TW201819392A - 新穎三苯甲基保護劑 - Google Patents

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矢野真也
窪田秀樹
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日商積水醫療股份有限公司
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Abstract

本發明之目的在於開發一種使官能基經保護之化合物不會固體化或不溶化而使反應後之分離、純化變得容易之保護基。 一種三苯甲基化合物，其係由通式(1)表示：
Figure TW201819392A_A0001
(式中，Y表示羥基或鹵素原子，R1～R15中之至少1個表示式(2)所表示之基，
Figure TW201819392A_A0002
其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基； R16表示碳數1～16之直鏈或分支鏈之伸烷基； X表示O或CONR17(此處，R17表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)等所表示之基，
Figure TW201819392A_A0003
(此處，R18、R19及R20相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或分支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基))。

Description

新穎三苯甲基保護劑
本發明係關於一種作為羧基、羥基、胺基、醯胺基、巰基等之保護劑而有用之新穎三苯甲基化合物。
於肽合成或各種化合物之合成中，必需對羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基等官能基進行保護而反應。作為此種保護基，期望可藉由簡便之方法進行保護，且可於溫和之條件下脫離。例如，作為羧基之保護基，已知有苄酯(Bn)、第三丁酯等。又，最近報告有苄醇系化合物、三苯甲基系化合物、茀系化合物作為保護基而有用(專利文獻1、2、3)。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利第5929756號公報 [專利文獻2]日本專利第5113118號公報 [專利文獻3]國際公開第2010/104169號說明書
[發明所欲解決之問題] 然而，官能基經先前之保護基保護之化合物存在容易析出之缺點。尤其於肽合成中，由於亦不溶於有機溶劑中，故而反應後之化合物之分離、純化常變得困難。該分離、純化之困難性於縮合反應連續進行之肽合成中為大問題。 因此，本發明之課題在於提供一種藉由使官能基經保護之化合物不會固體化或不溶化而溶解於有機溶劑中，而使反應後之分離、純化變得容易之保護基。 [解決問題之技術手段] 因此，本發明者對三苯甲基化合物之取代基進行了各種研究，結果開發出了於苯環上經由氧伸烷基而於末端具有取代矽烷氧基之三苯甲基化合物。本發明者發現該三苯甲基化合物係作為雜原子之保護劑有用，且具有如下特徵：使用該三苯甲基化合物保護了官能基之肽等有機化合物於有機溶劑中不易析出，藉由液-液相分離之操作而容易進行分離純化，從而完成了本發明。 即，本發明提供以下[1]至[8]。 [1]一種三苯甲基化合物，其係由通式(1)表示： [化1](式中，Y表示羥基或鹵素原子，R1 ～R15 中之至少1個表示式(2)所表示之基， [化2]其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基； R16 表示碳數1～16之直鏈或分支鏈之伸烷基； X表示O或CONR17 (此處，R17 表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示之基， [化3](此處，R18 、R19 及R20 相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或分支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基；R21 表示單鍵或碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基，R22 、R23 及R24 分別表示碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基))。 [2]如[1]所記載之三苯甲基化合物，其中Y為羥基、氯原子、或溴原子。 [3]如[1]或[2]所記載之三苯甲基化合物，其中R1 ～R15 中至少1個為式(2)所表示之基，其餘為氫原子或鹵素原子。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之三苯甲基化合物，其中R16 為碳數2～16之直鏈或分支鏈之伸烷基。 [5]如[1]至[4]中任一項所記載之三甲基(trimethyl)化合物，其將式(2)所表示之基為2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙氧基或3-第三丁基二甲基矽烷氧基丙氧基之情形除外。 [6]如[1]至[5]中任一項所記載之三苯甲基化合物，其中R16 為碳數6～16之直鏈或分支鏈之伸烷基。 [7]如[1]至[6]中任一項所記載之三苯甲基化合物，其中R21 為單鍵或亞甲基，R22 、R23 及R24 為亞甲基。 [8]一種羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基之保護劑，其包含如[1]至[7]中任一項所記載之三苯甲基化合物。 [發明之效果] 使用本發明之三苯甲基化合物(1)保護了官能基之化合物容易成為液狀，且於溶劑中之溶解性提高，故而縮合反應後之分離、純化容易。 於醫藥、農藥等各種各樣之化學物質之製造步驟中，於原料或中間物之不溶化、固化成為障礙之情形時，藉由使本發明之三苯甲基化合物(1)結合於原料或中間物化合物，可使其等之液狀性、溶解性提高，從而解決其等之問題點。
