UA114594C2 - Спосіб одержання селективного інгібітора циклооксигенази-2 - Google Patents
Спосіб одержання селективного інгібітора циклооксигенази-2 Download PDFInfo
- Publication number
- UA114594C2 UA114594C2 UAA201307457A UAA201307457A UA114594C2 UA 114594 C2 UA114594 C2 UA 114594C2 UA A201307457 A UAA201307457 A UA A201307457A UA A201307457 A UAA201307457 A UA A201307457A UA 114594 C2 UA114594 C2 UA 114594C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- temperature
- methyl
- formula
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 claims description 49
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 32
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 32
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 31
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 29
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 claims description 12
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 11
- ICDSPCREXLHCQV-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1,3,3-tetracarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CC(C(O)=O)(C(O)=O)C1 ICDSPCREXLHCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M Methylbenzethonium chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QWZLBLDNRUUYQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002285 methylbenzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015393 sodium molybdate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011684 sodium molybdate Substances 0.000 claims description 4
- TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N sodium molybdate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O TVXXNOYZHKPKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 241001290610 Abildgaardia Species 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 2
- OEPBDUHPNMTEQL-UHFFFAOYSA-N C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=CC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEPBDUHPNMTEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 101
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000047 product Substances 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QXHXMALPRIXDEU-UHFFFAOYSA-P [3-(dimethylamino)-2-[(dimethylazaniumyl)methyl]prop-2-enyl]-dimethylazanium Chemical class CN(C)C=C(C[NH+](C)C)C[NH+](C)C QXHXMALPRIXDEU-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(=O)CC(C=2C=CC=CC=2)C1 WFIFHOWQEJADPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTYYKZLGTHPLPZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical class C=1C=CC=NC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 WTYYKZLGTHPLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QSMIKTBXYVGVAM-UHFFFAOYSA-M [3-(dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)prop-2-enylidene]-dimethylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.COC1=CC=C(C(=C/N(C)C)\C=[N+](C)C)C=C1 QSMIKTBXYVGVAM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KECLYWKKMFOZBI-UHFFFAOYSA-N [Cl].CC(Cl)=O Chemical compound [Cl].CC(Cl)=O KECLYWKKMFOZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical class CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N [2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-5-methyl-1,3-thiazol-4-yl]-[(2s,3s)-2,3-dimethylpiperidin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H]1[C@@H](C)CCCN1C(=O)C1=C(C)SC(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)=N1 ODUIXUGXPFKQLG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 1
- 235000015142 cultured sour cream Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Спосіб одержання етерококсибу, який включає піддавання 5-хлор-3-(4-метитіо)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл)піридину (IV) окисненню за присутності каталізатора окиснення і каталізатора фазового переходу з одержанням еторикоксибу з формулою (І), де каталізатор фазового переходу вибирають із групи, яка складається з метил-три-n-октиламонію хлориду, метил-три-n-бутиламонію хлориду, бензетонію хлориду і метилбензетонію хлориду.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ:
Даний винахід стосується способу синтезу селективного інгібітора циклооксигенази-2.
Зокрема, даний винахід відноситься до способу синтезу 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2-(2- метил-5-піридиніл)піридину з наступною Формулою І із нової сполуки з формулою (ІМ). 5ОжМе с
Г
4 | в м, де " сні
Еторикокснб |Формула(І)
Крім того, винахід додатково надає нову сполуку (ІМ) і спосіб її одержання. Винахід також відноситься до одержання сполуки з Формулою (Ії), придатної для синтезу зазначеного інгібітора циклооксигенази-2.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ:
Селективні інгібітори циклооксигенази-2 являють собою важливий клас нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЛЗ), особливо у зв'язку з їх покращеним профілем безпечності. Звичайно використовувані НПЗЛЗ, наприклад арилпропіонова кислота або похідні арилоцтової кислоти при тривалому застосуванні таких препаратів, як відомо, викликають подразнення та виразки шлунка. Інгібітори циклооксигенази-2, які впливають на механізм експресії ізоферменту в тканинах із запаленням, демонструють в цьому відношенні кращу безпечність.
Еторикоксиб селективно інгібує ізоформу 2 ферменту циклооксигенази (ЦОГ-2) і на даний час він схвалений у більше ніж 70 країнах для таких терапевтичних показань, як лікування ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, хронічного болю попереку, гострого болю, остеоартриту і подагри.
Сполуки загальної формули (А), включаючи еторикоксиб, розкриті в 055861419, як продемонстровано наступною схемою. зі й А м бе ре Х ї- «мо
Е ше: ДНУ ше ши а
Кк яке. х ІЗ хх М ї г «3 х ї мур В ї Й че в и чн
І й каталізатор х ще ;
Оксидант: і ке с У зго, «ВМ у яоже аж Б У й сх. їх. БУ Й Я З КУ ще я т їх у с Ка ЕЕ «Ж В КО ву С й й й лек Зк ВЖзв'язування Ж ее Щщ- ! з
ЕЗ ї м я БУ ї мйккккюх ї ї М крук ї як. Що К не
ЗЕ ож в ж
Формула А
Альтернативний спосіб також описаний в 055861419, як продемонстровано наступною схемою.
й й Й Й щ й ж вчи ех з НИ фа чин ЕН а й КК я й ов ва пон но у х БЕ дах, «НЕ оди дено і гої її
КУ й ї В УТФОК ЯК я
ВМ и и ке мий о у де
Ше бах хх Рі зв'язування Є й-й З зкях Ї т х «З З я ух Б І, що
Бо ше о ве ее х ЗК
Формула А
Способи, описані в 055861419 включають багатоетапний синтез, що призводить в результаті до зниженого виходу кінцевого продукту. 056040319 описує інший спосіб одержання еторикоксибу відповідно до схеми, наведеної нижче. Він відноситься до конденсації між сполукою з Формулою-ЇЇ і сполукою з Формулою-ППа, де Х може бути вибраний з фосфатів, сульфатів, ацетатів, перхлорату, боратів, бензоату, напсилатів, зокрема, гексафторфосфату, сульфату, мезилату, тозилату трифлату, ацетату, трифторацетату, тетрафторборату, тетрафенілборату, гексафторантимонату, хлориду, броміду, фториду, йодиду, бензолату і напсилату. Гідроксиди натрію або калію, карбонат цезію, алкоксиди, аміди і гідриди літію, натрію і калію зображені як придатні основи. снз
Г сао
Ну кис
О0- Я х сі о ві основа М: ть -
Во й у і Й
О ве р сні КЕ св; М Формула Ша
Формула П
УМО 99/55830 описує спосіб приготування ЦОГ-2 інгібіторів, включаючи еторикоксиб. Він включає конденсацію між сіллю вінамідініуму і заміщеним похідним бензилпіридилкетону, який, у свою чергу, одержаний з використанням реакції Гріньяра між похідним піридиламіду і тіометилбензилгаліду, з подальшим окисненням. 05 6071936 включає заміщені похідні піридину, їх фармацевтичні композицій і спосіб лікування ЦОГ-2-опосередкованих захворювань. Різні сполуки включені до цього документу структурно являють собою похідні 2, З-діарилпіридину, які мають сульфонові заміщення. Схема синтезу складається із каталізованого паладієм діарилового зв'язування між галогенованим похідним 2-амінопіридину і 4-(метилтіо) фенілборною кислотою з подальшим окисненням і наступним зв'язуванням з іншим арильним фрагментом.
О5БбО001843, 0056596736 82 і 0556 812346 В2 також розкривають структурно подібні заміщені похідні піридину та застосовувані синтетичні методології. Їх використання для приготування таких фармацевтичних композицій як інгібітори ЦОГ-2, також представлене в цих винаходах.
Патентний документ УУМО2010/097802 А2 описує спосіб приготування лікарської речовини
Зо еторикоксибу. Тоді як використання деяких заміщених р-хлор вінамідініумних солей повідомлялося раніше, даний винахід відноситься до одержання альтернативних р-хлор вінамідінуумних солей, що містять циклічну або гетероциклічну групу заміщення. Він також описує спосіб приготування цих альтернативних солей вінамідініуму, а також спосіб очищення.
Поліморфні характеристики однієї з таких модифікованих р-хлор вінамідініумних солей, а саме 2-хлор-1,3-(біспіперидил) триметиніум гексафторофосфату, який існує у вигляді форми-Ї і форми-ІЇ також задокументовані в патенті. Спосіб приготування еторикоксибу за допомогою таких солей вінамідініуму, що містять циклічні ррагменти також описаний.
Тим не менше, завжди існує необхідність створювати новий підхід до синтезу, який може привести до більш досконалих і економічно ефективних способів одержання зазначених лікарських речовин.
ЦІЛІ ДАНОГО ВИНАХОДУ:
Таким чином, метою даного винаходу є забезпечення простого і ефективного способу одержання потужної лікарської речовини, а саме 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2-(2-метил-
Б-піридиніл)упіридину з Формулою-ї!, відомого інгібітора циклооксигенази-2 із встановленою ефективністю.
Ще однією метою даного винаходу є забезпечення простого і ефективного способу одержання ключової проміжної сполуки з Формулою-іІ, а саме 1-(б-метил-З-піридиніл)-2-|4- (метилсульфоніл) фенілі| етанону, корисного для одержання лікарської речовини 5-хлор-3-(4- метилсульфоніл)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, структура якого представлена
Формулою-Ї.
Іншою метою даного винаходу є одержання нової проміжної речовини 5-хлор-3-(4- метилтіо)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, структура якого представлена Формулою-!1М, іншої ключової речовини для приготування 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2-(2-метил-5- піридиніл)/піридину з Формулою-Ї.
Ще одна мета даного винаходу відноситься до способу одержання сполуки з Формулою-1М, яка є новою проміжною речовиною у приготуванні лікарської речовини з Формулою-і.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ:
Згідно до даним винаходом надається спосіб синтезу інгібітора циклооксигенази-2 еторикоксибу з формулою-(І) із сполуки з формулою (ІМ), який включає піддавання сполуки з формулою (ІМ) окисненню за присутності каталізатора окиснення і каталізатора фазового переходу.
В одному аспекті даний винахід надає нову сполуку з формулою (ІМ); «їх роя нти у р дель й дл -о й нот (М)
В іншому аспекті винахід надає спосіб одержання сполуки з формулою (ІМ), який включає реакцію між похідним бензилпіридилкетону з формулою-(М) і похідним солі вінамідініуму з
Зо формулою-(І) за присутності основи. Масу продукту потім піддають серії хімічних та оперативних етапів для одержання проміжної сполуки анельованого піридину, представленої сполукою з формулою-(ІМ).
Інший аспект винаходу полягає у створенні вдосконаленого способу одержання еторикоксибу із 4-метилтіобензилціаніду в якості вихідної сполуки. Зазначену сполуку конденсують з метил 6-метил нікотинатом за присутності основи з одержанням сполуки (МІ), яку гідролізують і декарбоксилюють щоб одержати сполуку (М). Сполуку (М) конденсують з похідним солі вінамідініуму з формулою-(ІІЇ) за присутності основи. Масу продукту потім піддають серії хімічних та оперативних етапів для одержання проміжної сполуки анельованого піридину, представленої сполукою з формулою-(ІМ), яку потім піддають окисненню, що дає бажану сполуку, еторикоксиб.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ:
Даний винахід буде описаний докладно з посиланням на супровідні креслення. На супровідних кресленнях:
Фігура-1 ілюструє структурний лист
Фігура-2 ілюструє інфрачервоний спектр сполуки з формулою-(І) 5Б-хлор-3-(4- метилсульфоніл)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл)піридину, тобто еторикоксибу.
