BR102012000721B1

BR102012000721B1 - Processo para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, um intermediário de etoricoxib , uso de um catalisador de paládio e uso de um ligante xantphos

Info

Publication number: BR102012000721B1
Application number: BR102012000721-5A
Authority: BR
Inventors: Andrea Castellin; Paolo Stabile
Original assignee: F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A.
Priority date: 2011-03-09
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2021-09-28
Also published as: BR102012000721A2; JP2012188414A; BR102012000721B8; JP6067228B2; ITMI20110647A1; MX2012000569A; EP2497767A1; ES2424250T3; US8664402B2; US20120232281A1; EP2497767B1; CN102731374B; CN102731374A; ITMI20110362A1

Abstract

PROCESSO MELHORADO PARA PREPARAR 1-(6-METILPIRIDIN-3-IL)-2-[4-(METILSULFONIL)FENIL] ETANONA, UM INTERMEDIÁRIO DE ETORICOXIB. A presente invenção refere-se a um processo para preparar 1-(6- metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, um intermediário da síntese de Etoricoxib. A síntese dos intermediários úteis para tal preparação também é descrita.

Description

Descrição Campo técnico da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a um processo para preparar1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, um intermediário da síntese de Etoricoxib, que é um ingrediente ativo farmacêutico inibidor de COX-2.Técnica Anterior1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil] etanona da fórmula (I)

tendo CAS RN 221615-75-4 é um intermediário importantepara a síntese de Etoricoxib, que é um ingrediente ativo farmacêutico pertencendo à classe de inibidores de COX-2 e esteve no mercado desde 2002 com o nome comercial Arcoxia.

[002] Exemplos de uso de tal composto para a síntese deinibidores de COX-2 são relatados em WO 99/55830, WO 99/15503 e por Davies, Lan W et al. em Journal of Organic Chemistry (2000), 65(25), 8415-8420.

[003] Vários métodos de síntese de um tal bloco de construçãoimportante são conhecidos além daqueles descritos nos documentos de patente acima, o método descrito em WO 2001/007410 por Lonza e Merck & Co parece ser o mais vantajoso a partir do ponto de vista econômico. Uma desvantagem de tal processo é que como a última etapa, ele inclui uma oxidação com peróxido de hidrogênio catalisada por tungstato de sódio. O pedido subsequente WO 2001/029004 por Zambon Group S.p.A. descreve um processo melhorado para conduzir tal oxidação que inclui a combinação de um oxidante (por exemplo, uma mistura de ácido peracético e peróxido de hidrogênio) na presença de um catalisador (tungstato de sódio) e de um ácido (por exemplo, ácido metanossulfônico).

Sumário da Invenção

[004] O problema tratado pela presente invenção, portanto, éfornecer um processo alternativo para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]etanona.

[005] Tal problema é resolvido por um processo para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona, como descrito nas reivindicações anexas, as definições das quais são uma parte integral da presente descrição.

[006] Outras características e vantagens do processo de acordocom a invenção resultarão da descrição seguinte das formas de realização preferidas desta, dadas por via de um exemplo não limitante. Breve Descrição das Figuras:

[007] A figura 1 mostra o esquema de síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona de acordo com os aspectos preferidos da presente invenção;

[008] A figura 2 mostra um espectro de 1H-RMN do produto dafórmula (I) obtido de acordo com o processo da presente invenção;

[009] A figura 3 mostra um espectro de 1H-RMN do produto dafórmula (VI) obtido de acordo com o processo da presente invenção. Descrição Detalhada da Invenção

[010] A presente invenção refere-se a um processo para preparar1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona da fórmula (I) ou um sal deste:

compreendendo a reação de 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II):

com a fenilmetilsulfona 4-substituída da fórmula (III):

em que X é selecionado do grupo consistindo em F, Br, Cl,I) OTs, OTf, OMs, ONf e O(C=O)NR2 onde R é um substituinte de alquila C1-C4 linear ou ramificado, selecionado de metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila ou terc-butila, ou é fenila ou benzila. TsO é o grupo de partida Tosilato, TfO é o grupo de partida Triflato, MsO é o grupo de partida Mesilato, NfO é o grupo de partida Nonaflato.

