CN102731374A - 制备艾托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法 - Google Patents

制备艾托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备依托考昔(Etoricoxib)中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法。还描述了可用于这样的制备的中间体的合成。制备式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法，包括以下步骤：a.式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮与式(III-bis)的4-取代的-苯基甲基硫化物或亚砜或砜反应，其中，n，X，R的定义与权利要求相同；b.如果n为0或1，则包括式(VI)：或式(VI-bis)的相关中间体的进一步氧化以获得式(I)的产物。
Figure DDA0000130227990000011

Description

制备艾托考昔中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改进方法
技术领域
本发明的目的在于提供一种用于制备依托考昔(Etoricoxib)合成的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(或1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮，1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)的方法，依托考昔(Etoricoxib)是一种COX-2抑制剂药用活性成分。
背景技术
具有CAS RN 221615-75-4的式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)
Figure BDA0000130227970000011
是用于合成依托考昔(Etoricoxib)的重要中间体，依托考昔是属于COX-2抑制剂类的药用活性成份，并已在2002年以商品名Arcoxia上市。
(依托考昔-Arcoxia)
利用这样的化合物用于合成COX-2抑制剂的实例在WO 99/55830、WO 99/15503中加以报道，并由Davies，Lan W等人在Journal of OrganicChemistry(2000)，65(25)，8415-8420中加以报道。
这样的重要结构单元(building block)的各种合成方法已知除了在以上专利文件中所描述的以外，由Lonza和Merck & Co.在WO 2001/007410中所描述的方法从经济角度来看似乎是最有优势的一种。此方法的缺点是在最后一个步骤，其包括利用由钨酸钠催化的过氧化氢的氧化。以ZambonGroup S.p.A名义的后续申请WO 2001/029004描述了一种用于进行此氧化作用的改进方法，该方法包括在催化剂(钨酸钠)和酸(例如，甲磺酸)存在的条件下氧化剂的组合(例如，过乙酸和过氧化氢的混合物)。
发明内容
因此，本发明着手解决的问题在于提供一种用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)的替代方法。
这样的问题通过用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法来解决，如在所附的权利要求中所描述的，其定义是本申请公开的整体部分。
根据本发明的方法，其进一步的特征和优点将通过以下以非限制实施例的方式提供的其优选实施方式的描述而明了。
附图说明
图1示出根据本发明的优选方面的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成方案；
图2示出根据本发明的方法获得的式(I)产物的1H-NMR谱；
图3示出根据本发明的方法获得的式(VI)产物的1H-NMR谱。
具体实施方式
本发明涉及一种用于制备式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)或其盐的方法：
Figure BDA0000130227970000031
包括式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)ethanone)：
与式(III)的4-取代的-苯基甲基砜(4-substituted-phenylmethyl sulfone)反应，
其中，X为选自由F、Br、Cl、I、OTs、OTf、OMs、ONf和O(C＝O)NR2构成的组中，其中R为直链或支链的C1-C4烷基取代基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，或者是苯基或苄基。TsO是离去基团甲苯磺酸根(基团)(Tosylate)，TfO是离去基团三氟甲磺酸根(基团)(Triflate)，MsO是离去基团甲磺酸根(基团)(Mesylate)，NfO是离去基团全氟丁基磺酸根(基团)(Nonaflate)。
在式(TTT)的化合物中，R优选为乙基。
根据本发明的优选方面，该方法利用4-溴苯基甲基砜(或4-溴苯甲砜，4-bromophenylmethylsulfone)进行。
在α-芳基化型的偶联中使用的其他离去基团也可以用于在X取代中实施这样的方法，并因此应当认为是作为本发明的整体部分。
式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮也可以以其“烯醇”形式的式(II-bis)(式(II-之二))的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙烯醇(1-(6-methylpyridin-3-yl)ethenol)存在。
Figure BDA0000130227970000041
根据本发明的方法提供了根据下文中例示说明的反应条件在式(II)或式(II-bis)和式(TTT)的两种试剂之间的偶联。
该反应在有机溶剂中进行，如甲苯、二甲苯、醇类，或在醚溶剂中如二噁烷和THF、Me-THF、DMF、DMSO和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，醚溶剂是优选的，NMP和DMF是更优选的。
