CN102633739B - 2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法，包括：将苯甲硫醚和乙酰氯反应生成4-甲硫基苯乙酮，然后与4-氟苯甲酸甲酯反应生成1-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯)-1，3二酮，再和亚硝酸叔丁酯反应生成1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯)-1，2二酮，再与2-氯苯甲醛反应生成2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑，最后氧化生成2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑。本发明的合成方法避免了叠氮试剂的使用，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法。
背景技术
前列腺素在炎症的产生过程中扮演着重要的角色，抑制前列腺素的产生是抗炎药作用的一个基本途径。但是普通的非甾体抗炎药在通过抑制前列腺素来阻止炎症的同时，也抑制了前列腺素正常的生理调节过程。因此高剂量抗炎药的使用会导致副作用，尤其是严重的溃疡。传统的非甾体抗炎药的作用途径是通过抑制与前列腺素的产生有关的一种酶环氧合酶（COX）来阻止炎症。研究表明通过抑制另一种酶环氧合酶II（COX II）来代替COX可以更加高效的达到阻止炎症的目的并且副作用更小（Proc.Natl.Acad.Sci,USA,89,7384(1992)）。该研究结果为寻找更加高效和更小副作用的抗炎药提供了可能的标靶。John.J等人发现一类取代的噻唑衍生物，其结构式如式（1）所示，
该噻唑衍生物可以用来治疗炎症和炎症相关疾病(WO9603392A1),体内测试表明该化合物具有高效的抗炎症活性，并且具有较小的副作用。
目前报道的该类化合物的合成途径如下式（2）所示，(WO9603392A1；Design and synthesis of sulfonyl-substituted4,5-diarylthiazoles as selectivecyclooxygenase-2inhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters9(8):1167-1170)，
该途径的第一，二步为Perkin condensation，醛与酸在酸酐与三乙胺中加热后加水形成2,3-二取代丙烯酸。第三步丙烯酸与二苯基氧膦叠氮化物和三乙胺反应生成酰基叠氮化物。第四步酰基叠氮化物加热发生Curtius重排形成异氰酸酯，异氰酸酯通过加入叔丁醇再用浓盐酸酸解形成取代的酮中间体.向所得到的酮中加入溴的醋酸溶液形成α-卤代酮中间体。然后α-卤代酮与硫代酰胺通过Hantzsch synthesis(R.wiley et al,Thepreparationof Thiazoles,ORGANIC REACTIONS,VOLUME6,(1951))缩合形成4,5-二取代噻唑。最后通过间氯过氧苯甲酸（MCPBA）氧化成所需要的目标产物，在这一步中，用其他的氧化剂如过硫氰酸钾（Oxone），双氧水，过碘酸盐和过氧乙酸等可以得到相同的结果。
该合成方法需要使用叠氮化试剂，具有爆炸的危险性，限制了工业上的应用。
发明内容
本发明提供了一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法，1,3二酮在廉价铁催化剂的作用下转化成1,2二酮，该方法避免了叠氮试剂的使用，具有重要的应用价值。
一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法，包括：
（1）在催化剂作用下，苯甲硫醚和乙酰氯反应生成4-甲硫基苯乙酮，所述的苯甲硫醚与催化剂的摩尔比为1：1.1～3，优选为1:1.2～2.5，苯甲硫醚和乙酰氯的摩尔比为1：0.5～2；
（2）在催化剂作用下，所述的4-甲硫基苯乙酮与4-氟苯甲酸甲酯反应生成1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮，所述的4-甲硫基苯乙酮和催化剂摩尔比为1：2～4，4-甲硫基苯乙酮和4-氟苯甲酸甲酯的摩尔比为1：0.5～2；
（3）在催化剂作用下，所述的1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯反应生成1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮，所述的1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮和催化剂的摩尔比为1：0.1～0.5，1-（4-甲硫基苯）-3-苯基-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：3～7；
（4）所述的1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮与2-氯苯甲醛及硫氰酸铵反应生成2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑，所述的1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮和2-氯苯甲醛的摩尔比为1：1.1～2，1-（4-甲硫基苯）-3-苯基-1，3二酮和硫氰酸铵的摩尔比为1：1.1～4；
（5）所述的2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑经氧化剂氧化后生成所述的2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑，所述的2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑与氧化剂摩尔比为1：1.8～2.2。
步骤（1）中所述的催化剂为三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌；反应在二氯甲烷、三氯甲烷或二硫化碳等有机溶剂中进行；反应温度过低时反应不完全，反应温度过高时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤（1）中的反应温度为10～30℃；反应时间为10-20小时，一般的情况下都是反应过夜，在10-20小时内均可。
步骤（2）中所述的催化剂为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂，优选为氢化纳；反应在四氢呋喃中进行；反应温度过低时反应不完全，反应温度过高时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤（2）中的反应温度为50～70℃；反应时间为10-20小时，一般的情况下都是反应过夜，在10-20小时内均可。
步骤（3）中所述的催化剂为三氯化铁、三溴化铁、氯化亚铁或三氧化二铁；反应温度过低时反应不完全，反应温度过高时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤（3）中的反应温度为20-40℃；反应时间为10-20小时，一般的情况下都是反应过夜，在10-20小时内均可。
步骤（4）的反应在乙酸中进行；反应温度过低时反应不完全，反应温度过低时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤（4）中的反应温度为90～110℃；反应时间为10-20小时。