[011] No composto da fórmula (III), R é preferivelmente etila.

[012] De acordo com um aspecto preferido da invenção, oprocesso é realizado usando 4-bromofenilmetilsulfona.

[013] Também outros grupos de partida usados em ligações do tipo alfa-arilação podem ser usados para realizar tal processo na substituição de X e, portanto, deveriam ser considerados como uma parte integral da presente invenção.

[014] 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II) também podeestar presente em sua forma "enol" deste de 1-(6-metilpiridin-3- il)etenol da fórmula (II-bis):

[015] O processo de acordo com a presente invenção leva emconsideração a ligação entre os dois reagentes da fórmula (II) ou (II- bis) e (III) a ser realizada de acordo com as condições de reação ilustradas em seguida.

[016] A reação é conduzida em solvente orgânico tal comotolueno, xileno, álcoois ou em solventes etéreos tais como dioxano e THF, Me-THF, DMF, DMSO e N-metilpirrolidona (NMP), solventes etéreos sendo preferidos e NMP e DMF sendo ainda mais preferidos.

[017] Preferivelmente, a reação é conduzida em 6, 8 ou 10volumes de solvente, preferivelmente 6 volumes.

[018] A reação é conduzida na presença de uma base tal comoterc-butóxido de potássio ou carbonato de potássio ou fosfato de potássio, onde ela é preferivelmente conduzida na presença de fosfato de potássio.

[019] Um aspecto a ser observado refere-se ao grau de moagemda base. A moagem de fosfato de potássio através de um moinho úmido imediatamente antes que a reação ocorra promove reações mais rápidas e rendimentos mais altos do produto desejado.

[020] 1 a 3 equivalentes molares de base são usados, preferivelmente 3 equivalentes molares de base.

[021] O uso de 3 equivalentes de base é preferível para aumentar a velocidade da reação e promover uma conversão mais alta dos reagentes no produto de reação.

[022] O precursor catalítico usado para a reação é Pd(OAc)2,Pd(F6-acac)2 (bis(hexafluoro)acetilacetonato de paládio) ou Pd(acac)2, Pd2(dba)3,(PdalilCl)2, PdCl2, Pd(OAc)2 sendo preferidos.

[023] Quantidades de precursor catalítico são tipicamenteusadas, compreendidas entre cerca de 0,05 % e 2 % molar de catalisador referido como 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II), preferivelmente de 0,15 % a 0,5 % molar.

[024] O ligante usado para a reação é selecionado do grupocompreendendo PPh3, P(Cy)3, Xantphos, dppe, dppp, dppf, Josiphos, o Xantphos de fosfina quelante sendo preferido.

[025] Isto é preferivelmente usado em quantidades compreendidas entre cerca de 0,075 % e 1 % molar.

[026] Quantidades molares de ligante são tipicamente usadas de0,5 a 2 vezes a quantidade de precursor catalítico de paládio, preferivel-mente 2 vezes (que se iguala a 1 % molar de ligante quando o precursor catalítico de é 0,5 % molar, sempre referido o composto da fórmula (II)).

[027] Por exemplo, no caso de acetato de paládio (II), a razãomolar de ligante/metal mais favorável é 0,5, embora uma razão de 2 também possa ser usada.

[028] A reação é conduzida entre 60° C e 140° C, preferivelmenteentre 80° C e 120° C, mais preferivelmente de cerca de 85° C a cerca de 100° C.

[029] A reação é tipicamente conduzida durante 16 a 30 horas epreferivelmente durante cerca de 18 a 20 horas.

[030] A reação procede com boa seletividade visto que outrossubprodutos não foram encontrados, com a exceção de pequenas quantidades de fenilmetilsulfona resultante da proto-desbromação de 4-bromofenilmetilsulfona.

