CN104045596B - 制备依托考昔中间体1‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑[4‑(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种1‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑[4‑(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向(4‑甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐(A)中加入化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；其中M选自H或金属，优选H或碱金属；R选自H或C1‑C6烷基；(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D
Description
技术领域
本发明涉及一种依托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法。
背景技术
依托考昔，化学名称为5-氯-6-甲基-3【4-(甲磺酰基)苯基】-2,3-联吡啶，是默克公司研制生产的一种高选择性环氧化酶-2-(COX-2)抑制剂。用于治疗急性痛风性关节炎、骨关节炎(OA)和类风湿关节炎的药物。依托考昔是一种镇痛药物，其性能较传统非甾体抗炎药(NSAIDs)有所提高，是唯一已经证实的治疗急性痛风性关节炎有效地昔布类药物。
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮是用来制备依托考昔的中间体，现有技术的文献公开了该中间体及其前体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙酮的制备工艺。
CN1178658A公开了如下合成路线：
在该路线中，两次用到格式试剂，生产工艺难度大；而且涉及多个昂贵原料，导致成品成本很高。
CN102731374报道了如下合成路线：该路线操作复杂，还用到重金属Pd催化，成本高。
CN102731374A报道了如下合成路线：该路线用到成本昂贵的钯催化剂，成本高。
CN102898357A公布了如下路线：该专利报道的摩尔收率为78％-88％；通过对该文献的多次验证，其收率最大达到58％，与报道值相差较大，纯度约95％。同时，该专利报道了目标化合物中的特征杂质I，
该杂质I在产物中的含量，报道值在0.2％-3％之间。验证表明其含量大于1.5％；这个杂质在后续合成依托考昔的过程中，去除困难。杂质I的形成机理是，产物D由于硫上的甲基受到磺酰基电负性的影响，甲基氢活性增大，在格氏试剂存在下，容易形成碳负离子，因而能继续与6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯缩合,通过连串反应形成该特征杂质。
发明内容
本发明解决的问题在于提供用于制备式(C)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙酮的改进方法，获得高产率的同时，最大限度抑制了杂质的生成；使产物成本得到有效控制；质量得到充分保障。
本发明通过如下技术方案实现：
一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(化合物D)的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)向化合物A((4-甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐)中加入化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；
其中M选自H或金属，优选H或碱金属；R选自H或C1-C6烷基。
(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D
根据本发明，所述有机金属试剂选自格氏试剂或正丁基锂。更优选叔丁基氯化镁或正丁基锂。
根据本发明，步骤(1)中，优选向化合物A的四氢呋喃溶液中，加入化合物B和有机金属试剂，优选同时滴加化合物B和有机金属试剂。
还优选地，步骤(1)中，优选向化合物A的四氢呋喃溶液中，将有机金属试剂和化合物B交替加料，其交替加入次数没有特别限制，优选分成1-10等份，更优选分成3-8等份，还更优选4-6等份进行交替加料。
根据本发明，相对于化合物A，使用2.0至4.0摩尔当量的有机金属试剂，优选使用约3.0当量。
根据本发明，化合物A、化合物B、有机金属试剂(如叔丁基氯化镁或正丁基锂)的当量比例为：1：0.5-1：1-3；优选1：0.65-0.8：1.5-2。
根据本发明，所述反应温度为50-80℃，优选在65℃进行。
根据本发明的优选实施方案，其特征在于，当使(4-甲磺酰基)苯乙酸(M＝HR＝Me)时，使用2.0至4.0摩尔当量的有机金属试剂，优选使用约3.0当量。当使用式(4-甲硫基)苯乙酸的碱性盐时，使用1.5至3.0摩尔当量的格氏试剂或正丁基锂，优选使用1.5-2.0摩尔当量的试剂。更优选地，使用格氏试剂时，其用量为2摩尔当量，当使用正丁基锂时，其用量为1.5摩尔当量。
根据本发明，所述反应溶剂为2-甲基四氢呋喃、THF。反应溶剂的加入量为15-30体积的量，优选约20体积，以(4-甲硫基)苯乙酸为基准。
根据本发明，所述化合物B的碱性盐包括钠盐、锂盐、钾盐等，优选锂盐。
根据本发明的优选实施方案，步骤(1)中，65℃下向化合物A的四氢呋喃溶液中，同时滴加0.65eq(当量)的化合物B和2.0eq(当量)的叔丁基氯化镁或正丁基锂，反应完全后，后处理得到化合物C。
根据本发明，所述步骤(2)的反应温度10-100℃，优选55℃。
本发明用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法具有如下技术效果：
本发明的制备方法中，化合物A中的硫醚较磺化后的硫电负性小，甲基与有机金属试剂(叔丁基氯化镁、正丁基锂)作用不能形成碳负离子，因此不会继续与B缩合形成该特征杂质；本发明该路线制得的产物D中不含该特征杂质I；
本发明两步法合成中，从化合物A到化合物C的产率约85％，化合物C到化合物D的产率约90％，总摩尔收率在65％-80％；化合物D的HPLC纯度大于98％。与现有技术相比，本发明产品质量更好，成本更低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细说明。但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化都在本发明的保护范围之内。
实施例1：化合物C(M＝H，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:3)的制备
向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70℃。维持T＝65-70℃，同时滴加175ml1.0M t-BuMgCl的THF溶液和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50ml THF溶液。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸淬灭反应，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体6.9g，收率72.0％，纯度97.3％。
实施例2：化合物C(M＝Na，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:1.5)的制备
向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸钠、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70℃。维持T＝65-70℃，同时滴加88ml1.0M t-BuMgCl的THF溶液和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50ml THF溶液。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体7.4g，收率78.5％，纯度98.1％。
