾燥し、ケトカルボン酸メチルエステル(8)29.6g
を得た。収率34.2% mp 63-69℃ MS (APCI )m/z 250[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)=3285(NH), 1739(C=O), 1724(C=O), 1
641(C=O)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.31(3H, s, COCH3), 2.91, 3.
12(2H, ABX system, JAB=17.2 Hz, JAX=4.4 Hz, JBX=4.
6 Hz, CH2), 3.71(3H, s, CO2CH3), 4.96(1H, q,JAX=4.
4 Hz, JBX=4.6 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H)
チルエステル(8)及び２−（５−メチルー２−フェニル
ー４−オキサゾリル）酢酸メチルエステル(7)混合物の
合成とケトカルボン酸メチルエステル(8)の単離 攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸
197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナ
トリウム24.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応
液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.
2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアス
パラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応
液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢
酸を321.1g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタ
ノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反
応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカル
ボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であっ
た。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水14
00.0g・トルエン300ml・炭酸水素ナトリウム235.0g中に
濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液ロート
に移しトルエン層318.7g、水層2013.2gを得た。水層を
さらにトルエン200mlで抽出し、トルエン２次抽出層17
8.3gを得た。先に得られたトルエン層と合わせて水200m
lで洗浄、減圧濃縮しトルエン450mlを溜出させた。濃縮
液を5℃まで冷却し析出した結晶を濾過・トルエン洗浄
・減圧乾燥し、ケトカルボン酸メチルエステル(8)29.6g
を得た。収率34.2% mp 63-69℃ MS (APCI )m/z 250[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)=3285(NH), 1739(C=O), 1724(C=O), 1
641(C=O)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.31(3H, s, COCH3), 2.91, 3.
12(2H, ABX system, JAB=17.2 Hz, JAX=4.4 Hz, JBX=4.
6 Hz, CH2), 3.71(3H, s, CO2CH3), 4.96(1H, q,JAX=4.
4 Hz, JBX=4.6 Hz, CH), 7.4-7.9(5H, arom H)
【００５８】（実施例１３）
実施例１２の母液からの2-(5-メチル-2-フェニル-4-オ
キサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の単離 実施例12のケトカルボン酸メチルエステル分離母液にト
ルエン450ml、オキシ塩化リン30.0gを加え105℃で7時間
反応し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メ
チル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル
(7)84.1%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)1.8%であ
った。水300.0g、炭酸水素ナトリウム65.0g中にこの反
応液を20〜25℃で分散した。トルエン層を分液し90℃/3
Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)43.2gを得
た。収率48.6%
キサゾリル)酢酸メチルエステル(7)の単離 実施例12のケトカルボン酸メチルエステル分離母液にト
ルエン450ml、オキシ塩化リン30.0gを加え105℃で7時間
反応し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メ
チル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル
(7)84.1%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)1.8%であ
った。水300.0g、炭酸水素ナトリウム65.0g中にこの反
応液を20〜25℃で分散した。トルエン層を分液し90℃/3
Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)43.2gを得
た。収率48.6%
【００５９】（実施例１４）
N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)から2-(5-メチル-2-フ
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7) の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸
197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナ
トリウム24.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応
液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.
2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアス
パラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応
液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢
酸を321.0g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタ
ノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反
応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカル
ボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であっ
た。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水14
00.0g、トルエン300ml、炭酸水素ナトリウム235.0g中に
濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液しトル
エン層319.0gを得た。水層をさらにトルエン200mlで抽
出し、トルエン２次抽出層178.3gを得た。得られたトル
エン層を混合し、110℃まで昇温しトルエン40mlを溜出
させた。オキシ塩化リン60.0gを加え105℃で7時間反応
し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-
2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)91.
0%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)は未検出であっ
た。水350.0g・炭酸水素ナトリウム65.0g炭酸ナトリウ
ム43.0g中にこの反応液を20〜25℃で分散した。析出し
た無機塩を濾過しトルエン100mlで洗浄し、得られた濾
液を分液してトルエン層501.1gを得た。トルエン層を90
℃3Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フ
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)72.0gを
得た。収率81.0%
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7) の合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンに酢酸183.2g、無水酢酸
197.1g、N-ベンゾイルアスパラギン酸(1)91.2g、酢酸ナ
トリウム24.0gを入れ90〜100℃で４時間反応した。反応
液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物(3)29.
2%、アセチルアズラクトン化合物(4)46.1%、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)20.0%で原料のN-ベンゾイルアス
パラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。この反応
液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで濃縮し、酢酸・無水酢
酸を321.0g回収した。この濃縮液に98%硫酸185g、メタ
ノール420.0gを40〜60℃で加え、その後65℃で14時間反
応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はケトカル
ボン酸メチルエステル(8)63.3%、2-(5-メチル-2-フェニ
ル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)27.5%であっ
た。反応液を45℃/170Torr(22.61kPa)まで濃縮し、水14
00.0g、トルエン300ml、炭酸水素ナトリウム235.0g中に
濃縮液を20〜25℃で分散した。この分散液を分液しトル
エン層319.0gを得た。水層をさらにトルエン200mlで抽
出し、トルエン２次抽出層178.3gを得た。得られたトル
エン層を混合し、110℃まで昇温しトルエン40mlを溜出
させた。オキシ塩化リン60.0gを加え105℃で7時間反応
し、反応液をHPLC分析するとその面積比は2-(5-メチル-
2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)91.
