BR112012004562A2 - processo para preparar 1-fenilpirazóis e composto - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR 1-FENILPIRAZÓIS E COMPOSTO A presente invenção refere-se a um processo para o preparo de 1-fenilpirazóis de fórmula I em que cada R1 é independentemente selecionado a partir de cloro, flúor, alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi; n é 1, 2 ou 3; cada R2 é independentemente selecionado a partir de ciano, nitro, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio e alcoxicarbonila; m é 0, 1 ou 2; A é alquila, arila ou aril-alquila-C1-C4, em que A porta, opcionalmente, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, que compreende reagir um haleto de fenila de fórmula (lI) com um derivado de pirazol de fórmula (IlI) em que X é cloro, iodo ou bromo; e R1, n, R2, m e A são, cada um, conforme definido acima, na presença de uma base e um sistema catalítico que compreende um ligante e um composto metálico selecionado a partir de compostos de paládio, compostos de ferro e compostos de cobre.

Description

"PROCESSO PARA PREPARAR 1-FENILPIRAZÓIS E COMPOSTO"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para preparação de 1-fenilpirazóis. Em particular, a invenção se refere a um processo para 5 preparação de 1-fenilpirazóis por acoplamento C-N de um haleto de fenila e um composto de pirazol.

Os 1-fenilpirazóis são de grande interesse especialmente como farmacóforos de pesticidas e farmacêuticos, e como precursores de tais ingredientes ativos. A piraclostrobina é um representante proeminente de um derivado de N-fenilpirazol pesticida.

O método mais importante para preparação desta classe de heterociclos envolve a condensação dupla de 1,3-dicetonas com fenil hidr.azina ou seus derivados. Este método tem um amplo escopo não apenas por conta da pronta disponibilidade de 1,3-dicetonas, mas também pelo fato de uma carbonila do material de partida de dicetona poder ser substituída por um grupo acetal, hemiacetal, clorovinila, di-haletos, etc.

Apesar de sua versatilidade, o método conhecido pode exigir condições de reação incompatíveis com muitos grupos funcionais. Além disso, os compostos de 1-fenilpirazol com determinados padrões de substituição podem não estar ou apenas com dificuldades estar acessíveis por metodologias existentes. Assim, existente uma necessidade contínua por um processo para preparação de 1-fenilpirazóis mediante acoplamento de moléculas funcionalizadas maiores.

O acoplamento cruzado catalisado por metais de transição de nucleófilos de nitrogênio com eletrófilos de carbono emergiu como uma poderosa ferramenta em química orgânica sintética. Os eletrófilos comuns incluem haletos de arila e vinila, triflatos e sultanatos. Sendo que os nucleófilos utilizados compreendem aminas primárias e secundárias, amônia, anilinas, amidas e carbamatos. Os acoplamentos C-N de heterociclos de nitrogênio aromáticos, tais como pirazóis também foram investigados.

5 C. Tironi, R. Fruttero e A. Garrone in Farmaco 1990, 45 (4), p. 473 a 478 descrevem a reação de 3-acetilaminopirazol com bromonitrobenzenos na presença de carbonato de potássio, óxido de cobre(I) e piridina, para obter 3- acetilamino-1-(nitrofenil)-pirazol.

K. H. Park et ai. in Kor. Chem. Soe. 16(9), p. 799 a 801 (1995) 1o descrevem a reação de 5-hidroxi-3-trifluorometilpirazol com 3,4- dicloronitrobenzeno na presença de carbonato de potássio em dimetilformamida. O 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-5-hidroxi-3-trifluorometil-pirazol foi obtido como o produto de reação principal.

O documento WO 99/62885 faz referência a um método sintético onde um pirazol 3,5-dissubstituído é reagido com nitrobenzeno substituído na posição 4 com um grupo de saída tal como um halogênio na presença de uma base.

Estas referências da técnica anterior descrevem o uso de eletrófilos de arila onde um grupo de saída de halogênio é ativado por um grupo nitro.

Era um objetivo da presente invenção fornecer um processo para preparação de 1-fenilpirazóis a partir de haletos de fenila onde o anel de fenila é substituído por substituintes diferentes de um grupo nitro. O processo deveria ser adicionalmente realizável de modo não dispendioso e com base em conversões seletivas.

O objetivo é alcançado pelo processo descrito em detalhe abaixo.

A presente invenção fornece um processo para preparação de 1- fenilpirazóis da fórmula geral (1)

(1) em que cada R 1 é independentemente selecionado a partir de cloro, flúor, alquila C1-C4, haloalquila C 1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; n é igual a 1, 2 ou 3; 5 cada R2 é independentemente selecionado a partir de ciano, nitro, halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C 4, haloalcóxi C1-C4, alquiltio C1-C4 e alcoxicarbonila C1-C4; m é igual a O, 1 ou 2; A é alquila C1-C12, arila ou aril-alquila-C1-C 4, onde A opcionalmente porta 1, 2, 3 ou 4 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C 1-C4, alcóxi C 1-C 4, haloalcóxi 5

OH OR / / -N\ -N\

H H em que R4 é H, alquila C1-C4, haloalquila CrC4, alcóxi CrC 4, haloalcóxi C 1-C 4, arila, arilóxi, aril-alcóxi-C1-C4, onde os grupos arila nos três últimos radicais opcionalmente portam 1, 2, 3 ou 4 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi CrC4 e haloalcóxi CrC4, e R5 é alquila C 1-C 4, haloalquila C 1-C 4 ou aril-alquila-C 1-C 4, onde o grupo arila no último radical opcionalmente porta 1, 2, 3 ou 4 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4; sendo que compreende a seguinte etapa (i) reagir um haleto de fenila da fórmula (11) com um derivado de 5 pirazol da fórmula (Ili) (li) (111) em que X é cloro, iodo ou bromo; e R1 , n, R2 , me A são cada um conforme definido acima; na presença de uma base e um sistema catalítico que 1o compreende um ligante e um composto de metal selecionado a partir de compostos de paládio, compostos de ferro ou compostos de cobre.

No contexto da presente invenção, os termos utilizados genericamente conforme definido como segue: O prefixo Cx-Cy denota o número de átomos de carbono possíveis no caso particular.

O termo "halogênio" denota em cada caso flúor, bromo, cloro ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.

O termo "alquila C1-C4 11 denota um radical alquila linear ou ramificado que compreende de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, 1-metiletila (isopropila), butila, 1-metil-propila (sec-butila), 2- metilpropila (isobutila) ou 1, 1-dimetiletil (terc-butila). O termo "alquila C1-C 12" denota um radical alquila linear ou ramificado que compreende de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos são, assim como os radicais especificados para alquila C 1-C 4 , pentila, hexila, heptila,

octila, 2-etilhexila, nonila, decila, undecila, dodecila, 2-propilheptila, 3-butiloctila e isômeros posicionais disso.

O termo "cicloalquila" denota grupos hidrocarbonetos monocíclicos saturados que têm de 3 a 6 (cicloalquila C 3-C 6 ), 3 a 8 (cicloalquila 5 C 3-Ca) ou 3 a 10 (cicloalquila C3-C10) membros de anel de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila; O termo "haloalquila CrC 4 ", conforme utilizado no presente documento e nas unidades haloalquila de haloalcóxi C 1-C 4 , descreve grupos alquila de cadeia normal ou ramificados que têm de 1 a 4 átomos de carbono, onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos foram substituídos por átomos de halogênio. Exemplos disso são clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1- cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2- fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, 3,3,3-trifluoroprop-1-ila, 1, 1, 1- trifluoroprop-2-ila, 3,3,3-tricloroprop-1-ila, heptafluoroiso-propila, 1-clorobutila, 2-clorobutila, 3-clorobutila, 4-clorobutila, 1-fluorobutila, 2-fluoro-butila, 3- fluorobutila, 4-fluorobutila e similares.

O termo "alcóxi C1-C/ denota grupos alquila saturados de cadeia normal ou ramificados que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, que são ligados por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula. Exemplos de alcóxi C1-C 4 são metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi (isopropóxi), n-butóxi, 1-metilpropóxi (sec-butóxi), 2-metilpropóxi (isobutóxi) e 1, 1-dimetiletóxi (terc- butóxi). O termo "haloalcóxi C1-C 4 " descreve grupos haloalquila saturados de cadeia normal ou ramificados que compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, que são ligados por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula. Exemplos disso são clorometóxi, bromometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 1-cloroetóxi, 1-bromoetóxi, 1- 5 fluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2- fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 1, 1,2,2-tetrafluoroetóxi, 1-cloro-1,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoro-etóxi, 3,3,3- trifluoroprop-1-óxi, 1, 1, 1-trifluoroprop-2-óxi, 3,3,3-tricloroprop-1-óxi, 1- clorobutóxi, 2-clorobutóxi, 3-clorobutóxi, 4-clorobutóxi, 1-fluorobutóxi, 2- fluorobutóxi, 3-fluorobutóxi, 4-fluorobutóxi e similares.

O termo "alcoxicarbonila C1-C/ denota radicais alcóxi que têm de 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por meio de um grupo carbonila ao restante da molécula. Exemplos disso são metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.

O termo "arila" denota radicais aromáticos carbocíclicos que têm de 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos disso compreendem fenila, naftila, fluorenila, azulenila, antracenila e fenantrenila. A arila é preferivelmente fenila ou naftila, e especialmente fenila.

O termo "hetarila" denota radicais aromáticos que têm de 1 a 4 heteroátomos que são selecionados a partir de O, N e S. Exemplos disso são radicais hetarila com 5 e 6 membros que têm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N, tais como pirrolila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetra-zolila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidila e triazinila.

O termo "aril-alquila-C 1-C 4" denota radicais arila que são ligados por meio de um grupo alquila C1-C4 ao restante da molécula. Exemplos disso são benzila, 2-feniletila (fenetila) e similares.

