KR20010042941A - Ｃｏｘ-2 억제제의 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함한다.
화학식 I

Description

ＣＯＸ-2 억제제의 합성방법{Process for synthesizing COX-2 inhibitors}
발명의 배경
본 발명은 특정한 COX-2 억제 화합물의 합성방법에 관한 것이다. 또한 특정한 중간체 화합물이 포함된다.
사이클로옥시게나제-2(COX-2)는 통증, 염증, 호르몬 유도된 자궁 수축 및 특정한 유형의 암종 성장에 관련된 효소이다. 최근까지는, 소 정액 소포에서 최초로 확인된 사이클로옥시게나제-1 또는 구성 효소에 상응하는 한가지 유형의 사이클로옥시게나제만이 특징화되었다. 최근 사이클로옥시게나제의 제2 유도 형태(사이클로옥시게나제-2)에 대한 유전자가 닭, 쥐 및 사람으로부터 클로닝되고, 서열화되고, 특징화되었다. 이러한 효소는 사이클로옥시게나제-1과 구별된다. COX-2는 유사분열물질, 내독소, 호르몬, 사이토킨 및 성장 인자를 포함한 다수의 제제에 의해 신속, 용이하게 유도된다. 구성 효소인, 사이클로옥시게나제-1은 대부분 프로스타글라딘의 내인성 방출의 원인이 되므로, 위의 통합성 및 신장 혈류의 유지와 같은 이의 생리적 기능에 있어서 중요한 반면, 유도 형태인, 사이클로옥시게나제-2는 주로 소염제, 호르몬, 성장 인자 및 사이토킨과 같은 제제에 대응하여 효소의 신속한 유도가 발생되는 프로스타글라딘의 병리학적 작용의 원인이 된다. 따라서, 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제제는 열을 감소시키고, 염증 진행을 억제하고, 호르몬 유도된 자궁 수축을 방해하며, 잠재적 항암 효과를 가지면서, 메카니즘으로 인한 일부 부작용을 유도하는 능력을 감소시킨다.
본 발명의 하나의 목적은 합성시 강하된 온도를 이용하는 COX-2 억제 화합물에 대한 합성 도식을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고수율을 제공하는 합성 경로를 개발하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 최소의 공정 단계를 이용하는 합성 도식을 제공하는 것이다.
통상의 숙련가들은 이들 및 기타의 목적을 본원에 포함된 교시로부터 명확해이해할 것이다.
발명의 요약
화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성방법이 밝혀졌다.
상기식에서,
R 그룹은 0 내지 2개 존재하고,
R, R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3또는 시아노이며,
알킬 및 아릴 그룹, 및 아르알킬, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 -S(O)mNHC1-6알킬의 알킬 및 아릴 부분은 C1-4알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -CN, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3및 아릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)으로 임의로 치환되고,
R2내지 R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
Y는 C 또는 N이며,
X-는 적합한 짝이온이다.
특정한 중간체 화합물도 또한 본원 발명의 범주에 포함된다.
본 발명을 달리 명시되지 않는 한 아래에 정의한 용어를 사용하여 상세히 설명한다.
용어 "알킬"은 달리 정의되지 않는 한 탄소수 1 내지 15의 1가 알칸(탄화수소) 유도된 라디칼을 나타낸다. 이는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
알킬은 또한 사이클로알킬렌 부분을 함유하거나 이에 의해 차단된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 이들의 예는 다음을 포함한다:
(여기서, x+y는 0 내지 10이고, w+z는 0 내지 9이다)
알킬렌 및 알킬 그룹의 1가 알킬 부분은 사이클로알킬렌 부분의 어떠한 유효 결합점에도 결합될 수 있다.