0%、ケトカルボン酸メチルエステル(8)は未検出であっ
た。水350.0g・炭酸水素ナトリウム65.0g炭酸ナトリウ
ム43.0g中にこの反応液を20〜25℃で分散した。析出し
た無機塩を濾過しトルエン100mlで洗浄し、得られた濾
液を分液してトルエン層501.1gを得た。トルエン層を90
℃3Torr(0.399kPa)まで減圧濃縮し、2-(5-メチル-2-フ
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)72.0gを
得た。収率81.0%
【００６０】（実施例１５）
ケトカルボン酸化合物(9)からアセチルアズラクトン化
合物(4)の合成 酢酸15.0g、無水酢酸20.0gにp-トルエンスルホン酸0.1g
ケトカルボン酸7.1gを加え70℃で1.5時間反応した。反
応液をHPLC分析するとその面積はアセチルアズラクトン
化合物(4)94.9%、ケトカルボン酸化合物(9)1.2%であっ
た。反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで減圧濃縮し水5
0mlを加え析出した結晶を濾過・水洗・乾燥しアセチル
アズラクトン化合物(4)6.0gを得た。収率91.5%
合物(4)の合成 酢酸15.0g、無水酢酸20.0gにp-トルエンスルホン酸0.1g
ケトカルボン酸7.1gを加え70℃で1.5時間反応した。反
応液をHPLC分析するとその面積はアセチルアズラクトン
化合物(4)94.9%、ケトカルボン酸化合物(9)1.2%であっ
た。反応液を70℃/15Torr(1.995kPa)まで減圧濃縮し水5
0mlを加え析出した結晶を濾過・水洗・乾燥しアセチル
アズラクトン化合物(4)6.0gを得た。収率91.5%
【００６１】（実施例１６）
ラクトン化合物(3)から2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキ
サゾリル)酢酸(6)の合成 98%硫酸5.0gにラクトン化合物(3)5.0gを加え70℃で４時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は式
(6)の2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)
100%でラクトン化合物(3)は未検出であった。
サゾリル)酢酸(6)の合成 98%硫酸5.0gにラクトン化合物(3)5.0gを加え70℃で４時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比は式
(6)の2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)
100%でラクトン化合物(3)は未検出であった。
【００６２】（実施例１７）
アセチルアズラクトン化合物(4)から2-(5-メチル-2-フ
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成 98%硫酸5.0gにアセチルアズラクトン化合物(4)5.0gを加
え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとその
面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸
(6)100%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未検出であ
った。
ェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成 98%硫酸5.0gにアセチルアズラクトン化合物(4)5.0gを加
え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとその
面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸
(6)100%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未検出であ
った。
【００６３】（実施例１８）
ジアセチルアズラクトン化合物(5)から2-(5-メチル-2-
フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成 98%硫酸5.0gにジアセチルアズラクトン化合物(5)5.0gを
加え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとそ
の面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢
酸(6)100%でジアセチルアズラクトン化合物(5)は未検出
であった。
フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)の合成 98%硫酸5.0gにジアセチルアズラクトン化合物(5)5.0gを
加え120℃で3時間反応した。反応液をHPLC分析するとそ
の面積比は2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢
酸(6)100%でジアセチルアズラクトン化合物(5)は未検出
であった。
【００６４】（実施例１９）
アセチルアズラクトン化合物(4)からケトカルボン酸メ
チルエステル(8)の合成 メタノール10.0g、98%硫酸10.0gにアセチルアズラクト
ン化合物(4)5.0gを加え65℃で24時間反応した。反応液
をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエ
ステル(8)97.5%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未
検出であった。
チルエステル(8)の合成 メタノール10.0g、98%硫酸10.0gにアセチルアズラクト
ン化合物(4)5.0gを加え65℃で24時間反応した。反応液
をHPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸メチルエ
ステル(8)97.5%でアセチルアズラクトン化合物(4)は未
検出であった。
【００６５】（実施例２０）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.2g、無水酢酸
0.3g、トルエン1.2mlにN-メチルモルホリン0.05g、ジメ
チルアミノピリジン0.01gを加え、70℃で１時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はのラクトン化
合物(3)14.4%、アセチルアズラクトン化合物(4)22.0%、
ジアセチルアズラクトン化合物(5)27.7%であった。
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.2g、無水酢酸
0.3g、トルエン1.2mlにN-メチルモルホリン0.05g、ジメ
チルアミノピリジン0.01gを加え、70℃で１時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はのラクトン化
合物(3)14.4%、アセチルアズラクトン化合物(4)22.0%、
ジアセチルアズラクトン化合物(5)27.7%であった。
【００６６】（実施例２１）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.2
g、ジメチルアミノピリジン0.01gを加え、115℃で１時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラク
トン化合物(3)6.7%、アセチルアズラクトン化合物(4)3
0.6%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)47.3%であっ
た。
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.2
g、ジメチルアミノピリジン0.01gを加え、115℃で１時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラク
トン化合物(3)6.7%、アセチルアズラクトン化合物(4)3
0.6%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)47.3%であっ
た。
【００６７】（実施例２２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.3
g、2.3-ルチジン0.05gを加え、115℃で１時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合
物(3)3.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)27.2%、ジ
