JP3325264B2 - Ｃｏｘ−２阻害薬の合成方法 - Google Patents

Ｃｏｘ−２阻害薬の合成方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】（技術分野） 本発明は、ある種のＣＯＸ−２阻害化合物の合成方法に
関する。さらに、ある種の中間体化合物も含まれる。
【０００２】（背景技術） シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）は、疼痛、炎症、
ホルモン誘発子宮収縮およびある種の癌成長において示
唆される酵素である。最近まで、１種類のシクロオキシ
ゲナーゼのみが特性決定されており、それはシクロオキ
シゲナーゼ−１すなわち最初にウシ精嚢で確認された構
成酵素に相当するものである。最近、第２の誘導可能な
形のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−
２）の遺伝子が、ニワトリ、マウスおよびヒトの入手源
からクローニング、配列決定および特性決定されてい
る。この酵素は、シクロオキシゲナーゼ−１とは異なっ
ている。ＣＯＸ−２は、分裂促進物質、エンドトキシ
ン、ホルモン、サイトカインおよび成長因子などの多く
の物質によって急速かつ容易に誘導可能である。プロス
タグランジンの内因性基礎放出については大部分が構成
酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１によるものである
ことから、消化管の完全性維持および腎臓血流などの生
理機能において重要であるが、催炎物質、ホルモン、成
長因子およびサイトカインなどの物質に応答して酵素の
急速な誘発が起こると考えられるプロスタグランジンの
生理効果は、主として誘導型のシクロオキシゲナーゼ−
２によって起こる。従って、シクロオキシゲナーゼ−２
の選択的阻害薬は、発熱を軽減し、炎症プロセスを阻害
し、ホルモン誘発子宮収縮を阻止し、抗癌効果を有する
可能性があり、しかもその機序に基づく副作用の一部が
誘発される可能性が低い。
【０００３】本発明の目的は、合成において低温を用い
るＣＯＸ−２阻害化合物の合成方法を提供することにあ
る。
【０００４】本発明の別の目的は、高収率を与える合成
経路を利用することにある。
【０００５】本発明のさらに別の目的は、少ない工程段
階を用いる合成法を提供することにある。
【０００６】これらの目的および他の目的は、当業者に
は本明細書の内容から明らかであろう。
【０００７】（発明の開示） 下記式Ｉの化合物
【０００８】
【化１０】 ［式中、０〜２個のＲが存在し；各Ｒ、Ｒ′およびＲ″
は独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、
アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ
Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル
アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ
１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およ
びシアノを表し；上記のアルキル基およびアリール基、
ならびにアラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−
Ｃ１−６アルキルアミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ
１−６アルキルのアルキル部分およびアリール部分は、
Ｃ１−４アルキル、アリール、ハロゲン、水酸基、−Ｓ
（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＣＮ、
−Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ
Ｈ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）
ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびアリールオキシから選択さ
れる１〜３個の基で置換されていても良く；ＹはＣまた
はＮであり；ｍは０、１または２である。］の合成方法
において、下記式ＩＩの化合物
【０００９】
【化１１】 ［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘ−は好適な対
イオンを表す。］と下記式ＩＩＩの化合物
【００１０】
【化１２】 ［Ｒ、Ｒ′およびＹは前記で定義した通りである。］と
を塩基存在下で反応させて式Ｉの化合物を製造する段階
を有することを特徴とする方法が開示される。
【００１１】ある種の中間体化合物を含まれる。
【００１２】（発明を実施するための最良の形態） 本発明は、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を
用いて本明細書で詳細に説明される。
【００１３】「アルキル」という用語は、別段の断りが
ない限り、炭素数１〜１５の基から誘導される１価アル
カン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐または環
であっても良い。好ましい直鎖または分岐アルキル基に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
およびｔ−ブチルなどがある。好ましいシクロアルキル
基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがあ
る。
【００１４】アルキル基には、シクロアルキレン部分を
有するかあるいはそれによって中断されている直鎖また
は分岐アルキル基も含まれる。例を挙げると以下のもの
などがある。
【００１５】
【化１３】 式中、ｘ＋ｙ＝０〜１０であり、ｗ＋ｚ＝０〜９であ
る。
【００１６】上記アルキル基のアルキレン部分および１
価アルキル部分は、シクロアルキレン部分に対して、い
かなる可能な結合箇所ででも結合することができる。
【００１７】置換アルキルが存在する場合、それは、各
