CN112375036B - 一种2-芳硫基吡啶-n-氧化物及其衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于小分子合成技术领域，具体涉及一种2‑芳硫基吡啶‑N‑氧化物的制备方法，其将芳香卤代烃、具有式2结构
Description
技术领域：
本申请属于有机合成技术领域，具体合成2-芳硫基吡啶-N-氧化物及其衍生物的方法。
背景技术：
2-芳硫基吡啶-N-氧化物及其衍生物是天然产物、药物和功能材料的重要结构骨架，具有广泛的生物和药理活性。因此，如果高效、简洁的构建该类化合物是有机化学一个重要的研究领域，受到人们的广泛关注。
1978年,Migita等人首次报道四三苯基磷钯催化芳香卤代烃和硫醇的交叉偶联。此后，过渡金属钯、镍等催化的C-S键的形成反应引起了人们的广泛关注,并逐渐发展成了一种高效、专一构建C-S键的重要方法。但是较高的价格以及常需要使用难以制备和修饰的膦配体等缺点，限制钯的广泛应用；同样因其较强的毒性，也限制了镍催化剂在很多领域的工业化应用。因此寻找廉价并且低毒的有效催化剂，成为化学家们发展金属催化C-S键构建的一个重要目标。
与钯和镍相比，铜具有价廉，易得，稳定性好，配体简单等特点，并且已初步显示出其在催化C-S偶联反应中的应用潜力。然而，目前多数报道的方法通常需要高沸点的非质子溶剂，如DMF、DMSO等中进行，并且需要额外添加各类有机配体，更重要的是所用的原料之一硫酚具有恶臭，对环境影响很大。因此，发明一种经济、环境友好且适用底物范围广的反应过程是当前该类反应的客观要求，必将有很好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备2-芳硫基吡啶-N-氧化物及其衍生物的方法。
一种2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，将具有式1结构的芳香卤代烃、具有式2结构的化合物在碱下进行反应，制得式3结构的2-芳硫基吡啶-N-氧化物产物；
Ar-X
式1
所述的Ar为芳基；所述的X为卤素；
R1～R4独自为-H、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、-COOR、-CH2OH、-COR、烷基、C1～C10的烷氧基、芳基、卤素或三氟甲基；所述的R为烷基；
所述的碱为碱金属的氢氧化物、醇化合物中的至少一种；
反应过程的溶剂为醇水混合液、DMSO、DMF中的至少一种。
芳香S和芳香C直接偶联的反应活性低，合成的难度大，产物的收率和纯度不理想。针对该行业性难题，本发明创新地采用式2化合物作为原料和催化剂，将其和芳香卤代烃进行反应，并基于反应过程的溶剂和碱的协同控制，可以有效改善底物转化率，显著改善产物的收率以及纯度。此外，本发明制备方法操作简单、反应条件温和，不需要额外添加金属催化剂和有机配体，避免使用具有恶臭味的硫酚类底物，产物简单易于分离、过程经济及环境友好。
本发明所述的芳香卤代烃为在芳香环(芳基)上带有卤素取代基的化合物。
本发明中，所述的芳基为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或者由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环稠合形成的稠环芳基。
本发明中，所述的五元杂环芳基为单杂原子或者多杂原子杂化的五环芳香环，所述的杂原子例如为O、N、S等。优选地，所述的五元杂环芳基可以是呋喃环、吡喃环、噻吩环、吡唑环、噻唑环中的至少一种。
本发明中，所述的六元杂环芳基为单杂原子或者多杂原子杂化的六环芳香环，所述的杂原子例如为O、N、S等。优选地，所述的六元杂环芳基可以是吡啶环、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃环中的至少一种。
本发明中，所述的稠环可以是苯环、五元杂环、六元杂环中的任意两个及以上的芳香环并合形成稠环结构。例如，可以是萘、菲、吲哚环、喹啉环、异喹啉环等。
另外，本发明所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、稠环芳基的芳香环上可以不带取代基(也即是芳香环上的C上均为H)。或者，所述的芳香环上允许带有取代基；所述的取代基为-NO2、-NH2、-CN、-COOH、-COOR、-CH2OH、-COR、烷基、C1～C10的烷氧基、芳基、卤素或三氟甲基中的至少一种。
作为优选，所述的芳香卤代烃为具有式1-A、式1-B、式1-C、式1-D结构式的化合物中的至少一种：
式1-A、式1-B、式1-C、式1-D中，所述的R5和X位于各自芳香环的任意位置；且所述的R5为-H、-NO2、-NH2、-CN、-COOH、-COOR(酯基)、-CH2OH、-COR(酰基)、烷基、C1～C10的烷氧基、芳基、卤素或三氟甲基；
所述的X为-Cl、-Br或-I；
所述的Y为O、S、NH或者-NR(-N-R,所述的R为烷基)。
本发明中，所述的烷基优选为C1～C10的直链或者直链烷基。
