HU227627B1 - Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates - Google Patents

Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU227627B1
HU227627B1 HU0101407A HUP0101407A HU227627B1 HU 227627 B1 HU227627 B1 HU 227627B1 HU 0101407 A HU0101407 A HU 0101407A HU P0101407 A HUP0101407 A HU P0101407A HU 227627 B1 HU227627 B1 HU 227627B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
compound
sodium
Prior art date
Application number
HU0101407A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward G Corley
Ian W Davies
Robert D Larsen
Philip J Pye
Kai Rossen
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HUP0101407A2 publication Critical patent/HUP0101407A2/hu
Publication of HUP0101407A3 publication Critical patent/HUP0101407A3/hu
Publication of HU227627B1 publication Critical patent/HU227627B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/30—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having nitrogen atoms of imino groups quaternised

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

ELJÁRÁS ClKLOOXiGENÁZ-i-GÁTLÓfVEWtofceTEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA wt^X*tAS v κrp
MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
A találmány tárgya eljárás bizonyos Cíklooxigenáz-2~gátlő (COX-2-gátló) vegyületek szintézisére. A találmány továbbá egyes közbenső termékekre is vonatkozik.
A oiklooxígenáz-2 (COX-2) enzim a fájdalomban, gyulladásban, hormon-okozta méhösszehúzódésokban, valamint a rák növekedésének bizonyos típusaiban játszik szerepet. Mindeddig a ciklooxigenáznak csak egy alakját jellemezték: ez megfelel a ciklooxigenáz1-nek vagy a konstitutív enzimnek, amit eredetileg szarvasmarha maghólyagjában azonosítottak. Újabban csirkéből, rágcsálókból és emberi forrásokból származó második, indukálható cíklooxigenáz (oiklooxigenáz-2 enzim) génjét klónozták, szekvenálták és jellemezték. Ez az enzim a ciklooxigenáz~1 enzimtől eltérő. A COX-2 számos hatóanyag, így mitogének, endotoxin, hormonok, oitokinek és szaporodási faktorok hatására könnyen és gyorsan indukálható, Míg a ofklooxigenáz~1 mint konstitutív elem messzemenően felelős a prosztaglandinok endogén, alapszintű felszabadulásáért, és ennek következtében fiziológiai szerepe például a gyomor-bélrendszer épségének, a vese véráramlásának fenntartása szempontjából fontos, az indukálható forma, azaz a oíklooxígenáz-2 főként a prosztaglandinok olyan kóros hatásaiért felelős, ahol az enzim gyors indukciója következik be olyan hatóanyagok válaszaként, mint a gyulladáscsökkentő anyagok, hormonok, szaporodási faktorok és oitokinek. Ebből következik, hogy egy szelektív ciklooxigenáz-2~gátlő hatóanyag feltehetően lázcsökkentő hatású, gátolja a gyulladásos folyamatokat, megakadályozza a hormon-hatásra fellépő méhösszehűzódásokat, és valószínűleg rákellenes hatásokkal is rendelkezik, míg ugyanakkor ki83247-2037-PT/tm sebb a hajlama egyes, a mechanizmus alapján fellépő mellékhatás
vegyületek előállításéra, amelynek során a szintézisben csökkentett hőmérsékleteket alkalmazunk.
A találmány egy további célja magas hozamokat biztosító szintetikus üt alkalmazása.
A találmány egy még további célja olyan szintézisét kialakítása, amelynek során a lehető legkevesebb eljáráelépést kell alkalmazni.
A fenti megállapítások és más célok a szakterületen jártas szakemberek számára az alábbi leírásból nyilvánvalókká válnak.
Az alábbiakban a találmányt röviden összefoglaljuk.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
0-2 R csoportok vannak jelen;
mindegyik R, R' és R* jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril- vagy aralkilosoport; halogénatom; -S(O)mH, ~S(O)m{1~S szénatomos alkilj-csoport; -S(O)^-aril-csoport; nitro-, amino-, (1-8 szénatomos aikiljamino-, di(1-6 szénatomos alkiljamino-, -S(Ö)»HH2, -S(Q)mRH(t-S szénatomos alkil)-, -S(O)mNHC(O}CF3 csoport vagy cianocsoport;
az alkil- és árucsoportok, valamint az aralkil-, ~S(Q}m(1«S szénatomos alkil}-, ~8(0)manl·, (1-6 szénatomos elkiljamíno-, di(1-6 szénatomos alkiijamino- és ~S(0)mRH<1~8 szénatomos alkil)-csoportok alkil- és arílegységei adott esetben 1-3 szubsztituensként 1-4 szénatomos alkilcsoportot árucsoportot, halogénatomot, hidroxíí-, ~S(O)mHs -S(0)m(1~8 szénatomos alkil}-, ciáné-, 1-8 szánatomos alkoxi-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)- 2/a Petnch és társai (Heterocycles, 39(2), 1994, 623-637) vinamidinium sokat ismertetnek, lásd például az 1. reakcióváziatban szereplő 2 vegyűletet, ahol továbbá a 4. reakeíőváziat 7 vegyöletét. További vínamidlnium vegyületeket ismertetnek a következő helyeken: 14a, 14d; 14f, 14g és 14k vegyületek a Baeher és társai cikkben (2. Naturforsch, 8.Chem. Sci, 44(7), 10981, 639849, az 5a-5d vegyületeket az Andris Líepa cikkben (Aust. j. Chem. 34, 1981, 2647-2655) és a 2 vegyűletet a Reiehardt és Halbrltter féle cikkben (Liebígs Ann. Chem., 3, 1975, 470-483). Az arílvinaminidium sók előállítására szolgáló általános eljárást ismertetnek a WO-A9006913 szabadalmi iratban (Hoechst Aktiengeselischaft).
A jelen találmány szerint előállított vegyületeket ismertetnek a VVÖ-A-980348Ö (Merck Frosst Canada Inc.) szabadalmi iratban, amelyeknél R jelentése haló, Gpsaíkiltio, cíano, Ci-galkil, Ct. sfluoralkil vagy -C(R4)(R5)ÖH, ahol R4 és R5 jelentése hidrogén vagy Cpgaikil; Rs jelentése feni;, amely a 4-S pozícióban szubsztítuáit a következőkkel: SO2CH3, SO2NH2SÖ2, NHC(O)CFS vagy SO2HHCH3: és R” jelentése haló, Opgaíkiliio, cíano, Cveaikil, Cí-sfluoroalkíL C(R®)(R9)OH. ahol R® és Rs jelentése hidrogén vagy C-j-galkíl, nitro vagy NR!ÍRl2, ahol R'1 és R12 jelentése hidrogén vagy
Cj.g.alkil· ? < e amino-, di(1 -6 szénatomos a1kíi)amino~, ~S(O}mNH2, ~S(O)mNH~ (1-8 szénatomos alkll}-, -S(ö)mNHC(O)CF3 csoportot vagy ariloxtcsoporíot hordozhatnak;
¥ jelentése szén- vagy nítrogénatom; és m értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy agy (11) általános képtető vegyületet - ahol R2, R3, R4 és R5 mindegyike egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkllcsoportot, ahl- vagy aralkilcsoportot jelent, és X jelentése megfelelő ellenion - egy (111) általános képletü vegyülettel - amelyben R, R‘ és Y jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatgnk, és így (I)ykéglatű vegyülethejz jutunk^
A talál mányfegyee közbenső termékekre is vonatkozik. 1
Az alábbiakban a találmányt részletesen le írjuk.
Ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk, akkor találmányunk leírásában az alábbi definíciókat használjuk.
Az “alkilcsoport jelentése egy vegyértékű, alkánból (szénhidrogénből) származó, 1-15 szénatomos csoport, ha ezt másként nem definiáljuk. A csoport egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs lehet. Előnyős egyenes vagy elágazó alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, bút il- és tero-butilosoport. Előnyös eikloalkllcsoport például a cíklopentil- és cikiohexllcsoport.
Az alkilcsoport fogalmán olyan egyenes vagy elágazó alkllcsoportot is értünk, amely cikloaíkilénegységei is tartalmaz, vagy cikloalkilénegységgel megszakított Erre példaként szolgál az (a) és (b) képletü csoport, ahol X plusz ¥ értéke 0-10, és w plusz z értéke 0-9.
Az alkilcsoport alkilén- és egyvegyértékü alkllegysége(i) a oikloalkílénegység bármely, a kötésre igénybe vehető pontján kapcsolódhatnak).
χ· ♦
Ha szubsztituált aikiiesoport van jelen, akkor ez a fentiek szerint meghatározott egyenes, elágazó vagy gyűrűs aikiiesoport, amely minden egyes változó vonatkozásában a fentiek szerint definiált 1-3 csoporttal szubsztituált.
Az alköxicsoport elnevezés olyan csoportokra vonatkozik, amelyek a megadott hosszúsággal rendelkeznek akár egyenes, akár elágazó konfiguráció szerint. Az al korcsoportok példáiként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, hotoxi-, izobutoxl·, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxi-, hexiloxi-, izohexiloxl- és ezekhez hasonló csoportokat említjük.
A ''halogénafom” fogalmán fluor-, klór», bróm- és jódátomot értőnk.
Az ariicsoport aromás gyűrűs csoportot jelent; ilyenek például a fenil-, szubsztituált fenti- és hasonló csoportok, továbbá a kondenzált gyűrűt tartalmazó csoportok, például a naftilcsoport. Az ariicsoport legalább egy gyűrűt tartalmaz, amely legalább hat atomból áll; legfeljebb két ilyen gyűrű van jelen, amelyek legfeljebb 10 atomot tartalmaznak, és a szomszédos szénatomok között alternáló (rezonálój kettős kötések húzódnak. Előnyös ariicsoport a fenil- és nafti lcsoport. Az előnyös szubsztituált ári lesöpörtök közé tartoznak az egy vagy két szubsztituenst hordozó fenil- és naftilcsoporfok.
X' jelentése alkalmas ellenion. így például a (II) általános képletű közbenső termékek sóformák, amelyek az alábbi meghatározás érteimében gyógyászati szempontból elfogadhatók vagy el nem fogadhatók lehetnek. X‘ jelentéseiben az alábbi típusok különösebben érdekesek; foszfátok, például a hexaíluorfoszfát és ehhez hasonló sók, szulfátok, szulfonátok, például a metánszulfonátok, toluoiszuífonátok; trífluoracetátok; valamint acetátok, például az acetát, trifluoracetát és ezekhez hasonló sók; továbbá perklorátok, borátok, * 9 * V *
- 5 ~ így a tetrafluoroborát, tetrafenilborát: valamint antímonátok, például a hexafluorantimonát; valamint halogenídek, például klór-, fluor-, brőm- és jódanion; benzoátok és naftaíínszuifonátok.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott X' előnyös jelentése például hexafluorofoszfát, halogenídek, szulfát, szuifonátok, tri~ fluoracetát, perklorát, tetrafluoroborát, tetrafenilborát vagy hexafluoroantímonát.
A gyógyászati szempontból elfogadható sók kifejezés lényegében a vegyületek olyan nemtoxikus sóira vonatkozik, amelyeket általában a szabad bázis megfelelő szerves vagy szervetlen savval végbemenő reakciójával állítunk elő. A fontosabb sók közé tartoznak például az acélát, a benzoáí, a halogenídek, a naftalinszulfonát (napszilát), valamint a foszfát vagy a difoszfát.
sókban X' előnyös jelentésax~to tetrafluoroborát, tatrafenftéoW-es-hexaftiw^ntírnenéfo « .
A találmány ezeR^^^gyüteték^egy^Vágy^tőbb aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, tehát raoém és optikailag aktív formákí -.íh bán lehetnek. Valamennyi Ilyen vegyüiefre vonatkozik a találmány. Ha egy vegyület királís, akkor az elkülönített enantíomerek - amelyek külőn-külön egymástól mentesek - az enantiomerek keverékeivel együtt a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ugyanígy a találmány tárgyát jg^zjk a veg^ül^tpl^poit^orf^alakjai és hídrátjai Is.
általános képletű vegyületek orális adagolási formákban, például tabletták, kapszulák formájában (beleértve az időben szabályzott felszabadulást biztosító és tartós felszabadulást biztosító készítményeket is), hasonlóképpen pilulák, porok, szemcsék, ellxírek, tínktúrák, szuszpenziók, szirupok és emulziók formájában alkalmazhatók. Ugyanígy azonban adagolhatok parenferálisan is, például intravénás úton (bőlusz formájában vagy infúzió formájában), intreperítoneálisan, szubkütán vagy intramuszkuláris befecskendezéssel.
