CN110325513A - 制备取代联苯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用具有特殊磷配体的钯催化剂和包含水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的溶剂混合物借助Suzuki偶联制备取代2‑硝基联苯的方法。

Description

制备取代联苯的方法
本发明涉及使用具有特殊磷配体(phosphorus ligand)的钯催化剂和包含水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的溶剂混合物借助Suzuki偶联制备取代2-硝基联苯的方法。
官能化联苯化合物尤其作为药物和农药以及作为这类活性成分的前体是很重要的。例如，2-硝基和2-氨基联苯是芳基-和杂芳基羧酰胺的重要前体，芳基-和杂芳基羧酰胺可用作杀真菌剂且其中boscalid、fluxapyroxad、bixafen或pyraziflumid是突出的代表。关于它们的合成，一系列有机金属方法是可行的，其提供获得大量联苯衍生物的有效路径。最常用的是Suzuki偶联。
Suzuki偶联(也称为Suzuki-Miyaura偶联或者Suzuki反应或Suzuki-Miyaura反应)为交叉偶联反应，其中有机硼化合物与有机卤化物或磺酸盐在过渡金属催化剂，主要是Pd或Ni催化剂，以及通常碱的存在下反应。
原则上，已知的借助Suzuki偶联制备硝基或氨基联苯的方法至少在实验室规模上使用良好。然而，仍存在改进空间，尤其是在大规模工业方法应用方面。例如，催化剂中所需Pd的量仍是相当高的。
WO 2015/011032涉及通过Suzuki偶联使用包含任选取代二-叔丁基苯基膦或其盐作为配体的钯催化剂制备氯化的联苯胺(biphenylaniline)或酰苯胺(anilide)的方法。认为该催化剂避免不想要的三苯基化合物的形成。在卤化物起始化合物II中，离去基团Hal为Br或I。在实施例中，偶联反应在碳酸钾作为碱的存在下在作为溶剂的水和1-丁醇混合物中进行。Pd催化剂以基于Pd含量计算且相对于1摩尔卤化物为0.12摩尔％的量使用。
尽管在该方法中，Pd的量与较老的方法相比已经降低，仍存在改进的空间。此外，芳族溴化物或碘化物的使用不是理想的，不仅是因为它们的成本，尤其是在碘化物的情况下，而且是因为与含溴化物或碘化物的废水相关的环境顾虑。
因此，本发明的目的是提供借助Suzuki偶联制备硝基-取代联苯的方法，该方法避免现有技术方法的一些缺点，尤其是在大规模应用时。本发明的目的尤其是提供借助Suzuki偶联制备硝基-取代联苯的方法，该方法要求明显较低量的钯，抑制自偶联(homocoupling)，避免含溴化物和碘化物的废水，并且很好地适于大规模应用。
该目的通过制备式I取代联苯的方法实现：
其中取代基各自如下定义：
R1为氢、氰基、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
R2为氰基、硝基、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷氧羰基，或者C1-C6卤代烷氧羰基；且
n为0、1、2或3，其中在n为2或3的情况下，R2基团可具有相同或不同的定义；
其包括使式II化合物：
其中R1如上文所定义，
在水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的溶剂混合物中在碱和钯催化剂的存在下与式IV有机硼化合物反应：
其中R2和n各自如上文所定义，且式IV化合物选自：
(i)硼酸，其中o＝0，m＝2；p＝1且Z＝羟基，或其三聚物；
(ii)硼酸衍生物，其中o＝0，m＝2；p＝1且Z＝卤素；C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；
(iii)二取代基硼酸(borinic acid)或二取代基硼酸衍生物，其中o＝0，m＝1；p＝2且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；
(iv)混合二取代基硼酸或二取代基硼酸衍生物，其中o＝1，m＝1；p＝1，A＝C1-C4烷基且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；
(v)环状硼酸酯，其中o＝0，m＝2且p＝1，其中两个Z基团一起形成桥联基团-O-(CH2)q-O-，其中q为2或3，使得两个Z基团与它们连接的硼原子一起形成5或6元环，其中CH2基团任选被1或2个C1-C4烷基取代；
(vi)硼酸盐，其中o＝0，m＝3，p＝1且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基，且伴有补偿硼酸根阴离子的负电荷的阳离子；
(vii)三芳基硼烷，其中o＝0，m＝0且p＝3；
(viii)四芳基硼酸盐，其中o＝0，m＝0且p＝4，且伴有补偿硼酸根阴离子的负电荷的阳离子；
其中钯催化剂以以下形式引入反应中：
-钯来源和式III磷配体或其盐：
其中：
Ar为C6-C10芳基或者包含1、2、3或4个选自N或O的杂原子作为环成员的5或6元杂芳环，其中芳基和杂芳环任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基和苯基；
R3为C1-C8烷基或C3-C10环烷基；且
R4为C1-C8烷基或C3-C10环烷基；
或者
-包含至少一个如上文所定义的式III磷配体或其盐的钯配合物；
其中反应在80-140℃的温度下进行。
以上变量定义中提到的有机结构部分—如术语卤素—为各组成员的各清单的集合性术语。前缀Cn-Cm每种情况下表示基团中可能的碳原子数目。
术语卤素每种情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
如本文中以及烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基等中的烷基结构部分中所用术语“烷基”指具有1-2(“C1-C2烷基”)、1-3(“C1-C3烷基”)、1-4(“C1-C4烷基”)、1-6(“C1-C6烷基”)或1-8(“C1-C8烷基”)个碳原子的饱和直链或支化烃基。C1-C2烷基为甲基或乙基。C1-C3烷基还有丙基和异丙基。C1-C4烷基还有正丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-C6烷基另外还有例如戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基，或者1-乙基-2-甲基丙基，C1-C8烷基还有例如庚基、辛基及其异构体。