アセチルアズラクトン化合物(5)24.3%、N-ベンゾイルア
スパラギン酸無水物(2)38.8%であった。
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物0.1g、無水酢酸0.3
g、2.3-ルチジン0.05gを加え、115℃で１時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合
物(3)3.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)27.2%、ジ
アセチルアズラクトン化合物(5)24.3%、N-ベンゾイルア
スパラギン酸無水物(2)38.8%であった。
【００６８】（実施例２３）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.1g、無水酢酸
0.4g、ピリジン0.05gを加え、70℃で１時間反応した。
反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物
(3)2.5%、アセチルアズラクトン化合物(4)47.2%、ジア
セチルアズラクトン化合物(5)24.9%であった。
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)0.1g、無水酢酸
0.4g、ピリジン0.05gを加え、70℃で１時間反応した。
反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合物
(3)2.5%、アセチルアズラクトン化合物(4)47.2%、ジア
セチルアズラクトン化合物(5)24.9%であった。
【００６９】（実施例２４）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸4.5
g、酢酸4.3g、トリエチルアミン1.0gを加え、70℃で2時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラク
トン化合物(3)2.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)3
7.5%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)42.2%であっ
た。
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸4.5
g、酢酸4.3g、トリエチルアミン1.0gを加え、70℃で2時
間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積比はラク
トン化合物(3)2.0%、アセチルアズラクトン化合物(4)3
7.5%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)42.2%であっ
た。
【００７０】（実施例２５）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸2.0
g、トリエチルアミン0.4gを加え、90℃で2時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合
物(3)2.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)16.8%、ジ
アセチルアズラクトン化合物(5)35.2%であった。
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物1.0g、無水酢酸2.0
g、トリエチルアミン0.4gを加え、90℃で2時間反応し
た。反応液をHPLC分析するとその面積比はラクトン化合
物(3)2.8%、アセチルアズラクトン化合物(4)16.8%、ジ
アセチルアズラクトン化合物(5)35.2%であった。
【００７１】（実施例２６）
N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)からラクトン化
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)21.9g、無水酢酸
10.2g、酢酸ナトリウム6.0gにトルエン100mlを加え、95
℃で12時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積
比はラクトン化合物(3)45.0%、アセチルアズラクトン化
合物(4) 41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.1
%であった。反応液を90℃で35Torr(4.655kPa)まで濃縮
し、濃縮残液に室温で水50mlを加え析出した結晶を濾過
・水洗・減圧乾燥し式(3)(4)(5)の化合物の混合結晶19.
3gを得た。得られた結晶をHPLC分析するとその組成比は
ラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラクトン化合物
(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)13.0%であ
った。収率87.1%
合物(3)、アセチルアズラクトン化合物(4)、ジアセチル
アズラクトン化合物(5)を含む混合物の合成 N-ベンゾイルアスパラギン酸無水物(2)21.9g、無水酢酸
10.2g、酢酸ナトリウム6.0gにトルエン100mlを加え、95
℃で12時間反応した。反応液をHPLC分析するとその面積
比はラクトン化合物(3)45.0%、アセチルアズラクトン化
合物(4) 41.9%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)12.1
%であった。反応液を90℃で35Torr(4.655kPa)まで濃縮
し、濃縮残液に室温で水50mlを加え析出した結晶を濾過
・水洗・減圧乾燥し式(3)(4)(5)の化合物の混合結晶19.
3gを得た。得られた結晶をHPLC分析するとその組成比は
ラクトン化合物(3)35.2%、アセチルアズラクトン化合物
(4)51.8%、ジアセチルアズラクトン化合物(5)13.0%であ
った。収率87.1%
【００７２】（実施例２７）
ラクトン(3)からケトカルボン酸化合物(9)の合成
10%NaOH水溶液5mlに ラクトン化合物(3)0.1gを加え60℃
で１時間反応した。反応液に濃硫酸1.5gを加え反応液を
HPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸化合物(9)1
00%であった。
で１時間反応した。反応液に濃硫酸1.5gを加え反応液を
HPLC分析するとその面積比はケトカルボン酸化合物(9)1
00%であった。
【００７３】（実施例２８）
2-(5-メチルー2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)から2
-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエ
ステル(7)の合成 2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0
g、メタノール200g、硫酸1.0gを加え65〜68℃で３時間
反応した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮し
た。水50g、炭酸水素ナトリウム1.7g、トルエン200ml中
に濃縮液を室温で分散し、トルエン層を分液した。トル
エン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し2-(5-メチル-
2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)44.
7gを得た。収率93.3%
-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエ
ステル(7)の合成 2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0
g、メタノール200g、硫酸1.0gを加え65〜68℃で３時間
反応した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮し
た。水50g、炭酸水素ナトリウム1.7g、トルエン200ml中
に濃縮液を室温で分散し、トルエン層を分液した。トル
エン層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し2-(5-メチル-
2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエステル(7)44.