[031] De acordo com um outro aspecto preferido, a reação éconduzida em um meio anidro.

[032] O produto depois é isolado pelas técnicas de sínteseorgânica convencionais compreendendo extrações e cristalizações.

[033] De acordo com uma modalidade da presente invenção, ointermediário 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II):

útil para preparar o composto da invenção pode ser conve-nientemente preparado pela reação de hidratação de 5-etinil-2- metilpiridina da fórmula (IV):

[034] Tal reação de hidratação pode ser convenientementeconduzida em uma mistura de ácido sulfúrico e tolueno, respectivamente de 2:1 a 4:1, preferivelmente em uma mistura 4:1, respectivamente. A reação é conduzida a 50° C durante 16 horas, ou ela pode ser conduzida a 80° C durante 3 horas, ou a 70° C durante 2 horas. O produto é extraído da fase aquosa com acetato de etila e concentrado ao resíduo depois da anidrificação.

[035] O rendimento molar típico deste processo é mais alto doque 90 %.

[036] De acordo com uma modalidade da presente invenção, asíntese do intermediário 5-etinil-2-metilpiridina da fórmula (IV):

útil para preparar o composto da invenção pode ser conduzida por um processo compreendendo a reação do intermediário triflu- orometanossulfonato de 6-metilpiridin-3-ila da fórmula (V)

com 2-metil-3-butin-2-ol.

[037] A reação é conduzida na presença de acetato de paládio(11) e fosfina. Várias fosfinas também podem ser usadas, tais como PPh3, P(p-FPh)3, P(p-tol)3, dppe, dppf, P(p-tol)3 sendo preferida visto que ela fornece rendimentos mais altos. Uma mistura de NMP/Tolueno (1:1) ou Tolueno apenas pode ser convenientemente usada como solvente orgânico. A reação é conduzida na presença de bases tais como Piridina, DBU, Piperidina, HNiPr2, TEA, DABCO, DIPEA.

[038] Em um aspecto preferido desta, a reação é conduzida napresença de piperidina, visto que ela leva a rendimentos mais altos. A reação é tipicamente conduzida a 40° C durante 16 horas. O composto 2-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)but-3-in-2-ol é formado como umintermediário desta reação, opcionalmente fácil para isolar, da fórmula (IV-bis):

em que a função acetileno é ainda protegida na forma de aduto de acetona. Tal proteção é removida por um tratamento com soda em tolueno ao refluxo para formar o intermediário da fórmula (IV).

[039] O processo para preparar o intermediário da fórmula (II) partindo do intermediário da fórmula (V) também pode ser conduzido por one-pot, portanto sem isolar o composto da fórmula (IV).

[040] O processo para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil] etanona de acordo com a presente invenção exibe a vantagem de evitar o uso de catalisadores com base em tungstênio. Uma outra vantagem é que o processo da presente invenção usa intermediários da fórmula (II) e (III) disponíveis no mercado e anteriormente EINECS registrado (pelo menos quando X=Br). Além disso, o intermediário de sulfonato da fórmula (III) exibe o enxofre já no estado de oxidação necessário pelo produto final, que permite evitar a oxidação final, portanto, comparado aos processos da técnica anterior, ele permite evitar o uso de peróxido de hidrogênio e peróxidos orgânicos que são potencialmente substâncias perigosas explosivas. Além disso, tais reagentes oxidantes tipicamente dão origem ao subproduto de reação N-Óxido de piridina, como descrito em Journal of Organic Chemistry (2000), 65(25), 8415-8420.

[041] Finalmente, uma outra vantagem do processo de acordocom a presente invenção é que o caminho de síntese descrito éconvergente comparado à técnica anterior. O último envolve asequência de duas transformações químicas no núcleo estrutural do produto desejado. A partir do ponto de vista de aplicabilidade industrial, a convergência do processo permite isolar os efeitos de parâmetros de processo críticos da qualidade do produto final.