変数に関して定義される１〜３個の基で置換された、上
記で定義の直鎖、分岐または環状アルキル基を指す。
【００１８】「アルコキシ」という用語は、直鎖または
分岐の構造を有する指定の長さの基を指す。そのような
アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ
−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキ
シ、イソヘキソキシなどがある。
【００１９】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００２０】アリールとは、フェニル基、置換フェニル
基などの芳香環、ならびにナフチルなどの融合環を指
す。従って、アリールには、原子数６個以上の環が１以
上あり、そのような環は２個まで存在し、そこに含まれ
る原子数は１０個以下であり、隣接する炭素原子間に交
互の（共鳴）二重結合がある。好ましいアリール基は、
フェニルおよびナフチルである。好ましい置換アリール
には、１個または２個の基で置換されたフェニルおよび
ナフチルなどがある。
【００２１】Ｘ−は好適な対イオンを表す。従って、式
ＩＩの中間体は、以下に定義の「医薬的に許容される」
ものであってもそうでなくとも良い塩の形である。特に
興味深いＸ−の小群には、ヘキサフルオロリン酸塩など
のリン酸塩；硫酸塩；メシル酸塩、トシル酸塩、トリフ
ラートなどのスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩などの酢酸塩；過塩素酸塩；テトラフルオロホウ酸
塩、テトラフェニルホウ酸塩などのホウ酸塩；ヘキサフ
ルオロアンチモン酸塩などのアンチモン酸塩；Ｃｌ、
Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン化物；安息香酸塩およ
びナプチル酸塩などがある。
【００２２】本明細書に記載の方法で使用されるＸ−の
好ましいものとしては、ヘキサフルオロリン酸塩；ハロ
ゲン化物；硫酸塩；スルホン酸塩；トリフルオロ酢酸
塩；過塩素酸塩；テトラフルオロホウ酸塩；テトラフェ
ニルホウ酸塩およびヘキサフルオロアンチモン酸塩から
なる群から選択される。
【００２３】「医薬的に許容される塩」という用語の範
囲に含まれる塩とは、遊離塩基と好適な有機もしくは無
機酸とを反応させることで製造される化合物の実質的に
無毒性の塩を指す。代表的な塩には、酢酸塩、安息香酸
塩、ハロゲン化物；ナプシル酸塩およびリン酸塩／二リ
ン酸塩などがある。
【００２４】本明細書に記載の新規中間体に関係するＸ
−の好ましいものとしては、ヘキサフルオロリン酸塩、
テトラフルオロホウ酸塩、テトラフェニルホウ酸塩およ
びヘキサフルオロアンチモン酸塩などがある。
【００２５】本発明で使用される化合物は１以上の不斉
炭素原子を有することができ、ラセミ体および光学活性
体として存在することができる。これら化合物はいずれ
も、本発明の範囲内で有用である。化合物がキラルであ
る場合、エナンチオマーの混合物とともに、他方を実質
的に含まない個別のエナンチオマーが含まれる。前記化
合物の多形体および水和物もある。
【００２６】式Ｉの化合物は、錠剤、カプセル（それぞ
れ、持続性製剤および徐放性製剤を含む）、丸薬、粉
剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ
および乳濁液などの経口製剤で投与することができる。
同様にその化合物は、例えば静脈注射（ボラスおよび注
入の両方）、腹腔内注射、皮下注射または筋肉注射によ
って、非経口的に投与することもできる。
【００２７】以下の略称を用いる。
【００２８】Ｍｅ＝メチル、 Ｅｔ＝エチル、 ｎ−Ｐｒ、Ｐｒ＝ノルマルプロピル、 ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、 ｎ−Ｂｕ、Ｂｕ＝ノルマルブチル、 ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、 ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、 ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル、 ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、 ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、 ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、 ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル、 Ｂｎ＝ベンジル、 ＢＯＣ、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／
ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート、 ｃａｌｃ．：計算値 ＣＢＺ、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、 ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、 ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、 ＤＣＭ：塩化メチレン、 ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、 ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、 ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ′−ジスクシミジルカーボネート、 ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩、 ＥＩ−ＭＳ：電子イオン質量分析、 ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、 ＥｔＯＨ：エタノール、 ｅｑ．