本发明中，所述的式2中，所述的-H、-NO2、-CN、-COOR、-COR、烷基、C1～C10的烷氧基、芳基、卤素或三氟甲基；所述的R为烷基。
进一步优选，所述的式2化合物为式2-A结构的化合物；
本发明首创性地采用式2化合物作为式1反应的底物和催化剂，在该创新基础上，进一步发现，对反应过程的溶剂和碱的联合控制下，可以产生协同作用，有助于进一步改善产物的收率和纯度。
作为优选，式2结构的化合物大于或等于理论摩尔量；优选为理论反应量的1～2倍；进一步优选为理论反应量的1.2～1.6倍。所述的理论反应量指将Ar-X中的X反应的摩尔量。例如，当所述的Ar-X中需要反应的卤素有m个，且式2结构的化合物的摩尔量为Ar-X摩尔量的(0.5～1)m倍；优选为(0.6～0.8)m倍。
本发明中，采用碱金属氢氧化物能够意外地协同改善产物的收率和纯度。
所述的碱的结构式为MORa；所述的M为碱金属元素，优选为Na或者K；所述的Ra为H或者C1～C6的烷基，优选为直链或者支链烷基。
作为优选，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的至少一种；进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
优选地，所述的碱的用量为式2化合物摩尔量的2～5倍；优选为2.5～3倍。
本发明研究发现，控制反应溶剂有助于进一步协同改善产物的收率和纯度。
优选地，反应溶剂为醇水混合液，其中的醇为能与水任意比混溶的醇，进一步优选为C1～C4的一元醇或者多元醇；更进一步优选为甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种；最优选为乙醇。
研究还发现，控制醇水混合液中的体积比，有助于进一步协同改善产物的收率和纯度。
优选地，所述的醇水混合液中，所述的醇和水的体积比为0.5～2.5:1；进一步优选为1～1.5:1。
本发明中，反应过程的温度大于或等于80℃；优选地，反应过程的温度为80～150℃。
本发明中，可以基于现有的加热手段进行加热，例如，可以采用常规的介质传导加热(例如，水介质传导(例如水浴)，油介质传导(油浴))，或者是微波传导手段进行加热。
本发明中，采用微波加热手段可以获得更好的反应效果，例如，可以在更少的时间内获得相似或者更优的产物收率和纯度。
本发明中，所述的反应时间可以基于TLC或者HPLC手段中控确定。例如，反应时间大于或等于芳香卤代烃原料转化率大于90％的时间。例如，当采用微波方式时，反应的时间优选为0.2～3h。当采用常规的介质传导加热方式时，反应的时间优选为8～24h。
本发明中，反应结束后，进行后处理，得到目标产物。
所述的后处理包括的步骤例如为：将反应液控制在碱性条件下，随后采用疏水溶剂萃取，对萃取的有机相进行干燥得到粗品，对获得的粗品选择性地进行纯化。所述的碱性条件至pH为8～12；优选为8～9。所述的疏水溶剂例如为低沸点的溶剂，例如二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的至少一种。所述的纯化手段例如为结晶或者色谱纯化。
本发明一种优选的制备方法，其步骤为：将芳香卤代烃(优选为式1-A、式1-B、式1-C或式1-D)、式2-A、碱金属氢氧化物、溶剂加入到反应器中，加热并搅拌，等待反应结束后，将反应液分离并纯化，得到2-芳硫基吡啶-N-氧化物。所述的式2-A与芳基卤代物的摩尔比为3∶4。所述的碱与芳基卤代物的摩尔比为2：1。所述的反应器采用加热盘加热或微波辅助加热的方式。所述的反应温度为80-100℃，时间为0.2-24h。
本发明中，以式1-A和式2-A为原料，本发明的反应式例如为：所述的C-S偶联反应通式如下：
本发明还包含利用所述的方法进一步制备相关衍生物的方法(例如，可优选采用以下的方案A、方案B或方案C)。
例如，方案A：本发明还提供了一种2-芳硫基吡啶化合物的制备方法，采用本发明所述的制备方法制得2-芳硫基吡啶-N-氧化物产物，随后将其进行还原反应，制得式4结构的2-芳硫基吡啶化合物；
本发明中，可以基于现有方式实现吡啶氮氧化物的还原。
优选地，所述的还原反应过程中采用的还原剂为Pd/C、PCl3中的至少一种。
优选地，所述的还原反应中，当还原剂为Pd/C时，还原剂的用量为2-芳硫基吡啶-N-氧化物摩尔量的1-20％，优选为理论摩尔量的5-10％；当还原剂为PCl3时，还原剂的用量不低于将2-芳硫基吡啶-N-氧化物中的吡啶氧完全反应的理论摩尔量，优选为理论摩尔量的5-10倍。
优选地，当还原剂为Pd/C时，还原反应过程的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；当还原剂为PCl3时，还原反应过程的溶剂为氯仿、二氯甲烷中的至少一种。
方案B：本发明还提供了一种2-芳硫砜基吡啶化合物的制备方法，采用本发明所述的方法制得2-芳硫基吡啶化合物，随后进行氧化反应，制得式5结构的2-芳硫砜基吡啶化合物；
本发明方案B中，可基于现有常规的氧化手段选择性地将硫氧化成砜基。
优选地，所述的氧化反应过程中采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
