CZ292515B6

CZ292515B6 - Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2

Info

Publication number: CZ292515B6
Application number: CZ20003940A
Authority: CZ
Inventors: Edward G. Corley; Ian W. Davies; Robert D. Larsen; Philip J. Pye; Kai Rossen
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1998-04-24
Filing date: 1999-04-20
Publication date: 2003-10-15
Also published as: KR20010042941A; CA2329193A1; HUP0101407A3; EP1071745A4; RS49945B; AU3655799A; CA2329193C; EA002975B1; KR100414998B1; BR9909844B1; JP3325264B2; BRPI9917739B8; SK15892000A3; ES2226378T3; YU64100A; AU759469B2; IL139127A0; PT1071745E; WO1999055830A2; CN1178658C

Abstract

Řešení poskytuje způsob výroby heterocyklických sloučenin vzorce I, vhodných pro léčbu cyklooxygenázou-2 zprostředkovávaných onemocnění. Rovněž zahrnuje meziprodukt popsaného syntetického postupu.ŕ

Description

Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu syntetizování určitých sloučenin inhibujících cyklooxygenázu-2, tj. COX-2. Nadto jsou zahrnuty i určité meziprodukty.

Dosavadní stav techniky

Cyklooxygenáza-2, tj. COX-2, je enzym, který je zasažen při bolesti, zánětu, hormonálně-indukovaných stazích dělohy a určitých typech rakovinného bujení. Až donedávna byla charakterizována pouze jedna forma cyklooxygenázy, odpovídající cyklooxygenáze-1 nebo konstitutivnímu enzymu, jak byl původně stanoven v semenných váčcích hovězího dobytka. Nedávno byl gen druhé indukovatelné formy cyklooxygenázy (cyklooxygenázy-2) klonován, sekvenován a charakterizován u kuřat, myší a lidí. Tento enzym je odlišný od cyklooxygenázy-1. COX-2 je jychle a snadno indukovatelná množstvím činidel včetně mitigenů, endotoxinu, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Zatímco konstitutivní enzym, cyklooxygenáza-1, je v široké míře odpovědný za endogenní základní uvolňování prostaglandinů a proto je důležitý pro jejich fyziologické funkce, jako je udržování gastrointestinální integrity a ledvinového průtoku krve, indukovatelná forma, cyklooxygenáza-2, je odpovědná hlavně za patologické účinky prostaglandinů, kde k rychlé indukci enzymu může dojít v odpovědi na takové látky, jako jsou činidla zánětu, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 tedy bude snižovat horečku, inhibovat zánětlivý proces, působit proti hormonálně indukovaným děložním stahům a mít možné protirakovinné účinky, spolu se zmenšenou schopností indukovat některé z vedlejších účinků na bázi tohoto mechanismu.

Jedním z předmětů tohoto vynálezu je poskytnutí schématu syntézy pro sloučeniny inhibující COX-2, které využívá při syntéze snížených teplot.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je použití syntetické cesty, která poskytuje vyšší výtěžky.

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí schématu syntézy, které využívá minimální počet syntetických kroků.

Tyto a další předměty budou zřejmé osobám běžně obeznámeným se zde obsaženými znalostmi.

Podstata vynálezu

Předkládán je způsob syntézy sloučeniny obecného vzorce I

kde (I),

-1 CZ 292515 B6 jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;

každá skupina R, R' a R nezávisle představuje C^^alkyl, C^-ioaryl, aralkyl, halogen, skupinu -S(O)_mH, -S(O)_mCi_6alkyl, -S(O)_maryl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci-ealkylaminoskupinu, 5 di-Ci_6alkylaminoskupinu, skupinu -S(O)_mNH₂, skupinu -S(O)_mNHCi_6alkyl, skupinu -S(O)_mNHC(O)CF₃ a kyanoskupinu, alkylové a arylové skupiny a alkylové a arylové části aralkylu, skupiny -S(O)_mC ^alkylu, skupiny -S(O)_maiyl, Cj^alkylaminoskupinu, di-C^alkylaminoskupiny a skupiny 10 -S(O)_mNHC]_6alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými z Ci^alkylu, arylu, halogenu, hydroxylu, skupiny -S(O)_mH, skupiny -S(O)_mC í^alky 1, kyanoskupiny Cj-éalkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci^alkylaminoskupiny di-Ci_6alkylaminoskupiny, skupiny -S(O)mNH₂, skupiny -S(O)_mNHCi ^alkylu, skupiny -S(O)_mNHC(O)CF₃ a aryloxyskupiny;

Y je C nebo N;

a m je 0,1 nebo 2, zahrnující reakci sloučeniny vzorce Π

(II), kde skupiny R² a R⁵ každá nezávisle představují Ci_6alkyl, aryl nebo aralkyl a X“ představuje vhodný protiion, se sloučeninou o vzorci ΠΙ

(III), kde R, R' a Y odpovídají předchozí definici, v přítomnosti zásady k výrobě sloučeniny vzorce I. Zahrnuty jsou také určité meziprodukty.

