CN102603646B - 合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的新方法，属于有机化学合成技术领域，其步骤包括：苯甲硫醚和乙酰氯反应生成4-甲硫基苯乙酮；然后与苯甲酸甲酯反应生成1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮；再与亚硝酸叔丁酯反应生成1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮；再与三氟乙醛甲基半缩醛反应生成4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；最后氧化生成所述的4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑。本发明的合成方法避免了氰化物的使用和KMnO4对碳碳双键的破坏，具有工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明是涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法。
背景技术
前列腺素在炎症的产生过程中扮演着重要的角色，抑制前列腺素的产生是抗炎药作用的一个基本途径。但是普通的非甾体抗炎药在通过抑制前列腺素来阻止炎症的同时，也抑制了前列腺素正常的生理调节过程。因此高剂量抗炎药的使用会导致副作用，尤其是严重的溃疡。传统的非甾体抗炎药的作用途径是通过抑制与前列腺素的产生有关的一种酶环氧合酶(COX)来阻止炎症。
研究表明通过抑制另一种酶环氧合酶II(COX II)来代替COX可以更加高效的达到阻止炎症的目的并且副作用更小(Proc.Natl.Acad.Sci，USA，89，7384(1992))。Richard M.Weier等人(U.s.Pat.No.5,620,999)的研究发现一类咪唑衍生物，该咪唑衍生物的结构式如式(1)所示，该咪唑衍生物可以高效率高选择性的抑制COX II，而对COX有较小的抑制作用。其中对COX II的IC50小于0.2μM，选择性高于100。
目前报道该类咪唑类化合物的合成方法有以下几种(U.s.Pat.No.5,620,999；Antiinflammatory 4，5-diarylimidazoles as selective cyclooxygenaseinhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(24)：3443-3448：)
(1)经过缩合-氧化-缩合关环-氧化过程。该途径满足了早期的需要，但是安息香缩合一步，重复性差，难以放大，并且水解过程中产生剧毒的HCN，其反应过程如式(2)所示。
(2)经过wittig反应，两步氧化，最后缩合关环得到最终的产物。该反应路线中要用到KMnO4，容易导致碳碳双键的断裂，其反应过程如式(3)所示。
该反应途径与(2)大致相同，不同之处在于在wittig反应中一步两边底物调换，同样，该路线的缺点也是KMnO4容易导致碳碳双键的断裂，其反应过程如式(4)所示。
总之，上述三种方法都有各自的缺点。前一种方法在安息香缩合一步中，反应重复性差，难以放大，并且水解过程中产生剧毒的HCN，限制了该方法的的应用；后两种方法在用KMnO4氧化时，可能会导致碳碳双键的断裂。
发明内容
本发明提供了一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法，1，3二酮在廉价铁催化剂的作用下转化为1，2二酮，避免了氰化物的使用和KMnO4的破坏，具有工业化应用价值。
一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法，包括：
(1)在催化剂作用下，苯甲硫醚和乙酰氯反应生成4-甲硫基苯乙酮，所述的苯甲硫醚与催化剂的摩尔比为1∶1.1～3，优选为1.1～2.5，苯甲硫醚和乙酰氯的摩尔比为1∶0.5～2；
(2)在催化剂作用下，所述的4-甲硫基苯乙酮与苯甲酸甲酯反应生成1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮，所述的4-甲硫基苯乙酮和催化剂摩尔比为1∶2～4，4-甲硫基苯乙酮和苯甲酸甲酯的摩尔比为1∶0.5～2；
(3)在催化剂作用下，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯反应生成1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和催化剂的摩尔比为1∶0.1～0.5，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1∶3～7；
(4)所述的1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮与醋酸铵及三氟乙醛甲基半缩醛反应生成4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，2二酮和三氟乙醛甲基半缩醛的摩尔比为1∶1.1～2，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和醋酸铵的摩尔比为1∶1.1～4，优选为1.1～3；
(5)所述的4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑经氧化剂氧化后生成所述的4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑，所述的4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑与氧化剂摩尔比为1∶1.8～2.2。
步骤(1)中所述的催化剂为三氯化铝、三氯化铁或二氯化锌，反应在二氯甲烷、三氯甲烷或二硫化碳等有机溶剂中进行；反应温度过低时反应不完全，反应温度过高时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤(1)中的反应温度为10～30℃；反应时间对产率的影响不是很大，一般将反应时间控制在10-20小时，一般的情况下都是反应过夜，在10-20小时内均可。
步骤(2)中所述的催化剂为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂，优选为氢化纳，反应在四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行；反应温度过低时反应不完全，反应温度过高时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤(2)中的反应温度为50～70℃；反应时间为10-20小时，一般的情况下都是反应过夜，在10-20小时内均可。
步骤(3)中所述的催化剂为三氯化铁、三溴化铁、氯化亚铁或三氧化二铁；反应温度过低时反应不完全，反应温度过高时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤(3)中的反应温度为20-40℃；反应时间为10-20小时，一般的情况下都是反应过夜，在10-20小时内均可。