[042] Uma variação do processo de acordo com a presenteinvenção é que o composto da fórmula (II) pode ser reagido com sulfeto ou sulfóxido de fenilmetila 4-substituído (III-bis):

em que n é respectivamente 0 e 1 e X tem os mesmos sig-nificados acima para obter respectivamente o composto 1-(6- metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfanil)fenil]etanona da fórmula (VI):

ou o composto 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfinil)fe- nil]etanona da fórmula (VI-bis):

[043] As condições tais como solventes, precursor catalítico,ligantes, quantidades, etc., para conduzir esta reação são análogas àquelas já descritas acima partindo de fenilmetilsulfona 4-substituída da fórmula (III), também quanto aos aspectos preferidos.

[044] Estes compostos intermediários podem ser convenientementeconvertidos em 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil] etanona da fórmula (I) ou em um sal deste por oxidação do grupo sulfeto ou sulfóxido em grupo sulfona. Tal oxidação já foi descrita na técnica anterior, por exemplo em J.O.C. 2000, 65, 8415-8420 ou em WO 2001/029004 ou em WO 2001/007410 de Lonza e Merck & Co. O exame deste documento mencionado por último mostra que o processo da presente invenção é particularmente vantajoso visto que, o intermediário obtido da fórmula (VI) sendo igual, o processo da presente invenção é muito mais econômico de átomo visto que não é necessário adicionar e depois remover o grupo ciano. Isto leva a não ter que conduzir qualquer reação de cianação, não ter que manejar quantidades industriais de cianetos e impedir o descarte de resíduo rico em cianetos. Além disso, várias etapas de síntese são evitadas visto que apenas duas são necessárias. Portanto, mesmo usando o processo da presente invenção em que um anisol 4-substituído ou um fenilmetilsulfóxido 4-substituído é usado e tendo então que oxidar o produto da fórmula (VI) ou (VI-bis) no produto da fórmula (I), o processo é em qualquer caso muito vantajoso comparado aos métodos da técnica anterior.

[045] No melhor caso do processo da presente invenção em quefenilmetilsulfona 4-substituída da fórmula (III) é usada, o composto da fórmula (I) é obtido com uma única etapa de síntese, impedindo assim pelo menos três etapas de síntese comparado aos processos conhecidos e impedindo o uso e descarte de cianetos. O processo da presente invenção, portanto, é muito vantajoso a partir do ponto de vista econômico.PARTE EXPERIMENTALExemplo 1 - Síntese do intermediário trifluorometanossulfonato de 6- metilpiridin-3-ila da fórmula (V) - exemplar da invençãoEsquema de síntese

[046] 10,0 g de 5-hidróxi-2-metilpiridina (91,7 mmols), 11,0 mL depiridina e 100 mL de diclorometano foram carregados em um frasco de 250 mL provido com agitador mecânico, termômetro e termostato. 18,5 mL de anidrido trifluorometanossulfônico (110,0 mmols) foram adicionados às gotas a tal solução, mantendo a temperatura em 0° C. Depois de agitar durante 1,5 horas, 2 mL de MeOH e solução aquosa saturada com NaHCO3 foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois anidrificada em MgSO4. A solução foi concentrada ao resíduo sob vácuo e o resíduo foi purificado em coluna cromatográfica usando n- Hexano:AcOEt de 9:1 a 4:1 como eluente. 20 g de trifluorometanossulfonato de 6-metilpiridin-3-ila foram obtidos, para um rendimento molar igual a 90,1 % como óleo incolor.1H RMN (CDCl3) d 2,61 (s, 3H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H).Exemplo 2 - Síntese do intermediário 5-etinil-2-metilpiridina da fórmula(IV) - exemplar da invençãoEsquema de síntese

[047] 176 mg (0,58 mmol) de P(p-tol)3 e 65,0 mg de Pd(OAc)2 (0,29mmol) e 5 mL de trifluorometanossulfonato de 6-metilpiridin-3-ila da fórmula (V) (29,0 mmols) foram carregados em um reator anidrificado fornecido com âncora magnética. Depois de desgaseificar por ciclos de argônio e vácuo, uma solução de piperidina desgaseificada (11,0 mL, 117,4 mmols) em NMP/Tolueno (1:1, 40 mL) foi adicionada.