优选地，该反应在6、8或10体积的溶剂，优选6体积的溶剂中进行。
该反应在碱如叔丁醇钾或碳酸钾或磷酸钾存在的条件下进行，其中优选在磷酸钾存在的条件下进行。
需要注意的一个方面涉及碱的研磨程度。在反应之前即时通过湿型研磨器研磨磷酸钾出现促进快速反应和所期望产物的高产率。
使用1至3摩尔碱当量，优选使用3摩尔碱当量。
使用3摩尔碱当量是优选的，以增加反应速度并促进反应产物中更高的试剂转化率。
用于该反应的催化剂前体为Pd(OAc)2、Pd(F6-acac)2(双(六氟)乙酰丙酮合钯，Palladium bis(hexafluoro)acetylacetonate)或Pd(acac)2(双乙酰丙酮合钯)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、(PdallylCl)2(烯丙基氯化钯)、PdCl2，优选的是Pd(OAc)2。
典型地，所使用的催化前体的量，相对于式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮，包括约0.05％至2％摩尔之间的催化剂，优选在0.15％至0.5％摩尔。
用于该反应的配体选自包括PPh3(三苯基膦)、P(Cy)3(三环己基膦)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、1，2-双二苯基膦乙烷(dppe)、二苯基膦丙烷(dppp)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、二茂铁二膦(Josiphos)的组中，优选的是螯合的膦，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。
其优选使用包含于约0.075％至1％摩尔之间的量。
典型地，使用的配体的摩尔量是钯催化前体量的0.5至2倍之间，优选2倍(当钯催化剂前体为0.5％摩尔时，其等于1％摩尔的配体，始终相对于式(II)的化合物)。
例如，在乙酸钯(II)的情况下，虽然也可以使用2的比率，但最优选的配体/金属摩尔比为0.5。
该反应在60℃至140℃之间，优选在80℃至120℃之间，更优选在约85℃至约100℃之间进行。
典型地，该反应持续进行16-30小时，并优选持续约18-20小时。
该反应以良好的选择性进行，因为除了由4-溴苯基甲基砜最初脱溴(proto-debromination)所导致的少量苯基甲基砜以外，还未发现其他的副产物。
根据另外优选的方面，该反应在无水环境(anhydrous milieu)中进行。
然后产物通过常规有机合成技术来分离，包括萃取和结晶。
根据本发明的实施方式，可用于制备本发明化合物的式(II)中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)ethanone)：
Figure BDA0000130227970000061
可由式(IV)的5-乙炔基-2-甲基吡啶(5-ethynyl-2-methylpyridine)的水合反应方便地制备：
Figure BDA0000130227970000062
这样的水合反应可方便地在硫酸和甲苯的混合物中进行，分别在2∶1至4∶1之间，优选分别在4∶1的混合物中。反应在50℃下进行16小时，或者可以在80℃下进行3小时，或者在70℃下进行2小时。产物从水相中用乙酸乙酯萃取，并在无水化(或脱水化，anhydrification)之后浓缩残留物。
该方法典型的摩尔产率为高于90％。
根据本发明的实施方式，可用于制备本发明化合物的式(IV)的中间体5-乙炔基-2-甲基吡啶：
Figure BDA0000130227970000071
可以通过包括式(V)的中间体6-甲基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(或三氟甲磺酸6-甲基吡啶-3-基酯，6-methylpyridin-3-yl trifluoromethansulfonate)与2-甲基-3-丁炔-2-醇(2-methyl-3-butin-2-ol)反应的方法进行合成：
该反应在乙酸钯(II)和膦存在的条件下进行。也可使用多种膦类，如PPh3(三苯基膦)、P(p-FPh)3(三(p-氟苯基)膦)、P(p-tol)3(三(p-甲苯基)膦)、1，2-双二苯基膦乙烷(dppe)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)，优选的是P(p-tol)3(三(p-甲苯基)膦)，因为其提供更高的产率。NMP/甲苯混合物(1∶1)或只有甲苯可以方便地用作有机溶剂。该反应在碱如吡啶、DBU(二氮杂二环或1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7)、哌啶、HNiPr2(二异丙基胺)、TEA(三乙胺)、DABCO(1，4-重氮二环(2，2，2)辛烷)、DIPEA(二异丙基乙基胺)存在的条件下进行。
在其优选的方面，该反应在哌啶存在的条件下进行，因为其带来更高的产率。反应典型地在40℃进行16小时。式(IV-bis)(式(IV-之二))的化合物，2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)丁-3-炔-2-醇(2-methyl-4-(6-methylpyridin-3-yl)but-3-in-2-ol)，作为该反应的中间体形成，可选地易于分离：
其中乙炔官能团仍以丙酮加合物的形式保护。这样的保护通过在甲苯中用苏打处理以回流而去除，用以形成式(IV)的中间体。
从式(V)的中间体起始的用于制备式(II)的中间体的方法，也可以一锅法(one-pot)进行，因此无需分离式(IV)的化合物。
根据本发明的用于制备1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的方法，表现出避免使用基于钨的催化剂的优点。另外的优点为，本发明的方法使用可在市场上购买并已由EINECS注册(至少在X＝Br时)的式(II)和式(III)的中间体。而且，式(III)的磺酸酯/盐中间体显示出硫已处于终产物所要求的氧化状态，其使得避免最终的氧化，因此，与现有技术的方法相比，该方法能够避免潜在的爆炸性危害物质过氧化氢和有机过氧化物的使用。此外，这样的氧化试剂典型地引起副产物氮-氧化吡啶(或吡啶氮氧化物，pyridine N-Oxide)反应，如在Journal of OrganicChemistry(2000)，65(25)，8415-8420中所描述的。
