CZ292515B6 - Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2 - Google Patents
Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292515B6 CZ292515B6 CZ20003940A CZ20003940A CZ292515B6 CZ 292515 B6 CZ292515 B6 CZ 292515B6 CZ 20003940 A CZ20003940 A CZ 20003940A CZ 20003940 A CZ20003940 A CZ 20003940A CZ 292515 B6 CZ292515 B6 CZ 292515B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- -1 C6 -ioaralkyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical compound [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N potassium amide Chemical class [NH2-].[K+] FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 7
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCl.CCN=C=NCCCN(C)C QACMXJJLQXUOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(=O)CC(C=2C=CC=CC=2)C1 WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009657 Aspirin-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- ACTCBYYJUAFBPN-UHFFFAOYSA-M C(C)(C)[Mg]Cl.O1CCCC1.CNOC.CC1=NC=C(C(=O)OC)C=C1 Chemical compound C(C)(C)[Mg]Cl.O1CCCC1.CNOC.CC1=NC=C(C(=O)OC)C=C1 ACTCBYYJUAFBPN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005289 Neoplastic Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101710113246 Pectinesterase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/30—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having nitrogen atoms of imino groups quaternised
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Řešení poskytuje způsob výroby heterocyklických sloučenin vzorce I, vhodných pro léčbu cyklooxygenázou-2 zprostředkovávaných onemocnění. Rovněž zahrnuje meziprodukt popsaného syntetického postupu.ŕ
Description
Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu syntetizování určitých sloučenin inhibujících cyklooxygenázu-2, tj. COX-2. Nadto jsou zahrnuty i určité meziprodukty.
Dosavadní stav techniky
Cyklooxygenáza-2, tj. COX-2, je enzym, který je zasažen při bolesti, zánětu, hormonálně-indukovaných stazích dělohy a určitých typech rakovinného bujení. Až donedávna byla charakterizována pouze jedna forma cyklooxygenázy, odpovídající cyklooxygenáze-1 nebo konstitutivnímu enzymu, jak byl původně stanoven v semenných váčcích hovězího dobytka. Nedávno byl gen druhé indukovatelné formy cyklooxygenázy (cyklooxygenázy-2) klonován, sekvenován a charakterizován u kuřat, myší a lidí. Tento enzym je odlišný od cyklooxygenázy-1. COX-2 je jychle a snadno indukovatelná množstvím činidel včetně mitigenů, endotoxinu, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Zatímco konstitutivní enzym, cyklooxygenáza-1, je v široké míře odpovědný za endogenní základní uvolňování prostaglandinů a proto je důležitý pro jejich fyziologické funkce, jako je udržování gastrointestinální integrity a ledvinového průtoku krve, indukovatelná forma, cyklooxygenáza-2, je odpovědná hlavně za patologické účinky prostaglandinů, kde k rychlé indukci enzymu může dojít v odpovědi na takové látky, jako jsou činidla zánětu, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 tedy bude snižovat horečku, inhibovat zánětlivý proces, působit proti hormonálně indukovaným děložním stahům a mít možné protirakovinné účinky, spolu se zmenšenou schopností indukovat některé z vedlejších účinků na bázi tohoto mechanismu.
Jedním z předmětů tohoto vynálezu je poskytnutí schématu syntézy pro sloučeniny inhibující COX-2, které využívá při syntéze snížených teplot.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je použití syntetické cesty, která poskytuje vyšší výtěžky.
Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí schématu syntézy, které využívá minimální počet syntetických kroků.
Tyto a další předměty budou zřejmé osobám běžně obeznámeným se zde obsaženými znalostmi.
Podstata vynálezu
Předkládán je způsob syntézy sloučeniny obecného vzorce I
kde (I),
-1 CZ 292515 B6 jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;
každá skupina R, R' a R nezávisle představuje C^^alkyl, C^-ioaryl, aralkyl, halogen, skupinu -S(O)mH, -S(O)mCi_6alkyl, -S(O)maryl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci-ealkylaminoskupinu, 5 di-Ci_6alkylaminoskupinu, skupinu -S(O)mNH2, skupinu -S(O)mNHCi_6alkyl, skupinu -S(O)mNHC(O)CF3 a kyanoskupinu, alkylové a arylové skupiny a alkylové a arylové části aralkylu, skupiny -S(O)mC ^alkylu, skupiny -S(O)maiyl, Cj^alkylaminoskupinu, di-C^alkylaminoskupiny a skupiny 10 -S(O)mNHC]_6alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými z Ci^alkylu, arylu, halogenu, hydroxylu, skupiny -S(O)mH, skupiny -S(O)mC í^alky 1, kyanoskupiny Cj-éalkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci^alkylaminoskupiny di-Ci_6alkylaminoskupiny, skupiny -S(O)mNH2, skupiny -S(O)mNHCi ^alkylu, skupiny -S(O)mNHC(O)CF3 a aryloxyskupiny;
Y je C nebo N;
a m je 0,1 nebo 2, zahrnující reakci sloučeniny vzorce Π
(II), kde skupiny R2 a R5 každá nezávisle představují Ci_6alkyl, aryl nebo aralkyl a X“ představuje vhodný protiion, se sloučeninou o vzorci ΠΙ
(III), kde R, R' a Y odpovídají předchozí definici, v přítomnosti zásady k výrobě sloučeniny vzorce I. Zahrnuty jsou také určité meziprodukty.
Vynález bude nyní podrobněji popsán za použití, pokud nebude stanoveno jinak, níže definovaných výrazů.
Výraz „alkyl“ se vztahuje, pokud není definován jinak, k radikálu odvozeného od jednomocného alkanu (uhlovodíku), obsahujícího 1 až 15 uhlíkových atomů. Může být rovný, větvený nebo 35 cyklický. Upřednostňované rovné nebo větvené alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl a t-butyl. Upřednostňované cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopentyl a cyklohexyl.
-2CZ 292515 B6
Alkyl rovněž zahrnuje rovnou nebo větvenou alkylovou skupinu, která obsahuje cykloalkylenovou část, nebo je jí přerušena. Příklady zahrnují následující:
kde: x + y = 0ažl0aw + z = 0až9.