步骤（5）的反应的有机溶剂为二氯甲烷，反应在冰浴中进行，反应时间为30-60min，氧化剂为间氯过氧苯甲酸（mCPBA）、双氧水，高锰酸钾，或过乙酸，优选为双氧水。
以上步骤（1）～（5）的具体过程如下：
（1）以二氯甲烷、三氯甲烷或二硫化碳等做溶剂，在0～20℃时加入苯甲硫醚和催化剂，搅拌条件下滴加乙酰氯，滴加完毕后，升至室温，搅拌10-20小时，反应完毕后，向反应液加入碎冰，滴加浓盐酸至pH1～3，室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取。有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，除去溶剂所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到中间体4-甲硫基苯乙酮；
（2）以干燥的四氢呋喃做溶剂，加入催化剂，搅拌10分钟后，加入4-氟苯甲酸甲酯，滴加4-甲硫基苯乙酮，滴加完毕后，升温至50～70℃，搅拌10-20小时，反应完毕后，滴加水，再加入稀HCl调节至pH2～4，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到中间体1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮；
（3）向催化剂和1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮的混合物中加入亚硝酸叔丁酯（TBN），在20-40℃下搅拌10-20小时，反应完毕后，过滤，除去溶剂所得粗产物硅胶柱纯化（石油醚:乙酸乙酯=40:1），得中间体1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮，其中亚硝酸叔丁酯在工业上可以由叔丁醇和亚硝酸钠很容易制备得到；
（4）以乙酸为溶剂，加入1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮、2-氯苯甲醛和硫氰酸铵，于90～110℃回流10-20小时，反应完毕后，加入饱和的Na2CO3溶液调节pH8～10，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂所得粗产物用硅胶柱纯化（石油醚:乙酸乙酯=5:1），得中间体2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑；
（5）以二氯甲烷为溶剂，加入2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑，在0℃下向其中滴加氧化剂如间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30-60min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用MeOH重结晶，得到白色固体为终产物2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑。
本发明的合成方法的反应过程如式（3）所示，其中步骤（1）中所用的催化剂以三氯化铝为例，步骤（2）中所用的催化剂以氢化纳为例，步骤（3）中所用的催化剂以三氯化铁为例，步骤（5）中所用的氧化剂以间氯过氧苯甲酸为例：
本发明的有益效果：
（1）收率高，成本低，使用便宜原料和催化剂；
（2）避免了叠氮化试剂的使用，更加安全；
（3）避免了液溴的使用，对环境更加友好
具体实施方式
以下所有实施例中的产率均以摩尔量少的底物为基准计算
实施例1
步骤1、4-甲硫基苯乙酮的合成
向250mL圆底烧瓶中加入苯甲硫醚（25g，200mmol）和二氯甲烷(150mL)，在0℃搅拌条件下向其中加入三氯化铝(40g，300mmol),然后缓慢滴加乙酰氯(16g，15mL,200mmol)，滴加完毕后，自然升至室温，搅拌12小时。TLC（薄层层析）显示反应结束后，将反应液倾入碎冰，再加入浓盐酸至pH2左右。室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得白色固体4-甲硫基苯乙酮20g，产率60%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ7.87(d,2H,J=8.8Hz),7.27(d,2H,J=8.8Hz),2.57(s,3H),2.52(s,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3,TMS)197.0,145.8,133.4,128.6,124.8,26.3,14.6。
步骤2、1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮的合成
向250mL单口烧瓶中加入氢化钠(60%,1.8g，45mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)，冰浴下搅拌10min后，加入4-氟苯甲酸甲酯(3.1g，19.8mmol)，然后再滴加4-甲硫基苯乙酮(3g，18mmol)，滴加完毕后，升温至60℃，搅拌12小时。TLC显示反应完全后，向该反应体系中滴加水淬灭反应，在加入稀盐酸调节至酸性至pH3左右，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得黄色固体1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮3.7g，产率74%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ16.94(s,1H),7.98-8.02(m,2H),7.90(d,2H,J=8.4Hz),7.30(d,2H,J=8.4Hz),7.17(t,2H,J=8.4Hz),6.76(s,1H),2.54(s,3H)。
步骤3、1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮的合成
向试管中加入三氯化铁(64mg，0.4mmol)，1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮(559mg,1.9mmol)和亚硝酸叔丁酯(1g,9.7mmol)，于30℃搅拌12小时。TLC显示反应完全后，硅藻土过滤，旋干溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化（PE:EA=40:1），得黄色固体1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮413mg，产率78%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ7.99-8.02(m,2H),7.86(d,2H,J=8.0Hz),7.29(d,2H,J=8.0Hz),7.18(t,2H,J=8.0Hz),2.52(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3,TMS)193.0,192.8,166.7(1C,J=256.3Hz),149.2,132.8(2C,J=9.5Hz),130.2,129.5(1C,J=2.6Hz),129.0,125.0,116.4(2C,J=22.2Hz),14.6。