最后，根据本发明方法的另外的优点为所描述的合成路线与现有技术的相比是合并的(或紧凑的，converging)。后者涉及在期望产物的结构核上的连续的两个化学转化作用。从工业应用性的角度来看，本方法合并使得关键过程参数的作用与终产物的质量相分离。
根据本发明方法的变化方式为，式(II)的化合物可以与4-取代的-苯基甲基硫化物(sulfide)或亚砜(sulfoxide)(III-bis)反应：
其中，n分别是0和1，而X具有与以上分别用于获得式(VI)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲基硫烷基)苯基]乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfanyl)phenyl]ethanone)：
或式(VI-bis)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-yl)-2-[4-(甲砜)苯基]乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfinyl)phenyl]ethanone)：
Figure BDA0000130227970000093
相同的含义。
进行该反应的条件如溶剂、催化前体、配体、量等类似于那些已在上面描述的由式(III)的4-取代的-苯基甲基砜(4-substituted-phenylmethylsulfone)起始的(反应)，也认为是优选的方面。
这些中间体化合物可方便地通过硫醚基团或亚砜基团氧化成磺基(sulfone group)而转化为式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-yl)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)或其盐。这样的氧化已在现有技术中加以描述，例如，由Lonza和Merck&Co.在J.O.C.2000，65，8415-8420中或在WO 2001/029004中或在WO2001/007410中所描述。该最后提到的文件的审查显示，本发明的方法尤其有益，因为获得的式(VI)的中间体是相等的，而本发明的方法更为原子经济(atom-economy)，因为其不需要加入然后除去氰基。这使得并不必须进行任何的氰化反应，并不必须处理工业量的氰化物，并避免处理氰化物富集的废料。而且，避免了一些合成步骤，因为只要求两个步骤。因此，即使利用本发明的方法，其中使用4-取代的-苯甲醚或4-取代的-苯基甲基亚砜，然后将式(VI)或式(VI-双)的产物氧化为式(I)的产物，本方法在任何情况下与现有技术的方法相比都是非常有优势的。
在本发明的方法最好的情况下，其中使用式(III)的4-取代的-苯基甲基砜，利用单一的合成步骤获得式(I)的化合物，因此与已知方法相比免除了至少三个合成步骤，并避免了氰化物的使用和处理。因此，本发明的方法从经济角度来看是非常有利的。
实验部分
实施例1-式(V)的中间体6-甲基吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(或三氟甲烷磺酸6-甲基吡啶-3-基酯)的合成-本发明的示范例
合成方案
Figure BDA0000130227970000101
将10.0g的5-羟基-2-甲基吡啶(91.7mmol)、11.0mL的吡啶和100mL的二氯甲烷装入安装有机械搅拌器、温度计和温度调节装置的250mL烧瓶中。将18.5mL的三氟甲磺酸酐(110.0mmol)滴加至此溶液，温度保持在0℃。搅拌1.5小时后，加入2mL的MeOH和饱和NaHCO3水溶液。有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4脱水。将溶液在真空条件下浓缩为残余物，将残余物在色谱柱上利用9∶1至4∶1之间的正己烷∶AcOEt作为洗脱液纯化。获得20g的6-甲基吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(或三氟甲烷磺酸6-甲基吡啶-3-基酯)，摩尔产率等于90.1％，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)d 2.61(s，3H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，8.47(d，J＝3.0Hz，1H)。
实施例2-式(IV)的中间体5-乙炔基-2-甲基吡啶的合成-本发明的示范例
合成方案
将176mg(0.58mmol)的P(p-tol)3和65.0mg的Pd(OAc)2(0.29mmol)和5mL式(V)的6-吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(29.0mmol)装入安装有磁性锚(magnetic anchor)的脱水反应器中。在通过氩气和真空循环脱气之后，加入在NMP/甲苯(1∶1，40mL)中的脱气的吡啶溶液(11.0mL，117.4mmol)。
然后搅拌下加入4.2ml的2-甲基-3-丁炔-2-醇(43mmol)，并使混合物在40℃下搅拌过夜。在骤冷至室温之后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(80mL)稀释，然后用乙醚(Et2O)(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(50mL)洗涤，用MgSO4脱水，并在真空在减压条件下浓缩。油状残余物溶于无水甲苯(100ml)中，然后加入11.0g的磨细的NaOH(256mmol)。将溶液加热回流2小时，然后过滤并用饱和NaHCO3溶液(3x20mL)洗涤，最后用MgSO4脱水。将有机相在真空下浓缩，然后将粗产物通过升华纯化，如此获得2.1g产物，摩尔产率等于63％，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)d 2.55(s，3H)，3.15(s，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.9，2.13Hz，1H)，8.60(d，J＝3.0Hz，1H)。