如本文所用术语“卤代烷基”(其还表述为“部分或完全卤化的烷基”)指具有1-2(“C1-C2卤代烷基”)、1-3(“C1-C3卤代烷基”)、1-4(“C1-C4卤代烷基”)或1-6(“C1-C6卤代烷基”)个碳原子的直链或支化烷基(如上文所述)，其中这些基团中的一些或所有氢原子被如上文所述的卤原子替代：特别是C1-C2卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基或五氟乙基。C1-C3卤代烷基还例如为1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、七氟丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氯丙基等。除关于C1-C3卤代烷基提到的那些外，实例为C1-C4卤代烷基、4-氯丁基等。
“被1、2或3个氟原子取代的甲基”为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
“C1-C6羟烷基”为如上文所定义的C1-C6烷基，其中一个氢原子被羟基替代。实例为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-羟丁基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、2-羟戊基、3-羟戊基、4-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基、2-羟己基、3-羟己基、4-羟己基、5-羟己基、6-羟己基等。
如下文所用术语“环烷基”指具有3-10(“C3-C10环烷基”)、3-8(“C3-C8环烷基”)，特别是3-6(“C3-C6环烷基”)或者3-5(“C3-C5环烷基”)或3-4(“C3-C4环烷基”)个碳原子的单或二环饱和烃基。具有3-4个碳原子的单环基团的实例为环丙基或环丁基。具有3-5个碳原子的单环基团的实例为环丙基、环丁基和环戊基。具有3-6个碳原子的单环基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具有3-8个碳原子的单环基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。具有3-10个碳原子的单环基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。二环基团可以为稠合(condensed)或桥联(bridged)环。具有6-10个碳原子的二环稠合基团的实例包括二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基(1,2,3,3a,4,5,6,6a-十氢戊烯基)、二环[4.2.0]辛基、二环[4.3.0]壬基(2,3,3a,4,5,6,7,7a-十氢-1H-茚)、二环[4.4.0]癸基(十氢化萘基)等。具有7-10个碳原子的桥联二环稠合基团的实例包括二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基等。优选地，术语环烷基表示单环饱和烃基。
如本文所用术语“卤代环烷基”(也表述为“部分或完全卤化的环烷基”)指具有3-10(“C3-C10卤代环烷基”)或3-8(“C3-C8卤代环烷基”)或者优选3-6(“C3-C6卤代环烷基”)或者3-5(“C3-C5卤代环烷基”)或3-4(“C3-C4卤代环烷基”)的单环或二环饱和烃基(如上文所述)，其中一些或所有氢原子被如如上文所述的卤原子，特别是氟、氯和溴替代。
“烷氧基”为借助氧原子连接的烷基。术语“C1-C2烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C2烷基。术语“C1-C3烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C3烷基。术语“C1-C4烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C4烷基。术语“C1-C6烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C6烷基。C1-C2烷氧基为甲氧基或乙氧基。C1-C3烷氧基还例如为正丙氧基和1-甲基乙氧基(异丙氧基)。C1-C4烷氧基还例如为丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)或1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。C1-C6烷氧基还例如为戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
“卤代烷氧基”为借助氧原子连接的卤代烷基。术语“C1-C2卤代烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C2卤代烷基。术语“C1-C3卤代烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C3卤代烷基。术语“C1-C4卤代烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C4卤代烷基。术语“C1-C6卤代烷氧基”为借助氧原子连接的如上文所定义的C1-C6卤代烷基。C1-C2卤代烷氧基为例如OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基或OC2F5。C1-C3卤代烷氧基还例如为2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基或1-(CH2Br)-2-溴乙氧基。C1-C4卤代烷氧基还例如为4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。C1-C6卤代烷氧基还例如为5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基或十二氟己氧基。