O termo "aril-alcóxi-C 1-C 4" denota radicais aril-alquila-C1-C4 conforme definido acima que são ligados por meio de um átomo de oxigênio ao restante da molécula. Exemplos disso são benzilóxi, fluorenilmetóxi e similares.

O termo "alquiltio CrC4 "(alquilsulfanila C1-C4: C1-C4-alquil-S-)" 5 denota radicais alquila saturados de cadeia normal ou ramificados que têm de 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por meio de um átomo de enxofre ao restante da molécula. Exemplos para alquiltio C1-C 4 incluem metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio e 1, 1-dimetiletiltio.

As observações feitas abaixo com respeito às realizações preferidas do processo, de acordo com a invenção, especialmente com respeito aos significados preferidos das variáveis dos reagentes e produtos diferentes e das condições de reação do processo, se aplicam tanto isoladamente ou, mais particularmente, em qualquer combinação concebível uma com a outra.

Nos compostos das fórmulas (1), (la), (li), (IV), (V) e (VI) n é preferivelmente O, 1 ou 2 e especialmente preferivelmente O ou 1. Quando n é igual a 1, R1 está preferivelmente na para ou meta posição ao ponto de fixação da porção de pirazol ou para a posição 1 do radical X em um composto li.

Nos compostos das fórmulas (1), (la), (li), (IV), (V) e (VI), R1 é preferivelmente cloro, flúor, alquila CrC2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2 ou haloalcóxi C1-C 2. R1 é mais preferivelmente cloro, flúor, alquila C1-C2 ou haloalquila C1-C 2 e ainda mais preferivelmente cloro, metila ou halometila.

Especificamente, R1 é 4-CI, 3-CI, 4-metila, 3-metila, 2-metila, 4-metóxi, 3- metóxi, 3-clorometila, 4-clorometila, 4-trifluorometila, 3-trifluorometila, 3- clorometóxi, 4-clorometóxi, 4-trifluorometóxi, 3-trifluorometóxi, 3,4-Cl2, 2,4-Clz, 3,4-dimetila, 2,4-dimetila, 3,4-dimetóxi ou 2,4-dimetóxi. As declarações de posição se referem à posição 1 através da qual o radical fenila que deriva do composto da fórmula (li) é ligado ao anel de pirazol ou à posição 1 do radical X no haleto de fenila li.

Nos compostos das fórmulas (1), (la), (Ili), (Ilia), (IV), (V) e (VI) m é preferivelmente O ou 1 e, especialmente, preferivelmente O.

5 Nos compostos das fórmulas (1), (la), (Ili), (Ilia), (IV), (V) e (VI) R2 é preferivelmente halogênio, alquila C1-C2, haloalquila CrC2, alcóxi C1-C2, haloalcóxi C1-C 2, ou alcoxicarbonila C1-C 2. R2 é mais preferivelmente cloro, flúor, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 ou alcoxicarbonila C1-C2 e ainda mais preferivelmente cloro, flúor, metila, halometila ou metoxicarbonila.

Nos compostos das fórmulas (1) e (Ili) A é preferivelmente alquila C1-C 8a que opcionalmente porta 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alcóxi C1-C 4, haloalcóxi C1-C 2, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc e um grupo Rd, ou aril-CrC 2-alquila que opcionalmente porta 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de nitro, halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalcóxi C1-C2, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc e um grupo Rd. A é mais preferivelmente benzila que porta 1 ou 2 substituintes que são selecionados a partir de nitro, halogênio, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc e um grupo Rd e ainda mais preferivelmente benzila que porta na posição orto nitro, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc ou group Rd.

Nos compostos das fórmulas (1), (Ili), (V) e (VI) R4 é preferivelmente H, alquila CrC2, haloalquila C1-C2, alcóxi C1-C2, haloalcóxi Cr C2, arila, aril-C 1-C2-alcóxi, onde os grupos arila nos dois últimos radicais opcionalmente portam 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4. R4 é mais preferivelmente alcóxi C1-C2, haloalcóxi C1-C 2 ou benzilóxi, onde o grupo fenila do último radical opcionalmente porta 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, alquila CrC 2, haloalquila C1-C 2 e alcóxi

C 1-C 2. R4 é ainda mais preferivelmente metóxi, halometóxi ou benzilóxi.

Nos compostos das fórmulas (1), (Ili) e (VI) R5 é preferivelmente alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 ou aril-C1-C2-alquila, onde o grupo arila no último radical opcionalmente porta 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados 5 a partir de halogênio, alquila C1-C4, haloalquila C 1-C 4, alcóxi C 1-C4 e haloalcóxi C 1-C 4. R5 é mais preferivelmente alquila C 1-C 2 ou haloalquila C 1-C 2 e ainda mais preferivelmente metila ou halometila.

Nos compostos da fórmula (li) X é preferivelmente iodo ou bromo e mais preferivelmente bromo.

Nos compostos das fórmulas (la), (llla), (IV), (V) e (VI) p é preferivelmente O, 1 ou 2 e especialmente preferivelmente O ou 1. Quando p é igual a 1, R3 está preferivelmente na posição para ou meta para o ponto de fixação da ponte de metileno.

Nos compostos das fórmulas (la), (llla), (IV), (V) e (VI) R3 é preferivelmente halogênio, alquila C1-C2, haloalquila CrC2, alcóxi C1-C 2 ou haloalcóxi C 1-C 2. R3 é mais preferivelmente cloro, flúor, alquila C 1-C 2 ou haloalquila C1-C 2 e ainda mais preferivelmente cloro, flúor, metila ou halometila.

Exemplos de compostos da fórmula li são os compostos da fórmula lla c1-0-x (lia) em que X tem o significado geral ou preferido dado acima.

Exemplos de compostos da fórmula Ili são os compostos da fórmula llla (llla)

em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C 4 e haloalcóxi C1-C4; p é igual O, 1, 2 ou 3; 5 Y é nitro, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc ou um grupo R2 , m, Rª, Rb, Rc e Rd são cada um conforme definido acima.

As conversões da invenção descritas doravante no presente documento são realizadas em vasos de reação costumeiros para tais reações, sendo que a reação é configurável de uma maneira contínua, semicontínua ou por batelada. Em geral, as reações particulares serão realizadas sob pressão atmosférica. As reações podem, entretanto, também ser realizadas sob pressão reduzida ou elevada.

A conversão na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção para preparação de 1-fenilpirazóis substituídos 1 é uma reação de acoplamento cruzado que leva à formação de uma ligação C-N. A reação é efetuada ao colocar em contato os compostos de partida, ou seja, um haleto de fenila li e um derivado de pirazol Ili, e também uma base e um sistema catalítico, preferivelmente em um solvente, sob condições de reação adequadas.

Em geral, a etapa (i) é realizada sob controle de temperatura. A reação é tipicamente efetuada em um vaso de reação fechado ou não fechado com aparelho de aquecimento e agitação.

Os reagentes podem, a princípio, entrar em contato um com o outro em qualquer sequência desejada. Por exemplo, o haleto de fenila li, se apropriado, dissolvido em um solvente ou em forma dispersa, pode ser inicialmente carregado e misturado por adição com o derivado de pirazol Ili ou, de modo oposto, o derivado de pirazol Ili, se apropriado, dissolvido em um solvente ou em forma dispersa, pode ser inicialmente carregado e misturado por adição com o haleto de fenila li. De modo alternativo, os dois reagentes podem também ser adicionados simultaneamente ao vaso de reação. O sistema catalítico e a base podem, independentemente um do outro, ser adicionados antes ou após a adição de um dentre os reagentes ou outro junto 5 com u dentre os reagentes, seja em um solvente ou em massa. Como uma alternativa à sua adição junta, os dois componentes do sistema catalítico, o ligante e o composto de metal, podem ser adicionados separadamente ao vaso de reação. Ambos podem, independentemente um do outro, ser adicionados antes ou após a adição de um dentre os reagentes ou outro junto com um 1o dentre os reagentes.

Verificou-se que é apropriado inicialmente carregar o vaso de reação com o haleto de fenila li, o derivado de pirazol Ili, a base e o composto de metal e um ou mais ligantes juntos. Após trocar a atmosfera para nitrogênio ou argônio, o solvente é adicionado.

Os solventes adequados dependem no caso individual da seleção dos reagentes particulares e condições de reação. Verificou-se geralmente ser vantajoso utilizar um solvente orgânico aprótico para a reação dos compostos (li) com os compostos (Ili). Os solventes orgânicos apróticos úteis do presente documento incluem, por exemplo, éteres C3-C 6 alifáticos, tais como 1,2- dimetoxietano (DME), éter dimetílico de dietileno glicol (diglima), éter dietílico, éter dipropílico, éter metil isobutílico, éter terc-butil metílico e éter terc-butil etílico, hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexano, heptano e octano, e também éter de petróleo, hidrocarbonetos cicloalifáticos, tais como ciclopentano e ciclohexano, éteres C3-C 6 alicíclicos, tais como tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano, 2-metiltetrahidrofurano, 3-metiltetrahidrofurano e 1,4- dioxano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, os xilenos e mesitileno, cetonas de cadeia curta, tais como acetona, etil metil cetona e isobutil metil cetona, amidas tais como dimetilformamida (DMF),

dimetilacetamida e N-metilpirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetila (DMSO), acetonitrila, ou misturas destes solventes um com o outro. Se o sistema catalítico inclui um composto de cobre e em particular um composto de cobre(I), o solvente para a conversão na etapa (i) é 5 preferivelmente selecionado a partir de éteres C3-C 6 alifáticos, éteres C3-C5 alicíclicos, hidrocarbonetos aromáticos e misturas disso, e mais preferivelmente a partir de DME, diglima, THF, 1,4-dioxano, tolueno e misturas disso. Neste contexto, tolueno, 1,4-dioxano e DME são solventes particularmente preferidos para a conversão na etapa (i). 1o Se o sistema catalítico inclui um composto de ferro e em particular um composto de ferro (Ili), o solvente para a conversão na etapa (i) é preferivelmente selecionado a partir de éteres C3-C5 alifáticos, éteres C3-C5 alicíclicos, hidrocarbonetos aromáticos, amidas, DMSO e misturas disso, e mais preferivelmente from 1,4-dioxano, THF, tolueno, NMP, DMF, DMSO e misturas disso. Neste contexto, DMF, DMSO, 1,4-dioxano e misturas disso são solventes particularmente preferidos para a conversão na etapa (i).