实施例3-式(II)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮的合成-本发明的示范例
合成方案
Figure BDA0000130227970000121
将10g的5-乙炔基-2-甲基吡啶(8.5mmol)装入安装有磁性锚的250mL烧瓶中，并溶于10mL的1∶4甲苯/硫酸混合物(0.29mmol)中。将制得的溶液加热至50℃过夜，然后骤冷至室温之后，将溶液通过加入NaHCO3碱化，然后用AcOEt(3x20mL)萃取，最后用MgSO4脱水。将有机相在真空下浓缩，产出1.06g产物，等于91％的摩尔产率，为黄色油状物。
实施例4-式(I)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-本发明的示范例
Figure BDA0000130227970000131
在预先脱水的安装有磁性锚的Schlenk反应管中装入三-叔丁基磷四氟硼酸盐(tri-tert-butyl-phosphonium tetrafluoborate)(5.4mg；18.5μmol)、Pd(OAc)2(2.1mg；9.2μmol)、4-溴苯基甲基砜(130.4mg；0.55mmol)、式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(50mg；0.37mmol)，并用隔膜封闭。将(反应)管以3次氩气循环脱气，然后用注射器加入2ml的无水甲苯。分批加入叔丁醇钾(T-BuOK)(165.7mg；1.48mmol)，并将溶液加热至80℃持续16小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，然后用AcOEt(3x20mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，用MgSO4脱水，并在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法利用梯度在5∶5至10∶0之间的AcOEt/环己烷作为洗脱液纯化。获得32.1mg产物，摩尔产率为30％，为白色晶状固体。
1H NMR(CDCl3)：2.64(s，3H)，3.04(s，3H)，4.38(s，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，8.16(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，9.11(d，J＝2.2，1H)(参见图2)。
实施例5-式(I)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-本发明的示范例
合成方案
Figure BDA0000130227970000142
Figure BDA0000130227970000151
实施例6-式(I)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-本发明的示范例
合成方案
Figure BDA0000130227970000152
将Pd(F6-acac)2(双(六氟)乙酰丙酮合钯)(10.4mg，0.02mmol，0.5mol％)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(23.2mg，0.04mmol，1mol％)引入提供有冷却剂的钟形烧瓶(flared flask)中。将式(III，X＝Br)的4-溴苯基甲基砜(1.17g，5mmol)、式(II)的乙酰基甲基吡啶(acetylpicoline)(541mg，4mmol)和K3PO4(2.55g，12.0mmol，3eq)加入至其中。一旦氩气氛以真空-氩循环稳定，用注射器加入无水并脱气的NMP(15ml)。将混合物在氩气氛下在100℃下保持搅拌18h。气相色谱测试显示产率为94％。
将反应混合物用10％的氯化铵水溶液(15ml)稀释，然后用二氯甲烷(2x10ml)萃取。将合并的有机相在dicalite(过滤器)上过滤，用盐水(10ml)洗涤并在减压下浓缩。将得到的反应粗产物从10ml丙酮中重结晶，获得式(I)的产物974mg，分离产物的摩尔产率为84％。
实施例7-式(VI)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-本发明的示范变化方案
Figure BDA0000130227970000161
反应如实施例6中所描述的进行，但使用4-溴硫代茴香醚(4-Bromotioanisole)代替4-溴苯基甲基砜。气相色谱测试显示产物式(VI)的产率等于94％。
分离的产物的H-NMR谱附在图3中。
实施例8-式(I)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-本发明的示范变化方案
Figure BDA0000130227970000162
将100g的式(VI)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮、150mL冰冷的乙酸(1.5vol)和30mL甲磺酸(1.2当量，0.3vol-96.11g/mol；1.481g/ml)引入3000ml提供有高温温度计、冷却剂和滴液漏斗的烧瓶中。
将反应混合物骤冷至5-10℃。
在5-10℃在搅拌下加入120mL的过氧化氢30％w/w(3当量，1.20vol；34.02g/mol：1.13g/ml)。将反应混合物在20-25℃下搅拌至少6小时。在反应最后，将其骤冷至0-5℃，然后分批加入由300g硫代硫酸钠(3wt)和水(10vol)组成的溶液。
加入大约180-260ml的30％氢氧化钠水溶液直至pH约为5.5-6.5。
在20-25℃下搅拌2h，然后过滤悬浮液。固体用2x 400mL水洗涤，然后将固体在40℃下在真空中干燥至少12h。获得105.7g产物，HPLC纯度为94％的摩尔产率为97.5％(A％)。
实施例9-式(I)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-本发明的示范例
合成方案
Figure BDA0000130227970000171