Vynález bude nyní podrobněji popsán za použití, pokud nebude stanoveno jinak, níže definovaných výrazů.

Výraz „alkyl“ se vztahuje, pokud není definován jinak, k radikálu odvozeného od jednomocného alkanu (uhlovodíku), obsahujícího 1 až 15 uhlíkových atomů. Může být rovný, větvený nebo 35 cyklický. Upřednostňované rovné nebo větvené alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl a t-butyl. Upřednostňované cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopentyl a cyklohexyl.

-2CZ 292515 B6

Alkyl rovněž zahrnuje rovnou nebo větvenou alkylovou skupinu, která obsahuje cykloalkylenovou část, nebo je jí přerušena. Příklady zahrnují následující:

kde: x + y = 0ažl0aw + z = 0až9.

Alkylen a jednomocná alkylová část (části) alkylové skupiny mohou být připojeny na jakékoli vhodné připojovací místo cykloalkylenové části.

Pokud je přítomen substituovaný alkyl, jedná se o rovnou, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu jak byla definována dříve, substituovanou 1 až 3 skupinami jak byly definovány vzhledem ke každé proměnné.

Výraz „alkoxy“ se týká takových skupin o označené délce buď v rovném, nebo ve větveném uspořádání. Příkladem takových alkoxylových skupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, t-butoxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, hexoxyskupina, izohexoxyskupina a podobně.

Výraz „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Aryl se vztahuje k aromatickým kruhům, například fenylu, substituovanému fenylu a k podobným skupinám, stejně jako ke kruhům, které jsou vzájemně spojeny, například naftylu. Aryl tedy obsahuje alespoň jeden kruh mající alespoň 6 atomů, s nejvíce dvěma takovými kruhy, obsahujícími nejvýše 10 atomů, se střídavými (rezonančními) dvojnými vazbami mezi přilehlými uhlíkovými atomy. Upřednostňovanými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, substituované jednou nebo dvěma skupinami.

X představuje vhodný protiion. Meziprodukty o vzorci II jsou tedy ve formě solí, které mohou ale nemusí být „farmaceuticky přijatelné“ jak je definováno níže. Podskupina hodnot X, které jsou zvláště důležité, zahrnuje následující: fosforečnany, např. hexafluorofosforečnan a podobně; sírany; sulfonáty, např. mesylát, tosylát, triflát a podobně; octany, např. octan, trifluorooctan a podobně; chloristan; boritan, např. tetrafluoroboritan, tetrafenylboritan a podobně; antimoničnan, např. hexafluoroantimoničnan; halogeny, např. Cl, F, Br a J; benzoát a napsylát.

Upřednostňované hodnoty X“, používané ve zde popsaném způsobu, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z: hexafluorofosforečnanu, halogenů, síranu, sulfonátů, trifluorooctanu, chloristanu, tetrafluoroboritanu a hexafluoroantimoničnanu.

Sole zahrnované do výrazu „farmaceuticky přijatelné sole“ se vztahují ke v podstatě netoxickým solím sloučenin, které se obecně připravují reakcí volné zásady se vhodnou organickou či anorganickou kyselinou. Reprezentativní sole zahrnují následující: octan, benzoát, halogenidy, napsylát a fosforečnan/difosforečnan.

Upřednostňované hodnoty X, které příslušejí novým meziproduktům popsaným zde zahrnují: hexafluorofosforečnan, tetrafluoroboritan, tetrafenylboritan a hexafluoroantimoničnan.

Sloučeniny používané v předkládaném vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou existovat v racemické formě a v opticky aktivních formách. Veškeré tyto sloučeniny jsou výhodné v rozsahu předkládaného vynálezu. Pokud je sloučenina chirální, oddělené enantiomery, v podstatě neobsahující jeden druhý, jsou v rozsahu vynálezu

-3CZ 292515 B6 zahrnuty spolu se směsmi enantiomerů. Rovněž se uplatňují polymerfní formy a hydráty sloučenin.

Sloučeniny o vzorci I mohou být podávány v orálních dávkovačích formách jako jsou tablety, 5 tobolky (každá zahrnující prostředky uvolňující se určitém čase a plynule se uvolňující prostředky), pilulky, prášky, granule, tinktury, léčebné nápoje, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně mohou být podávány také parenterálně, například nitrožilní (jako bolus i jako infuze), podkožní, nitrosvalovou injikací nebo injikací do břicha.