Halmozzuk
Me
Ef n-Pr, Fr i-Pr n-Bu, Be í~Bu s-Bu t-Bu c-Fr c-Bu c-Pen c-Hax
Bn
BOC, Boc
CBZ, Cbz CDI metll etil n-propH ízopropil n-butii / ízobutii szek-bubl tero-butil / cíklopropíS elklcbufO / cl ki opentll / cíkiohsxH / benzll / f-butitoxikarbonil
ΒρΗζοίίί3ζο1-'1-Ποχί-Ιπδζ(0ίηιβ1ί1-3πη'ηο) íoszf ó ni u m - hexaf 1 uorf oszfát benziloxi-karbonH N, N'-karboní Pdi Imid azo I
ÖCC / dioíklohexH-karbodllmíd
DCfVt DXM/ dtklórmeíán
DIEA / diizepropii-etU-amin
DMF / NtH-dimetll-formamld
DMAP 4~<dimefH-aminö)-piridin
BZS C Ν,. N’-di szukeini m idl I -karbon át
EDO 1 ~{3~dí m el 11 a m i n o-p rop i I }-3-et I l-ka rbodí/ imid-hidrokíond /
EHMS elektron-ion-tőmegspektroszkőpia/
EtOAc etil-acetát /
EtOH etanol
eg. ekvivalens /
FAB-MS gyorsatombombázásos tXmegspektroezkepia
HMOS b t sz(tr í mell I szil í I) a m í d/
HOAc ecetsav
HOBT, HOBt h i d roxi benztr i a zqí
HPLC nagynyo má sű Jó í yad ékkrom ato g r áf í a
KHMDS / káli um-b i sz(.tf i m etliszHi Ijem I d
LAH 1 ít m m-a 1 api í η I u m ~b idd d
LDA iítíem-dttoamid /
LHHDS 1 it i u ny~ b í sz (trí m et H sz ií Π) a m I d
MeOH metanol
MF yóoíekalaképlet (összegképlet}
MHz / megahertz
MPLC / közepes nyomású folyadékkromatográfía
Hmm / H-metitmorfolin
HMR mágneses rezonancia
Ph / fend
TFA / trifloerecetsav
THF / tetrahidroforán
VR.K vékony rét eg-kro mstogram
irímetílszííán ..............................
A találmány egyik lényeges szempontja eljárás kialakítása ez (I) általános képiető vegyüietek előállítására; ahol
0-2 R csoport van jelen;
Φ* Φ<*««
- 8 mindegyik R, R! és Rf! egymástól független jelentése 1-10 szénatomos alkil·, 8-10 szénatomos arll· vagy araífcíicsoport; halogénatom; -S(GjmH, -S(0)m{1~6 szénatomos alkll)-, -S(Ö)m~arll, nitro-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)amlno-, di(1-6 szénatomos aikil)amino-csoport, -S(Q)ffiNH2! -S(ö)mNH(1~6 szénatomos alkll)-, ~S{0)mMRC(ö)CF3 csoport vagy cianocsoport.
Az alkil· és árucsoportok, valamint az aralkll·, -S(0M1-6 szénatomos alkil)-, -SCO^aril·, (1-6 szénatomos alkll)amino-, di(1-6 szénatomos alklljamlno- és -S(0)roNH{1-S szénatomos aikil)-csoportok alkll- és arll-csoportjai, valamint alkil- és arilegységel adott esetben 1-3 szubszfltuenskénf 1-4 szénatomos alkll-, aril·, halogén-, hidroxii- -S(0)mH( -3(0)^(1-6 szénatomos alkll)-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxl·, amino-, (1-6 szénatomos alkiljamino-, di(1-6 szénatomos alkiljamlno-, -SCGjwNMy, -S(O)roNH(1-6 szénatomos alkil)-, -S(Ö)mNHC(O)CF3 vagy aríloxlcsoportot hordoznak.
¥ jelentés© szén- vagy nitrogénatom; és m értéke 0, 1 vagy 2.
Az eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol
R2 R3, R4 és R5 mindegyike egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, aril· vagy aralkHosoportot jelent, és X' jelentése megfelelő ellenion egy (Hl) általános képletű vegyülettel - amelyben R, R! és Y jelentése a fenti - valamilyen bázis jelenlétében reagáHatva állítjuk elő az (I) képletű vegyületet.
A találmány egyik előnyős foganatosítás! módja szerint úgy állítunk elő (Γ) általános képletű vegyűleteket - ahol
0-2 R csoport van jelen;
X# < *♦
- 9 mindegyik R, R' és R jelentése egymástői függetlenül 1-10 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos ant- vagy araikitcsoport, halogénatom, -8{O)mH, -8(0)41-8 szénatomos aikil)-csoporf, -S(0)marilcsoport, nitro-, amino-, (1-6 szénatomos alkll)ammo-, di(1-8 szénatomos alkil)-amino-cso~ port, -S(O)m:HH2, -S(O)mNH(1-6 szénatomos alkil)-, «S(0)j»NHC{0)CF3 csoport vagy cianocsoport;
az alkil- és ári lesöpörtök, valamint az aralkii-, -8(0)41-6 szénatomos alkil)-, -S(O>m~arit~, (1-6 szénatomos alküjamino-, dÍ{1-6 szénatomos aíkiljamlno- és -8(O)mNH(1-6 szénatomos alkil)-osoportok alkil- és araikilegységei 1-3 szubszfítuenskénf adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, arii-, halogén-, hidroxil-, -8(0)mH, -8(0)41-6 szénatomos alkil), ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, (1-6 szénatomos alkiljamino-, di( 1-8 szénatomos aíkiljamlno-, -S(0)mNH2, -S(O)mNR<1-6 szénatomos alkil)-, -8(0)mNHC(0)CF3 csoporttal vagy arí loxi cső porttal sz ubszt ít u á l lak;
Y szén- vagy nitrogénatomot jelent; és m értéke 0, 1 vagy 2 -, hogy egy (II) általános képietű vegyületet - amelyben R2, R3, R4 és Rs mindegyike egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilesoporloí, arii- vagy aralkilcsoportot jelent, és X* jelentése megfelelő ellenion ~ valamilyen bázis jelenlétében egy (ill) általános képietű vegyülettel reagáitatunk, amelyben R, R! és Y jelentése a fenti, és így egy (Γ) képietű vegyülethez jutunk.
A találmány egy különös érdekességö vonása olyan, fentebb leírt eljárásokat érint, ahol egyetlen R csoport van jelen, amelynek jelentése 1-10 szénatomos aikii-, 6-10 szénatomos arii- vagy araikil· csopert; halogénatom; -S(O)mH, -S(O)m(1-8 szénatomos alkil)-, -S(O)maralkil-, -StO^ani-csoport, nitro- vagy cianocsoport.
- 10 Még közelebbről az eljárás akkor bír különleges érdekességgel, amikor a fentebb leírt folyamatban egyetlen R van jelen, amely 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Még különösebben az eljárás olyan, fentebb leírt eljárásra vonatkozik, ahol egyetlen R van jelen, amely raetUcsoportot jelent. Legelőnyösebb az a fentebb leírt eljárás, ahol egyetlen R van jelen, amely a (1ίΓ~ί> vagy (l’~í) általános képlet szerinti helyen kötődik. Ezen az alcsoporton belől az összes többi betűszimbólum jelentése az eredet? meghatározás szerinti.
Egy további jellemző vonása szerint a találmány eljárást nyújt olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol Y nítrogénatomot jelent. Ezen az alcsoporton belül valamennyi többi betűszimbólum jelentése az eredeti meghatározás szerinti.