通式(1)所表示之本發明之三苯甲基化合物於以下方面具有特徵：R1 ～R15 之至少1個具有式(2)之結構。藉由具有該結構，使用該三苯甲基化合物(1)進行了保護之化合物容易成為液狀，且於溶劑中之溶解性明顯提高。 通式(1)中，Y表示羥基或鹵素原子。此處，作為鹵素原子，可列舉：氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。 作為Y，較佳為羥基、氯原子或溴原子。 本發明之三苯甲基化合物係R1 ～R15 中至少1個表示式(2)所表示之基，就導入有保護基之化合物之溶解性、及保護基之脫離性之方面而言，較佳為其中1～2個為式(2)所表示之基。 其餘為氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基。此處，作為R1 ～R15 所表示之其餘之鹵素原子，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中較佳為氯原子、氟原子。進而作為取代位置，較佳為鄰位。作為其餘之碳數1～4之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等，其中較佳為甲氧基。又，作為碳數1～4之烷基，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等，其中更佳為甲基、乙基。 R16 表示碳數1～16之直鏈或分支鏈之伸烷基。該伸烷基中，較佳為碳數2以上且16以下之直鏈或分支鏈之伸烷基，更佳為碳數6以上且16以下之直鏈或分支鏈之伸烷基，進而較佳為碳數8以上且14以下之直鏈或分支鏈之伸烷基，進而較佳為碳數8以上且12以下之直鏈或分支鏈之伸烷基。作為該伸烷基之具體例，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、九亞甲基、十亞甲基、十一亞甲基、十二亞甲基、十四亞甲基等。 X表示O或CONR17 。 此處，R17 表示氫原子或碳數1～4之烷基，較佳為氫原子。 A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示之基。R18 、R19 及R20 相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或分支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基。此處，作為碳數1～6之烷基，可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二基、第三丁基、正戊基、正己基等。其中，更佳為碳數1～4之烷基，進而較佳為甲基、第三丁基、異丙基。 作為可具有取代基之芳基，可列舉碳數6～10之芳基，具體可列舉可經碳數1～3之烷基取代之苯基、萘基等。其中，進而較佳為苯基。 R21 表示單鍵或碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基。作為碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基，可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基，其中尤佳為單鍵。 R22 、R23 及R24 分別表示碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基。作為碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基，尤佳為亞甲基。 更佳為以下化合物：於通式(1)中，Y為羥基、氯原子或溴原子；R1 ～R15 中之至少1個、較佳為1～2個為式(2)所表示之基，其餘為氫原子、氯原子或氟原子；R16 為碳數2～16之直鏈或分支鏈之伸烷基；R21 為單鍵或亞甲基；R22 、R23 及R24 為亞甲基。 又，更佳為以下化合物：於通式(2)中，R16 為碳數6～16之直鏈或分支鏈之烷基；X為O或CONH；A為式(3)或(13)所表示之基；R18 、R19 及R20 相同或不同，為碳數1～4之烷基；R21 為單鍵；R22 、R23 及R24 為亞甲基。 此處，將鍵結有式(2)所表示之基之狀態的較佳具體例示於以下。作為式(2)所表示之基，較佳為將2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙氧基或3-第三丁基二甲基矽烷氧基丙氧基除外。 [化4](式中，R1b 及R2b 表示氫原子、鹵素原子，Y、A、X及R16 係與上述相同)。 作為本發明之三苯甲基化合物(1)之具體例，可列舉以下(a)～(e)。於(a)～(e)中，Y表示羥基或鹵素原子。 (a)TIPS2型-(MM)-OO保護劑 [化5](式中，Ra 表示氫原子或鹵素原子)。 (b)TIPS2型-(MM)-PP保護劑 [化6](式中，Ra 表示氫原子或鹵素原子)。 (c)TIPS2型-(M)(M)-O保護劑 [化7](式中，Ra 表示氫原子或鹵素原子)。 (d)TIPS3型-(P)-OO保護劑 [化8](式中，Ra 表示氫原子或鹵素原子)。 (e)TIPS4型-(MM)(MM)-O保護劑 [化9](式中，Ra 表示氫原子或鹵素原子)。 