Se o sistema catalítico inclui um composto de paládio o solvente para a conversão na etapa (i) é preferivelmente selecionado a partir de éteres C3-C 6 alifáticos, éteres C3-C 6 alicíclicos, hidrocarbonetos aromáticos, amidas, DMSO e misturas disso, e mais preferivelmente a partir de éter dietílico, THF, tolueno, NMP, DMF, DMSO e misturas disso. Neste contexto, o tolueno é o solvente particularmente preferido para a conversão na etapa (i).

A quantidade total do solvente utilizado na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção está tipicamnete na faixa de 200 a 5.000 g e preferivelmente na faixa de 300 a 4.000 g, com base em 1 mal do derivado de pirazol 111.

A preferência é dada à utilização de solventes que são essencialmente anidros, ou seja, tem um teor de água menor do que 1.000 ppm e especialmente não mais do que 100 ppm.

Em uma realização preferida da invenção, na etapa (i), o haleto de fenila da fórmula li é utilizado em uma quantidade de O, 1 a 1,5 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 1,2 mol, ainda mais preferivelmente de 0,7 a 0,9 mole 5 especialmente de 0,75 a 0,85 mol, com base em cada caso em 1 mol do derivado de pirazol da fórmula Ili. Os derivados de pirazol da fórmula (Ili) podem ser preparados por processos costumeiros. No caso de a variável A ser um grupo benzila opcionalmente substituído, os mesmos podem ser obtidos, por exemplo, pela eterificação do 3-hidroxipirazol correspondente que pode carrear um grupo de proteção N temporária tal como acetila, com o brometo de benzila correspondente na presença de uma base, conforme descrito, por exemplo, no documento WO 96/01256 e WO 99/06373. Os 3-hidroxipirazóis adequados podem, por sua vez, ser preparados, por exemplo, mediante a reação de hidrazina seja com o éster de ácido propiólico correspondente, conforme descrito, por exemplo, em EP 0680954A2, ou com o (E)-metil-3-metoxiacrilato correspondente, conforme descrito, por exemplo, em G. A. Erler, W. Holzer, Molbank 2006, M464. Os haletos de fenila da fórmula (li) estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos padrões bem conhecidos na técnica.

Para a conversão na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção preferivelmente aqueles derivados de pirazol da fórmula (Ili) são empregados que correspondem à fórmula (llla) (llla) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4 e haloalcóxi C1-C4, p é O, 1, 2 ou 3, Y é halogênio, nitro, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc ou 5 um grupo Rd, e R2 , m, Rª, Rb, Rc e Rd são cada um conforme definido no presente documento antes.

De acordo com uma realização preferida da invenção na etapa (i), aqueles 3-benziloxipirazóis Ilia são empregados em que Y representa um bromo, nitro ou um grupo Rc e as variáveis R2 , R3 , m e p têm os significados mencionados no presente documento conforme preferido.

De acordo com uma realização particularmente preferida da invenção na etapa (i) aqueles 3-benziloxipirazóis Ilia são empregados em que Y representa nitro ou um grupo Rc, especificamente nitro, e as variáveis m e p ambas são O.

Suspeita-se que o mecanismo da reação na etapa (i) corresponde ao mecanismo proposto para reações de acoplamento cruzado de metal de transição semelhantes. Consequentemente, a primeira etapa de um ciclo catalítico envolve a adição oxidativa do composto de metal do sistema catalítico para ligação fenila-halogênio do composto (li) para formar um íon de metal intermediário para o qual na próxima etapa um derivado nucleófilo do composto (Ili) é transferido. A etapa subsequente é uma eliminação redutiva que rende o produto acoplado (1) e regenera a espécie de composto de metal ativo. De modo alternativo, pelo menos se um sistema catalítico incluindo um composto de cobre é utilizado, o mecanismo de reação pode envolver um ciclo catalítico semelhante em que, entretanto, o estado de oxidação de cobre não muda.

Como uma possibilidade adicional na primeira etapa do ciclo catalítico, o composto de cobre do sistema catalítico pode primeiro interagir com o nucleófilo derivado do composto (Ili) em lugar do haleto de fenila li.

Os sistemas catalíticos adequados para a reação de um composto li com um composto Ili na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção são preferivelmente selecionados a partir de 5 a) catalisadores de paládio em que o paládio tem um estado de oxidação de O ou 2, b) catalisadores de ferro em que o ferro tem um estado de oxidação 2 ou 3, e c) catalisadores de cobre em que o cobre tem um estado de oxidação O, 1 ou 2.

O sistema catalítico do processo da invenção pode ser empregado na forma de um complexo de metal pré-formado que compreende o composto de metal e um ou mais ligantes. De modo alternativo, o sistema catalítico é formado in situ na mistura de reação mediante a combinação de um composto de metal, no presente documento também designado pré- catalisador, com um ou mais ligantes adequados para formar um complexo de metal cataliticamente ativo na mistura de reação.

Os pré-catalisadores adequados são selecionados a partir de complexos de metal neutros, óxidos e sais de paládio, ferro ou cobre. Sais de paládio(ll) úteis para este fim são, por exemplo, bis[dibenzilidenoacetona]paládio(O), tris[dibenzilidenoacetona]dipaládio(O), cloreto de paládio(ll), cloreto de bis(acetonitrila)paládio(ll) e acetato de paládio(ll), dos quais bis[dibenzilidenoacetona]paládio(O), tris[dibenzilidenoacetona]dipaládio(O) são preferidos. Os pré-catalisadores de ferro(lll) úteis são cloreto de ferro (Ili), acetilacetonato de ferro(lll) e óxido de ferro(lll). Os pré-catalisadores de cobre(I) úteis são cloreto de cobre(I), brometo de cobre(I), iodeto de cobre(I), tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) e óxido de cobre(I).

Os ligantes adequados do sistema catalítico para a conversão na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção são, por exemplo, fosfinas mono- ou bidentadas das fórmulas VII e VIII mostradas abaixo (VIII) em que R6 a R12 são cada um independentemente alquila C1-Ca, 5 cicloalquila Cs-Ca, adamantila, aril-C1-C2-alquila, ferrocenila ou arila que é opcionalmente substituída por alquila C1-C 4, alcóxi C1-C 4, flúor ou cloro, e T é ferrocenodiila ou uma linear alcanodiila C2-C 5 que é opcionalmente substituída por alquila C1-Ca ou cicloalquila C3 -C 6 e é opcionalmente parte de um ou dois anéis mono- ou bicíclicos que são não substituídos ou substituídos.

Mais particularmente, T no composto da fórmula VIII é alquileno C2-C 4, alquilenoferrocenila CO-C 1, 1, 1'-bifenil-2,2'-diila ou 1, 1'-binaftil-2,2'-diila, onde os quatro últimos grupos podem opcionalmente ser substituídos por alquila C1-Ca ou alcóxi C1-C4, e onde o alquileno CrC4 pode adicionalmente ter um ou mais substituintes selecionados a partir de cicloalquila C3-C 7 , arila e benzila. Nesta conexão, 1 a 4 átomos de carbono do alquileno C2-C4 podem ser parte de um anel de cicloalquila C3-C 7 . A arila neste documento é naftila ou opcionalmente fenila substituída. A arila é preferivelmente fenila ou tolila, mais preferivelmente fenila. A alquilenoferrocenila CO-C 1 é especialmente ferrocenodiila, onde cada um dentre os átomos de fósforo é ligado a uma porção de ciclopentadieno diferente do ferroceno, ou metileno-ferrocenila, onde um dentre os átomos de fósforo é ligado por meio do grupo metileno a um ciclopentadieno, o segundo átomo de fósforo é ligado ao mesmo ciclopentadieno, e o grupo metileno pode opcionalmente ter 1 ou 2 substituintes adicionais selecionados a partir de alquila C1-C4.

Os ligantes do complexo monodentado da fórmula VII preferidos no presente documento são aqueles em que R6 , R7 e R são cada um fenila opcionalmente substituída, por exemplo, trifenilfosfina (TPP), e aqueles em que R6 , R7 e R8 são cada um alquila C 1-C 6 , cicloalquila C 5-C 8 , adamantila, ou bifenila opcionalmente substituída, por exemplo, di-1-adamantil-n-butilfosfina, 5 tri-terc-butilfosfina (TtBP), metildi-terc-butilfosfina, triciclo-hexilfosfina, 2- (diciclohexilfosfino )bifenila e 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1, 1'-bifenila (X-Phos). Além disso, é também possível utilizar fosfitos, por exemplo, fosfito de tris(2,4-di-terc-butilfenil) (consulte A. Zapf et ai., Chem. Eur. J. 2000, 6, 1830).

Os ligantes de complexo bidentado da fórmula VI 11 preferidos no presente documento são aqueles que correspondem à fórmula IX: R1o R12 "'~/ Rs /p R13 p R14 'R11 (IX) em que de R9 a R12 são cada um conforme definido acima e são preferivelmente cada um independentemente fenila que opcionalmente porta de um a três substituintes selecionados a partir de metila, metóxi, flúor e cloro.