Používány jsou následující zkratky:

	Me = Et n-Pr, Pr	methyl ethyl normální propyl
15	i-Pr	izopropyl
	n-Bu, Bu	normální butyl
	i-Bu	izobutyl
	s-Bu	sekundární butyl
	t-Bu	terciární butyl
20	c-Pr	cyklopropyl
	c-Bu	cyklobutyl
	c-Pen	cyklopentyl
	c-Hex	cyklohexyl
	Bn	benzyl
25	BOC, Boc	t-butyloxykarbonyl
	BOP	hexaíluorofosforečnan benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonia
	vypoč.	vypočteno
	CBZ, Cbz	benzyloxykarbonyl
	CDI	N,N'-karbonyldiimidazol
30	DCC	dicyklohexylkarbodiimid
	DCM	dichlormethan
	DIEA	diizopropylethylamin
	DMF	N,N-dimethylformamid
	DMAP	4-dimethylaminopyridin
35	DSC	uhličitan N,N'-disukcinimidylu
	EDC	hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
	EI-MS	elektronová iontově-hmotová spektroskopie
	EtOAc	ethylacetát
	EtOH	ethanol
40	ekv.	ekvivalenty)
	FAB-MS	hmotová spektroskopie užívající ostřelování rychlými atomy
	HMDS	bis(trimethylsilyl)amid
	HOAc	kyselina octová
	HOBT, HOBt	hydroxybenztriazol
45	HPLC	vysoce účinná kapalinová chromatografie
	KHMDS	bis(trimethylsilyl)amid draselný
	LAH	hydrid hlinito-lithný
	LDA	diethylamid lithia
	LHMDS	bis(trimethylsilyl)amid lithný
50	MeOH	methanol
	MF	molekulový vzorec
	MHz	megahertz
	MPLC	kapalinová chromatografie za středního tlaku
	NMM	N-methylmorfolin
55	NMR	nukleární magnetická rezonance

-4CZ 292515 B6

Ph	phenyl
připr.	připravený
TFA	kyselina trifluoroctová
THF	tetrahydrofuran
TLC	chromatografie na tenké vrstvě
TMS	tetramethylsilan

V jednom aspektu vynálezu je zde předložen způsob syntetizování sloučeniny obecného vzorce I

(I), kde jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;

každá skupina R, R' a R nezávisle představuje Q-ioalkyl, Ci_6aryl, C]_6aralkyl, halogen, skupinu -S(O)_mH, -S(O)_mC]_6alkyl, -S(O)_mC]_6aryl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci^alkylaminoskupinu, di-Ci-ealkylaminoskupinu, skupinu -S(O)_mNH2, skupinu -S(O)_mNHCi_6alkyl, skupinu -S(O)_mNHC(O)CF₃ a kyanoskupinu, přičemž alkylové a arylové skupiny a alkylové a arylové Části aralkylu, skupiny -S(O)_mCi_6alkyl, skupiny -S(O)_mCi_«aryl, C^alky lamino skupiny, di-C ι-ealky laminoskupiny a skupiny

-SíOjmNHCi^alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými z Ci^alkylu, Ce-ioarylu, halogenu, hydroxylu, -S(O)_mH, skupiny -SÍO^C^alkyl, kyanoskupiny, Ci^alkoxyskupiny, aminoskupiny, C^alkylaminoskupiny, di-C i^alky lamino skupiny, skupiny -S(O)_m-NH₂, skupiny -S(O)_mNHCi_6alkyl, skupiny -S(O)_mNHC(O)CF₃ a aryloxyskupiny;

Y je C nebo N;

am je 0, 1 nebo 2, zahrnující reakci sloučeniny vzorce Π

(II), kde skupiny R² až R⁵ každá nezávisle představují Ci_6alkyl, Ce-ioalyl nebo C^ioaralkyl a X~ představuje vhodný protiion, se sloučeninou vzorce ΙΠ

-5CZ 292515 B6 (III),

kde R, R' a Y odpovídají předchozí definici, v přítomnosti zásady k výrobě sloučeniny vzorce I.

V upřednostňovaném aspektu vynálezu je předložen způsob syntézy sloučeniny o vzorci Γ

(R)o-2 (I), kde jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;

každá skupina R, R' a R nezávisle představuje Ci_i_Oalkyl, Ci-earyl, Ci-eaaralkyl, halogen, skupinu -S(O)_mH, -S(O)mCi_6alkyl, -SÍOjmCj-earyl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci_6alkylaminoskupinu, di-C^alkylaminoskupinu, skupinu -S(O)_mNH₂, skupinu -S(O)_mNHCi_6alkyl, skupinu -S(O)_mNHC(O)CF₃ a kyanoskupinu, přičemž alkylové a arylové skupiny a alkylové a aiylové části aralkylu, skupiny -S(O)_mCi_íalkyl, skupiny -S(O)mCi_6aryl, Ci_6alkylaminoskupiny, di-Ci_6alkylaminoskupiny a skupiny -S(O)_mNHCi^,alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými z Ci^alkylu, C6_ioaiylu, halogenu, hydroxylu, -S(O)_mH, skupiny -S(O)_mCi-ťalkyl, kyanoskupiny, Ci_6alkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci^alkylaminoskupiny, di-Ci^alkylaminoskupiny, skupiny -S(O)_m-NH₂, skupiny -S(O)mNHCi_6alkyl, skupiny -S(O)_mNHC(O)CF₃ a aryloxyskupiny;