A találmány egy még további - különösen érdekes - szempontja szerint ez eljárás olyan vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyekben R! jelentése -S(O)TO(1~6 szénatomos alkiij-csoporttal szübsztítuált ©-10 szénatomos árucsoport Konkrétabban az eljárás olyan vegyületekre Is vonatkozik, amelyekben R' jelentése a ^-helyzetben metánszülfonilosopöítta! szubsztítuált fenilcsoport, ahogyan ezt ez (Γ5) általános képlet szemlélteti. Ezen az alcsoporton belül a többi betöszimbólum jelentése a fenti.
A találmány egy még további - különösen érdekes - vonása szerint az eljárás olyan vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyekben R,! jelentése 1-10 szénatomos alkll·, S-1Ö szénatomos arilvagy aralkiicsoport; halogénatom; -S(O)mH, -S(O)m(1-8 szénatomos alkll}-, nitro- vagy cíanocsoport. Közelebbről a találmány figyelemre méltó érdekessége egy olyan eljárás, amelyben R” halogénatomot vagy 6-10 szénatomos árucsoportot jelent. Még különösebben R” jelentése batogénaíom, kiváltképpen klóratom. Ezen az alcsoporton
- 11 belül a többi változó jelentése az eredeti meghatározás szerinti.
A találmány egy másik szempontja szerint az eljárásban olyan (II) képletű vegyüíetet használunk, amelyben R2, R3, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkílcsoport, különösen metílcsoport. Ezen az alcsoporton belül az összes többi betűszimbólum jelentése az eredeti meghatározás szerinti.
A találmány egy másik szempontja szerint az eljárásban olyan (II) képletű vegyűleteket alkalmazunk, ahol X' jelentése hexafluorofoszfát-, haiogerUd-, szulfát-, szulfonát-, borát-, trifluoracetát- vagy perklorátanion. Közelebbről X* jelentése hexafluorofoszfái-, kloridvagy szulfonátanion, így metán-szulfonát- vagy foluolszulfonátaníon, továbbá trifiuormeiánszulfonát-, tetrafluoroborát- vagy trifluoracetátanion. Ezen a sorozaton belül az összes többi betűszimbólum jelentése az eredeti meghatározás szerinti.
Leírásunkban a bázis kifejzés szerves vagy szervetlen bázisokra, így nátrium- vagy káiium-hidroxidra, cézium-karbonátra, lítium-, nátrium- vagy kálium-alkanolát típusú bázisokra, így nátrium-, kálium- vagy lítium-izopropanolátra, nátrium-, kálium- vagy lítium-terc-butanolátra, valamint lítium-, nátrium- vagy kálium-amid típusú bázisokra, például íítium-bisz{trimetílszí!íljamídra, ΗΟοίη-ΰίοΟΙ-οπ^ra; valamint nátrium-, kálium- vagy lítium-hidrid típusú bázisokra vonatkozik.
leírásunkban - ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk - a reakciókat valamilyen oldószerben játszatjuk le. E célra alkalmas oldószer például a benzol, díklörbenzol, klórbenzol, toluol és xílol, az éteres oldószerek, így a díeiií-éter, di{n-butil)~éter és diízopentii-éter, az anízol; a gyűrűs éterek, így a tetrahidropírán, 4-mefil-1,3-díoxán, díhidropirán, tetrahidrofurfuril-metíi-éter, dietii-éter, 2-etöxítetrahidrofurán ás a fetrahidrofurán (THF); továbbá a
- 12 halogénezett szénhidrogén típusú oldószerek, amelyek közé tartoznak a mono- és dihalogén-(t-4 szénatomos aikilj-csoporfos oldószerek, így a dikiórmetán (DKM), a 6-40 szénatomos lineáris, elágazó vagy gyűrűs szénhidrogének, amelyek közé tartozik például a hexán; továbbá a nitrogéntartalmú oldószerek, így az Η,Ν-άί?ηβ<ίΙ-Ρ00<3?η1εΙ, N,N~dimefít-formamid (DMF), N-etilpírrolidinon, N-mefilpirrolídinon és az acetonitríi. Előnyösen alkalmazható oldószer a THF és a DMF.
A reakciót általában valamilyen alapvetően Inért oldószerben, például THF-ban, díoxánban, 1-6 szánatomos alkanolban, diklőrbenzolban, klórbenzolban vagy xilolban hajtjuk végre.
A reakció meglepő módon lényegében szobahőmérsékleten kivitelezhető.
Áz (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók különböző körülmények között fellépő fájdalom, láz és gyulladás enyhítésére, ilyen kóros állapot például a reumatikus láz, az influenzával vagy más vírusfertőzésekkel együttjáró tünetek, a közönséges büfés, az alsó háttájék és a nyak fájdalma, menstruációs zavarok, fejfájás, fogfájás, rándulások és görcsök, izomgyulladás, idegfájdalmak, az ízületi hártya gyulladása, artrhfsz (beleértve a reumás artrítiszt Is), a lebomlással járó csont betegségek (csontizületi gyulladás), köszvény és ízületi merevséggel járó csígolyagyulladás, az ízületi tok gyulladása, égési sebek, sebészeti és fogászati beavatkozásokat követő károsodások. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek gátolhatják a sejtben lefolyó rosszindulatú változásokat és az áttételből származó daganatok növekedését, aminek következtében a rák kezelésében is alkalmazhatók. Az (!) képletű vegyületek továbbá elmebetegségek, ezek között az öregkor előtti és az időskorban bekövetkező elmebaj, különösen az Alzheimer betegséggel kapcsolatban fellépő elmegyengeség kezelésére is alkalmazhatók lehetnek.
- 13 A oikiooxlgenáz-2 (COX-2) enzimre kifejtett erős hatásuk, valamint a COX-i enzimre gyakorolt hatásukhoz képest a COX-2 enzimmel szemben mutatott szelektivitásuk alapján az (í) képietö vegyületek kedvező alternatívát kínálnak más, nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerhatóanyagok (NSAID’S) vonatkozásában, különösen akkor, ha ezek a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek ellenjavaitak például olyan betegeken, akik gyomorfekélyben, gyomornyálkahártyagyulladásban, regionális bélgyulladásban, fekélyes vastagbélgyulladásban, gurdéíygyulíadásban szenvednek, vagy kortörténetük során gyomor-bélrendszeri károsodásaik voltak; vagy gyomor-bélrendszeri vérzésük, véralvadási zavaraik voltak; vagy vérszegénységben, például protrombinámiás hiányban, vérzékenységben vagy más vérzés! betegségekben szenvednek (beleértve a trombooiták csökkent vagy károsodott működését is); vagy olyan betegeken, akik vesebetegségben szenvednek (például veseműködésük károsodott), továbbá olyan betegeken, akik sebészi beavatkozás előtt állnak, vagy véraívadásgátlőkat szednek; végül olyan betegeken, akik az NSAID-okozta asztmával szemben érzékenyek.