7gを得た。収率93.3%
【００７４】（実施例２９）
2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)から2
-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエ
ステル(7)の合成 2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0
g、10%HCl-メタノール220gを加え65〜68℃で３時間反応
した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮した。水
50g、トルエン200ml中に濃縮液を室温で分散し、トルエ
ン層を分液した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸
メチルエステル(7)45.6gを得た。収率95.3%
-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸メチルエ
ステル(7)の合成 2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸(6)45.0
g、10%HCl-メタノール220gを加え65〜68℃で３時間反応
した。反応後、40℃15Torr(1.995kPa)まで濃縮した。水
50g、トルエン200ml中に濃縮液を室温で分散し、トルエ
ン層を分液した。トルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮し2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)酢酸
メチルエステル(7)45.6gを得た。収率95.3%
【００７５】（実施例３０）
L-アスパラギン酸からN-(4-メチルフェニル)アスパラギ
ン酸の合成 L-アスパラギン酸26.6gを水128gに分散した。このスラ
リー液を攪拌しながら、20〜30℃で48％水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下し、系内のｐＨを9.5〜10.0に調整し
た。この溶液を攪拌しながら、p-トルオイルクロライド
30.9gを20〜30℃で、系内のｐＨを9.5〜10.5に保ちなが
ら３時間かけて加えた。系内のｐＨを9.5〜10.5に保ち
ながら20〜30℃で１時間攪拌後、40〜45℃で12wt%塩酸
水溶液（122.5g）に反応液を分散させた。スラリー液を
20〜25℃に冷却し、濾過後、結晶を水100gで洗浄した。
得られた結晶を乾燥し、N-(4-メチルフェニル)アスパラ
ギン酸46.6gを得た。収率93%
ン酸の合成 L-アスパラギン酸26.6gを水128gに分散した。このスラ
リー液を攪拌しながら、20〜30℃で48％水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下し、系内のｐＨを9.5〜10.0に調整し
た。この溶液を攪拌しながら、p-トルオイルクロライド
30.9gを20〜30℃で、系内のｐＨを9.5〜10.5に保ちなが
ら３時間かけて加えた。系内のｐＨを9.5〜10.5に保ち
ながら20〜30℃で１時間攪拌後、40〜45℃で12wt%塩酸
水溶液（122.5g）に反応液を分散させた。スラリー液を
20〜25℃に冷却し、濾過後、結晶を水100gで洗浄した。
得られた結晶を乾燥し、N-(4-メチルフェニル)アスパラ
ギン酸46.6gを得た。収率93%
【００７６】（実施例３１）
N-(4-メチルフェニル)アスパラギン酸(1)から2-[2-(4-
メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエ
ステルの合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン50ml、無水酢
酸10.2g、N-(4-トルオイル)アスパラギン酸12.6g、酢酸
ナトリウム3.0gを入れ90〜100℃で４時間反応させた。
反応液を HPLC分析するとその面積比はラクトン化合物2
4.0%、アセチルアズラクトン化合物52.9%、ジアセチル
アズラクトン化合物10.0%で原料のN-(4-メチルフェニ
ル)アスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。
この反応液を80℃35Torr(5.655kPa)まで濃縮し、濃縮残
液に98%硫酸11.1gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で
３時間反応させた。反応液を HPLC分析すると2-[2-(4-
メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸を90.5％
含有していた。反応液を50℃に冷却し、メタノール46.0
gを加え65〜68℃で３時間反応させた。反応液を HPLC分
析するとその面積比は2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチ
ルオキサゾリル]酢酸メチルエステル90.0％、2-[2-(4-
メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸5.1％であ
った。このエステル化反応液を60℃で50Torr(6.65kPa)
まで濃縮した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエ
ン22ml、水55ml、炭酸水素ナトリウム15.7gを入れ攪拌
下、10〜15℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下
後、内容液を分液ロートに移して分液しトルエン抽出層
35.7gを得た。トルエン抽出層を80℃、5Torr(0.655kPa)
まで濃縮し、2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサ
ゾリル]酢酸メチルエステル8.7gを得た。収率71.0% mp 62-63℃ MS (APCI )m/z 246[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)=1737(C=O), 1653(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 2.38(3H,
s, CH3),3.57(2H, s, CH3),3.73(3H, s, CH3), 7.22(2
H, d, J=8.1Hz, arom H),7.86(2H, d, J=8.1Hz, arom
H)
メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸メチルエ
ステルの合成 攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエン50ml、無水酢
酸10.2g、N-(4-トルオイル)アスパラギン酸12.6g、酢酸
ナトリウム3.0gを入れ90〜100℃で４時間反応させた。
反応液を HPLC分析するとその面積比はラクトン化合物2
4.0%、アセチルアズラクトン化合物52.9%、ジアセチル
アズラクトン化合物10.0%で原料のN-(4-メチルフェニ
ル)アスパラギン酸は0.1%以下で反応は終了していた。
この反応液を80℃35Torr(5.655kPa)まで濃縮し、濃縮残
液に98%硫酸11.1gを70〜110℃で滴下し、その後125℃で
３時間反応させた。反応液を HPLC分析すると2-[2-(4-
メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸を90.5％
含有していた。反応液を50℃に冷却し、メタノール46.0
gを加え65〜68℃で３時間反応させた。反応液を HPLC分
析するとその面積比は2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチ
ルオキサゾリル]酢酸メチルエステル90.0％、2-[2-(4-
メチルフェニル)-4-メチルオキサゾリル]酢酸5.1％であ
った。このエステル化反応液を60℃で50Torr(6.65kPa)
まで濃縮した。攪拌機付1000ml四つ口コルベンにトルエ
ン22ml、水55ml、炭酸水素ナトリウム15.7gを入れ攪拌
下、10〜15℃で上記エステル化濃縮液を滴下した。滴下
後、内容液を分液ロートに移して分液しトルエン抽出層
35.7gを得た。トルエン抽出層を80℃、5Torr(0.655kPa)
まで濃縮し、2-[2-(4-メチルフェニル)-4-メチルオキサ
ゾリル]酢酸メチルエステル8.7gを得た。収率71.0% mp 62-63℃ MS (APCI )m/z 246[M+H] IR(KBr) ν(cm-1)=1737(C=O), 1653(C=N)1 H-NMR(CDCl3, ppm) δ=2.35(3H, s, CH3), 2.38(3H,
s, CH3),3.57(2H, s, CH3),3.73(3H, s, CH3), 7.22(2
H, d, J=8.1Hz, arom H),7.86(2H, d, J=8.1Hz, arom
H)
【００７７】（比較例１）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)か
らケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成（特開2000-