术语“烷基羰基”为借助羰基[C(＝O)]连接的如上文所定义的C1-C6烷基(“C1-C6烷基羰基”)，优选C1-C4烷基(“C1-C4烷基羰基”)。实例为乙酰基(甲基羰基)、丙酰基(乙基羰基)、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基等。
术语“卤代烷基羰基”为借助羰基[C(＝O)]连接的如上文所定义的C1-C6卤代烷基(“C1-C6卤代烷基羰基”)，优选C1-C4卤代烷基(“C1-C4卤代烷基羰基”)。实例为三氟甲基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基等。
术语“烷氧羰基”为借助羰基[C(＝O)]连接的如上文所定义的C1-C6烷氧基(“C1-C6烷氧羰基”)，优选C1-C4烷氧基(“C1-C4烷氧羰基”)。实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基等。
术语“卤代烷氧羰基”为借助羰基[C(＝O)]连接的如上文所定义的C1-C6卤代烷氧基(“C1-C6卤代烷氧羰基”)，优选C1-C4卤代烷氧基(“C1-C4卤代烷氧羰基”)。实例为三氟甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基等。
如果如本文以及芳氧基的芳基结构部分中所用术语“芳基”不随前缀(Cn-Cm)使用，则它表示具有6-30，特别是6-14，尤其是6-10个碳原子作为环成员的芳基。芳基为单环、二环或多环碳环(即不具有杂原子作为环成员)芳族基团。单环芳族基团的一个实例为苯基。在二环芳环中，两个芳族环稠合，即它们共享两个邻近C原子作为环成员。二环芳族基团的一个实例为萘基。在多环芳环中，三个或更多个环稠合。多环芳基的实例为菲基、蒽基、并四苯基、1H-苯并[a]萉基(1H benzo[a]phenalenyl)、芘基。
“C6-C10芳基”为苯基、1-萘基或2-萘基。
“芳氧基”为借助氧原子键合在分子其余部分上的如上文所定义的芳基。
“C6-C10芳氧基”为苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
包含1、2、3或4个选自N和O的杂原子作为环成员的5或6元杂芳环为单环杂芳族环。在6元杂芳环中，杂原子环成员可以仅为氮原子。包含1、2、3或4个选自N和O的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族环的实例为2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、1,3,4-三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、四唑-1-基、四唑-2-基、四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基(1-oxopyridin-2-yl)、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基等。
下文关于本发明方法的优选实施方案，尤其是关于不同反应物和产物的基团(更确切地讲，式I、II、III、IV、V和VI的化合物的变量，尤其是关于它们的取代基R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n)以及本发明方法的反应条件的优选实施方案做出的注释单独地或者更特别是以任何可能的相互组合应用。
除非另外明确说明，关于R1的优选实施方案的注释适用于式I以及式II、V和VI。除非另外明确说明，关于R2和n的优选实施方案的注释适用于式I以及式IV、V和VI。
在一个特定实施方案中，R1为氢或氟。具体而言，R1为氢。
在一个具体实施方案中，R1在相对于硝基的对位上(R1的这一位置定义当然仅是关于R1不为氢的)。在联苯化合物I的情况下，硝基在这种情况下当然指与R1相同的苯环上的硝基(且不是可能的硝基R2)。
特别是，R2为F或Cl。
优选地，n为1、2或3；具体而言，1或3。
更特别是，R2为F或Cl且n为1、2或3。具体而言，R2为F或Cl且n为1或3。
在一个特定实施方案中，联苯化合物I为4-氯-2’-硝基-联苯、3,4-二氯-2’-硝基-联苯、3,4-二氟-2’-硝基-联苯、3,4,5-三氟-2’-硝基-联苯、3-氯-4,5-二氟-2’-硝基-联苯、3,4-二氯-5’-氟-2’-硝基-联苯或3,5-二氯-4-氟-2’-硝基-联苯。具体而言，联苯化合物I为4-氯-2’-硝基-联苯、3,4-二氯-2’-硝基-联苯、3,4,5-三氟-2’-硝基-联苯或3,4-二氯-5’-氟-2’-硝基-联苯；非常具体而言，4-氯-2’-硝基-联苯或3,4,5-三氟-2’-硝基-联苯。
如(i)下定义的其中o＝0，m＝2；p＝1且Z＝OH的有机硼化合物IV为式IVa的硼酸。它的三聚物为环三硼氧烷(boroxine)且具有式三-IVa：
如(ii)下定义的其中o＝0，m＝2；p＝1且Z＝卤素；C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基的硼酸衍生物为式IVb化合物，其中Z＝卤素；C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基：
如(iii)下所定义的其中o＝0，m＝1；p＝2且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基的二取代基硼酸或二取代基硼酸衍生物为式IVc化合物(二取代基硼酸)或式IVd化合物(二取代基硼酸衍生物)，其中Z＝卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基：
如(iv)下所定义的其中o＝1，m＝1；p＝1，A＝C1-C4烷基且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基的混合二取代基硼酸或二取代基硼酸衍生物为式IVe化合物(混合二取代基硼酸)或式IVf化合物(混合二取代基硼酸衍生物)，其中Z＝卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基：
如(v)下所定义的其中o＝0，m＝2且p＝1，其中两个Z基团一起形成桥联基团-O-(CH2)q-O-，其中q为2或3，使得两个Z基团与它们连接的硼原子一起形成5或6元环，其中CH2基团任选被1或2个C1-C4烷基取代的环状硼酸酯为式IVg化合物。
