TWI797082B - 新穎二苯甲烷保護劑 - Google Patents
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Abstract
Description
本發明係關於一種作為羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基、巰基等之保護劑而有用之新穎二苯甲烷化合物。
於肽合成或各種化合物之合成時,必需對羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或巰基等官能基進行保護而反應。作為此種保護基,期望可藉由簡單之方法進行保護,且可於溫和之條件下脫離。例如,作為羧基之保護基,已知有苄酯(Bn)、第三丁酯等。又,最近報告有苄醇系化合物或二苯甲烷系化合物作為保護基而有用(專利文獻1、2)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2012/029794號說明書 [專利文獻2]國際公開第2010/113939號說明書
[發明所欲解決之問題] 然而,官能基經先前之保護基保護之化合物存在容易析出之缺點。尤其於肽合成中,由於亦不溶於有機溶劑中,故而反應後之化合物之分離、純化常變得困難。該分離、純化之困難性於縮合反應連續進行之肽合成中為大問題。 因此,本發明之課題在於提供一種藉由使官能基經保護之化合物不會固體化或不溶化而溶解於有機溶劑中,而使反應後之分離、純化變得容易之保護劑。 [解決問題之技術手段] 因此,本發明者對二苯甲烷化合物之取代基進行了各種研究,結果開發出了於二苯甲烷化合物之苯環上經由氧伸烷基而於末端經三烷基矽烷氧基取代之化合物。本發明者發現,使用該二苯甲烷化合物保護了官能基之化合物於有機溶劑中不易析出,且藉由液-液相分離之操作而容易進行分離純化,該化合物作為保護劑而有用,從而完成了本發明。 即,本發明係提供以下之[1]~[9]。 [1]一種二苯甲烷化合物,其係由通式(1)表示: [化1](式中,Y表示-OR19
(此處,R19
表示氫原子或活性酯型保護基)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、與亞甲基成為一體之肟、或與亞甲基成為一體之羰基,R1
~R10
中之至少1個表示式(2)所表示之基, [化2]其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基; R11
表示碳數1~16之直鏈或分支鏈之伸烷基; X表示O或CONR21
(此處,R21
表示氫原子或碳數1~4之烷基); A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示之基, [化3](此處,R12
、R13
及R14
相同或不同,表示碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基;R15
表示單鍵或碳數1~3之直鏈或分支鏈之伸烷基,R16
、R17
及R18
分別表示碳數1~3之直鏈或分支鏈之伸烷基))。 [2]如[1]記載之二苯甲烷化合物,其中Y為-OR19
(此處,R19
表示氫原子)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、與亞甲基成為一體之肟或與亞甲基成為一體之羰基。 [3]如[1]記載之二苯甲烷化合物,其中Y為-OR19
(此處,R19
表示氫原子或活性酯型保護基)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、或與亞甲基成為一體之肟。 [4]如[1]記載之二苯甲烷化合物,其中Y為-OR19
(此處,R19
表示氫原子)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、或與亞甲基成為一體之肟。 [5]如[1]至[4]中任一項記載之二苯甲烷化合物,其中R1
~R5
中之至少1個及R6
~R10
中之至少1個為式(2)所表示之基,其餘為氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基。 [6]如[1]至[5]中任一項記載之二苯甲烷化合物,其中R11
為碳數2~16之直鏈或分支鏈之伸烷基。 [7]如[1]至[6]中任一項記載之二苯甲烷化合物,其中R11
為碳數6~16之直鏈或分支鏈之伸烷基。 [8]如[1]至[7]中任一項記載之二苯甲烷化合物,其中R15
為單鍵或亞甲基,R16
、R17
及R18
為亞甲基。 [9]一種羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或巰基之保護劑,其包含如[1]至[8]中任一項記載之二苯甲烷化合物。 [發明之效果] 使用本發明之二苯甲烷化合物(1)保護了官能基之化合物容易成為液狀,且於溶劑中之溶解性提昇,故而縮合反應後之分離、純化容易。 於醫藥、農藥等各種化學物質之製造步驟中,於原料或中間物之不溶化、固化成為障礙之情形時,藉由使本發明之二苯甲烷化合物(1)結合於原料或中間物化合物,可使其等之液狀性、溶解性提高,從而解決其等之問題。
通式(1)所表示之本發明之二苯甲烷化合物於以下方面具有特徵:R1
~R10
之至少1個具有式(2)之結構。藉由具有該結構,使用該二苯甲烷化合物(1)進行了保護之化合物容易成為液狀,且於溶劑中之溶解性明顯提高。 通式(1)中,Y表示-OR19
(此處,R19
表示氫原子或活性酯型保護基)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、疊氮基、鹵素原子、與亞甲基成為一體之肟、或與亞甲基成為一體之羰基。此處,作為鹵素原子,可列舉氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。又,與亞甲基成為一體之羰基係作為胺基之保護基而有用。 作為活性酯型保護基,可列舉活性酯型羰基、活性酯型磺醯基。作為活性酯型羰基,可列舉羰氧基丁二醯亞胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等,更佳為可列舉羰氧基丁二醯亞胺等。 作為活性酯型磺醯基,可列舉烷基磺醯基、芳基磺醯基等,更佳為可列舉C1
-C6
烷基磺醯基、對甲苯磺醯基等。 作為Y,較佳為-OR19
(此處,R19
表示氫原子)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、或鹵素原子。 本發明之二苯甲烷化合物係R1
~R10
中至少1個表示式(2)所表示之基,就導入有保護基之化合物之溶解性、及保護基之脫離性之方面而言,較佳為其中1~4個為式(2)所表示之基,進而佳為其中2~4個為式(2)所表示之基,進而更佳為其中2~3個為式(2)所表示之基。又,更佳為R1
~R5
中至少1個及R6
~R10
中至少1個為式(2)所表示之基之情形。 其餘為氫原子、鹵素原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基。此處,作為R1
~R10
所表示之其餘鹵素原子,可列舉氟原子、氯原子、溴原子,其中較佳為氯原子。作為其餘碳數1~4之烷氧基,可列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等,其中進而較佳為甲氧基、乙氧基。又,作為碳數1~4之烷基,可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等,其中更佳為甲基、乙基。 R11
表示碳數1~16之直鏈或分支鏈之伸烷基。該伸烷基中,較佳為碳數2~16之直鏈或分支鏈之伸烷基,更佳為碳數4~16之直鏈或分支鏈之伸烷基,進而較佳為碳數6~16之直鏈或分支鏈之伸烷基,進而更佳為碳數8~14之直鏈或分支鏈之伸烷基。作為該伸烷基之具體例,可列舉:亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基、十一亞甲基、十二亞甲基、十四亞甲基等。 X表示O或CONR21
。 此處,R21
表示氫原子或碳數1~4之烷基,較佳為氫原子。 A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示之基。R12
、R13
及R14
相同或不同,表示碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基。此處,作為碳數1~6之烷基,可列舉:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。其中,更佳為碳數1~4之烷基,進而較佳為甲基、第三丁基、異丙基。 作為可具有取代基之芳基,可列舉碳數6~10之芳基,具體可列舉可經碳數1~3之烷基取代之苯基、萘基等。其中,進而較佳為苯基。 R15
表示單鍵或碳數1~3之直鏈或分支鏈之伸烷基。作為碳數1~3之直鏈或分支鏈之伸烷基,可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基,其中尤佳為單鍵。 R16
、R17
及R18
分別表示碳數1~3之直鏈或分支鏈之伸烷基。作為碳數1~3之直鏈或分支鏈之伸烷基,可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基,尤佳為亞甲基。 更佳為以下化合物:於通式(1)中,Y為-OR19
(此處,R19
表示氫原子)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、或鹵素原子;R1
~R5
中至少1個、較佳為1~3個為式(2)所表示之基,R6
~R10
中至少1個、較佳為1~3個為式(2)所表示之基,其餘為氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基;R11
為碳數2~16之直鏈或分支鏈之伸烷基;R15
為單鍵或亞甲基;R16
、R17
及R18
為亞甲基。 又,更佳為以下化合物:於通式(1)中,R11
為碳數6~16之直鏈或分支鏈之烷基;X為O或CONH;A為式(3)或(13)所表示之基;R12
、R13
及R14
相同或不同,為碳數1~4之烷基;R15
為單鍵;R16
、R17
及R18
為亞甲基。 此處,將鍵結有式(2)所表示之基之狀態之較佳具體例示於以下。 [化4](式中,R3b
及R8b
表示氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基,Y、A、X及R11
係與上述相同)。 若列舉本發明之二苯甲烷化合物(1)之具體例,則可列舉以下之(a)~(e)。(a)~(e)中,Y表示-OR19
(此處,R19
表示氫原子)、-NHR20
(此處,R20
表示氫原子、碳數1~6之直鏈或分支鏈之烷基、或芳烷基)、或鹵素原子。 (a)TIPS2型-PP保護劑 [化5](式中,Ra
表示氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基)。 (b)TIPS2型-OO保護劑 [化6](式中,Ra
表示氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基)。 (c)TIPS3型-OPP保護劑 [化7](式中,Ra
表示氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基)。 (c)TIPS4型-PP保護劑 [化8](式中,Ra
表示氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基)。 (d)TIPS6型-PP保護劑 [化9](式中,Ra
表示氫原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基)。 (e)TIPS9型-OPP保護劑 [化10](式中,Ra
表示氫原子、碳數1~14之烷基或碳數1~4之烷氧基)。 (e)TBDPS2型-PP保護劑 [化11](式中,Ra
表示氫原子、碳數1~14之烷基或碳數1~4之烷氧基)。 本發明之二苯甲烷化合物(1)例如可依據以下之反應式進行製造。 [化12](式中,Hal表示鹵素原子,R1a
~R10a
中至少1個表示羥基,其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1~4之烷基或碳數1~4之烷氧基,B表示具有巰基之胺基酸、或具有巰基之胺基酸衍生物,Z表示具有-CONH-基之化合物,R1
~R10
、R20
、X及A係與上述相同)。 使矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與二苯基酮類(15)進行反應,獲得矽烷氧基化二苯基酮類(16),繼而將酮基轉變為羥基,繼而進行疊氮化而獲得疊氮化合物(18),將該疊氮基供於施陶丁格反應,藉此獲得二苯甲烷化合物(1b)。又,使具有羥基之二苯甲烷化合物(1a)與具有-CONH2
基之化合物進行反應,獲得化合物(17)。又,將具有羥基之二苯甲烷化合物(1a)鹵化,藉此獲得具有鹵素原子之二苯甲烷化合物(1c),繼而使其與R20
-NH2