Y je C nebo N;

a m je 0,1 nebo 2, zahrnující reakci sloučeniny vzorce H

(II), kde skupiny R² až R⁵ každá nezávisle představují Cj^alkyl, C<5_ioaryl nebo Có-ioaralkyl a X“ představuje vhodný protiion,

-6CZ 292515 B6 se sloučeninou vzorce III

(ΙΠ), kde R, R' a Y odpovídají předchozí definici, v přítomnosti zásady k výrobě sloučeniny o vzorci Γ.

Jeden z aspektů vynálezu, který je zvláště významný, se týká výše popsaného postupu, kde je přítomna jedna skupina R a je zvolena Ci_ioalkylu, Cj-earylu, Ci_6aralkylu, halogenu, skupiny -S(O)_mH, skupiny -S(O)_mC_walkyl, skupiny -S(O)_mCi_6aralkyl, skupiny -S(O)_mC6_i₀aryl, nitroskupinu nebo kyanoskupiny.

Konkrétněji se způsob, který je zvláště důležitý, týká způsobu popsaného výše, kde je přítomna jedna skupina R, která představuje methyl. Nejupřednostňovanější je způsob popsaný výše, kdy je přítomna jedna skupina R a představuje methyl vázaný následovně

	11 1	„R·
	N	Ti i
		^Y^CHa
a		(Γ-1)

V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné jak byly původně definovány.

V jiném aspektu vynález zahrnuje způsob výroby sloučeniny o vzorci I, kde Z představuje N.

V jiném aspektu vynálezu, který je zvláště důležitý, způsob zahrnuje sloučeninu, u níž je skupina R' zvolena zC^oarylu, substituovaného -SfOjmCj^alkylern. Konkrétněji způsob zahrnuje sloučeninu, u níž R' představuje fenyl substituovaný methansulfonylem v poloze 4', jak je znázorněno níže:

V jiném aspektu vynálezu, který je zvláště důležitý, způsob zahrnuje sloučeninu, u níž je skupina 5 R zvolena z Ci_i_Oalkylu, Ce-ioarylu, aralkylu, halogenu, skupiny -S(O)mH, skupiny

-S(O)mCi_6alkyl, nitroskupiny a kyanoskupiny. Konkrétněji se vynález, o nějž se jedná, týká způsobu, kde skupina R'' je halogen nebo Ce-ioaryl. Ještě konkrétněji R představuje halogen, zvláště chlor. V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné jak byly původně definovány.

ίο V jiném aspektu vynálezu způsob používá sloučeninu o vzorci Π, kde X“ představuje člen, zvolený ze skupiny, zahrnující hexafluorofosforečnan, halogenid, síran, sulfonát, boritan, trifluorooctan či chloristan. Konkrétněji X^- představuje člen, zvolený ze skupiny, zahrnující hexafluorofosforečnan, chlorid, sulfonát vybraný z methansulfonátu, toluensulfonátu a trifluormethylsulfonátu, tetrafluoroboritan a trifluorooctan. V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné 15 jak byly původně definovány.

Tak, jak je zde používán, týká se výraz „zásada“ organických a anorganických zásad, jako jsou sodný nebo draselný hydroxid, uhličitan česný, lithné, sodné nebo draselné alkoxidové zásady jako sodný, draselný nebo lithný izopropoxid, sodný, draselný nebo lithný t-butoxid a podobně, 20 lithné, sodné nebo draselné amidové zásady jako LHMDS, LDA a podobně a sodné, draselné nebo lithné hydridové zásady.

Pro účely tohoto popisu jsou reakce, pokud není uvedeno jinak, obecně prováděny v rozpouštědlech jako je benzen, chlorbenzen, dichlorbenzen, toluen a xylen; etherových 25 rozpouštědlech jako jsou diethylether, di-n-butylether a diizopentylether, anisol, cyklické ethery jako tetrahydropyran, 4-methyl-l,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF); v halogenuhlovodíkových rozpouštědlech zahrnujících mono- a dihalogen-C^alkyl jako dichlormethan; v C^io rovných, větvených nebo cyklických uhlovodíkových rozpouštědlech včetně hexanu; a v rozpouštědlech 30 s obsahem dusíku, zahrnujících N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N-ethylpyrrolidinon, N-methylpyrrolidinon a acetonitril. Upřednostňovanými rozpouštědly jsou alkohol, THF a DMF.

Typicky se reakce provádí v rozpouštědle v podstatě nereaktivním, například tetrahydrofuranu, 35 dioxanu, C^alkanolu, chlorbenzenu, dichlorbenzenu či xylenu.