A vegyületek a COX-2 enzimet gátolják, és ennek alapján a COX-2 által közvetített, fentebb felsorolt betegségek kezelésében alkalmazhatók. Ez az aktivitásuk kitűnik azon képességükben, hogy a COX-2 enzimet a COX-1 enzimmel szemben szelektíven gátolják. Ennek megfelelően egy vizsgálat során a találmány szerinti vegyűletek cikleoxigenáz-közvetítette betegségek kezelésében kifejtett hatása ügy mérhető, hogy megmérjük a prosztaglandin E2 (PGEs) arachídonsav, COX-1, illetve COX-2 jelenlétében, valamint az (I) képletű vegyület jelenlétében szintetizált mennyiségét. Az ICsö értékek a gátló anyag azon koncentrációját mutatják, amely szükséges a gátló nélküli kontrollal kapott érték 50%-ának a visszaállítására a
PGE2 szintézisében.
A fenti, ciklooxigenázzal közvetített bármelyik betegség kezelése céljából az (I) képletü vegyületek orálisan, helyileg, párénteráiisan, inhalációs permetfel vagy végbélen át adagolhatok olyan adagolási egységet tartalmazó készítményekben, amelyek szokásos, nemtoxíkus, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat, segédanyagokat és vehikulumokat tartalmaznak. A parenterálís kifejezés itt szubkután injekciókra, intravénás, intramuszkuláns, szegycsontba adott injekcióra vagy infúziós eljárások segítségével végzett adagolásra vonatkozik. A melegvérű állatokon (például egerek, kutyák, lovak, szervedmarha, birka, macska) kívül a találmány szerinti vegyületek embereken végzett kezelés során is hatékonyak.
Az előállítási eljárást az 1. reakoiővázlaton látható általános képletekkel szemléltetjük. 0,1-3 M (0,8-2 ekv,) Grígnard-reagenst állítottunk elő a megfelelő halogenídbó! - amelyben Z például klortdot jelent valamint magnéziumból megfelelő oldószerben, például THF-ban, éterben, toluoiban vagy ezek keverékeiben. A Grígnardreagenst a (b) általános képletű amid megfelelő oldószerrel készült oldatához adtuk 0 C és -78 *C közötti, előnyösen -10 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten, és így a (III) általános képletű ketonhoz jutottunk. A (Hl) képletű ketont vizes feldolgozás után, extrakció és kristályosítás útján izoláltuk.
A (III) képletű keton 0,05-2 M mennyiségét megfelelő oldószerben alkalmas bázissal, például fém-alkanoláttal körülbelül -78 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, általában körülbelül 20 °C alatti hőmérsékleten kezeltük, és így éneiét típusú közbenső terméket kaptunk (az ábrán ezt nem tüntettük fel). Ezt az enolátot trimetíniurnsóvai reagáltaíva közbenső terméket kaptunk (ezt az ábrán nem tüntettük fel), amelyet alkalmas savval (0,05-10 M) elbon- 15 toltunk. így például ecetsavat alkalmaztunk.
Az elegyhez ammóniát adtunk (általában vizes oldat formájában), és az ©legyet több őrén át környezeti hőmérséklettől az elegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten kevertük. A terméket éterrel, etil-acetáttai vagy dikiórmetánnal extraháltuk, és a kapott terméket átkrisfályosítva jutottunk az (I) képletű vegyűlethez.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Ha erre vonatkozó egyéb megjegyzést nem teszünk, akkor a kővetkezők érvényesek;
<i) az összes műveletet szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten, azaz körülbelül 18 °C és 25 ’C közötti hőmérséklettartományban végeztük. Az oldószer lepárlását vákuumban (6004000 Pa nyomáson) végeztük, körülbelül 60 C-Ig melegített fürdőkön; a reakciók lefutását vékony réfeg-kromatográfiával (VRK) vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) figyeltük, és a reakcióidőket csupán szemléltetés kedvéért adtuk meg; az anyagok izolálása során polimorfizmus fordulhat elő, ami egyes készítményeknél eltérő olvadáspontokat eredményez. Valamennyi végtermék szerkezetét és tisztaságát az alábbi vizsgálati módszerek egyikével igazoltuk: VRK, tömegspektrometria, mágneses magrezonancia (NMR) vagy mikroanahtikaí adatok; amennyiben az NMR adatokat megadjuk, akkor ezek az igazolásra szolgáló, lényeges protonok deltaértékei, rész/míilió részben kifejezve a tetremetilszilán (IMS) belső standardhoz viszonyítva, amelyek meghatározása 300 MHz-en vagy 400 MHz-en történt a feltűntetett oldószer alkalmazásával; a szignál alakjára alkalmazott szokásos rövidítések; s; szingutett, d; dobiéit, t: tripláit, m: multipleti, br: széles; az Ar jelölés aromás szignált jelent; a kémiai szimbólumok jelentése a szokásos; használt rövidítések a következők: v (térfogat); w (tömeg); m.p. (o.p.) olvadáspont;
- 16 ekv.; ekvivalens.
1. preparatív példa
Welnreb-reakcíó (lásd a 2. reakcióvázlaíot) Anyagok;
- met tinik ot in s a v -maii I -észté r
21,56 g (6,143 mól)
N , 0 ~d i m e t H - h I d rox i kara i n tetrahidrofurán i zo pro píí-m a g n ézi u m~kΙο rí d <2,0 M THF-ban)
13,9 g <6,229 molj
150 ml
110 ml (0,220 mól) toluol
180 ml
21,56 g S-metilnikctínsav-mefil-észter és 13,9 g N,ö~dímefíl~ -hidfoxil-amin 150 ml THF-fet készült oldatát -10 °C~ra hütöttük, és 2,5 óra alatt 110 ml Izoprepíkmagnézium-kioridof adagoltunk hozzá. A reakcióelegyet 126 ml 10 térf.%-os vizes ecetsavba öntöttük 5 °C hőmérsékleten. Az elegyhez 60 ml toiuolt adtunk, majd a rétegeket elkülönítettük. A vizes fázist kétszer extraháltak 60 ml toluollal, utána az oldószert eltávolítottuk. A szilárd szennyezéseket szűréssel kiküszöböltük, és a szűrletet bepároltuk. így a Welnreb-féle amidot (jele; PE-1) enyhén narancsszínű olaj alakjában 24,2 g hozammal kaptuk.