치환된 알킬이 존재하는 경우, 이는 각각 위에서 정의한 바와 같은 그룹 1 내지 3개로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 직쇄 또는 측쇄 형태의 지정된 길이의 그룹을 나타낸다. 이러한 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 등이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
아릴은 예를 들면 나프틸과 같은 축합된 환 뿐만 아니라 방향족 환, 예를 들면, 페닐, 치환된 페닐 등의 그룹을 나타낸다. 따라서, 아릴은 원자수가 6 이상인 환을 하나 이상 함유하고, 이러한 환이 2개 이하 존재하면, 그 속에 원자수가 10 이하이며, 인접 탄소원자 사이의 교호(공명) 이중 결합을 갖는다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸이다. 바람직한 치환된 아릴은 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다.
X-는 적합한 짝이온을 나타낸다. 그러므로, 화학식 II의 중간체는 아래에 정의한 바와 같은 "약제학적으로 허용"될 수 있거나 허용될 수 없는 염 형태이다. 특히 중요한 X-상당물의 예는 다음을 포함한다: 포스페이트(예: 헥사플루오로포스페이트 등), 설페이트, 설포네이트(예: 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등), 아세테이트(예: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 등), 퍼클로레이트, 보레이트(예: 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 등), 안티모네이트(예: 헥사플루오로안티모네이트), 할라이드(예: Cl, F, Br, 및 I), 벤조에이트 및 나프실레이트.
본원에 기재된 방법에서 사용되는 바람직한 X-의 상당물은 헥사플루오로포스페이트, 할라이드, 설페이트, 설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 헥사플루오로안티모네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"에 포함되는 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제조하는 실질적으로 비독성인 염을 나타낸다. 대표적인 염은 다음을 포함한다: 아세테이트, 벤조에이트, 할라이드; 나프실레이트 및 포스페이트/디포스페이트.
본원에 기재된 신규한 중간체에 속하는 X-의 바람직한 상당물은 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 헥사플루오로안티모네이트를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으며, 라세미 형태 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물 모두는 본 발명의 범주 내에서 유용하다. 화합물이 키랄성인 경우, 실질적으로 다른 쪽이 없는 개별 에난시오머가 에난시오머의 혼합물과 함께 포함된다. 화합물의 다형체 및 수화물도 포함된다.
화학식 I의 화합물은 정제, 캡슐제(각각 지효성 제형 및 서방성 제형을 포함함), 환제, 산제, 입제, 엘릭서제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀션제와 같은 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 게다가, 이는 또한 비경구 투여, 예를 들면, 정맥 주사(거환 및 주입액), 복막 주사, 피하 주사 또는 근육 주사에 의해 투여할 수 있다.
다음 약어가 사용된다:
Me = 메틸
Et = 에틸
n-Pr, Pr = n-프로필
i-Pr = 이소프로필
n-Bu, Bu = n-부틸
i-Bu = 이소부틸
s-Bu = 2급 부틸
t- Bu = 3급 부틸
c-Pr = 사이클로프로필
c-Bu = 사이클로부틸
c-Pen = 사이클로펜틸
c-Hex = 사이클로헥실
Bn 벤질
BOC, Boc t-부틸옥시카보닐
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시 트리스/디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
calc. 계산치
CBZ, Cbz 벤질옥시카보닐
CDI N,N'-카보닐디이미다졸
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DSC N,N'-디숙신이미딜 카보네이트
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EI-MS 전자 이온-질량 분광계
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq. 등가물
FAB-MS 거속 원자 충격-질량 분광계
HMDS 비스(트리메틸실릴)아미드
HOAc 아세트산
HOBT, HOBt 하이드록시벤즈트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 디에틸아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
MF 분자식
MHz 메가헤르쯔
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
NMM N-메틸모르폴린
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
prep. 제조된
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실란
본 발명의 하나의 양태는, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기식에서,
R 그룹은 0 내지 2개 존재하고,
R, R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3또는 시아노이며,
알킬 및 아릴 그룹, 및 아르알킬, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 -S(O)mNHC1-6알킬의 알킬 및 아릴 부분은 C1-4알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -CN, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3및 아릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)으로 임의로 치환되고,
R2내지 R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
Y는 C 또는 N이며,
X-는 적합한 짝이온이다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 생성함을 포함하는 화학식 I'의 화합물의 합성방법에 관한 것이다.