R13 e R14 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C 1-Ca ou cicloalquila C3-C 6 , ou R13 e R14 formam, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, um anel com 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído por alquila C 1-C 6 . R13 e R14 são preferivelmente cada um independentemente selecionado a partir de metila, etila, 1-metiletila, n-butila, 1- metilpropila, 2-metilpropila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.

Exemplos de compostos preferidos da fórmula (IX) são 1,3- bis(difenilfosfinil)-2-metilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2-dimetilpropano, 1,3- bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-etilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2-dietilpropano,

1,3-bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-propilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-etil-2- propilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2-dipropilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)- 2-metil-2-butilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-etil-2-butilpropano, 1,3- bis(difenilfosfinil)-2-propil-2-butilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2- s dibutilpropano, 1,3-bis(di-fenilfosfinil)-2-metil-2-ciclopropilpropano, 1,3- bis(difenilfosfinil)-2-metil-2-ciclobutilpropano, 1,3-bis(difenilfosfinil)-2-metil-2- ciclopentilpropano, 1, 3-bis( difenilfosfinil)-2-metil-2-ciclohexilpropano, mais preferivelmente 1,3-bis(difenilfosfinil)-2,2-dimetilpropano e 1,3- bis(difenilfosfinil)-2-etil-2-butilpropano.

Os ligantes preferidos do sistema catalítico para a conversão na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção são os ligantes bidentados da fórmula X (X) em que V e W são independentemente selecionados a partir de nitrogênio, que opcionalmente podem estar ligados a um átomo de hidrogênio, oxigênio e enxofre, onde o nitrogênio é incorporado como parte de uma amina, uma imina ou um heterociclo que contém nitrogênio, onde o oxigênio é incorporado como um substituinte oxo, como parte de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi ou um heterociclo que contém oxigênio e onde o enxofre é incorporado como parte de um grupo tiocetona, um grupo tiol (-SH), um grupo alquiltio ou um heterociclo que contém enxofre; T' está ou ausente ou é uma ponte de metandiila (-CH2-) ou uma metendiila (=CH-);

R15 e R16 , independentemente um do outro, ou estão ausentes ou são selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-Ca, alquenila C2-Ca ou arila, onde os últimos três radicais podem opcionalmente carrear 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4 e haloalquila Cr 5 C4; ou se V e/ou W são nitrogênio, o respectivo radical R15 e/ou R16 ligado a isto pode ser hidróxi ou alcóxi C 1-C4; R17 e R18 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, alquila C 1-C 6, alcóxi C1-C 6, alquenila C2-Ca ou arila, onde os últimos quatro radicais podem opcionalmente carrear 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C4 e haloalquila C1-C4; ou um ou mais pares de porções selecionadas a partir de T', R15 , R16 , R17 , e R18 junto com os átomos aos quais as mesmas são ligadas, formam um anel carbocíclico saturado, insaturado ou aromático com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heterocíclico saturado, insaturado ou aromático com 3, 4, 5, 6 ou 7 membros que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, Se N como membros de anel, onde o anel carbocíclico ou heterocíclico pode opcionalmente carrear 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-C 4 e haloalquila C1-C4; e é uma ligação simples ou dupla.

Os ligantes preferidos da fórmula X são selecionados a partir de 1,2-dióis, tais como etan-1,2-diol, 1,2-diaminas, tais como 1,2-diaminoetano, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, 1,2-diaminociclohexano, por exemplo, trans-1,2- diaminociclohexano, N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano, por exemplo, trans- N,N'-dimetil-1,2-diaminociclohexano da fórmula XI (consulte abaixo), 1,2- aminoálcoois, tais como N-metil-2-aminoetanol, 1,2- e 1,3-dicetonas, tais como acetilacetona, hidroxiliminas, tais como os compostos das fórmulas XII e XIII abaixo, ácidos carboxílicos cíclicos que tem geralmente 5, 6, 7 ou 8 membros de anel, em que o ciclo contém, além de átomos de carbono, um ou dois heteroátomo(s) selecionados independentemente a partir de S, O e N como membros de anel, e em que um heteroátomo de anel é adjacente ao átomo de carbono de anel que carreia o grupo carboxila tais como L-prolina e o ácido 5 tiofeno-2-carboxílico, compostos heteroaromáticos policíclicos, tais como 1, 10- fenantrolina, compostos heteroaromáticos, em que dois anéis heteroaromáticos monocíclicos são ligados por meio de uma ligação simples tais como 2,2'- bipiridina, e diiminas, tais como N,N'-bis(2,6-diisopropilfenil)etandiimina, e em que 2,2'-Bipiridina e 1, 10-fenantrolina podem ser não substituídas ou substituídas, no caso da 1, 10-fenantrolina preferivelmente nas posições 4 e/ou 7, com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados a partir de alquila C1-C4, cicloalquila C3-C 7 , fenila, fenóxi e feniltio, onde o anel de fenila nos últimos 3 radicais mencionados podem carrear 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, haloalquila C1-C4 e alcóxi C1-C 4.

H3 CHN

Q - NHCH 3 - HO-N

M - N-OH cc/OH OH

N (XII) (XIII) (XI) Além do mais, os sistemas catalíticos adequados para a conversão na etapa (i) do processo, de acordo com a invenção são também aqueles que compreendem pelo menos um carbeno N-heterocíclico, conhecidos como ligantes NHC. Estes são, mais particularmente, ligantes de complexo reativo, que são descritos, por exemplo, em G. A. Grasa et ai., Organometallics 2002, 21, 2866. Os ligantes NHC podem ser obtidos in situa partir de sais de imidazólio, por exemplo, cloreto de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)- 4,5-H2-imidazólio, com bases, e ser convertidos para catalisadores adequados na presença de compostos de metal tais como compostos de paládio(O), especialmente aqueles do tipo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) ou bis-

(dibenzilidenoacetona)paládio(O), ou sais de paládio, cobre e ferro tais como acetato de paládio(ll), triflato de cobre(ll) e cloreto de ferro(ll). Entretanto, é também possível preparar sais de complexo NHC de compostos de metal, por exemplo, dicloreto de (1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3- 5 cloropiridil)-paládio(ll), de antemão e isolá-los, e depois utilizá-los como catalisadores pré-formados nos acoplamentos cruzados da invenção (consulte S. P. Nolan, Org. Lett. 2005, 7, 1829 e M. G. Organ, Chem. Eur. J. 2006, 12, 4749).

Para as reações da invenção, os ligantes NHC utilizados são preferivelmente compostos de imidazol-2-ilideno estericamente impedidos, especialmente aqueles da fórmula XIV que portam os substituintes R19 e R2 º volumosos nas posições 1 e 3 do anel imidazol. Preferivelmente, R19 e R2º neste documento são cada um independentemente arila ou hetarila, cada um dos quais é não substituído ou porta 1, 2, 3 ou 4 substituintes, onde os substituintes são preferivelmente selecionados a partir de alquila C1-Ca e cicloalquila C -C . Os substituintes R19 e R20 particularmente preferidos são os 3 7 radicais fenila que portam, nas posições 2 e 6, preferivelmente os radicais alquila C1-C 6 ramificados.

R19--N /'-.. N- R2o (XIV) \d Os ditos sistemas catalíticos da invenção que compreendem um ligante NHC, em particular aqueles com base em um composto de paládio, podem também portar pelo menos um coligante. Tais coligantes são, por exemplo, selecionados a partir de hetarila com pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, especialmente piridila, que é não substituída ou porta 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C 1-C 6 e alcóxi C1- Ca. Um exemplo específico de tal coligante é 3-cloropiridila.

Se o sistema catalítico compreende um composto de paládio, então um ou mais ligantes do sistema catalítico para a conversão na etapa (i) são preferivelmente selecionados a partir das fosfinas monodentadas da fórmula VII, as fosfinas bidentadas da formula VIII e os ligantes NHC da 5 fórmula XIV, e particularmente preferivelmente daqueles mencionados no presente documento como preferido. Neste contexto, os ligantes ainda mais preferidos são metil di-terc-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina e X-Phos.

Se o sistema catalítico compreende um composto de ferro, então um ou mais ligantes do sistema catalítico para a conversão na etapa (i) são tipicamente selecionados a partir de ligantes bidentados, que são preferencialmente ligantes da fórmula X, em particular àqueles mencionados neste como preferenciais. Nesse contexto preferência é dada também a ligantes selecionados a partir de 1,2-diaminas, 1,3-dicetonas e ácidos carboxílicos cíclicos que têm frequentemente 5, 6, 7 ou 8 membros de anel, em que o ciclo contém além de átomos de carbono um ou dois heteroátomo selecionados independentemente de S, O e N como membros do anel, e em que um heteroátomo de anel é adjacente ao átomo de carbono de anel que carreia o grupo carboxila, em particular àqueles dentre os ligantes que são da fórmula X, tal como especificamente N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, acetilacetona e L-prolina.

Se o sistema catalítico compreender um composto de cobre, então um ou mais ligantes do sistema catalítico para a conversão na etapa (i) são tipicamente selecionados a partir de ligantes bidentados, que são preferencialmente ligantes da fórmula X, em particular àqueles mencionados neste como sendo preferenciais. Nesse contexto preferência é dada também a ligantes selecionados a partir de 1,2-diaminas, hidroxiliminas e ácidos carboxílicos cíclicos que tem frequentemente 5, 6, 7 ou 8 membros de anel, em que o ciclo contém além de átomos de carbono um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de S, O e N as membros do anel, e em que um heteroátomo de anel é adjacente ao átomo de carbono de anel que carreia o grupo carboxila, em particular àqueles dentre esses ligantes que são da fórmula X. Mais preferência é dada a 1,2-diaminas da fórmula X. Exemplos de 5 ligantes adequados com respeito a isso são L-prolina, ácido tiofeno-2- carboxílico e os compostos das fórmulas XI, XI 1 e XIII e em particular o composto da fórmula XI.