本發明之三苯甲基化合物(1)例如可依據以下所示之反應式進行製造。 [化10][化11][化12][化13](式中，Hal表示鹵素原子，R1a ～R10a 中至少1個表示羥基，其餘表示氫原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，R6a 表示碳數1～3之烷基，R1c ～R10c 中至少1個表示式(2)所表示之基，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，R1d ～R10d 表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，R1e ～R10e 中至少1個表示-OTBS、-OTIPS、或-OTBDPS，其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基，M表示MgBr或Li)。 使矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與芳基鹵化物化合物(15)反應，可獲得矽烷氧基化芳基化合物(16)，繼而使其與金屬試劑反應，可獲得有機金屬試劑(18)。使有機金屬試劑(18)與酯化合物(20)反應，可獲得具有羥基之三苯甲基化合物(21)。進而將其鹵化，藉此獲得式(24)之化合物。或者，於利用矽烷醚將芳基鹵化物化合物(15)之羥基保護後，使其與金屬試劑反應，獲得有機金屬試劑(19)，使其與酯化合物(20)反應，獲得式(22)之化合物。繼而將式(22)之化合物之保護基進行脫保護，獲得式(23)之化合物，使其與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)反應，亦可獲得式(21)之化合物。 使矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與酯化合物(25)反應，獲得矽烷氧基化酯化合物(26)，繼而使其與有機金屬試劑(27)反應，可獲得具有羥基之三苯甲基化合物(28)之化合物。進而將其鹵化，藉此獲得式(29)之化合物。又，於利用矽烷醚將酯化合物(25)之羥基保護後，使其與有機金屬試劑(27)反應，可獲得式(31)之化合物。繼而將式(31)之化合物之保護基進行脫保護，獲得式(32)之化合物，使其與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)反應，可獲得式(28)之化合物。 使酮化合物(33)與有機金屬試劑(18)反應，獲得式(34)之化合物，將具有羥基之三苯甲基化合物(34)鹵化，藉此獲得式(35)之化合物。或者，使酮化合物(33)與有機金屬試劑(19)反應，獲得式(36)之化合物，繼而將式(36)之化合物之保護基進行脫保護，獲得式(37)之化合物，使其與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)反應，亦可獲得式(34)之化合物。 使酮化合物(38)與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)反應，獲得矽烷氧基化酮化合物(39)，繼而使其與有機金屬試劑(27)反應，可獲得具有羥基之三苯甲基化合物(40)之化合物。進而將其鹵化，藉此獲得式(41)之化合物。或者，利用矽烷醚將酮化合物(38)之羥基保護後，使其與有機金屬試劑(27)反應，可獲得式(43)之化合物。繼而將式(43)之化合物之保護基進行脫保護，獲得式(44)之化合物，使其與矽烷氧基化烷基鹵化物(14)反應，亦可獲得式(40)之化合物。 作為原料之矽烷氧基化烷基鹵化物(14)例如可藉由使鹵化醇與矽烷化劑於鹼之存在下進行反應而製造。作為化合物(14)中之鹵素原子，可列舉溴原子等。 又，由式(15)之化合物獲得式(17)之化合物之反應、由式(25)之化合物獲得式(30)之化合物之反應、及由式(38)之化合物獲得式(42)之化合物之反應亦與上述同樣地，可藉由使醇與矽烷化劑於鹼之存在下進行反應而製造。 作為上述反應所使用之矽烷化劑，可列舉：三異丙基氯矽烷(TIPSCl)、三異丙基溴矽烷、三異丙基碘矽烷、甲磺醯基三異丙基矽烷、三氟甲磺醯基異丙基矽烷、對甲苯磺醯基三異丙基矽烷、第三丁基二苯基氯矽烷(TBDPSCl)、第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)等。 作為鹼，可列舉：TEA(Triethylamine，三乙胺)、DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine，N,N-二異丙基乙基胺)、DBU(1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)、二氮雜雙環壬烯(DBN)、DABCO(1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane，1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、DMAP(4-dimethylaminopyridine，4-二甲基胺基吡啶)、LDA(Lithium diisopropylamide，二異丙胺基鋰)、NaOAc、MeONa、MeOK、雙(三甲基矽烷)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼；Na2 CO3 、NaHCO3 、NaH、NaNH2 、K2 CO3 、Cs2 CO3 等無機鹼。 