Alkylen a jednomocná alkylová část (části) alkylové skupiny mohou být připojeny na jakékoli vhodné připojovací místo cykloalkylenové části.
Pokud je přítomen substituovaný alkyl, jedná se o rovnou, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu jak byla definována dříve, substituovanou 1 až 3 skupinami jak byly definovány vzhledem ke každé proměnné.
Výraz „alkoxy“ se týká takových skupin o označené délce buď v rovném, nebo ve větveném uspořádání. Příkladem takových alkoxylových skupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, t-butoxyskupina, pentoxyskupina, izopentoxyskupina, hexoxyskupina, izohexoxyskupina a podobně.
Výraz „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Aryl se vztahuje k aromatickým kruhům, například fenylu, substituovanému fenylu a k podobným skupinám, stejně jako ke kruhům, které jsou vzájemně spojeny, například naftylu. Aryl tedy obsahuje alespoň jeden kruh mající alespoň 6 atomů, s nejvíce dvěma takovými kruhy, obsahujícími nejvýše 10 atomů, se střídavými (rezonančními) dvojnými vazbami mezi přilehlými uhlíkovými atomy. Upřednostňovanými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, substituované jednou nebo dvěma skupinami.
X představuje vhodný protiion. Meziprodukty o vzorci II jsou tedy ve formě solí, které mohou ale nemusí být „farmaceuticky přijatelné“ jak je definováno níže. Podskupina hodnot X, které jsou zvláště důležité, zahrnuje následující: fosforečnany, např. hexafluorofosforečnan a podobně; sírany; sulfonáty, např. mesylát, tosylát, triflát a podobně; octany, např. octan, trifluorooctan a podobně; chloristan; boritan, např. tetrafluoroboritan, tetrafenylboritan a podobně; antimoničnan, např. hexafluoroantimoničnan; halogeny, např. Cl, F, Br a J; benzoát a napsylát.
Upřednostňované hodnoty X“, používané ve zde popsaném způsobu, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z: hexafluorofosforečnanu, halogenů, síranu, sulfonátů, trifluorooctanu, chloristanu, tetrafluoroboritanu a hexafluoroantimoničnanu.
Sole zahrnované do výrazu „farmaceuticky přijatelné sole“ se vztahují ke v podstatě netoxickým solím sloučenin, které se obecně připravují reakcí volné zásady se vhodnou organickou či anorganickou kyselinou. Reprezentativní sole zahrnují následující: octan, benzoát, halogenidy, napsylát a fosforečnan/difosforečnan.
Upřednostňované hodnoty X, které příslušejí novým meziproduktům popsaným zde zahrnují: hexafluorofosforečnan, tetrafluoroboritan, tetrafenylboritan a hexafluoroantimoničnan.
Sloučeniny používané v předkládaném vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou existovat v racemické formě a v opticky aktivních formách. Veškeré tyto sloučeniny jsou výhodné v rozsahu předkládaného vynálezu. Pokud je sloučenina chirální, oddělené enantiomery, v podstatě neobsahující jeden druhý, jsou v rozsahu vynálezu
-3CZ 292515 B6 zahrnuty spolu se směsmi enantiomerů. Rovněž se uplatňují polymerfní formy a hydráty sloučenin.
Sloučeniny o vzorci I mohou být podávány v orálních dávkovačích formách jako jsou tablety, 5 tobolky (každá zahrnující prostředky uvolňující se určitém čase a plynule se uvolňující prostředky), pilulky, prášky, granule, tinktury, léčebné nápoje, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně mohou být podávány také parenterálně, například nitrožilní (jako bolus i jako infuze), podkožní, nitrosvalovou injikací nebo injikací do břicha.
Používány jsou následující zkratky:
Me = Et n-Pr, Pr | methyl ethyl normální propyl | |
15 | i-Pr | izopropyl |
n-Bu, Bu | normální butyl | |
i-Bu | izobutyl | |
s-Bu | sekundární butyl | |
t-Bu | terciární butyl | |
20 | c-Pr | cyklopropyl |
c-Bu | cyklobutyl | |
c-Pen | cyklopentyl | |
c-Hex | cyklohexyl | |
Bn | benzyl | |
25 | BOC, Boc | t-butyloxykarbonyl |
BOP | hexaíluorofosforečnan benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonia | |
vypoč. | vypočteno | |
CBZ, Cbz | benzyloxykarbonyl | |
CDI | N,N'-karbonyldiimidazol | |
30 | DCC | dicyklohexylkarbodiimid |
DCM | dichlormethan | |
DIEA | diizopropylethylamin | |
DMF | N,N-dimethylformamid | |
DMAP | 4-dimethylaminopyridin | |
35 | DSC | uhličitan N,N'-disukcinimidylu |
EDC | hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu | |
EI-MS | elektronová iontově-hmotová spektroskopie | |
EtOAc | ethylacetát | |
EtOH | ethanol | |
40 | ekv. | ekvivalenty) |
FAB-MS | hmotová spektroskopie užívající ostřelování rychlými atomy | |
HMDS | bis(trimethylsilyl)amid | |
HOAc | kyselina octová | |
HOBT, HOBt | hydroxybenztriazol | |
45 | HPLC | vysoce účinná kapalinová chromatografie |
KHMDS | bis(trimethylsilyl)amid draselný | |
LAH | hydrid hlinito-lithný | |
LDA | diethylamid lithia | |
LHMDS | bis(trimethylsilyl)amid lithný | |
50 | MeOH | methanol |
MF | molekulový vzorec | |
MHz | megahertz | |
MPLC | kapalinová chromatografie za středního tlaku | |
NMM | N-methylmorfolin | |
55 | NMR | nukleární magnetická rezonance |
-4CZ 292515 B6
Ph | phenyl |
připr. | připravený |
TFA | kyselina trifluoroctová |
THF | tetrahydrofuran |
TLC | chromatografie na tenké vrstvě |
TMS | tetramethylsilan |
V jednom aspektu vynálezu je zde předložen způsob syntetizování sloučeniny obecného vzorce I
(I), kde jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;
každá skupina R, R' a R nezávisle představuje Q-ioalkyl, Ci_6aryl, C]_6aralkyl, halogen, skupinu -S(O)mH, -S(O)mC]_6alkyl, -S(O)mC]_6aryl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci^alkylaminoskupinu, di-Ci-ealkylaminoskupinu, skupinu -S(O)mNH2, skupinu -S(O)mNHCi_6alkyl, skupinu -S(O)mNHC(O)CF3 a kyanoskupinu, přičemž alkylové a arylové skupiny a alkylové a arylové Části aralkylu, skupiny -S(O)mCi_6alkyl, skupiny -S(O)mCi_«aryl, C^alky lamino skupiny, di-C ι-ealky laminoskupiny a skupiny
-SíOjmNHCi^alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými z Ci^alkylu, Ce-ioarylu, halogenu, hydroxylu, -S(O)mH, skupiny -SÍO^C^alkyl, kyanoskupiny, Ci^alkoxyskupiny, aminoskupiny, C^alkylaminoskupiny, di-C i^alky lamino skupiny, skupiny -S(O)m-NH2, skupiny -S(O)mNHCi_6alkyl, skupiny -S(O)mNHC(O)CF3 a aryloxyskupiny;
Y je C nebo N;
am je 0, 1 nebo 2, zahrnující reakci sloučeniny vzorce Π
(II), kde skupiny R2 až R5 každá nezávisle představují Ci_6alkyl, Ce-ioalyl nebo C^ioaralkyl a X~ představuje vhodný protiion, se sloučeninou vzorce ΙΠ
-5CZ 292515 B6 (III),
kde R, R' a Y odpovídají předchozí definici, v přítomnosti zásady k výrobě sloučeniny vzorce I.