：当量、 ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析、 ＨＭＤＳ：ビス（トリメチルシリル）アミド、 ＨＯＡｃ：酢酸、 ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、 ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、 ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、 ＬＤＡ：リチウムジエチルアミド、 ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、 ＭｅＯＨ：メタノール、 ＭＦ：分子式、 ＭＨｚ：メガヘルツ、 ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー、 ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、 ＮＭＲ：核磁気共鳴、 Ｐｈ：フェニル、 ｐｒｅｐ．：製造、 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、 ＴＭＳ：トリメチルシラン。
【００２９】本発明の１態様では、下記式Ｉの化合物
【００３０】
【化１４】 ［式中、０〜２個のＲが存在し；各Ｒ、Ｒ′およびＲ″
は独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、
アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ
Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル
アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ
１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およ
びシアノを表し；上記のアルキル基およびアリール基、
ならびにアラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−
Ｃ１−６アルキルアミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ
１−６アルキルのアルキル部分およびアリール部分は、
Ｃ１−４アルキル、アリール、ハロゲン、水酸基、−Ｓ
（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＣＮ、
Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ
Ｈ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）
ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびアリールオキシから選択さ
れる１〜３個の基で置換されていても良く；ＹはＣまた
はＮであり；ｍは０、１または２である。］の合成方法
において、下記式ＩＩの化合物
【００３１】
【化１５】 ［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘ−は好適な対
イオンを表す。］と下記式ＩＩＩの化合物
【００３２】
【化１６】 ［Ｒ、Ｒ′およびＹは前記で定義した通りである。］と
を塩基存在下で反応させて式Ｉの化合物を製造する段階
を有することを特徴とする方法が開示される。
【００３３】本発明の好ましい態様では、下記式Ｉ′の
化合物
【００３４】
【化１７】 ［式中、０〜２個のＲが存在し；各Ｒ、Ｒ′およびＲ″
は独立に、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、
アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ
Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル
アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ
１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およ
びシアノを表し；上記のアルキル基およびアリール基な
らびにアラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−
Ｓ（Ｏ）ｍアリール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ
１−６アルキルアミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６
アルキルのアルキル部分およびアリール部分は、Ｃ
１−４アルキル、アリール、ハロゲン、水酸基、−Ｓ
（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＣＮ、
−Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ
Ｈ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）
ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびアリールオキシから選択さ
れる１〜３個の基で置換されていても良く；ＹはＣまた
はＮであり；ｍは０、１または２である。］の合成方法
において、下記式ＩＩの化合物
【００３５】
【化１８】 ［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘ−は好適な対
イオンを表す。］と下記式ＩＩＩの化合物
【００３６】
【化１９】 ［Ｒ、Ｒ′およびＹは前記で定義した通りである。］と
を塩基存在下で反応させて式Ｉ′の化合物を製造する段
階を有することを特徴とする方法が開示される。
【００３７】特に興味深い本発明の態様は、１個のＲ基
が存在し、それがＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリ
ール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ
（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アラ
ルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、ニトロまたはシアノを
表す上記の方法に関するものである。
【００３８】さらに詳細には、特に興味深い方法は、１
個のＲが存在し、Ｃ１−１０アルキル基を表す上記の方
法に関するものである。さらに詳細にはその方法は、１
個のＲが存在し、メチルを表す上記の方法である。最も
好ましくは、１個のＲが存在し、以下のように結合した
メチルを表す上記の方法である。
【００３９】
【化２０】
【００４０】この小群内では、他の変数はいずれも最初
に定義した通りである。
【００４１】別の態様において本発明は、ＹがＮを表す
式Ｉの化合物の製造方法を含む。この小群内では、他の
変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４２】特に興味深い本発明の他の態様では、前記
方法は、Ｒ′が−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキルで置換さ
れたＣ６−１０アリールからなる群から選択される化合
物を含むものである。さらに詳細には、前記方法は、
Ｒ′が以下に示したように４′位でメタンスルホニルに
よって置換されたフェニルを表す化合物を含むものであ
る。
【００４３】
【化２１】
【００４４】この小群内では、他の変数はいずれも最初
に定義した通りである。
【００４５】特に興味深い本発明の別の態様では、Ｒ″
がＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、アラルキ
ル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６
アルキル、ニトロまたはシアノから選択される化合物を
含むものである。さらに詳細には、興味深い本発明は、
Ｒ″がハロゲンまたはＣ６−１０アリールである方法に
関するものである。さらに詳細には、Ｒ″はハロゲン、
特には塩素を表す。この小群内では、他の変数はいずれ
も最初に定義した通りである。
【００４６】本発明の別の態様では、前記方法は、Ｒ２
〜Ｒ５がＣ１−６アルキル、特にはメチルを表す式ＩＩ
の化合物を使用するものである。この小群内では、他の
変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４７】本発明の別の態様では、前記方法は、Ｘ−
がヘキサフルオロリン酸イオン、ハロゲンイオン、硫酸
イオン、スルホン酸イオン、ホウ酸イオン、トリフルオ
ロ酢酸イオンまたは過ヨウ素酸イオンからなる群から選
択されるものを表す式ＩＩの化合物を使用するものであ
る。さらに詳細にはＸ−は、ヘキサフルオロリン酸イオ
ン、塩素イオン、メタンスルホン酸イオン、トルエンス
ルホン酸イオンおよびトリフルオロメチルスルホン酸イ
オンから選択されるスルホン酸イオン、テトラフルオロ
ホウ酸イオンまたはトリフルオロ酢酸イオンからなる群
から選択されるものを表す。この小群内においては、他
の変数はいずれも最初に定義した通りである。
【００４８】本明細書で使用する場合、「塩基」という
用語は、水酸化ナトリウムもしくはカリウム；炭酸セシ
ウム；ナトリウム、カリウムもしくはリチウムイソプロ
ポキシド、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムｔ−
ブトキシドなどのＬｉ、ＮａもしくはＫアルコキシド塩
基；ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡなどのＬｉ、ＮａまたはＫアミ
ド塩基；ならびに水素化Ｎａ、ＫまたはＬｉ塩基のよう
な有機および無機塩基を指す。
【００４９】本明細書に関して、別段の断りがない限
り、反応はベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの溶媒；ジエチルエー
テル、ジ−ｎ−ブチルエーテルおよびジイソペンチルエ
ーテル、アニソールなどのエーテル類、テトラヒドロピ
ラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピラ
ン、テトラヒドロフルフリル、メチルエーテル、エチル
エーテル、２−エトキシテトラヒドロフランおよびテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような環状エーテル類系溶
媒；塩化メチレンなどのモノもしくはジハロＣ１−４ア
ルキルのようなハロゲン化炭素系溶媒；ヘキサンなどの
Ｃ６−１０の直鎖、分岐または環状炭化水素；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−エチルピロリジノン、Ｎ−メ
チルピロリジノンおよびアセトニトリルなどの含窒素溶
媒のような溶媒中で行う。好ましい溶媒はアルコール、
ＴＨＦおよびＤＭＦである。
【００５０】代表的には前記反応は、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｃ１−６アルカノール、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼンまたはキシレンなどの実質的に非
反応性の溶媒中で行う。
【００５１】この反応は驚くべきことに、実質的に室温
で行うことができる。
【００５２】式Ｉの化合物は、リューマチ熱、インフル
エンザその他のウィルス感染に関連する症状、感冒、腰
痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および
筋違い、筋肉炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマ
チを含む関節炎、変形性関節疾患（骨関節炎）、痛風お
よび強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、手術および歯科手