作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；乙腈等腈類；二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或者其等之混合溶劑。 反應例如只要於0℃～100℃下進行1小時～24小時即可。 矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(15)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(23)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(25)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(32)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(37)之化合物之反應、矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(38)之化合物之反應、及矽烷氧基化烷基鹵化物(14)與式(44)之化合物之反應可藉由於鹼之存在下進行反應而合成。 作為上述反應所使用之鹼，可列舉：TEA、DIPEA、DBU、DBN、DABCO、咪唑、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2,6-二甲吡啶、DMAP、LDA、NaOAc、MeONa、MeOK、雙(三甲基矽烷)胺基鋰(LHMDS)、雙(三甲基矽烷)醯胺鈉(NaHMDS)等有機鹼；Na2 CO3 、NaHCO3 、NaH、K2 CO3 、Cs2 CO3 等無機鹼。 作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；乙腈等腈類；DMF、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；N-甲基吡咯啶酮等內醯胺類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；或者其等之混合溶劑。 反應例如只要於40℃～150℃下進行1小時～24小時即可。 為了由式(20)之化合物獲得式(21)之化合物、由式(20)之化合物獲得式(22)之化合物、由式(26)之化合物獲得式(28)之化合物、由式(30)之化合物獲得式(31)之化合物、由式(33)之化合物獲得式(34)之化合物、由式(33)之化合物獲得式(36)之化合物、由式(39)之化合物獲得式(40)之化合物、及由式(42)之化合物獲得式(43)之化合物，可列舉與有機金屬試劑(18)、(19)或(27)進行反應之方法。 作為有機金屬試劑，可列舉：可由芳基鹵化物製備之格林納試劑、或者鋰試劑等。作為溶劑，可列舉：二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類或其等之混合溶劑。反應例如較佳為於-48℃～100℃下進行0.5小時～48小時。 為了由式(22)之化合物獲得式(23)之化合物、由式(31)之化合物獲得式(32)之化合物、由式(36)之化合物獲得式(37)之化合物、及由式(43)獲得式(44)之化合物，可列舉使脫保護劑反應之方法。 作為脫保護劑，可列舉：TBAF(四丁基氟化銨)、氟化吡啶錯合物、氟化氫三乙胺錯合物、氟化銨等。作為溶劑，可列舉：二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類或其等之混合溶劑。反應例如較佳為於0℃～80℃下進行1小時～24小時。 為了由式(21)之化合物獲得式(24)之化合物，由式(28)之化合物獲得式(29)之化合物，由式(34)之化合物獲得式(35)之化合物，及由式(40)之化合物獲得式(41)之化合物，例如可藉由使鹵化劑進行反應而製造。作為式(24)、(29)、(35)，及(41)中之鹵素原子，可列舉：氯原子、溴原子等。 作為鹵化劑，可列舉：亞硫醯氯/吡啶、乙醯氯、PCl3 、NCS、HCl、乙醯溴、PBr3 、NBS、HBr等。 作為溶劑，可列舉：己烷、庚烷等烴類；二乙醚、二異丙醚、CPME、四氫呋喃、二㗁烷等醚類；甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷等鹵化氫類；二甲基甲醯胺(DMF)或其等之混合溶劑。反應例如只要於0℃～100℃下進行0.5小時～48小時即可。 本發明之三苯甲基化合物(1)可用作羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基等官能基之保護劑。利用本發明之三苯甲基化合物(1)保護了羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基之化合物具有如下特徵：液狀性、對溶劑之溶解性較高。因此，使用本發明之三苯甲基化合物(1)作為保護劑而保護了官能基之化合物可成為液狀，可藉由液-液相分離等操作而進行分離純化。又，本發明化合物中所使用之保護基可藉由酸而容易地脫離。 作為可利用本發明之三苯甲基化合物(1)保護之化合物，只要為具有羧基、羥基、胺基、醯胺基或巰基之化合物即可，例如可列舉：胺基酸、肽、糖化合物、蛋白質、核酸化合物、其他各種醫藥品化合物、農藥化合物、其他各種聚合物、樹枝狀聚合物化合物等。 使用本發明之三苯甲基化合物(1)作為保護劑之肽之合成法例如為包括以下步驟(1)～(4)的製造方法。 (1)使本發明之三苯甲基化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或N-保護肽之C末端羧基進行縮合，獲得C末端經本發明之三苯甲基化合物(1)保護之N-保護C保護胺基酸或N-保護C-保護肽。