所表示之胺進行反應,藉此獲得化合物(1f)。又,使具有羥基之二苯甲烷化合物(1a)與具有巰基之胺基酸或具有巰基之胺基酸衍生物進行反應,藉此獲得化合物(1d)。又,將酮化合物(16)肟化,藉此獲得肟化合物(1e)。 作為原料之矽烷氧基化烷基鹵化物(14)例如可藉由使鹵化醇與矽烷化劑於鹼之存在下進行反應而製造。作為式(14)中之鹵素原子,可列舉溴原子等。 作為上述反應所使用之矽烷化劑,可列舉:三異丙基氯矽烷(TIPSCl)、三異丙基溴矽烷、三異丙基碘矽烷、甲磺醯基三異丙基矽烷、三氟甲磺醯基三異丙基矽烷、對甲苯磺醯基三異丙基矽烷、第三丁基二苯基氯矽烷(TBDPSCl)、第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)等。 作為鹼,可列舉:TEA(Triethylamine,三乙胺)、DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine,N,N-二異丙基乙基胺)、DBU(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene,1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、DABCO(1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane,1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DMAP(4-dimethylaminopyridine,4-二甲基胺基吡啶)、LDA(Lithium diisopropylamide,二異丙胺基鋰)、NaOAc、MeONa、MeOK、雙(三甲基矽烷)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼;Na2
CO3
、NaHCO3
、NaH、NaNH2
、K2
CO3
、Cs2
CO3
等無機鹼。 作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;乙腈等腈類;二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類;二甲基亞碸等亞碸類;N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類;氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;或者其等之混合溶劑。 反應例如只要於0℃~100℃下進行1小時~24小時即可。 矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與二苯基酮類(15)之反應較佳為於鹼之存在下進行。 作為上述反應所使用之鹼,可列舉:TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、雙(三甲基矽烷)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼;Na2
CO3
、NaHCO3
、NaH、K2
CO3
、Cs2
CO3
等無機鹼。 作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;乙腈等腈類;DMF、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類;二甲基亞碸等亞碸類;N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類;氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;或者其等之混合溶劑。 反應例如只要於40℃~150℃下進行1小時~24小時即可。 作為將式(16)之化合物之酮基轉變為羥基之方法,可列舉使用還原劑進行還原之方法。 作為還原劑,可列舉:氫硼化鋰、氫硼化鈉、氫化鋁鋰、氫化鋁。作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;甲醇、乙醇等醇類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;或其等之混合溶劑。反應例如較佳為於0℃~90℃下進行1小時~24小時。 又,作為將式(1a)中之羥基加以疊氮化之方法,較佳為於鹼存在下與疊氮磷酸二苯酯或疊氮磷酸雙(對硝基苯基)酯進行反應之方法。 作為鹼,可列舉:DBU、DBN、TEA、DIPEA、DABCO等有機鹼。作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;或者其等之混合溶劑。反應例如只要於0℃~100℃下進行0.5小時~144小時即可。 作為將疊氮化合物(18)還原為胺化合物(1b)之方法,可列舉於水存在下與三苯基膦進行反應之施陶丁格反應、或催化還原,較佳為施陶丁格反應。 作為施陶丁格反應之溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;或者其等之混合溶劑。反應例如只要於20℃~100℃下進行1小時~24小時即可。 關於式(1a)之化合物與具有-CONH2
基之化合物之反應,較佳為於酸觸媒下與具有-CONH2
基之化合物進行反應之方法。 作為具有-CONH2
基或-OCONH2
基之化合物,可列舉:Fmoc-NH2
、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸異丙酯、AcNH2
、HCONH2
、Cbz-NH2
、CF3
CONH2
、Fmoc-胺基酸-NH2
等。作為酸觸媒,可列舉:三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸等酸。作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類;或者其等之混合溶劑。反應例如只要於20℃~150℃下進行0.5小時~48小時即可。 為了由式(1a)獲得(1c),例如可藉由使鹵化劑於鹼之存在下進行反應而製造。作為式(1c)中之鹵素原子,可列舉氯原子等。 作為鹵化劑,可列舉:亞硫醯氯、乙醯氯、乙醯溴、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/四氯化碳等。作為鹼,可列舉:吡啶、TEA、DBU、DBN、DIPEA、DABCO等有機鹼。 作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類;二甲基甲醯胺(DMF)或者其等之混合溶劑。反應例如只要於0℃~100℃下進行0.5小時~24小時即可。 關於式(1a)與具有巰基之胺基酸衍生物之反應,較佳為於酸觸媒下與具有巰基之胺基酸或具有巰基之胺基酸衍生物進行反應之方法。 作為具有巰基之胺基酸,可列舉:半胱胺酸(Cysteine)、高半胱胺酸(homocysteine)、巰基正纈胺酸(mercaptonorvaline)、巰基正白胺酸(mercaptonorleucine)等。作為具有巰基之胺基酸衍生物,可列舉:該等胺基酸之N末端經N-甲基化之化合物;及該等胺基酸之N末端經苄氧羰基(Cbz或Z)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苄基、烯丙基、烯丙氧基羰基(Aloc)、2-硝基苯磺醯基(Ns)、2,4-二硝基苯磺醯基(DNs)、4-硝基苯磺醯基(Nos)等保護之化合物;及胺基酸C末端經醯胺基、甲酯基、乙酯基、第三丁酯基、苄酯基、烯丙酯基等保護之化合物;及N末端與C末端兩者經該等保護基保護之化合物;及與該等對應之D-胺基酸化合物等。 作為酸觸媒,可列舉:三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、鹽酸、硫酸等酸。作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類;或者其等之混合溶劑。反應例如只要於20℃~150℃下進行0.5小時~24小時即可。 為了由式(1c)獲得(1f),例如可藉由於鹼之存在下與R20
-NH2
所表示之胺進行反應而製造。 作為鹼,可列舉二異丙胺、三乙胺等三級胺等。作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類;或者其等之混合溶劑。反應例如只要於0℃~100℃下進行0.5小時~24小時即可。 為了由式(16)獲得式(1e),可藉由於鹼存在下使羥胺之酸加成鹽與式(16)中之酮基進行反應而製造。作為羥胺之鹽加成體,可列舉:鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。 作為鹼,可列舉:TEA、吡啶、DIPEA、N,N-二甲基苯胺、DBU、DBN、DABCO等有機鹼;氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等無機鹼。 作為溶劑,可列舉:己烷、庚烷等烴類;二乙醚、二異丙醚、環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃、二㗁烷等醚類;氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類;甲苯、二甲苯等芳香族烴類;或者其等之混合溶劑。反應例如只要於20℃~120℃下進行1小時~96小時即可。 本發明之二苯甲烷化合物(1)可用作羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或巰基等官能基之保護劑。利用本發明之二苯甲烷化合物(1)保護了羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或巰基之化合物具有如下特徵:液狀性、對溶劑之溶解性較高。因此,使用本發明之二苯甲烷化合物(1)作為保護劑而保護了官能基之化合物可成為液狀,可藉由液-液相分離等操作而進行分離純化。又,使用本發明化合物而獲得之保護基可藉由酸或催化還原等而容易地脫離。 作為可利用本發明之二苯甲烷化合物(1)保護之化合物,只要為具有羧基、羥基、二醇基、胺基、醯胺基或巰基之化合物即可,例如可列舉:胺基酸、肽、糖化合物、蛋白質、核酸化合物、其他各種醫藥品化合物、農藥化合物、其他各種聚合物、樹枝狀聚合物化合物等。 使用本發明之二苯甲烷化合物(1)作為保護劑之肽之合成法例如為包括以下之步驟(1)~(4)的製造方法。 (1)使本發明之二苯甲烷化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或N-保護肽之C末端羧基進行縮合,獲得C末端經本發明之二苯甲烷化合物(1)保護之N-保護C保護胺基酸或N-保護C-保護肽。或者,使本發明之二苯甲烷化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或N-保護肽之C末端醯胺基進行反應,獲得C末端經本發明之二苯甲烷化合物(1)保護之N-保護C保護胺基酸或N-保護C-保護肽。 (2)將所獲得之N-保護C保護胺基酸或N-保護C-保護肽之N末端之保護基去除,獲得C-保護胺基酸或C-保護肽。 (3)使N保護胺基酸或N-保護肽與所獲得之C-保護胺基酸或C-保護肽之N末端縮合,獲得N-保護C-保護肽。 (4)將所獲得之N-保護C-保護肽之N末端之保護基及C末端之保護基去除,獲得目標肽。 [實施例] 繼而,列舉實施例對本發明詳細地進行說明,但本發明不受其任何限定。 實施例1 TIPS2-Dpm-NH2
之合成 [化13](以下,Br-(CH2
)11
-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O、TIPS2-Dpm-OH、TIPS2-Dpm-N3
、TIPS2-Dpm-NH2
係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)11
-OTIPS 9.81 g(24.1 mmol)、4,4'-二羥基二苯甲酮2.29 g(10.7 mmol)、碳酸鉀5.33 g(38.5 mmol)懸浮於DMF 3.2 mL中,加熱至85℃並攪拌2小時。將反應溶液過濾,利用庚烷150 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷71 mL,利用DMF 71 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷71 mL,利用1 N鹽酸71 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液71 mL進行1次分液洗淨,利用水71 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷71 mL,利用DMF 71 mL進行1次分液洗淨,利用乙腈71 mL進行1次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS2-Dpm-C=O 10.7 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.20-1.39 (m, 24H), 1.41-1.49 (m, 4H), 1.49-1.57 (m, 4H), 1.71-1.85 (m, 4H), 3.67 (t, 4H), 4.03 (t, 4H), 6.94 (d, 4H), 7.77 (d, 4H)13