其中A为-C(RA1)(RA2)-C(RA3)(RA4)-或-C(RA1)(RA2)-C(RA3)(RA4)-C(RA5)(RA6)-，其中RA1、RA2、RA3、RA4、RA5和RA6相互独立地为氢或C1-C4烷基。
如(vi)下所定义的其中o＝0，m＝3，p＝1且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基，且伴有补偿硼酸根阴离子的负电荷的阳离子的硼酸盐为式IVh化合物，其中各个Z独立地为羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基，且(Ma+)1/a为阳离子等价物：
如(vii)下所定义的其中o＝0，m＝0且p＝3的三芳基硼烷为式IVi化合物：
如(viii)下所定义的其中o＝0，m＝0且p＝4且伴有补偿硼酸根阴离子的负电荷的阳离子的四芳基硼酸盐为式IVj化合物，其中(Ma+)1/a为阳离子等价物：
化合物IVh和IVj中的M优选为碱或碱土金属阳离子或铵阳离子(NRaRbRcRd)+，其中Ra、Rb、Rc和Rd相互独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6羟烷基。如果M为碱金属阳离子或铵阳离子，则a为1。如果M为碱土金属阳离子，则a为2。更优选地，M为碱金属阳离子。
在以上有机硼化合物中，R2和n具有一个以上一般或者特别是一个以上优选的含义。在一个特定实施方案中，(R2)n为4-氯、3,4-二氯、3,4-二氟、3,4,5-三氟、3-氯-4,5-二氟或3,5-二氯-4-氟。具体而言，(R2)n为4-氯、3,4-二氯或3,4,5-三氟。非常具体而言，(R2)n为4-氯或3,4,5-三氟。位置涉及苯环与硼原子的连接的1-位。
如(iv)下所定义的混合二取代基硼酸或二取代基硼酸衍生物中的A特别是甲基。
优选地，有机硼化合物IV为苯基硼酸IVa或二苯基硼酸IVc：
或者IVa和IVc的混合物，其中R2和n具有一个以上一般或者特别是一个以上优选的含义。特别地，有机硼化合物IV为苯基硼酸IVa。
在一个特定实施方案中，IVa和IVc中的(R2)n为4-氯、3,4-二氯、3,4-二氟、3,4,5-三氟、3-氯-4,5-二氟或3,5-二氯-4-氟，更特别地，4-氯、3,4-二氯或3,4,5-三氟，具体而言，4-氯或3,4,5-三氟。位置涉及苯环与硼原子的连接点的1-位。
如(i)-(viii)下所定义的有机硼化合物和制备它们的方法是本领域中已知的并且例如描述于WO 2015/011032和其中引用的文献中。
式II和IV化合物以优选5:1-1:5，更优选2:1-1:2，甚至更优选1.5:1-1:1.5，特别是1.1:1-1:1.1，尤其是1.05:1-1:1.05，非常具体而言，约1:1的摩尔比使用。“约”意欲包括例如由重量误差导致的与理想化学计量的偏差。该误差通常为10％以下，主要是5％以下。
如上文所给出的化合物IV的摩尔比涉及可在Suzuki反应中反应的有机硼分子IV中所含的苯环数目。
因此，化合物II与IVa、IVb、IVe、IVf、IVg或IVh(每个可在Suzuki反应中反应的有机硼分子具有一个苯环)(此处就此(as such)算作化合物IV)的摩尔比优选为5:1-1:5，更优选2:1-1:2，甚至更优选1.5:1-1:1.5，特别是1.1:1-1:1.1，尤其是1.05:1-1:1.05，非常具体而言，约1:1；
化合物II与IVc或IVd(每个可在Suzuki反应中反应的有机硼分子具有2个苯环)(此处就此算作化合物IV)的摩尔比优选为10:1-1:2.5，更优选4:1-1:1，甚至更优选3:1-1:0.75，特别是2.2:1-1:0.55，尤其是2.1:1-1:0.53，非常具体而言，约2:1；
化合物II与三-IVa或IVi(每个可在Suzuki反应中反应的有机硼分子具有3个苯环)(此处就此算作化合物IV)的摩尔比优选为15:1-1:1.7，更优选6:1-1:0.7，甚至更优选4.5:1-1:0.5，特别是3.3:1-1:0.37，尤其是3.15:1-1:0.35，非常具体而言，约3:1；和
化合物II与IVj(每个可在Suzuki反应中反应的有机硼分子具有4个苯环)(此处就此作化合物IV)的摩尔比优选为20:1-1:1.25，更优选8:1-1:0.5，甚至更优选6:1-1:0.38，特别是4.4:1-1:0.28，尤其是4.2:1-1:0.26，非常具体而言，约4:1。
然而，由于在反应完成以后，从反应混合物中除去卤素化合物II有时比除去有机硼化合物IV更困难，可有利地以至少等摩尔量，更好地以轻微过量使用有机硼化合物IV，使得卤素化合物II几乎完全反应。在这种情况下，式II和IV(后者作为包含在可在Suzuki反应中反应的有机硼分子IV中的苯环数目计算)化合物以优选1:1-1:1.5，更优选1:1-1:1.1，特别是1:1-1:1.05，具体而言，1:1.01-1:1.05的摩尔比使用。然而，逆化学计量(inversestoichiometry)也是可能的；即化合物II也可以以轻微过量使用；意指式II和IV(后者作为包含在可在Suzuki反应中反应的有机硼分子IV中的苯环数目计算)化合物以1:1-1.5:1，更优选1:1-1.1:1，特别是1:1-1.05:1，具体而言，1.01:1-1.05:1的摩尔比使用。
化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环为就此与硼原子键合的那些苯环。因此，包含在Z中的苯环，如果这是芳氧基，则不计算在内。
在化合物IV的情况下，“等摩尔量”和“过量”当然涉及化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环数目。
在磷配体III中，Ar优选为任选被1、2或3个取代基取代的C6-C10芳基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基和苯基。更优选地，Ar为可带有1、2或3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和三氟甲基，特别是未取代苯基。
R3和R4优选相互独立地为C1-C8烷基，更优选支化C3-C8烷基，特别是都是叔丁基。
磷配体的盐为酸加成盐，因此，这些具有式：