或者，使本發明之三苯甲基化合物(1)於可溶性溶劑中與N-保護胺基酸或N-保護肽之C末端醯胺基進行反應，獲得C末端經本發明之三苯甲基化合物(1)保護之N-保護C保護胺基酸或N-保護C-保護肽。 (2)將所得之N-保護C保護胺基酸或N-保護C-保護肽之N末端之保護基去除，獲得C-保護胺基酸或C-保護肽。 (3)使N保護胺基酸或N-保護肽與所得之C-保護胺基酸或C-保護肽之N末端縮合，獲得N-保護C-保護肽。 (4)將所得之N-保護C-保護肽之N末端之保護基及C末端之保護基去除，獲得目標肽。 [實施例] 繼而，列舉實施例對本發明詳細地進行說明，但本發明不受其任何限定。 實施例1 TIPS2-4,4'-diClTrt-Cl之合成 [化14](以下，Br-(CH2 )11 -OTIPS、TIPS2-Ph-COOMe、TIPS2-4,4'-diClTrt-OH、TIPS2-4、4'-diClTrt-Cl係表示圖中之結構)。 實施例(1-a)：TIPS2-Ph-COOMe 使Br-(CH2 )11 -OTIPS 8.66 g(21.3 mmol)、3,5-二羥基苯甲酸甲酯1.59 g(9.5 mmol)、碳酸鉀4.70 g(34.0 mmol)懸浮於DMF 37.8 mL中，加熱至85℃並攪拌3小時後，升溫至100℃並攪拌3小時。將反應溶液過濾，利用庚烷79 mL將濾物洗淨。將濾液進行分液，於所得之庚烷層中加入庚烷38 mL，利用DMF 38 mL進行分液洗淨。於所得之庚烷層中加入庚烷38 mL，利用1 N鹽酸38 mL進行1次分液洗淨，利用5%碳酸氫鈉水溶液38 mL進行1次分液洗淨，利用水38 mL進行1次分液洗淨。於庚烷層中加入庚烷38 mL，利用乙腈38 mL進行2次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮，利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝200：1→0：100)對所得之殘渣進行純化，獲得TIPS2-Ph-COOMe 9.76 g。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.23-1.39 (m, 24H), 1.44 (quin., 4H), 1.54 (quin., 4H), 1.77 (quin., 4H), 3.67 (t, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (t, 4H), 6.64 (t, 1H), 7.16 (d, 2H) ESIMS MNa+ 843.6 實施例(1-b)：TIPS2-4,4'-diClTrt-OH 將TIPS2-Ph-COOMe 0.82 g(1.00 mmol)溶解於THF 10.0 mL中，添加4-氯溴化鎂二乙醚溶液9.00 mL(9.00 mmol)，加熱至75℃並攪拌3小時。將反應溶液冷卻至5℃，利用1 N鹽酸30 mL使反應停止，添加己烷80 mL，利用1 N鹽酸45 mL進行1次分液洗淨，利用5%碳酸氫鈉水溶液45 mL進行1次分液洗淨，利用水45 mL進行1次分液洗淨。於庚烷層中加入庚烷20 mL，利用乙腈50 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷及乙腈之分液洗淨進一步進行1次。於庚烷層中加入庚烷30 mL，利用DMF 15 mL進行分液洗淨。於庚烷層中加入庚烷15 mL，利用DMF 15 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷及乙腈之分液洗淨進一步進行2次，將庚烷層於減壓下濃縮，利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝70：1→15：1)對所得之殘渣進行純化，獲得TIPS2-4,4'-diClTrt-OH 0.50 g。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.23-1.44 (m, 28H), 1.53 (quin., 4H), 1.70 (quin., 4H), 2.72 (s, 1H), 3.66 (t, 4H), 3.84 (t, 4H), 6.32 (d, 2H), 6.37 (t, 1H), 7.19-7.29 (m, 8H)13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 12.2 (6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.3-29.8 (12C), 33.2 (2C), 63.7 (2C), 68.3 (2C), 81.5, 100.2, 106.9 (2C), 128.3 (4C), 129.4 (4C), 133.5 (2C), 144.9 (2C), 148.4, 160.2 (2C) ESIMS MNa+ 1035.9 實施例(1-c)：TIPS2-4,4'-diClTrt-Cl 將TIPS2-4,4'-diClTrt-OH 30 mg(0.03 mmol)溶解於氯仿0.49 mL中，添加乙醯氯97 μL(1.37 mmol)，加熱至45℃並攪拌1小時30分鐘。進而添加乙醯氯97 μL(1.37 mmol)並於45℃下攪拌15小時。於反應溶液中加入己烷5.0 mL，利用乙腈3.0 mL進行分液洗淨。於庚烷層中加入庚烷2.0 mL，利用乙腈3.0 mL進行分液洗淨。將上述利用庚烷及乙腈之分液洗淨進一步進行1次，將庚烷層於減壓下濃縮，獲得TIPS2-4,4'-diClTrt-Cl 21 mg。