C-NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 12.2 (6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.2-29.8 (12C), 33.2 (2C), 63.7 (2C), 68.4 (2C), 114.0 (4C), 130.7 (2C), 132.4 (4C), 162.6 (2C), 194.6 ESIMS MNa+ 889.8 (2)使TIPS2-Dpm-C=O 0.81 g(0.93 mmol)溶解於THF(無水)7.1 mL、甲醇0.36 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉42 mg(1.12 mmol)並攪拌1.5小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.89 mL而使反應停止,添加CPME 20.3 mL,利用1 N鹽酸6.1 mL進行1次洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液6.1 mL進行1次洗淨,利用水6.1 mL進行1次洗淨,將有機層於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣溶解於庚烷20.0 mL中,利用DMF 10.0 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷10.0 mL,利用乙腈10.0 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS2-Dpm-OH 0.81 g。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.23-1.54 (m, 32H), 1.57-1.71 (m, 4H), 1.79 (s, 1H), 3.68 (t, 8H), 5.61 (s, 1H), 6.84-6.89 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 4H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8 (6C), 18.7 (12C), 26.7 (2C), 26.8 (2C), 30.2-30.5 (12C), 33.9 (2C), 64.1 (2C), 68.3 (2C), 75.9, 114.9 (4C), 128.6 (4C), 137.8 (2C), 159.4 (2C) (3)將TIPS2-Dpm-OH 0.81 g(0.93 mmol)溶解於THF 18.7 mL中,添加疊氮磷酸二苯酯0.60 mL(2.80 mmol)、DBU 0.42 mL(2.80 mmol),並於室溫下攪拌4天。利用CPME 54.2 mL將反應溶液稀釋,利用5%碳酸氫鈉水溶液18.4 mL進行2次分液洗淨,利用20%食鹽水18.4 mL進行4次分液洗淨。將有機層於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷18.7 mL中,利用DMF 9.3 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行3次後,利用水9.3 mL進行一次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷10.7 mL,利用乙腈10.7 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS2-Dpm-N3
0.59 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.20-1.39 (m, 24H), 1.41-1.49 (m, 4H), 1.49-1.57 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 4H), 3.67 (t, 4H), 3.94 (t, 4H), 5.62 (s, 1H) 6.86 (d, 4H), 7.19 (d, 4H)13
C-NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 12.2 (6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.2-29.8 (12C), 33.2 (2C), 63.7 (2C), 67.9, 68.2 (2C), 114.7 (4C), 128.7 (4C), 131.9 (2C), 159.0 (2C) (4)使TIPS2-Dpm-N3
0.38 g(0.43 mmol)溶解於THF 2.8 mL中,添加三苯基膦0.34 g(1.23 mmol)與水0.31 mL(17.0 mmol),於60℃下攪拌6小時。將反應溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷4.2 mL中,利用DMF 4.2 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行2次後,於庚烷層中添加庚烷4.2 mL,利用50%含水乙腈4.2 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與50%含水乙腈之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷4.2 mL,利用乙腈4.2 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=17:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS2-Dpm-NH2
0.30 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.20-1.39 (m, 24H), 1.41-1.49 (m, 4H), 1.49-1.57 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.98 (s, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.91 (t, 4H), 5.12 (s, 1H) 6.80-6.84 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 4H)13
C-NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 12.2 (6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.5-29.8 (12C), 33.2 (2C), 58.6, 63.7 (2C), 68.1 (2C), 114.5 (4C), 128.0 (4C), 137.9 (2C), 158.2 (2C) 實施例2 TIPS2-Dpm-Cl之合成 [化14](以下,TIPS2-Dpm-Cl係表示式中之結構)。 (1)使TIPS2-Dpm-C=O 0.24 g(0.24 mmol)溶解於THF(無水)1.8 mL、甲醇90 μL之混合溶液中,添加氫硼化鈉11 mg(0.28 mmol)並攪拌3小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.2 mL而使反應停止,添加CPME 5.1 mL,利用1 N鹽酸1.5 mL進行2次洗淨,利用20%食鹽水1.5 mL進行1次洗淨。於有機層中添加無水硫酸鎂0.20 g,充分攪拌後進行過濾,將濾液於減壓下濃縮,獲得包含TIPS2-Dpm-OH之混合物。 (2)將前步驟中所獲得之混合物溶解於氯仿3.7 mL中,添加DMF 3.6 μL(0.05 mmol)、吡啶98 μL(1.22 mmol),冷卻至5℃後,添加亞硫醯氯81 μL(1.11 mmol),升溫至室溫並攪拌1小時。於反應溶液中添加庚烷12.2 mL,利用乙腈12.2 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷2.0 mL、CPME 0.6 mL,利用乙腈12.2 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷2.0 mL,利用乙腈12.2 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS2-Dpm-Cl 81 mg。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.23-1.38 (m, 28H), 1.39-1.48 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 4H), 3.63 (t, 4H), 3.68 (t, 4H), 6.02 (s, 1H), 6.76-6.82 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 4H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8 (6C), 18.7 (12C), 26.7 (2C), 26.8 (2C), 29.8-30.5 (12C), 33.9 (2C), 64.1 (2C), 65.1, 68.4 (2C), 115.0 (4C), 129.9 (4C), 134.4 (2C), 159.8 (2C) 實施例3 TIPS2-Dpm-OH(C8
)之合成 [化15](以下,Br-(CH2
)8
-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C8
)、TIPS2-Dpm-OH(C8
)係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)8
-OTIPS 1.51 g(4.13 mmol)、4,4'-二羥基二苯甲酮0.39 g(1.83 mmol)、碳酸鉀0.91 g(6.60 mmol)懸浮於DMF 12.2 mL中,加熱至85℃並攪拌2小時。將反應溶液過濾,利用庚烷25.7 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷12.2 mL,利用DMF 12.2 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷12.2 mL,利用1 N鹽酸12.2 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液12.2 mL進行1次分液洗淨,利用水12.2 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷12.2 mL,利用乙腈12.2 mL進行2次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=80:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS2-Dpm-C=O(C8
) 1.11 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.33-1.43 (m, 12H), 1.43-1.64 (m, 8H), 1.82 (quin., 4H), 3.68 (t, 4H), 4.03 (t, 4H), 6.94 (d, 4H), 7.77 (d, 4H) ESIMS MH+ 783.5 (2)使TIPS2-Dpm-C=O(C8
) 0.66 g(0.85 mmol)溶解於THF(無水)6.4 mL、甲醇0.32 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉38 mg(1.01 mmol),並於室溫下攪拌3小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.80 mL而使反應停止,添加CPME 16.6 mL,利用1 N鹽酸5.0 mL進行2次洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液5.0 mL進行1次洗淨,利用水5.0 mL進行1次洗淨。於有機層中添加無水硫酸鈉0.66 g,充分攪拌後進行過濾,利用庚烷3.3 mL將濾物洗淨。將濾液於減壓下濃縮,獲得TIPS2-Dpm-OH(C8
)0.63 g。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.11-1.16 (m, 42H), 1.22-1.31 (m, 12H), 1.31-1.43 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 9H), 3.66 (t, 8H), 5.59 (s, 1H), 6.83-6.89 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 4H) ESIMS MNa+ 807.6 實施例4 TIPS2-Dpm-OH(C14
)之合成 [化16](以下,Br-(CH2
)14
-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C14
)、TIPS2-Dpm-OH(C14
)係表示式中之結構)。 (1)利用與上述TIPS2-Dpm-C=O(C8
)相同之方法獲得TIPS2-Dpm-C=O(C14
)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.03-1.07 (m, 42H), 1.20-1.40 (m, 36H), 1.40-1.58 (m, 8H), 1.74-1.86 (m, 4H), 3.67 (t, 4H), 4.03 (t, 4H), 6.91-6.96 (m, 4H), 7.73-7.79 (m, 4H) ESIMS MH+ 951.8 (2)利用與上述TIPS2-Dpm-OH(C8
)相同之方法獲得TIPS2-Dpm-OH(C14
)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.23-1.40 (m, 36H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.55-1.69 (m, 9H), 3.68 (t, 8H), 5.60 (s, 1H), 6.85-6.90 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 4H) ESIMS MNa+ 975.7 實施例5 TIPS2-Dpm-OH(C8
OC2
)之合成 [化17](以下,Br-(CH2