Фігура-3 ілюструє інфрачервоний спектр проміжної сполуки з формулою-(ІМ), тобто 5-хлор-3- (4-метилтіо)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл)піридину.
Фігура-4 ілюструє ПРД спектр 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2-(2-метил-5- піридиніл)піридину, тобто еторикоксибу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ:
Тепер винахід буде докладно описаний у зв'язку з певними кращими і необов'язковими варіантами втілення, так що різні його аспекти можуть бути повністю зрозумілі і оцінені.
Даний винахід у відповідності з об'єктом винаходу, який згадувався раніше, докладно описаний у наступних варіантах втілення.
У кращому варіанті втілення, даний винахід надає спосіб одержання еторикоксибу із сполуки
Б-хлор-3-(4-метитіо) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину (ІМ), який включає піддавання зазначеної сполуки з формулою (ІМ) окисненню за присутності каталізатора окиснення і каталізатора фазового переходу з одержанням еторикоксибу з формулоюч-іЇ).
Відповідно, сполуку з формулою (ІМ) 5-хлор-3-(4-метилтіо)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридин піддають окисненню за присутності окиснювача, вибраного із перекису водню, перекису натрію, тощо, в умовах каталітичного і двофазного стану за участю органічної і водної фаз.
Двофазна маса звичайно містить воду, хлорований вуглеводень, окиснювач, каталізатор окиснення і каталізатор фазового переходу. Як правило, хлорований вуглеводневий розчинник являє собою щонайменше один розчинник, вибраний із групи хлорованих вуглеводневих розчинників, яка складається з таких речовин як хлороформ, дихлоретан, дихлорметан і чотирихлористий вуглець. Звичайно каталізатор окиснення являє собою щонайменше один, вибраний із групи солей, яка складається з молібдату натрію, ванадату натрію і вольфрамату натрію. Як правило, каталізатор фазового переходу являє собою щонайменше один, вибраний із групи таких каталізаторів, яка складається з метил-три-п-октил амонію хлориду, бензетонію хлориду і метилбензетонію хлориду. Реакцію окиснення проводять за участі водного розчину перекису водню в температурному діапазоні 07-20"С, краще за температури 107-147, з подальшим підвищенням температури до досягнення умов навколишнього середовища, в той самий час контролюючи реакцію шляхом ТШХ до її завершення. Фази розділяють, водну частину екстрагують тим самим органічним розчинником, який використовується в реакції, всі органічні розчини змішують, промивають водним розчином карбонату натрію і водою приблизно до нейтрального рівня рН, висушують над безводним сульфатом натрію, необов'язково очищують активованим вугіллям, фільтрують і концентрують для видалення розчинника у вакуумі. Залишкову масу обробляють спиртовим розчинником, звичайно щонайменше одним, вибраним із групи, яка складається із метанолу, очищеного спирту, ізопропанолу, п-пропанолу і п-бутанолу, що містить 095-495 води на основі об/о0б. Масу продукту охолоджують до температури (-)27-2"С, фільтрують, промивають тим самим холодним розчинником і висушують
Зо з одержанням неочищеного продукту еторикоксибу з формулою-|(І)
Очищення неочищенного еторикоксибу, одержаного в такий спосіб, включає в себе спосіб кристалізації. Неочищений еторикоксиб з формулою-(І) очищують шляхом кристалізації, яка включає розчинення продукту, розчиненого щонайменше в одному спиртовому розчиннику, звичайно вибраному із групи, яка складається із п-пропанолу, ізопропанолу, метанолу, очищеного спирту, ацетону, що містить 095-695 води на основі об/06. Неочищений продукт розчиняють у розчиннику за підвищеної температури, обробляють активованим вугіллям протягом 15-30 хвилин, фільтрують і охолоджують до температури навколишнього середовища і далі до температури 127-157 протягом приблизно однієї години. Затверділий продукт виділяють фільтрацією, потім промивають охолодженим розчинником і висушують.
Альтернативно, неочищений еторикоксиб з формулою-(І) може бути очищений шляхом перетворення на його сіль. Таким чином, спосіб включає взаємодію паратолуолсульфонової кислоти з еторикоксибом за присутності органічного розчинника з одержанням солі еторикоксибу і виділенням сольової речовини.
Виділену сіль паратолуолсульфонової кислоти еторикоксибу потім розчиняють у воді за умов навколишнього середовища і обробляють водним розчином карбонату натрію, поки вона не стане помірно основною. Масу продукту потім обробляють з толуолом за підвищеної температури, щоб екстрагувати масу продукту в толуолі. Водний шар екстрагують в толуолі і змішують з першим розчином толуолу. Об'єднаний розчин толуолу потім промивають водою, очищують шляхом обробки активованим вугіллям, висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском з одержанням залишку. Залишок повторно розчиняють щонайменше в одному спиртовому розчиннику, звичайно вибраному із групи, яка складається із метанолу, етанолу, очищеного спирту, ізопропанолу і п-пропанолу, що містить 095-695 води. Розчин охолоджують до температури 57-107С протягом періоду часу, який становить 1-2 год., фільтрують, промивають охолодженим розчинником і висушують з одержанням очищеного еторикоксибу.
Даний винахід надає нову проміжну речовину з формулою (ІМ);
щ о нат -- ї о щих ще т дар
А що ре ра "В ню ам
Ще в одному варіанті втілення, даний винахід надає спосіб одержання нової проміжної речовини (ІМ), що містить взаємодію 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2І4-(метилтіо)феніл|етанону (М) з 2-хлор-М,М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфатом (ІІ) за присутності основи з наступним додаванням суміші спирту і кислоти за тієї ж температури і додавання водного розчину аміаку з наступним додаванням безводної солі аміаку з одержанням (ІМ).
Ще в одному варіанті втілення, винахід надає простий і ефективний спосіб приготування сполуки З формулою-(І), а саме 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2-(2-метил-5- піридиніл) піридину (еторикоксибу) з високим рівнем чистоти. Зазначений спосіб включає наступні етапи: а. Конденсація 4-метилтіо-бензилціаніду і метил-б-метилнікотинату за присутності придатної основи і придатного розчинника за температури кипіння з одержанням 1-(6-метил-3- піридиніл)-2-ціано-2-((4-метилтіо)феніл|етанону (МІ); б. Гідроліз сполуки (МІ) етапу (а) за присутності кислоти за температури 40-50" з наступним декарбоксилюванням іп 5йи за температури кипіння з одержанням 1-(б-метил-3- піридиніл)-2(4-(метилтіо)феніл|еєтанону з формулою (М); в. Взаємодія сполуки з формулою (М) з сіллю 2-хлор-М,М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (Ії) за присутності основи за температури в діапазоні 07-107С, з наступним додаванням суміші спирту і кислоти за тієї ж температури, додаванням водного розчину аміаку і солі аміаку, нагріванням, з одержанням проміжної речовини 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл- 2-(2-метил-5-піридиніл)піридину(ІМ); і г. Піддавання сполуки з формулою (ІМ) одержаної на етапі (в)дуокисненню за присутності каталізатора окиснення і каталізатора фазового переходу у двофазному стані з одержанням еторикоксибу з формулою-(І).
Цей спосіб продемонстрований на схемі 1 нижче:
Схема 1
З не ве спи ов ви в и і Ж и Н ІН Н заг
Мая М -хі ак о виш кт ож не основа і 23 А яку о вит
СЯ
Мала ЦСМ я І тя щ | яю В ни реа ї щк і РЕК доби м вки як пе ї й
З | | і НН Ко реа - це -й бо шен їй що й і і два схо ух 1 вон сих и де Ма АК нити пу, о м во і нюху шен
Ж ню
Таким чином, відповідно до схеми 1, етап (а) даного винаходу включає каталізовану основою конденсацію між 4-метилтіо-бензилціанідом і метил-б-метилнікотинатом у вуглеводневому розчиннику. Звичайно, основу вибирають із групи основ, таких як метоксид натрію, амід натрію, гідрид натрію, трет-бутоксид калію, і метоксид калію. Кращою використовуваною основою є метоксид натрію або трет-бутоксид калію. Звичайно використовувані вуглеводні вибирають із гептану, толуолу, ксилену або їх сумішей. Завершення реакції контролюють за допомогою аналізу ТШХ і реакційну масу охолоджують в суміші крига- вода. Рівень рН маси коригують розбавленою кислотою, краще розбавленою хлористоводневою кислотою до рівня рН від 5,0 до 6,5, краще від 5,2 до 6,3 і продукт 1-(6- метил-З-піридиніл)-2-ціано-2-((4-метилтіо)феніл|етанон (МІ) виділяють шляхом фільтрації.
Сполуку з формулою (МІ), на етапі (б), гідролізують за присутності кислотного каталізатора з одержанням сполуки карбонової кислоти, яка під час нагрівання декарбоксилюється іп 5іш з виходом 1-(6-метил-З-піридиніл)-2(4-(метилтіо)феніл|втанону з формулою (М). Реакційне середовище складається з суміші органічної карбонової кислоти, вибраної із групи кислот, таких як мурашина кислота, крижана оцтова кислота, пропіонова кислота, масляна кислота, пентанова кислота, і неорганічної кислоти, такої як концентрована хлористоводнева кислота або концентрована сірчана кислота. Звичайно, в способі використовують комбінацію крижаної оцтової кислоти і концентрованої хлористоводневої кислоти.
Сполуку з формулою (М) етапу (б) екстрагують вуглеводневим розчинником вибраним із групи розчинників, таких як гексан, гептан, циклогексан, і толуол а потім підлужують до рівня рН від 6,8 до 7,3 водним розчином аміаку. Краще, розчинник, використовуваний у екстрагуванні являє собою гексан, а кращий діапазон рівня рН становить від 6,9 до 7,2. Масу продукту виділяють шляхом фільтрації і висушують за температури 45-6070.
Спосіб екстракції сполуки з формулою (М) (етап б) може необов'язково бути виконаний шляхом екстрагування реакційної маси етапу (б), після завершення реакції і коригування рН до рівня від 6,8 до 7,3 розчинниками вибраними із галогенованих вуглеводнів, таких як хлороформ, дихлорметан, складних ефірів, таких як етилацетат або пропілацетат. Звичайно дихлорметан використовують як кращий розчинник. проміжну сполуку (М) виділяють шляхом концентрації, для видалення розчинника і з наступним додаванням іншого розчинника, вибраного із нижчих
Зо спиртів, краще, ізопропанолу, охолодженням маси до температури 107-127"С, фільтруванням продукту, а потім висушуванням за температури 4577-5076.