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.04-1.08 (m, 42H), 1.23-1.44 (m, 28H), 1.53 (quin., 4H), 1.71 (quin., 4H), 3.67 (t, 4H), 3.85 (t, 4H), 6.32 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 7.15-7.30 (m, 8H)13 C-NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 12.2 (6C), 18.2 (12C), 26.0 (2C), 26.2 (2C), 29.3-29.8 (12C), 33.2 (2C), 63.7 (2C), 68.3 (2C), 80.1, 100.7, 108.9 (2C), 128.1 (4C), 131.1 (4C), 134.2 (2C), 143.5 (2C), 146.5, 159.9 (2C) 實施例2 TIPS6-2-ClTrt-OH之合成 [化15](以下，TBS2-2-ClTrt-OH、4',4''-diOH-2-ClTrt-OH、Br-(CH2 )10 -CONH-C(CH2 OTIPS)3 、TIPS6-2-ClTrt-OH係表示圖中之結構)。 實施例(2-a)：TBS2-2-ClTrt-OH 將1-溴基-3-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基矽烷基]氧基]-苯4.48 g(15.6 mmol)溶解於無水THF 31.2 mL中，添加鎂455 mg(18.7 mmol)，將反應容器內氮氣置換後，添加1,2-二溴乙烷7 μL(0.08 mmol)，回流2小時。將反應溶液冷卻至50℃，添加溶解於無水THF 7.8 mL中之2-氯苯甲酸甲酯1.00 g(5.9 mmol)，回流50分鐘。將反應溶液冷卻至5℃，利用飽和氯化銨水溶液79 mL使反應停止，加入庚烷224 mL，進行分液洗淨。利用飽和氯化銨水溶液79 mL對所得之有機層進行1次分液洗淨，利用5%碳酸氫鈉水溶液116 mL進行1次分液洗淨。將有機層於減壓下濃縮，獲得包含TBS2-2-ClTrt-OH之混合物。 實施例(2-b)：4',4''-diOH-2-ClTrt-OH 將前步驟中所得之混合物溶解於THF 17.7 mL中，添加四丁基氟化銨1.0 M THF溶液13.3 mL(13.3 mmol)，於室溫下攪拌20分鐘。將反應溶液冷卻至5℃，利用飽和氯化銨水溶液147 mL使反應停止，加入乙酸乙酯147 mL，進行分液洗淨。對於所得之有機層，利用飽和氯化銨水溶液147 mL進行1次分液洗淨，利用5%碳酸氫鈉水溶液147 mL進行1次分液洗淨。將有機層於減壓下濃縮，利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝10：1→4：1→2：1→1：1)對所得之殘渣進行純化，獲得4',4''-diOH-2-ClTrt-OH 0.45 g。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.21 (s, 1H), 6.60-6.69 (m, 6H), 6.99 (dd, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.23 (td, 1H), 7.29 (td, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.26 (s, 2H)13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d6 ) δ 80.7, 113.6 (2C), 114.9 (2C), 118.5 (2C), 126.1, 128.4 (2C), 128.9, 130.6, 131.3, 133.7, 144.3, 147.8 (2C), 156.7 (2C) ESIMS MH+ 327.1 實施例(2-c)：TIPS6-2-ClTrt-OH 使Br-(CH2 )10 -CONH-C(CH2 OTIPS)3 0.91 g(1.09 mmol)、4',4''-diOH-2-ClTrt-OH 0.14 g(0.43 mmol)、碳酸鉀0.19 g(1.37 mmol)懸浮於DMF 2.8 mL中，加熱至120℃並攪拌2小時15分鐘。進而添加Br-(CH2 )10 -CONH-C(CH2 OTIPS)3 0.16 g(0.19 mmol)，於120℃下攪拌2小時30分鐘。冷卻至室溫，將反應溶液過濾，利用庚烷6.0 mL洗淨。將濾液分液，於所得之庚烷層中加入庚烷2.8 mL，利用DMF 2.8 mL進行分液洗淨。於所得之庚烷層中加入庚烷2.8 mL，利用水2.8 mL進行分液洗淨。於所得之庚烷層中加入庚烷2.8 mL，利用乙腈2.8 mL進行2次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮，利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯＝50：1→15：1)對所得之殘渣進行純化，獲得TIPS6-2-ClTrt-OH 0.31 g。