[048] 4,2 ml de 2-metil-3-butin-2-ol (43 mmols) foram depoisadicionados com uma seringa e a mistura foi agitada a 40° C durante a noite. Depois de extinguir até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com solução aquosa saturada com NaHCO3 (80 mL), depois ela foi extraída com Et2O (3x30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), anidrificados em MgSO4 e concentrados sob vácuo em pressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em tolueno anidro (100 ml), depois 11,0 g de NaOH finamente triturado (256 mmols) foram adicionados. A solução foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, depois ela foi filtrada e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (3x20 mL) e finalmente anidrificada em MgSO4. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo, depois o produto bruto foi purificado por sublimação, produzindo assim 2,1 g de produto para um rendimento molar igual a 63 % como um sólido branco.1H RMN (CDCl3) d 2,55 (s, 3H), 3,15 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,9, 2,13 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3.0 Hz, 1H). Exemplo 3 - Síntese do intermediário 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II) - exemplar da invenção

[049] 1,0 g de 5-etinil-2-metilpiridina (8,5 mmols) foi carregadoem um frasco fornecido com âncora magnética e foi dissolvido em 10 mL de uma mistura de tolueno/ácido sulfúrico a 1:4 (0,29 mmol). A solução resultante foi aquecida até 50° C durante a noite, depois de extinguir até a temperatura ambiente, a solução foi basificada pela adição de NaHCO3, depois ela foi extraída com AcOEt (3x20 mL) e finalmente, anidrificada em MgSO4 anidro. A fase orgânica foi depois concentrada sob vácuo produzindo 1,06 g de produto, igual a um rendimento molar de 91 % como um óleo amarelo.Exemplo 4 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fe-nil]etanona da fórmula (I) - exemplar da invenção

[050] Um tubo de reação Schlenk anidrificado antecipadamenteprovido com âncora magnética foi carregado com tetrafluoborato de tri- terc-butil-fosfônio (5,4 mg; 18,5 μmols), Pd(OAc)2 (2,1 mg; 9,2 μmols), 4-bromofenilmetilsulfona (130,4 mg; 0,55 mmol), 1-(6-metilpiridin-3- il)etanona da fórmula (II) (50 mg; 0,37 mmol) e foi fechado com um septo. O vaso foi desgaseificado por 3 ciclos de argônio, depois 2 ml de tolueno anidro foram adicionados com uma seringa. T-BuOK (165,7 mg; 1,48 mmol) foi adicionado em porções e a solução foi aquecida até 80° C durante 16 horas. A mistura foi diluída com uma solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com AcOEt (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada com NaHCO3 (20 mL), anidrificadas em MgSO4 econcentradas em um vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante usando AcOEt/ciclo-hexano como eluente em um gradiente de 5:5 a 10:0. 32,1 mg de produto foram obtidos, para um rendimento molar de 30 % como um sólido cristalino branco.1H RMN(CDCl3): 2,64 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,2, 1H) (Vide a figura 2).Exemplo 5 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona da fórmula (I) - exemplar da invenção.Esquema de síntese

Exemplo 6 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fe-nil]etanona da fórmula (I) - exemplar da invenção.Esquema de síntese

[051] Pd(F6 - acac)2 (10,4 mg, 0,02 mmol, 0,5 % em mol) eXantphos (23,2 mg, 0,04 mmol, 1 % em mol) são introduzidos em um frasco flambado provido com solução de resfriamento. 4- bromofenilmetilsulfona da fórmula (III, X=Br) (1,17 g, 5 mmols), acetilpicolina da fórmula (II) (541 mg, 4 mmols) e K3PO4 (2,55 g, 12,0 mmols, 3 eq) são adicionados a este. Uma vez que a atmosfera de argônio foi estabilizada com ciclos de vácuo-argônio, NMP anidro e desgaseificado (15 ml) é adicionado com uma seringa. A mistura é mantida sob agitação em atmosfera de argônio durante 18h a 100° C. O ensaio cromatográfico gasoso mostra um rendimento de 94 %.