实施例3：化合物C(M＝Li，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:1.5)的制备
向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸锂、200mL无水THF，并将混合物加 热到65-70℃。维持T＝65-70℃，同时滴加88ml1.0M t-BuMgCl的THF溶液和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50ml THF溶液。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体8.3g，收率87.7％，纯度98.6％。
实施例4：化合物C(M＝Li，R＝Me，化合物A:n-BuLi＝1:1.5)的制备
向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸锂、200mL无水THF，降温到0-5℃，保温0-10度，同时滴加88ml1.0M正丁基锂和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50ml THF溶液。滴加完成保温反应1小时。滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体7.1g，收率73.5％，纯度98.3％。
实施例5：化合物C(M＝Li，R＝Me，化合物A:n-BuLi＝1:1.5)的制备
向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸锂、200mL无水THF，并将混合物加热到0-5℃。维持T＝0-10℃，滴加17.6ml1.0M正丁基锂的THF溶液，滴完格氏试剂后继续滴加1.1g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的10ml THF溶液。此交替滴加的用量和方式再继续重复四次。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体7.0g，收率72.5％，纯度97.9％。
实施例6：化合物C(M＝Li，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:1.5)的制备
向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸锂、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70℃。维持T＝65-70℃，滴加17.6ml1.0M t-BuMgCl的THF溶液，滴完格氏试剂后继续滴加1.1g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的10ml THF溶液。此交 替滴加的用量和方式再继续重复四次。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体7.7g，收率81.4％，纯度98.5％。
实施例7：化合物C(M＝Li，R＝Me，化合物A:t-BuMgCl＝1:1.5)的制备
向反应瓶加入11g(4-甲硫基)苯乙酸锂、200mL无水THF，并将混合物加热到65-70℃。维持T＝65-70℃，分五等份交替滴加88ml1.0M t-BuMgCl的THF溶液和5.7g6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的50ml THF溶液。滴加完成保温反应1小时。降温到室温，滴加50ml4M盐酸，分层，有机层再用50ml4M盐酸萃取，合并水层，水层加入50g氢氧化钠，加热到40-50℃搅拌3小时，降温到室温，过滤得到淡黄色固体7.9g，收率83.4％，纯度98.2％。
| 收率％ | 纯度％ | |
| 实施例1 | 72.0 | 97.3 |
| 实施例2 | 78.5 | 98.1 |
| 实施例3 | 87.7 | 98.6 |
| 实施例4 | 73.5 | 98.3 |
| 实施例5 | 72.5 | 97.9 |
| 实施例6 | 81.4 | 98.5 |
| 实施例7 | 83.4 | 98.2 |
实施例8：化合物D的制备
向反应瓶加入C50g，2N硫酸3.7ml和500ml甲醇，1.1g钨酸钠，升温到55度，滴加70ml双氧水，滴完后继续搅拌1小时，加入500ml水，降温到室温，过滤，滤饼用500ml水洗，烘干后得45.2g，收率：80.4％纯度：98.1％。
Claims (12)
1.一种1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)向化合物A的(4-甲硫醚基)苯乙酸或其金属盐的四氢呋喃溶液中同时滴加化合物B和有机金属试剂，进行缩合反应，得到化合物C；
其中M选自H或金属；R选自H或C1-C6烷基；有机金属试剂选自叔丁基氯化镁或正丁基锂；
其中，化合物A，化合物B，有机金属试剂的当量比为1：0.5-1：1-3；
相对于化合物A，使用2.0至4.0摩尔当量的叔丁基氯化镁；所述反应温度为50-80℃；
(2)化合物C经双氧水氧化后得到化合物D
所述反应温度10-100℃。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中，将有机金属试剂和化合物B分成3-10等份交替加料。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，步骤(1)中，将有机金属试剂和化合物B分成3-8等份交替加料。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，步骤(1)中，将有机金属试剂和化合物B分成4-6等份进行交替加料。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，相对于化合物A，使用3.0摩尔当量的叔丁基氯化镁；
化合物A，化合物B，叔丁基氯化镁或正丁基锂的当量比为1：0.65-0.8：
1.5-2。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，当使用(4-甲硫醚基)苯乙酸时，使用2.0至4.0摩尔当量的叔丁基氯化镁；
当使用(4-甲硫醚基)苯乙酸的金属盐时，使用1.5至3.0摩尔当量的叔丁基氯化镁或正丁基锂。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，当使用(4-甲硫醚基)苯乙酸时，使用3.0摩尔当量的叔丁基氯化镁；
当使用(4-甲硫醚基)苯乙酸的金属盐时，使用1.5-2.0摩尔当量的叔丁基氯化镁或正丁基锂。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于，当使用叔丁基氯化镁时，其用量为2摩尔当量；当使用正丁基锂时，其用量为1.5摩尔当量。
9.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，所述反应溶剂的加入量为15-30体积的量，以(4-甲硫醚基)苯乙酸为基准。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，
所述反应溶剂的加入量为20体积的量，以(4-甲硫醚基)苯乙酸为基准；
所述反应温度为65℃。
11.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，步骤(1)中，65℃下向化合物A的四氢呋喃溶液中，同时滴加0.65当量的化合物B和2.0当量的叔丁基氯化镁或正丁基锂，反应完全后，后处理得到化合物C。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为55℃。
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| GR01 | Patent grant |