Проміжна речовина (М), одержана як описано вище, може необов'язково бути очищеною шляхом її перекристалізації із метанолу. 1-(6-метил-З-піридиніл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл|Ієтанон, сполуку з формулою (М) відповідно до етапу (в)уобробляють основним каталізатором в органічному розчиннику за температури в діапазоні 07-20"С, краще за температури 07-107С; більш краще за температури 5"-8"Сб. Основний каталізатор вибирають із групи, яка складається із метоксиду натрію, метоксиду калію, трет-бутоксиду калію, аміду натрію і гідриду натрію. Звичайно основний використовуваний каталізатор являє собою трет-бутоксид калію. Органічний розчинник вибирають із групи, що складається із трет-бутанолу, ізопропанолу, тетрагідрофурану і метил- трет-бутилового ефіру. Звичайно використовуваний розчинник являє собою ізопропанол.
Реакційна маса потім взаємодіє з проміжною сіллю 2-хлор-М,М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату, сполукою з формулою (І) в діапазоні температур 07-107С протягом періоду часу, який становить 2,0-4,0 год., в той час як хід реакції контролюють за допомогою
ТШХ доти, поки одна із реакційних проміжних сполук, а саме сполука з формулою (М) практично повністю споживається. Потім реакційну масу обробляють сумішшю спиртових розчинників, вибраних із групи, що складається із метанолу, етанолу, ізопропанолу, трет-бутанолу і п- пропанолу; і карбоновою кислотою вибраною із групи кислот, яка складається із мурашиної кислоти, оцтової кислоти, п-пропіонової кислоти і п-масляної кислоти. Звичайно використовуваний спиртовий розчинник являє собою ізопропанол, а використовувана карбонова кислота являє собою оцтову кислоту. Температуру реакційної маси підтримують на рівні 07-107С, краще на рівні 57-107"С протягом періоду часу від 2,5 до 3,0 год. Потім додають водний розчин аміаку з наступним додаванням солі аміаку, вибраної із групи солей, що включає ацетат аміаку, карбонат аміаку, тощо. Звичайно в реакції використовують ацетат аміаку. Масу кип'ятять до завершення реакції, охолоджують до кімнатної температури з наступним додаванням розчину аміаку і розчину формальдегіду. Реакційний розчинник видаляють за допомогою дистиляції в умовах зниженого тиску, додають ще один розчинник толуол, повторно нагрівають реакційну масу до температури 607-65"С. Органічний і водний шари розділяють.
Водний шар промивають толуолом, об'єднані шари толуолу промивають водним розчином бо карбонату натрію, а потім водою, обробляють активованим вугіллям, фільтрують, висушують (с;
над безводним сульфатом натрію і концентрують під вакуумом, для видалення розчинника. До залишкової маси додають спиртовий розчинник, вибраний із групи, яка складається із метанолу, ізопропанолу, очищеного спирту, п-пропанолу або їх суміші. Звичайно, для додавання використовують ізопропанол з подальшим охолодженням для затвердіння продукту. Масу продукту фільтрують, промивають ізопропанолом і висушують з одержанням сполуки з формулою (ІМ).
Сполуку з формулою (ІМ) кристалізують із органічного розчинника, вибраного із групи спиртових розчинників, яка включає етиловий спирт, очищений спирт, п-пропанол, ізопропанол або їх суміш, яка містить 0-695 води на основі об/о0б. Сполуку з формулою (ІМ) розчиняють в достатній кількості розчинника, кип'ятять до розчинення, фільтрують, охолоджують для затвердіння продукту і фільтрують для виділення продукту. Звичайно в якості розчинника для очищення використовують ізопропанол. Продукт виділяють і висушують за температури 45"7- 5076.
Сполуку з формулою (ІМ) 5-хлор-3-(4-метилтіо)феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридин піддають окисненню за присутності окиснювача, вибраного із перекису водню, перекису натрію, тощо, в умовах каталітичного і двофазного стану за участю органічної і водної фаз.
Двофазна маса звичайно містить воду, хлорований вуглеводень, окиснювач, каталізатор окиснення і каталізатор фазового переходу. Як правило, хлорований вуглеводневий розчинник являє собою щонайменше один розчинник, вибраний із групи хлорованих вуглеводневих розчинників, яка складається з таких речовин як хлороформ, дихлоретан, дихлорметан і чотирихлористий вуглець. Звичайно каталізатор окиснення являє собою щонайменше один, вибраний із групи солей, яка складається з молібдату натрію, ванадату натрію і вольфрамату натрію. Як правило, каталізатор фазового переходу являє собою щонайменше один, вибраний із групи таких каталізаторів, яка складається з метил-три-п-октил амонію хлориду, метил-три-п- бутил амонію хлориду, метил-три-п-бутил-амонію хлориду, бензетонію хлориду (і метилбензетонію хлориду. Реакцію окиснення проводять за участі водного розчину перекису водню в температурному діапазоні 07-20"С, краще за температури 107-147"С, з подальшим підвищенням температури до досягнення умов навколишнього середовища, в той самий час контролюючи реакцію шляхом ТШХ до її завершення. Фази розділяють, водну частину
Зо екстрагують тим самим органічним розчинником, який використовується в реакції, всі органічні розчини змішують, промивають водним розчином карбонату натрію і водою приблизно до нейтрального рівня рН, висушують над безводним сульфатом натрію, необов'язково очищують активованим вугіллям, фільтрують і концентрують для видалення розчинника у вакуумі.
Залишкову масу обробляють спиртовим розчинником, звичайно щонайменше одним, вибраним із групи, яка складається із метанолу, очищеного спирту, ізопропанолу, п-пропанолу і п- бутанолу, що містить 095-495 води на основі об/0б6. Масу продукту охолоджують до температури (527-27"С, фільтрують, промивають тим самим холодним розчинником і висушують з одержанням неочищеного продукту еторикоксибу з формулою-(І)
Очищення неочищеного еторикоксибу, одержаного в такий спосіб, включає в себе спосіб кристалізації. Неочищений еторикоксиб з формулою-(І) очищують шляхом кристалізації, яка включає розчинення продукту, розчиненого щонайменше в одному спиртовому розчиннику, звичайно вибраному із групи, яка складається із п-пропанолу, ізопропанолу, метанолу, очищеного спирту, ацетону, що містить 095-695 води на основі об/06б. Неочищений продукт розчиняють у розчиннику за підвищеної температури, обробляють активованим вугіллям протягом 15-30 хвилин, фільтрують і охолоджують до температури навколишнього середовища і далі до температури 127-157 протягом приблизно однієї години. Затверділий продукт виділяють фільтрацією, потім промивають охолодженим розчинником і висушують.
Альтернативно, неочищений еторикоксиб з формулою-(І) може бути очищений шляхом перетворення на його сіль. Таким чином, спосіб включає взаємодію паратолуолсульфонової кислоти з еторикоксибом за присутності органічного розчинника з одержанням солі еторикоксибу і виділенням сольової речовини.
Виділену сіль паратолуолсульфонової кислоти еторикоксибу потім розчиняють у воді за умов навколишнього середовища і обробляють водним розчином карбонату натрію, поки вона не стане помірно основною. Масу продукту потім обробляють з толуолом за підвищеної температури, щоб екстрагувати масу продукту в толуолі. Водний шар екстрагують в толуолі і змішують з першим розчином толуолу. Об'єднаний розчин толуолу потім промивають водою, очищують шляхом обробки активованим вугіллям, висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують під зниженим тиском з одержанням залишку. Залишок повторно розчиняють щонайменше в одному спиртовому розчиннику, звичайно вибраному із 60 групи, яка складається із метанолу, етанолу, очищеного спирту, ізопропанолу і п-пропанолу, що містить 095-695 води. Розчин охолоджують до температури 57-107С протягом періоду часу, який становить 1-2 год., фільтрують, промивають охолодженим розчинником і висушують з одержанням очищеного еторикоксибу.
Винахід надає спосіб одержання вінамідініумної солі 2-хлор-М, М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату, представленої формулою (ІП). Звичайно, М,М-диметилформамід зв'язується з хлорацетил хлоридом за температури приблизно 507-557 з наступним додаванням оксихлориду фосфору за підвищеної температури, яка становить 657-707 протягом періоду часу, який становить від 5 до б год.. Потім сполуку охолоджують до температури навколишнього середовища і обробляють сумішшю води з кригою, що містить гексафторфосфорну кислоту, додають водний розчин гідроксиду натрію, щоб скоригувати рН до рівня приблизно від 2,0 до 2,8, і підтримують перемішуючи протягом періоду часу, що становить приблизно 30 хвилин. Проміжну сполуку з формулою (М) виділяють шляхом фільтрації, промивають з подальшим очищенням у водному ізопропанолі і висушують. Необов'язково може проводитись повторне очищення шляхом розчинення в метанолі за підвищеної температури до кипіння, обробка активованим вугіллям, фільтрування розчину, часткова концентрація шляхом видалення розчинника за допомогою дистиляції, охолодження маси до температури, яка викликає в результаті кристалізацію, фільтрування і висушування.
Ще в одному варіанті втілення винахід надає спосіб приготування 1-(б-метил-З-піридиніл)-2- (4-метилсульфоніл) феніл| етанону з формулою (ІЇ), який включає; а. Конденсацію 4-метилтіо-бензилціаніду і метил-б-метилнікотинату за присутності придатної основи і придатного розчинника за температури кипіння з одержанням 1-(6-метил-3- піридиніл)-2-ціано-2-((4-метилтіо) феніл| етанону (МІ) вологої маси; б. Гідроліз вологої маси сполуки (МІ) етапу (а) за присутності кислоти за температури 40- 50"С з наступним декарбоксилюванням іп 5йи за температури кипіння з одержанням 1-(6б-метил-
З-піридиніл)-2(4-(метилтіо)феніл|єтанону з формулою (М); і в. Піддавання сполуки з формулою (М), одержаної на етапі (б) окисненню за присутності каталізатора окиснення і каталізатора фазового переходу з наступним додаванням суміші спирту і кислоти, додаванням водного розчину аміаку з наступним додаванням солі аміаку, нагріванням з одержанням (11).
Відповідно до цього способу, 4-метилтіобензил ціанід і метил-б6-метил нікотинат піддають каталізованій основою конденсації, як описано вище. Масу продукту у вигляді вологого осаду потім піддають гідролізу, каталізованому кислотою з наступним тепловим декарбоксилюванням з одержанням / 1-(б-метил-З-піридиніл)-2-(4-- метилсульфоніл)феніл|єтанону, сполуки з формулою-(М), відповідно до параметрів, зазначених раніше. Цю проміжну речовину (М), як масу вологого продукту виділяють із реакційної маси, розчиняють в органічному розчиннику для проведення наступного етапу окиснення. Розчинник вибирають із хлорованих вуглеводнів, таких як хлороформ, дихлоретан, дихлорметан і чотирихлористий вуглець. Каталізатор окиснення вибирають із групи солей, яка складається з молібдату натрію, ванадату натрію і вольфрамату натрію. Каталізатор фазового переходу являє собою щонайменше один, вибраний із групи таких каталізаторів, яка складається з метил-три-п-октил амонію хлориду, бензетонію хлориду і метилбензетонію хлориду. Реакцію окиснення проводять за присутності перекису, такого як перекис водню, перекис натрію тощо, у водному розчині в температурному діапазоні 07-20"С, краще за температури 107-147"С, з подальшим підвищенням температури до досягнення умов навколишнього середовища, в той самий час контролюючи реакцію шляхом
ТШХ до її завершення. Фази розділяють, водну частину екстрагують тим самим органічним розчинником, який використовується в реакції, всі органічні розчини змішують, промивають водним розчином карбонату натрію і водою приблизно до нейтрального рівня рН, висушують над безводним сульфатом натрію, необов'язково очищують активованим вугіллям, фільтрують і концентрують для видалення розчинника у вакуумі. Залишкову масу обробляють спиртовим розчинником, щонайменше одним, вибраним із групи, яка складається із метанолу, очищеного спирту, ізопропанолу, п-пропанолу і п-бутанолу, що містить 095-495 води на основі об/о0б6. Масу продукту охолоджують до температури (-)27-2"С, фільтрують, промивають тим самим холодним розчинником і висушують з одержанням неочищеного продукту 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-|(4- метилсульфоніл) феніл|етанону (І).