143643の追試） N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)1.
0g、無水酢酸1.6g、トルエン4.5g、N-メチルモルホリン
20mgにジメチルアミノピリジン5mgを加え55〜60℃で4時
間反応した。反応液はタール様でHPLC分析すると未反応
N-ベンジルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)が面
積比33%で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検
出されなかった。
らケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成（特開2000-
143643の追試） N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)1.
0g、無水酢酸1.6g、トルエン4.5g、N-メチルモルホリン
20mgにジメチルアミノピリジン5mgを加え55〜60℃で4時
間反応した。反応液はタール様でHPLC分析すると未反応
N-ベンジルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)が面
積比33%で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検
出されなかった。
【００７８】（比較例２）
N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)か
らケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成（organic s
yntheses coll.,vol.4 参考） N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)0.
4g、無水酢酸1.0g、ピリジン0.7gを加え100℃で6時間反
応した。反応液はタール様でHPLC分析すると未反応N-ベ
ンジルアスパラギン酸モノメチルエステルが面積比23.2
%(10)で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検出
されなかった。
らケトカルボン酸メチルエステル(8)の合成（organic s
yntheses coll.,vol.4 参考） N-ベンゾイルアスパラギン酸モノメチルエステル(10)0.
4g、無水酢酸1.0g、ピリジン0.7gを加え100℃で6時間反
応した。反応液はタール様でHPLC分析すると未反応N-ベ
ンジルアスパラギン酸モノメチルエステルが面積比23.2
%(10)で目的のケトカルボン酸メチルエステル(8)は検出
されなかった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AA02 AB01 AC02 AD01
AE03 AF01 BA03 BA04 BA08
BA13 BB01 BB06 BC01 DA03
DA05 DB06 DC01
4H039 CA42 CD90
Claims (55)
- 【請求項１】 化学式（１） 【化１】 で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸（た
だし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、
Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を無
水酢酸と反応させることにより、化学式（２） 【化２】 で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水
物（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであっても
よく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表
す）を製造し、該Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン
酸無水物を塩基存在下に無水酢酸と反応させることによ
り、化学式（３） 【化３】 で表されるラクトン化合物、化学式（４） 【化４】 で表されるアセチルアズラクトン化合物、化学式（５） 【化５】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる
少なくとも１種の新規なラクトン化合物類を製造し、該
ラクトン化合物類の少なくとも１種を酸性化合物で処理
することにより、化学式（６） 【化６】 で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸を製造し、該２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸をエステル化すること
を特徴とする化学式（７） 【化７】 で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）
の製造方法。 - 【請求項２】 前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリ
ジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、
２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジ
ン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ル
チジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォ
リン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムからなる群より
選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項
１記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサ
ゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３】 前記塩基が酢酸ナトリウムであることを
特徴とする請求項２記載の２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項４】 前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン
交換樹脂、オキシ塩化リン、塩化チオニルからなる群よ
り選ばれるの少なくとも１種であることを特徴とする請
求項１、２および３記載の２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項５】 前記酸性化合物が、濃硫酸であることを
特徴とする請求項４記載の２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項６】 ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、
クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、
ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１
種を溶媒として用いることを特徴とする請求項１から５
記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾ
リル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項７】 前記溶媒がトルエンであることを特徴と
する請求項６記載の２−（５−メチル−２−アリール−
４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項８】 化学式（２）で表される 【化８】 Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水物（ただ
し、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａ
ｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を塩基
存在下に無水酢酸と反応させて、化学式（３） 【化９】 で表されるラクトン化合物、化学式（４） 【化１０】 で表されるアセチルアズラクトン化合物、化学式（５） 【化１１】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物から選ばれる
少なくとも１種を製造することを特徴とする新規ラクト
ン化合物類の製造方法。 - 【請求項９】 前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリ
ジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、
２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジ
ン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ル
チジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォ
リン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムからなる群より