[052] A mistura de reação é diluída com uma solução de 10 % decloreto de amônio em água (15 ml) e extraída com diclorometano (2 x 10 ml). As fases orgânicas combinadas são filtradas em dicalite, lavada com salmoura (10 ml) e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto de reação resultante é recristalizado a partir de 10 ml de acetona para obter 974 mg de produto da fórmula (I) para um rendimento molar de produto isolado igual a 84 %.Exemplo 7 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfanil)fe-nil]etanona da fórmula (VI) - variante exemplar da invenção.

[053] A reação é conduzida como descrito no Exemplo 6 masusando 4-Bromotioanisol no lugar de 4-bromofenil-metil sulfona. O ensaio cromatográfico gasoso mostra um rendimento em produto da fórmula (VI) igual a 94 %.

[054] O espectro de H-RMN do produto isolado é anexado naFig.3.Exemplo 8 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona da fórmula (I) -Variação exemplar da invenção

[055] 100 g de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfanil)fe-nil]etanona da fórmula (VI) (1,0 equiv.), 150 mL de ácido acético gelado (1,5 vol) e 30 mL de ácido metanossulfônico (1,2 equiv, 0,3 vol - 96,11 g/mol; 1,481 g/ml) são introduzidos em um frasco de 3000 ml provido com termômetro de temperatura alta, solução de resfriamento e funil de gotejamento.

[056] A mistura de reação é extinta a 5 a 10° C.

[057] 120 mL de peróxido de hidrogênio 30 % p/p (3 equiv, 1,20vol; 34,02 g/mol: 1,13 g/ml) são adicionados sob agitação a 5 a 10° C. A mistura de reação é agitada a 20 a 25° C durante pelo menos 6horas. No final da reação, ela é extinta a 0 a 5° C e uma soluçãoconsistindo em 300 g de tiossulfato de sódio (3 peso) e água (10 vol) é adicionada em porções.

[058] Aproximadamente 180 a 260 ml de uma solução aquosa de30 % de hidróxido de sódio são adicionados até atingir um pH de cerca de 5,5 a 6,5.

[059] Ela é agitada a 20 a 25° C durante 2 h e a suspensão éfiltrada. O sólido é lavado com 2 x 400 mL de água, depois o sólido é seco a 40° C em um vácuo durante pelo menos 12 h. 105,7 g de produto são obtidos, para um rendimento molar de 94 % de pureza de HPLC, igual a 97,5 % (A %).Exemplo 9 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fe-nil]etanona da fórmula (I) - exemplar da invençãoEsquema de síntese

[060] Pd(acac)2 (6,1 mg, 0,02 mmol, 0,5 % em mol) e Xantphos(23,2 mg, 0,04 mmol, 1 % em mol) são introduzidos em um frasco flambado provido com solução de resfriamento. 4-bromofenilmetilsulfona da fórmula (III, X=Br) (1,17 g, 5 mmols), acetilpicolina da fórmula (II) (541 mg, 4 mmols) e K3PO4 (2,55 g, 12,0 mmols, 3 eq) são adicionados a este. Uma vez que a atmosfera de argônio foi estabilizada com ciclos de vácuo-argônio, NMP anidro e desgaseificado (15 ml) é adicionado com uma seringa. A mistura depois é mantida agitada sob agitação em uma atmosfera de argônio durante 18 h a 100° C. A conversão é quantitativa. A mistura de reação é diluída com uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL) e extraída com AcOEt (4x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada com NaHCO3 (30 mL), anidrificadas em MgSO4 e concentradas em um vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando AcOEt/ciclo-hexano como eluente em um gradiente de 5:5 a 10:0. 1,05 g de produto foi obtido para um rendimento molar de 91 % como um sólido cristalino branco.Exemplo 10 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fe- nil]etanona da fórmula (I) - exemplar da invenção de acordo com uma modalidade particularmente preferida.Esquema de síntese