优选地，所述的氧化反应中，氧化剂的用量不低于将2-芳硫基吡啶化合物中的硫完全反应的理论摩尔量，优选为理论摩尔量的2-3倍。
优选地，氧化反应过程的溶剂为二氯甲烷，氯仿中的至少一种。
优选地，氧化反应过程的温度为20-40℃。
方案C：本发明还提供了一种2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物的制备方法，采用本发明所述的制备方法制得2-芳硫基吡啶-N-氧化物产物，随后将其进行氧化反应，制得式6结构的2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物；
本发明方案C中，可基于现有手段，将吡啶氮和硫氧化成相应的氧化物。
优选地，所述的氧化反应过程中采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
优选地，所述的氧化反应中，氧化剂的用量不低于将2-芳硫基吡啶-N-氧化物中的硫完全反应的理论摩尔量，优选为理论摩尔量的2-3倍。
优选地，氧化反应过程的溶剂为二氯甲烷，氯仿中的至少一种。
优选地，氧化反应过程的温度为20-40℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明中式2化合物既作为催化剂又作为硫源，加入芳香卤代烃、溶剂和碱，进一步基于溶剂和碱的协同控制，可以有效改善芳香卤代物与式2偶联反应，得到相应的2-芳硫基吡啶-N-氧化物，产率的纯度可达色谱纯，且产物的收率可高达99％，具有优异的制备效果。不仅如此，本发明中，可基于所述的合成方式，经简单的衍生化，即可获得2-芳硫基吡啶-N-氧化物或2-芳硫基吡啶衍生物。
2、本发明方法不需要额外添加金属和有机配体，可避免使用具有恶臭味的硫酚类底物，与文献报道的同类型反应相比，有效的改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求，尤其是底物适用范围广，在天然产物、药物及农药的制备方面具有广阔的应用前景。
3、本发明方法具有操作简单、底物适用范围广、产物简单易于分离、产率高、过程经济及环境友好等特点。
具体实施方式：
实施例1：2-(4-甲基苯硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将87.2mg(0.4mmol)对甲基碘苯，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，80℃下反应9小时。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(4-甲基苯硫基)吡啶-N-氧化物79.9mg，收率92％。
2-(4-甲基苯硫基)吡啶-N-氧化物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32–8.31(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.25–7.15(m,2H),6.51–6.44(m,1H),2.39(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.27,140.49,138.05,135.73,131.13,125.62,124.58,121.61,121.53,20.87.HRMS(ESI)m/z calcd for C12H12NOS+(M+H)+218.06341,found 218.06342.
实施例2：2-(苯硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将81.6mg(0.4mmol)碘苯，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0mlEtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，80℃下反应9小时。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(苯硫基)吡啶-N-氧化物79.7mg，收率98％。
2-(苯硫基)吡啶-N-氧化物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝4.7Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.52–7.41(m,3H),7.07–6.91(m,2H),6.55–6.43(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.18,138.37,136.12,130.44,130.29,128.55,125.78,122.06,120.69.HRMS(ESI)m/z calcd for C11H10NOS+(M+H)+204.04776,found 204.04768.