Альтернативно, проміжну сполуку з формулою-(ІІ), одержують за допомогою способу, який включає конденсацію між 4-метил сульфоніл феніл оцтовою кислотою і метил-б- метилнікотинатом за присутності металоорганічної речовини, такої як трет- бутил магнію хлорид, як описано в даній галузі техніки.
Даний винахід тепер буде проілюстрований наступними прикладами, які не призначені для бо обмеження ефективного об'єму формули винаходу. Як наслідок, будь-які варіації винаходу,
описані вище, не слід розглядати як відхилення від суті і об'єму заявленого винаходу. Даній винахід був описаний в термінах його конкретних варіантів втілення, і для фахівців в даній галузі техніки різні модифікації, паралелі і еквіваленти будуть очевидними і призначеними для включення в об'єм даного винаходу.
Приклад 1
Приготування 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-ціано-2-(4-метилтіо) феніл| етанону (МІ) 4-метил тіобензил ціанід (10,0 гр.) розчиняють в (100 мл) толуолу і реакційну масу кип'ятять.
Метил-6б-метил нікотинат (10,87 гр.) додають повільно за температури кипіння протягом приблизно 30 хвилин. Реакційну масу перемішують протягом 10 хвилин. Розчин метоксиду натрію (3095 мас./мас.) 19,96 гр. загружають протягом 30 хвилин. Температуру реакції підтримують за кипіння доти, поки пляма, що відповідає метил-б6-метил нікотинату буде практично відсутня згідно з дослідженням за допомогою ТШХ. Реакційну масу охолоджують до температури 257-30"С під час перемішування. Реакційну масу охолоджують в суміші колотої криги (75 гр.) т води (10 мл). Рівень рН реакційної маси коригують в діапазоні від 5,2 до 6,2 розбавленою хлористоводневою кислотою. Реакційну масу перемішують протягом години, фільтрують, промивають водою і висушують за температури 60-707С (Вихід 16 гр., Чистота 96,395 визначено за допомогою ВЕРХ).
Приклад 2
Приготування 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-ціано-2-(4-метилтіо) феніл| етанону (МІ) 4-метил тіобензил ціанід (10,0 гр.) розчиняють в (80 мл) толуолу ї- 20 мл п-гептану і реакційну масу кип'ятять. Метил-б-метил нікотинат (11,30 гр.) додають повільно за температури кипіння протягом приблизно 30 хвилин. Реакційну масу перемішують протягом 10 хвилин.
Розчин метоксиду натрію (3095 мас./мас.) 19,96 гр. загружають протягом 30 хвилин.
Температуру реакції підтримують за кипіння доти, поки пляма, що відповідає метил-6-метил нікотинату буде практично відсутня згідно з дослідженням за допомогою ТШХ. Реакційну масу охолоджують до температури 257-30"С під час перемішування. Реакційну масу охолоджують в суміші колотої криги (75 гр.) т води (15 мл). Рівень рН реакційної маси коригують в діапазоні від 5,2 до 6,2 розбавленою хлористоводневою кислотою. Реакційну масу перемішують протягом однієї години, фільтрують, промивають водою і висушують за температури 60-70"С (вихід 15,7 гр., Чистота 95,7 95 визначено за допомогою ВЕРХ).
Приклад З
Приготування 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-((4-метилтіо) феніл| етанону (М) 1-(6-метил-З-піридиніл)-2-ціано-2-((4-метилтіо) феніл| етанон (МІ) (10 гр.) додають до суміші концентрованої хлористоводневої кислоти (70 мл) і крижаної оцтової кислоти (25 мл) за температури 407-507С, з наступним декарбоксилюванням за температури кипіння. Хід реакції контролюють за допомогою ТШХ до завершення реакції. Реакційну масу охолоджують до кімнатної температури і промивають шляхом екстрагування гексаном.
Вищезазначену реакційну масу повільно виливають у суміш (31,75 мл) концентрованого розчину аміаку і (10,00 мл) води. Реакційну масу перемішують протягом 10 хвилин і рівень рн коригують в діапазоні від 6,80 до 7,20 розведеним розчином аміаку за температури 0-5760.
Охолоджену масу перемішують протягом 30-60 хвилин і фільтрують. Одержаний продукт промивають водою, висушують у лотковій сушарці за температури 45-5072 доти, поки вміст вологи буде нижчим за 295 щоб одержати сполуку (М) у вигляді кремового жовтого порошку . (вихід - 8,8 гр., ВЕРХ чистота - 93,8995)
Приклад 4
Приготування 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-((4-метилтіо) феніл| етанону (М) 1-(6-метил-З-піридиніл)-2-ціано-2-((4-метилтіо) феніл| етанон (МІ) (10 гр.) додають до суміші концентрованої хлористоводневої кислоти (80 мл) і крижаної оцтової кислоти (30 мл) за температури 407-507С, з наступним декарбоксилюванням за температури кипіння. Хід реакції контролюють за допомогою ТШХ до завершення реакції. Реакційну масу охолоджують до кімнатної температури і промивають шляхом екстрагування гексаном. Вищезазначену реакційну масу повільно виливають в суміш (31,75 мл) концентрованого розчину аміаку ії (10,00 мл) води.
Реакційну масу перемішують протягом 10 хвилин і рівень рН коригують в діапазоні від 7,00 до 7,20 розведеним розчином аміаку за температури 0-57С. Охолоджену масу перемішують протягом 30-60 хвилин і фільтрують. Одержаний продукт промивають водою, висушують у лотковій сушарці за температури 45-507С доти, поки вміст вологи буде нижчим за 295, щоб одержати сполуку (М) у вигляді кремового жовтого порошку . (вихід - 8,70 гр., ВЕРХ чистота - 95,0095)
Приклад 5 бо Приготування 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-((4-метилтіо) феніл| етанону (М)
Сполуку (МІ) (10 гр.) (одержану за допомогою способу, описаного вище в Прикладі 4) додають до суміші концентрованої хлористоводневої кислоти (75 мл) і крижаної оцтової кислоти (25 мл) за температури навколишнього середовища, нагрівають до температури 70-80С. Після завершення реакції її охолоджують до кімнатної температури і екстрагують (12 мл) толуолом.
Вищезазначену реакційну масу потім додають у суміш (31,75 мл) розчину аміаку і води 10,00 мл і перемішують. Реакційну масу коригують до рівня рН в діапазоні від 6,8 до 7,2, використовуючи розчин карбонату натрію (595 мас./об.) за температури 0-52С. Її перемішують протягом 60 хвилин і фільтрують з одержанням вологого осаду. Вологий продукт промивають двічі водою (10 мл). Вологий осад розчиняють в дихлорметані (70 мл) з наступним додаванням (20 мл) води, перемішують протягом 10 хвилин і розділяють шари. Водний шар двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар, що містить продукт, промивають з (10 мл) водою., висушують над безводним сульфатом натрію і очищують шляхом обробки активованим вугіллям.
Шар продукту концентрують шляхом дистилювання дихлорметану в умовах атмосферного тиску з одержанням напівтвердого залишку. Залишкову масу дегазують під вакуумом протягом 30 хвилин. До маси додають ізопропіловий спирт (5 мл) і охолоджують її до температури 10- 12"Сб. Після перемішування протягом 1 години за температури 10-12"С, її фільтрують, і промивають охолодженим ізопропіловим спиртом (2,00 мл). Продукт висушують у вакуумній печі за температури 457-507С (7 гр., чистота визначена за допомогою ВЕРХ 93,5 95)
Одержаний висушений продукт (7 гр.) очищують шляхом обробки метилізобутилкетоном (17,5 мл). Суспензію продукту перемішують протягом 30 хвилин, фільтрують і промивають метилізобутилкетоном (2 мл), і висушують у вакуумній печі за температури 40-457С. Очищений продукт (5 гр.) демонструє чистоту згідно ВЕРХ 95,0095.
Приклад 6
Приготування 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-((4-метилтіо) феніл| етанону (М)
До сполуки (МІ) (10 гр.) (відповідно до способу, описаному вище в Прикладі 4) додають суміш концентрованої хлористоводневої кислоти (75 мл) і крижаної оцтової кислоти (25 мл).
Після завершення реакції її охолоджують до кімнатної температури і екстрагують (12 мл) толуолом.
Зо Вищезазначену реакційну масу додають до суміші (31,75 мл) розчину аміаку і води (10,00 мл) і перемішують. Реакційну масу коригують до рівня рН в діапазоні від 6,9 до 7/1, використовуючи розчин карбонату натрію (595 мас./об.) за температури 0-57"С. Перемішують протягом 60 хвилин і фільтрують з одержанням вологого осаду. Вологий продукт промивають двічі водою (10 мл). Продукт у вигляді вологого осаду розчиняють в (70 мл) дихлорметані з 35 наступним додаванням (20 мл) води, перемішують протягом 10 хвилин і розділяють шари.
Водний шар двічі екстрагують дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар, що містить продукт, промивають водою (10,00 мл), висушують над безводним сульфатом натрію і очищують шляхом обробки активованим вугіллям.
Шар продукту концентрують шляхом дистилювання дихлорметану в умовах атмосферного 40 тиску з одержанням напівтвердого залишку. Залишкову масу дегазують під вакуумом протягом хвилин. Ізопропіловий спирт (7,5 мл) додають до маси і охолоджують її до температури 8- 10"С. Після перемішування протягом 1 години за температури 8-10" її фільтрують і промивають охолодженим ізопропіловим спиртом (2,00 мл). Продукт висушують у вакуумній печі за температури 457-507С, щоб одержати висушений продукт (7 гр., чистота визначена за допомогою ВЕРХ 93,2490)
Одержаний висушений продукт (7 гр.) очищують шляхом обробки метилізобутилкетоном (17,5 мл). Суспензію продукту перемішують протягом 30 хвилин, фільтрують і промивають метилізобутилкетоном (2 мл), і висушують у вакуумній печі за температури 40-457С. Очищений продукт (5,2 гр.) демонструє чистоту згідно ВЕРХ 95,40965.