화학식 II
상기식에서,
R 그룹은 0 내지 2개 존재하고,
R, R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3또는 시아노이며,
알킬 및 아릴 그룹, 및 아르알킬, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 -S(O)mNHC1-6알킬의 알킬 및 아릴 부분은 C1-4알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -CN, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3및 아릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)으로 임의로 치환되고,
R2내지 R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
Y는 C 또는 N이며,
X-는 적합한 짝이온이다.
특히 중요한 본 발명의 양태는 하나의 R 그룹이 존재하며, R이 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아르알킬, -S(O)m아릴, 니트로 또는 시아노인, 상기된 방법에 관한 것이다.
보다 특정하게는, 특별히 중요한 방법은 하나의 R이 존재하며, R이 C1-10알킬 그룹인, 상기한 방법에 관한 것이다. 보다 더욱 특정하게는, 당해 방법은 메틸인 하나의 R이 존재하는 위에서 기술한 방법에 관한 것이다. 하나의 R이 존재하며, R이 다음 화학식 III'-1 및 화학식 I'-1과 같이 결합된 메틸인 상기한 방법이 가장 바람직하다:
상기식에서,
R', R" 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Y가 N인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함한다. 당해 화합물에서, R, R' 및 R"은 위에서 정의한 바와 같다.
특히 중요한 본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 방법은 R'이 -S(O)mC1-6알킬로 치환된 C6-10아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 보다 특정하게는, 당해 방법은 R'이 아래에 나타낸 바와 같이 4' 위치에서 메탄설포닐로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다.
상기식에서,
R 및 R"은 위에서 정의한 바와 같다.
특히 중요한 본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 방법은 R"이 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, 니트로 및 시아노로부터 선택된 화합물을 포함한다. 보다 특정하게는, 중요한 본 발명은 R"이 할로 또는 C6-10아릴인 방법에 관한 것이다. 보다 더욱 특정하게는, R"은 할로, 특히 클로로이다. 이러한 예에서, R, R' 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 방법은 R2내지 R5가 C1-6알킬, 특히 메틸인 화학식 II의 화합물을 사용한다. 이러한 예에서, R" 및 X-는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 방법은 X-가 헥사플루오로포스페이트, 할라이드, 설페이트, 설포네이트, 보레이트, 트리플루오로아세테이트 또는 퍼클로레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원인 화학식 II의 화합물을 사용한다. 보다 특정하게는, X-는 헥사플루오로포스페이트, 클로라이드; 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 트리플루오로메틸설포네이트로부터 선택된 설포네이트, 테트라플루오로보레이트 또는 트리플루오로아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원이다. 이러한 예에서, R" 및 R2내지 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염기"는 유기 염기 및 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산세슘, Li, Na 또는 K 알콕사이드 염기, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬 이소프로폭사이드, 나트륨, 칼륨 또는 t-부톡사이드 등, Li, Na 또는 K 아미드 염기, 예를 들면, LHMDS, LDA 등, 및 Na, K 또는 Li 하이드라이드 염기를 나타낸다.
본 명세서를 위하여, 반응은, 달리 명시되지 않는 한, 일반적으로 벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 용매, 에테르성 용매(예: 디에틸 에테르, 디-n-부틸 및 디이소펜틸 에테르), 아니솔, 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로피란, 4-메틸-1,3-디옥산, 디하이드로피란, 테트라하이드로푸르푸릴, 메틸 에테르, 에틸 에테르, 2-에톡시테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로푸란(THF)), 모노 또는 디할로 C1-4알킬을 포함하는 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄), 헥산을 포함하는 C6-10직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 용매, 및 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-에틸피롤리돈, N-메틸피롤리돈 및 아세토니트릴을 포함하는 질소 함유 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 알콜, THF 및 DMF이다.
전형적으로 반응은 실질적으로 비반응성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, C1-6알칸올, 클로로벤젠, 다클로로벤젠 또는 크실렌 중에서 수행된다.