)8
-O-(CH2
)2
-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C8
OC2
)、TIPS2-Dpm-OH(C8
OC2
)係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)8
-O-(CH2
)2
-OTIPS 0.62 g(1.50 mmol)、4,4'-二羥基二苯甲酮0.14 g(0.67 mmol)、碳酸鉀0.37 g(2.67 mmol)懸浮於DMF 4.5 mL中,加熱至85℃並攪拌2小時30分鐘。將反應溶液過濾,利用庚烷9.3 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷4.5 mL,利用DMF 4.5 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷4.5 mL,利用1 N鹽酸4.5 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液4.5 mL進行1次分液洗淨,利用水4.5 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷4.5 mL,利用乙腈4.5 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行一次。將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=40:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS2-Dpm-C=O(C8
OC2
) 0.14 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.09 (m, 42H), 1.30-1.41 (m, 12H), 1.41-1.52 (m, 4H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.74-1.86 (m, 4H), 3.48 (t, 4H), 3.53 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.03 (t, 4H), 6.91-6.97 (m, 4H), 7.74-7.80 (m, 4H) ESIMS MH+ 871.6 (2)利用與上述TIPS2-Dpm-OH(C8
)相同之方法獲得TIPS2-Dpm-OH(C8
OC2
)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.11-1.15 (m, 42H), 1.20-1.28 (m, 8H), 1.28-1.40 (m, 8H), 1.53-1.69 (m, 9H), 3.38 (t, 4H), 3.49 (t, 4H), 3.67 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 5.60 (s, 1H), 6.85-6.90 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 4H) ESIMS MNa+ 895.7 實施例6 TBDPS2-Dpm-OH之合成 [化18](以下,Br-(CH2
)11
-OTBDPS、TBDPS2-Dpm-C=O、TBDPS2-Dpm-OH係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)11
-OTBDPS 1.26 g(2.56 mmol)、4,4'-二羥基二苯甲酮0.24 g(1.14 mmol)、碳酸鉀0.57 g(4.10 mmol)懸浮於DMF 7.6 mL中,加熱至85℃並攪拌3小時。將反應溶液過濾,利用庚烷15.9 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷7.6 mL,利用乙腈7.6 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷7.6 mL,利用1 N鹽酸7.6 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液7.6 mL進行1次分液洗淨,利用水7.6 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷7.6 mL,利用乙腈7.6 mL進行2次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=80:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TBDPS2-Dpm-C=O 0.76 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.05 (s, 18H), 1.23-1.42 (m, 24H), 1.42-1.61 (m, 8H), 1.77-1.86 (m, 4H), 3.66 (t, 4H),4.03 (t, 4H), 6.92-6.97 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 12H), 7.65-7.70 (m, 8H), 7.75-7.80 (m, 4H) ESIMS MNa+ 1053.5 (2)利用與上述TIPS2-Dpm-OH(C8
)相同之方法獲得TBDPS2-Dpm-OH。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.20 (s, 18H), 1.22-1.32 (m, 24H), 1.32-1.43 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 9H), 3.68 (t, 4H), 3.71 (t, 4H), 5.59 (s, 1H), 6.86-6.90 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 12H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.79-7.84 (m, 8H) ESIMS MNa+ 1055.6 實施例7 TIPS2-Dpm-OH(C10
-CONH-C2
)之合成 [化19](以下,Br-(CH2
)10
-CONH-(CH2
)2
-OTIPS、TIPS2-Dpm-C=O(C10
-CONH-C2
)、TIPS2-Dpm-OH(C10
-CONH-C2
)係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)10
-CONH-(CH2
)2
-OTIPS 1.44 g(3.11 mmol)、4,4'-二羥基二苯甲酮0.24 g(1.11 mmol)、碳酸鉀0.61 g(4.44 mmol)懸浮於DMF 7.4 mL中,加熱至115℃並攪拌2小時20分鐘。將反應溶液過濾,利用庚烷73.9 mL將濾物洗淨。將濾液於減壓下濃縮,於所獲得之殘渣中添加水22 mL,進行漿料洗淨,濾取沈澱物。將上述利用水之漿料洗淨、濾取進一步進行一次。於所獲得之沈澱物中添加乙腈22 mL,進行漿料洗淨,濾取沈澱物。將上述利用乙腈之漿料洗淨、濾取進一步進行一次。將所獲得之沈澱物於減壓下乾燥,獲得TIPS2-Dpm-C=O(C10
-CONH-C2
) 0.80 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.26-1.40 (m, 20H), 1.46 (quin., 4H), 1.62 (quin., 4H), 1.81 (quin., 4H), 2.18 (t, 4H), 3.40 (q, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.02 (t, 4H), 5.88 (t, 2H), 6.91-6.96 (m, 4H), 7.74-7.79 (m, 4H) ESIMS MH+ 981.7 (2)使TIPS2-Dpm-C=O(C10
-CONH-C2
) 0.26 g(0.26 mmol)溶解於THF(無水)2.0 mL、甲醇0.10 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉12 mg(0.32 mmol)並於室溫下攪拌3小時20分鐘。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.25 mL而使反應停止,添加CPME 6.5 mL,利用1 N鹽酸1.9 mL進行2次洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液1.9 mL進行1次洗淨,利用水1.9 mL進行1次洗淨。於有機層中添加無水硫酸鈉0.26 g,充分攪拌後進行過濾,將濾液於減壓下濃縮,獲得TIPS2-Dpm-OH(C10
-CONH-C2
)0.21 g。 ESIMS MNa+ 1005.7 實施例8 TIPS4-Dpm-OH(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)之合成 [化20](以下,Br-(CH2
)10
-CONH-CH(CH2
-OTIPS)2
、TIPS4-Dpm-C=O(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)、TIPS4-Dpm-OH(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)係表示式中之結構) (1)使Br-(CH2
)10
-CONH-CH(CH2
-OTIPS)2
2.04 g(3.14 mmol)、4,4'-二羥基二苯甲酮0.28 g(1.31 mmol)、碳酸鉀0.69 g(4.97 mmol)懸浮於DMF 8.7 mL中,加熱至115℃並攪拌8小時30分鐘。進而添加Br-(CH2
)10
-CONH-CH(CH2
-OTIPS)2
0.34 g(0.52 mmol),於115℃下攪拌1小時。將反應溶液過濾,利用庚烷18.3 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷8.7 mL,利用DMF 8.7 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷8.7 mL,利用1 N鹽酸8.7 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液8.7 mL進行1次分液洗淨,利用水8.7 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷8.7 mL,利用乙腈8.7 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行一次。將庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS4-Dpm-C=O(C10
-CONH-CH(CH2
)2
) 0.64 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.03-1.08 (m, 84H), 1.22-1.40 (m, 20H), 1.40-1.51 (m, 4H), 1.51-1.69 (m, 4H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.16 (t, 4H), 3.62-3.70 (m, 4H), 3.84-3.91 (m, 4H), 3.94-4.05 (m, 6H), 5.84 (d, 2H), 6.90-6.96 (m, 4H), 7.74-7.79 (m, 4H) ESIMS MH+ 1353.9 (2)使TIPS4-Dpm-C=O(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)0.52 g(0.38 mmol)溶解於THF(無水)2.9 mL、甲醇0.15 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉17 mg(0.46 mmol)並於室溫下攪拌3小時45分鐘。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.36 mL而使反應停止,添加乙酸乙酯12.9 mL,利用1 N鹽酸3.9 mL進行2次洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液3.9 mL進行1次洗淨,利用水3.9 mL進行1次洗淨。於有機層中添加無水硫酸鈉0.52 g,充分攪拌後進行過濾,將濾液於減壓下濃縮,獲得TIPS4-Dpm-OH(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)0.45 g。 ESIMS MNa+ 1378.9 實施例9 TIPS4-Dpm-NH(CH2
)2
CH3
(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)之合成 [化21](以下,TIPS4-Dpm-Cl(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)、TIPS4-Dpm-NH(CH2
)2
CH3