V upřednostňovaném aspektu vynálezu je předložen způsob syntézy sloučeniny o vzorci Γ
(R)o-2 (I), kde jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;
každá skupina R, R' a R nezávisle představuje Ci_iOalkyl, Ci-earyl, Ci-eaaralkyl, halogen, skupinu -S(O)mH, -S(O)mCi_6alkyl, -SÍOjmCj-earyl, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci_6alkylaminoskupinu, di-C^alkylaminoskupinu, skupinu -S(O)mNH2, skupinu -S(O)mNHCi_6alkyl, skupinu -S(O)mNHC(O)CF3 a kyanoskupinu, přičemž alkylové a arylové skupiny a alkylové a aiylové části aralkylu, skupiny -S(O)mCi_íalkyl, skupiny -S(O)mCi_6aryl, Ci_6alkylaminoskupiny, di-Ci_6alkylaminoskupiny a skupiny -S(O)mNHCi^,alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými z Ci^alkylu, C6_ioaiylu, halogenu, hydroxylu, -S(O)mH, skupiny -S(O)mCi-ťalkyl, kyanoskupiny, Ci_6alkoxyskupiny, aminoskupiny, Ci^alkylaminoskupiny, di-Ci^alkylaminoskupiny, skupiny -S(O)m-NH2, skupiny -S(O)mNHCi_6alkyl, skupiny -S(O)mNHC(O)CF3 a aryloxyskupiny;
Y je C nebo N;
a m je 0,1 nebo 2, zahrnující reakci sloučeniny vzorce H
(II), kde skupiny R2 až R5 každá nezávisle představují Cj^alkyl, C<5_ioaryl nebo Có-ioaralkyl a X“ představuje vhodný protiion,
-6CZ 292515 B6 se sloučeninou vzorce III
(ΙΠ), kde R, R' a Y odpovídají předchozí definici, v přítomnosti zásady k výrobě sloučeniny o vzorci Γ.
Jeden z aspektů vynálezu, který je zvláště významný, se týká výše popsaného postupu, kde je přítomna jedna skupina R a je zvolena Ci_ioalkylu, Cj-earylu, Ci_6aralkylu, halogenu, skupiny -S(O)mH, skupiny -S(O)mCwalkyl, skupiny -S(O)mCi_6aralkyl, skupiny -S(O)mC6_i0aryl, nitroskupinu nebo kyanoskupiny.
Konkrétněji se způsob, který je zvláště důležitý, týká způsobu popsaného výše, kde je přítomna jedna skupina R, která představuje methyl. Nejupřednostňovanější je způsob popsaný výše, kdy je přítomna jedna skupina R a představuje methyl vázaný následovně
11 1 | „R· | |
N | Ti i | |
^Y^CHa | ||
a | (Γ-1) |
V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné jak byly původně definovány.
V jiném aspektu vynález zahrnuje způsob výroby sloučeniny o vzorci I, kde Z představuje N.
V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné jak byly původně definovány.
V jiném aspektu vynálezu, který je zvláště důležitý, způsob zahrnuje sloučeninu, u níž je skupina R' zvolena zC^oarylu, substituovaného -SfOjmCj^alkylern. Konkrétněji způsob zahrnuje sloučeninu, u níž R' představuje fenyl substituovaný methansulfonylem v poloze 4', jak je znázorněno níže:
V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné jak byly původně definovány.
V jiném aspektu vynálezu, který je zvláště důležitý, způsob zahrnuje sloučeninu, u níž je skupina 5 R zvolena z Ci_iOalkylu, Ce-ioarylu, aralkylu, halogenu, skupiny -S(O)mH, skupiny
-S(O)mCi_6alkyl, nitroskupiny a kyanoskupiny. Konkrétněji se vynález, o nějž se jedná, týká způsobu, kde skupina R'' je halogen nebo Ce-ioaryl. Ještě konkrétněji R představuje halogen, zvláště chlor. V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné jak byly původně definovány.
ίο V jiném aspektu vynálezu způsob používá sloučeninu o vzorci Π, kde X“ představuje člen, zvolený ze skupiny, zahrnující hexafluorofosforečnan, halogenid, síran, sulfonát, boritan, trifluorooctan či chloristan. Konkrétněji X- představuje člen, zvolený ze skupiny, zahrnující hexafluorofosforečnan, chlorid, sulfonát vybraný z methansulfonátu, toluensulfonátu a trifluormethylsulfonátu, tetrafluoroboritan a trifluorooctan. V této podmnožině jsou všechny ostatní proměnné 15 jak byly původně definovány.
Tak, jak je zde používán, týká se výraz „zásada“ organických a anorganických zásad, jako jsou sodný nebo draselný hydroxid, uhličitan česný, lithné, sodné nebo draselné alkoxidové zásady jako sodný, draselný nebo lithný izopropoxid, sodný, draselný nebo lithný t-butoxid a podobně, 20 lithné, sodné nebo draselné amidové zásady jako LHMDS, LDA a podobně a sodné, draselné nebo lithné hydridové zásady.
Pro účely tohoto popisu jsou reakce, pokud není uvedeno jinak, obecně prováděny v rozpouštědlech jako je benzen, chlorbenzen, dichlorbenzen, toluen a xylen; etherových 25 rozpouštědlech jako jsou diethylether, di-n-butylether a diizopentylether, anisol, cyklické ethery jako tetrahydropyran, 4-methyl-l,3-dioxan, dihydropyran, tetrahydrofurfuryl, methylether, ethylether, 2-ethoxytetrahydrofuran a tetrahydrofuran (THF); v halogenuhlovodíkových rozpouštědlech zahrnujících mono- a dihalogen-C^alkyl jako dichlormethan; v C^io rovných, větvených nebo cyklických uhlovodíkových rozpouštědlech včetně hexanu; a v rozpouštědlech 30 s obsahem dusíku, zahrnujících N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N-ethylpyrrolidinon, N-methylpyrrolidinon a acetonitril. Upřednostňovanými rozpouštědly jsou alkohol, THF a DMF.
Typicky se reakce provádí v rozpouštědle v podstatě nereaktivním, například tetrahydrofuranu, 35 dioxanu, C^alkanolu, chlorbenzenu, dichlorbenzenu či xylenu.
Reakce může být překvapivě prováděna v podstatě při teplotách místnosti.
Sloučeniny o vzorci I jsou vhodné pro úlevu od bolesti, horečky a zánětu při různých stavech, 40 včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou nebo jiných virových onemocnění, běžného nachlazení, bolestí bederní a krční páteře, bolestivé menstruace, bolestí hlavy, bolestí zubů, podvrtnutí, natažení, myositidy (zánětu svalu), neuralgie, synovitidy, arthritidy včetně
-8CZ 292515 B6 revmatoidní arthritidy, degenerativních kloubních onemocnění (osteoarthritidy), dny a ankylózní spondylitidy (zánětu obratlů), bursitidy, popálenin, poranění po chirurgických a zubařských procedurách. Navíc může taková sloučenina inhibovat buněčné neoplastické transformace a metastatický růst nádoru a může tak být použita při léčbě rakoviny. Sloučeniny o vzorci 1 mohou být rovněž vhodné k léčbě demence včetně persenilní a senilní demence a zejména demence asociované s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerovy demence).
Účinkem své vysoké aktivity vzhledem k cyklooxygenáze 2 (COX-2) a/nebo své selektivity vzhledem k cyklooxygenáze-2 oproti cyklooxygenáze-1 (COX-1) jsou sloučeniny o vzorci I vhodné jako alternativa jiných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), zvláště pak tam, kde mohou být takové nesteroidní protizánětlivé léky kontraindikovány, jako u pacientů s žaludečními vředy, gastritidou, oblastní enteritidou, vředovitou kolotidou, divertikulitidou nebo s opakujícími se gastrointestinálnmi poškozeními; gastrointestinálním krvácením, poruchami srážlivosti včetně anemie, jako hypoprothrombinemie, hemofilie či jiné krvácivé obtíže (včetně těch, které se týkají snížené nebo porušené funkce destiček); s ledvinovými onemocněními (např. poškození renální funkce); u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo užívajícím antikoagulační léčiva, a u pacientů náchylných k astmatu, indukovanému podáním NSAID.
Sloučeniny jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a jsou tedy užitečné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, jak byly vyjmenovány výše. Tato aktivita je dokreslena schopností uvedených sloučenin selektivně inhibovat cyklooxygenázou-2 oproti cyklooxygenáze-1. V souhlasu stím může být v jednom stanovení schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu, působit na cyklooxygenázou zprostředkovaná onemocnění, demonstrována měřením množství prostaglandinu E2 (PGE2), syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a sloučeniny o vzorci I. Hodnoty IC50 představují koncentraci inhibitoru, nezbytnou pro snížení syntézy PGE2 na 50 % hodnoty, získané při srovnání s neinhibovanou kontrolou.
Pro léčbu jakýchkoli těchto onemocnění zprostředkovaných cyklooxygenázou, mohou být sloučeniny o vzorci I podávány orálně, místně, parenterálně, inhalačním sprejem nebo rektálně v jednotkových dávkovačích přípravcích, obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvantní látky a vehikula. Výraz „parenterální“, jak je zde uveden, zahrnuje podkožní injikaci, nitrožilní, nitrosvalovou, intrastemální (do kosti hrudní) injikaci nebo infuzní techniky. Kromě léčby teplokrevných živočichů, jako jsou myši, potkani, koně, skot, ovce, psi, kočky a podobně je sloučenina podle vynálezu účinná také při léčbě lidí.
Způsob výroby je dále popsán v souvislosti s následujícím schématem:
-9CZ 292515 B6
Schéma I | ||
.R' | MeO-^-Me | |
í MgZ | + | rozpouštědlo O - Q Ro-2 |
a | b |
rozpouštědlo
1. zásada
2. kyselina
3. amoniak
Zde popsaný způsob výroby může být popsán ve spojitosti s výše uvedeným všeobecným popisem. Grignardovo činidlo a (0,1 až 3 mol.r1, 0,8 až 2 ekvivalenty) se připravuje z odpovídajícího halogenidu, například ze Z ekviv. chloridu, a hořčíku ve vhodném rozpouštědle, 10 jako je THF, ether, toluen nebo směsi těchto látek. Grignardovo činidlo se přidává ke studenému roztoku (0 až -78 °C, lépe -10 až -30 °C) amidu b ve vhodném rozpouštědle, což vede k formování ketonu ΙΠ. Keton ΙΠ se izoluje po vodném zpracování extrakcí a krystalizaci.
Ovlivnění ketonu ΙΠ (0,01 až 2 mol.r1) vhodnou zásadou, například kovovým alkoxidem, ve 15 vhodném rozpouštědle při asi -78 až asi 50 °C, typicky při teplotě nižší než asi 20 °C, má za následek formování enolátového meziproduktu (není znázorněn). Enolát reaguje s trimethiniovou solí za vytvoření meziproduktu (není znázorněn) který se prudce ochladí ve vhodné kyselině (0,05 až 10 mol.r1). Příkladem je kyselina octová.
Ke směsi se přidá amoniak (typicky jako vodný roztok) a směs se ponechá odstát při teplotě místnosti až při teplotě refluxu po několik hodin. Produkt se izoluje extrakcí za použití např. etheru, ethylacetátu či methylenchloridu a krystalizaci k vytvoření sloučeniny o vzorci I.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále dokreslen následujícími příklady, na něž se neomezuje. V nich, pokud není uvedeno jinak:
(i) byly veškeré operace prováděny při teplotě místnosti nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí přibližně 18 až 25 °C; odpaření rozpouštědla bylo prováděno za sníženého tlaku (600-4000 Pa: 4,5 až 30 mm Hg) při teplotě lázně do asi 60 °C; průběh reakcí byl sledován
-10CZ 292515 B6 pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) nebo vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC) a reakční časy jsou udávány pouze pro dokreslení; polymorfísmus může mít u některých přípravků za následek izolování látek s rozdílnými body tání; struktura a čistota všech konečných produktů byla potvrzena alespoň jednou z následujících technik: TLC, hmotovou spektroskopií, nukleární magnetickou rezonancí (NMR) nebo mikroanalytickými daty; pokud jsou poskytnuty, jsou údaje z NMR ve formě delta (d) hodnot pro hlavní diagnostické protony, uváděné jsou v částech z milionu (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako internímu standardu a stanovují se při 300 MHz či 400 MHz za použití popsaného rozpouštědla; běžné zkratky, používané pro tvar signálu, jsou: s = singlet, d = dublet, m = multiplet, br = široký (broad) a podobně; kromě toho Ar = aromatický signál; chemické symboly mají své obvyklé významy; použity byly rovněž následující zkratky: obj. (objem), hm. (hmotnost), tepl. varu, tepl. tání, 1 (litry), ml (mililitry), g (gramy), mg (miligramy), mol (moly), nmol (nanomoly), ekv. (ekvivalenty).
Preparativní příklad 1
Weinreb o
THF
I CHj methyl-6-methylnikotinát N, O-dimethylhydroxyamin tetrahydrofuran izopropylmagneziumchlorid (2,0 mol.F1 v THF) toluen
21,56 g (0,143 mol)
13,9 g (0,229 mol)
150 ml
110 ml (0,220 mol)
180 ml
Roztok methyl-6-methylnikotinátu (21,56 g) a V<9-dimethylhydroxyaminu (13,9 g) v THF (150 ml) byl ochlazen na -10 °C. Během 2,5 hodiny byl přidán izopropylmagneziumchlorid (110 ml). Reakční směs byla při teplotě 5 °C vlita do vodného roztoku kyseliny octové (10% obj., 126 ml). Ke směsi byl přidán toluen (60 ml) a poté byly odděleny jednotlivé vrstvy. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 60 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno. Pevné nečistoty byly odstraněny filtrací a filtrát byl zahuštěn k poskytnutí amidu PE-1 dle Weinreba jako světle oranžového oleje (24,2 g).
Preparativní příklad 2
Grignard
-11 CZ 292515 B6
4-thiomethylbenzylchlorid 566 g (3,28 mol) hořčík 191 g (7,86 mol) toluen 91 tetrahydrofuran 0,545 1 amid PE-1 dle Weinreba 300 g (1,66 mol)
Směs hořčíku (191 g, 7,86 mol), toluenu (41), 4-thiomethylbenzylchloridu (566 g, 3,28 mol) a tetrahydrofuranu (0,545 1, 6,73 mol) byla vytvořena během 3 až 4 hodin. Přídavná baňka byla 5 naplněna PE-1 amidem dle Weireba (300 g, 1,66 mol) a toluenem (1,71) a ochlazena na -20 °C.
Grignardův roztok připravený viz výše byl přidáván během 30 minut a směs byla ponechána stát 1 hodinu. Reakční směs byla zhášena přidáním 50% vodného roztoku kyseliny octové (0,5 1). Přidány byly toluen (11) a voda (11) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x2 1). Spojené organické extrakty byly extrahovány zředěnou kyselinou chloro10 vodíkovou (1 x 2 1). Do vodné vrstvy byl přidán ethylacetát a pH bylo upraveno amoniakem (0,61). Fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 1,25 1). Spojené extrakty byly zahuštěny na rotační odparce k poskytnutí PE-2 jako světle žluté pevné látky (326,5 g).
Preparativní příklad 3 oxidace
PE-2
Me
SO2Me ketosulfid PE-2 methanol sodný tungstát voda kyselina sírová (2N) peroxid vodíku (30 %)
270 g (1,05 mol)
2,701
6,0 g (0,02 mol)
5,201
0,021
380 ml (3,0 mol) i Směs ketosulfidu PE-2 (270 g, 1,05 mol), kyseliny sírové (2N) (20 ml) a methanolu (2,70 1) byla zahřívána při 55 °C. Přidán byl vodný roztok tungstátu sodného (6,0 g, 0,02 mol) a poté byl během 1 hodiny přidán peroxid vodíku (380 ml). Pak byly přidány 3 1 vody a směs byla ochlazena na teplotu okolí a poté zfiltrována. Pevné látky byly promyty vodou (2 1), vysušeny 25 pod vakuem proudem dusíku k poskytnutí ketosulfonu PE-3 (250,2 g) jako bezbarvé pevné látky.
-12CZ 292515 B6
Příklad 1
CO2H + DMF + POCI3 —--------
NaPFe
Kyselina chlorooctová (0,99 kg, 10,57 mmol) byla přidána k dimethylformamidu (4,37 kg, 59,78 mol) a směs byla zahřáta na 75 °C. V průběhu 5 hodin byl přidán oxychlorid fosforečný (3,36 kg, 21,91 mol). Reakční směs byla ponechána stát 3 hodiny a poté byla ochlazena na teplotu okolí. Reakční směs a hydroxid sodný (19,7 kg) byly souběžně přidávány v průběhu 2 hodin do směsi vody (12 kg), vodného roztoku 60% (hmotn. %) kyseliny hexafluorofosforečné (2,87 kg, 11,71 mol) a 4,7N roztoku hydroxidu sodného (2,3 kg) při teplotě nižší než 9 °C. Reakční nádoba byla promyta dimethylformamidem (0,36 kg) přidaným ke zhášení. Směs byla ponechána stát 40 minut a poté byla zfiltrována. Pevná látka byla promyta vodou (8,6 kg). Poté byla rekrystalizována z vody (10,8 kg) a izopropanolu (3,8 kg) zahřátím na 67 °C. Směs byla ochlazena na 4 °C a poté filtrována. Pevná látka byla promyta soustavou voda/izopropanol (11 kg, 26:1) a vysušena k poskytnutí cílové sloučeniny 1 jako žluté pevné látky (2,28 kg).
Příklad 2
Me
S O2M e
K suspenzi sloučeniny 1-a (1,5 kg, 5,12 mol) v THF (10 1) byl přidán butoxid draselný (617 g,
5.5 mol) v THF (5,38 1, 5,38 mol) při teplotě nižší než 15 °C. Přidána byla sloučenina 1 (1,65 kg,
4.6 mol) a reakční směs byla ponechána odstát při teplotě místnosti. Reakční směs byla převedena do roztoku kyseliny octové (2,0 1) v THF (5 1) a směs byla míchána 1 hodinu. Přidán byl koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amonného (4 1) a směs byla 3 hodiny zahřívána při varu pod zpětným chladičem (při refluxu). Směs byla ochlazena na 22 °C a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla zahuštěna na 3 1 byl k ní přidán izopropylacetát (5 1). Výsledný roztok byl opět zahuštěn na 3 až 41 a přidáno bylo 19 1 izopropylacetátu. Roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 9,5 1) a vodou (2 x 9,5 1), zahuštěn do sucha a vyčištěn k poskytnutí sloučeniny 2 jako pevné látky (1,65 kg).
-13CZ 292515 B6
Příklad 3
CKCO2CI + DMF + POC13-
NaPF6
Cl
Chloroacetylchlorid (14,50 g, 0,112 mol) byl přidán k dimethylformamidu (50 ml) a směs byla 5 zahřáta na 75 °C k poskytnutí jasně žlutého roztoku. Oxychlorid fosforečný (18,9 g, 0,123 mol) byl přidán rychlostí 5 ml za hodinu. Reakční směs byla 3 hodiny ponechána odstát a poté byla ochlazena na teplotu okolí. Poté byla reakční směs souběžně přidána s 5N roztokem hydroxidu sodného (70 ml) v průběhu 1 hodiny do směsi vody (200 ml) a hexafluorofosforečnanu sodného (21 g, 0,125 mol) při teplotě nižší než 9 °C. Reakční nádoba byla promyta dimethylformamidem to (2 ml) přidaným ke zhášení. Směs byla ponechána odstát 40 minut a poté zfiltrována.
Surová pevná látka byla promyta vodou (100 ml) a rekrystalizována z vody (224 ml) a izopropanolu (56 ml) zahřátím na 70 °C. Směs byla ochlazena na 4 °C a poté zfiltrována. Pevná látka byla promyta soustavou voda/izopropanol (100 ml, 20:1) a vysušena k poskytnutí 15 CDT-fosfátu jako světle žluté pevné látky (26,8 g).
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob syntézy heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I (D,25 kde jsou přítomny 0 až 2 skupiny R;> každá skupina R, R' a R nezávisle představuje Ci_iOalkyl, C5 _i0aryl, C6-ioaralkyl, jhož alkylová30 část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, halogen, skupinu -S(O)mH, -S(O)mC]_6alkyl, -S(0)mC6-ioaryl, nitroskupinu, aminoskupinu, Cj^alkylaminoskupinu, di-Ci_6alkylaminoskupinu, skupinu -S(O)nlNH2, skupinu -S(O)mNHC]_6alkylovou skupinu, skupinu -S(O)mNHC(O)CF3 a kyanoskupinu, přičemž35 alkylové a arylové skupiny a alkylové a arylové části aralkylu, skupiny -S(O)mCi_6alkyl skupiny -S(O)maryl, Ci^alkylaminoskupinu, di-Cí^alkylaminoskupiny a skupiny -S(O)mNHC]_6alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými zCi^alkylu, C^arylu, halogenu, hydroxylu, skupiny -S(O)mH, skupiny -S(O)mC]_6alkyl, kyanoskupiny Ci_6alkoxyskupiny,-14CZ 292515 B6 aminoskupiny, Ci-ealkylaminoskupiny di-C]_éalkylaminoskupiny, skupiny -S(O)mNH2, skupiny-S(O)mNHCi_6alkyl, skupiny -S(O)mNHC(O)CF3 a C6.ioaiyloxyskupiny;Y je C nebo N;a m je 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se podrobí reakci sloučenin vzorce H (II), kde skupiny R2 až R5 každá nezávisle představují Ci_6alkyl, C6.iOaryl nebo C6-ioaralkyI, jehož alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů a X~ představuje vhodný protiion, se sloučeninou o vzorci ΠΙ:(iii), kde R, R' a Y mají výše uvedený význam, v přítomnosti zásady.
- 2. Způsob podle nároku 1, pro výrobu sloučeniny vzorce 1' (R)0-2 (I),R, R' a R mají stejný význam, jaký byl uveden v nároku 1, vyznačující se tím,že se nechá reagovat sloučenina vzorce Π (II),-15CZ 292515 B6 kdeR2ažR5aX~ mají stejný význam, jaký byl uveden v nároku 1, se sloučeninou vzorce ΠΓ v přítomnosti zásady.5
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je přítomna jedna skupina R a je zvolena z Ci_iOalkylu, Ce-ioaiylu, Ce-ioaralkylu, jehož alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, halogenu, skupiny -S(O)mH, -skupiny -S(O)mCí^alky 1, skupiny -SČOjmC^joaralkyl, jejíž alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, skupiny -S(O)mC6_]0aryl, nitroskupiny nebo kyanoskupiny.
- 4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j i c í se t im , že je přítomna jedna skupina R a představuje Ci_iOalkyl.
- 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tí m , že je přítomna jedna skupina R15 a představuje methyl.
- 6. Způsob podle nároku 2 pro výrobu sloučeniny obecného vzorce Γ-1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina vzorce ΠΓ-1
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že Y představuje N.-16CZ 292515 B6
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R' představuje C^njaryl, substituovaný skupinou -S(O)mCi_6alkyl.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že R' představuje fenyl, substituovaný methansulfonylem v poloze 4',
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupina R je zvolena z Ci_iOalkylu, C6-ioarylu, C6_i0aralkylu, jehož alkylová část obsahuje 1 až 15 uhlíkových atomů, halogenu, skupiny -S(O)mH, skupiny -S(O)mCi_6alkyl, nitroskupiny a kyanoskupiny.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že skupina R je halogen nebo C^ioaryl.
- 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že skupina R představuje halogen.
- 13. Způsob podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se t í m, že skupina R představuje chlor.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že skupiny R2 až R5 představují Ci_6alkyl.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupiny R2 až R5 představují methyl.
- 16. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že X“ představuje člen, zvolený ze skupiny, sestávající z fosforečnanů; síranů; octanů; chloristanu; boritanů; antimoničnanů; halogenidů; benzoátu a napsylátu.
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že X“ představuje člen, zvolený ze skupiny, sestávající z hexafluorofosforečnanu, síranu; mesylátu; tosylátu; triflátu; octanu; trifluorooctanu; chloristanu; tetrafluoroboritanu; tetrafenylboritanu; hexafluoroantimoničnanu; chloridu; bromidu; jodidu; benzoátu a napsylátu.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že X~ představuje hexafluorofosforečnan.
- 19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m , že X představuje halogenid.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že halogenidem je chlorid.
- 21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásada je zvolena ze skupiny, sestávající z hydroxidu draselného a hydroxidu sodného; uhličitanu česného, lithných, sodných a draselných Ci_ealkoxidů, sodných a draselných amidů a lithných, sodných a draselných hydridů.
- 22. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásada je zvolena ze skupiny, sestávající z izopropoxidu lithného, t-butoxidu draselného, bis(trimethylsilyl)amidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu sodného, diethylamidu lithia a hydridu sodného.-17CZ 292515 B6 (1),
- 23. Sloučenina strukturního vzorce 1 kde Me je methyl, kterou je 2-chlor-l,3-bis(dimethylamino)triethinium hexafluorofosfát.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8288898P | 1998-04-24 | 1998-04-24 | |
US8566898P | 1998-05-15 | 1998-05-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003940A3 CZ20003940A3 (en) | 2001-06-13 |
CZ292515B6 true CZ292515B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=26767964
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003940A CZ292515B6 (cs) | 1998-04-24 | 1999-04-20 | Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6040319A (cs) |
EP (1) | EP1071745B1 (cs) |
JP (2) | JP3325264B2 (cs) |
KR (1) | KR100414998B1 (cs) |
CN (1) | CN1178658C (cs) |
AR (1) | AR015279A1 (cs) |
AT (1) | ATE272613T1 (cs) |
AU (1) | AU759469B2 (cs) |
BR (2) | BR9909844B1 (cs) |
CA (1) | CA2329193C (cs) |
CZ (1) | CZ292515B6 (cs) |
DE (1) | DE69919151T2 (cs) |
DK (1) | DK1071745T3 (cs) |
EA (1) | EA002975B1 (cs) |
ES (1) | ES2226378T3 (cs) |
HR (1) | HRP20000722B1 (cs) |
HU (1) | HU227627B1 (cs) |
IL (2) | IL139127A0 (cs) |
NZ (1) | NZ507597A (cs) |
PL (1) | PL193248B1 (cs) |
PT (1) | PT1071745E (cs) |
RS (1) | RS49945B (cs) |
SI (1) | SI1071745T1 (cs) |
SK (1) | SK284805B6 (cs) |
TW (1) | TW474934B (cs) |
UA (1) | UA57143C2 (cs) |
WO (1) | WO1999055830A2 (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
KR100446324B1 (ko) | 1999-01-14 | 2004-08-30 | 론자 아게 | 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및이의 제조 방법 |
EP1159270B1 (de) * | 1999-01-14 | 2003-11-05 | Lonza AG | Verfahren zur herstellung von 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2- 4-(methylsulfonyl phenyl)ethanon |
JP2001115963A (ja) | 1999-10-13 | 2001-04-27 | Daikin Ind Ltd | 圧縮機 |
US6858631B1 (en) | 1999-11-29 | 2005-02-22 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl |
PT1248618E (pt) * | 1999-11-29 | 2006-07-31 | Merck Frosst Canada Inc | Formas polimorficas, amorfas e hidratadas de 5-cloro-3-(4-metanossulfonilfenil)-6'-metil-[2,3']bipiridinilo |
ATE283048T1 (de) * | 1999-12-08 | 2004-12-15 | Pharmacia Corp | Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt |
JP2001261653A (ja) * | 2000-03-17 | 2001-09-26 | Sankio Chemical Co Ltd | ピリジン誘導体の合成法 |
US6521642B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-02-18 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
US6800647B2 (en) | 2000-05-26 | 2004-10-05 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
PH12001001175B1 (en) * | 2000-05-26 | 2006-08-10 | Merck Sharp & Dohme | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
US20020128267A1 (en) * | 2000-07-13 | 2002-09-12 | Rebanta Bandyopadhyay | Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
US7115565B2 (en) * | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
PE20021017A1 (es) | 2001-04-03 | 2002-11-24 | Pharmacia Corp | Composicion parenteral reconstituible |
US20040132780A1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-07-08 | Allen Christopher P. | Method and compositions for treating migraines |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
JP4700916B2 (ja) * | 2004-02-02 | 2011-06-15 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | ピリジン誘導体の製造方法 |
US7271383B2 (en) * | 2004-08-11 | 2007-09-18 | Lexmark International, Inc. | Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner |
WO2006137839A2 (en) | 2004-08-24 | 2006-12-28 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events |
CN101626787A (zh) * | 2007-01-19 | 2010-01-13 | 马林克罗特公司 | 诊断的和治疗的环氧合酶-2结合配体 |
ES2496465T3 (es) | 2009-02-27 | 2014-09-19 | Cadila Healthcare Limited | Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib |
EP2582690B1 (en) | 2010-06-16 | 2018-07-25 | Glenmark Generics Limited | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates |
RU2591848C2 (ru) * | 2010-11-15 | 2016-07-20 | Вирдев Интермидиетс Пвт. Лтд. | Способ получения селективного ингибитора циклооксигеназы-2 |
ITMI20110362A1 (it) * | 2011-03-09 | 2012-09-10 | F I S Fabbrica Italiana Sint P A | Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib. |
PL2714676T3 (pl) | 2011-05-27 | 2019-10-31 | Farma Grs D O O | Sposób wytwarzania formy polimorficznej I etorykoksybu |
ITMI20111455A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Italiana Sint Spa | Nuovo procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib. |
CN103204803A (zh) | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 | 用于合成依托考昔的方法 |
ITMI20120394A1 (it) | 2012-03-14 | 2013-09-15 | Zach System Spa | Processo di sintesi di un chetosolfone derivato |
WO2013144977A2 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Mylan Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of etoricoxib |
GR1007973B (el) * | 2012-06-26 | 2013-09-12 | Φαρματεν Αβεε, | Νεα ν-οξοιμινο παραγωγα ως ενδιαμεσα μιας βελτιωμενης μεθοδου παρασκευης 2,3-διαρυλο-5-υποκατεστημενων πυριδινων |
WO2014033526A1 (en) | 2012-08-27 | 2014-03-06 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of etoricoxib |
ITVI20130014A1 (it) | 2013-01-22 | 2014-07-23 | Italiana Sint Spa | Procedimento molto efficiente per preparare un intermedio di etoricoxib |
WO2014114352A1 (en) * | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Synthon Bv | Process for making etoricoxib |
CN104418799A (zh) * | 2013-09-03 | 2015-03-18 | 天津药物研究院 | 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用 |
WO2015036550A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Synthon B.V. | Process for making etoricoxib |
US10500178B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-12-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
CN104817473A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-08-05 | 南京大学 | 1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐在制备依托考昔中的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA988522A (en) * | 1972-05-05 | 1976-05-04 | Haydn W.R. Williams | 1,8-naphthyridine compounds |
DE3842062A1 (de) * | 1988-12-14 | 1990-06-28 | Hoechst Ag | Explosionssichere 1-dimethylamino-3-dimethylimino-2-arylpropen-1-salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
AU723179B2 (en) * | 1996-07-18 | 2000-08-17 | Merck Canada Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5861419A (en) * | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
-
1999
- 1999-04-20 CZ CZ20003940A patent/CZ292515B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 UA UA2000116652A patent/UA57143C2/uk unknown
- 1999-04-20 CA CA002329193A patent/CA2329193C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 NZ NZ507597A patent/NZ507597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 BR BRPI9909844-0A patent/BR9909844B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 ES ES99918706T patent/ES2226378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 HU HU0101407A patent/HU227627B1/hu unknown
- 1999-04-20 EA EA200001102A patent/EA002975B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 KR KR10-2000-7011764A patent/KR100414998B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 IL IL13912799A patent/IL139127A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-20 CN CNB998075507A patent/CN1178658C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 AT AT99918706T patent/ATE272613T1/de active
- 1999-04-20 EP EP99918706A patent/EP1071745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 SK SK1589-2000A patent/SK284805B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 HR HR20000722A patent/HRP20000722B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 SI SI9930632T patent/SI1071745T1/xx unknown
- 1999-04-20 DE DE69919151T patent/DE69919151T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 DK DK99918706T patent/DK1071745T3/da active
- 1999-04-20 RS YUP-641/00A patent/RS49945B/sr unknown
- 1999-04-20 WO PCT/US1999/008645 patent/WO1999055830A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-20 JP JP2000545976A patent/JP3325264B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 PT PT99918706T patent/PT1071745E/pt unknown
- 1999-04-20 BR BRPI9917739A patent/BRPI9917739B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 PL PL344108A patent/PL193248B1/pl unknown
- 1999-04-20 AU AU36557/99A patent/AU759469B2/en not_active Expired
- 1999-04-23 AR ARP990101884A patent/AR015279A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-23 TW TW088106545A patent/TW474934B/zh active
- 1999-04-23 US US09/298,127 patent/US6040319A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-21 US US09/488,774 patent/US6252116B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 IL IL139127A patent/IL139127A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-22 JP JP2002147700A patent/JP3834263B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ292515B6 (cs) | Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2 | |
CZ298850B6 (cs) | Zpusob výroby diarylpyridinových derivátu | |
AU2018236290A1 (en) | MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
KR102731401B1 (ko) | 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 응용 | |
JPS5892672A (ja) | チアゾリン化合物およびその製造法 | |
JP2009520782A (ja) | 化合物 | |
CA2176124A1 (en) | 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists | |
CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
RU2733731C1 (ru) | Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов | |
JP2671401B2 (ja) | α‐アミノチオアセトアミド誘導体およびその製造法 | |
TW399055B (en) | 1, 9-diazabicyclo [4.3.0] nona-3, 8-diene derivatives having cardioprotective activity | |
MXPA00010438A (en) | Process for synthesizing cox-2 inhibitors | |
WO2023060022A1 (en) | Synthesis of macrocyclic compounds | |
AU2023263648A1 (en) | Method for preparing 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl]butyric acid alkyl esters and formylated derivatives | |
HK1031399B (en) | Process for synthesizing cox-2 inhibitors | |
CN104098506A (zh) | 一类苯并[c]咔唑酰胺化合物的制备方法及用途 | |
JP2007532505A (ja) | アジドアルキルアミンの製造方法 | |
Hernandez et al. | On the reaction of 3-nitroimidazo [1, 2-a] pyridine-2-carbonitrile with amino acid derivatives | |
JPH02149582A (ja) | 6−アリールオキシ−1H−ピラゾロ〔1,5−b〕−1,2,4−トリアゾール化合物 | |
JPH09157237A (ja) | N−低級アルキル−2−アミノ−3,3−ジメトキシ−プロパンアミドおよびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190420 |