Reakce může být překvapivě prováděna v podstatě při teplotách místnosti.

Sloučeniny o vzorci I jsou vhodné pro úlevu od bolesti, horečky a zánětu při různých stavech, 40 včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou nebo jiných virových onemocnění, běžného nachlazení, bolestí bederní a krční páteře, bolestivé menstruace, bolestí hlavy, bolestí zubů, podvrtnutí, natažení, myositidy (zánětu svalu), neuralgie, synovitidy, arthritidy včetně

-8CZ 292515 B6 revmatoidní arthritidy, degenerativních kloubních onemocnění (osteoarthritidy), dny a ankylózní spondylitidy (zánětu obratlů), bursitidy, popálenin, poranění po chirurgických a zubařských procedurách. Navíc může taková sloučenina inhibovat buněčné neoplastické transformace a metastatický růst nádoru a může tak být použita při léčbě rakoviny. Sloučeniny o vzorci 1 mohou být rovněž vhodné k léčbě demence včetně persenilní a senilní demence a zejména demence asociované s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerovy demence).

Účinkem své vysoké aktivity vzhledem k cyklooxygenáze 2 (COX-2) a/nebo své selektivity vzhledem k cyklooxygenáze-2 oproti cyklooxygenáze-1 (COX-1) jsou sloučeniny o vzorci I vhodné jako alternativa jiných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), zvláště pak tam, kde mohou být takové nesteroidní protizánětlivé léky kontraindikovány, jako u pacientů s žaludečními vředy, gastritidou, oblastní enteritidou, vředovitou kolotidou, divertikulitidou nebo s opakujícími se gastrointestinálnmi poškozeními; gastrointestinálním krvácením, poruchami srážlivosti včetně anemie, jako hypoprothrombinemie, hemofilie či jiné krvácivé obtíže (včetně těch, které se týkají snížené nebo porušené funkce destiček); s ledvinovými onemocněními (např. poškození renální funkce); u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo užívajícím antikoagulační léčiva, a u pacientů náchylných k astmatu, indukovanému podáním NSAID.

Sloučeniny jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a jsou tedy užitečné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, jak byly vyjmenovány výše. Tato aktivita je dokreslena schopností uvedených sloučenin selektivně inhibovat cyklooxygenázou-2 oproti cyklooxygenáze-1. V souhlasu stím může být v jednom stanovení schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu, působit na cyklooxygenázou zprostředkovaná onemocnění, demonstrována měřením množství prostaglandinu E₂ (PGE₂), syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a sloučeniny o vzorci I. Hodnoty IC₅₀ představují koncentraci inhibitoru, nezbytnou pro snížení syntézy PGE₂ na 50 % hodnoty, získané při srovnání s neinhibovanou kontrolou.

Pro léčbu jakýchkoli těchto onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou, mohou být sloučeniny o vzorci I podávány orálně, místně, parenterálně, inhalačním sprejem nebo rektálně v jednotkových dávkovačích přípravcích, obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvantní látky a vehikula. Výraz „parenterální“, jak je zde uveden, zahrnuje podkožní injikaci, nitrožilní, nitrosvalovou, intrastemální (do kosti hrudní) injikaci nebo infuzní techniky. Kromě léčby teplokrevných živočichů, jako jsou myši, potkani, koně, skot, ovce, psi, kočky a podobně je sloučenina podle vynálezu účinná také při léčbě lidí.

Způsob výroby je dále popsán v souvislosti s následujícím schématem:

-9CZ 292515 B6

Schéma I
.R'		MeO-^-Me
í MgZ	+	rozpouštědlo O - Q Ro-₂
a		b

rozpouštědlo

1. zásada

2. kyselina

3. amoniak

Zde popsaný způsob výroby může být popsán ve spojitosti s výše uvedeným všeobecným popisem. Grignardovo činidlo a (0,1 až 3 mol.r¹, 0,8 až 2 ekvivalenty) se připravuje z odpovídajícího halogenidu, například ze Z ekviv. chloridu, a hořčíku ve vhodném rozpouštědle, 10 jako je THF, ether, toluen nebo směsi těchto látek. Grignardovo činidlo se přidává ke studenému roztoku (0 až -78 °C, lépe -10 až -30 °C) amidu b ve vhodném rozpouštědle, což vede k formování ketonu ΙΠ. Keton ΙΠ se izoluje po vodném zpracování extrakcí a krystalizaci.

Ovlivnění ketonu ΙΠ (0,01 až 2 mol.r¹) vhodnou zásadou, například kovovým alkoxidem, ve 15 vhodném rozpouštědle při asi -78 až asi 50 °C, typicky při teplotě nižší než asi 20 °C, má za následek formování enolátového meziproduktu (není znázorněn). Enolát reaguje s trimethiniovou solí za vytvoření meziproduktu (není znázorněn) který se prudce ochladí ve vhodné kyselině (0,05 až 10 mol.r¹). Příkladem je kyselina octová.