(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)係表示式中之結構)。 (1)使TIPS4-Dpm-OH(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)0.45 g(0.33 mmol)溶解於氯仿5.3 mL中,添加DMF 5 μL(0.07 mmol)、吡啶59 μL(0.73 mmol),冷卻至5℃後,添加亞硫醯氯48 μL(0.66 mmol),升溫至室溫並攪拌1小時15分鐘。於反應溶液中添加庚烷27.6 mL、CPME 1.3 mL,利用乙腈26.7 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷4.5 mL、CPME 1.3 mL,利用乙腈26.7 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷4.5 mL,利用乙腈26.7 mL進行分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮,獲得包含TIPS4-Dpm-Cl(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)之混合物。 (2)使前步驟中所獲得之混合物溶解於氯仿2.5 mL中,添加丙基胺56 μL(0.67 mmol)、DIPEA 0.12 mL(0.68 mmol)並於室溫下攪拌30分鐘。於反應溶液中添加CPME 10.0 mL,利用0.5 N鹽酸6.0 mL進行2次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液6.0 mL進行1次分液洗淨,利用20%食鹽水6.0 mL進行1次分液洗淨。於有機層中添加無水硫酸鈉0.90 g,充分攪拌後進行過濾,將濾液於減壓下濃縮,獲得TIPS4-Dpm-NH(CH2
)2
CH3
(C10
-CONH-CH(CH2
)2
)0.25 g。 ESIMS MH+ 1396.9 實施例10 TIPS2-Dpm-NOH(C14
)之合成 [化22](以下,TIPS2-Dpm-NOH(C14
)係表示式中之結構)。 (1)將TIPS2-Dpm-C=O(C14
)0.19 g(0.20 mmol)溶解於CPME 0.90 mL中,添加羥胺鹽酸鹽41 mg(0.59 mmol),冷卻至5℃。添加吡啶184 μL(1.78 mmol),加熱至90℃並攪拌22小時15分鐘。進而添加羥胺鹽酸鹽41 mg(0.59 mmol)、吡啶306 μL(2.96 mmol),並於90℃下攪拌7小時30分鐘。進而添加羥胺鹽酸鹽124 mg(1.78 mmol)、吡啶184 μL(1.78 mmol),並於90℃下攪拌2小時。進而添加羥胺鹽酸鹽247 mg(3.55 mmol)、吡啶184 μL(1.78 mmol),並於90℃下攪拌15小時。進而添加羥胺鹽酸鹽247 mg(3.55 mmol)、吡啶184 μL(1.78 mmol),並於90℃下攪拌6小時30分鐘。進而添加羥胺鹽酸鹽247 mg(3.55 mmol)、吡啶367 μL(3.56 mmol)、CPME 1.0 mL,並於90℃下攪拌17小時15分鐘。將反應溶液冷卻至5℃,利用1 N鹽酸15 mL使反應停止,添加庚烷25 mL,利用1 N鹽酸15 mL進行3次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液15 mL進行3次分液洗淨,利用水15 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷15 mL,利用乙腈15 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行一次,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS2-Dpm-NOH(C14
)0.14 g。 ESIMS MH+ 966.9 實施例11 TIPS2-Dpm(OMe)2
-NH2
之合成 [化23](以下,TIPS2-Dpm(OMe)2
-C=O、TIPS2-Dpm(OMe)2
-OH、TIPS2-Dpm(OMe)2
-N3
、TIPS2-Dpm(OMe)2
-NH2
係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)11
-OTIPS 5.59 g(13.7 mmol)、2,2'-二羥基-4,4'-二甲氧基二苯甲酮1.67 g(6.09 mmol)、碳酸鉀3.03 g(22.9 mmol)懸浮於DMF 41 mL中,加熱至85℃並攪拌21小時。將反應溶液過濾,利用庚烷85 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷41 mL,利用DMF 41 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷41 mL,利用1 N鹽酸41 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液41 mL進行1次分液洗淨,利用水41 mL進行2次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷41 mL,利用DMF 41 mL進行1次分液洗淨,利用乙腈41 mL進行2次分液洗淨。將庚烷層於減壓下進行濃縮,利用矽膠管柱層析法(庚烷:乙酸乙酯=45:1→20:1)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS2-Dpm(OMe)2
-C=O 2.03 g(產率35.9%)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.23-1.38 (m, 28H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 4H), 3.38 (s, 6H), 3.51 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.33 (dd, 2H), 6.41 (d, 2H), 7.93 (d, 2H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8 (6C), 18.7 (12C), 26.7 (2C), 26.8 (2C), 29.9-30.6 (12C), 33.9 (2C), 55.3 (2C), 64.1 (2C), 68.6 (2C), 99.8 (2C), 104.7 (2C), 126.6 (2C), 132.8 (2C), 160.4 (2C), 163.9 (2C), 192.7 (2)使TIPS2-Dpm(OMe)2
-C=O 1.98 g (2.14 mmol)溶解於THF(無水)16.3 mL、甲醇0.81 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉97 mg(2.56 mmol)並攪拌2小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸2.0 mL而使反應停止,添加CPME 50 mL,利用1 N鹽酸15 mL進行1次洗淨,利用水15 mL進行2次洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液15 mL進行1次洗淨,利用水15 mL進行2次洗淨,將有機層於減壓下濃縮。使所獲得之殘渣溶解於庚烷50 mL中,利用DMF 25 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷25 mL,利用乙腈25 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得包含TIPS2-Dpm(OMe)2
-OH之混合物。 (3)將前步驟中所獲得之混合物溶解於THF 42.7 mL中,添加疊氮磷酸雙(對硝基苯基)酯2.34 g(6.41 mmol)、DBU 0.96 mL(6.41 mmol)並於室溫下攪拌1小時。利用CPME 124 mL將反應溶液稀釋,利用5%碳酸氫鈉水溶液42 mL進行6次分液洗淨。將溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷128 mL中,利用DMF 43 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行2次後,利用乙腈43 mL進行2次分液洗淨。將所獲得之庚烷層於減壓下進行濃縮,利用矽膠管柱層析法(庚烷:乙酸乙酯=35:1)將殘渣純化,獲得TIPS2-Dpm(OMe)2
-N3
0.74g(產率36.2%,2 steps)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.23-1.38 (m, 28H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 4H), 3.37 (s, 6H), 3.61-3.73 (m, 8H), 6.35 (dd, 2H), 6.53 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8 (6C), 18.7 (12C), 26.7 (2C), 26.8 (2C), 29.8-30.6 (12C), 33.9 (2C), 55.2 (2C), 58.0, 64.1 (2C), 68.4 (2C), 100.1 (2C), 104.3 (2C), 121.8 (2C), 129.8 (2C), 158.2 (2C), 161.4 (2C) (4)使TIPS2-Dpm(OMe)2
-N3
0.70 g(0.73 mmol)溶解於THF 4.9 mL中,添加三苯基膦0.57 g(2.18 mmol)與水0.53 mL(29.1 mmol)並於60℃下攪拌6小時。將反應溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷14.6 mL中,利用DMF 7.3 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行2次後,於庚烷層中添加庚烷7.3 mL,利用50%含水乙腈7.3 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與50%含水乙腈之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷7.3 mL,利用乙腈7.3 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=13:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS2-Dpm(OMe)2
-NH2
0.34 g(產率50.3%)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 42H), 1.23-1.38 (m, 28H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.57-1.67 (m, 4H), 1.71 (s, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.63-3.73 (m, 8H), 6.02 (s, 1H), 6.44 (dd, 2H), 6.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8 (6C), 18.7 (12C), 26.8 (4C), 29.8-30.6 (12C), 33.9 (2C), 48.9, 55.3 (2C), 64.1 (2C), 68.2 (2C), 100.2 (2C), 104.1 (2C), 128.3 (2C), 129.1 (2C), 158.2 (2C), 160.5 (2C) 實施例12 TIPS3-Dpm-NH2
之合成 [化24](以下,TIPS3-Dpm-C=O、TIPS3-Dpm-OH、TIPS3-Dpm-N3
、TIPS3-Dpm-NH2
係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)11
-OTIPS 6.35 g(15.59 mmol)、2,4,4'-三羥基二苯甲酮1.04 g(4.52 mmol)、碳酸鉀3.12 g(22.59 mmol)懸浮於DMF 30 mL中,加熱至85℃並攪拌15.5小時。將反應溶液過濾,利用庚烷63 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷30 mL,利用DMF 30 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷30 mL,利用1 N鹽酸30 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液30 mL進行1次分液洗淨,利用水30 mL進行2次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷30 mL,利用DMF 30 mL進行1次分液洗淨,利用乙腈30 mL進行2次分液洗淨。將所獲得之庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS3-Dpm-C=O 5.96 g。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 63H), 1.20-1.57 (m, 50H), 1.74-1.84 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 6H), 3.83 (t, 2H), 3.99 (t, 4H), 6.45 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H)13