其中X-为阴离子。原则上，衍生自强酸的任何阴离子都是合适的，但鉴于废水中需要避免某些阴离子，优选的阴离子选自氯、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、高氯酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟锆酸氢根和六氟钛酸氢根。具体而言，X-为四氟硼酸根(BF4 -)。
特别是，磷配体III为式IIIa或IIIb化合物，其中Ar为苯基，且R3和R4都为叔丁基。
其中X-为阴离子，其优选选自氯、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、高氯酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟锆酸氢根和六氟钛酸氢根。具体而言，X-为四氟硼酸根(BF4 -)。
如上所述，钯催化剂以钯来源和式III磷配体或其盐的形式，或者以包含至少一个如上文所定义的式III磷配体或其盐的钯配合物的形式引入反应中。
如果钯催化剂以钯来源和式III磷配体或其盐的形式引入反应中，则具有配体(III)的配合物在Suzuki反应开始以前形成或者原位形成。
钯来源优选为钯(II)盐、具有不同于式III配体的配体或其盐的钯配合物，或者为任选与载体键合的金属钯。
合适的Pd(II)盐为例如乙酸Pd(II)、PdCl2或Na2PdCl4。优选乙酸Pd(II)和PdCl2。特别地，使用乙酸Pd(II)。
合适的具有不同于式III配体的配体的Pd(II)配合物或其盐为例如乙酰丙酮合Pd(II)或双乙腈氯化Pd(II)。
金属钯的合适载体为木炭。
包含至少一个如上文所定义的式III磷配体或其盐的钯配合物可以为钯(0)和配体III或其盐的预形成配合物，或者可以为预形成钯(II)配合物和配体III或其盐。
包含至少一个如上文所定义的式III磷配体或其盐且其中钯作为Pd(II)包含在内的钯配合物的实例为Pd(配体III)2Cl2；例如二氯双(二-(叔丁基)-苯基膦)钯(II)(Pd(II)[P(C6H5)(C(CH3)3)2]2Cl2)。该配合物为市售的。
包含至少一个如上文所定义的式III磷配体或其盐且其中钯作为Pd(0)包含在内的钯配合物的实例为Pd(配体III)2；例如双(二-(叔丁基)-苯基膦)钯(0)(Pd(0)[P(C6H5)(C(CH3)3)2]2。该配合物是市售的。
在使用Pd(II)盐或Pd(II)配合物的情况下，Pd(II)在Suzuki反应开始以前还原成Pd(0)。还原通常原位进行。
在一个优选实施方案中，钯催化剂以钯(II)盐，尤其是乙酸Pd(II)或PdCl2和配体III或其盐的形式引入反应中。
在另一优选实施方案中，钯催化剂以钯(0)或(II)和配体III或其盐的预形成配合物的形式引入反应中，其中催化剂具体地选自双(二-(叔丁基)-苯基膦)钯(0)和二氯双(二-(叔丁基)-苯基膦)钯(II)。
如果钯催化剂不是以钯和配体III的预形成配合物的形式，而是以Pd来源(例如钯(II)盐、具有不同于III(或其盐)的配体的钯配合物或钯(0)来源)和式III配体或其盐的形式引入反应中，则Pd来源(基于Pd含量计算)和式III配体或其盐以优选5:1-1:5，更优选2:1-1:3，甚至更优选1.5:1-1:2.5，特别是1.1:1-1:2.5，尤其是1.05:1-1:2.2，非常具体而言1:1-1:2的摩尔比使用。
原则上，Pd催化剂，更确切地讲，Pd来源或者包含至少一个如上文所定义的式III磷配体或其盐的预形成Pd配合物(在两种情况下，基于Pd含量计算)可以以相对于1摩尔化合物II或化合物IV(1摩尔化合物II或化合物IV对应于100摩尔％)为至多5摩尔％，例如0.0001摩尔％至5摩尔％的量使用。如果化合物II和IV不是以等摩尔量使用，则以上摩尔％涉及1摩尔的不是过量使用的化合物II或IV。然而，配体III或其盐和其它反应条件容许Pd以显著更低的量使用。因此，优选Pd催化剂(基于Pd含量计算)以相对于1摩尔化合物II或化合物IV(1摩尔化合物II或化合物IV对应于100摩尔％)为0.0001摩尔％至0.5摩尔％，更优选0.0001摩尔％至0.1摩尔％，特别是0.0001摩尔％至0.01摩尔％，具体而言，0.001摩尔％至0.007摩尔％，非常具体而言0.002-0.006摩尔％的量使用。如果化合物II和IV不是以等摩尔量使用，则以上摩尔％涉及1摩尔的不是过量使用的化合物II或IV。如果Pd催化剂的量涉及化合物IV，则后者当然作为可在Suzuki反应中反应的其中所含的苯环的数目计算。换言之，如果Pd催化剂的量涉及化合物IV，则Pd催化剂的量当然实际上涉及1摩尔的化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环。因此，例如在具有2个苯环的二取代基硼酸IVc的情况下，相对于1摩尔化合物IVc，x摩尔％Pd在这种情况下意指相对于1摩尔的IVc中所含的苯环x摩尔％Pd，以及因此就此涉及0.5摩尔化合物IVc。化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环为与硼原子直接键合的那些苯环。
在化合物IV中，“等摩尔量”和“过量”当然涉及化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环数目。
反应在水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的溶剂混合物中进行。“可溶混”意指形成均匀溶液。根据本发明，可至少部分地与水溶混的有机溶剂为在20℃下具有至少50克/100克水，优选至少100克/100克水的水溶混度的溶剂。
溶剂优选为极性非质子的。
极性非质子溶剂为不具有质子可由其解离的官能团的溶剂。合适的极性非质子溶剂为酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；内酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)；环醚，例如四氢呋喃、1,3-二噁烷和1,4-二噁烷；酮，例如丙酮和甲乙酮；腈，例如乙腈；内酯，例如γ-丁内酯；硝基化合物，例如硝基甲烷；脲，例如四甲基脲或二甲基亚丙基脲(DMPU)；砜，例如环丁砜；和碳酸酯，例如碳酸二甲酯或碳酸亚乙酯。在以上溶剂中，优选环醚，四氢呋喃、1,3-二噁烷和1,4-二噁烷。特别是，使用四氢呋喃。
特别是，进行Suzuki反应的溶剂混合物不包含除水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂外的任何其它溶剂。