Приклад 7
Очищення 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-|(4-метилтіо) феніл| етанону (М)
Висушений продукт 1-(6-метил-З-піридиніл)-2-((4-метилтіо) феніл| етанон (М) (10 гр.) і метанол (150 мл) нагрівають до розчинення. Додають активоване вугілля (0,5 гр.), підтримують перемішування реакційної маси протягом 30 хвилин, а потім фільтрують. Фільтрат охолоджують під час перемішування за температури 07-3"С протягом однієї години, масу продукту фільтрують і промивають охолодженим метанолом (2,5 мл). Одержаний в такий спосіб очищений продукт висушують під вакуумом за температури 4577-5070. (вихід 4,5 гр., ВЕРХ чистота 98,6595.)
Приклад 8 бо Очищення 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-|(4-метилтіо) феніл| етанону (М)
Висушений продукт 1-(6-метил-З-піридиніл)-2-((4-метилтіо) феніл| етанон (М) (10 гр.) і метанол (98 мл) «з (2 мл) води нагрівають до розчинення. Додають активоване вугілля (0,5 гр.), підтримують перемішування реакційної маси протягом 30 хвилин, а потім фільтрують. Фільтрат охолоджують під час перемішування за температури 07-3"С протягом однієї години, масу продукту фільтрують і промивають охолодженим метанолом (2,5 мл). Одержаний в такий спосіб очищений продукт висушують під вакуумом за температури 457-507С. (вихід 5,5 гр., ВЕРХ чистота 98,22965)
Приклад 9
Приготування вінамідініумної солі 2-хлор-М, М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (1).
М, М-диметил формамід (440 мл) нагрівають до температури 507-557С і протягом періоду 3-4 год. повільно додають ацетилхлорид хлору (99 гр.). Реакційну масу далі нагрівають до температури 657-707 і поступово додають оксихлорид фосфору (140 гр.), приблизно протягом 5-6 год. Підтримують перемішування маси протягом 5 год. за температури 65-707С, охолоджують до температури 257-30"С з наступним додаванням в суміш колотої криги і води, що містить гексафтор фосфорну кислоту (232 гр.) і гідроксид натрію, підтримуючи рівень рН в діапазоні від 2,0 до 2,2. Охолоджену масу перемішують протягом 30 хвилин, фільтрують для виділення твердого продукту і промивають холодною водою (вихід вологого продукту 260-300 гр.)
Сіль вінамідіуму хлориду (ІІ) одержану, як описано вище, очищують шляхом обробки водним ізопропіловим спиртом за температури 757"-80"С, з подальшим охолодженням до температури 207-237"С. Суспензію маси продукту фільтрують, промивають ізопропіловим спиртом і висушують за температури 557-65"С доти, поки вміст вологи буде нижчим за 0,595 (вихід 174 гр.) т.пл. 124-12776.
Приклад 10
Приготування вінамідініумної солі 2-хлор-М, М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (ПІ)
М, М-диметил формамід (400 мл) нагрівають до температури 507-557С і протягом періоду 3-4 год. повільно додають ацетилхлорид хлору (99 гр.). Реакційну масу далі нагрівають до
Зо температури 657-707С і поступово додають оксихлорид фосфору (132 гр.), приблизно протягом 5-6 год. Підтримують перемішування маси протягом 5 год. за температури 65-707С, охолоджують до температури 257-30"С з наступним повільним додаванням в суміш колотої криги і води, що містить гексафтор фосфорну кислоту (232 гр.) і гідроксид натрію, підтримуючи рівень рН в діапазоні від 2,1 до 2,5. Охолоджену масу перемішують протягом 30 хвилин, фільтрують для виділення твердого продукту і промивають холодною водою (вихід вологого продукту 260-300 гр.)
Сіль вінамідіуму хлориду (ІІ) одержану, як описано вище, очищують шляхом обробки водним ізопропіловим спиртом за температури 757"-80"С, з подальшим охолодженням до температури 207-237"С. Суспензію маси продукту фільтрують, промивають ізопропіловим спиртом і висушують за температури 557-65"С доти, поки вміст вологи буде нижчим за 0,595 (вихід 165 гр.). т.пл. 124-12776.
Приклад 11
Очищення 2-хлор-М, М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (ПП)
Сполуку (ІІ), одержану як в описаному вище прикладі 10, очищують шляхом кристалізації із метанолу. В речовину (10 гр.) додають метанол (150 мл) і нагрівають до температури кипіння.
Масу обробляють активованим вугіллям (0,5 гр.) протягом 30 хвилин, фільтрують гарячою, а потім концентрують за допомогою дистиляції 60-70 мл метанолу. Концентровану речовину потім поступово охолоджують до кімнатної температури, а потім до температури 27-576.
Очищений продукт фільтрують і промивають холодним метанолом (5 мл). Його висушують за температури 507-60"С, до досягнення постійної маси (вихід 8,2 гр. ВЕРХ чистота 98,8095)
Приклад 12
Очищення 2-хлор-М, М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (ПІ)
Сполуку (ІІ), одержану як в описаному вище прикладі 10, очищують шляхом кристалізації із метанолу. В речовину (10 гр.) додають метанол (125 мл) і нагрівають до температури кипіння.
Масу обробляють активованим вугіллям (0,5 гр.) протягом 30 хвилин, фільтрують гарячою, концентрують за допомогою дистиляції 60-70 мл метанолу. Концентровану речовину поступово охолоджують до кімнатної температури і далі охолоджують до температури 27-57"С. Очищений продукт фільтрують і промивають холодним метанолом (5 мл). Його висушують за температури 507-607С до досягнення постійної маси (вихід 8,5 гр., ВЕРХ чистота 98,95905) 60 Приклад 13
Очищення 2-хлор-М, М-диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (ПІ)
Сполуку (ІІ), одержану як в описаному вище прикладі 10, очищують шляхом кристалізації із метанолу. В речовину (10 гр.) додають метанол (200 мл) і нагрівають до температури кипіння.
Масу обробляють активованим вугіллям (0,5 гр.) протягом 30 хвилин, фільтрують гарячою, концентрують за допомогою дистиляції 60-70 мл метанолу. Концентровану речовину поступово охолоджують до кімнатної температури і далі охолоджують до температури 27-57"С. Очищений продукт фільтрують і промивають холодним метанолом (5 мл). Його висушують у лотковій сушарці за температури 507-607"С до досягнення постійної маси (вихід 7,2 гр., ВЕРХ чистота 99,1495)
Приклад 14
Приготування 5-хлор-3-(4-метилтіо) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину (ІМ) 1-(6-метил-З-піридиніл)-2-(4-(метилтіо) феніл| етанон, сполуку з формулою (М) (10 гр. і ізопропанол (150 мл) суспендують і витримують за температури 57-8"С протягом 20-30 хвилин.
Порошок трет-бутоксиду калію (5.01 гр.) поступово додають до реакційної суміші підтримуючи температуру реакційної маси на рівні 57-8"С протягом півгодини. Підтримують таку ж саму температуру реакційної маси протягом З год. під час перемішування. Сіль 2, хлор-М,М- диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (ІШ,13 гр.) додають до реакційної суміші, підтримуючи температуру реакційної маси на рівні 57-8"С. Реакція продовжується протягом періоду часу від 2,5 до 4,0 год. до завершення у відповідності з контролем ТШХ щодо відсутності вихідної сполуки з формулою (М).
Згадану вище реакційну масу додають приблизно протягом 15-30 хвилин у суміш ізопропанолу (13,0 мл) і крижаної оцтової кислоти (15 мл), підтримують за температури 57-1076.
Суміш додатково перемішують протягом від 2,5 до 3,0 год. Потім до неї додають розчин аміаку (27 мл) і масу перемішують протягом 10 хвилин. Потім додають безводний ацетат аміаку (2,4 гр.) і реакційну масу повільно нагрівають до температури кипіння протягом періоду часу, який становить 5-6 год. Формування цільового продукту і завершення реакції контролюють за допомогою аналізу ТШХ. Реакційну масу охолоджують до температури навколишнього середовища і знову додають додаткову кількість розчину аміаку (27 мл) з подальшим додаванням розчину формальдегіду (0,85 мл). Ізопропанол видаляють із реакційної маси за
Зо температури 457-557С під вакуумом. Додають толуол (80 мл), реакційну масу знову нагрівають до температури 60"-65"С протягом 30 хвилин, надають можливість осадження, а потім органічний і водний шари розділяють. Водний шар повторно екстрагують толуолом (40 мл х 2), толуолові екстракти змішують, промивають 1095 розчином карбонату натрію (60 мл) і водою (60 мл). Потім суміш обробляють активованим вугіллям (1,0 гр.) висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують,для видалення розчинника за температури 557- 60"С під вакуумом. Ізопропанол (35 мл) додають до залишкової маси і охолоджують Її поступово до температури 07-37"С протягом 1-2 годин. Масу продукту фільтрують, промивають 3-5 мл холодного ізопропанолу, і висушують за температури 607-707 з одержанням сполуки (1). (вихід 7,3 гр., т.пл.987-102"С, чистота визначена за допомогою ВЕРХ 97,6095)
Приклад 15
Приготування 5-хлор-3-(4-метилтіо) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину (ІМ) 1-(6-метил-З-піридиніл)-2-(4-(метилтіо) феніл| етанон, сполуку з формулою (М) (10 гр. і ізопропанол (150 мл) суспендують і підтримують за температури 57-8"С протягом 20-30 хвилин.
Поступово до реакційної суміші додають порошок метоксиду калію (2,91 гр.), підтримуючи температуру реакційної маси на рівні 57-8"С протягом півгодини. Підтримують таку ж саму температуру реакційної маси протягом З год. під час перемішування. Сіль 2, хлор-М, М- диметиламіно триметиніум гексафтор фосфату (І,12,6 гр.) додають до реакційної суміші, підтримуючи температуру реакційної маси на рівні 57-8"С. Реакція продовжується протягом від 2,5 до 4,0 год. до завершення у відповідності 3 контролем ТШХ щодо відсутності вихідної сполуки з формулою (М).
Вищезгадану реакційну масу додають приблизно протягом 15-30 хвилин у суміш ізопропанолу (13,0 мл) і крижаної оцтової кислоти (14,4 мл) і підтримують за температури 57- 10"С. Суміш додатково перемішують протягом від 2,5 до 3,0 год. Потім до неї додають розчин аміаку (27 мл) і масу перемішують протягом 10 хвилин. Потім додають безводний ацетат аміаку (2,4 гр.) і реакційну масу повільно нагрівають до температури кипіння протягом періоду часу, який становить 5-6 год. Формування цільового продукту і завершення реакції контролюють за допомогою аналізу ТШХ. Реакційну масу охолоджують до температури навколишнього середовища і знову додають додаткову кількість розчину аміаку (27 мл) з подальшим додаванням розчину формальдегіду (0,9 мл). Ізопропанол видаляють із реакційної маси за бо температури 457-557С під вакуумом. Додають толуол (80 мл), реакційну масу знову нагрівають до температури 60"-65"С протягом 30 хвилин, надають можливість осадження, а потім органічний і водний шари розділяють. Водний шар повторно екстрагують толуолом (40 мл х 2), толуолові екстракти змішують, промивають 1095 розчином карбонату натрію (60 мл) і водою (60 мл). Потім суміш обробляють активованим вугіллям (1,0 гр.), висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують для видалення розчинника за температури 55"7- 60"С під вакуумом. Ізопропанол (35 мл) додають до залишкової маси і поступово охолоджують її до температури 07-3"С протягом 1-2 годин. Масу продукту фільтрують, промивають 3-5 мл холодного ізопропанолу і висушують за температури 607-707 з одержанням (1). (вихід 7,0 гр., т.пл. 987-102"С, чистота визначена за допомогою ВЕРХ 97,34905)
Приклад 16
Очищення 5-Хлор-3-(4-метилтіо) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину (ІМ)
Сполуку (ІМ), одержану як описано вище (18 гр.) розчиняють в ізопропанолі (54 мл) за температури 607-65"7С під час перемішування. Розчин фільтрують гарячим і фільтрат поступово охолоджують спочатку до температури навколишнього середовища, а потім до температури 0"7- 5"С. Суспензію продукту підтримують охолодженою протягом 2,0 год., фільтрують, промивають охолодженим ізопропанолом (5-10 мл), висушують за температури 457-507 (вихід 15,5 гр., т.пл.1037-106"С, ВЕРХ чистота - 98,695).