2. preparatív példa
Gngnard-reakcíó (lásd a 3. reakcíóvázlatof)
Anyagok;
4-tiömetílbenzil-kloríd 566 g <3,28 mól) magnézium 191 g (7,86 mól) toluol 9 liter tetrahidrofurán 0,545 liter
PE-1 jelű Welnreb-amid 300 g <1,66 mól)
191 g (7,86 mól) magnéziumot, 4 liter toiuolt, 566 g (3,28 mól) •w ♦ « ♦ * * ♦ ♦♦ * *»* * * * * 9 *
Λ» »♦ * ♦*
- 17 4-<iom8til-benzii>kloridot és 8,545 liter (6,73 mól) tetrahMrofuránt adagoltunk be 3-4 óra alatt. Egy másik edénybe 300 g (1,66 mól) Weínreb-amidof és 1,7 liter toluolt vittünk be, és -20 cC~ra hütöttük. A fentebb előállított Grignard-oídatot 30 perc alatt adagoltuk hozzá, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertük. Ekkor a reakcióelegyet 0,5 liter 50%-ös vizes ecefsavval elbontottuk. Az elegyhez 1 liter toluolt és 1 liter vizet adtunk, és a rétegeket elkülönítettük. A vizes fázist kétszer extraháltuk 2 liter toluollal, majd az egyesített szerves kivonatot 2 liter híg sósavval mostuk, A vizes fázishoz etil-acetátef adtunk, a pH-értéket 0,6 liter ammóniával beállítottuk, és a fázisokat elkülönítettük, A vizes fázist 2x1,25 liter etíl-acetáttal extraháltuk. Az egyesített kivonatokat forgőbepárlon bepárolva enyhén sárga színű, szilárd termek alakjában 326,5 g pE~2 terméket kaptunk,
3. prep arat ív példa
Oxidáció (lásd a 4. reakciövázlafot)
Anyagok:
PE-2 ketcszuiffd 270 g (1,05 mól) metanol 2,70 liter náfrium-wolframát 6,0 g (0,02 mól) víz 5,20 liter kénsav (2 N) 0,02 liter hidrogén-peroxid (30%-os) 380 ml (3,0 mól)
270 g (1,05 mól) PE-2 kefoszufíid, 20 ml 2 H kénsav és 2,70 liter metanol keverékét 55 eC~ra melegítettük, majd 6,0 g (0,02 mól) nátnum-wolframáf vizes oldatát csepegtettük hozzá, és ezt kővetően egy óra alatt 380 ml hídrogén-peroxidot adagoltunk hozzá; Ezután 3 liter vizet adtunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, majd szűrtük. A szilárd részt 2 liter vízzel mostuk, és vákuumban nitrogénáramban szárítottuk. így 250,2 g PE-3 jelű kefoszul- 18 font kaptunk színtelen, szilárd alakban.
1. példa (lásd az 5. reakcíóvázlatot)
Az 5. reakcióvázlat szerint 4,.37 kg (59,78 mól) dimetll-formamidhoz 0,99 kg (10,57 mmol) klóreoetsavat adtunk, és az elegyet 75 eC~ra melegítettük, majd 3,38 kg (21,91 mól) foszfor-oxikloridot adtunk hozzá 5 éra alatt. A reakcíóelegyet 3 órán át kevertük, majd szobahőmérsékletre hütöttük. A reakciőelegyet és 19,7 kg nátriumbidroxidot 2 óra alatt egyidejűleg adtunk 9 ®C alatti hőmérsékleten 12 kg víz, 2,87 kg (11,71 mól) 60 1%-os vizes hexafiuorofoszforsav és
2,3 kg 4,7 N nátrium-hidroxid-oldat keverékéhez, A reakcíöedényf 0,38 kg dimetil-formamidda! mostuk, és a mosófoíyadékof hozzáadtuk az elegyhez. Az elegyet 40 percig kevertük, majd szűrtük. A nyers, szilárd terméket 8,6 kg vízzel mostuk. A szilárd terméket 10,8 kg vízből és 3,8 kg izopropanolból 57 °C hőmérsékletre hevítve átknstáíyosífottuk, Az elegyet 4 °C~ra hűtöttük, majd szűrtök. A szilárd terméket víz és izopropanol 26:1 térfogatarányú, 11 kg tömegű elegyével mostuk, majd szárítottuk. így az (1) képletű célvegyületet sárga, szilárd termékként 2,28 kg hozammal kaptuk.
2. példa (lásd a 6. reakciővázlatot)
A 8. reakciővázlat szerint 1,5 kg (5.12 mól) (1-a) képletű vegyület és 10 liter THF szuszpenziójához 817 g (5,5 mól) káííum-butanolátot adtunk 5,38 liter (5,38 mól) THF-foan 15 “G alatti hőmérsékleten. Ezután 1,85 kg (4,6 mól) (1) képletű vegyülefet adtunk hozzá, és a reakcióelegyel környezeti hőmérsékleten kevertük, majd 2,0 liter ecetsav és 5 liter THF elegyébe vittük át és egy érán ét kevertük. Ekkor 4 liter tömény vizes ammóníum-hidroxídot adtunk hozzá, és 3 érán át vísszafolyatő hűtő alatt forraltuk. Utána az elegyet 22 °C~ra hütöttök, és a fázisokat elkülönítettük. A szerves fázist 3 literre tömény ítéltük, és 5 liter ízopropíl-acetátot adtunk hozzá, Az
- 19 így kapott oldatot ismét 3-4 literre töményítetiük, és 19 liter izopropil-acetátot adtunk hozzá. Áz oldatot 2x9,5 liter telített nátrium-hldrogén-karbonát-oídattal, majd 2x9,5 liter vízzel mostuk, utána szárazra pároltuk, és a terméket tisztítottuk. így 1,65 kg hozammal szilárd termékként kaptuk a (2) képletű vegyületek
3. példa (lásd a 7. reakcíóvázlatot) ml dimetíl-formamidhoz 14,50 g (0,112 mól) klóraeetíl-klorídd adtunk, és az elegyet 75 °C-ra melegítettük. Tiszta, sárga oldat keletkezett. Ehhez óránként 5 ml sebességgel 18,9 g (0,123 mól) foszfor-oxikloridot adagoltunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át kevertük, utána környezeti hőmérsékletre hűtóttük. A reakcióelegyet és 70 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldatot egyidejűleg, 1 óra alatt 200 ml víz és 21 g (0,125 mól) nátríum-hexafluorofoszfát oldatához adagoltuk 9 °C alatti hőmérsékleten. A reakcióedényt 2 ml dimetil-formamiddal mostuk, és a mosőfolyadékot az elbontott elegyhez adtuk. Az elegyet 40 perces keverés után szűrtük. A nyers, szilárd terméket 100 ml vízzel mostuk. A szilárd terméket 224 ml víz és 56 ml Izopropanol keverékéből 70 °C hőmérsékletig melegítve átkristályosítottuk, majd az elegyet 4 °C-ra hűtve szűrtök, A szilárd terméket 100 ml 20:1 arányú víz-izöpropanol eleggyel mostuk, majd szárítottuk. így 26,8 g hozammal halványsárga termékként CDT-foszfátot kaptunk.