De acordo com uma realização preferencial da invenção do sistema catalítico do processo da invenção compreende um composto de cobre e um ou mais, em particular um, ligante selecionado a partir de ligantes da fórmula X, em particular àqueles que são mencionadas neste como sendo preferencialmente usados em combinação com um composto de cobre.

De acordo com outra realização preferencial da invenção um ou mais ligantes, em particular um ligante, e o composto de metal, em particular um composto de cobre, como pré-catalisador é carregado separadamente ao vaso de reação e o sistema catalítico usado no processo da invenção é formado consequentemente. Preferencialmente, a razão molar do composto de metal para ligante está na faixa de 1:2 para 1:20, mais preferencialmente na faixa de 1:5 para 1: 15 e especificamente de 1 :8 para 1: 11 . Por exemplo, pode ser particularmente vantajoso usar de 8 a 1O equivalentes molares do complexo ligante, com base em um equivalente do composto de metal.

O composto de metal do sistema catalítico é usado no processo de acordo com a invenção preferencialmente em uma quantidade de 0.1 a 15.0 % em mol, preferencialmente de 1.0 a 1O.O % em mol, e especialmente de 3.0 a 7.0 % em mol, com base na quantidade do derivado de pirazol 111 usado.

A temperatura de reação da etapa (i) é determinada por diversos fatores, por exemplo, a reatividade dos reagentes usados e o tipo do sistema catalítico selecionado, e pode ser determinado pela pessoa versada na técnica no caso individual, por exemplo, por simples testes preliminares. No geral, a conversão na etapa (i) do processo de acordo com a invenção é executado em uma temperatura na faixa de O a 250ºC, preferencialmente na faixa de 20 a 200ºC, mais preferencialmente na faixa de 50 a 150ºC e especificamente na 5 faixa de 70 a 120ºC. Dependendo do solvente usado, a temperatura de reação e se o vaso de reação possui um respiro, uma pressão de geralmente 1 a 6 bar e preferencialmente de 1 a 4 bar é estabelecida durante a reação.

A escolha da base a ser empregada para a conversão na etapa (i) do processo da invenção depende de diversos fatores, tal como a reatividade dos reagentes usados e o tipo do sistema catalítico selecionado, e pode ser determinado pela pessoa versada na técnica no caso individual, por exemplo por simples testes preliminares. No geral a base é selecionados a partir de bases conhecidas comumente como sendo úteis para reações similares, tal como fosfatos de metal tri-álcali, por exemplo, fosfato de trisódio e fosfato de tripotássio, alcalonatos de metal álcali, por exemplo, isopropilato de potássio e terc-butilato de sódio, e de carbonatos de metal álcali, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de rubídio. Nesse contexto as bases preferenciais são fosfato de tripotássio, terc-butilato de sódio, carbonato de rubídio e carbonato de potássio.

No processo de acordo com a invenção a base é preferencialmente usada em uma quantidade de O, 1 a 5 moles, mais preferencialmente de O, 1 a 3 moles, até mais preferencialmente de 0,2 a 2 moles e especificamente de 0,3 a 1,7 moles, com base em cada caso em 1 mol do derivado de pirazol da fórmula (Ili).

De acordo com uma realização preferencial da invenção, na etapa (i), o haleto de fenila da fórmula li é usado em uma quantidade de 0,7 a 0,9 mol e a base é usada em uma quantidade de 0,2 a 2 moles, com base em cada caso em 1 mol do derivado de pirazol da fórmula Ili, e, adicionalmente, o complexo ligante é usado em uma quantidade de 8 a 11 mol com base em 1 mol do composto de metal.

De acordo com uma realização particularmente preferencial da invenção, na etapa (i), o haleto de fenila da fórmula li é usado em uma 5 quantidade de 0,75 a 0,85 mol e a base é usada em uma quantidade de 0,3 a1 ,7 mol, com base em cada caso em 1 moldo derivado de pirazol da fórmula Ili, e, adicionalmente, o complexo ligante é usado em uma quantidade de 8 a 1O mol com base em 1 mol do composto de metal.

A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar um composto da fórmula (IV): (IV) em que R1 , n, R2 , m, R3 e p são cada um conforme definidos neste anteriormente, compreendendo (i) fornecer um 1-fenilpirazol da fórmula (la) pela reação de um haleto de fenila da fórmula (li) com um 3-benziloxipirazol Ilia, em que Y é nitro, de acordo com o processo descrito acima, e adicionalmente, (la)

(ii) converter o 1-fenilpirazol da fórmula la para uma N- fenilhidroxilamina IV.

A conversão no 1-fenilpirazol da fórmula IV pode ser realizada mediante hidrogenação que pode ser executada de acordo com métodos 5 conhecidos para hidrogenar compostos nitro aromáticos, por exemplo, por meio de redução eletroquímica, por meio de redução com metais, tal como poeira de zinco ou amálgamas, ou, preferencialmente, por meio de hidrogenação catalítica conforme descrito por exemplo no documento WO 96/22967 e no WO 99/12911.

No caso de um processo de hidrogenação catalítica ser usado para a conversão na etapa (ii) do processo da invenção a reação é preferencialmente executada na presença de um catalisador comercial, tal como platina ou paládio em um carreador, ou níquel de Raney ou cobalto de Raney. Se um catalisador de platina ou de paládio deve ser usado, este também pode ser dopado com enxofre ou selênio com a finalidade de obter seletividade suficiente, desde que o material de partida, composto la, contém grupos sensíveis, tal como a grupo de éter benzílico e possivelmente halogênios.

A conversão na etapa (ii) é preferencialmente executada por meio de hidrogenação catalítica pelo uso de um catalisador de platina ou de paládio que no geral contém platina ou paládio em um material de carreador, tal como carbono, grafite, sulfato de bário ou carbureto de silicone. O conteúdo de platina ou de paládio do catalisador não é crítico e pode variar em limites amplos. Um conteúdo de 0.1 a 15% em peso, preferencialmente de 0.5 a 10% em peso, com base no material de carreador carbono é expedido. Em relação ao composto la a quantidade da platina ou paládio empregada é no geral de

0.001 a 1 % em peso, preferencialmente de 0,01 a O, 1 % em peso.

A dita hidrogenação catalítica pelo uso de um catalisador de platina ou de paládio é frequentemente executada na presença de uma base, que é preferencialmente uma amina, por exemplo, uma amina aromática tal como piridina, a amina heterocíclica tal como piperidina ou N-alquilmorfolina, ou aminas alifáticas primárias, secundárias ou terciárias, tal como trietilamina, 5 dietilamina e n-propilamina. Preferencialmente a hidrogenação é executada na presença de uma alquilamina C 1-C 4 primária, tal como n-propilamina, isopropilamina, n-butilamina ou terc-butilamina, com n-propilamina sendo particularmente preferencial.

As aminas supracitadas, em particular as N-alquilmorfolinas, também pode agir como solvente da reação de hidrogenação. Preferência é dada, no entanto, a execução da hidrogenação em uma mistura de um solvente aprótico inerte com uma amina, em particular uma amina selecionada a partir daquelas mencionadas acima como preferenciais. Solventes apróticos inertes adequados são, por exemplo, éteres alifáticos ou alicíclicos, tal como THF ou hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tal como benzeno, tolueno ou clorobenzeno. Solventes apróticos inertes preferenciais são hidrocarbonetos aromáticos, em particular tolueno.

Para a dita hidrogenação catalítica na etapa (ii) a amina é usada, como uma regra, em uma concentração de 1 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 17% em peso, com base no solvente. Concentrações maiores são possíveis mas frequentemente resultam quase nenhuma melhoria no rendimento e seletividade e são portanto não econômicos. Em relação ao composto la a ser hidratado a amina é tipicamente usada em uma razão molar de 1 a 15, preferencialmente em uma razão molar de 2 a 12.

A faixa de temperatura escolhida para a hidrogenação catalítica é de -20 ºC a +30 ºC, preferencialmente de -5 a +1 O ºC. A temperatura mínima é determinada apenas pelo ponto de congelamento do solvente usado. A temperatura máxima depende do composto la a ser hidrogenado e nos parâmetros da reação. Para evitar a super-hidrogenação, uma pressão que é da pressão atmosférica para pressão de medida 1O bar é estabelecida na temperatura em que a hidrogenação frequentemente toma lugar suficientemente rápido. No geral, o gás de hidrogênio é introduzido no reator de 5 hidrogenação em uma pressão atmosférica ou levemente superatmosférica.

Os materiais de partida não precisam estar presentes em forma dissolvida para executar O processo inovador. A reação frequentemente resulta em resultados ótimo até mesmo em suspensão.

Após o término da reação, uma parte principal da amina 1o adicionada é removida por meio da destilação da mesma e/ou com a extração com água. A destilação é preferencialmente executada sob nitrogênio ou em pressão reduzida. No caso de hidroxilaminas sensíveis IV a ausência completa de oxigênio pode ser requerida.

Desde o manuseio das hidroxilaminas geralmente sensíveis à oxigênio é difícil em alguns casos, pode até mesmo ser vantajoso processar as hidroxilaminas IV adicionalmente imediatamente após a remoção da amina alifática por meio de extração ou de destilação. Na remoção da amina por meio de destilação, é vantajoso se a amina tiver ponto de fusão mais baixo do que o do solvente. Dessa maneira uma solução da hidroxilamina no solvente é obtida e pode ser adicionalmente processada imediatamente, por exemplo, na etapa (iii) do processo da invenção.