반응은 놀랍게도 실질적으로 실온에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 류머티즘으로 인한 열, 인플루엔자 및 기타 바이러스성 감염을 동반한 증상, 일반적인 감기, 경미한 등과 목 통증, 월경불순, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 동공축소, 신경통, 활막염, 류머티스성 관절염 퇴행성 관절 질환(골 관절염), 통풍 및 교착 척추염을 포함한 관절염, 활액낭염, 화상, 상해, 수술 후 및 치과 과정을 포함하는 다양한 상태의 통증, 열 및 염증 경감에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 세포 종양 변형 및 전이 종양 성장을 억제할 수 있어, 암 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 전노년기 및 노년기 치매를 포함한 치매, 특히 알츠하이머 병과 관련된 치매(즉, 알츠하이머 치매)의 치료에 유용할 수 있다.
이의 높은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 활성 및/또는 사이클로옥시게나제-1(COX-1)를 능가하는 사이클로옥시게나제-2에 대한 이의 선택성에 의하여, 화학식 I의 화합물은 특히 비스테로이드성 소염제(NSAID'S)가 소화성 궤양, 위염, 국부 장염, 궤양성 대장염, 게실염 환자 또는 위장 장애의 재발성 병력이 있는 환자, GI 출혈, 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 기타 출혈 문제와 같은, 빈혈증을 포함한 응고 장애(감소되거나 손상된 혈소판 기능과 관련된 장애 포함) 환자, 신장 질환(예: 손상된 신장 기능) 환자, 수술전 환자 또는 항응고제 복용 환자, 및 비스테로이드성 소염제(NSAID) 유도된 천식에 걸리기 쉬운 환자와 같은 이들에게는 금기될 수 있는 다른 비스테로이드성 소염제의 대체 약제로서 유용하다.
당해 화합물은 사이클로옥시게나제-2의 억제제이며, 이로써 위에서 열거한 사이클로옥시게나제-2에 의해 매개된 질환의 치료에 유용하다. 이러한 활성은 사이클로옥시게나제-1보다 사이클로옥시게나제-2를 선택적으로 억제하는 이의 능력에 의해 설명된다. 따라서, 하나의 검정법으로, 본 발명의 화합물의 사이클로옥시게나제 매개된 질환을 치료하는 능력은 아라키돈산, 사이클로옥시게나제-1 또는 사이클로옥시게나제-2 및 화학식 I의 화합물의 존재하에 합성된 프로스타글라딘 E2(PGE2)의 양을 측정함으로써 나타낼 수 있다. IC50값은 억제되지 않은 대조물과 비교하여 PGE2합성이 수득된 PGE2의 50%까지 되돌아오는 데 필요한 억제제의 농도를 나타낸다.
이러한 사이클로옥시게나제 매개된 어떠한 질환의 치료에 있어서도, 화학식 I의 화합물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 비독성 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로, 경구 투여, 국소 투여, 비경구 투여, 흡입 스프레이에 의한 투여 또는 직장 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구" 투여는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 화합물은, 마우스, 래트, 말, 양, 개, 고양이 등의 온혈 동물의 치료 외에도, 사람의 치료에 유효하다.
본 발명의 방법을 다음 반응식과 관련하여 추가로 설명한다:
본원에서 기재한 방법은 위의 총칭적 기재사항과 관련하여 기재할 수 있다. 그리냐드(Grignard) 시약(a)(0.1 내지 3M, 0.8 내지 2eq.)를 THF, 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 상응하는 할라이드, 예를 들면, Z가 클로라이드인 할라이드와 마그네슘으로부터 제조한다. 그리냐드 시약을 적합한 용매 중의 아미드(b)의 냉 용액(0 내지 -78℃, 바람직하게는 -10 내지 -30℃)에 가하여 케톤(III)을 형성시킨다. 추출 및 결정화하여 수성 후처리한 후에 케톤(III)을 분리한다.