[061] 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II) (50 g, 1 equiv, 0,370 mol), 4-bromofenil-metil sulfona da fórmula (III; X=Br) (87 g, 1 equiv, 0,370 mol), fosfato de potássio (235,6 g, 3 equiv, 1,110 mol), Pd(acac)2 (169 mg, 0,15 equiv. % em mol.), Xantphos (482 mg, 0,225 equiv. % em mol.) e N,N'-dimetilformamida (300 ml) foram introduzidos em um frasco de 2000 ml a 20 a 25° C e sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de ter realizado três ciclos de vácuo e nitrogênio, a mistura de reação foi aquecida até 85° C e agitada em tal temperatura sob uma atmosfera de nitrogênio durante 20 h. A mistura de reação foi depois extinta a 50° C e diluída com água (800 ml). A mistura resultante foi agitada durante 15 min a 50° C, depois a fase aquosa inferior foi separada por sifonamento. O resíduo foi diluído com água (600 ml), extinto a 0 a 5° C e agitado em tal temperatura durante 2 h. A mistura resultante foi filtrada e o sólido foi lavado com água (4 x 200 ml) e seco a 65° C durante 10 h, produzindo 95,3 g de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4- (metilsulfonil)fenil]etanona (rendimento molar = 89 %).

[062] Deve ser observado que neste caso, a reação procede emuma maneira quase similar usando a mesma quantidade de ligante em termos de equivalentes molares em relação ao catalisador de Paládio, isto é, 0,15 % equivalente molar em relação ao substrato da fórmula (II).Exemplo 11 - Síntese de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fe-nil]etanona da fórmula (I) - exemplar da invenção de acordo com uma outra modalidade muito particularmente preferida.Esquema de síntese

[063] 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona 1 (50 g, 370 mmols), 1-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno 2 (87 g, 370 mmols), fosfato de potássio(235,6 g, 3 equiv, 1,11 mol), acetato de paládio(II) (125 mg, 0,15 % em mol, 557 μmols), Xantphos (161 mg, 0,075 % em mol, 278 μmols) e N,N'-dimetilformamida (300 ml, 6 vol) foram introduzidos na ordem em um frasco de 2000 ml provido com agitação mecânica, termômetro e solução de resfriamento, a 25° C e sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 25° C e submetida a três ciclos de vácuo e nitrogênio, depois ela foi aquecida a 85° C e agitada em tal temperatura durante 27 h. A mistura de reação foi depois extinta a 45° C e a agitação foi parada, promovendo a separação de uma fase aquosa que foi removida por sifonamento por sucção com o auxílio de vácuo. A mistura superior resultante foi diluída com água (600 ml, 12 vol) e foi extinta a 3° C. Depois de 2 h de agitação em tal temperatura, a suspensão resultante foi filtrada e o produto foi lavado com água (4 x 200 ml, 4 x 4 vol) e seco a 60° C a vácuo, produzindo a 1-(6- metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona bruta da fórmula (I) (89,1 g, 83,2 %) como um sólido amarelo.

[064] A 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona brutada fórmula (I) (80 g) assim obtida foi dissolvida em uma mistura de diclorometano (560 ml, 7 vol) e HCl 0,5 M (384 ml, 4,8 vol). A fase orgânica separada foi repetidamente extraída com HCl 0,5 M (2 x 192 ml, 2 x 2,4 vol e 96 ml, 1,2 vol). As fases aquosas combinadas foram neutralizadas pela adição de NaOH a 15 % (91 ml, pH 6,8) e a mistura aquosa resultante foi extinta a 15° C e agitada em tal temperatura durante 2 h. A suspensão resultante foi filtrada e o produto foi lavado com água (4 x 320 ml, 4 x 4 vol) e seco a 65° C a vácuo, produzindo o composto da fórmula (I) purificado (71,7 g; 89,6 %) como um sólido amarelo-palha.