将Pd(acac)2(双乙酰丙酮合钯)(6.1mg，0.02mmol，0.5mol％)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(23.2mg，0.04mmol，1mol％)引入到提供有冷却剂的钟形烧瓶(flared flask)中。将式(III，X＝Br)的4-溴苯基甲基砜(1.17g，5mmol)、式(II)的乙酰基甲基吡啶(acetylpicoline)(541mg，4mmol)和K3PO4(2.55g，12.0mmol，3当量)加入至其中。一旦氩气氛以真空-氩循环稳定，用注射器加入无水并脱气的NMP(15ml)。将混合物在氩气氛下在100℃下保持搅拌18小时。转化是定量的。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(50ml)稀释，然后用AcOEt(4x50ml)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(30ml)洗涤，用MgSO4脱水，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法利用梯度在5∶5至10∶0之间的AcOEt/环己烷作为洗脱液纯化。获得32.1mg产物，摩尔产率为91％，为白色晶状固体。
实施例10-式(I)的中间体1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-根据特定优选实施方式的本发明的示范例
合成方案
将式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮(50g，1当量，0.370mol)、式(III；X＝Br)的4-溴苯基-甲基砜(87g，1当量，0.370mol)、磷酸钾(235.6g，3当量，1.110mol)、Pd(acac)2(双乙酰丙酮合钯)(169mg，0.15当量.mol.％)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(482mg，0.225当量.mol.％)和N，N’-二甲基甲酰胺(300ml)在20-25℃下并在氮气氛下引入2000ml烧瓶中。在进行三轮真空和氮气循环之后，将反应混合物加热至85℃，并在此温度下在氮气氛下搅拌20h。然后将反应混合物骤冷至50℃，并用水(800ml)稀释。得到的混合物在50℃下搅拌15min，然后通过虹吸作用分离下层水相。降残余物用水(600ml)稀释，骤冷至0-5℃，并在此温度下搅拌2h。过滤得到的混合物并将固体用水(4x 200ml)洗涤，然后在65℃下干燥10h，得到95.3g的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(摩尔产率＝89％)。
应当注意的是，在这种情况下，反应以几乎类似于利用以相对于钯催化剂摩尔当量而言相同量的配体的方式进行，即，相对于式(II)的底物为0.15％。
实施例11-式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的合成-根据另外的非常特定优选的实施方式的本发明的示范例
合成方案
Figure BDA0000130227970000191
将1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮1(50g，370mmol)、1-溴-4-(甲磺酰基)苯2(87g，370mmol)、磷酸钾(235.6g，3当量，1.11mol)、乙酸钯(II)(125mg，0.15％mol，557μmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(161mg，0.075％mol，278μmol)和N，N’-二甲基甲酰胺(300ml，6vol)按顺序在25℃下并在氮气氛下引入提供有机械搅拌、温度计和冷却剂的2000ml烧瓶中。将反应混合物在25℃下搅拌，并经历三轮真空和氮气循环，然后加热至85℃，并在这样的温度下搅拌27h。然后将反应混合物骤冷至45℃并停止搅拌，促进水相分离，将水相通过借助真空的虹吸作用移去。将得到的较高(浓度)的混合物用水(600ml，12vol)稀释并骤冷至3℃。在此温度下搅拌2h之后，过滤得到的悬浮液并用水(4x200ml，4x4vol)洗涤产物，并在真空下在60℃干燥，得到粗制的式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(89.1g，83.2％)，为黄色固体。
将如此获得的粗制的式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(80g)溶于二氯甲烷(560ml，7vol)和HCl 0.5M(384ml，4.8vol)的混合物中。将分离的有机相重复用HCl 0.5M(2x192ml，2x2.4vol和96ml，1.2vol)萃取。将合并的水相通过加入NaOH 15％(91ml，pH 6.8)中和，并将得到的含水混合物骤冷至15℃，并在此温度下搅拌2h。过滤得到的悬浮液并用水(4x 200ml，4x 4vol)洗涤产物，并在真空下在65℃干燥，得到纯化的式(I)的化合物(71.7g，89.6％)，为浅黄色(straw-yellow，稻草黄)固体。
将如以上所描述的获得的纯化式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮在120℃下溶于N，N’-二甲基甲酰胺(84ml，1.2vol)中。将得到的溶液骤冷至25℃。在骤冷期间观察到产物结晶。将得到的悬浮液在25℃下搅拌2h，然后过滤并用丙酮(2x56ml，2x0.8vol)洗涤产物，并在50℃下在真空下干燥，得到式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(61.6g；88.0％)，为白色固体。

Claims (23)

1.一种用于制备式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的方法，
Figure FDA0000130227960000011
包括以下步骤：
a.式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮
Figure FDA0000130227960000012