1 H-NMR (400 MHz, 苯-d6 ) δ 1.14-1.18 (m, 126H), 1.18-1.36 (m, 24H), 1.56 (quin., 4H), 1.74 (quin., 4H), 2.19 (t, 4H), 3.59-3.70 (m, 4H), 4.42 (s, 12H), 4.58 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.84 (dd, 2H), 6.96-7.02 (m, 3H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.43 (t, 2H)13 C-NMR (100 MHz, 苯-d6 ) δ 12.7 (18C), 18.7 (36C), 26.6 (2C), 26.8 (2C), 29.8-30.3 (12C), 38.3 (2C), 62.2 (6C), 62.8 (2C), 68.2 (2C), 83.3, 114.3 (2C), 114.7 (2C), 121.1 (2C), 126.9, 129.5 (3C), 131.8, 132.3, 134.1, 144.9, 148.3 (2C), 160.2 (2C), 172.4 (2C) ESIMS MNa+ 1860.2 實施例3 對肽化合物之溶解度提高性能之確認 對經本發明之三苯甲基保護劑保護之化合物之溶解度進行測定。 用作樣本之肽：H-Phe-Leu-Gly-OH 合成H-Phe-Leu-Gly-OH、H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)，於25℃下使各化合物於CPME(環戊基甲醚)中飽和，測定其溶解度。 其結果為，未結合三苯甲基保護劑之H-Phe-Leu-Gly-OH於CPME中僅溶解0.9 mM，與此相比，於結合有TIPS2-4,4'-diClTrt-Cl之情形時，溶解度為1030 mM而提高約1100倍以上。根據該結果確認到：藉由利用三苯甲基保護劑進行衍生物化，肽之溶解度明顯提高。再者，H-Phe-Leu-Gly-OH及H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)按以下所示之方式合成。又，表示下述之結構。 [化16]實施例(3-a) H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)之合成 將TIPS2-4,4'-diClTrt-Cl 10.18 g(9.86 mmol)溶解於二氯甲烷10.2 mL中，添加使DIPEA 8.59 mL(49.3 mmol)及Fmoc-Gly-OH 5.86 g(19.7 mmol)溶解於二氯甲烷86.5 mL中而成之溶液，添加二氯甲烷5.1 mL，於室溫下攪拌1小時30分鐘。將溶液於減壓下濃縮，將所得之殘渣溶解於庚烷407 mL中，利用乙腈407 mL進行3次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮，獲得包含Fmoc-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)之混合物。再者，Fmoc-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)係表示下述結構。 [化17]將所得之混合物溶解於THF 91.9 mL中，加入DBU 2.75 mL(18.4 mmol)，冷卻至5℃並攪拌30分鐘。確認Fmoc-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)消失後，滴加4M CPME/HCl 4.37 mL(17.5 mmol)，將溶液於減壓下濃縮。將所得之殘渣溶解於庚烷500 mL中，利用乙腈500 mL進行2次分液洗淨。於所得之庚烷層中添加CPME 10 mL，利用乙腈500 mL進行分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮，於所得之殘渣中添加乙腈100 mL，充分攪拌後，藉由傾析法去除上清液，藉此獲得油狀物。將該利用乙腈之洗淨、傾析法進一步進行1次，獲得油狀物，於減壓下乾燥。利用矽膠管柱層析法(庚烷：乙酸乙酯：三乙胺＝25：1：1.3→0：20：1)對所得之油狀物進行部分純化，獲得包含H-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)之混合物6.16 g。再者，H-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)係表示下述結構。 [化18]將所得之混合物6.16 g溶解於CPME 53.7 mL中，加入DMF 23.0 mL、DIPEA 4.01 mL(23.0 mmol)、Fmoc-Leu-OH 3.05 g(8.62 mmol)、(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯(Oxyma)1.23 g(8.62 mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)3.69 g(8.62 mmol)，於室溫下攪拌50分鐘。確認H-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)消失後，加入2-(2-胺基乙氧基)乙醇342 μL(3.45 mmol)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應溶液中添加溶解於DMSO 57.5 mL中之3-巰基-1-丙磺酸鈉12.29 g(69.0 mmol)，冷卻至5℃後，加入DMSO 5.8 mL、DBU 6.88 mL(46.0 mmol)，攪拌30分鐘。確認Fmoc-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)消失後，滴加4M CPME/HCl 12.1 mL(48.3 mmol)，升溫至室溫，加入CPME 3.1 mL、20%鹽水186 mL、10%碳酸鈉水溶液159 mL，進行分液洗淨。