術後の創傷などの各種状態の疼痛、発熱および炎症の緩
和に有用である。さらにそのような化合物は、細胞新生
物障害および転移性腫瘍成長を阻害することができ、従
って、癌治療で使用することができる。式Ｉの化合物
は、初老性痴呆および老人性痴呆などの痴呆、詳細には
アルツハイマー症に関連する痴呆（すなわち、アルツハ
イマー痴呆）の治療において有用なものともなり得る。
【００５３】高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−
２）活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−１（Ｃ
ＯＸ−１）に優先してのシクロオキシゲナーゼ−２に対
する選択性により、式Ｉの化合物は、他の非ステロイド
系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する代替薬として有用で
あって、特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性
大腸炎、憩室炎もしくは消化管病変の再発歴のある患
者；消化管出血、低プロトロンビン血症などの貧血を含
む凝血障害、血友病その他の血液関係の問題（血小板機
能の低下もしくは障害に関連するものなど）のある患
者；腎臓疾患（例：腎機能障害）患者；手術前または抗
凝血剤を服用している患者；ならびにＮＳＡＩＤ誘発喘
息を起こしやすい患者など、そのような非ステロイド系
抗炎症薬が禁忌となり得る場合に有用である。
【００５４】これらの化合物はシクロオキシゲナーゼ−
２阻害薬であることから、上記で列記したシクロオキシ
ゲナーゼ−２介在疾患の治療において有用である。その
活性は、シクロオキシゲナーゼ−１よりシクロキシゲナ
ーゼ−２を選択的に阻害する能力があることからわか
る。従って、あるアッセイでは、アラキドン酸、シクロ
オキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２お
よび式Ｉの化合物の存在下に合成されるプロスタグラン
ジンＥ２（ＰＧＥ２）の量を測定することで、本発明の
化合物がシクロオキシゲナーゼ介在疾患を治療する能力
を示すことができる。ＩＣ５０値は、未阻害対照と比較
して、得られるものの５０％までＰＧＥ２合成を戻すの
に必要な阻害薬の濃度を表す。
【００５５】これらシクロオキシゲナーゼ介在疾患の治
療において式Ｉの化合物は、従来の無毒性で医薬的に許
容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経
口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または直
腸投与することができる。本明細書で使用される非経口
という用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨
内投与または注入法が含まれる。マウス、ラット、ウ
マ、牧羊、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本
発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００５６】前記方法について、以下の図式を参照しな
がらさらに説明する。
【００５７】
【化２２】
【００５８】本明細書に記載の方法は、上記の一般的記
載を参照しながら説明することができる。グリニャル試
薬ａ（０．１〜３Ｍ、０．８〜２当量）は、ＴＨＦ、エ
ーテル、トルエンまたはそれらの混合物などの好適な溶
媒中、相当するハロゲン化物（例えばＺが塩素である）
およびマグネシウムから製造される。そのグリニャル試
薬を、好適な溶媒のアミドｂの溶液を冷却したもの（０
〜−７８℃、好ましくは−１０〜−３０℃）に加えて、
ケトンＩＩＩを形成する。水による後処理後、抽出およ
び結晶化によって、ケトンＩＩＩを単離する。
【００５９】好適な溶媒中、約−７８℃〜約５０℃、代
表的には約２０℃より低温で、好適な塩基（例：金属ア
ルコキシド）でケトンＩＩＩ（０．０５〜２Ｍ）を処理
することで、エノレート中間体（不図示）を形成する。
そのエノレートをトリメチニウム塩と反応させて中間体
（不図示）を形成し、好適な酸（０．０５〜１０Ｍ）に
投入して反応停止する。酸の例としては酢酸がある。
【００６０】混合物にアンモニア（代表的には水溶液）
を加え、混合物を室温ないし還流温度で数時間熟成させ
る。エーテル、酢酸エチルまたは塩化メチレンなどを用
いる抽出および結晶化によって生成物を単離して、式Ｉ
の化合物を形成する。
【００６１】以下、実施例によって本発明を説明する
が、別段の断りがない限り本発明はこれら実施例によっ
て限定されるものではない。
【００６２】（ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温
度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒
留去は、約６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０
００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反
応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって追跡
し、反応時間は例示のみを目的として示してある。一部
の製造においては、多形によって、異なる融点を有する
材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造
および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共
鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのう
ち１以上の方法によって確認したものである。ＮＭＲデ
ータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３
００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準と
してのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで
与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ
（ｄ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用さ
れる略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重
線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さら
に、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通
常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、
ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ
（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、
ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリ
モル）、ｅｑ（当量）。
【００６３】製造例１ ワインレブ
【００６４】
【化２３】
【００６５】６−メチルニコチン酸メチル；２１．５６
ｇ（０．１４３ｍｏｌ）； Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン；１３．９ｇ（０．
２２９ｍｏｌ）； テトラヒドロフラン；１５０ｍＬ； イソプロピルマグネシウムクロライド（２．０ＭＴＨＦ
溶液）；１１０ｍＬ（０．２２０ｍｏｌ）； トルエン；１８０ｍＬ。
【００６６】６−メチルニコチン酸メチル（２１．５６
ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１３．
９ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を冷却して−１０℃
とした。イソプロピルマグネシウムクロライド（１１０
ｍＬ）を２．５時間かけて加えた。反応混合物を、５℃
の酢酸水溶液（１０体積％、１２６ｍＬ）に投入した。
混合物にトルエン（６０ｍＬ）を加え、分液を行った。
水層をトルエンで抽出し（６０ｍＬで２回）、溶媒を除
去した。固体不純物を濾過によって除去し、濾液を濃縮
してワインレブアミドＰＥ−１を明橙赤色油状物として
得た（２４．２ｇ）。
【００６７】製造例２ グリニャル
【００６８】
【化２４】
【００６９】４−チオメチルベンジルクロライド；５６
６ｇ（３．２８ｍｏｌ）； マグネシウム；１９１ｇ（７．８６ｍｏｌ）； トルエン；９リットル； テトラヒドロフラン；０．５４５リットル； ワインレブアミドＰＥ−１；３００ｇ（１．６６ｍｏ
ｌ）。
【００７０】マグネシウム（１９１ｇ、７．８６ｍｏ
ｌ）、トルエン（４リットル）、４−チオメチルベンジ
ルクロライド（５６６ｇ、３．２８ｍｏｌ）およびテト
ラヒドロフラン（０．５４５リットル、６．７３ｍｏ
ｌ）の混合物を３〜４時間かけて加えた。別のフラスコ
にワインレブアミドＰＥ−１（３００ｇ、１．６６ｍｏ
ｌ）およびトルエン（１．７リットル）を入れ、冷却し
て−２０℃とした。上記で調製したグリニャル溶液を３
０分間かけて加え、混合物を１時間熟成させた。５０％
酢酸水溶液（０．５リットル）を加えることで反応混合
物を反応停止した。トルエン（１リットル）および水
（１リットル）を加え、分液を行った。水層をトルエン
で抽出した（２リットルで２回）。合わせた有機抽出液
を希塩酸で抽出した（２リットルで１回）。酢酸エチル
を水層に加え、アンモニア（０．６リットル）を用いて
ｐＨを調節した。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出
した（１．２５リットルで２回）。合わせた抽出液をロ
ータリーエバポレータで濃縮して、ＰＥ−２を明黄色固
体として得た（３２６．５ｇ）。
【００７１】製造例３ 酸化
【００７２】
【化２５】
【００７３】ケトスルフィドＰＥ−２；２７０ｇ（１．
０５ｍｏｌ）； メタノール；２．７０リットル； タングステン酸ナトリウム；６．０ｇ（０．０２ｍｏ
ｌ）； 水；５．２０リットル； 硫酸（２Ｎ）；０．０２リットル； 過酸化水素（３０％）；３８０ｍＬ（３．０ｍｏｌ）。
【００７４】ケトスルフィドＰＥ−２（２７０ｇ、１．
０５ｍｏｌ）、硫酸（２Ｎ）（２０ｍＬ）およびメタノ
ール（２．７０リットル）の混合物を５５℃で加熱し
た。タングステン酸ナトリウム（６．０ｇ、０．０２ｍ
ｏｌ）の水溶液を加え、過酸化水素（３８０ｍＬ）を１
時間かけて加えた。水（３リットル）を加え、混合物を
冷却して室温とし、濾過した。固体を水（２リットル）
で洗浄し、窒素気流下に真空乾燥して、ケトスルホンＰ
Ｅ−３（２５０．２ｇ）を無色固体として得た。
【００７５】実施例１
【００７６】
【化２６】
【００７７】ジメチルホルムアミド（４．３７ｋｇ、５
９．７８ｍｏｌ）にクロロ酢酸（０．９９ｋｇ、１０．
５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して７５℃とし
た。オキシ塩化リン（３．３６ｋｇ、２１．９１ｍｏ
ｌ）を５時間かけて加えた。反応混合物を３時間熟成さ
せ、冷却して室温とした。反応混合物および水酸化ナト
リウム（１９．７ｋｇ）を、水（１２ｋｇ）、６０重量
％ヘキサフルオロリン酸水溶液（２．８７ｋｇ、１１．
７１ｍｏｌ）および４．７Ｎ水酸化ナトリウム（２．３
ｋｇ）の混合物に＜９℃で、同時に２時間かけて加え
た。反応フラスコをジメチルホルムアミド（０．３６ｋ
ｇ）で洗浄し、反応停止した液に加えた。混合物を４０
分間熟成させ、濾過した。粗固体を水（８．６ｋｇ）で
洗浄した。固体を、６７℃に加熱することで、水（１
０．８ｋｇ）およびイソプロパノール（３．８ｋｇ）か
ら再結晶した。混合物を冷却して４℃とし、濾過した。
固体を水／イソプロパノール（１１ｋｇ、２６：１）で
洗浄し、乾燥して、目的化合物１を黄色固体として得た
（２．２８ｋｇ）。
【００７８】実施例２
【００７９】
【化２７】