实施例3：2-(4-氯苯硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将95.4mg(0.4mmol)1-氯-4-碘苯，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，80℃下反应9小时。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(4-氯苯硫基)吡啶-N-氧化物85.6mg，收率90％。
2-(4-氯苯硫基)吡啶-N-氧化物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.10–6.97(m,2H),6.58–6.47(m,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ153.73,138.55,137.47,137.13,130.66,127.23,125.95,122.04,121.02.HRMS(APCI)m/z calcd for C11H8ClNOS+(M+H)+238.00879,found 238.00853.
实施例4：2-(2-异丙基苯硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将98.4mg(0.4mmol)1-碘-2-异丙基苯，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，80℃下反应9小时。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(2-异丙基苯硫基)吡啶-N-氧化物97.2mg，收率99％。
2-(2-异丙基苯硫基)吡啶-N-氧化物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38–8.30(m,1H),7.63–7.54(m,3H),7.42–7.33(m,1H),7.24–7.14(m,2H),6.34(dd,J＝6.8,3.2Hz,1H),3.37–3.25(m,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.87,151.75,138.26,137.22,131.59,127.83,127.32,126.25,125.76,121.61,121.58,30.59,23.58.HRMS(APCI)m/z calcd for C14H15NOS+(M+H)+246.09471,found 246.09444.
实施例5：2-(噻吩-2-硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将84.0mg(0.4mmol)2-碘噻吩，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，80℃下反应9小时。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(噻吩-2-硫基)吡啶-N-氧化物75.3mg，收率90％。
2-(噻吩-2-硫基)吡啶-N-氧化物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝6.3Hz,1H),7.63(dd,J＝5.4,1.1Hz,1H),7.36(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.19–7.14(m,1H),7.11–6.99(m,2H),6.62(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.80,138.31,138.19,133.59,128.89,126.08,125.91,121.99,121.15.HRMS(ESI)m/z calcd for C9H7NOS2 +(M+H)+210.00418,found 210.00410.
实施例6：2-(喹啉-8-硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将102.0mg(0.4mmol)8-碘喹啉，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，80℃下反应9小时。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(喹啉-8-硫基)吡啶-N-氧化物97.7mg，收率96％。
2-(喹啉-8-硫基)吡啶-N-氧化物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.53–8.41(m,2H),8.38(dd,J＝6.2,0.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,4.0Hz,1H),7.28–7.12(m,2H),6.60(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ152.26,151.54,147.88,138.14,136.32,136.25,135.23,131.22,128.82,126.49,125.94,122.50,122.25,121.99.HRMS(ESI)m/z calcd for C14H10N2OS+(M+H)+255.05866,found 255.05859.
实施例7：2-(苯并噻吩-4-硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将124.1mg(0.4mmol)4-碘二苯并[b，d]噻吩，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用加热盘加热方式搅拌反应，80℃下反应9小时。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(苯并噻吩-4-硫基)吡啶-N-氧化物100.7mg，收率99％。
2-(苯并噻吩-4-硫基)吡啶-N-氧化物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33–8.26(m,1H),8.20–8.14(m,1H),7.86–7.79(m,1H),7.76(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.05–6.98(m,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),6.36(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.52,146.99,139.52,138.76,137.14,135.79,134.91,127.62,126.11,125.98,124.94,123.82,123.12,122.18,122.13,121.98,121.18.HRMS(ESI)m/z calcd for C17H11NOS2 +(M+H)+310.035482,found 310.03497.
实施例8：2-(2-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将93.6mg(0.4mmol)1-碘-2-甲氧基苯，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用微波加热方式搅拌反应，110℃下反应20分钟。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(2-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物92.4mg，收率99％。
2-(2-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.28(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),7.10(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.47–6.41(m,1H),3.79(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.93,150.66,138.17,137.37,132.93,125.50,121.77,121.45,121.39,115.26,112.61,55.93.HRMS(ESI)m/z calcd forC12H12NO2S+(M+H)+234.05833,found 234.05856.
实施例9：2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将74.8mg(0.4mmol)1-溴-4-甲氧基苯，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用微波加热方式搅拌反应，130℃下反应20分钟。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物85.8mg，收率92％。
2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37–8.25(m,1H),7.56(dt,J＝8.8Hz,2.6Hz,2H),7.21–7.17(m,2H),7.12(dt,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),6.50–6.44(m,1H),3.83(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.01,152.70,138.04,137.50,125.60,121.56,121.45,118.22,116.07,55.43.HRMS(ESI)m/z calcd forC12H12NO2S+(M+H)+234.05833,found 234.05850.