A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar um composto da fórmula (V): (V) O~N, 1 A OH R4 em que R1 , n, R2 , m, R3 , p e R4 são cada um conforme definidos neste anteriormente, compreendendo 5 (i) fornecer um 1-fenilpirazol da fórmula (la) pela reação de uma haleto de fenila da fórmula (li) com uma 3-benziloxipirazol Ilia, em que Y é nitro, de acordo com o processo descrito acima, seguido por (ii) converter o 1-fenilpirazol da fórmula la em uma N-hidroxilamina da fórmula IV e, adicionalmente (iii) converter o composto da fórmula IV em um composto da fórmula V.

A conversão em um composto da fórmula V envolve a N-acilação do composto da fórmula IV. A N-acilação do composto IV na etapa (iii) pode ser executado de acordo com os métodos conhecidos para a acilação de hidroxilaminas aromáticas, por exemplo, as que foram descritas no documento WO 96/01256 e no WO 99/12911.

A hidroxilamina da fórmula IV produzida na etapa (ii) é preferencialmente sem a purificação adicional introduzida diretamente na etapa (iii) como um produto cru que é obtido após a remoção da amina por meio de destilação ou extração.

A N-acilação na etapa (iii) é geralmente executada pela reação de uma hidroxilamina da fórmula IV com um reagente da fórmula (XV): (XV)

em que R4 é conforme definido neste anteriormente e L1 é um grupo de saída que é tipicamente hidroxila, haleto, especialmente cloreto ou brometo, um radical -OR 21 ou um radical -O-CO-R22 , em que as definições dos substituintes R21 e R22 são explicados doravante no presente documento.

5 Quando o reagente XV é usado com L1 sendo um grupo hidroxila (R4 -COOH), a reação pode ser executada na presença de um reagente de acoplamento. Reagentes de acoplamento adequados (ativadores) são conhecidos pelos versados na técnica e são selecionados, por exemplo, de carbodiimidas tal como DCC (diciclohexilcarbodiimida) e DCI (diisopropilcarbodiimida), derivados de benzotriazol tal como HBTU ((hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-yl)-N,N',N'-tetrametilurônio) e HCTU (1 H-benzotriazólio-1-[bis(dimetilamino)metileno ]-5-clorotetrafluoroborato), e ativadores de fosfônio tal como BOP ((benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato ), Py-BOP ((hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinafosfônio) e Py-BrOP (hexafluorofosfato de bromotripirrolidinafosfônio). No geral, o ativator é usado em excesso. O reagentes de acoplamento de benzotriazol e de fosfônio são geralmente usados em um meio básico.

Os reagentes de acilação adequados XV são também derivados do compostos R4-COOH que podem reagir com a hidroxilamina IV para obter A hidroxilamida V, por exemplo ésteres R4-C(O)-OU 21 (L = OU 21 ), haletos ácidos R4 -C(O)X em que X é um átomo de halogênio (L1 = halogênio), ou anidridos ácidos R4 -C(O)-O-(O)C-R 22 (L 1 =-O-C(O)-R 22 ).

O anidrido ácido R4-C(O)-O-(O)C-R22 ou é um anidrido simétrico R4 -C(O)-O-(O)C-R4 ou um anidrido assimétrico, em que-O-(O)C-R 22 é um grupo que pode ser deslocado prontamente pela hidroxilamina IV usada na reação.

Os derivados ácidos adequados que podem formar anidridos misturados adequados com o composto R4-COOH são, por exemplo, os ésteres de ácido clorofórmico, por exemplo, cloroformato de isopropila e cloroformato de iso- butila, ou de ácido cloroacético.

Os ésteres adequados R4-COOR 21 derivam preferencialmente de alcanóis R21 -0H em que R21 é alquila-C 1-C 4 , tal como metanol, etanol, 5 propano!, isopropanol, n-butanol, butan-2-ol, iso-butanol e terc-butanol, preferência sendo dada para os ésteres de metila e de etila (R21 = metila ou etila). Ésteres adequados também podem derivar de polióis-C2-C 6 , tal como glicol, glicerol, trimetilolpropano, eritritol, pentaeritritol e sorbitol, preferência sendo dada ao éster de glicerila. Quando os ésteres de poliol são usados, é 1o possível usar ésteres misturados, isto é, ésteres com diferentes radicais R21 .

Alternativamente, o éster R4-COOR21 é um assim chamado éster ativado, que é obtido em um senso formal pela reação do composto R4 -COOH com um álcool formador de éster ativado, tal como p-nitrofenol, N- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida ou OPfp (pentafluorofenol).

Alternativamente, o reagente XV usado para a N-acilação na etapa (iii) pode possuir outro grupo de saída convencional L1, por exemplo pirrolila ou imidazolila.

As N-acilações da invenção com os reagentes da fórmula XV descritos acima podem ser executados analogamente para processos conhecidos.

É dada preferência ao uso, para a N-acilação dos compostos da fórmula IV, haletos de carbonila da fórmula (XV), especialmente aquele em que o grupo de saída L1 é cloro ou bromo, e em particular é cloro. Para esse fim, preferencialmente de 0,5 a 2 moles e especialmente de 0,8 a 1,7 moles de cloreto de carbonil XV são usados por 1 mol do composto IV.

A acilação é executada vantajosamente na presença de um solvente orgãnico inerte que foi usado na hidrogenação na etapa anterior (ii), por exemplo, em um solvente aprótico, tal como um hidrocarboneto alifático ou aromático, por exemplo, tolueno, xileno, heptano ou ciclohexano, ou em um éter alifático ou cíclico, preferencialmente DME, THF ou dioxano. Também é possível adicionar um solvente polar aprótico, tal como uma cetona alifática, preferencialmente acetona, uma amida, preferencialmente DMF, ou um 5 sulfóxido, preferencialmente DMSO, uréias, por exemplo, tetra metil uréia ou 1 ,3-dimetiltetrahydro-2(1 H)-pirimidinona, um éster carboxílico, tal como acetato de etila, ou a hidrocarboneto alifático ou aromático halogenado, tal como di- clorometano ou clorobenzeno, para a mistura da reação.

Como uma regra, a reação é executada na presença de uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio, uma amina, tal como trietilamina, piridina ou N,N-dietilanilina, ou um alcoolato de metal álcali, por exemplo, etilato ou metilato de sódio ou terc-butilato de potássio. No entanto, a base não é absolutamente essencial e pode ser omitida ou pode, se requerido, ser substituída por outros aceptores ácidos, por exemplo, trocadores de íon básicos ou água.

A reação também pode ser executada em um sistema bifásico que consiste de uma fase aquosa, que pode conter ou não uma base, tal como um metal álcali ou hidróxidos ou carbonatos de metais alcalino-terrosos, e uma segunda fase que é com base em pelo menos um solvente orgânico essencialmente imiscível em água. Os catalisadores de transferência de fase adequados que podem estar presentes no meio de reação são, por exemplo, haletos de amônio e tetrafluoroboratos e haletos de fosfônio.

A temperatura de reação da acilação é no geral de -30 ºC para a temperatura de refluxo do solvente usado, preferencialmente de -20 a 50 ºC. A absorção da misturas da reação obtido através da reação de N- acilação na etapa (iii) e a isolação do composto da fórmula (V) são efetuadas em uma maneira de costume, por exemplo por meio da filtração do produto precipitado da reação V, por uma an absorção extrativa aquosa, por meio da remoção do solvente, por exemplo sob pressão reduzida, ou por uma combinação dessas medidas. A purificação adicional pode ser efetuada, por exemplo, por meio de cristalização, destilação ou cromatografia.

5 A presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparar um composto da fórmula (VI): (VI) em que R1 , n, R2 , m, R3 , p, R4 e R5 são cada um conforme definidos neste anteriormente, compreendendo (i) fornecer um 1-fenilpirazol da fórmula (la) pela reação de um haleto de fenila da fórmula (li) com uma 3-benziloxipirazol Ilia, em que Y é nitro, de acordo com o processo descrito acima, seguido por (ii) converter o 1-fenilpirazol da fórmula la para uma N- hidroxilamina da fórmula IV, (iii) converter o composto da fórmula IV em um composto da fórmula V e, adicionalmente, (iv) converter o composto da fórmula V em um composto da fórmula VI. A conversão em um composto da fórmula VI envolve a 0- alquilação para o composto correspondente V. A 0-alquilação de N- hidroxilamida V na etapa (iv) pode ser executado de acordo com os métodos conhecidos para as N-hidroxilamidas aromáticas 0-alquilantes, por exemplo, as descritas no documento WO 96/01256 e no WO 99/12911 .

A 0-alquilação na etapa (iv) é geralmente executada pela reação a composto V com a reagente da fórmula (XVI): (XVI) 5 em que R5 é conforme definido neste anteriormente e L2 é um grupo de saída que é tipicamente um haleto, especialmente cloreto ou brometo, um sulfato, um sulfonato, preferencialmente um metanosulfonato (mesilato), benzenosulfonato, o-toluenesulfonato (tosilato ), p-bromobenzeno-sulfonato (brosilato) ou trifluorometanosulfonato (triflato), ou um grupo diazo.

Os reagentes preferenciais XVI são os haletos e, no caso R5 é metila, sulfato de dimetila.

A alquilação na etapa (iv) do processo da invenção é frequentemente executada em um solvente ou diluente inerte, preferencialmente na presença de uma base.

Exemplos de solventes adequados ou diluentes são aqueles mencionados com respeito à N-acilação na etapa (iii) descrita acima.

As bases adequadas são bases inorgânicas, por exemplo, carbonatos, tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, bicarbonatos, tal como bicarbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, hidróxidos, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidretos de metal álcali, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, bases orgânicas, tal como aminas, por exemplo, trietilamina, piridina ou N,N-dietil- anilina, e alcoolato de metal álcali, tal como metilato de sódio ou etilato ou terc- butilato de potássio.