於所得之有機相中加入DMSO 1.9 mL、DMF 1.9 mL、50%磷酸氫二鉀水溶液69 mL，進行分液洗淨，獲得包含H-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)之混合液。 再者，Fmoc-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)及H-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)係表示下述結構。 [化19]對所得之混合液，加入CPME 2.0 mL、DMF 31.7 mL、DIPEA 4.01 mL(23.0 mmol)、Fmoc-Phe-OH 3.34 g(8.62 mmol)、Oxyma 1.23 g(8.62 mmol)、COMU 3.69 g(8.62 mmol)，於室溫下攪拌40分鐘。確認H-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)消失後，將溶液於減壓下濃縮，將所得之殘渣溶解於庚烷204 mL中，利用乙腈102 mL進行4次分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮，將所得之殘渣於減壓下進行乾燥，獲得Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt) 7.37 g。 ESIMS MNa+ 1574.7 再者，Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)係表示下述結構。 [化20]將Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)4.43 g(2.85 mmol)溶解於THF 28.5 mL中，加入DBU 0.85 mL(5.70 mmol)，冷卻至5℃並攪拌25分鐘。確認Fmoc-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)消失後，滴加4M CPME/HCl 1.35 mL(5.42 mmol)，將溶液於減壓下濃縮。將所得之殘渣溶解於庚烷200 mL中，利用乙腈200 mL進行分液洗淨。將庚烷層於減壓下濃縮，於所得之殘渣中添加乙腈22 mL，充分攪拌後，藉由傾析法去除上清液，藉此獲得油狀物。將該利用乙腈之洗淨、傾析法進一步進行5次，獲得油狀物。使油狀物溶解於THF中，於減壓下進行濃縮，將所得之殘渣於減壓下進行乾燥，獲得H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt) 3.04 g。 ESIMS MNa+ 1353.0 實施例(3-b) H-Phe-Leu-Gly-OH之合成 將H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt) 102 mg(0.077 mmol)溶解於二氯甲烷1.52 mL中，添加三氟乙酸15 μL(0.20 mmol)，於室溫下攪拌45分鐘。確認H-Phe-Leu-Gly-O-(TIPS2-4,4'-diClTrt)消失後，將溶液於減壓下進行濃縮，向殘渣中滴加二異丙醚10 mL，冷卻至5℃，充分攪拌後，以5℃、3000 rpm進行5分鐘離心分離，藉由傾析法去除上清液，藉此獲得沈澱物。將該利用二異丙醚之漿料洗淨、離心分離、傾析法進一步進行3次，獲得沈澱物。將沈澱物於減壓下進行乾燥，獲得H-Phe-Leu-Gly-OH 24 mg。 ESIMS MH+ 336.1 根據以上之結果可知，使用本發明之三苯甲基保護劑保護了官能基之化合物係對有機溶劑之溶解度大幅度地提高。

Claims (8)

  1. 一種三苯甲基化合物，其係由通式(1)表示： [化1](式中，Y表示羥基或鹵素原子，R1 ～R15 中之至少1個表示式(2)所表示之基， [化2]其餘表示氫原子、鹵素原子、碳數1～4之烷基或碳數1～4之烷氧基； R16 表示碳數1～16之直鏈或分支鏈之伸烷基； X表示O或CONR17 (此處，R17 表示氫原子或碳數1～4之烷基)； A表示式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)或(13)所表示之基， [化3](此處，R18 、R19 及R20 相同或不同，表示碳數1～6之直鏈或分支鏈之烷基、或可具有取代基之芳基；R21 表示單鍵或碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基，R22 、R23 及R24 分別表示碳數1～3之直鏈或分支鏈之伸烷基))。
  2. 如請求項1之三苯甲基化合物，其中Y為羥基、氯原子或溴原子。
  3. 如請求項1之三苯甲基化合物，其中R1 ～R15 中至少1個為式(2)所表示之基，其餘為氫原子或鹵素原子。
  4. 如請求項1項之三苯甲基化合物，其中R16 為碳數2～16之直鏈或分支鏈之伸烷基。
  5. 如請求項1之三甲基化合物，其中式(2)所表示之基為2-第三丁基二甲基矽烷氧基乙氧基或3-第三丁基二甲基矽烷氧基丙氧基之情形除外。
  6. 如請求項1之三苯甲基化合物，其中R16 為碳數6～16之直鏈或分支鏈之伸烷基。
  7. 如請求項1之三苯甲基化合物，其中R21 為單鍵或亞甲基，R22 、R23 及R24 為亞甲基。
  8. 羥基、胺基、醯胺基或巰基之保護劑，其包含如請求項1至7中任一項之三苯甲基化合物。
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