케톤(III)(0.05 내지 2M)을 적합한 염기, 예를 들면, 금속 알콕사이드로 적합한 용매 중에서 -78 내지 약 50℃, 전형적으로는 약 20℃ 미만에서 처리하면 에놀레이트 중간체(나타내지 않음)가 형성된다. 에놀레이트를 트리메티늄 염과 반응시켜 중간체(나타내지 않음)를 형성시키고, 이를 적합한 산(0.05 내지 10M)으로 급냉시킨다. 이의 예는 아세트산이다.
암모니아를 혼합물(전형적으로는 수용액)에 가하고, 혼합물을 주위 온도 내지 환류 온도에서 수 시간 동안 숙성시킨다. 생성물을 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출하고, 결정화하여 화학식 I의 화합물을 형성시킨다.
본 발명은 달리 언급하지 않는 한,
(i) 모든 공정은 실온 또는 주위 온도, 즉 약 18 내지 25℃의 온도 범위에서 수행하고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4000pascal: 4.5 내지 30mmHg)하에서 약 60℃ 이하의 욕 온도로 수행하고; 반응 공정 이후에는 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하고, 반응 시간은 단지 예를 들기 위해서 제시되었고; 몇가지 제조시에 융점이 상이한 물질을 분리시켜 다형태를 얻을 수 있고; 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 다음 기술, TLC, 질량 분광계, 핵 자기 공명(NMR) 분광계 또는 미세분석 데이터 중의 하나 이상에 의해 확인되고; NMR 데이터는 제시된 경우, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만당 부(ppm)로 나타낸, 주요 진단성 양자에 대한 델타(d) 값의 형태이고, 지시 용매를 사용하여 300 또는 400MHz에서 측정하고; 신호 형상에 사용된 통상적인 약어는: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br.(넓음), 등이고: 추가로 "Ar"은 방향족 시그널을 나타내고; 화학 기호는 이의 통상적인 의미를 가지며; 다음 약어, v(용적), w(중량), b.p.(비점), m.p.(융점), ℓ(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq(등가물)가 사용되며, 다음의 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다.
제조 실시예 1
바인렙(Weinreb)
메틸 6-메틸니코티네이트 21.56g(0.143몰)
N,O-디메틸하이드록시아민 13.9g(0.229몰)
테트라하이드로푸란 150mL
이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0M) 110mL(0.220몰)
톨루엔 180ml
THF(150mL) 중의 메틸 6-메틸니코티네이트(21.56g)과 N,O-디메틸하이드록실아민(13.9g)의 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(110mL)를 2.5시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 수성 아세트산(10용적%, 126mL)에 투입한다. 톨루엔(60mL)을 혼합물에 가한 다음, 층을 분리한다. 수성 층을 톨루엔(2×60mL)으로 추출하고 용매를 제거한다. 고체 불순물을 여과시켜 제거하고 여액을 농축하여 바인렙 아미드 PE-1을 옅은 오렌지색 오일(24.2g)로서 수득한다.
제조 실시예 2
그리냐드
4-티오메틸벤질 클로라이드 566g(3.28몰)
마그네슘 191g(7.86몰)
톨루엔 9ℓ
테트라하이드로푸란 0.545ℓ
바인렙 아미드 PE-1 300g(1.66몰)
마그네슘(191g, 7.86몰), 톨루엔(4ℓ), 4-티오메틸벤질 클로라이드(566g, 3.28몰) 및 테트라하이드로푸란(0.545ℓ, 6.73몰)의 혼합물을 3 내지 4시간 동안 장입한다. 추가의 플라스크에 바인렙 아미드 PE-1(300g, 1.66몰)과 톨루엔(1.7ℓ)을 장입하고 -20℃로 냉각한다. 위에서 제조한 그리냐드 용액을 30분에 걸쳐 가하고 혼합물을 1시간 동안 숙성시킨다. 반응 혼합물을 50% 수성 아세트산(0.5ℓ)을 첨가하여 급냉시킨다. 톨루엔(1ℓ)과 물(1ℓ)을 가하고 층을 분리한다. 수성 층을 톨루엔(2×2ℓ)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 희석 염산(1×2ℓ)으로 추출한다. 에틸 아세테이트를 수성 층에 가하고, pH를 암모니아(0.6ℓ)로 조절한다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2×1.25ℓ)로 추출한다. 합한 추출물을 회전 증발기에서 농축하여 PE-2를 담황색 고체(326.5g)로서 수득한다.