优选地，在溶剂混合物中，水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为0.1-80重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为20-99.9重量％；
其中水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的量合计为100重量％。
更优选地，在溶剂混合物中，水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为0.1-70重量％，；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为30-99.9重量％；
其中水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的量合计为100重量％。
甚至更优选地，在溶剂混合物中，水和有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为5-70重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为30-95重量％；
其中水和有机溶剂的量合计为100重量％。
特别优选地，在溶剂混合物中，水和有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为10-70重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为30-90重量％；
其中水和有机溶剂的量合计为100重量％。
特别是，在溶剂混合物中，水和有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为25-70重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为30-75重量％；
其中水和有机溶剂的量合计为100重量％。
具体而言，在溶剂混合物中，水和有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为35-70重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为30-65重量％；
其中水和有机溶剂的量合计为100重量％。
Suzuki反应在碱的存在下进行。合适的碱为无机或有机碱。
合适的无机碱例如来自碱金属碳酸盐，例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3，碱土金属碳酸盐，例如MgCO3或CaCO3，碱金属磷酸盐，例如Li3PO4、Na3PO4、K3PO4或Cs3PO4，碱土金属磷酸盐，例如Mg3(PO4)2或Ca3(PO4)2，碱金属磷酸氢盐，例如Li2HPO4、Na2HPO4、K2HPO4或Cs2HPO4，碱土金属磷酸氢盐，例如MgHPO4或CaHPO4，碱金属氢氧化物，例如LiOH、NaOH或KOH，和碱土金属氢氧化物，例如Mg(OH)2或Ca(OH)2。
合适有机碱的实例为开链胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙胺等，或者碱性N-杂环，例如吗啉、吡啶、卢剔啶、DABCO、DBU或DBN。
然而，优选无机碱，例如以上碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属磷酸氢盐、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。更优选碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和碱金属磷酸氢盐。甚至更优选碱金属碳酸盐，例如上述Li2CO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3。特别使用Na2CO3或K2CO3。具体而言，使用K2CO3。然而，鉴于碳酸盐在某些条件下的腐蚀性能，可更有利地使用一种上述磷酸盐。因此，在备选的甚至更优选实施方案中，使用碱金属磷酸盐，例如上述Li3PO4、Na3PO4、K3PO4或Cs3PO4。具体而言，使用Na3PO4或K3PO4。
碱优选以0.5-5摩尔每摩尔化合物II或化合物IV，更优选1-4摩尔每摩尔化合物II或化合物IV，特别是1-3摩尔每摩尔化合物II或化合物IV，尤其是1-2.2摩尔每摩尔化合物II或化合物IV，非常具体而言，1-2摩尔每摩尔化合物II或化合物IV的量使用。如果化合物II和IV不以等摩尔量使用，则以上涉及1摩尔的非过量使用的化合物II或IV。如果碱的量涉及化合物IV，则后者当然作为其中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环的数目计算。换言之，如果碱的量涉及化合物IV，则碱的量实际上涉及1摩尔的化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环。因此，例如在具有2个苯环的二取代基硼酸IVc的情况下，相对于1摩尔化合物IVc，x摩尔％碱在这种情况下意指相对于1摩尔的IVc中所含的苯环x摩尔％碱，因此就此涉及0.5摩尔化合物IVc。
如上所述，化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环为与硼原子直接键合的那些苯环。
在化合物IV的情况下，“等摩尔量”和“过量”当然涉及化合物IV中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环数目。
反应优选在80-120℃；更优选90-110℃，特别是95-110℃的温度下进行。
反应压力原则上不是关键的。然而，由于使用升高的温度以及如果所用溶剂具有在所需温度以下的沸点，在这种情况下，反应通常在密闭容器中进行。这产生通常1.1-10巴，特别是1.5-5巴，尤其是2-4巴的固有压力。不需要施加额外的压力，例如用惰性气体加压。
反应可通过Suzuki反应的标准进程，例如将所有试剂，包括催化剂或催化剂前体和配体、碱和溶剂混合物混合，并使它们在所需温度下反应而进行。作为选择，试剂可逐步加入，尤其是在连续或半连续方法的情况下。
反应优选在惰性气氛中进行以避免氧气的存在，例如在氩气或氮气气氛下。
反应优选在压力容器，例如高压釜中进行。