選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項
８記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。 - 【請求項１０】 前記塩基が酢酸ナトリウムであること
を特徴とする請求項９記載の新規ラクトン化合物類の製
造方法。 - 【請求項１１】 ベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくと
も１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項８、
９および１０記載の新規ラクトン化合物類の製造方法。 - 【請求項１２】 前記溶媒がトルエンであることを特徴
とする請求項１１記載の新規ラクトン化合物類の製造方
法。 - 【請求項１３】 化学式（３） 【化１２】 で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは
無置換アリールを表す）、化学式（４） 【化１３】 で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５） 【化１４】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換
アリールまたは無置換アリールを表す）から選ばれる少
なくとも１種の新規なラクトン化合物類を酸性化合物で
処理することを特徴とする化学式（６） 【化１５】 で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸の製造方法。 - 【請求項１４】 前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオ
ン交換樹脂、オキシ塩化リン、塩化チオニルからなる群
より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請
求項１３記載の２−（５−メチル−２−アリール−４−
オキサゾリル）酢酸の製造方法。 - 【請求項１５】 前記酸性化合物が、濃硫酸であること
を特徴とする請求項１４記載の２−（５−メチル−２−
アリール−４−オキサゾリル）酢酸の製造方法。 - 【請求項１６】 ベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくと
も１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項１
３、１４および１５記載の２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸の製造方法。 - 【請求項１７】 前記溶媒がトルエンであることを特徴
とする請求項１６記載の２−（５−メチル−２−アリー
ル−４−オキサゾリル）酢酸の製造方法。 - 【請求項１８】 化学式（３） 【化１６】 （Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）で
表される新規なラクトン化合物。 - 【請求項１９】 化学式（４） 【化１７】 （Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）で
表される新規なアセチルアズラクトン化合物。 - 【請求項２０】 化学式（５） 【化１８】 （Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）で
表される新規なジアセチルアズラクトン化合物。 - 【請求項２１】 化学式（３） 【化１９】 で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは
無置換アリールを表す）を酸性化合物の存在下に低級ア
ルコールと反応させることを特徴とする化学式（７） 【化２０】 で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）
の製造方法。 - 【請求項２２】 前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオ
ン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも１種であ
ることを特徴とする請求項２１記載の２−（５−メチル
−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製
造方法。 - 【請求項２３】 前記酸性化合物が濃硫酸であることを
特徴とする請求項２２記載の２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項２４】 ベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくと
も１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項２
１、２２および２３記載の２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項２５】 前記溶媒がトルエンであることを特徴
とする請求項２４記載の２−（５−メチル−２−アリー
ル−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項２６】 化学式（４） 【化２１】 で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリールを表す）、または化学式
（５） 【化２２】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換
アリールまたは無置換アリールを表す）のいずれかを、
酸性化合物の存在下に低級アルコールと反応させること
により、化学式（８） 【化２３】 で表されるケトカルボン酸エステル（ただし、Ｌ体、Ｄ
体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリ
ールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表
す）を製造し、該ケトカルボン酸エステルを脱水条件下
に環化することを特徴とする化学式（７） 【化２４】 で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項２７】 前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオ
ン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも１種であ
ることを特徴とする請求項２６記載の２−（５−メチル
−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製
造方法。 - 【請求項２８】 前記酸性化合物が濃硫酸であることを
特徴とする請求項２７記載の２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項２９】 ベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくと
も１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項２
６、２７および２８記載の２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３０】 前記溶媒がトルエンであることを特徴
とする請求項２９記載の２−（５−メチル−２−アリー
ル−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３１】 化学式（３） 【化２５】 で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは
無置換アリールを表す）、化学式（４） 【化２６】 で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５） 【化２７】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換
アリールまたは無置換アリールを表す）から選ばれる少
なくとも１種の新規なラクトン化合物類を、酸性化合物
の存在下に低級アルコールと反応させることにより、化
学式（７） 【化２８】 で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸エステル（Ｒは低級アルキル基を表す）
と化学式（８） 【化２９】 で表されるケトカルボン酸エステル（Ｒは低級アルキル
基を表す）の混合物を製造し、該混合物に含まれるケト
カルボン酸エステルを脱水条件下に環化することを特徴
とする２−（５−メチル−２−アリール−４−オキサゾ
リル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３２】 前記酸性化合物が、濃硫酸、塩酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオ
ン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも１種であ
ることを特徴とする請求項３１記載の２−（５−メチル
−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製
造方法。 - 【請求項３３】 前記酸性化合物が濃硫酸であることを