Preferencialmente, o reagente XVI (por exemplo, sulfato de dimetila) e a hidroxilamina N-acilatada V são inicialmente tomadas e a base (por exemplo hidróxido de potássio) é medida.

A quantidade de base ou reagente XVI é preferencialmente de metade da quantidade molar para o dobro da quantidade molar, com base na 5 quantidade do composto V. A base e o reagente XVI são particularmente preferencialmente usados em um pequeno excesso. No geral, a temperatura de reação na alquilação é de -78 ºC para o ponto de fusão da mistura da reação, preferencialmente de -30 a 100 ºC e particularmente preferencialmente de 1O a 90 ºC.

Como no caso da N-acilação na etapa (iii), a 0-alquilação, também, pode ser executada em um sistema bifásico. Os catalisadores de transferência de fase acima mencionados podem ser usados.

A absorção das misturas da reação obtidas via a reação de 0- alquilação na etapa (iv) e a isolação do composto da fórmula VI são efetuadas de uma maneira costumeira, por exemplo, por medidas mencionadas anteriormente que diz respeito ao produto da N-acilação V da etapa (iii).

Os processos da invenção que incluem a etapa (i) permitem a preparação, com um nível baixo de complexidade e em bons rendimentos e seletividades, de 1-fenilhaletos 1 que são compostos de partida adequados para preparar as N-hidroxilaminas IV, N-hidroxilamidas V e N-alcoxiamidas VI obtenível a partir disso de acordo com os processos da invenção incluindo as etapas (ii), (iii) e (iv), respectivamente.

Em um aspecto adicional a invenção se refere aos 3- benziloxipirazóis da fórmula (Ilia): (llla)

em que Y é nitro, a grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc ou um grupo Rd,

R 5 5

OH OH OR OR I / I / -N\ -N -N -N\ H )=o )=o H R4 R4 (Rb) (Rc) (Rd) cada R2 é independentemente selecionados a partir de ciano, 5 nitro, halogênio, alquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C1-C4, haloalcóxi-C 1-C4, alquitio-C1-C4 e alcóxicarbonila-C1-C4; m é O, 1 ou 2; cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C1-C4, e p é O, 1 , 2 ou 3. É dada preferência aos compostos Ilia em que as variáveis Y, R2 , m, R3 e p tem os significados preferenciais acima mencionados.

A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLOS

1. Preparação dos 3-benziloxipirazóis da fórmula (Ilia)

1.1 3-Hidróxi-1 H-pirazol O hidrato de hidrazina (80% em H20, 6,7 mi, 110 mmoles) foi lentamente adicionado a uma solução de metoxiacrilato de (E)-metila (11,6 g, 100 mmoles) em 1O mi de metanol. A solução foi aquecida para refluxar por 90 minutos mediante a adição completa. Assim, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter o produto como um sólido levemente amarelo (8,2 g, 97,5 mmoles, 98% de rendimento) que foi suficientemente puro para transformações adicionais.

1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): õ (ppm) = 10,40 (bs, 1 H); 7,35 (d, J = 3,0 Hz, 1 H); 5,44 (d, J =3,0 Hz, 1 H). 13 C NMR(DMSO-d5, 125 MHz): õ (ppm) = 161,0; 130,1; 89,3.

Ponto de fusão: 137 ºC.

5 1.2 1-Acetil-3-hidroxi-1 H-pirazol Uma solução de 3-hidroxi-1 H-pirazol (8,2 g, 97,5 mmoles) em piridina (40 mi) foi aquecida a 95ºC. Uma mistura que consiste de anidrido acético (9,4 mi, 102 mmoles) e piridina (20 mi) foi adicionada por 15 minutos; depois agitação a 95ºC continuou por 60 minutos. Todos os voláteis foram então removidos sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionado 200 mi de éter dietílico. A pasta fluída foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, assim, o sólido foi filtrado e enxaguado com éter dietílico. O produto foi obtido como um sólido esbranquiçado (10,3 g, 81,7 mmoles, 84% de rendimento). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): õ (ppm) = 10,95 (s, 1 H); 8,13 (d, J =3,0 Hz, 1 H); 6,00 (d, J =3,0 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H). 13 C NMR (DMSO-d5, 125 MHz): õ (ppm) = 167,9; 163,9; 129,8; 99,8; 21,3.

Ponto de fusão: 191 ºC.

1.3 3-(2-Nitrobenziloxi)-1 H-pirazol Uma suspensão de 1-acetil-3-hidroxi-pirazol (3,4 g, 27,0 mmoles), brometo de 2-nitrobenzila (5,9 g, 27,3 mmoles) e K2 C0 3 (4,0 g, 28,9 mmoles) em 75 mi de 2-butanona foi aquecida para refluxar por 90 minutos. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, os sais precipitados foram filtrados e enxaguados com éter metílico de terc-butila (TBME). O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida (50 mbar) e redissolvido em uma mistura de tetrahidrofurano (THF) e metanol (MeOH) (3:2, 50 mi). 2 mi de uma solução de NaOH de 10% foram adicionados e a solução foi agitada por 60 minutos em temperatura ambiente. Assim, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (50 mi). O resíduo foi diluído com 20 mi de H20 e 30 mi de acetato de etila (EtOAc). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x20 mi). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (ambas com 30 mi) 5 e secas com Na2S0 4 . O produto cru foi obtido após a evaporação de todos os voláteis e recristalizado a partir de diclorometano (15 mi) para obter o produto como cristais amarelados (5,0 g, 22,8 mmoles, 84%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): õ (ppm) = 11,93 (s, 1 H); 8, 1O (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,77 a 7,80 (m, 2 H); 7,58 a 7,62 (m, 1 H); 7,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 5,74 (d, J =2,5 Hz, 1 H); 5,59 (s, 2 H). 13 C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): õ (ppm) = 162,3; 147,3; 133,8; 133,1; 130,1; 129,0; 128,8; 124,5; 89,4; 66,6.

Ponto de fusão: 87°C.

1.4 3-(2-Bromobenziloxi)-1 H-pirazol Uma suspensão de 1-acetil-3-hidroxi-pirazol (1,0 g, 7,9 mmoles), brometo de 2-bromobenzila (2,0 g, 7,9 mmoles) e K2C0 3 (1,2 g, 8,4 mmoles) em 20 mi. de 2-butanona foi aquecido para refluxar por 90 minutos. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, os sais precipitados foram filtrados e enxaguados com éter metílico de terc-butila (TBME). O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida (50 mbar) e redissolvido em uma mistura de tetrahidrofurano (THF) e metanol (MeOH) (3:2, 25 mi). 1 mi. de uma solução de Na OH de 10% foi adicionada e a solução foi agitada 60 minutos em temperatura ambiente. Assim, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida (50 mi). O resíduo foi diluído com 1O mi de H20 e 20 mi de acetato de etila (EtOAc). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x1 O mi). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura (ambas com 20 mi) e secas com Na2S0 4 • O produto cru foi obtido após a evaporação de todos os voláteis e usado na etapa seguinte sem purificação adicional (1,9 g, 7,5 mmoles, 95%). 1H NMR (CDCls, 500 MHz): ó (ppm) = 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H); 7,30 (t, J =7,5 Hz, 1 H); 7, 17 (dt, J = 1,5 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H); 5,80 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 5,30 (s, 2 H). 5 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz): ó (ppm) = 163,4; 136,5; 132,6; 130,3; 129,2; 129, 1 ; 127,5; 122,5; 90,8; 70,4.

1.5 Metil N-{2-[3'-( 1H-pirazol)-iloximetil]-fenil}-N-metoxicarbamato Uma suspensão de 1-acetil-3-hidroxi-pirazol (0,6 g, 5, 1 mmoles), metil N-(2-bromometilfenil)-N-metoxicarbamato (-70% de pureza, 2,0 g, 5, 1 mmoles) e K2C0 3 (0,9 g, 6,6 mmoles) em 20 mi de 2-butanona foi aquecida para refluxar por 90 minutos. A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e sujeito a cromatografia de coluna (Si0 2, hexano/acetato de etila = 100:0 para 80:20) para obter o produto como um líquido castanho-amarelado (0,9 g, 3,3 mmoles, 65% de rendimento).

O composto acetilado (0,73 g, 2,3 mmoles) foi dissolvido em 7 mi de metanol.

60 µI de amina de trietila foram adicionados e a solução foi agitada por 60 minutos em temperatura ambiente. Assim, todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e os resíduo foram sujeitos a cromatografia rápida de coluna (Si02, hexano/acetato de etila = 100:0 para 80:20) para obter o produto como um sólido esbranquiçado (0,53 g, 1,9 mmoles, 83% de rendimento).

li. Preparação de 1-fenilpirazóis da fórmula (1)

11.1 1-(4-Clorofenil)-3-(2-nitrobenziloxi)pirrazol

11.1 a Conversão com 4-clorofenil brometo Uma suspensão que consiste de 3-(2-nitrobenziloxi)-1 H-pirazol (0.20 g, 0.91 mmoles), 4-clorobromobenzeno (O, 14 g, 0,73 mmoles), Cul (9 mg,

0.,05 mmoles), K2C03 (O, 19 g, 1,4 mmoles) e N,N-dimetilciclohexanediamina (72 µI, 0,46 mmoles) em 2,0 mi de tolueno foi aquecido a 1OOºC por 20 horas.