实施例10：2-(4-氨基苯硫基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将68.8mg(0.4mmol)4-溴苯胺，94.8mg(0.3mmol)式2-A，32mg(0.8mmol)NaOH，2.0ml EtOH:H2O(v/v)＝1:1加入到10ml的Schlenk反应管中，采用微波加热方式搅拌反应，130℃下反应20分钟。反应停止后，冷却至室温，加入10ml水，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(4-氨基苯硫基)吡啶-N-氧化物86.4mg，收率99％。
2-(4-氨基苯硫基)吡啶-N-氧化物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(dd,J＝6.2,1.0Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.19–7.10(m,2H),6.74–6.65(m,2H),6.50(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.72(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ153.85,151.08,138.07,137.09,125.50,121.55,121.14,115.26,110.34.HRMS(ESI)m/z calcd for C11H10N2OS+(M+H)+219.05866,found 219.05840.
实施例11：2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶的合成
其反应式如下所示：
将233.3mg(1.0mmol)2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物与5ml氯仿加入到50ml的圆底烧瓶中，随后向混合液中滴加2ml三氯化磷，通过冷凝管回流4小时。反应停止后，冷却至室温，反应液用饱和NaHCO3溶液调至pH＝8-9，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶206.7mg，收率96％。
2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(ddd,J＝4.9,1.8,0.8Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.42(ddd,J＝8.1,7.5,1.9Hz,1H),7.01–6.92(m,3H),6.77(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.93,160.77,149.51,137.39,136.76,121.14,120.48,119.56,115.40,55.51.
实施例12：2-(4-甲氧基苯硫砜基)吡啶的合成
其反应式如下所示：
将65.2mg(0.3mmol)2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶与5ml干燥的二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，随后向混合液中加入172mg m-CPBA(1.0mmol)，通过磁力搅拌在环境温度下反应6小时。反应停止后，反应液用饱和NaHCO3溶液调至碱性，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(4-甲氧基苯硫砜基)吡啶65.6mg，收率89％。
2-(4-甲氧基苯硫砜基)吡啶：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(ddd,J＝4.7,1.6,0.8Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.06–7.95(m,2H),7.90(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48–7.38(m,1H),7.03–6.93(m,2H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.02,159.47,150.51,138.17,131.30,130.35,126.78,121.94,114.54,77.48,77.16,76.84,55.79.
实施例13：2-(4-甲氧基苯硫砜基)吡啶-N-氧化物的合成
其反应式如下所示：
将116.6mg(0.5mmol)2-(4-甲氧基苯硫基)吡啶-N-氧化物与5ml干燥的二氯甲烷加入到50ml的圆底烧瓶中，随后向混合液中加入259mg m-CPBA(1.5mmol)，通过磁力搅拌在环境温度下反应6小时。反应停止后，反应液用饱和NaHCO3溶液调至碱性，用二氯甲烷萃取(3×20ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏去溶剂，得到的反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(4∶1)]，得2-(4-甲氧基苯硫砜基)吡啶-N-氧化物124.6mg，收率94％。
2-(4-甲氧基苯硫砜基)吡啶-N-氧化物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝6.4Hz,1H),8.23(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.99–7.91(m,2H),7.74–7.65(m,1H),7.62–7.53(m,1H),7.17–7.09(m,2H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.98,146.93,141.06,132.24,130.87,128.41,127.25,125.67,114.12,55.90.HRMS(ESI)m/z calcd forC12H11NO4S+(M+H)+266.04816,found 266.04791.