제조 실시예 3
산화
케토설파이드 PE-2 270g(1.05몰)
메탄올 2.70ℓ
나트륨 텅스테이트 6.0g(0.02몰)
물 5.20ℓ
황산(2N) 0.02ℓ
과산화수소(30%) 380mL(3.0몰)
케토설파이드 PE-2(270g, 1.05몰), 황산(2N)(20mL) 및 메탄올(2.70ℓ)의 혼합물을 55℃로 가열한다. 나트륨 텅스테이트(6.0g, 0.02몰)의 수용액을 가한 다음, 과산화수소(380mL)를 1시간에 걸쳐 첨가한다. 물(3ℓ)을 가하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음, 여과한다. 고체를 물(2ℓ)로 세척하고, 진공하에 질소 스트림으로 건조하여 케토설폰 PE-3(250.2g)을 무색 고체로서 수득한다.
실시예 1
클로로아세트산(0.99kg, 10.57밀리몰)을 디메틸포름아미드(4.37kg, 59.78몰)에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열한다. 옥시염화인(3.36kg, 21.91몰)를 5시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 숙성시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물과 수산화나트륨(19.7kg)을 2시간에 걸쳐 동시에 물(12kg), 수성 헥사플루오로인산(2.87kg, 11.71몰) 60중량% 및 4.7N 수산화나트륨(2.3kg)의 혼합물에 9℃ 미만에서 첨가한다. 반응 플라스크를 디메틸포름아미드(0.36kg)로 세척하고, 급냉기에 가한다. 혼합물을 40분 동안 숙성시킨 다음 여과한다. 조 고체를 물(8.6kg)로 세척한다. 고체를 67℃로 가열함으로써 물(10.8kg)과 이소프로판올(3.8kg)로부터 재결정화한다. 혼합물을 4℃로 냉각한 다음, 여과한다. 고체를 물/이소프로판올(11kg, 26:1)로 세척하고, 목적 화합물(1)을 황색 고체(2.28kg)로서 수득한다.
실시예 2
THF(10ℓ) 중의 화합물(1-a)(1.5kg, 5.12몰)의 현탁액에 THF(5.38ℓ, 5.38몰) 중의 칼륨 부톡사이드(617g, 5.5몰)를 15℃ 미만에서 가한다. 화합물(1)(1.65kg, 4.6몰)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 숙성시킨다. 반응 혼합물을 THF(5ℓ) 중의 아세트산(2.0ℓ) 용액으로 옮기고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 농축 수성 수산화암모늄(4ℓ)을 가하고, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 22℃로 냉각하고, 층을 분리한다. 유기 층을 3ℓ로 농축하고, 이소프로필 아세테이트(5ℓ)를 가한다. 수득한 용액을 다시 3 내지 4ℓ로 농축하고, 이소프로필 아세테이트(19ℓ)를 가한다. 용액을 농축 중탄산나트륨(2×9.5ℓ)과 물(2×9.5ℓ)로 세척하고, 건조 상태로 농축하고, 정제하여 화합물(2)을 고체(1.65kg)로서 수득한다.
실시예 3
클로로아세틸 클로라이드(14.50g, 0.112몰)를 디메틸포름아미드(50mL)에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하여 투명한 황색 용액을 수득한다. 옥시염화인(18.9g, 0.123몰)을 5mL/h로 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 숙성시킨 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물과 5N 수산화나트륨(70mL)을 9℃ 미만에서 1시간에 걸쳐 물(200mL)과 나트륨 헥사플루오로포스페이트(21g, 0.125몰)의 혼합물에 동시에 가한다. 반응 플라스크를 디메틸포름아미드(2mL)로 세척하고, 급냉기에 가한다. 혼합물을 40분 동안 숙성시킨 다음 여과한다.