特徴とする請求項３２記載の２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３４】 ベンゼン、トルエン、エチルベンゼ
ン、クメン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくと
も１種を溶媒として用いることを特徴とする請求項３
１、３２および３３記載の２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３５】 前記溶媒がトルエンであることを特徴
とする請求項３４記載の ２−（５−メチル−２−アリ
ール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３６】 化学式（３） 【化３０】 で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは
無置換アリールを表す）、化学式（４） 【化３１】 で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５） 【化３２】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換
アリールまたは無置換アリールを表す）の少なくとも１
種の新規なラクトン化合物類を加水分解することによ
り、化学式（９） 【化３３】 で表されるケトカルボン酸化合物（ただし、Ｌ体、Ｄ
体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリ
ールまたは無置換アリールを表す）を製造し、該ケトカ
ルボン酸化合物をエステル化することにより、化学式
（８） 【化３４】 で表されるケトカルボン酸エステル（Ｒは低級アルキル
基を表す）を製造し、該ケトカルボン酸エステルを脱水
条件下に環化することを特徴とする化学式（７） 【化３５】 で表される２−（５−メチル−２−アリール−４−オキ
サゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項３７】 前記加水分解を塩基性下でおこなうこ
とを特徴とする請求項３６記載の２−（５−メチル−２
−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方
法。 - 【請求項３８】 前記加水分解を水酸化ナトリウム水溶
液中で行うことを特徴とする請求項３７記載の２−（５
−メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エス
テルの製造方法。 - 【請求項３９】 前記エステル化を濃硫酸、塩酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イオン
交換樹脂からなる群より選ばれるの少なくとも１種の酸
性化合物存在下に低級アルコールを用いて行うことを特
徴とする請求項３６、３７および３８記載の２−（５−
メチル−２−アリール−４−オキサゾリル）酢酸エステ
ルの製造方法。 - 【請求項４０】 前記酸性化合物が濃硫酸であることを
特徴とする請求項３９記載の２−（５−メチル−２−ア
リール−４−オキサゾリル）酢酸エステルの製造方法。 - 【請求項４１】 化学式（３） 【化３６】 で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは
無置換アリールを表す）、化学式（４） 【化３７】 で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリールを表す）、化学式（５） 【化３８】 で表されるジアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換
アリールまたは無置換アリールを表す）の少なくとも１
種の新規なラクトン化合物類を加水分解することを特徴
とする化学式（９） 【化３９】 で表されるケトカルボン酸化合物（ただし、Ｌ体、Ｄ
体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリ
ールまたは無置換アリールを表す）の製造方法。 - 【請求項４２】 化学式（９） 【化４０】 で表されるケトカルボン酸化合物（ただし、Ｌ体、Ｄ
体、ラセミ体のいずれであってもよく、Ａｒは置換アリ
ールまたは無置換アリールを表す）を酸性条件下に脱水
・環化するすることからなる化学式（４） 【化４１】 で表されるアセチルアズラクトン化合物の製造方法。 - 【請求項４３】 前記脱水・環化反応を濃硫酸、塩酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、強酸性イ
オン交換樹脂からなる群より選ばれる少なくとも１種の
酸性化合物の存在下で行うことを特徴とする請求項４２
記載のアセチルアズラクトン化合物の製造方法。 - 【請求項４４】 前記脱水・環化反応をｐ−トルエンス
ルホン酸存在下、トルエン溶媒中でおこなうことを特徴
とする請求項４３記載のアセチルアズラクトン化合物の
製造方法。 - 【請求項４５】 化学式（１） 【化４２】 で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸（た
だし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであってもよく、
Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表す）を無
水酢酸と反応させることにより、化学式（２） 【化４３】 で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸無水
物（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであっても
よく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリールを表
す）を製造し、該Ｎ−アリールカルボニルアスパラギン
酸無水物と低級アルコールを反応させることにより、化
学式（１０） 【化４４】 で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸モノ
エステル（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであ
ってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリー
ル、Ｒは低級アルキル基を表す）を製造し、該Ｎ−アリ
ールカルボニルアスパラギン酸モノエステルを塩基存在
下に無水酢酸と反応させることにより、化学式（１１） 【化４５】 で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ｒは低級アル
キル基を表す）を製造し、該アセチルアズラクトン化合
物を加水分解することにより、化学式（１２） 【化４６】 で表されるＮ−アリールカルボニル−α−アセチルアス
パラギン酸モノエステル（Ｒは低級アルキル基を表す）
を製造し、該Ｎ−アリールカルボニル−α−アセチルア
スパラギン酸モノエステルを酸性条件下に脱炭酸するこ
とを特徴とする化学式（３） 【化４７】 で表されるラクトン化合物および／または化学式（９） 【化４８】 で表されるケトカルボン酸化合物の製造方法。 - 【請求項４６】 前記塩基が、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピ
リジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、
２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジ
ン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ル
チジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォ
リン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムからなる群より
選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項
４５記載のラクトン化合物および／またはケトカルボン
酸化合物の製造方法。 - 【請求項４７】 前記塩基が酢酸ナトリウムであること
を特徴とする請求項４６記載のラクトン化合物および／
またはケトカルボン酸化合物の製造方法。 - 【請求項４８】 前記脱炭酸反応を酸の存在下で行うこ
とを特徴とする請求項４５、４６および４７記載のラク
トン化合物および／またはケトカルボン酸化合物の製造
方法。 - 【請求項４９】 前記脱炭酸反応を酢酸中で行うことを
特徴とする請求項４８記載のラクトン化合物および／ま
たはケトカルボン酸化合物の製造方法。 - 【請求項５０】 化学式（１０） 【化４９】 で表されるＮ−アリールカルボニルアスパラギン酸モノ
エステル（ただし、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体のいずれであ
ってもよく、Ａｒは置換アリールまたは無置換アリー
ル、Ｒは低級アルキル基を表す）を塩基存在下に無水酢
酸と反応させることを特徴とする化学式（１１） 【化５０】 で表されるアセチルアズラクトン化合物の製造方法。 - 【請求項５１】 化学式（１１） 【化５１】 で表されるアセチルアズラクトン化合物（Ａｒは置換ア
リールまたは無置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表