步骤4、2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑的合成
向25mL圆底烧瓶中加入1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮(274mg，1mmol)，2-氯苯甲醛(281mg，2mmol)，硫氰酸铵(220mg，3mmol)和醋酸(4mL)，110℃回流12小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的碳酸钠溶液调节至pH9左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化（PE:EA=5:1），得白色固体2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑277mg，产率67%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.35(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.54(t,2H,J=6.4Hz),7.43(d,3H,J=8.0Hz),7.36(td,1H,J=7.6,1.6Hz),7.29(td,1H,J=8.0,1.6Hz),7.22(d,2H,J=8.4Hz),7.04(t,2H,J=8.4Hz),2.50(s,3H)。
步骤5、2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成
在0℃下，向2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑（244mg，0.6mmol）的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加间氯过氧苯甲酸(75%，283mg，1.23mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液。用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用甲醇重结晶，得到白色固体210mg，产率79%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS):δ8.38(d,1H,J=7.6Hz)，7.87(d,2H,J=8.4Hz),7.80(d,2H,J=7.6Hz),7.46-7.51(m,3H),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.35(t,1H,J=7.2Hz),7.14(t,2H,J=8.4Hz),3.07(s,3H)。
实施例2
步骤1、4-甲硫基苯乙酮的合成
向250mL圆底烧瓶中加入苯甲硫醚（25g，200mmol）和二氯甲烷(150mL)，在0℃搅拌条件下向其中加入三氯化铁(80g,500mmol),然后缓慢滴加乙酰氯(32g,30mL,400mmol)，滴加完毕后，自然升至室温，搅拌12小时。TLC显示反应结束后，将反应液倾入碎冰，再加入浓盐酸。室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得白色固体4-甲硫基苯乙酮14g，产率42%。
步骤2、1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮的合成
向250mL单口烧瓶中加入氢化钠(60%,1.4g,36mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)。冰浴下搅拌10min后，加入4-氟苯甲酸甲酯(1.4g,9mmol),然后再滴加4-甲硫基苯乙酮(3g,18mmol)。滴加完毕后，升温至60℃，搅拌12小时。TLC显示反应完全后，向该反应体系中滴加水淬灭反应，在加入稀盐酸调节至酸性至pH2～4，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得黄色固体1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮1.7g，产率65%。
步骤3、1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮的合成
向试管中加入三溴化铁(59mg，0.2mmol),1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮(559mg,1.9mmol)和亚硝酸叔丁酯(587mg,5.7mmol)，于30℃搅拌12小时。TLC显示反应完全后，硅藻土过滤，旋干溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化（PE:EA=40:1），得黄色固体1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮245mg，产率46%。
步骤4、2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑的合成
向25mL圆底烧瓶中加入1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮(274mg，1mmol)，2-氯苯甲醛(154mg，1.1mmol)，硫氰酸铵(80mg，1.1mmol)和醋酸(4mL)，110℃回流12小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的碳酸钠溶液调节至pH9左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化（PE:EA=5:1），得白色固体2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑180mg，产率43%。
步骤5、2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成
在0℃下，向2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑（244mg，0.6mmol）的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加双氧水(30%，122mg，1.08mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液。用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用甲醇重结晶，得到白色固体214mg，产率80%。
实施例3
步骤1、4-甲硫基苯乙酮的合成
向250mL圆底烧瓶中加入苯甲硫醚（25g，200mmol）和三氯甲烷(150mL)，在0℃搅拌条件下向其中加入三氯化铝(32g，240mmol),然后缓慢滴加乙酰氯(8g，7.5mL，100mmol)，滴加完毕后，自然升至室温，搅拌12小时。TLC显示反应结束后，将反应液倾入碎冰，再加入浓盐酸。室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得白色固体4-甲硫基苯乙酮17g，产率51%。
步骤2、1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮的合成