【００８０】化合物１−ａ（１．５ｋｇ、５．１２ｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１０リットル）懸濁液に、カリウムブト
キシド（６１７ｇ、５．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５．３８
リットル、５．３８ｍｏｌ）液を＜１５℃で加えた。化
合物１（１．６５ｋｇ、４．６ｍｏｌ）を加え、反応混
合物を室温で熟成させた。反応混合物を酢酸（２．０リ
ットル）のＴＨＦ（５リットル）溶液に移し、混合物を
１時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム水溶液（４リッ
トル）を加え、混合物を３時間加熱還流した。混合物を
冷却して２２℃とし、分液を行った。有機層を濃縮して
３リットルとし、酢酸イソプロピル（５リットル）を加
えた。得られた溶液を再度濃縮して３〜４リットルと
し、酢酸イソプロピル（１９リットル）を加えた。溶液
を飽和重炭酸ナトリウム（９．５リットルで２回）およ
び水（９．５リットルで２回）で洗浄し、濃縮・乾固さ
せ、精製して、化合物２を固体として得た（１．６５ｋ
ｇ）。
【００８１】実施例３
【００８２】
【化２８】
【００８３】塩化クロロアセチル（１４．５０ｇ、０．
１１２ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に
加え、混合物を加熱して７５℃として、透明黄色溶液を
得た。オキシ塩化リン（１８．９ｇ、０．１２３ｍｏ
ｌ）を５ｍＬ／時で加えた。反応混合物を３時間熟成さ
せ、冷却して室温とした。反応混合物および５Ｎ水酸化
ナトリウム（７０ｍＬ）を同時に１時間かけて、水（２
００ｍＬ）およびヘキサフルオロリン酸ナトリウム（２
１ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の混合物に＜９℃で加えた。
反応フラスコをジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で洗浄
し、反応停止した液に加えた。混合物を４０分間熟成さ
せ、濾過した。
【００８４】粗固体を水（１００ｍＬ）で洗浄した。固
体を水（２２４ｍＬ）およびイソプロパノール（５６ｍ
Ｌ）から、７０℃まで加熱することで再結晶した。混合
物を冷却して４℃とし、濾過した。固体を水／イソプロ
パノール（１００ｍＬ、２０：１）で洗浄し、ＣＤＴ−
ホスフェートを明黄色固体（２６．８ｇ）として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 デイビス，イアン・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ラーセン，ロバート・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 パイ，フイリツプ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ロツセン，カイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/90 C07C 251/00 - 251/12 A61K 31/44 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物 【化１】 ［式中、０〜２個のＲが存在し； 各Ｒ、Ｒ′およびＲ″は独立に、Ｃ１−１０アルキル、
    Ｃ６−１０アリール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ
    （Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ
    （Ｏ）ｍアリール、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル
    アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ
    Ｈ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）
    ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３およびシアノを表し； 上記のアルキル基およびアリール基、ならびにアラルキ
    ル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリ
    ール、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル
    アミノおよび−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１−６アルキルのアル
    キル部分およびアリール部分は、Ｃ１−４アルキル、ア
    リール、ハロゲン、水酸基、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ
    （Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキ
    シ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６ア
    ルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ
    Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３お
    よびアリールオキシから選択される１〜３個の基で置換
    されていても良く； ＹはＮであり； ｍは０、１または２である。］の合成方法において、下
    記式ＩＩの化合物 【化２】 ［式中、Ｒ２〜Ｒ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキ
    ル、アリールまたはアラルキルであり、Ｘ−は好適な対
    イオンを表す。］と下記式ＩＩＩの化合物 【化３】 ［Ｒ、Ｒ′およびＹは前記で定義した通りである。］と
    を塩基存在下で反応させて式Ｉの化合物を製造する段階