す）を加水分解することを特徴とする化学式（１２） 【化５２】 で表されるＮ−アリールカルボニル−α−アセチルアス
パラギン酸モノエステルの製造方法。 - 【請求項５２】 化学式（１２） 【化５３】 で表されるＮ−アリールカルボニル−α−アセチルアス
パラギン酸モノエステル（Ａｒは置換アリールまたは無
置換アリール、Ｒは低級アルキル基を表す）を酸性条件
下に脱炭酸することを特徴とする化学式（３） 【化５４】 で表されるラクトン化合物および／または化学式（９） 【化５５】 で表されるケトカルボン酸化合物の製造方法 - 【請求項５３】 化学式（３） 【化５６】 で表されるラクトン化合物（Ａｒは置換アリールまたは
無置換アリール）と、化学式（９） 【化５７】 で表されるケトカルボン酸化合物（Ａｒは置換アリール
または無置換アリール）の混合物を水性溶媒中で処理す
ることにより、化学式（３）で表されるラクトン化合物
を優先的に晶析させることからなる両化合物の分離方
法。 - 【請求項５４】 化学式（１１） 【化５８】 （Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級
アルキル基を表す）で表される新規なアセチルアズラク
トン化合物。 - 【請求項５５】 化学式（１２） 【化５９】 （Ａｒは置換アリールまたは無置換アリール、Ｒは低級
アルキル基を表す）で表される新規なＮ−アリールカル
ボニル−α−アセチルアスパラギン酸モノエステル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002367558A JP4302974B2 (ja) | 2001-12-20 | 2002-12-19 | オキサゾール化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001387297 | 2001-12-20 | ||
| JP2001-387297 | 2001-12-20 | ||
| JP2002367558A JP4302974B2 (ja) | 2001-12-20 | 2002-12-19 | オキサゾール化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003246781A true JP2003246781A (ja) | 2003-09-02 |
| JP4302974B2 JP4302974B2 (ja) | 2009-07-29 |
Family
ID=28676911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002367558A Expired - Fee Related JP4302974B2 (ja) | 2001-12-20 | 2002-12-19 | オキサゾール化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4302974B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005132772A (ja) * | 2003-10-30 | 2005-05-26 | New Japan Chem Co Ltd | ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物の製造方法 |
-
2002
- 2002-12-19 JP JP2002367558A patent/JP4302974B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005132772A (ja) * | 2003-10-30 | 2005-05-26 | New Japan Chem Co Ltd | ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物の製造方法 |
| JP4622233B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2011-02-02 | 新日本理化株式会社 | ジフェニルスルホンテトラカルボン酸二無水物の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4302974B2 (ja) | 2009-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9771317B2 (en) | Process for preparing lacosamide and related compounds | |
| RU2711358C1 (ru) | Простой способ получения авибактама | |
| GB2300858A (en) | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine from N-acyl-3,4-dihydroxyphenylalanine & 4-carboxy-5-(3,4-dihydroxyphenyl)-oxazoline derivatives | |
| CN112645833A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法 | |
| JPS584785A (ja) | イソソルバイド−２−ニトレ−トの製造方法 | |
| JPS6151578B2 (ja) | ||
| JP4302974B2 (ja) | オキサゾール化合物の製造方法 | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| JPH06340622A (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP5704763B2 (ja) | トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造 | |
| KR100413172B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체의 제조방법 | |
| KR101881918B1 (ko) | 아실설폰아마이드 유도체의 새로운 제조방법 | |
| EP1300391A1 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
| JP3216673B2 (ja) | ３−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法 | |
| KR860000848B1 (ko) | 소염진통 작용을 갖는 아릴알칸산 유도체의 프탈리딜에스테르 제조방법 | |
| US2517588A (en) | Process for manufacture of penaldic acids and their derivatives | |
| JPH0124782B2 (ja) | ||
| JP2918136B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸化合物 | |
| JP5137576B2 (ja) | １，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸のスルホン化法 | |
| JP2002047263A (ja) | ２−アミノ−ω−シアノアルカン酸誘導体、およびその製造方法 | |
| JPS6051460B2 (ja) | 炭酸エステル類、その製造方法およびその用途 | |
| JP2001302611A (ja) | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 | |
| JPS5826748B2 (ja) | アミノフェニルケテンメルカプタ−ルｓ−オキシド誘導体 | |
| JPH1135533A (ja) | シス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050801 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090114 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090120 |
|
| RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20090303 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090316 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090304 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090414 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090423 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4302974 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120501 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130501 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |