TW474934B - Process for synthesizing COX-2 inhibitors - Google Patents

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TW474934B TW088106545A TW88106545A TW474934B TW 474934 B TW474934 B TW 474934B TW 088106545 A TW088106545 A TW 088106545A TW 88106545 A TW88106545 A TW 88106545A TW 474934 B TW474934 B TW 474934B
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Ian W Davies
Robert D Larsen
Philip J Pye
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Description

474934 五、發明說明（1) 發明背景 本發明係 亦包括某種 環化加氧 引發子宮收 一種型式的 一 1或原先在 之環化加氧 序，並從雞 異於環化加 發’包括有 長因子。該 之内源基礎 的完整和腎 腺素的病理 劑、荷爾蒙 選擇性之環 a、拮抗由 作用，同時 作用。 本發明的 流程圖，其 本發明的 途徑。 關於合成某種C0X-2抑制化合物的方法， 中間體化合物。 卜 J(COX〜2)是一種顯示與疼痛、發炎、荷 細和某型式癌生長有關的酵素。直到最近口 ，化加氧酶經特徵鑑認，而此酶相當於環[ t精囊泡中鑑認之組成酶，近來第二種可誘 酉母（環〇化加氧酶-2)形式的基因已被轉殖、定 、老鼠和人的來源進行特徵鑑認。 氧酶-1。。.2可迅速…編一此種酵素避 絲分裂原、内毒辛、荇g 二樂劑誘 細占/! f 爾象、細胞分裂素和生 化加氧酶-!大體而言是負責前列腺I 釋放、，因此其生理功能很重要，如：維 ς ::液流動’而環化加氧酶_2則主要負 作用’快速誘發該酵素會發生以回應如 、生長因子和細胞分裂素之用劑。因而 ?加氧酶-2的抑制劑會減少發燒、抑制 二 何爾蒙誘發的子宮收縮，並且 = -有# η'的〜力會誘發某些基於機制的副 ::二標就是要提供C0X-2抑制化合物之 利用降低的溫度進行合成。 / x 另-項目標則是利用一種能提供高產率之合成
第5頁 474934 五、發明說明（2) 種利用最少過程步驟的流 這些與其他目標對具有一般技 φ嚭而且、。 议农者可由本發明所含 本發明的另一項目標是提供 程0 的教 示中顯而易关 發明摘要 本說明書揭示一種合成式I化合物的方法
R 0-2 其中，存在0-2個R基團； 每一個R，R，，和R"獨立代表^。烷基，芳基、芳烷 基、鹵基，-S(0)mH，-S(〇)mCl_6 烷基，-S(0)m 芳基，硝 基，胺基’ Ch烧胺基’二—c16烧胺基，—s(〇)』h2， -s(0)m-NHCh 烷基，-S(0)mNHC(0)CF3 和氰基， 該烧基和芳基，以及芳烧基之烧基和芳基部份， 烷基，-S(0)m芳基，Ch烷胺基，二6燒胺義， 和-SCO^NHCh烷基，視需要以卜3個選自Ch烧基，芳^ , 鹵基，羥基，-S(0)mH，-S(0)mCH 烷基，〜CN，-Ch 烷 ^ 基’胺基’ Cu烧胺基，二_Ch烧胺基; - SCOXNHCh 烷基，-S(0)mNHC(0)CF3 和芳氣基團取 代；
474934 五、發明說明（3) Y是C或N ; 且m是0，1或2， 包括使式I I的化合物與式I I I的化合物反應： nr2r3 χ·
nr4r5
II 其中R2到R5每一者獨立代表Cu烷基，而X-代表適當的抗衡 離子，
R ^Γ°
0·2 V
III 其中R，R’和Y如先前之定義， 在驗存在下產生式I的化合物。 某些中間體化合物亦包括在内。 本發明的詳細說明 本發明利用以下定義的名詞做詳細說明，除非另有特別 說明。 「烷基」一詞是指單價烷（碳氫化合物）衍生之含1至1 5
474934 五、發明說明（4) 個原子的自由基，除非另有定義。其可為直鏈，分枝或環 狀。較佳之直鏈或分枝烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基和三級丁基。較佳的環烷基包括環戊基和環己 基。 一 _院基亦包括直鍵或分枝的烧基’其含有或插入一個環伸 燒基部份，實例包括以下基團： —(CH2)x
(CH2)y —
(CH2)z—— 其中：x加y = 〇至1〇，且说加2 = 〇至9。 s亥烧基的伸烧基和單價烧基部份可黏結在環伸烧基部份 之任何可黏結的點。 當經取代的烷基存在時，此係指一種直鏈、分枝或環狀 如以上定義的烷基，經由丨至3個相對於每一變數定義的基 團所取代。 「烷氧基」一詞係指呈直鏈或分枝組態之選定長度的基 ，。此種烷氧基的範例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 =基、I氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧 土、「己氧基、異己氧基及類似者。 二鹵基士 一詞有意包括氟、氯、溴和碘。 方基係指芳香環，例如：苯基、經取代的苯基及類似基 ,以及融合的環，例如：萘基。芳基因而含有至少一個 二有f少6個原子的環，具有高達兩個此種環存在，其中 己有咼達10個原子，而在鄰接的碳原子之間有間隔的（共
III
I
I
474934 五、發明說明（5) 振的）雙鍵。較佳的芳基是苯基和萘基。較佳之經取代的 芳基包括經一個或兩個基團取代的苯基或萘基。 X—代表一種適當的抗衡離子。因此，式I I中間體為鹽形 式，而其或可或不可為以下說明之「藥物上可接受的」 鹽。尤其有興趣之有價值的Γ次集包括以下：磷酸根，例 如：六氟磷酸根及類似者；硫酸根；磺酸根；例如：曱基 磺酸根、甲基苯磺酸根、三氟磺酸根及類似者；乙酸根 類；例如：乙酸根，三氟乙酸根及類似者；過氣酸根；硼 酸根，例如：四氟硼酸根，四苯基硼酸根以類似者；銻酸 根，例如：六氟銻酸根；鹵化物，例如：C1，F，B r和I ; 苯曱酸根和萘磺酸基。 較佳之有用的Γ被使用於本說明書說明之方法中者係選 自包括：六氟磷酸根；鹵化物；硫酸根；磺酸根類；三氟 乙酸根；過氯酸根；四氟硼酸根；四苯基硼酸根和六氟銻 酸根的群集。 「藥物上可接受的鹽」一詞所涵蓋的鹽係指本質上無毒 性之化合物鹽類；其通常是將自由鹼與一種適當的有機或 無機酸反應而製備。具代表性的鹽包括以下： 乙酸鹽、苯曱酸鹽、鹵化物；萘磺酸鹽和磷酸鹽/二磷 酸鹽。 適用於本說明書說明之新穎中間體的較佳之有用的X-包 括：六氟磷酸根，四氟硼酸根、四苯基硼酸根和氟銻酸 根。 本發明所使用的化合物可包含一個或更多不對稱碳原子
474934 五、發明說明（6) 且可呈消旋和具光學活性的形式。所有的這些化合物均可 用於本發明的範#。當一種化合物是不對稱時，其分開的 鏡像物，基本上不含另一者，被包含在鏡像物的混合物 中。該化合物之多形體和水合物亦包括在内。 式I之化合物可以用口服形式如藥錠、膠囊（每一者包括 定時釋放和長時維持的釋放組合物）、藥片、粉末、顆 粒、浸製藥液、酒藥、懸浮液、糖漿和乳化物施用。同樣 地，它們亦可由非經腸施用，例如：經由靜脈内（大丸藥 和灌輸二者）腹膜内的、皮下的或肌内的注射。 本說明書使用到以下縮寫：
Me = 曱基 E t = 乙基 η-Pr，Pr 二 正丙基 i-Pr 二 異丙基 n-Bu ， Bu = 正丁基 i -Bu = 異丁基 s -Bu = 二級丁基 t-Bu = 三級丁基 c-Pr = 環丙基 c~Bu = 環丁基 c-Pen = 環戊基 c-Hex = 環己基 Bn 苄基 BOC ， Boc 三級丁氧基羰基
第10頁 474934
五、發明說明（7) BOP 六氟磷酸鹽 calc. CBZ ， Cbz CDI DCC DCM DIEA DMF DMAP DSC EDC 胺鹽酸鹽 El - MS E tOAc EtOH eq. FAB-MS HMDS HOAc HOBT ， HOBt HPLC KHMDS LAH 苯爷三嗤-1-基氧基三/二曱基胺基）-鱗 計算的 爷氧基幾基 Ν, Ν’ -羰基二咪唑基 二環己基碳二醯亞胺 二氣曱烷 二異丙基乙胺 Ν,Ν -二曱基曱醯胺 4-二甲基胺基吡啶 Ν，Ν ’ -二琥珀醯亞胺基碳酸酯 1-（3 -二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二驢亞 電子離子-質譜法 乙酸乙酯 乙醇 當量 快速原子撞擊-質譜法 雙-（三曱基矽烷基）醯胺 乙酸 羥基苯并三唑 高壓液相層析法 / 鉀雙（三甲基矽烷基）醯胺 氫化鋁鋰
474934 五、發明說明（8) LDA 鋰二乙醯胺 LHMDS 鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺 MeOH 甲醇 MF 分子式 MHz 百萬赫茲 MPLC 中壓液相層析法 NMM N -甲基嗎琳 NMR 核磁共振法 Ph 苯基 prep. 製備的 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 TMS 三甲基石夕烧 就本發明的一方面而言，係揭示一種合成式i化合物的 方法：
其中，存在0-2個R基團； 每一個R ’ R’ ’和R"獨立代表Cho烧基，C6_1Q芳基、芳烧
第12頁 474934 五、發明說明（9) 基、鹵基，-S(0)mH，_S(〇)mCH 烷基，-S(0)m 芳基，確 基，胺基，Ch烷胺基，二_Ch烷胺基，-S(0)mNH2， -SCOXNHC^ 烷基，-SCOXNHCCOKFs 和氰基， 該烧基和芳基’以及芳烧基之烧基和芳基部份， -S(0)mC^_6烧基’ -S(0)m方基’ g_6烧胺基’二~〇卜6烧胺基 和-SCOXNHCh烧基’視需要以1-3個選自(]卜4烧基，芳基 鹵基，羥基，-S(0)mH，-SCOXCh 烷基，-CN，-Ch 烷氧 基，胺基，CV6烷胺基，二_Ch烷胺基，-S(0)mNH2， ΚΟΧΝΚη烷基，-S(0)mNHC(0)CF3和芳氧基的基團取 代； Y是C或N ; 且m是0，1或2， 包括使式Π的化合物與式I Π的化合物反應： nr4r5 NR2R3 X' 其中R2到R5每 離子= 者獨立代表(^6烷基，而X-代表適當的抗衡 FT、 ^0-2*"
III
第13頁 五、發明說明（10) 八中R，R和γ如先前之定義， 在驗存在下產生式I的化合物( 其揭示了一種合成式p 化 就本發明較佳的一方面而言 合物的方法：
0-2 其中’存在〇-2個R基團； 每一 « ’R’，和R"獨立代表Cii。烧基，C6，芳基 基、鹵基’ -S(0)mH ’ -SCOXCb烷基，-S(〇)m芳基，硝、元 基，胺基，Ch烷胺基，二-C"烷胺基，-s(0)mNH2， -SCOXNHCh 烷基，-S(0)mNHC(0)CF3 和氰基， 該烧基和芳基’以及务烧基之烧基和芳基部份， -S(0)m(：H烷基，_S(〇\芳基，Ch烷胺基，二-Ci 6烷胺基， 和-SCOXNHCh烷基，視需要以卜3個選自Ci_4烷基，芳▲，’ 鹵基，羥基，-S(0)mH ’ -^(OXCh烧基’ -CN，-c〗_6烧氧 基，胺基，（：卜6烷胺基，二—ch烷胺基，-S(〇)mNH2 , - SCOX^HCh烷基，4(〇乂關(：（0)〇卩3和芳氧基的基團取 代； ’ Y是C或N ; 且m是〇，1或2，
第14頁 474934 五、發明說明（11) 包括使式I I的化合物與式I I Γ的化合物反應： nr2r3 x* Y" nr4r5
II 其中R2到R5每一者獨立代表Ch烷基，而X-代表適當的抗衡 離子：—
其中R，R ’和Υ如先前之說明， 在驗存在下產生式Γ的化合物。 本發明之尤其有趣的一方面係關以上說明的方法，其中 存在一個R且為烷基、C6_1()芳基、芳烷基、鹵基、 -S(0)mH、-SCOXCh 烷基、-S(0)m 芳烷基、-S(0)m 芳基、硝 基或氰基。 更特定言之，該尤為有趣的方法係關上述方法、其中存 在一個R，且其代表一個燒基。甚且更特定言之，該方 法係關上述方法，其中存在一個R，而其代表曱基。最佳
第15頁 474934 五、發明說明（12) 者為上述方法而其中存在一個R，代表連接如下的曱基：
在此次集之中，所有其他變項係如原初定義者。 另一芕面，本發明涵蓋一種製造式I化合物的方法，其 中Y代表N。在此次集之中，所有其他變項係如原初定義 者。 本發明尤為有趣的另一方面是該方面涵蓋了一種化合 物，其中R’係選自包括：以-SCO^Ch烧基取代之C6_1Q芳 基，更特定言之，該方法涵蓋一種化合物，其中R’代表以 甲硫醯基在4 ’位置上進行取代之苯基，如以下所示：
Γ 在此次集之中，所有其他的變項係如原初定義者。 在本發明尤為有趣的另一方面，該方法涵蓋一種化合
第16頁 五、發明說明（13) 1 ί Γι其中R係選自Cl-1G烷基、C6-1()芳基、芳烷基、鹵基、 U、_S(〇\Ci-6烷基、硝基和氰基。更特定而言，令 義有興趣之本發明係關一種方法，其中R"是鹵基或&以芳 二。甚且更特定而言，R”代表鹵基，尤其是氯。在此次集 中，所有其他變項均為原初定義者。 在本發明的另一方面，該方法利用到一種式丨丨的化合 ’其中R2到R5代表C^6烷基，其尤為曱基。在此次集之 中，所有其他變項均為原初定義者。 在本發明的另一方面，該方法利用到一種式〗丨的化合 勿，$中X代表選自包括··六氟磷酸根、鹵化物、硫酸 根i石頁酸根、石朋酸根、三氟乙酸根或過氣酸根之組群中的 二 更特疋5之’ X代表選自包含··六亂填酸根、氯 基L 一個選自曱磺酸根、曱基苯磺酸根和三氟曱基磺酸根 之石戸、酸根、四氟硼酸根或三氟乙酸根之組群中的一員。 在本說明書中所使用的「鹼」一詞係指有機和無機的 驗’如氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鉋，Li，Na或κ醇鹽 驗如異丙醇鈉、鉀或鋰，三級丁醇鈉、鉀或鋰，Li，Na 或κ的酿胺驗，如LHMDS，lda及類似者，以及Na，κ或Ll的 氫化物驗。 為達到本說明書的目的，該反應除非另有聲明，一般係 在；谷刎士 笨、氣苯、二氣苯、甲笨和二曱苯；醚溶劑如 ^乙醚、二-正丁醚和二異戊醚，笨甲醚，環醚類/如四氫 :喃；4:甲基―1，3—二氧烷，二氫吡喃，四氫呋喃、甲基 乙氧基四.氫呋喃和四氣呋喃(，）；碳齒溶
第17頁
五、發明說明（14) 劑包括單或二齒基c^4烷基如二氣甲烷；Ce,直鏈狀、分枝 或環狀烴溶劑包括·己烧；和含氮溶劑包括N，n _二甲基乙 醒胺、Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)，N-乙基吡咯啶酮，N一甲 基吡啶酮和乙腈。較佳的溶劑是醇、THF和DMF。 典型地δ亥反應疋在本質上不具反應性的溶劑中進行，例 如在：四氫呋喃，環氧己烷，Ch烷基醇、氯苯、二氯苯 或二甲苯中進行。 该反應令人驚奇的是能在基本上室溫下進行。 式I的化合物有用於解除疼痛、發熱和許多情況之發 炎，包括風濕性熱，與流行性感冒或其他病毒感染相連的 e狀，-般感冒、背下方和頸部疼痛、行經印巢痛、頭 :、牙痛、扭傷和拉傷'肌炎、神經痛、滑膜炎、關節 關節炎變性關節疾病（骨關節炎），痛風和 強硬脊椎kϋ液囊炎，燒傷’損傷，在手術 =發生者。此夕卜，此種化合物可抑制組胞的 物亦可用於治療。緊張症癌呆，包括=性；7:/ ，癡呆，Α尤其是與阿爾及莫氏症（老年 關連的癡呆症。 Ί晌及吴氏癡呆） 藉著它的高度環化加氧酶—2(cox—2)活 加氧酶-2勝於對環化加氧酶（coxy)的選/化人i環化 “匕陡癀區域性腸炎、癀瘍性
第18頁 五、發明說明（15) =腸炎、憩室炎，或對胃腸損害有復發病史者；GI ,固性疾病包括貧血如低凝血酶元貧血、血反病或发 血疾病（包括相關於血小板減少或損壞的疾病）；腎2他出 ° ‘損壞之腎功能）；手術前或服用抗凝血劑之疾、， 及對於NSAID引發之氣喘敏感之疾病。 入 戸該化合物是環化加氧酶-2的抑制劑，且因而有用於 长化加氧酶-2居間促成的疾病，如以上列舉者。此=^ J由其對於環化加氧酶-2勝於對環化加氧酶_丨具有擇 ，制能力來說明。因此，在-項檢驗之中，本發明之= 2用於治療由環化加氧酶居間促成之疾病的能力可由“ 3化(公:2)/在花t四烯酸、環化加氧酶-1座環化加 哲母-2和式1化δ物存在下之合成量來證明。1(：5〇值代表 GE2合成回到未抑制之對照組比較所得數值5〇%所需 制劑濃度。 為了治療任何這些環化加氧酶居間促成的疾病，式K 合物可用口服、局冑、非經腸的，藉由吸入喷霧或經直腸 的，以劑量皁位組合物的方式施用，其中含有傳統使用之 無毒性藥物上可接受的載劑、佐藥和賦性藥。纟說明書所 使用的非經腸一詞包括皮下注射、血管内、肌肉内的、胸 骨内注射或灌輸技術。除了治療溫血動物如老鼠、家鼠、 馬、牛、羊狗豸田等，本發明之化合物亦有效於治療 )\^ 〇 本方法進一步以下面流程圖連接說明。
第19頁 474934 五、發明說明（16)
流程圖I +
R 0-2 溶劑 ,R丨
MgZ a
本說明書中說明的方法可與以上一般說明連結。格林納 試劑a (0· 1-3M，0· 8_2當量）是由對應的鹵化物製備，例 如Z等於氯與鎂在適當的溶劑如THF，醚，甲苯或其混合物 中製備。將格林納試劑加到冷的醯胺b溶於適當溶劑的溶 液之中（0-78°C，較好是-10至-3(TC)，使之產生酮III於 力口水回收後，利用萃取和結晶法分離出酮I I I。 用適當的驗，例如一種金屬醇鹽處理酮I I I (0. b5-2M)， 在大約-78 °C至大約50 °C之適當溶劑中，典型上要低於大 約2 0 °C，能生成一種烯醇基中間體（未顯示出來）。將該烯
第20頁 474934 五 發明說明（17) Ϊ Ϊ : Ϊ曱基離子鹽形成一種中間體（未顯示），絲炊μ 反^生適當的酸U.05，M)。一項實例即乙酸，、冬止 ..β下=加至混合物（典型上是做為-種水溶液），並在火 :下使S亥混合物老化至迴流溫度數小時。用例如乙二在吊 ::Ξ或二氣曱烷藉萃取法分離產物並予結晶形成式I的乙 聲：發明進-步由以下不具限制性的實例說明，除非另有 所有操作均在室溫或常溫下施行，亦即在大約18 c範圍的溫度；蒸發溶劑則是在減壓（6〇〇_4〇〇〇巴斯卡· 4· 5-30毫米汞柱）下以高達大約6〇它的浴溫進行； w 紅疋以薄層色析法（TLC)或高壓液相層析法（HpLc)來^ k 循，而反應時間只是用做說明。在以不同熔點分離某此制 備物中的物質可能會產生多形性；所有終產物的結構 度均由至少下述一種技術予以確認：TLC，質譜法，核磁 共，（NMR)光譜，或微量分析數據；在提出數據時，N⑽數 據疋以delta(d)值的形式表示主要診斷之質子，其乃以相 對於做為内部標準之四甲基矽烷（TMS)之百萬分之若干部9 份（ppm)表現’而在3 0 0 MHz或40 0 MHz利用指明的溶劑測 定；傳統使用之信號形狀縮寫為：s•單峰；d•雙峰；^ 一 锋；ni·多夸；br•寬峰；β ;此外，rAr」是標明一·個^ 芳香族信號；化學符號則具其一般意義；以下的縮寫亦被 使用到：v(體積），w(重量）；b· ρ·(沸點），m· ρ·(熔點）； L(么升）’mL(^；升）’g(公克），mg(毫克），㈣“莫耳），
第21頁 474934 五、發明說明（18) mmol(毫莫耳），eq(當量）。 製備用實施例1 凡賴卜（W e i n r e b)氏試劑
och3 hp〇、
THF h3c
OCH3 PE-1 21.56 g (0.143 mol) 13·9 g (0·229 mol) 150 mL 110 mL (0.220 mol) 6-曱基_菸鹼酸曱酯 N，0_二甲基羥胺 四氫咲喃 氯化異丙基鎂 (2. 0M 溶於THF) 甲苯 180ml 將6-甲基菸鹼酸曱酯（21.56 g)和N，0-二甲基羥胺（13. 9 公克）溶於1[1^(15〇1^)的溶液冷卻至-10°(：。於2.5小時 内添加氯化異丙基鎂（1 1 0 mL)。將反應混合物倒入5 °C的 乙酸水溶液（1 0 vo 1 %，1 2 6 mL)。將甲苯（6 0 mL)添加至該 混合物，然後將兩層分開。用曱苯（2 X 6 0 in L)對水液層進 行萃取，然後除去溶劑。用過濾法除去固體雜質並將濾液 濃縮產生呈淡橙色油液之凡賴卜醯胺PE-1 (24. 2 g)。
第22頁 474934 五、發明說明（19) 施例2 格林納（Gr i gnard )試劑
4硫代曱基苄基氯 566g (3·28πιο1) m 191 g (7. 86 mol)
甲苯 9 L 四氫呋喃 （KW5 L· 凡賴卜醯胺PE-1 300 g (1.66 mol) 將鎂（1 9 1 g ’ 7 · 8 6 m o 1)，甲苯（4 [)，4 -硫代曱基苄基 氯（566 g，3·28 mol)和四氫D夫喃（〇·545 l，6·73 mol)充 入燒瓶，歷3-4小時。在另一個燒瓶内充入凡賴卜醯胺 PE-1 (300 g，1.66 mol)和甲苯（1 7 l)，並予冷卻至一 2〇 C。將以上製備的格林納試劑加入，歷3 〇分鐘，並使混合 物老化1小時。添加50%乙酸水溶液（0· 5 L)使反應混合物 終止反應。把甲苯（1 L )和水（1 L)加入並分離兩層。將水 液層用甲苯（2x2 L)萃取。用稀釋的氫氣酸（lx 2 L)對合 併的有機層進行萃取。把乙酸乙酯添加到水液層^ ’而用氨 水（0· 6 L)調整pH值。分離兩相並以乙酸乙酯（2 X 1. 25 L) 對水液層進行萃取。將合併的萃取液在轉動式蒸發器上濃
第23頁 474934 五、發明說明（20) ·5 g)
縮產生呈淡黃固體之PE-2 (326 _氧化反應 SMe
ΡΕ·2
PE-3 S02Me 酮基硫化物PE-2 甲醇 鎢酸納 水 硫酸（2 N) 過氧化氫（30%) 270 g (1. 05 mol
2· 70 L 6· 0 g (0· 02 mol 5·20 L °· 〇2 ϊ 將酮基硫化物PE-2 (270 38 0 mL (3.0 m〇1) mL)和曱醇（2·7〇 l)於 55。 g ’1·〇5 mol)，疏酸（2N) (20 g，〇 · 0 2 mo 1)，然後於力C加熱。添加鎢酸鈉水溶液（6 · 〇 添加)计肱、、日/、、口過氧化氫（ 38 0 mL)，歷1小時。 力1(3 L)謂混合物冷卻至…然後過遽。用水(2 固f J在真空下用氮氣流乾燥產生_基硫化物 3 ( 25 0.2 g)呈無色固體。 第24頁 474934 五、發明說明（21) 實施例1
C|/^C〇2H + DMF + POCI3 + NMe
ΝΜθ2 1
NaPFs Cl 將氣乙酸（0.99 kg，10.57 mmol )添加至二曱基曱醯胺 (4. 37 kg，5 9· 78 mo 1)並將混合物加熱至75 °C。將氧氣化 石粦（3. 3 6 kg，2 1. 9 1 mo 1)加入，歷5小時。使反應混合物 老化3小時，然後冷卻至常溫。同時添加反應混合物與氫 氧化鈉（1 9 · 7 k g)，經2小時到一種水（1 2 k g)，6 0 %重量比 之六氟填酸（2·87 kg，11.71 mol)水溶液和4.7 N氫氧化 鈉（2. 3 kg)之混合物中，於< 9 °C下進行。用二曱基曱醯胺 (0. 3 6 k g)中洗反應瓶，並添加至終止的反應。使混合物 老化40分鐘，然後過濾。用水（8· 6 kg)沖洗粗製固體。使 該固體從水（10.8 kg)和異丙醇（3. 8 kg)中藉加熱至67°C 再結晶。使混合物冷卻至4 °C，然後過濾。用水/異丙醇 (1 1 kg，26 : 1)沖洗固體，然後乾燥成為呈黃色固i的標 的化合物1(2. 28 kg)。
第25頁 4/4934
复例2
2 在化合物1 -a (1 R八匕 的懸浮液中，於<15t%斤，5.12莫耳）溶於THF (10公升） 溶於了1^(5.38公升，5=加丁酵鉀（617公克，5.5莫耳） (1.65公斤，4.6莫耳），莫耳）的溶液。將化合物1 化。將反應混合物倒入°入’亚使反應混合物在常溫下老 溶液，並㈣合物=(2±〇公升)溶於，（5公升)的 β Μ e Α Μ物攪拌小時。添加濃氨水（4公升），然 後使^合物加熱迴流3小時。使混合物冷卻至心，並將 兩層分離。/把有機層濃縮成3公升，並添加乙酸異丙醋（5 公升）。取後溶液再濃縮至3_4公升並加入乙酸異丙酯（19 公升）。用飽和的碳酸氫鈉（2χ 9 5公升）和水（2χ 9 5公 升）沖洗該溶液，予以濃縮至乾並純化產生固體的化合物2 (1· 65 公斤）。 實施例j
474934 五、發明說明（23) 將氯乙醯氯（14. 50公克，0· 112莫耳）添加至二甲基曱醯 胺（5 0毫升），並將混合物加熱至7 5 °C，產生澄清的黃色液 體。以5毫升/小時的速率添加氧氯化磷（18. 9公克，0. 123 莫耳）。使反應混合物老化3小時，然後冷卻至常溫。同時 添加反應混合物與5 N氫氧化納（7 0毫升）至水（2 0 0毫升）和 六氫磷酸鈉（21公克，0. 125莫耳）之混合物，在<9 t下， 歷1小時。用二曱基曱醯胺（2毫升）沖洗反應瓶，並添加至 終止的反應中。使混合物老化40分鐘，然後過濾。 用水（100毫升）沖洗粗製固體。將此固體從水（ 224毫升） 和異丙醇（5 6毫升）中藉由加熱至7 0 °C再結晶。將混合物冷 卻至4 °C，然後過濾。用水/異丙醇（1 0 0毫升，2 0 : 1 )沖洗 該固體，然後乾燥產生CDT-磷酸鹽（26. 8公克），呈淡黃色 固體。
第27頁

Claims (1)

  1. 474934
    O:\58\58111.ptc 第1頁 2001.06.08.029 474934 修正 案號 88106545 六、申請專利範圍 與式I I I的化合物反應 R·、 〇 R 、丨 Υ III 其中R，R’和Y如先前定義者， 反應在一種驗存在下進行以產生式I的化合物。 2.根據申請專利範圍第1項的方法，其中產生一種式I ’ 的化合物：
    其中的R，R’和R"係如原初定義者 該方法包括將式I I的化合物： nr2r3
    χ- nr4r5 II
    O:\58\58111.ptc 第2頁 2001.06.08. 030 474934 案號88106545 年月日 修正
    O:\58\5811Kptc 第3頁 2001.06. 08. 031 474934 _案號88106545_年月日__ 六、申請專利範圍 〇 4.根據申請專利範圍第1項的方法，其中R ’代表以甲硫 醯基在4’的位置取代之苯基。 5 .根據申請專利範圍第1項的方法，其中R2到R5代表Ch 烷基。 6 .根據申請專利範圍第5項的方法，其中R2到R5代表甲 基。 7. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中： 代表選自包括：磷酸根；硫酸根；乙酸根；過氯酸 根；硼酸根；銻酸根；鹵化物；苯甲酸根和萘磺酸根之組 群中之一員。、 8. 根據申請專利範圍第7項的方法，其中Γ代表選自包 括：六氟磷酸根；硫酸根；甲磺酸根；甲基苯磺酸根；三 氟磺酸根；乙酸根；三氟乙酸根；過氯酸根；四氟硼酸 根；四苯基硼酸根；六氟銻酸根；氯化物；溴化物；碘化 物；苯甲酸根和萘續酸根之組群中的一員。 9 .根據申請專利範圍第8項的方法，其中Γ代表六氟磷 酸根。 1 0.根據申請專利範圍第8項的方法，其中Γ代表一種鹵 化物。 1 1。根據申請專利範圍第1 0項的方法，其中該鹵化物是 氯化物。 1 2.根據申請專利範圍第1項的方法，其中該鹼係選自包 括：N a和K氫氧化物；C s碳酸鹽；L i，N a和K Cu醇，鹽；
    O:\58\58111.ptc 第4頁 2001.06.08. 032 474934 案號 88106545 _η 修正 六、申請專利範圍 L i，N a和Κ酸胺，和L i，N a和Κ氫化物的組群。 1 3.根據申請專利範圍第1 2項的方法，其中該鹼係選自 包括異丙醇鋰，三級丁醇鉀，LHDMS，NaHMDS，LDA和NaH 之組群。 1 4. 一種具有如下結構式之化合物： NR2R3 X* V" nr4r5 II 芳基或芳院基 其中R2到R5每一者獨立代表Ci_6烷基 R”代表碘，氯，溴或CF3 ; 四苯基爛酸根和六 並且Γ代表選自包含··六氟磷酸根 氟銻酸根之組群的抗衡離子。 1 5.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其以結構式 I I - a代表之： X· NM©2
    _e2 11-21 其中
    O:\58\58111.ptc 第5頁 200L 06. 08. 033 474934 _案號88106545_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 Rn代表碘，氯，溴或CF3 ; 且 X—代表一個適當的陽離子。 1 6.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中Rn代表鹵 基。 - 1 7.根據申請專利範圍第1 6項之化合物，其中之i基為 氣。 1 8.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中Γ代表六 氟磷酸根-。
    o:\58\58iii.Ptc 第 6 頁 2001.06.08.034
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