实施例14
和实施例1相比，区别仅在于，按表1所示，变更相应的条件，具体为：
表1：
通过表1的结果可以看出，创新地采用式2-A作为底物和催化剂，进一步配合所述的溶剂以及碱种类的控制，有助于意外地产生协同，改善偶联反应制备效果。
Claims (31)
1.一种2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，将具有式1结构的芳香卤代烃、具有式2结构的化合物在碱下进行反应，制得式3结构的2-芳硫基吡啶-N-氧化物产物；
Ar-X
式1
所述的Ar为芳基；所述的X为卤素；
所述的芳基为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或者由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环稠合形成的稠环芳基；
所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、稠环芳基的芳香环上允许带有取代基；所述的取代基为-NH2、-CH2OH、烷基、C1～C10的烷氧基、卤素中的至少一种；
R1～R4独自为-H或甲基；
所述的碱为碱金属氢氧化物、醇化合物中的至少一种；
反应过程的溶剂为醇水混合液或DMF；所述的醇水混合液中，醇和水的体积比为0.5～2.5:1；
反应过程的温度大于或等于80℃。
2.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的芳香卤代烃为具有式1-A、式1-B、式1-C、式1-D结构式的化合物中的至少一种：
式1-A、式1-B、式1-C、式1-D中，所述的R5和X位于各自芳香环的任意位置；且所述的R5为-H、-NH2、-CH2OH、烷基、C1～C10的烷氧基或卤素；
所述的X为-Cl、-Br或-I；
所述的Y为O、S、NH或者-NR；所述的R为烷基。
3.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，式2结构的化合物大于或等于理论摩尔量。
4.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，式2结构的化合物为理论反应量的1～2倍。
5.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，式2结构的化合物为理论反应量的1.2～1.6倍。
6.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的至少一种。
7.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的碱的用量为式2化合物摩尔量的2～5倍。
8.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的碱的用量为式2化合物摩尔量的2.5～3倍。
9.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为醇水混合液，其中的醇为能与水任意比混溶的醇。
10.如权利要求9所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为醇水混合液，其中的醇为C1～C4的一元醇或者多元醇。
11.如权利要求10所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，反应溶剂为醇水混合液，其中的醇为甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种。
12.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的醇水混合液中，所述的醇和水的体积比为1～1.5:1。
13.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，反应过程的温度为80～150℃。
14.如权利要求1所述的2-芳硫基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，反应时间大于或等于芳香卤代烃原料转化率大于90％的时间。
15.一种2-芳硫基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，采用权利要求1～14任一项所述的制备方法制得2-芳硫基吡啶-N-氧化物产物，随后将其进行还原反应，制得式4结构的2-芳硫基吡啶化合物；
其中，Ar选取范围同式1，R1～R4选取范围同式2。
16.如权利要求15所述的2-芳硫基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应过程中采用的还原剂为Pd/C、PCl3中的至少一种。
17.如权利要求16所述的2-芳硫基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应中，当还原剂为Pd/C时，还原剂的用量为2-芳硫基吡啶-N-氧化物摩尔量的1-20％；当还原剂为PCl3时，还原剂的用量不低于将2-芳硫基吡啶-N-氧化物中的吡啶氧完全反应的理论摩尔量。
18.如权利要求17所述的2-芳硫基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，当还原剂为PCl3时，还原剂为理论摩尔量的5-10倍。
19.如权利要求17所述的2-芳硫基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，当还原剂为Pd/C时，还原反应过程的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；当还原剂为PCl3时，还原反应过程的溶剂为氯仿、二氯甲烷中的至少一种。
20.一种2-芳硫砜基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，采用权利要求15～19任一项所述的方法制得2-芳硫基吡啶化合物，随后进行氧化反应，制得式5结构的2-芳硫砜基吡啶化合物；
其中，R1～R4、Ar选取范围同式4。
21.如权利要求20所述的2-芳硫砜基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应过程中采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
22.如权利要求20所述的2-芳硫砜基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应中，氧化剂的用量不低于将2-芳硫基吡啶化合物中的硫完全反应的理论摩尔量。
23.如权利要求22所述的2-芳硫砜基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，氧化剂的用量为理论摩尔量的2-3倍。
24.如权利要求20所述的2-芳硫砜基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，氧化反应过程的溶剂为二氯甲烷，氯仿中的至少一种。
25.如权利要求20所述的2-芳硫砜基吡啶化合物的制备方法，其特征在于，氧化反应过程的温度为20-40℃。
26.一种2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，采用权利要求1～14任一项所述的制备方法制得2-芳硫基吡啶-N-氧化物产物，随后将其进行氧化反应，制得式6结构的2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物；
其中，Ar选取范围同式1，R1～R4选取范围同式2。
27.如权利要求26所述的2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应过程中采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
28.如权利要求26所述的2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应中，氧化剂的用量不低于将2-芳硫基吡啶-N-氧化物中的硫完全反应的理论摩尔量。
29.如权利要求28所述的2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，所述的氧化反应中，氧化剂的用量为理论摩尔量的2-3倍。
30.如权利要求26所述的2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，氧化反应过程的溶剂为二氯甲烷、氯仿中的至少一种。
31.如权利要求26所述的2-芳硫砜基吡啶-N-氧化物的制备方法，其特征在于，氧化反应过程的温度为20-40℃。
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