步骤(4)中所述的反应在乙酸中进行；反应温度过低时反应不完全，反应温度过高时，产物中有杂质产生，均影响产物的产率，因此，作为一种优选，步骤(4)中的反应温度为90-110℃；反应时间为10-20小时。
步骤(5)的反应在二氯甲烷或三氯甲烷中进行，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、过乙酸或高锰酸钾，优选为双氧水，此处氧化时不会涉及到碳碳双键，所以可以采用高锰酸钾，氧化在冰浴条件下进行，氧化时间为30-60min。
以上步骤(1)～(5)的具体过程如下：
(1)以二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷或二硫化碳等做溶剂，在0～20℃时加入苯甲硫醚和催化剂，搅拌条件下滴加乙酰氯，滴加完毕后，升温至室温(10～30℃)，搅拌10-20小时；反应完毕后，向反应液加入碎冰，滴加浓盐酸至pH1～3，室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，除去溶剂所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到中间体4-甲硫基苯乙酮；
(2)以四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，加入催化剂，搅拌10分钟后，加入苯甲酸甲酯，滴加4-甲硫基苯乙酮，滴加完毕后，升温至50～70℃，搅拌10-20小时。反应完毕后，滴加水，再加入稀HCl调节至pH2～4，CH2Cl2萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到中间体1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮；
(3)向催化剂和1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮的混合物中加入亚硝酸叔丁酯(TBN)，在20-40℃下搅拌10-20小时，反应完毕后，过滤，除去溶剂所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得中间体1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮，其中亚硝酸叔丁酯在工业上可以由叔丁醇和亚硝酸钠很容易制备得到；
(4)以乙酸为溶剂，加入1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮、三氟乙醛甲基半缩醛和醋酸铵，于90-110℃反应10-20小时，反应完毕后，加入饱和的Na2CO3溶液调节pH8～10，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂所得粗产物用硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得中间体4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
(5)以二氯甲烷为溶剂，加入4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑，在0℃下向其中滴加氧化剂如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30-60min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用MeOH重结晶，得到白色固体为终产物4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑。
本发明的合成方法的反应过程用化学方程式表示如式(5)所示，其中步骤(1)中所用的催化剂以三氯化铝为例，步骤(2)中所用的催化剂以氢化纳为例，步骤(3)中所用的催化剂以三氯化铁为例，步骤(5)中所用的氧化剂以间氯过氧苯甲酸为例：
本发明的有益效果：
(1)收率高，成本低，使用便宜原料和催化剂；
(2)避免了剧毒的氰化物的产生，对环境更友好；
(3)通过1，3-二酮制备1，2-二酮，避免了强氧化剂KMnO4对碳碳双键的破坏，副产物少。
具体实施方式
以下所有实施例中的产率均以摩尔量少的底物为基准计算
实施例1
步骤1 4-甲硫基苯乙酮的合成
向250mL圆底烧瓶中加入苯甲硫醚(25g，200mmol)和二氯甲烷(150mL)；在0℃搅拌条件下向其中加入三氯化铝(40g，300mmol)，然后缓慢滴加乙酰氯(16g，15mL，200mmol)；滴加完毕后，自然升至室温，搅拌12小时。TLC(薄层层析)显示反应结束后，将反应液倾入碎冰，再加入浓盐酸调pH至2左右。室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得白色固体4-甲硫基苯乙酮20g，产率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，2.57(s，3H)，2.52(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3，TMS)197.0，145.8，133.4，128.6，124.8，26.3，14.6.
步骤2 1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮的合成
向250mL单口烧瓶中加入氢化钠(60％1.8g 45mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)；冰浴下搅拌10min后，加入苯甲酸甲酯(2.7g 19.8mmol)，然后再滴加4-甲硫基苯乙酮(3g 18mmol)；滴加完毕后，升温至60℃，搅拌12小时。TLC显示反应完全后，向该反应体系中滴加水淬灭反应，再加入稀盐酸调节至pH3左右，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得黄色固体1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮3.1g，产率63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ16.93(s，1H)，7.97-7.99(m，2H)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.49(t，2H，J＝7.6Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，6.82(s，1H)，2.54(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3，TMS)：δ185.4，184.9，145.1，135.4，132.3，131.6，128.6，127.4，127.0，125.2，92.6，14.8.