[065] A 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona purificada da fórmula (I) (70 g) obtida como descrito acima foi dissolvida a 120° C em N,N'-dimetilformamida (84 ml, 1,2 vol). A solução resultante foi extinta a 25° C. A cristalização do produto é observada durante a extinção. A suspensão resultante foi agitada a 25° C durante 2 h, depois ela foi filtrada e o produto foi lavado com acetona (2 x 56 ml, 2 x 0,8 vol) e seca a 50° C a vácuo, produzindo 1-(6-metilpiridin-3-il)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]etanona da fórmula (I) (61,6 g; 88,0 %) como um sólido branco.

Claims

1. Processo para preparar 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4- (metilsulfonil)fenil]etanona da fórmula (I) ou um sal deste:

caracterizado pelo fato de que compreende:a reação de 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II):

com o sulfeto de fenilmetila 4-substituído ou sulfóxido ou sulfona da fórmula (III-bis):

em que n é um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e X é selecionado do grupo consistindo em F, Br, Cl, I, OTs, OTf, OMs, ONf e O(C=O)NR2 , onde Ré metila.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (III-bis) tem n igual a 2, isto é, tem a fórmula (III):

em que X tem os mesmos significados como definido na reivindicação 1.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é bromo.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em solvente orgânico selecionado do grupo compreendendo tolueno, xileno, álcoois, solventes etéreos tais como dioxano e THF, Me-THF, DMF, DMSO e NMP ou ele é THF ou NMP ou DMF.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida na presença de uma base selecionada de terc-butóxido de potássio e fosfato de potássio.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que 1 a 3 equivalentes molares de base são usados, ou 3 equivalentes molares de base são usados.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida na presença de um pre- cursor catalítico selecionado de Pd(OAc)2, Pd(F6-acac)2 e Pd(acac)2 ou ele é Pd(OAc)2.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que uma quantidade de 0,05 % a 2 % molar de catalisador em relação ao substrato da fórmula (II) é usada na reação.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que uma quantidade de 0,15 % a 0,5 % molar de catalisador em relação ao substrato da fórmula (II) é usada na reação.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida na presença de um agente de ligação usado para reação, selecionado do grupo compreendendo PPh3, P(Cy)3, Josiphos, Xantphos, dppe, dppp, dppf ou ele é Xan- tphos.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que quantidades molares de ligante de 0,5 a 2 vezes a quantidade molar de precursor catalítico de Paládio são usadas.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que quantidades molares de ligante de cerca de 0,5 vez a quantidade molar de precursor catalítico de acetato de paládio são usadas.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida entre 60° C e 140° C, ou entre 80° C e 120° C.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida entre 85° C e 100° C.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida durante 16 e 30 horas.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida durante 18 e 20 horas.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em um meio anidro.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que 1-(6-metilpiridin-3-il)etanona da fórmula (II):

é obtido por conversão do intermediário 5-etinil-2- metilpiridina da fórmula (IV):

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o intermediário 5-etinil-2-metilpiridina da fórmula (IV):

é obtido por conversão do intermediário trifluorometanossulfonato de 6-metilpiridin-3-ila da fórmula (V):

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a etapa a é conduzida em DMF na presença de fosfato de potássio como uma base, acetato de paládio(II) como um precursor catalítico e Xantphos como um ligante.

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de purificação do composto 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil] etanona da fórmula (I) ou um sal deste:

22. Uso de um catalisador de paládio caracterizado pelo fato de ser para preparar 1-(6- metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona da fórmula (I) ou um sal deste.

23. Uso do ligante Xantphos caracterizado pelo fato de ser para preparar 1-(6-metilpiridin- 3-il)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etanona da fórmula (I) ou um sal deste.