    を有することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 下記式Ｉ′の化合物 【化４】 ［式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は最初に定義した通りであ
    る。］を製造する請求項１に記載の方法であって、下記
    式ＩＩの化合物 【化５】 ［式中、Ｒ２〜Ｒ５およびＸ−は最初に定義した通りで
    ある。］と下記式ＩＩＩ′の化合物 【化６】 とを塩基存在下で反応させて式Ｉ′の化合物を製造する
    段階を有する方法。
  3. 【請求項３】 １個のＲ基が存在し、それがＣ１−１０
    アルキル、Ｃ６−１０アリール、アラルキル、ハロゲ
    ン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、
    −Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アラルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリー
    ル、ニトロまたはシアノを表す請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 １個のＲが存在し、Ｃ１−１０アルキル
    基を表す請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 １個のＲが存在し、メチルを表す請求項
    ４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 １個のＲが存在し、以下のように結合し
    たメチルを表す請求項２に記載の方法。 【化７】
  7. 【請求項７】 Ｒ′が−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキルで
    置換されたＣ６−１０アリールを表す請求項１に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ′が４′位でメタンスルホニルによっ
    て置換されたフェニルを表す請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ″がＣ１−１０アルキル、Ｃ６−１０
    アリール、アラルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−
    Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−６アルキル、ニトロまたはシアノから
    選択される請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ″がハロゲンまたはＣ６−１０アリ
    ールである請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ″がハロゲンを表す請求項１０に記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ″が塩素を表す請求項１１に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２〜Ｒ５がＣ１−６アルキルを表す
    請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ２〜Ｒ５がメチルを表す請求項１３
    に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｘ−がリン酸イオン類、硫酸イオン
    類、酢酸イオン類、過塩素酸イオン類、ホウ酸イオン
    類、アンチモン酸イオン類、ハロゲンイオン類、安息香
    酸イオン類およびナプシル酸イオン類からなる群から選
    択される請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｘ−が、ヘキサフルオロリン酸イオ
    ン、硫酸イオン、メシル酸イオン、トシル酸イオン、ト
    リフラート、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過
    塩素酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、テトラフ
    ェニルホウ酸イオン、ヘキサフルオロアンチモン酸イオ
    ン、塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン、ヨウ素イ
    オン、安息香酸イオンおよびナプシル酸イオンからなる
    群から選択されるものを表す請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 Ｘ−がヘキサフルオロリン酸イオンを
    表す請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｘ−がハロゲンイオンを表す請求項１
    ６に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 ハロゲンイオンが塩素イオンである請
    求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記塩基が、ＮａおよびＫの水酸化
    物；炭酸Ｃｓ；Ｌｉ、ＮａおよびＫのＣ１−６アルコキ
    シド；Ｌｉ、ＮａまたはＫのアミド；ならびにＬｉ、Ｎ
    ａおよびＫの水素化物からなる群から選択される請求項
    １に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記塩基が、リチウムイソプロポキシ
    ド、カリウムｔ−ブトキシド、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤ
    Ｓ、ＬＤＡおよびＮａＨからなる群から選択される請求
    項２０に記載の方法。
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