Ke směsi se přidá amoniak (typicky jako vodný roztok) a směs se ponechá odstát při teplotě místnosti až při teplotě refluxu po několik hodin. Produkt se izoluje extrakcí za použití např. etheru, ethylacetátu či methylenchloridu a krystalizaci k vytvoření sloučeniny o vzorci I.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále dokreslen následujícími příklady, na něž se neomezuje. V nich, pokud není uvedeno jinak:

(i) byly veškeré operace prováděny při teplotě místnosti nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí přibližně 18 až 25 °C; odpaření rozpouštědla bylo prováděno za sníženého tlaku (600-4000 Pa: 4,5 až 30 mm Hg) při teplotě lázně do asi 60 °C; průběh reakcí byl sledován

-10CZ 292515 B6 pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) nebo vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC) a reakční časy jsou udávány pouze pro dokreslení; polymorfísmus může mít u některých přípravků za následek izolování látek s rozdílnými body tání; struktura a čistota všech konečných produktů byla potvrzena alespoň jednou z následujících technik: TLC, hmotovou spektroskopií, nukleární magnetickou rezonancí (NMR) nebo mikroanalytickými daty; pokud jsou poskytnuty, jsou údaje z NMR ve formě delta (d) hodnot pro hlavní diagnostické protony, uváděné jsou v částech z milionu (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako internímu standardu a stanovují se při 300 MHz či 400 MHz za použití popsaného rozpouštědla; běžné zkratky, používané pro tvar signálu, jsou: s = singlet, d = dublet, m = multiplet, br = široký (broad) a podobně; kromě toho Ar = aromatický signál; chemické symboly mají své obvyklé významy; použity byly rovněž následující zkratky: obj. (objem), hm. (hmotnost), tepl. varu, tepl. tání, 1 (litry), ml (mililitry), g (gramy), mg (miligramy), mol (moly), nmol (nanomoly), ekv. (ekvivalenty).

Preparativní příklad 1

Weinreb o

THF

I CHj methyl-6-methylnikotinát N, O-dimethylhydroxyamin tetrahydrofuran izopropylmagneziumchlorid (2,0 mol.F¹ v THF) toluen

21,56 g (0,143 mol)

13,9 g (0,229 mol)

150 ml

110 ml (0,220 mol)

180 ml

Roztok methyl-6-methylnikotinátu (21,56 g) a V<9-dimethylhydroxyaminu (13,9 g) v THF (150 ml) byl ochlazen na -10 °C. Během 2,5 hodiny byl přidán izopropylmagneziumchlorid (110 ml). Reakční směs byla při teplotě 5 °C vlita do vodného roztoku kyseliny octové (10% obj., 126 ml). Ke směsi byl přidán toluen (60 ml) a poté byly odděleny jednotlivé vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 60 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno. Pevné nečistoty byly odstraněny filtrací a filtrát byl zahuštěn k poskytnutí amidu PE-1 dle Weinreba jako světle oranžového oleje (24,2 g).

Preparativní příklad 2

Grignard

-11 CZ 292515 B6

4-thiomethylbenzylchlorid 566 g (3,28 mol) hořčík 191 g (7,86 mol) toluen 91 tetrahydrofuran 0,545 1 amid PE-1 dle Weinreba 300 g (1,66 mol)

Směs hořčíku (191 g, 7,86 mol), toluenu (41), 4-thiomethylbenzylchloridu (566 g, 3,28 mol) a tetrahydrofuranu (0,545 1, 6,73 mol) byla vytvořena během 3 až 4 hodin. Přídavná baňka byla 5 naplněna PE-1 amidem dle Weireba (300 g, 1,66 mol) a toluenem (1,71) a ochlazena na -20 °C.

Grignardův roztok připravený viz výše byl přidáván během 30 minut a směs byla ponechána stát 1 hodinu. Reakční směs byla zhášena přidáním 50% vodného roztoku kyseliny octové (0,5 1). Přidány byly toluen (11) a voda (11) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x2 1). Spojené organické extrakty byly extrahovány zředěnou kyselinou chloro10 vodíkovou (1 x 2 1). Do vodné vrstvy byl přidán ethylacetát a pH bylo upraveno amoniakem (0,61). Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 1,25 1). Spojené extrakty byly zahuštěny na rotační odparce k poskytnutí PE-2 jako světle žluté pevné látky (326,5 g).