A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente e diretamente sujeita a cromatografia de coluna (Si0 2, hexano/acetato de etila = 100:0 para 80:20). O produto foi obtido como um sólido amarelo (180 mg, 0,55 mmoles, 75%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): õ (ppm) = 8,39 (d, J = 3,0 Hz, 1 H);

8.13 (dd, J = 1,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,84 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H); 5 7,80 (dt, J = 1,5 Hz, J =7,0 Hz, 1 H); 7,75 (td, J =2,5 Hz, J =9,0 Hz, 2 H); 7,63 (dt, J =2,0 Hz, J =7,8 Hz, 1 H); 7,50 (dd, J =2,5 Hz, J =9,0 Hz, 2 H); 6, 15 (d, J =2,5 Hz, 1 H); 5,65 (s, 2 H). 13 C NMR (DMSO-d5, 125 MHz): õ (ppm) = 163,4; 147,5; 138,3; 133,9; 132,3; 129,7; 129,4; 129,3; 129,2; 129,1; 124,7; 118,6; 94,5; 66,9.

Ponto de fusão: 140ºC.

11. 1 b Conversão com 4-cloroiodobenzeno Após o procedimento análogo ao descrito em 11.1 a, mas pelo uso de 4-cloroiodobenzeno gerou um rendimento de 54% junto com 2% do regioisômero não desejado.

11.2 1-(4-Clorofenil)-3-(2-bromobenziloxi-)-1 H-pirazol A suspensão que consiste de 3-(2-bromobenziloxi)-1 H-pirazol (0.20 g, 0.91 mmoles), 4-cloroiodobenzeno (0, 17 g, 0,73 mmoles), Cul (9 mg, 0,05 mmoles), K2C0 3 (0,05 mg, 0,38 mmoles) e N,N'-dimetilciclohexanediamina (72 µI, 0,46 mmoles) em 2 mi de tolueno foi aquecido para 1OOºC por 20 horas.

A mistura foi então resfriada para a temperatura ambiente e diretamente sujeito a cromatografia de coluna (Si02, hexano/acetato de etila = 100:0 para 80:20).

O produto foi obtido como um sólido incolor (140 mg, O, 14 mmoles, 53% de rendimento). 1 H NMR (CDCls, 500 MHz): õ (ppm) = 7,71 (d, J = 3.0 Hz, 1 H); 7,58 a 7,61 (m, 2 H); 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2 H); 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2 H); 7,34 (t, J =8,0 Hz, 1 H); 7, 19 (dt, J = 1,5 Hz, J =7,5 Hz, 1 H); 5,97 (d, J =2,5 Hz, 1 H); 5,39 (s, 2 H). 13 C NMR (CDCls, 125 MHz): õ (ppm) = 164,2; 136,4; 13,7; 130.7;

129,5; 129,4; 129,3; 127,8; 127,5; 122,9; 119,0; 94,5; 70,3.

Ponto de fusão: 45ºC.

11.3 Metil N-{2-[3'-( 1-(4-cloro-fenil)-1 H-pirazol)-iloximetil]-fenil}-N- metoxicarbamato 5 Uma suspensão que consiste de metil N-{2-[3'-(1 H-pirazol)- iloximetil]-fenil}-N-metoxicarbamato (0,25 g, 0,91 mmoles), 4- clorobromobenzeno (O, 14 g, 0,73 mmoles), Cul (9 mg, 0,05 mmoles), K2C03 (0,05 mg, 0,38 mmoles) e N,N'-dimetilciclohexano-diamina (72 µI, 0,46 mmoles) em 2 mi de tolueno foi aquecida para 100 ºC por 20 hora. A mistura foi então resfriada para a temperatura ambiente e diretamente sujeita a cromatografia de coluna (Si0 2, hexano/acetato de etila = 100:0 para 80:20). O produto foi obtido como um óleo esbranquiçado (91 mg, 0,23 mmoles, 32% de rendimento). 1H NMR (DMSO-d , 500 MHz): õ (ppm) = 7,61 a 7,62 (m, 1 H); 6 7,60 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2 H); 7,30 a 7,36 (m, 2 H); 7,26 (d, J =9,0 Hz, 2 H); 7,20 (t, J =7,5 Hz, 1 H); 5,87 (d, J =2,5 Hz, 1 H); 5,36 (s, 2 H); 3, 73 (s, 3 H); 3, 72 (s, 3 H). 13 C NMR (DMSO-d5, 125 MHz): õ (ppm) = 164,2; 155,8; 138,6; 137,5; 134,8; 130,4; 129,2; 128,9; 128,8; 128,5; 127,8; 127,1 ; 118,8; 94,5; 66,9; 62,0; 53,4.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO PARA PREPARAR 1-FENILPIRAZÓIS da fórmula 1 (1) em que 5 cada R1 é independentemente selecionado a partir de cloro, flúor, alquila-C1-C4, haloalquila-C 1-C4, alcóxi-CrC4 e haloalcóxi-C1-C4; n é 1, 2 ou 3; cada R2 é independentemente selecionado a partir de ciano, nitro, halogênio, alquila-C 1-C 4, haloalquila-CrC 4, alcóxi-CrC4, haloalcóxi-C 1-C4, alquiltio-C1-C4 e alcoxicarbonila-C1-C4; m é O, 1ou2; cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C 1-C4 e haloalcóxi-C1-C4; pé O, 1, 2 ou 3; Y é halogênio, nitro, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc ou um grupo Rd; 5 5

OH OH OR OR / / / / -N\ -N -N -N\

H R4 )=o R4 )=o H (Rb) (Rc) em que 4 R é H, alquila-CrC4, haloalquila-CrC4, alcóxi-C1-C4, haloalcóxi- C1-C4, arila, arilóxi, aril-alcóxi-C1-C4, em que os grupos arila nos três últimos radicais portam, opcionalmente, 1, 2, 3 ou 4 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C1-C4, e R5 é alquila-C 1-C4, haloalquila-CrC4 ou aril-alquila-C1-C4, em que o grupo arila no último radical porta, opcionalmente, 1, 2, 3 ou 4 substituintes 5 que são selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila-C 1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C1-C4; caracterizado pelo fato de que compreende a etapa a seguir (i) reagir um haleto de fenila da fórmula (li) com um derivado de pirazol da fórmula (llla) (li) em que X é cloro, iodo ou bromo; e R1, n, R2 , m, R3 , p e Y são, cada um, conforme definido acima, na presença de uma base e um sistema catalítico que compreende um ligante e um composto de cobre (1).

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante bidentado de fórmula X 15 R16 R \, ,/ V, ,W .'~T'~,R (X) R 17 1a em que V e W são, independentemente, selecionados a partir nitrogênio, que pode, opcionalmente, ser ligado a um átomo de hidrogênio, oxigênio e enxofre, em que nitrogênio é incorporado como parte de uma amina, uma imina ou um heterociclo que contém nitrogênio, em que oxigênio é incorporado como um substituinte oxo, como parte de um grupo hidróxi, um grupo alcóxi ou um heterociclo que contém oxigênio e em que enxofre é incorporado como parte de um grupo tiocetona, um grupo tiol, um grupo alquiltio ou um heterociclo que contém enxofre; 5 T' é ou ausente ou uma metandiila ou uma ponte de metendiila; R 15 e R 16 , independentemente um do outro, são ou ausentes ou selecionados a partir de hidrogênio, alquila-C 1-C 6, alquenila-C 2 -C 6 ou arila, em que os últimos três radicais podem, opcionalmente, portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquíla-C 1-C 4 e haloalquila-C1-C4; ou se V e/ou W são nitrogênio, o respectivo radical R15 e/ou R16 ligado ao mesmo pode ser hidróxi ou alcóxi-C 1-C 4; R17 e R18 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, hidróxi, alquila-C 1-Cs, alcóxi-C 1-C 6, alquenila-C 2-C 6 ou arila, em que os últimos quatro radicais podem, opcionalmente, portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-C 1-C 4 e haloalquila-C 1-C 4; ou um ou mais pares de porções selecionados a partir de T', R15 , R16 , R17 , e R18 junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico aromático, insaturado ou saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um anel heterocíclico aromático, insaturado ou saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, Se N como membros de anel, em que o anel carbocíclico ou heterocíclico pode, opcionalmente, portar 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-C1-C4 e haloalquila-C1-C4; e é uma ligação simples ou dupla.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o ligante é N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina.

4. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto metálico para ligante está na faixa de 1:2 a 1:20.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, 5 caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto metálico para ligante está na faixa de 1:5a1 :15.

6. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de carbonatos de metal alcalino e fosfatos de metal alcalino.

7. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa (i) é realizada em um solvente orgânico aprótico.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico aprótico é selecionado a partir de tolueno, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano.

9. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o haleto de fenila da fórmula (li) é um composto da fórmula (lla) c1--Q-x (lla) em que X é conforme definido na reivindicação 1.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, em que Y é nitro, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, a etapa a seguir (ii) converter o 1-fenilpirazol da fórmula la ( R1)n D- N~N~ O~(R3)P (R2)m N02 (la)

em que R 1, n, R2 em são, cada um, conforme definido na reivindicação 1; cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, 5 ciano, alquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C1-C4; e pé O, 1, 2 ou 3.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1O, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, a seguinte etapa (iii) converter o composto da fórmula IV em um composto da fórmula V em que R1, n, R2 , m e R4 são, cada um, conforme definido na reivindicação 1; cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila-C 1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C1-C4; e p é O, 1, 2 ou 3.

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, a seguinte etapa (iv) converter o composto da fórmula V em um composto da fórmula VI em que R1, n, R2 , m, R4 e R5 são, cada um, conforme definido na reivindicação 1; cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, 5 ciano, alquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C 1-C4 e haloalcóxi-C 1-C 4; e pé O, 1, 2 ou 3.

13. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (llla) (llla) y em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcóxi-C1-C4 e haloalcóxi-C 1-C 4, pé O, 1, 2 ou 3, Y é nitro, um grupo Rª, um grupo Rb, um grupo Rc ou um grupo R2 , m, Rª, Rb, Rc e Rd são, cada um, conforme definido na reivindicação 1.