C-NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 12.2 (9C), 18.2 (18C), 25.9, 26.0 (3C), 26.2 (2C), 29.1-29.8 (18C), 33.2 (3C), 63.7 (3C), 68.3, 68.4, 68.5, 99.9, 105.3, 113.8 (2C), 122.4, 131.7, 132.0 (3C), 158.8, 162.7, 162.8, 195.0 (2)使TIPS3-Dpm-C=O 0.92 g(0.76 mmol)溶解於THF(無水)5.8 mL、甲醇0.29 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉34 mg(0.91 mmol)並攪拌3小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.72 mL而使反應停止,添加CPME 23.0 mL,利用1 N鹽酸6.9 mL進行1次洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液6.9 mL進行1次洗淨,利用水6.9 mL進行1次洗淨,將有機層於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣溶解於庚烷23.0 mL中,利用DMF 11.0 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷11.0 mL,利用乙腈11.0 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得包含TIPS3-Dpm-OH之混合物。 (3)將前步驟中所獲得之混合物溶解於THF 15.2 mL中,添加疊氮磷酸雙(對硝基苯基)酯0.83 g(2.28 mmol)、DBU 0.34 mL(2.28 mmol)並於室溫下攪拌1小時。利用CPME 44.1 mL將反應溶液稀釋,利用5%碳酸氫鈉水溶液15.0 mL進行2次分液洗淨。將所獲得之有機層於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷30.0 mL中,利用乙腈15.0 mL進行1次洗淨,利用水7.6 mL進行2次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷15.2 mL,利用DMF 7.6 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行3次後,利用乙腈7.6 mL進行3次分液洗淨,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得TIPS3-Dpm-N3
0.63 g。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 63H), 1.20-1.51 (m, 50H), 1.59-1.66 (m, 4H), 3.64-3.75 (m, 12H), 6.25 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8 (9C), 18.7 (18C), 26.7 (3C), 26.8 (2C), 26.9, 29.8-30.5 (18C), 33.9 (3C), 63.2, 64.1 (3C), 68.3, 68.4, 68.5, 100.7, 105.3, 115.0 (2C), 121.8, 129.5 (2C), 129.8, 132.8, 158.1, 159.6, 161.2 (4)使TIPS3-Dpm-N3
0.53 g(0.43 mmol)溶解於THF 2.9 mL中,添加三苯基膦0.34 g(1.28 mmol)與水0.31 mL(17.1 mmol)並於60℃下攪拌6小時。將反應溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷8.6 mL中,利用DMF 4.3 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行2次後,於庚烷層中添加庚烷4.3 mL,利用50%含水乙腈4.3 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與50%含水乙腈之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷4.3 mL,利用乙腈4.3 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=17:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS3-Dpm-NH2
0.25 g。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.12-1.16 (m, 63H), 1.20-1.51 (m, 50H), 1.58-1.68 (m, 6H), 3.56-3.75 (m, 10H), 3.80 (t, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.8 (9C), 18.7 (18C), 26.7 (2C), 26.8 (2C), 26.9 (2C), 29.6-30.5 (18C), 33.9 (3C), 54.0, 64.1 (3C), 68.2, 68.3, 68.4, 100.8, 105.1, 114.8 (2C), 128.3, 128.9, 129.1 (2C), 138.9, 158.0, 158.9, 160.2 實施例13 TIPS6-Dpm-NH2
之合成 [化25](以下,Br-(CH2
)10
-CONH-C(CH2
OTIPS)3
、TIPS6-Dpm-C=O、TIPS6-Dpm-OH、TIPS6-Dpm-N3
、TIPS6-Dpm-NH2
係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)10
-CONH-C(CH2
OTIPS)3
13.11 g(15.66 mmol)、4,4'-二羥基二苯甲酮1.36 g(6.34 mmol)、碳酸鉀2.93 g(21.17 mmol)懸浮於DMF 42 mL中,加熱至110℃並攪拌3小時後,加熱至120℃並攪拌1小時。將反應溶液過濾,利用庚烷89 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷42 mL,利用DMF 42 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷42 mL,利用1 N鹽酸42 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液42 mL進行1次分液洗淨,利用水42 mL進行2次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷85 mL,利用DMF 42 mL進行1次分液洗淨,利用乙腈42 mL進行2次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠管柱層析法(庚烷:乙酸乙酯=25:1→15:1)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS6-Dpm-C=O 5.36 g(產率49.0%)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.15-1.20 (m, 126H), 1.23-1.38 (m, 24H), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.20 (t, 4H), 3.61 (t, 4H), 4.43 (s, 12H), 5.90 (s, 2H), 6.77-6.81 (m, 4H), 7.89-7.95 (m, 4H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.7 (18C), 18.7 (36C), 26.6 (2C), 26.7 (2C), 29.8-30.3 (12C), 38.2 (2C), 62.3 (6C), 62.8 (2C), 68.5 (2C), 114.6 (4C), 131.9 (2C), 132.9 (4C), 163.0 (2C), 172.3 (2C), 193.8 (2)使TIPS6-Dpm-C=O 5.19 g(3.01 mmol)溶解於THF(無水)22.9 mL、甲醇1.15 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉0.14 g(3.61 mmol)並攪拌2小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸2.9 mL而使反應停止,添加CPME 130 mL,利用1 N鹽酸39 mL進行1次洗淨,利用水39 mL進行3次洗淨,將有機層於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣溶解於庚烷130 mL中,利用DMF 65 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷65 mL,利用乙腈65 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得包含TIPS6-Dpm-OH之混合物。 (3)將前步驟中所獲得之混合物溶解於THF 60 mL中,添加疊氮磷酸雙(對硝基苯基)酯3.29 g(9.02 mmol)、DBU 1.35 mL(9.02 mmol)並於室溫下攪拌1小時。利用CPME 174 mL將反應溶液稀釋,利用5%碳酸氫鈉水溶液59 mL進行1次分液洗淨,利用水500 mL進行6次分液洗淨。將溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷120 mL中,利用DMF 60 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷60 mL,利用乙腈60 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(庚烷:乙酸乙酯=40:1→20:1)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS6-Dpm-N3
1.36 g(產率31.0%,2 steps)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.15-1.20 (m, 126H), 1.23-1.38 (m, 24H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 4H),2.19 (t, 4H), 3.64 (t, 4H), 4.42 (s, 12H), 5.36 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 4H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.7 (18C), 18.7 (36C), 26.6 (2C), 26.8 (2C), 29.8-30.3 (12C), 38.2 (2C), 62.3 (6C), 62.8 (2C), 68.3 (2C), 68.4, 115.2 (4C), 129.4 (4C), 132.8 (2C), 159.8 (2C), 172.3 (2C) (4)使TIPS6-Dpm-N3
1.24 g(0.71 mmol)溶解於THF 4.72 mL中,添加三苯基膦0.56 g(2.13 mmol)與水0.51 mL(28.33 mmol),於60℃下攪拌6小時。將反應溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷14.2 mL中,利用DMF 7.1 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行2次後,於庚烷層中添加庚烷7.1 mL,利用50%含水乙腈7.1 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與50%含水乙腈之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷7.1 mL,利用乙腈7.1 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=15:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS6-Dpm-NH2
1.13 g(產率92.2%)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.15-1.20 (m, 126H), 1.23-1.38 (m, 24H), 1.60-1.82 (m, 10H), 2.19 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 4.43 (s, 12H), 4.97 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 6.87-6.92 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 4H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.7 (18C), 18.6 (36C), 26.6 (2C), 26.8 (2C), 29.8-30.3 (12C), 38.3 (2C), 59.4, 62.3 (6C), 62.8 (2C), 68.3 (2C), 115.0 (4C), 128.7 (4C), 139.4 (2C), 159.0 (2C), 172.3 (2C) 實施例14 TIPS9-Dpm-NH2