在反应完成以后，将反应混合物后处理，并以常规方式将式I化合物分离。例如，将溶剂例如在降低的压力下除去。然而，优选地，后处理通过将水加入反应混合物中，如果需要的话例如借助方便的话在降低的压力下蒸馏除去可至少部分地与水溶混的有机溶剂，加入非极性有机溶剂和将两个相(水相和有机相)分离而进行。
根据本发明，非极性有机溶剂为在20℃下具有20克/100克水以下的水溶混度的那些。实例为脂族烃，例如链烷烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、其混合物和工业混合物，例如石油醚；脂环族烃，例如环烷烃，例如环己烷、环庚烷或环辛烷；氯化脂族烃，例如卤化烷烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷，芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、枯烯(异丙基苯)、氯苯、邻-二氯苯或硝基苯，开链醚，例如二乙醚、二丙醚、甲基-叔丁基醚或甲基-异丁基醚，和较高链烷醇，例如正丁醇或异丁醇。具体而言，使用较高链烷醇。
产物I为主要通过非极性有机溶剂形成的有机相。此外，有机相还包含Pd催化剂。为提高产率，可将水相用有机溶剂，例如上述非极性有机溶剂萃取一次或多次。如果需要的话，然后可借助常规方式将产物I与催化剂以及任选与其它不想要的组分如未反应的起始化合物II和/或IV分离。例如，化合物I由有机相中结晶。作为选择，任选在将有机相干燥以后例如在真空下例如通过蒸馏而将溶剂从有机相中除去，并将固体物质吸收到化合物I在其中更好地结晶的另一溶剂中。在又一备选方案中，对固体物质进行色谱分离。
如果需要的话，可进行产物I的进一步提纯；例如通过萃取、结晶、蒸馏或色谱法。
如果需要的话，然后可将化合物I转化成有价值的产物，例如下文所述的式V羧酰胺。因此，在另一方面中，本发明涉及制备式V化合物的方法：
其中R1、R2和n具有一个以上一般的，或者特别是一个以上优选的含义，且Q为Q1、Q2或Q3：
其中R5为任选被1、2或3个氟原子取代的甲基，且
#为与分子其余部分的连接点；
所述方法包括：
(a)用如上文所定义的方法制备如上文所定义的式I化合物；
(b)将步骤(a)中所得式I化合物的硝基还原成氨基以得到式VI化合物：
和
(c)使式VI氨基化合物与化合物Q11、Q21与Q31或反应：
其中R5如上文所定义且Y为离去基团。
步骤(b)中的还原可在氢化催化剂，例如木炭上载Pt的存在下用氢气，或者用其它还原剂如SnCl2/HCl、Fe/HCl或Fe/NH4Cl进行。
还原可根据将芳族硝基化合物转化成氨基化合物的已知方法进行，例如描述于例如R.J.Rahaim，R.E.Maleczka(Jr.)，Org.Lett.，2005，7，5087-5090，G.S.Vanier，Synlett，2007，131-135，S.Chandrasekhar，S.Y.Prakash，C.L.Rao，J.Org.Chem.，2006，71，2196-2199，H.Berthold，T.Schotten，H.Synthesis，2002，1607-1610，和C.Yu，B.Liu，L.Hu，J.Org.Chem.，2001，66，919-924中。
为得到化合物V，使氨基化合物VI在步骤(c)中用酰基前体Q11、Q21或Q31N-酰化。
合适的离去基团Y为-OH，卤素，尤其是氯或溴，-ORA，或者-O-C(O)-RB。
如果化合物Q11、Q21或Q31为酸，即Y＝OH，则反应可在偶联试剂的存在下进行。合适的偶联试剂(活化剂)是本领域中熟知的。
如果Y＝卤素，则反应方便地在碱的存在下进行。合适的碱为上文关于Suzuki偶联列举的那些。
如果Y＝ORA，则化合物Q11、Q21或Q31为酯。合适的酯优选衍生自其中RA为C1-C4烷基的C1-C4链烷醇RAOH，或者C2-C6多元醇，例如二醇、甘油、三羟甲基丙烷、赤藓糖醇、季戊四醇和山梨糖醇。作为选择，酯为所谓的活性酯，其在形式意义上通过酸Q11、Q21或Q31(Y＝OH)与形成活性酯的醇如对-硝基苯酚、N-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺或OPfp(五氟苯酚)的反应而得到。
如果化合物Q11、Q21或Q31为酐，即Y＝O-C(O)-RB，则这些为对称酐或者不对称酐，其中-O-OC-RB为容易被反应中所用2-氨基联苯(VI)替代的基团。其中Y＝OH的羧酸Q11、Q21或Q31可与其形成合适的混合酐的合适酸衍生物为例如氯甲酸的酯，例如，例如氯甲酸异丙酯和氯甲酸异丁酯或者氯乙酸的酯。
酰化可在已知的条件下进行。
本发明方法以高产率得到化合物I，尽管使用芳族氯化物代替如例如WO 2015/011032中所用通常更具反应性的芳族溴化物或碘化物。此外，该方法要求比多数现有技术方法明显更低量的Pd。Suzuki反应非常具有选择性地进行，有效地抑制了自偶联反应。该方法非常好地适于大规模制备，且后处理是非常简单的。此外，由于所需的Pd量如此低，催化剂不需要再循环(再循环是非常耗时且昂贵的程序)，而是在反应以后废弃。
通过以下实施例进一步阐述本发明。
实施例
实施例1：3,4,5-三氟-2‘-硝基联苯的合成
在25℃下将3.9毫克乙酸钯(0.017毫摩尔，0.0024摩尔％)和5.4毫克二-叔丁基(苯基)鏻四氟硼酸盐(0.017毫摩尔)溶于2毫升THF中以形成催化剂溶液。
将387克碳酸钾溶液(在水中50％，194克＝1.40摩尔碳酸钾)放入高压釜中。将压力降低至200毫巴两次并将高压釜用氮气填充。与催化剂溶液一起加入784克(3,4,5-三氟苯基)硼酸溶液(0.70摩尔硼酸，在THF:水/3:8中15.7％；0.70摩尔硼酸)和212克1-氯-2-硝基苯溶液(在THF中50％，106克＝0.67摩尔1-氯-2-硝基苯)。使用262克另外的THF完全转移起始材料。将反应器抽空至200毫巴两次并用氮气填充。将压力降低三次至200毫巴、将高压釜关闭并加热至110℃外部温度。继续后搅拌5小时。将高压釜冷却至25℃，释放压力并加入350克水。
通过蒸馏除去THF，加入异丁醇并在70℃下除去水相。产物通过冷却至-5℃而结晶。将产物过滤并用水洗涤。得到包含6.8重量％水和1.1重量％异丁醇的174克1,2,3-三氟-5-(2-硝基苯基)苯(＝3,4,5-三氟-2‘-硝基联苯)(计算产率：0.63摩尔，94％)。
1H-NMR：(400MHz,CDCl3)：7.94(d,1H)，7.65(t,1H)，7.56(t,1H)，7.41(d,1H)，6.96(t,2H)ppm。