步骤3 1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮的合成
向试管中加入三氯化铁(128mg，0.8mmol)，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮(1.1g，4mmol)和亚硝酸叔丁酯(2g，19mmol)，于30℃搅拌12小时。TLC显示反应完全后，硅藻土过滤，旋干溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得黄色固体1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮768mg，产率74％。
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ7.96(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(t，2H，J＝7.6Hz)，7.28-7.30(m，2H)，2.52(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3，TMS)：194.5，193.4，148.9，134.7，133.0，130.0，129.8，129.1，128.9，125.0，14.5.
步骤4 4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
向25mL圆底烧瓶中加入1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，2二酮(512mg，2mmol)，三氟乙醛甲基半缩醛(572mg，4mmol)，醋酸铵(462mg，6mmol)和醋酸(5mL)，110℃回流12小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的Na2CO3溶液调节至pH9左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(PE∶EA＝5∶1)，得白色固体4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑370mg，产率55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)：δ13.84(br，1H)，7.23-7.55(m，9H)，2.56(s，3H)；MS(EI，M/e)：334。
步骤5 4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
在0℃下，向4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(167mg，0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加间氯过氧苯甲酸(75％，241mg，1.05mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液；滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液；用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥；在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用MeOH重结晶，得到白色固体4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑158mg，产率86％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS)：δ14.00(br，1H)，7.49-7.73(m，9H)，2.76(s，3H)，MS(ESI，(M-H)-)：364.9.。
实施例2
步骤1 4-甲硫基苯乙酮的合成
向250mL圆底烧瓶中加入苯甲硫醚(25g，200mmol)和二氯甲烷(150mL)；在0℃搅拌条件下向其中加入三氯化铁(80g，500mmol)，然后缓慢滴加乙酰氯(32g，30mL，400mmol)；滴加完毕后，自然升至室温，搅拌12小时。TLC显示反应结束后，将反应液倾入碎冰，再加入浓盐酸调pH2左右。室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得白色固体4-甲硫基苯乙酮14g，产率42％。
步骤2 1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮的合成
向250mL单口烧瓶中加入氢化钠(60％，1.4g，36mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)。冰浴下搅拌10min后，加入苯甲酸甲酯(1.2g，9mmol)，然后再滴加4-甲硫基苯乙酮(3g，18mmol)；滴加完毕后，升温至60℃，搅拌12小时。TLC显示反应完全后，向该反应体系中滴加水淬灭反应，再加入稀盐酸调节至pH3左右，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得黄色固体1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮1.8g，产率74％(相对于摩尔量少的底物苯甲酸甲酯)。
步骤3 1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮的合成
向试管中加入氯化亚铁(51mg，0.4mmol)，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮(1.1g，4mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.2g，12mol)，于30℃搅拌12小时。TLC显示反应完全后，硅藻土过滤，旋干溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得黄色固体1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮531mg，产率51％。
步骤4 4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
向25mL圆底烧瓶中加入1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，2二酮(512mg，2mmol)，三氟乙醛甲基半缩醛(314mg，2.2mmol)，醋酸铵(127mg，2.2mmol)和醋酸(5mL)，110℃回流12小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的Na2CO3溶液调节至pH9左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(PE∶EA＝5∶1)，得白色固体4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑290mg，产率43％。
步骤5 4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
在0℃下，向4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(167mg，0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴双氧水(30％，102mg，0.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液。用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用MeOH重结晶，得到白色固体4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑124mg，产率68％。
实施例3
步骤1 4-甲硫基苯乙酮的合成
向250mL圆底烧瓶中加入苯甲硫醚(25g，200mmol)和三氯甲烷(150mL)；在0℃搅拌条件下向其中加入三氯化铝(32g，240mmol)，然后缓慢滴加乙酰氯(8g，7.5mL，100mmol)；滴加完毕后，自然升至室温，搅拌12小时。TLC显示反应结束后，将反应液倾入碎冰，再加入浓盐酸调pH2左右。室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得白色固体4-甲硫基苯乙酮17g，产率51％。