与式(III-bis)的4-取代的-苯基甲基硫化物或亚砜或砜反应，
Figure FDA0000130227960000013
其中，n为包括0至2之间的整数，而X为选自由F、Br、Cl、I、OTs、OTf、OMs、ONf和O(C＝O)NR2构成的组中，其中R为直链或支链的C1-C4烷基取代基或其是苯基或苄基；
b.如果n为0或1，则包括式(VI)：
Figure FDA0000130227960000014
或式(VI-bis)：
Figure FDA0000130227960000021
的相关中间体的进一步氧化以获得式(I)的产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(III-bis)化合物具有的n等于2，即具有式(III)：
Figure FDA0000130227960000022
其中，X具有与权利要求1中相同的含义。
3.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，X为溴。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在有机溶剂中进行，所述溶剂选自包括甲苯，二甲苯，醇类，醚溶剂如二噁烷和THF、Me-THF、DMF、DMSO以及NMP的组中，或者所述溶剂是THF或NMP或DMF。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自叔丁醇钾和磷酸钾。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，使用1至3摩尔碱当量，或使用3摩尔碱当量。
7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在催化剂前体存在的条件下进行，所述催化剂前体选自Pd(OAc)2、Pd(F6-acac)2和Pd(acac)2，或所述催化剂前体是Pd(OAc)2。
8.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述反应中，以相对于式(II)底物的0.05％至2％摩尔的量来使用催化剂。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述反应中，以相对于所述式(II)底物的0.15％至0.5％摩尔的量来使用催化剂。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在用于反应的结合剂存在的条件下进行，所述结合剂选自包括PPh3、P(Cy)3、二茂铁二膦、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、1，2-双二苯基膦乙烷、二苯基膦丙烷、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁的组中，或者所述结合剂是4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽。
11.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，使用的配体的摩尔量为钯催化前体的摩尔量的0.5至2倍之间。
12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，使用的配体的摩尔量约为0.5倍的乙酸钯催化前体的摩尔量。
13.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在60℃至140℃之间，或在80℃至120℃之间进行。
14.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在85℃至100℃之间进行。
15.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应持续进行16至30小时。
16.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应持续进行18至20小时。
17.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应在无水环境中进行。
18.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮：
Figure FDA0000130227960000041
由式(IV)的中间体5-乙炔基-2-甲基吡啶转化而获得：
Figure FDA0000130227960000042
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述式(IV)的中间体5-乙炔基-2-甲基吡啶：
Figure FDA0000130227960000043
由式(V)的中间体6-甲基吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯转化而获得：
Figure FDA0000130227960000044
20.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，步骤a是在DMF中在作为碱的磷酸钾、作为催化前体的乙酸钯(II)以及作为配体的4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽存在的条件下进行的。
21.根据以上权利要求中任一项所述的方法，进一步包括由此获得的式（I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的纯化步骤：
Figure FDA0000130227960000051
22.钯催化剂用于制备式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的应用。
23.4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽配体用于制备式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其盐的应用。
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