Preparativní příklad 3 oxidace

PE-2

Me

SO₂Me ketosulfid PE-2 methanol sodný tungstát voda kyselina sírová (2N) peroxid vodíku (30 %)

270 g (1,05 mol)

2,701

6,0 g (0,02 mol)

5,201

0,021

380 ml (3,0 mol) i Směs ketosulfidu PE-2 (270 g, 1,05 mol), kyseliny sírové (2N) (20 ml) a methanolu (2,70 1) byla zahřívána při 55 °C. Přidán byl vodný roztok tungstátu sodného (6,0 g, 0,02 mol) a poté byl během 1 hodiny přidán peroxid vodíku (380 ml). Pak byly přidány 3 1 vody a směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté zfiltrována. Pevné látky byly promyty vodou (2 1), vysušeny 25 pod vakuem proudem dusíku k poskytnutí ketosulfonu PE-3 (250,2 g) jako bezbarvé pevné látky.

-12CZ 292515 B6

Příklad 1

CO₂H + DMF ₊ POCI₃ —--------

NaPF_e

Kyselina chlorooctová (0,99 kg, 10,57 mmol) byla přidána k dimethylformamidu (4,37 kg, 59,78 mol) a směs byla zahřáta na 75 °C. V průběhu 5 hodin byl přidán oxychlorid fosforečný (3,36 kg, 21,91 mol). Reakční směs byla ponechána stát 3 hodiny a poté byla ochlazena na teplotu okolí. Reakční směs a hydroxid sodný (19,7 kg) byly souběžně přidávány v průběhu 2 hodin do směsi vody (12 kg), vodného roztoku 60% (hmotn. %) kyseliny hexafluorofosforečné (2,87 kg, 11,71 mol) a 4,7N roztoku hydroxidu sodného (2,3 kg) při teplotě nižší než 9 °C. Reakční nádoba byla promyta dimethylformamidem (0,36 kg) přidaným ke zhášení. Směs byla ponechána stát 40 minut a poté byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou (8,6 kg). Poté byla rekrystalizována z vody (10,8 kg) a izopropanolu (3,8 kg) zahřátím na 67 °C. Směs byla ochlazena na 4 °C a poté filtrována. Pevná látka byla promyta soustavou voda/izopropanol (11 kg, 26:1) a vysušena k poskytnutí cílové sloučeniny 1 jako žluté pevné látky (2,28 kg).

Příklad 2

Me

S O₂M e

K suspenzi sloučeniny 1-a (1,5 kg, 5,12 mol) v THF (10 1) byl přidán butoxid draselný (617 g,

5.5 mol) v THF (5,38 1, 5,38 mol) při teplotě nižší než 15 °C. Přidána byla sloučenina 1 (1,65 kg,

4.6 mol) a reakční směs byla ponechána odstát při teplotě místnosti. Reakční směs byla převedena do roztoku kyseliny octové (2,0 1) v THF (5 1) a směs byla míchána 1 hodinu. Přidán byl koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amonného (4 1) a směs byla 3 hodiny zahřívána při varu pod zpětným chladičem (při refluxu). Směs byla ochlazena na 22 °C a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla zahuštěna na 3 1 byl k ní přidán izopropylacetát (5 1). Výsledný roztok byl opět zahuštěn na 3 až 41 a přidáno bylo 19 1 izopropylacetátu. Roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 9,5 1) a vodou (2 x 9,5 1), zahuštěn do sucha a vyčištěn k poskytnutí sloučeniny 2 jako pevné látky (1,65 kg).

-13CZ 292515 B6

Příklad 3

CKCO₂CI + DMF + POC1₃-

NaPF₆

Cl

Chloroacetylchlorid (14,50 g, 0,112 mol) byl přidán k dimethylformamidu (50 ml) a směs byla 5 zahřáta na 75 °C k poskytnutí jasně žlutého roztoku. Oxychlorid fosforečný (18,9 g, 0,123 mol) byl přidán rychlostí 5 ml za hodinu. Reakční směs byla 3 hodiny ponechána odstát a poté byla ochlazena na teplotu okolí. Poté byla reakční směs souběžně přidána s 5N roztokem hydroxidu sodného (70 ml) v průběhu 1 hodiny do směsi vody (200 ml) a hexafluorofosforečnanu sodného (21 g, 0,125 mol) při teplotě nižší než 9 °C. Reakční nádoba byla promyta dimethylformamidem to (2 ml) přidaným ke zhášení. Směs byla ponechána odstát 40 minut a poté zfiltrována.

Surová pevná látka byla promyta vodou (100 ml) a rekrystalizována z vody (224 ml) a izopropanolu (56 ml) zahřátím na 70 °C. Směs byla ochlazena na 4 °C a poté zfiltrována. Pevná látka byla promyta soustavou voda/izopropanol (100 ml, 20:1) a vysušena k poskytnutí 15 CDT-fosfátu jako světle žluté pevné látky (26,8 g).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob syntézy heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I (D,

25 kde jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;

> každá skupina R, R' a R nezávisle představuje Ci_i_Oalkyl, C₅ _i₀aryl, C₆-ioaralkyl, jhož alkylová