Приклад 17
Очищення 5-хлор-3-(4-метилтіо) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину (ІМ)
Сполуку (ІМ), одержану як описано вище (18 гр.) розчиняють в суміші ізопропанолу (45 мл) вода (0,90 мл) за температури 607-65"С під час перемішування. Розчин фільтрують гарячим і фільтрат поступово охолоджують спочатку до температури навколишнього середовища, а потім до температури 07-57"С. Суспензію продукту підтримують охолодженою протягом 2,0 год., фільтрують, промивають охолодженим ізопропанолом (5-10 мл) і висушують за температури 457-507С (вихід 16 гр., т.пл. 1037-107"С, ВЕРХ чистота - 98,8965)
Приклад 18
Очищення 5-хлор-3-(4-метитіо) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину (ІМ)
Сполуку (ІМ), одержану як описано вище (18 гр.) розчиняють в ізопропанолі (90 мл) ж вода (3,60 мл) за температури 607-65"С під час перемішування. Розчин фільтрують гарячим і
Зо фільтрат поступово охолоджують спочатку до температури навколишнього середовища, а потім до температури 07-57"С. Суспензію продукту підтримують охолодженою протягом 2,0 год., фільтрують, промивають охолодженим ізопропанолом (5-10 мл) і висушують за температури 607-707 (вихід 14 гр., т.пл. 1027-1057"С, ВЕРХ чистота - 98,2905)
Приклад 19
Приготування 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридил) піридину (1)
Сполуку з формулою (ІМ), а саме 5-хлор-3-(4-метилтіо) феніл-2-(2-метил-5-піридил)-піридин (10 гр.), розчиняють в дихлорметані (100 мл) і перемішують за температури 257-28"С . Сірчану кислоту (0,94 гр.) розчинену у воді (0,5 мл) повільно додають до зазначеного вище розчину за температури 107-15"С. Потім до нього поступово додають розчин вольфрамату натрію (0,17 гр.) в воді (1,5 мл), з подальшим додаванням метил-три-п-октиламіноніуму хлориду (0,25 гр.) і дихлорметану (2 мл). Реакційну масу потім піддають окисненню шляхом поступового додавання 5095 розчину перекису водню (6,87 гр.) у воді (2 мл), підтримуючи температуру реакції на рівні 8- 107С протягом періоду часу від приблизно 1,5 до 2,0 год. Температуру реакції поступово підвищують до 287-307"С і підтримують протягом декількох годин до завершення реакції під контролем ТШХ. В реакційну масу додають воду (50 мл), і 1095 розчин бікарбонату натрію, щоб підтримати рН на рівні 6,8-7,0. Дихлорметановий шар, що містить продукт відділяють, а водну масу двічі екстрагують дихлорметаном (25 мл). Дихлорметанові шари змішують, двічі промивають водою (20 мл), висушують над безводним сульфатом натрію і обробляють активованим вугіллям (0,8 гр.). Профільтрований розчин продукту концентрують за допомогою дистиляції з одержанням залишку продукту. Сліди розчинника видаляють застосуванням вакууму і додають ізопропанол (30 мл). Масу охолоджують до температури (-)27-2"С протягом періоду часу, який становить 2 год. Продукт виділяють шляхом фільтрації, промивають охолодженим ІПС (З мл) з наступним висушуванням за температури 607-707 (вихід 7,2 гр.,т.пл. 1297-1317С ВЕРХ чистота - 97,1495, порошок світло-кремового кольору).
Приклад 20
Приготування 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридил) піридину (1)
Сполуку з формулою (ІМ) а саме 5-хлор-3-(4-метилтіо) феніл-2-(2-метил-5-піридил)-піридин (10 гр.) розчиняють в дихлорметані (100 мл) і перемішують за температури 257-2870. До зазначеного вище розчину за температури 107-157С повільно додають сірчану кислоту (0,94 гр.) бо розчинену у воді (0,5 мл). Потім до нього поступово додають розчин вольфрамату натрію (0,17 гр.) у воді (1,5 мл), з подальшим додаванням метил-три-п-октиламіноніуму хлориду (0,25 гр.) і дихлорметану (2 мл). Потім реакційну масу піддають окисненню шляхом поступового додавання 5095 розчину перекису водню (5,62 гр.) у воді (2 мл), підтримуючи температуру реакції на рівні 10-127С протягом періоду часу від приблизно 1,5 до 2,0 год. Температуру реакції поступово підвищують до 287-30"С і підтримують протягом декількох годин до завершення реакції під контролем ТШХ. В реакційну масу додають воду (50 мл), і 1095 розчин бікарбонату натрію, щоб підтримати рН на рівні 6,6-6,8. Дихлорметановий шар, що містить продукт відділяють, а водну масу двічі екстрагують дихлорметаном (25 мл). Дихлорметанові шари змішують, двічі промивають водою (20 мл), висушують над безводним сульфатом натрію і обробляють активованим вугіллям (0,8 гр.). Профільтрований розчин продукту концентрують за допомогою дистиляції з одержанням залишку продукту. Сліди розчинника видаляють застосуванням вакууму і додають ізопропанол (30 мл). Масу охолоджують до температури (-)27-2"С протягом періоду часу, який становить 2 год. Продукт виділяють шляхом фільтрації, промивають охолодженим ІПС (З мл) з наступним висушуванням за температури 607-70"С (вихід 7,1 гр., т.пл. 1297-1327С ВЕРХ чистота - 97,095, порошок світло-кремового кольору).
Приклад 21
Приготування 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридил) піридину (1)
Сполуку з формулою (ІМ), а саме 5-хлор-3-(4-метилтіо) феніл-2-(2-метил-5-піридил)-піридин (10 гр.) розчиняють в дихлорметані (100 мл) і перемішують за температури 257-28"7С. Сірчану кислоту (0,94 гр.) розчинену у воді (0,5 мл) повільно додають до зазначеного вище розчину за температури 107-15"С. Потім до нього поступово додають розчин вольфрамату натрію (0,17 гр.) в воді (1,5 мл), з подальшим додаванням метил-три-п-октиламіноніуму хлориду (0,25 гр.) і дихлорметану (2 мл). Потім реакційну масу піддають окисненню шляхом поступового додавання 5095 розчину перекису водню (8,12 гр.) в воді (2 мл), підтримуючи температуру реакції на рівні 12-147С; протягом періоду часу від приблизно 1,5 до 2,0 год. Температуру реакції поступово підвищують до 287-307"С і підтримують протягом декількох годин до завершення реакції під контролем ТШХ. В реакційну масу додають воду (50 мл) і 1095 розчин бікарбонату натрію, щоб підтримати рН на рівні 6,95-7,15. Дихлорметановий шар, що містить продукт відділяють, а водну масу двічі екстрагують дихлорметаном (25 мл). Дихлорметанові шари змішують, двічі
Зо промивають водою (20 мл), висушують над безводним сульфатом натрію і обробляють активованим вугіллям (0,8 гр.). Профільтрований розчин продукту концентрують за допомогою дистиляції з одержанням залишку продукту. Сліди розчинника видаляють застосуванням вакууму і додають ізопропанол (30 мл). Масу охолоджують до температури (-)27-2"С протягом періоду часу, який становить 2 год. Продукт виділяють шляхом фільтрації, промивають охолодженим ІПС (З мл) з наступним висушуванням за температури 607-707 (вихід 7,5 гр., т.пл. 1317-1347С ВЕРХ чистота - 96,89965, порошок світло-кремового кольору).
Приклад 22
Очищення 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, еторикоксибу (І)
Еторикоксиб (І), одержаний як в прикладі-19, очищують шляхом кристалізації із водного ізопропанолу. Сполуку (20 гр.) розчиняють ізопропанолом (70 мл), що містить 495 мас./мас. води за температури кипіння під час перемішування. Додають активоване вугілля (1,9 гр.) і через 15- 20 хвилин кипіння розчин продукту фільтрують. Фільтрат повільно охолоджують до температури навколишнього середовища, а потім до температури 1227-1573 протягом приблизно 1 години. Кристалізований продукт збирають шляхом фільтрації з наступним промиванням охолодженим ізопропанолом (5-10 мл). Масу висушують за температури 607-707С з одержанням світло-кремового продукту (вихід 14,4 гр., т.пл. 1337-1377", ВЕРХ чистота 99,10905).
Приклад 23
Очищення 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, еторикоксибу (І)
Еторикоксиб (І), одержаний як в прикладі 19, очищують шляхом кристалізації із водного ізопропанолу. Сполуку (20 гр.) розчиняють ізопропанолом (90 мл), що містить 49омас./мас. води за температури кипіння під час перемішування. Додають активоване вугілля (1,9 гр.) і через 15- 20 хвилин кипіння розчин продукту фільтрують. Фільтрат повільно охолоджують до температури навколишнього середовища, а потім до температури 127-157С протягом приблизно 1 години.
Кристалізований продукт збирають шляхом фільтрації з наступним промиванням охолодженим ізопропанолом (5-10 мл). Масу висушують за температури 607-70"С з одержанням світло- кремового продукту (вихід 14,0 гр., т.пл. 1347-1377", ВЕРХ чистота 99,4096).
Приклад 24 бо Очищення 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину,
еторикоксибу (І)
Еторикоксиб (І), одержаний як в прикладі 19, очищують шляхом кристалізації із водного ізопропанолу. Сполуку (20 гр.) розчиняють ізопропанолом (70 мл), що містить 395 мас./мас. води за температури кипіння під час перемішування. Додають активоване вугілля (1,9 гр.) і через 15- 20 хвилин кипіння розчин продукту фільтрують. Фільтрат охолоджують повільно до температури навколишнього середовища, а потім до температури 127-157С протягом приблизно 1 години.
Кристалізований продукт збирають шляхом фільтрації з наступним промиванням охолодженим ізопропанолом (5-10 мл). Масу висушують за температури 607-70"С з одержанням світло- кремового продукту (вихід 15,3 гр., т.пл. 1357-137"С ВЕРХ чистота 99,18905).