조 고체를 물(100mL)로 세척한다. 고체를 70℃로 가열하여 물(224mL)과 이소프로판올(56mL)로부터 재결정화한다. 혼합물을 4℃로 냉각한 다음 여과한다. 고체를 물/이소프로판올(100mL, 20:1)로 세척하고, 건조시켜 CDT-포스페이트를 담황색 고체(26.8g)로서 수득한다.

Claims (27)

  1. 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    상기식에서,
    R 그룹은 0 내지 2개 존재하고,
    R, R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3또는 시아노이며,
    알킬 및 아릴 그룹, 및 아르알킬, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 -S(O)mNHC1-6알킬의 알킬 및 아릴 부분은 C1-4알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -CN, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3및 아릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)으로 임의로 치환되고,
    R2내지 R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    Y는 C 또는 N이며,
    X-는 적합한 짝이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 III'의 화합물과 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I'의 화합물의 합성방법.
    화학식 I'
    화학식 II
    화학식 III'
    상기식에서,
    R, R', R", R2내지 R5, Y및 X-은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, R 그룹이 하나 존재하고, C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아르알킬, -S(O)m아릴, 니트로 또는 시아노인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R이 하나 존재하고, C1-10알킬인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 메틸인 R이 하나 존재하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, R이 하나 존재하고, 화학식 III'-1 및 화학식 I'-1과 같이 결합된 메틸인 방법.
    화학식 III'-1
    화학식 I'-1
  7. 제1항에 있어서, Y가 N인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R'이 -S(O)mC1-6알킬로 치환된 C6-10아릴인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R'이 4' 위치에서 메탄설포닐로 치환된 페닐인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R"이 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, 니트로 및 시아노로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, R"이 할로 또는 C6-10아릴인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R"이 할로인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R"이 클로로인 방법.
  14. 제1항에 있어서, R2내지 R5가 C1-6알킬인 방법.
  15. 제14항에 있어서, R2내지 R5가 메틸인 방법.
  16. 제1항에 있어서, X-가 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 안티모네이트, 할라이드, 벤조에이트 및 나프실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, X-가 헥사플루오로포스페이트, 설페이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 퍼클로레이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 요오다이드, 벤조에이트 및 나프실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, X-가 헥사플루오로포스페이트인 방법.
  19. 제17항에 있어서, X-가 할라이드인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 할라이드가 클로라이드인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 염기가 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 탄산세슘; 리튬, 나트륨 및 칼륨 C1-6알콕사이드; 리튬, 나트륨 및 칼륨 아미드; 및 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 염기가 리튬 이소프로폭사이드, 칼륨 t-부톡사이드, LHDMS, NaHMDS, LDA 및 NaH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  23. 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    상기식에서,
    R2내지 R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    R"은 독립적으로 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3또는 시아노이며,
    알킬 및 아릴 그룹, 및 아르알킬, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 -S(O)mNHC1-6알킬의 알킬 및 아릴 부분은 C1-4알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -CN, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3및 아릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고,
    X-는 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 헥사플루오로안티모네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 II-a의 화합물.
    화학식 II-a
    상기식에서,
    R"은 독립적으로 C1-10알킬, C6-10아릴, 아르알킬, 할로, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3및 시아노이며,
    알킬 및 아릴 그룹, 및 아르알킬, -S(O)mC1-6알킬, -S(O)m아릴, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 -S(O)mNHC1-6알킬의 알킬 및 아릴 부분은 C1-4알킬, 아릴, 할로, 하이드록실, -S(O)mH, -S(O)mC1-6알킬, -CN, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, -S(O)mNH2, -S(O)mNHC1-6알킬, -S(O)mNHC(O)CF3및 아릴옥시로부터 선택된 1 내지 3개로 그룹으로 임의로 치환되고,
    X-는 적합한 양이온이다.
  25. 제24항에 있어서, R"이 할로인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 할로가 클로로인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, X-가 헥사플루오로포스페이트인 화합물.
KR10-2000-7011764A 1998-04-24 1999-04-20 Ｃｏｘ-2 억제제의 합성방법 KR100414998B1 (ko)

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