30 část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, halogen, skupinu -S(O)_mH, -S(O)_mC]_6alkyl, -S(0)mC6-ioaryl, nitroskupinu, aminoskupinu, Cj^alkylaminoskupinu, di-Ci_6alkylaminoskupinu, skupinu -S(O)_nlNH2, skupinu -S(O)_mNHC_]_₆alkylovou skupinu, skupinu -S(O)_mNHC(O)CF₃a kyanoskupinu, přičemž

35 alkylové a arylové skupiny a alkylové a arylové části aralkylu, skupiny -S(O)_mCi_6alkyl skupiny -S(O)_maryl, Ci^alkylaminoskupinu, di-Cí^alkylaminoskupiny a skupiny -S(O)_mNHC]_6alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými zCi^alkylu, C^arylu, halogenu, hydroxylu, skupiny -S(O)_mH, skupiny -S(O)_mC]_6alkyl, kyanoskupiny Ci_6alkoxyskupiny,

-14CZ 292515 B6 aminoskupiny, Ci-ealkylaminoskupiny di-C]_éalkylaminoskupiny, skupiny -S(O)_mNH2, skupiny

-S(O)_mNHCi_6alkyl, skupiny -S(O)_mNHC(O)CF3 a C₆.ioaiyloxyskupiny;

Y je C nebo N;

a m je 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podrobí reakci sloučenin vzorce H (II), kde skupiny R² až R⁵ každá nezávisle představují Ci_₆alkyl, C₆.i_Oaryl nebo C₆-ioaralkyI, jehož alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů a X~ představuje vhodný protiion, se sloučeninou o vzorci ΠΙ:

(iii), kde R, R' a Y mají výše uvedený význam, v přítomnosti zásady.
2. Způsob podle nároku 1, pro výrobu sloučeniny vzorce 1' (R)0-2 (I),

R, R' a R mají stejný význam, jaký byl uveden v nároku 1, vyznačující se tím,že se nechá reagovat sloučenina vzorce Π (II),

-15CZ 292515 B6 kdeR²ažR⁵aX~ mají stejný význam, jaký byl uveden v nároku 1, se sloučeninou vzorce ΠΓ v přítomnosti zásady.

5
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je přítomna jedna skupina R a je zvolena z Ci_i_Oalkylu, Ce-ioaiylu, Ce-ioaralkylu, jehož alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, halogenu, skupiny -S(O)mH, -skupiny -S(O)_mCí^alky 1, skupiny -SČOjmC^joaralkyl, jejíž alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, skupiny -S(O)_mC6_]₀aryl, nitroskupiny nebo kyanoskupiny.
4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j i c í se t im , že je přítomna jedna skupina R a představuje Ci_i_Oalkyl.
5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tí m , že je přítomna jedna skupina R

15 a představuje methyl.
6. Způsob podle nároku 2 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce Γ-1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina vzorce ΠΓ-1
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že Y představuje N.

-16CZ 292515 B6
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R' představuje C^njaryl, substituovaný skupinou -S(O)_mCi_6alkyl.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že R' představuje fenyl, substituovaný methansulfonylem v poloze 4',
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupina R je zvolena z Ci_i_Oalkylu, C₆-ioarylu, C₆_i₀aralkylu, jehož alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, halogenu, skupiny -S(O)_mH, skupiny -S(O)_mCi_6alkyl, nitroskupiny a kyanoskupiny.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že skupina R je halogen nebo C^ioaryl.
12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že skupina R představuje halogen.
13. Způsob podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se t í m, že skupina R představuje chlor.
14. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že skupiny R² až R⁵ představují Ci_6alkyl.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupiny R² až R⁵ představují methyl.
16. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že X“ představuje člen, zvolený ze skupiny, sestávající z fosforečnanů; síranů; octanů; chloristanu; boritanů; antimoničnanů; halogenidů; benzoátu a napsylátu.
17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že X“ představuje člen, zvolený ze skupiny, sestávající z hexafluorofosforečnanu, síranu; mesylátu; tosylátu; triflátu; octanu; trifluorooctanu; chloristanu; tetrafluoroboritanu; tetrafenylboritanu; hexafluoroantimoničnanu; chloridu; bromidu; jodidu; benzoátu a napsylátu.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že X~ představuje hexafluorofosforečnan.
19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m , že X představuje halogenid.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že halogenidem je chlorid.
21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásada je zvolena ze skupiny, sestávající z hydroxidu draselného a hydroxidu sodného; uhličitanu česného, lithných, sodných a draselných Ci_ealkoxidů, sodných a draselných amidů a lithných, sodných a draselných hydridů.
22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásada je zvolena ze skupiny, sestávající z izopropoxidu lithného, t-butoxidu draselného, bis(trimethylsilyl)amidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu sodného, diethylamidu lithia a hydridu sodného.

-17CZ 292515 B6 (1),
23. Sloučenina strukturního vzorce 1 kde Me je methyl, kterou je 2-chlor-l,3-bis(dimethylamino)triethinium hexafluorofosfát.