Claims (24)

1. Eljárás az (!) általános képletű vegyületek előállítására ahol
0-2 R csoportok vannak jelen;
mindegyik R, R! és R!1 jelentése egymástól függetlenül 1-16 szén- 20 atomos alkll-, 8-10 szénatomos aril- vagy arslkilcsoport; haíogénatom; ~8(Ö)mH, -8(O)m(T8 szénatomos aikiij-csoport;
^(öj^-aril-csoport; nitro-, amino-, (1-6 szénatomos alkiljamiΠΟ-, di(1 -8 szénatomos alkiljamino-, -S(Ö)mNH2t ~S(O5^HH(1-6 szénatomos alkll)-, ~S(O)mNHC(O}CFs csoport vagy oianocsoport;
az aíkil- és árucsoportok, valamint az aralkil-, -8(0)^(1-8 szénatomos alkll)-, -S(O)maril-, (1-8 szénatomos alkUjamino-, dl(1-8 szénatomos alkiljamino- és -S(ö)mNH(1-8 szénatomos alkli)-csoportok alkll- és arilegységei adott esetben szubszíHuálva vannak az alábbi csoportból kiválasztott 1-3 szubsztituensssi: 1-4 szénatomos alkilcsoport, árucsoport, halogénatom, hidroxil-, ~S{0)mH, -8(0)^(1-8 szénatomos alkll)-, ciano-, 1-8 szénatomos alkoxl-, amino-, (1-8 szénatomos aikiijamlno-, di(1-8 szénatomos alkiljamino-, -S(O)mNH2, -S(0)mNH(1~8 szénatomos alkll)-, -S(O)roNHC(O)CF3 csoport és anloxicsoport;
Y jelentése szén- vagy nitrogénatom; és m értéke ö, 1 vagy 2 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet amelyben R2, R3, R4 és Rs mindegyike egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkllcsoportot, aril- vagy aralkilcsoportot jelent, és X* jelentése megfelelő ellenien egy (Ili) általános képletü vegyülettel - amelyben R, R’ és Y jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáitatunk, és így (I) képletü vegyületet kapunk.
2 3
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Γ) általános képletü vegyületek előállítására - ahol R, R' és R” jelentése az 1. igénypont szerinti -·, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet - ahol ÍV, R3, R4, R5 és X' jelentése az 1. igénypont szerinti **
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy egyetlen R csoport ven jelen, amelynek jelentése 1-10 szénatomos alkll-, 6-10 szénatomos arílcsoport, arálkilcsoport, halogénatom, -S(O)mH, -S(ÖM1~6 szénatomos alkll}-, -S(O}waralkil-, -S(O)marii-, nitro- vagy cianocsoport.
4, A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy egyetlen R van jelen, amely 1-10 szénatomos alkllosoportot jelent.
δ.
A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egyetlen R van jelen, amely metilosoportot jelent.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy egyetlen R van jelen, amely a } vagy (Γ-1} általános képletben megadott helyen kötődik.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy V jelentése nitrogénatom.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R' jelentése -S(0jm(1-B szénatomos alkiíj-csoporttal szubsztituált 6-10 sz én a to m o s ári I cs ő port.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R‘ jelentése a A’-heiyzetben kapcsolódó metánszulfonil csoporttal szu b szt I t u á 11 f e n il cső port.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R” jelentése 1-10 szénatomos alkll-, 8-10 szénatomos árucsoport, araikllosoport, halogénatom, -S(0}TOH, -8(0)^(1-6 szénatomos alkil)-csoport, nitro- vagy cianocsoport.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R” jelentése halogénatom vagy 6-10 szénatomos arílcsoport.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy RS8 jelentése balog énatom.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése klóratom.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2, R3, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos aikilesoport
15. A 14. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2, R3, R4 és R5 jelentése metifcsoport.
16. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X' jelentése foszfát, szulfát, acélát, perklorát, borát, antimonát, halogenid, foenzoát vagy naftalinszulfonát.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése hexafluorofoszfát, szulfát, mezilát, tozilát, trillát, acetát, trifluoracetát, perklorát, tetrafluoroborát, létráiénílborát, bexafluoroantimonát, kiorid, foromid, fluorid, jodld, foenzoát vagy naftaiinszulfonát
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése hexafluorofoszfát.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X‘ jelentése halogenid.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogenid kiorid.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis nátrium- vagy kálium-hidroxid; cézium-karbonát; a lítium, nátrium vagy kálium 1«6 szénatomos alkanolátja; lítium-, nátrium- vagy kálium-amid; vagy lítium-, nátrium- vagy kálium-hidrid.
- 21 egy (ΙΙΓ) általános képletű vegyülette! valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk, és így (Γ) képletű vegyületet kapunk.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis lítium-izopropanolát, kálium-terc-butanolát, lítium-bisz(trimetiisziíiljamid, nátrium-bisz(trimefilszilil)amid, lítium-dietilamid vagy nátrium-hidrid.
23. 2-Kíór-1 .S-biszCdirnetHammojtrietinium-hexaflourtoszfát.
24, Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti eljárás a (2) képletü vegyület előállítására.