向250mL单口烧瓶中加入氢化钠(60%,2.9g,72mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)，冰浴下搅拌10min后，加入4-氟苯甲酸甲酯(5.6g,36mmol)，然后再滴加4-甲硫基苯乙酮(3g,18mmol)，滴加完毕后，升温至60℃，搅拌12小时。TLC显示反应完全后，向该反应体系中滴加水淬灭反应，在加入稀盐酸调节至酸性至PH2～4，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得黄色固体1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮3.9g，产率78%。
步骤3、1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮的合成
向试管中加入三氧化二铁(159mg,1.0mmol)，1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯）-1，3二酮(559mg,1.9mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.37g,13.3mmol)，于30℃搅拌12小时。TLC显示反应完全后，硅藻土过滤，旋干溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化（PE:EA=40:1），得黄色固体1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮309mg，产率58%。
步骤4、2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑的合成
向25mL圆底烧瓶中加入1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯）-1，2二酮(274mg，1mmol)，2-氯苯甲醛(281mg，2mmol)，硫氰酸铵(293mg，4mmol)和醋酸(4mL)，110℃回流12小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的碳酸钠溶液调节至pH9左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化（PE:EA=5:1），得白色固体2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑296mg，产率71%。
步骤5、2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成
在0℃下，向2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑（244mg，0.6mmol）的二氯甲烷(3mL)溶液中分批加入KMnO4(207mg，1.32mmol)。滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液。用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用甲醇重结晶，得到白色固体189mg，产率71%。
实施例2与实施例3中每步反应步骤中的产物均通过TLC对比，确定为与实施例1中对应的每步反应步骤所得产物一致。
Claims (10)
1.一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法，其特征在于，包括：
（1）在催化剂作用下，苯甲硫醚和乙酰氯反应生成4-甲硫基苯乙酮，所述的苯甲硫醚与催化剂的摩尔比为1：1.1～3，苯甲硫醚和乙酰氯的摩尔比为1：0.5～2；
（2）在催化剂作用下，所述的4-甲硫基苯乙酮与4-氟苯甲酸甲酯反应生成1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯基）-1，3-丙二酮，所述的4-甲硫基苯乙酮和催化剂摩尔比为1：2～4，4-甲硫基苯乙酮和4-氟苯甲酸甲酯的摩尔比为1：0.5～2；
（3）在催化剂作用下，所述的1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯基）-1，3-丙二酮和亚硝酸叔丁酯反应生成1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯基）-1，2-乙二酮，所述的1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯基）-1，3-丙二酮和催化剂的摩尔比为1：0.1～0.5，1-(4-氟苯基)-3-（4-甲硫基苯基）-1，3-丙二酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：3～7；
（4）所述的1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯基）-1，2-乙二酮与2-氯苯甲醛及硫氰酸铵反应生成2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑，所述的1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯基）-1，2-乙二酮和2-氯苯甲醛的摩尔比为1：1.1～2，1-(4-氟苯基)-2-（4-甲硫基苯基）-1，2-乙二酮和硫氰酸铵的摩尔比为1：1.1～4；
（5）所述的2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑经氧化剂氧化后生成所述的2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑，所述的2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑与氧化剂摩尔比为1：1.8～2.2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的催化剂为三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的催化剂为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的催化剂为三氯化铁、三溴化铁、氯化亚铁或三氧化二铁。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过乙酸或高锰酸钾。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应的温度为10～30℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述反应的温度为50～70℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述反应的温度为20-40℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述反应的温度为90-110℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中所述的氧化在冰浴中进行。
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