之合成 [化26](以下,TIPS9-Dpm-C=O、TIPS9-Dpm-OH、TIPS9-Dpm-N3
、TIPS9-Dpm-NH2
係表示式中之結構)。 (1)使Br-(CH2
)10
-CONH-C(CH2
OTIPS)3
3.36 g(4.02 mmol)、2,4,4'-三羥基二苯甲酮0.25 g(1.09 mmol)、碳酸鉀0.75 g(5.43 mmol)懸浮於DMF 7.2 mL中,加熱至120℃並攪拌5小時。將反應溶液過濾,利用庚烷15.2 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液,於所獲得之庚烷層中添加庚烷7.2 mL,利用DMF 7.2 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷7.2 mL,利用1 N鹽酸7.2 mL進行1次分液洗淨,利用5%碳酸氫鈉水溶液7.2 mL進行1次分液洗淨,利用水7.2 mL進行2次分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷14.5 mL,利用DMF 7.2 mL進行1次分液洗淨,利用乙腈7.2 mL進行2次分液洗淨。將所獲得之庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠管柱層析法(庚烷:乙酸乙酯=20:1→10:1)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS9-Dpm-C=O 1.81 g(產率66.7%)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.15-1.20 (m, 189H), 1.23-1.38 (m, 36H), 1.50-1.82 (m, 12H), 2.16-2.26 (m, 6H), 3.58 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.43 (s, 18H), 5.91 (s, 3H), 6.42 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.7 (27C), 18.7 (54C), 26.5, 26.6 (3C), 26.7, 26.8, 29.7-30.4 (18C), 38.2 (3C), 62.3 (9C), 62.8 (3C), 68.5 (2C), 68.8, 101.0, 105.7, 114.4 (2C), 124.0, 132.3, 132.6 (2C), 133.2, 159.4, 163.1, 163.3, 172.3 (3C), 194.1 (2)使TIPS9-Dpm-C=O 1.69 g(0.68 mmol)溶解於THF(無水)5.1 mL、甲醇0.26 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉31 mg(0.81 mmol)並攪拌2.5小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.64 mL而使反應停止,添加CPME 42 mL,利用1 N鹽酸13 mL進行1次洗淨,利用水13 mL進行3次洗淨,將有機層於減壓下濃縮。將所獲得之殘渣溶解於庚烷42 mL中,利用DMF 21 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷21 mL,利用乙腈21 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,獲得包含TIPS9-Dpm-OH之混合物。 (3)將前步驟中所獲得之混合物溶解於THF 13.5 mL中,添加疊氮磷酸雙(對硝基苯基)酯0.74 g(2.03 mmol)、DBU 0.30 mL(2.03 mmol)並於室溫下攪拌1小時。利用CPME 39 mL將反應溶液稀釋,利用5%碳酸氫鈉水溶液13 mL進行1次分液洗淨,利用水78 mL進行5次分液洗淨。將溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷27 mL中,利用DMF 14 mL進行分液洗淨。於所獲得之庚烷層中添加庚烷14 mL,利用乙腈7 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠管柱層析法(庚烷:乙酸乙酯=30:1→20:1)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS9-Dpm-N3
0.42 g(產率24.4%,2 steps)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.15-1.20 (m, 189H), 1.23-1.38(m, 36H), 1.50-1.82 (m, 12H), 2.16-2.26 (m, 6H), 3.56-3.70 (m, 4H), 3.73 (t, 2H), 4.43 (s, 18H), 5.90 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.7 (27C), 18.7 (54C), 26.6 (3C), 26.7, 26.9 (2C), 29.8-30.4 (18C), 38.3 (3C), 62.3 (9C), 62.8 (3C), 63.1, 68.3, 68.4, 68.5, 100.6, 105.4, 115.0 (2C), 121.8, 129.4 (2C), 129.9, 132.8, 158.2, 159.6, 161.2, 172.3 (3C) (4)使TIPS9-Dpm-N3
0.35 g(0.14 mmol)溶解於THF 0.91 mL中,添加三苯基膦0.11 g(0.41 mmol)與水0.10 mL(5.50 mmol)並於60℃下攪拌6小時。將反應溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷2.8 mL中,利用DMF 1.4 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與DMF之分液洗淨進一步進行2次後,於庚烷層中添加庚烷1.4 mL,利用50%含水乙腈1.4 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與50%含水乙腈之分液洗淨進一步進行1次。於所獲得之庚烷層中添加庚烷1.4 mL,利用乙腈1.4 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷與乙腈之分液洗淨進一步進行1次後,將庚烷層於減壓下濃縮,利用矽膠層析法(庚烷:乙酸乙酯=17:1→乙酸乙酯)將所獲得之殘渣純化,獲得TIPS9-Dpm-NH2
0.25 g(產率94.6%)。1
H-NMR (400 MHz, Benzene-d6
) δ 1.15-1.20 (m, 189H), 1.23-1.38 (m, 36H), 1.50-1.82 (m, 14H), 2.16-2.26 (m, 6H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.43 (s, 18H), 5.62 (s, 1H), 5.90 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H)13
C-NMR (100 MHz, Benzene-d6
) δ 12.7 (27C), 18.7 (54C), 26.6 (3C), 26.8, 26.9 (2C), 29.8-30.4 (18C), 38.3 (3C), 53.9, 62.3 (9C), 62.8 (3C), 68.3 (2C), 68.4, 100.7, 105.1, 114.7 (2C), 128.3, 128.9, 129.1 (2C), 139.0, 158.0, 158.9, 160.2, 172.3 (3C) 實施例15 Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm)之合成 [化27](以下,Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm)係表示式中之結構)。 (1)使TIPS2-Dpm-C=O 45.0 g(51.9 mmol)溶解於THF(無水)395 mL、甲醇19.8 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉2.36 g(62.3 mmol)並攪拌3小時30分鐘。於反應溶液中添加1 N鹽酸49.3 mL而使反應停止,添加CPME 1125 mL,利用1 N鹽酸340 mL進行2次洗淨,利用20%食鹽水340 mL進行1次洗淨。於有機層中添加無水硫酸鎂45.1 g,充分攪拌後進行過濾,將濾液於減壓下濃縮,獲得包含TIPS2-Dpm-OH之混合物。 (2)將前步驟中所獲得之混合物溶解於甲苯695 mL中,添加Fmoc-D-Ala-NH2
19.3 g(62.3 mmol)、甲磺酸168 μL(2.6 mmol)並於100℃下攪拌1小時。將反應溶液冷卻至27℃,添加DIPEA 474 μL(2.7 mmol)而使反應停止。利用CPME 68 mL與庚烷2250 mL進行稀釋,利用甲醇/水=8/2之混合液2250 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之有機層中添加CPME 68 mL,利用甲醇/水=8/2之混合液1125 mL進行1次分液洗淨,將有機層於減壓下濃縮。使所獲得之殘渣溶解於THF 180 mL中,再次於減壓下濃縮。將殘渣溶解於THF 113 mL中,添加甲醇 2251 mL,進行漿料洗淨,濾取沈澱物。於所獲得之沈澱物中添加甲醇2251 mL,進行漿料洗淨,濾取沈澱物。將沈澱物於減壓下乾燥,獲得Fmoc-D-Ala-NH-(TIPS2-Dpm)48.8 g(產率81.0%,2 steps)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.23-1.48 (m, 31H), 1.49-1.59 (m, 4H), 1.67-1.80 (m, 4H), 3.67 (t, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.30 (t, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.78 (dd, 4H), 7.04-7.12 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.76 (d, 2H)13
C-NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 12.2 (6C), 18.2 (13C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.4-29.8 (12C), 33.2 (2C), 47.2, 50.7, 56.1, 63.7 (2C), 67.3, 68.1, 68.2, 114.7 (4C), 120.1 (2C), 125.2 (2C), 127.3 (2C), 127.9 (2C), 128.5 (4C), 133.4, 133.5, 141.4 (2C), 143.8, 144.0, 156.2, 158.6 (2C), 171.1 實施例16 Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2
之合成與脫保護 [化28](以下,Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2
係表示式中之結構)。 (1)使TIPS2-Dpm-C=O 0.35 g(0.40 mmol)溶解於THF(無水)3.1 mL、甲醇0.15 mL之混合溶液中,添加氫硼化鈉18 mg(0.48 mmol)並攪拌3小時。於反應溶液中添加1 N鹽酸0.38 mL而使反應停止,添加CPME 8.7 mL,利用1 N鹽酸2.6 mL進行2次洗淨,利用20%食鹽水2.6 mL進行1次洗淨。於有機層中添加無水硫酸鎂0.35 g,充分攪拌後進行過濾,將濾液於減壓下濃縮,獲得包含TIPS2-Dpm-OH之混合物。 (2)將前步驟中所獲得之混合物溶解於甲苯5.4 mL中,添加Fmoc-L-Csy-NH2
0.14 g(0.41 mmol)、甲磺酸1.3 μL(0.02 mmol)並於100℃下攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至5℃,添加DIPEA 3.7 μL(0.02 mmol)而使反應停止。利用CPME 0.5 mL與庚烷17.4 mL進行稀釋,利用甲醇/水=8/2之混合液17.4 mL進行1次分液洗淨。於所獲得之有機層中添加CPME 0.5 mL,利用甲醇/水=8/2之混合液8.7 mL進行1次分液洗淨,將有機層於減壓下濃縮。使所獲得之殘渣溶解於THF 1.4 mL中,再次於減壓下濃縮。於殘渣中添加甲醇17.5 mL,冷卻至5℃後,藉由傾析法將溶劑與沈澱物分離。於所獲得之沈澱物中添加甲醇8.7 mL,冷卻至5℃後,藉由傾析法將溶劑與沈澱物分離。將沈澱物於減壓下乾燥,獲得Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2