步骤2 1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮的合成
向250mL单口烧瓶中加入氢化钠(60％，2.9g，72mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)；冰浴下搅拌10min后，加入苯甲酸甲酯(4.9g，36mmol)，然后再滴加4-甲硫基苯乙酮(3g，18mmol)；滴加完毕后，升温至60℃，搅拌12小时。TLC显示反应完全后，向该反应体系中滴加水淬灭反应，再加入稀盐酸调节至pH3左右，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得黄色固体1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮3.1g，产率63％。
步骤3 1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮的合成
向试管中加入三氧化二铁(319mg，2mmol)，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮(1.1g，4mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.9g，28mmol)，于30℃搅拌12小时。TLC显示反应完全后，硅藻土过滤，旋干溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得黄色固体1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮596mg，产率57％。
步骤4 4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
向25mL圆底烧瓶中加入1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，2二酮(512mg，2mmol)，三氟乙醛甲基半缩醛(429mg，3mmol)，醋酸铵(385mg，5mmol)和醋酸(5mL)，110℃回流12小时。TLC显示反应完全后，加入饱和的Na2CO3溶液调节至pH9左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化(PE∶EA＝5∶1)，得白色固体4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑335mg，产率50％。
步骤5 4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成
在0℃下，向4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(167mg，0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴高锰酸钾(172mg，1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液。用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用MeOH重结晶，得到白色固体4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑115mg，产率63％。
实施例2与实施例3中每步反应步骤中的产物均通过TLC对比，确定为与实施例1中对应的每步反应步骤所得产物一致。
Claims (1)
1.一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法，其特征在于，步骤如下：
（1）向250mL圆底烧瓶中加入苯甲硫醚25g和二氯甲烷150mL；在0℃搅拌条件下向其中加入三氯化铝40g,然后缓慢滴加乙酰氯16g；滴加完毕后，自然升至室温，搅拌12小时，TLC显示反应结束后，将反应液倾入碎冰，再加入浓盐酸调pH至2左右，室温下搅拌15min，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相；有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得白色固体4-甲硫基苯乙酮20g，产率60%；
（2）向250mL单口烧瓶中加入60%的氢化钠1.8g和干燥的四氢呋喃30mL；冰浴下搅拌10min后，加入苯甲酸甲酯2.7g,然后再滴加4-甲硫基苯乙酮3g；滴加完毕后，升温至60℃，搅拌12小时；TLC显示反应完全后，向该反应体系中滴加水淬灭反应，再加入稀盐酸调节至pH3左右，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥；在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱纯化，淋洗液为50:1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色固体1-（4-甲硫基苯）-3-苯基-1，3二酮3.1g，产率63%；
（3）向试管中加入三氯化铁128mg，1-（4-甲硫基苯）-3-苯基-1，3二酮1.1g和亚硝酸叔丁酯2g，于30℃搅拌12小时；TLC显示反应完全后，硅藻土过滤，旋干溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化，淋洗液为40:1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂，得黄色固体1-（4-甲硫基苯）-2-苯基-1，2二酮768mg，产率74%；
（4）向25mL圆底烧瓶中加入1-（4-甲硫基苯）-3-苯基-1，2二酮512mg,三氟乙醛甲基半缩醛572mg,醋酸铵462mg和醋酸5mL，110℃回流12小时；TLC显示反应完全后，加入饱和的Na2CO3溶液调节至pH9左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物硅胶柱纯化，淋洗液为5:1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂，得白色固体4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑370mg，产率55%；
（5）在0℃下，向4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑167mg的10mL二氯甲烷溶液中滴加75%的间氯过氧苯甲酸241mg的10mL二氯甲烷溶液；滴加完毕后，继续冰浴条件下搅拌30min，加入硫代硫酸钠的饱和溶液；用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥；在旋转蒸发仪上旋除有机溶剂，所得粗产物用MeOH重结晶，得到白色固体4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑158mg，产率86%。
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| Lehao Huang, et al.."Iron-Promoted C-C Bond Cleavage of 1,3-Diketones:A Route to 1,2-Diketones under Mild Reaction Conditions".《The Journal of Organic Chemistry》.2011,第76卷(第14期),5732-5737. * |
| LehaoHuang et al.."Iron-Promoted C-C Bond Cleavage of 1 |
| Medicinal Chemistry Letters》.1998,第8卷(第24期),3443-3448. * |
| Thomas E.Barta, et al.."Antiinflammatory 4,5-diarylimidazoles as selective cyclooxygenase inhibitors".《Bioorganic & * |
| ThomasE.Barta et al.."Antiinflammatory 4 |
| 张育川."间氯过氧化苯甲酸".《精细与专用化学品》.2004,第12卷(第7期),12-13. |
| 黄银华等."4-甲硫基苯乙酸的合成研究".《化学世界》.2005,(第11期),675-677. |
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Granted publication date: 20140702 Termination date: 20160322 |