HU0101407A 1998-04-24 1999-04-20 Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates HU227627B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8288898P 1998-04-24 1998-04-24
US8566898P 1998-05-15 1998-05-15
PCT/US1999/008645 WO1999055830A2 (en) 1998-04-24 1999-04-20 Process for synthesizing cox-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0101407A2 HUP0101407A2 (hu) 2001-09-28
HUP0101407A3 HUP0101407A3 (en) 2002-12-28
HU227627B1 true HU227627B1 (en) 2011-10-28

Family

ID=26767964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101407A HU227627B1 (en) 1998-04-24 1999-04-20 Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6040319A (hu)
EP (1) EP1071745B1 (hu)
JP (2) JP3325264B2 (hu)
KR (1) KR100414998B1 (hu)
CN (1) CN1178658C (hu)
AR (1) AR015279A1 (hu)
AT (1) ATE272613T1 (hu)
AU (1) AU759469B2 (hu)
BR (2) BR9909844B1 (hu)
CA (1) CA2329193C (hu)
CZ (1) CZ292515B6 (hu)
DE (1) DE69919151T2 (hu)
DK (1) DK1071745T3 (hu)
EA (1) EA002975B1 (hu)
ES (1) ES2226378T3 (hu)
HK (1) HK1031399A1 (hu)
HR (1) HRP20000722B1 (hu)
HU (1) HU227627B1 (hu)
IL (2) IL139127A0 (hu)
NZ (1) NZ507597A (hu)
PL (1) PL193248B1 (hu)
PT (1) PT1071745E (hu)
RS (1) RS49945B (hu)
SI (1) SI1071745T1 (hu)
SK (1) SK284805B6 (hu)
TW (1) TW474934B (hu)
UA (1) UA57143C2 (hu)
WO (1) WO1999055830A2 (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2000042014A2 (de) * 1999-01-14 2000-07-20 Lonza Ag 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-((4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon und verfahren zu seiner herstellung
KR100446324B1 (ko) 1999-01-14 2004-08-30 론자 아게 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및이의 제조 방법
JP2001115963A (ja) 1999-10-13 2001-04-27 Daikin Ind Ltd 圧縮機
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
ATE320809T1 (de) * 1999-11-29 2006-04-15 Merck Frosst Canada Inc Polymorphe, amorphe und hydratisierte formen von 5-chlor-3-(methansulfonylphenyl)-6'-methyl-2, 3')bipyridinyl
AU784490B2 (en) * 1999-12-08 2006-04-13 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
JP2001261653A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd ピリジン誘導体の合成法
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6800647B2 (en) 2000-05-26 2004-10-05 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
JP2005503346A (ja) * 2001-05-04 2005-02-03 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛を治療するための方法及び組成物
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
JP4700916B2 (ja) * 2004-02-02 2011-06-15 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ピリジン誘導体の製造方法
US7271383B2 (en) * 2004-08-11 2007-09-18 Lexmark International, Inc. Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner
WO2006137839A2 (en) 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
WO2008091530A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
ES2496465T3 (es) 2009-02-27 2014-09-19 Cadila Healthcare Limited Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
WO2011158250A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Glenmark Generics Limited Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates
RU2591848C2 (ru) * 2010-11-15 2016-07-20 Вирдев Интермидиетс Пвт. Лтд. Способ получения селективного ингибитора циклооксигеназы-2
ITMI20110362A1 (it) * 2011-03-09 2012-09-10 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
WO2012163839A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Farma Grs, D.O.O. A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib
ITMI20111455A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Italiana Sint Spa Nuovo procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
ITMI20120394A1 (it) 2012-03-14 2013-09-15 Zach System Spa Processo di sintesi di un chetosolfone derivato
WO2013144977A2 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Mylan Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of etoricoxib
GR1007973B (el) * 2012-06-26 2013-09-12 Φαρματεν Αβεε, Νεα ν-οξοιμινο παραγωγα ως ενδιαμεσα μιας βελτιωμενης μεθοδου παρασκευης 2,3-διαρυλο-5-υποκατεστημενων πυριδινων
PL2887924T3 (pl) 2012-08-27 2017-09-29 Cadila Healthcare Limited Kompozycje farmaceutyczne etorykoksybu
ITVI20130014A1 (it) 2013-01-22 2014-07-23 Italiana Sint Spa Procedimento molto efficiente per preparare un intermedio di etoricoxib
WO2014114352A1 (en) * 2013-01-25 2014-07-31 Synthon Bv Process for making etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
WO2016149126A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN104817473A (zh) * 2015-03-27 2015-08-05 南京大学 1-二甲氨基-3-二甲亚胺基-2-氯丙烯高氯酸盐在制备依托考昔中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA988522A (en) * 1972-05-05 1976-05-04 Haydn W.R. Williams 1,8-naphthyridine compounds
DE3842062A1 (de) * 1988-12-14 1990-06-28 Hoechst Ag Explosionssichere 1-dimethylamino-3-dimethylimino-2-arylpropen-1-salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA2412968C (en) * 1996-07-18 2010-05-11 Merck Frosst Canada & Co. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2329193A1 (en) 1999-11-04
ES2226378T3 (es) 2005-03-16
AU759469B2 (en) 2003-04-17
WO1999055830A2 (en) 1999-11-04
JP3834263B2 (ja) 2006-10-18
CZ292515B6 (cs) 2003-10-15
EP1071745B1 (en) 2004-08-04
SI1071745T1 (en) 2004-10-31
BRPI9917739B8 (pt) 2021-05-25
NZ507597A (en) 2004-02-27
DK1071745T3 (da) 2004-11-29
US6252116B1 (en) 2001-06-26
TW474934B (en) 2002-02-01
YU64100A (sh) 2002-11-15
BR9909844B1 (pt) 2010-10-19
BRPI9917739B1 (pt) 2016-05-03
EP1071745A4 (en) 2002-05-15
IL139127A0 (en) 2001-11-25
KR20010042941A (ko) 2001-05-25
SK284805B6 (sk) 2005-11-03
DE69919151D1 (de) 2004-09-09
EA200001102A1 (ru) 2001-04-23
EP1071745A2 (en) 2001-01-31
HRP20000722B1 (en) 2009-07-31
CN1306425A (zh) 2001-08-01
US6040319A (en) 2000-03-21
JP3325264B2 (ja) 2002-09-17
AU3655799A (en) 1999-11-16
PL344108A1 (en) 2001-09-24
CA2329193C (en) 2007-01-23
ATE272613T1 (de) 2004-08-15
AR015279A1 (es) 2001-04-18
JP2003040852A (ja) 2003-02-13
HRP20000722A2 (en) 2001-06-30
CN1178658C (zh) 2004-12-08
JP2002513035A (ja) 2002-05-08
HUP0101407A3 (en) 2002-12-28
BR9909844A (pt) 2001-04-03
HUP0101407A2 (hu) 2001-09-28
RS49945B (sr) 2008-09-29
KR100414998B1 (ko) 2004-01-13
WO1999055830A3 (en) 1999-12-29
CZ20003940A3 (en) 2001-06-13
PT1071745E (pt) 2004-11-30
SK15892000A3 (sk) 2001-07-10
PL193248B1 (pl) 2007-01-31
HK1031399A1 (en) 2001-06-15
DE69919151T2 (de) 2005-07-28
EA002975B1 (ru) 2002-12-26
UA57143C2 (uk) 2003-06-16
IL139127A (en) 2006-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227627B1 (en) Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates
US6369275B1 (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
EP1023266B1 (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2 inhibitors
JP4675318B2 (ja) Ｎ−アリールカルバミン酸エステルとハロ−ヘテロアリールとを反応させることによるｎ−ヘテロアリール−ｎ−アリール−アミンの調製のためのプロセスおよび類似のプロセス
CA3088927A1 (en) Biaryl derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
JP2006517235A5 (hu)
CA2769156A1 (en) Method and substances for preparation of n-substituted pyridinium compounds
EP0975596B1 (en) Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
WO1998052551A1 (fr) Composes bisaryle et remedes contre le cancer contenant ces composes

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US