0.48 g(產率99.8%,2 steps)。1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 1.03-1.09 (m, 42H), 1.24-1.48 (m, 28H), 1.51-1.59 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H),2.77 (d, 2H), 3.68 (t, 4H), 3.85-3.94 (m, 4H), 4.22 (t, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.12(s, 1H), 6.78-6.85 (m, 4H), 7.26-7.34 (m, 6H), 7.41 (t, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.78 (d, 2H)13
C-NMR (100 MHz, CDCl3
) δ 12.2(6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.4-29.8 (12C), 33.2 (2C), 34.4, 47.3, 51.0, 53.5, 63.7 (2C), 67.3, 68.1, 68.2, 114.6 (2C), 114.7 (2C), 120.2 (2C), 125.2 (2C), 127.3 (2C), 127.9 (2C), 129.4 (2C), 129.5 (2C), 133.0 (2C), 141.5 (2C), 143.8 (2C), 156.1, 158.5 (2C), 172.6 (3)將Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2
0.40 g(0.34 mmol)溶解於二氯甲烷5.34 mL中,添加3,6-二氧雜-1,8-辛烷二硫醇0.34 mL(2.07 mmol)、三異丙基矽烷0.34 mL(1.56 mmol)、三氟乙酸0.67 mL(8.81 mmol),於室溫下攪拌20分鐘。確認Fmoc-Cys(TIPS2-Dpm)-NH2
消失後,將反應溶液於減壓下濃縮,將殘渣滴加至經冷卻至5℃之二異丙醚27 mL中,濾取沈澱物。將該利用二異丙醚之漿料洗淨、過濾進一步進行3次,濾取沈澱物。將沈澱物於減壓下乾燥,獲得Fmoc-L-Cys-NH2
0.090 g。1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 2.27 (t, 1H), 2.60-2.90 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.18-4.38 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.37-7.52 (m, 4H), 7.74 (dd, 2H), 7.89 (d, 2H)13
C-NMR (100 MHz, DMSO-d6
) δ 26.2, 46.7, 57.1, 65.7, 120.1 (2C), 125.3 (2C), 127.1 (2C), 127.6 (2C), 140.7 (2C), 143.8, 143.9, 156.0, 171.9 實施例17 對肽化合物之溶解度提高性能之確認 將對經本發明中之二苯甲烷保護劑保護之化合物之溶解度進行測定所獲得之結果示於圖1。 用作樣本之肽:H-Gly-Gly-Gly-NH2
合成H-Gly-Gly-Gly-NH2
、H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm),於25℃下使各化合物於CPME(環戊基甲醚)中飽和,對其溶解度進行測定。 其結果為,未結合TIPS型保護劑之H-Gly-Gly-Gly-NH2
於CPME中僅溶解0.039 mM,相對於此,於結合有TIPS2-Dpm-NH2
之情形時,溶解度為426 mM而提高約1萬倍以上。將其結果示於圖1。根據該結果確認到:藉由利用二苯甲烷保護劑進行衍生物化,肽之溶解度明顯提高。再者,H-Gly-Gly-Gly-NH2
與H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)係表示下述之結構。 [化29]實施例18 H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)之合成 將TIPS2-Dpm-NH2
0.44 g(0.50 mmol)溶解於CPME 3.3 mL中,添加DMF 0.8 ml、DIPEA 0.43 mL(2.47 mmol)、Fmoc-Gly-OH 0.27 g(0.89 mmol)、WSCI・HCl 0.16 g(0.84 mmol),於室溫下攪拌45分鐘。確認TIPS2-Dpm-NH2
消失後,添加2-(2-胺基乙氧基)乙醇79 μL(0.79 mmol)並於室溫下攪拌15分鐘。於反應溶液中添加已溶解於DMSO 1.6 mL中之3-巰基-1-丙磺酸鈉0.32 g(1.78 mmol),添加DBU 0.60 mL(4.01 mmol)並攪拌30分鐘。確認Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失後,冷卻至5℃後,滴加4M CPME/HCl 1.59 mL(5.93 mmol),升溫至室溫,添加CPME 1.31 mL、20%食鹽水7.8 mL、10%碳酸鈉水溶液6.7 mL,進行分液洗淨。於所獲得之有機層中添加20%食鹽水9.7 mL、DMSO 0.26 mL、DMF 0.26 mL,進行分液洗淨。將溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷17.5 mL中,利用90%含水乙腈17.5 mL進行2次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮,將殘渣於減壓下乾燥,獲得包含H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)之混合物。再者,Fmoc-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)與H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)係表示下述之結構。 [化30]於所獲得之混合液中添加CPME 3.2mL、DMF 0.8 ml、DIPEA 0.42 mL(2.41 mmol)、Fmoc-Gly-Gly-OH 0.22 g(0.63 mmol)、及COMU 0.25 g(0.58 mmol),於室溫下攪拌1小時15分鐘。確認H-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失後,添加2-(2-胺基乙氧基)乙醇29 μL(0.29 mmol)並於室溫下攪拌15分鐘。於反應溶液中添加已溶解於DMSO 1.2 mL中之3-巰基-1-丙磺酸鈉0.22 g(1.26 mmol),加入DBU 0.49 mL(3.31 mmol)並攪拌30分鐘。確認Fmoc-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失後,冷卻至5℃後,滴加4M CPME/HCl 1.23 mL(4.85 mmol),升溫至室溫,添加CPME 1.34 mL、20%食鹽水6.4 mL、10%碳酸鈉水溶液5.6 mL,進行分液洗淨。於所獲得之有機層中添加50%磷酸氫二鉀水溶液4.2 mL、DMSO 0.11 mL、DMF 0.11 mL,進行分液洗淨。於所獲得之有機層中添加50%磷酸氫二鉀水溶液4.2 mL、DMSO 0.11 mL、DMF 0.11 mL,進行分液洗淨。將溶液於減壓下濃縮,使殘渣溶解於庚烷17.9 mL中,利用90%含水乙腈17.9 mL進行2次分液洗淨,利用水17.9 mL進行1次分液洗淨,利用90%含水乙腈17.9 mL進行1次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮,將殘渣於減壓下乾燥,獲得H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)0.36 g。ESIMS MH+ 1039.9 再者,Fmoc-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)係表示下述之結構。 [化31]實施例19 H-Gly-Gly-Gly-NH2
之合成 於H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)51.0 mg(0.049 mmol)中添加三氟乙酸0.932 mL(12.17 mmol)、3,6-二氧雜-1,8-辛烷二硫醇25 μL(0.151 mmol)、三異丙基矽烷25 μL(0.114 mmol),於室溫下攪拌2小時。確認H-Gly-Gly-Gly-NH-(TIPS2-Dpm)消失後,將反應溶液於減壓下濃縮,將殘渣滴加至經冷卻至5℃之二異丙醚3.4 mL中,濾取沈澱物。將該利用二異丙醚之漿料洗淨、過濾進一步進行3次,濾取沈澱物。將沈澱物於減壓下乾燥,獲得H-Gly-Gly-Gly-NH2
14.8 mg。ESIMS MK+ 226.9 根據以上之結果可知,使用本發明之二苯甲烷保護劑保護了官能基之化合物係對有機溶劑之溶解度大幅度地提高。
圖1係表示對環戊基甲醚(CPME)之溶解度測定結果。
Claims (5)
- 一種二苯甲烷化合物,其係由通式(1)表示:
- 如請求項1之二苯甲烷化合物,其中Y為-OR19(此處,R19表示氫原子)、或-NHR20(此處,R20表示氫原子)。
- 如請求項1或2之二苯甲烷化合物,其中X為O或CONH。
- 一種羧基、羥基、胺基或巰基之保護劑,其包含如請求項1至3中任一項之二苯甲烷化合物。
- 一種羧基、羥基、胺基或巰基之保護方法,其係使用如請求項1至3中任一項之二苯甲烷化合物作為保護劑。
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Family Cites Families (18)
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---|---|---|---|---|
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JP3428104B2 (ja) * | 1993-11-25 | 2003-07-22 | 株式会社資生堂 | ベンゾフェノン誘導体、紫外線吸収剤及び皮膚外用剤 |
US5874532A (en) * | 1997-01-08 | 1999-02-23 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Method for solution phase synthesis of oligonucleotides and peptides |
JP2000500740A (ja) * | 1995-10-19 | 2000-01-25 | プロリゴ・エルエルシー | オリゴヌクレオチドの溶液相合成方法 |
US6001966A (en) | 1995-10-19 | 1999-12-14 | Proligo Llc | Method for solution phase synthesis of oligonucleotides and peptides |
WO1998014910A1 (en) | 1996-09-30 | 1998-04-09 | Coin Mechanisms, Inc. | Method and apparatus for discriminating different coins |
AU7152098A (en) * | 1997-04-21 | 1998-11-13 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Method for solution phase synthesis of oligonucleotides |
MXPA03005143A (es) * | 2000-12-13 | 2003-09-22 | Ciba Sc Holding Ag | Fotoiniciadores tensoactivos. |
US7585970B2 (en) | 2003-08-30 | 2009-09-08 | Agilent Technologies, Inc. | Method of polynucleotide synthesis using modified support |
JP5768712B2 (ja) | 2009-03-30 | 2015-08-26 | 味の素株式会社 | ジフェニルメタン化合物 |
JP6075621B2 (ja) * | 2010-08-10 | 2017-02-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
US8546534B2 (en) | 2010-08-30 | 2013-10-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Branched chain-containing aromatic compound |
KR102020485B1 (ko) * | 2013-01-11 | 2019-09-11 | 삼성디스플레이 주식회사 | 블록 공중합체, 그 형성 방법 및 패턴 형성 방법 |
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