Приклад 25
Очищення 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, еторикоксибу (І)
Еторикоксиб (І), одержаний як в прикладі 19, очищують шляхом кристалізації із водного ізопропанолу. Сполуку (20 гр.) розчиняють в суміші ізопропанолу (60 мл) ж ацетону (15 мл), що містить 695 мас./мас. води за температури кипіння під час перемішування. Додають активоване вугілля (1,9 гр.) їі через 15-20 хвилин кипіння розчин продукту фільтрують. Фільтрат охолоджують повільно до температури навколишнього середовища, а потім до температури 127-157С протягом приблизно 1 години. Кристалізований продукт збирають шляхом фільтрації з наступним промиванням охолодженим ізопропанолом (5-10 мл). Масу висушують за температури 607-707С з одержанням світло-кремового продукту (вихід 15 гр., т.пл. 1357-1377С0
ВЕРХ чистота 99,35965).
Приклад 26
Очищення 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, еторикоксибу (І)
Еторикоксиб (І), одержаний як в прикладі 19, (20 гр.) розчиняють в етилацетаті (110 мл) в умовах навколишнього середовища, під час перемішування. До нього повільно невеликими партіями додають паратолуолсульфонову кислоту (16 гр.). Масу нагрівають до температури 55"-60"С з одержанням прозорого розчину, а потім обробляють 0,5 гр. активованого вугілля протягом 15-20 хвилин. Розчин фільтрують гарячим, і перемішуючи охолоджують до
Зо температури 107-127"С протягом періоду часу, який становить приблизно одну годину. Сіль паратолуолсульфонової кислоти еторикоксибу виділяють шляхом фільтрації, промивають охолодженим етилацетатом (10 мл - 15 мл), і висушують за температури 507-607 до досягнення постійної маси (вихід 28 гр.)
До одержаної вище солі еторикоксиб-ПТСК (28 гр.) додають воду (250 мл) і перемішують за температури навколишнього середовища протягом 15-20 хвилин. Поступово додають 1090 розчин бікарбонату натрію до досягнення рівня рН близько 7,90 до 8,10, з наступним додаванням толуолу (50 мл). Реакційну суміш нагрівають до температури 507-557С, перемішують протягом 10 хвилин і витримують. Толуоловий шар що містить продукт відділяють, а водний шар двічі екстрагують толуолом (80 мл) аналогічним чином об'єднаний толуоловий шар промивають водою (100 мл), обробляють активованим вугіллям (2,5 гр.), висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують за температури 60-657С під зниженим тиском з одержанням залишку. Ізопропанол (94 мл) що містить 495 води додають до залишку і нагрівають його до температури 557-65"С для розчинення. Розчин повільно охолоджують до температури навколишнього середовища, а потім до температури 57-10" протягом 1,5 год. Масу продукту фільтрують, промивають холодним ізопропанолом (10 мл) і висушують за температури 607-65"С до досягнення постійної маси (вихід 11 гр.,т.пл. 1357-137"С, ВЕРХ чистота - 99,2396)
Приклад 27
Приготування 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, еторикоксибу (І)
Еторикоксиб (І), одержаний як в прикладі 19, (20 гр.) розчиняють в ізопропіловому спирті (70 мл) ї- вода (4,20 мл) за температури кипіння під час перемішування. Додають активоване вугілля (1,9 гр.) і через 15-20 хвилин розчин продукту фільтрують. Фільтрат повільно охолоджують до температури навколишнього середовища, а потім до температури 1277-1576 протягом приблизно 1 години. Кристалізований продукт збирають шляхом фільтрації з наступним промиванням охолодженим ізопропанолом (5-10 мл). Масу висушують за температури 607-707 з одержанням світло-кремового продукту (вихід 15,3 гр., т.пл. 1357-1370,
ВЕРХ чистота 99,10905).
Приклад 28
Приготування 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл) феніл-2-(2-метил-5-піридиніл) піридину, 60 еторикоксибу (І)
Еторикоксиб (І), одержаний як в прикладі 21, (20 гр.) розчиняють в чистому етанолі (80 мл) за температури кипіння під час перемішування. Додають активоване вугілля (1,9 гр.) і через 15- 20 хвилин розчин продукту фільтрують. Фільтрат повільно охолоджують до температури навколишнього середовища, а потім до температури 127-157С протягом приблизно 1 години.
Кристалізований продукт збирають шляхом фільтрації з наступним промиванням охолодженим чистим етанолом (5-10 мл). Масу висушують за температури 607-707С з одержанням світло- кремового продукту (вихід 15,1гр., т.пл. 1367-138"С, ВЕРХ чистота 99,2895)
Приклад 29
Приготування 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-(4-метилсульфоніл) феніл| етанону (ІІ) 4-метил тіобензил ціанід (20,0 гр.) розчиняють в (100 мл) толуолі і кип'ятять реакційну масу.
Повільно, протягом 45 хвилин додають метил-6-метил нікотинат (21,74 гр.). Порошок метоксиду натрію 12,0 гр. вводять протягом 30 хвилин. Температуру реакції підтримують за кипіння протягом приблизно 4-6 год., доти, поки пляма, що відповідає метил-б-метил нікотинату буде практично відсутня на ТШХ. Реакційну масу охолоджують перемішуючи до температури 257-
З30"С з наступним повільним додаванням в суміш колотої криги (190 гр.) т води (45 мл). Рівень рН реакційної маси коригують в діапазоні від 5,2 до 6,2 розбавленою хлористоводневою кислотою і перемішують протягом однієї години, фільтрують, промивають водою і висушують відсмоктуванням на фільтрувальній бюхнеровській воронці. Цю вологу масу продукту! -(6- метил-З-піридиніл)-2-ціано-2-((4-метилтіо) феніл| о етанону (МІ) додають до суміші концентрованої хлористоводневої кислоти (140 мл) і крижаної оцтової кислоти (60 мл) за температури 407-507 з наступним декарбоксилюванням за температури кипіння. Реакційну масу охолоджують до кімнатної температури як тільки реакція завершується, про що свідчить
ТШХ і промивають шляхом екстрагування гексаном. Вищезазначену реакційну масу повільно виливають у суміш (70 мл) концентрованого розчину аміаку і (25,00 мл) води. Реакційну масу перемішують протягом 10 хвилин і рівень рН коригують в діапазоні від 6,80 до 7,20 розведеним розчином аміаку за температури 0-5"С. Масу продукту витримують протягом 30 хвилин і фільтрують. Одержаний продукт промивають водою і висушують центрифугуванням.
Масу продукту (вологу) 1-(6б-метил-З-піридиніл)-2-((4-метилтіо) феніл| етанону (М) розчиняють в дихлорметані (185 мл), перемішують, надають можливість осадження і відділяють
Зо водний шар. Дихлорметановий розчин продукту безпосередньо переносять на наступний синтетичний етап окиснення з сумішшю концентрованої сірчаної кислоти (4,10 гр.) ж води (4,50 мл) і перемішують протягом 15-20 хвилин. Також загружають розчин вольфрамату натрію (0,74 гр.) в воді (14,0 мл) і реакційну масу перемішують протягом 10 хвилин з наступним додаванням суміші метил-три-п-октил хлориду (0,80 гр.) в дихлорметані (8,0 мл). Реакційну суміш перемішують протягом 10 хвилин і охолоджують до температури 187-20"С. Протягом 45 хвилин поступово додають суміш 5095 перекису водню (19,50 гр.) і води (12,50 мл) за температури 187- 2076. Реакційну масу тримають декілька годин і контролюють за допомогою аналізу ТШХ, доти, поки пляма, що відповідає 1-(б-метил-З-піридиніл)-2-(4-метилтіо) феніл| етанону (М) буде практично відсутня згідно ТШХ. Рівень рН реакційної маси встановлюють в діапазоні від 6,95 до 1,10 використовуючи суміш розведеного розчину аміаку, перемішуючи протягом 30 хвилин за температури 252-302. ЇЇ перемішують протягом 10 хвилин, водний шар відділяють і екстрагують дихлорметаном (130 мл). Об'єднаний дихлорметановий шар, що містить продукт промивають водою (110 мл), висушують над безводним сульфатом натрію і фільтрують. Дихлорметан в умовах атмосферного тиску з одержанням. Наприкінці застосовують вакуум і масу дегазують
Потім додають ізопропіловий спирт (96 мл), перемішують масу і охолоджують до температури 257-30"С з наступним охолодженням до температури 07-57"С, підтримують протягом однієї години, фільтрують, промивають охолодженим ізопропіловим спиртом і висушують за температури 507-607С (вихід 21 гр., т.пл. 1767-1807С, чистота визначена за допомогою ВЕРХ-
Claims (13)
1. Спосіб одержання етерококсибу, який включає піддавання 5-хлор-3-(4-метилтіо)феніл-2-(2- метил-5-піридиніл)піридину (ІМ) окисненню за присутності каталізатора окиснення і каталізатора фазового переходу з одержанням еторикоксибу з формулою (І), який відрізняється тим, що каталізатор фазового переходу вибирають із групи, яка складається з метил-три-п-октиламонію хлориду, метил-три-п-бутиламонію хлориду, бензетонію хлориду і метилбензетонію хлориду
(в) р: Ї не АВ н.с" СІ о в: сі ж хе Ех М (0) | У ит - не М ре не М (М) І
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає: а) конденсацію 4-метилтіобензилціаніду і метил-б6-метилнікотинату за присутності придатної основи і придатного розчинника за температури кипіння з одержанням 1-(6б-метил-З-піридиніл)- 2-ціано-2-(4-метилтіо)феніл|єетанону (МІ); б) гідроліз сполуки (МІ), одержаної на етапі конденсації за присутності кислоти за температури 40-50 "С з наступним декарбоксилюванням іп 5йи за температури кипіння з одержанням 1-(6- метил-З-піридиніл)-2-(4-(метилтіо)феніл|етанону з формулою (М); в) взаємодію сполуки за формулою (М), одержаної на етапі гідролізу сполуки (МІ) з сіллю 2-хлор- М,М-диметиламінотриметиніумгексафторфосфату (І) за присутності основи з наступним додаванням суміші спирту і кислоти, додаванням водного розчину аміаку з наступним додаванням солі аміаку та нагріванням з одержанням 5-хлор-3-(4-метилсульфоніл)феніл-2-(2- метил-5-піридиніл)піридину (ІМ), г) піддавання одержаної сполуки з формулою (ІМ) окисненню за присутності каталізатора окиснення і каталізатора фазового переходу з одержанням еторикоксибу з формулою (1).
З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що основу для етапу конденсації 4- метилтіобензилціаніду і метил-б-метилнікотинату вибирають із групи, що складається з метоксиду натрію, аміду натрію, гідриду натрію і трет-бутоксиду калію.
4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що розчинник для етапу конденсації 4- метилтіобензилціаніду і метил-б6-метилнікотинату вибирають із вуглеводнів, таких як гептан, толуол, ксилен або їх суміші.
5. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що гідроліз сполуки (МІ) проводять в суміші органічної кислоти і неорганічної кислоти.
б. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що органічну кислоту вибирають із групи, що складається з мурашиної кислоти, льодяної оцтової кислоти, пропіонової кислоти, масляної кислоти і пентанової кислоти.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що неорганічну кислоту вибирають із концентрованої хлористоводневої кислоти або концентрованої сірчаної кислоти.
8. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що основу для етапу взаємодії сполуки за формулою Зо (М) з сіллю 2-хлор-М,М-диметиламінотриметиніумгексафторфосфату (ІІ) вибирають із групи, яка складається з метоксиду натрію, метоксиду калію, трет-бутоксиду калію, аміду натрію і гідриду натрію.
9. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що спирт для етапу взаємодії сполуки за формулою (М) з сіллю 2-хлор-М,М-диметиламінотриметиніумгексафторфосфату (І) вибирають (із органічних розчинників, таких як трет-бутанол, ізопропанол, тетрагідрофуран і метил-трет- бутиловий ефір.
10. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що кислоту для етапу взаємодії сполуки за формулою (М) з сіллю 2-хлор-М,М-диметиламінотриметиніумгексафторфосфату (І) вибирають із органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, п-пропіонова кислота і п- масляна кислота.
11. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що каталізатор окиснення для етапу піддавання одержаної сполуки з формулою (ІМ) окисненню вибирають із молібдату натрію, ванадату натрію і вольфрамату натрію.
12. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що окиснення на етапі піддавання одержаної сполуки з формулою (ІМ) окисненню проводять за присутності перекису.
13. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що етап піддавання одержаної сполуки з формулою (ІМ) окисненню проводять у двофазній системі, що включає галогеновані вуглеводні і воду.
ше ж ки в у пе Ту і Ше Мн Ше а нти і сани Хе «Яке пк Б Защше" ей уд: вер «в мо "Кк Нр «іх ук Ж з ; ЕЕ сн ен що Її р но я в фа вази тек ївжк лах ннини МИ кад Ба Км (й Я х о ок я сов и оо зу ен са дуте зд мех ма тен як та
Фіг.1 пнссессвексвсєессвеоовосвтссерівесетсесесте еететст т ссеовоссс ВОК овевдеввь Кк ті сю ссеовево. оеснововсссевеевсхеєх, ккпоонкКе пт ях се. Я же Коса Я А, шк , ж ка ї пит вв Ши й ве се АХ ХК НЯ У ї 3 й і ГА В і а 1 Еш ШЕ й ї у пиши : ща В, о Ії чи щкй и. . Її ши шия ш | Її НИ ї і ІЗ КЛІ ВЕВ ЕЕ, : ! де ША І ще : р що лі і п В : МКК у і НН НІ й Ух : а НІ і . пиши са 3 " ЖЕ 5 ре и щі ! « Я Б БЕ І; 5 й Ж к т ї 5 | В що 1 їх ях ; й 3 і і в ЛЕК ІВ ККУ ЕУБ
Фіг.2 ре ТКУ КУ Ам кА УТ У Мах ТОКАР ВО УТНЕЯ Є КУРТКОЮ ККУ" ТУТ К ОК АЮ КУ ХК ОХ яти чик У Ле М ФОМА УВА ух з млалятя ли поткавуя люки ! : і і у ї з : "Ши і
У г. І; 5 НЕ, ки и а. Ей ря у п наш . , я «си й Маю ' ше я і пу х шко | се що : ! Ж з . Що НУ ; У НІ ц і В й а : якої ЗБЕ: Ї Її ВВ; іх тр, Й | й ; жк 5 : з і в Ї | НЕ яЕ з ША ВАНН Я є Я В гу Є 5 У ШЕ і ЩЕ ще щі з І ШЕ ШЕ МР У ШИ З х с Б с і З ї Ж : - пиннома пн анннн ман нн нн зх Кан 0000 МБО ко бе ЖЖ Ж схо 3 зве зво озжеоз а їх ВЕ КВ КОВО реаяю
Фіг. З пек ВИК о сненннн Я ВН, оон» оолекнаннь ВК Підрахунок/с осоки оон з плавав , ово ще М КювоєюВ МОТО, | о. Ї Кене ой ! її І. о. ТЕ Е Я і : Не ВКЯІ Ж ев ЖК і | т а Ї ії І НК КУ М МПа ЖБК КІ ях я Я Та у ШЕ: З ВАЗ ЖЕК Ж и В ще 7 Ба а из за хх ! ШІ ШІ й ьо м в зо рів Бо Я 5 Позиція 2 Тета|(Мідь(Си))
фіг.4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN3121MU2010 | 2010-11-15 | ||
| PCT/IN2011/000791 WO2012066570A2 (en) | 2010-11-15 | 2011-11-15 | A process for cyclooxygenase-2 selective inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114594C2 true UA114594C2 (uk) | 2017-07-10 |
Family
ID=45607325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201307457A UA114594C2 (uk) | 2010-11-15 | 2011-11-15 | Спосіб одержання селективного інгібітора циклооксигенази-2 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8841457B2 (uk) |
| EP (1) | EP2649049B1 (uk) |
| BR (1) | BR112013012008B1 (uk) |
| CA (1) | CA2817939A1 (uk) |
| ES (1) | ES2603640T3 (uk) |
| MY (1) | MY163379A (uk) |
| RU (1) | RU2591848C2 (uk) |
| UA (1) | UA114594C2 (uk) |
| WO (1) | WO2012066570A2 (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103204803A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 | 用于合成依托考昔的方法 |
| GR1007973B (el) * | 2012-06-26 | 2013-09-12 | Φαρματεν Αβεε, | Νεα ν-οξοιμινο παραγωγα ως ενδιαμεσα μιας βελτιωμενης μεθοδου παρασκευης 2,3-διαρυλο-5-υποκατεστημενων πυριδινων |
| ITMI20121947A1 (it) * | 2012-11-15 | 2014-05-16 | Erregierre Spa | Processo di sintesi di un intermedio nella produzione di etoricoxib |
| CN104045596B (zh) * | 2014-06-27 | 2017-03-22 | 成都克莱蒙医药科技有限公司 | 制备依托考昔中间体1‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑[4‑(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法 |
| CN108689917A (zh) * | 2017-04-08 | 2018-10-23 | 深圳市华先医药科技有限公司 | 一种依托考昔中间体连续流生产工艺 |
| CN107056691B (zh) * | 2017-06-21 | 2020-03-10 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种制备依托考昔晶型v的方法 |
| CN109954396A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-07-02 | 南通大学 | 一种畜禽养殖用的杀菌消毒除臭剂 |
| CN110143915A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-08-20 | 蚌埠学院 | 一种依托考昔与对甲苯磺酸形成盐的新晶型及制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
| TW492959B (en) * | 1997-04-18 | 2002-07-01 | Merck & Co Inc | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
| US6040450A (en) * | 1997-09-25 | 2000-03-21 | Merck & Co., Inc. | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors |
| AR015938A1 (es) * | 1997-09-25 | 2001-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario |
| EA002975B1 (ru) | 1998-04-24 | 2002-12-26 | Мерк Энд Ко., Инк. | Способ синтеза ингибиторов циклооксигеназы-2 |
| US6566527B1 (en) * | 1999-07-27 | 2003-05-20 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone |
| ES2214130B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 2-3'-bipiridinas. |
| WO2005120584A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Radiolabeled arylsulfonyl compounds and uses thereof |
| PL2401253T3 (pl) | 2009-02-27 | 2016-05-31 | Cadila Healthcare Ltd | Sposób otrzymywania etorykoksybu |
-
2011
- 2011-11-15 CA CA2817939A patent/CA2817939A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-15 MY MYPI2013700782A patent/MY163379A/en unknown
- 2011-11-15 ES ES11817540.5T patent/ES2603640T3/es active Active
- 2011-11-15 BR BR112013012008-8A patent/BR112013012008B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-15 RU RU2013127262/04A patent/RU2591848C2/ru active IP Right Revival
- 2011-11-15 UA UAA201307457A patent/UA114594C2/uk unknown
- 2011-11-15 WO PCT/IN2011/000791 patent/WO2012066570A2/en active Application Filing
- 2011-11-15 EP EP11817540.5A patent/EP2649049B1/en not_active Not-in-force
- 2011-11-15 US US13/885,522 patent/US8841457B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012066570A3 (en) | 2012-07-12 |
| US8841457B2 (en) | 2014-09-23 |
| BR112013012008B1 (pt) | 2021-10-13 |
| CA2817939A1 (en) | 2012-05-24 |
| MY163379A (en) | 2017-09-15 |
| BR112013012008A2 (pt) | 2017-04-11 |
| RU2013127262A (ru) | 2014-12-27 |
| ES2603640T3 (es) | 2017-02-28 |
| RU2591848C2 (ru) | 2016-07-20 |
| EP2649049A2 (en) | 2013-10-16 |
| US20130245272A1 (en) | 2013-09-19 |
| WO2012066570A2 (en) | 2012-05-24 |
| EP2649049B1 (en) | 2016-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA114594C2 (uk) | Спосіб одержання селективного інгібітора циклооксигенази-2 | |
| Safari et al. | Ultrasound-promoted an efficient method for one-pot synthesis of 2-amino-4, 6-diphenylnicotinonitriles in water: a rapid procedure without catalyst | |
| EP3127908B1 (en) | Process for preparing compound having hiv integrase inhibitory activity | |
| Tu et al. | An efficient and expeditious microwave-assisted synthesis of 4-azafluorenones via a multi-component reaction | |
| Davoodnia et al. | A rapid and green method for solvent-free synthesis of 1, 8-dioxodecahydroacridines using tetrabutylammonium hexatungstate as a reusable heterogeneous catalyst | |
| Tu et al. | A novel three-component reaction for the synthesis of new 4-azafluorenone derivatives | |
| RU2198875C2 (ru) | Способы получения тиосемикарбазонов пиридин-2-карбоксальдегидов и промежуточных пиридин-2-карбоксальдегидов | |
| SU560531A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
| JP3347189B2 (ja) | キナ酸誘導体およびその製造方法 | |
| Gardner et al. | 3, 7-Dicarbethoxy-5-hydroxytropolone. A Convenient Synthesis of Pimelic Acid1 | |
| CN103539728A (zh) | 一种拉唑类药物中间体氯甲基吡啶衍生物的合成方法 | |
| JPH01299272A (ja) | 置換ピリジン類の製造方法 | |
| US2683145A (en) | Azacycloheptanones | |
| Perkin et al. | CCCLXXXIX.—Synthesis of some derivatives of methylenedioxybenzene | |
| Apple et al. | 2-Aminobenzaldehydes from quinolinium salts and alkaline hydrogen peroxide | |
| WO2014004094A1 (en) | Production of n-substituted sulfoximine pyridine n-oxides | |
| CN102603646B (zh) | 合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑的方法 | |
| CN110734398A (zh) | 一种新的2-氯代烟酸的制备方法 | |
| CN112679505B (zh) | 一种4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
| Wibaut et al. | Conversions of (3‐pyridyl)‐methanal | |
| CN102633739B (zh) | 2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑合成方法 | |
| CN102464610B (zh) | 一种美替拉酮的制备方法 | |
| Mitkin et al. | Indoles from 3-nitropyridinium salts: an extension of the transformation method on 5-substituted indoles | |
| JP6964332B2 (ja) | ビニルフルオロアルカンスルホナート化合物及びその製法 | |
| Koepfli et al. | CCCXCIII.—Synthesis of oxydehydrocorydaline |