实施例2：4-氯-2‘-硝基联苯的合成
在25℃下将4.5毫克乙酸钯(0.020毫摩尔)和12.4毫克二-叔丁基(苯基)鏻四氟硼酸盐(0.040毫摩尔)溶于2.0克THF中以形成催化剂溶液。
将6.92克碳酸钾溶液(在水中50％，3.46克＝25毫摩尔碳酸钾)、2.05克(4-氯苯基)硼酸(95％纯度，12.5毫摩尔硼酸)和2.31克1-氯-2-硝基苯溶液(在THF中85％，1.96克＝12.5毫摩尔1-氯-2-硝基苯)放入高压釜中。与4.7克THF一起加入69毫克以上制备的催化剂溶液(0.68微摩尔Pd，0.0054摩尔％)。将压力降低至200毫巴两次并将高压釜用氮气填充。在压力降至200毫巴以后，将混合物加热至100℃。继续后搅拌5小时，其后将混合物冷却至25℃。加入6.25克水并在50℃下相分离。通过HPLC分析有机相：86面积％所需产物1-(4-氯苯基)-2-硝基-苯(4面积％残留硼酸，4面积％1-氯-2-硝基苯)。
HPLC方法：Agilent 1050；柱：Chromolith RP-18e 100×3毫米；移动相：乙腈/H2O1:1+0.5％0.5摩尔％升H2SO4；流量：1.0毫升/分钟；温度：30℃。
1-(4-氯苯基)-2-硝基-苯(＝4-氯-2‘-硝基联苯)：保留时间：3.58分钟
实施例3：4-氯-2‘-硝基联苯的制备
在25℃下将1.37毫克氯化钯(0.010毫摩尔)和5.27毫克二-叔丁基(苯基)鏻四氟硼酸盐(0.020毫摩尔)溶于0.5克水和0.4克THF中以形成催化剂溶液。
将99.8克碳酸钾溶液(在水中50％，49.9克＝0.362摩尔碳酸钾)、189.2克双(4-氯苯基)二取代基硼酸溶液(在THF:水95:5中12％，22.7克＝0.091摩尔二取代基硼酸)和35.6克1-氯-2-硝基苯(作为在THF中的80％溶液使用，28.5克＝0.181摩尔1-氯-2-硝基苯)放入高压釜中。与1.0克THF一起加入0.885克以上制备的催化剂溶液(0.010毫摩尔Pd，基于转移的Cl-苯基；即相对于0.5摩尔二取代基硼酸0.0055摩尔％)。在使用3.5巴氮气冲洗高压釜三次并释放至0.5巴以后，将混合物加热至105℃。继续后搅拌4小时，其后将混合物冷却至30℃，加入142克10％HCl溶液(0.394摩尔)并在30℃下相分离。通过HPLC分析有机相，显示完全转化成所需产物1-(4-氯苯基)-2-硝基-苯(＝4-氯-2‘-硝基联苯)而不具有残留二取代基硼酸。
实施例4：使用磷酸钠作为碱合成3,4,5-三氟-2‘-硝基联苯
在25℃下将6.2毫克(0.010毫摩尔，相对于1摩尔硼酸0.005摩尔％)预形成的二氯双(二-叔丁基苯基膦)钯(II)溶于2毫升THF中以形成催化剂溶液。在高压釜中将34.6克磷酸(85％，300毫摩尔，相对于硼酸1.5当量)用144.0克NaOH(在水中25％，900毫摩尔)中和以形成磷酸钠溶液。将压力降低至200毫巴并将高压釜用氮气填充。与催化剂溶液一起加入223.0克(3,4,5-三氟苯基)硼酸溶液(200毫摩尔，在THF:水/3:8中15.8％)和64.5克1-氯-2-硝基苯溶液(在THF中50％，32.3克＝205毫摩尔1-氯-2-硝基苯)。使用45克另外的THF完全转移起始材料。将反应器抽空至200毫巴并用氮气填充。再次将压力降低至200毫巴，将高压釜关闭并加热至110℃外部温度。继续后搅拌5小时。将高压釜冷却至25℃，释放压力并通过定量HPLC分析有机相，显示完全转化成所需产物3,4,5-三氟-2‘-硝基联苯而不具有残留硼酸。
实施例5：使用磷酸钾作为碱合成3,4,5-三氟-2‘-硝基联苯
在25℃下将12.4毫克(0.020毫摩尔，相对于1摩尔硼酸0.005摩尔％)预形成的二氯双(二-叔丁基苯基膦)钯(II)溶于2毫升THF中以形成催化剂溶液。将97.0克磷酸钾一水合物(95％，400毫摩尔，相对于硼酸1.0当量)溶于215克水中并放入高压釜中。将压力降低至200毫巴并将高压釜用氮气填充。与催化剂溶液一起加入446.0克(3,4,5-三氟苯基)硼酸溶液(400毫摩尔，在THF:水/3:8中15.8％)和128.6克1-氯-2-硝基苯溶液(在THF中50％，64.3克＝407毫摩尔1-氯-2-硝基苯)。使用90克另外的THF完全转移起始材料。将反应器抽空至200毫巴并用氮气填充。再次将压力降低至200毫巴，将高压釜关闭并加热至110℃外部温度。继续后搅拌5小时。将高压釜冷却至25℃，释放压力并通过定量HPLC分析有机相，显示完全转化成所需产物3,4,5-三氟-2‘-硝基联苯而不具有残留硼酸。

Claims (19)

1.制备式I取代联苯化合物的方法：
其中取代基各自如下定义：
R1为氢、氰基、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
R2为氰基、硝基、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、可带有1、2、3或4个C1-C4烷基取代基的C3-C10环烷基；C3-C10卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷氧羰基，或者C1-C6卤代烷氧羰基；且
n为0、1、2或3，其中如果n为2或3，则R2基团可具有相同或不同的定义；
其包括使式II化合物：
其中R1如上文所定义，
在水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的溶剂混合物中，在碱和钯催化剂的存在下，与式IV有机硼化合物反应：
其中R2和n如上文所定义，且式IV化合物选自：
(i)硼酸，其中o＝0，m＝2；p＝1且Z＝羟基，或其三聚物；
(ii)硼酸衍生物，其中o＝0，m＝2；p＝1且Z＝卤素；C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；
(iii)二取代基硼酸或二取代基硼酸衍生物，其中o＝0，m＝1；p＝2且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；
(iv)混合二取代基硼酸或二取代基硼酸衍生物，其中o＝1，m＝1；p＝1，A＝C1-C4烷基且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；
(v)环状硼酸酯，其中o＝0，m＝2且p＝1，其中两个Z基团一起形成桥联基团-O-(CH2)q-O-，其中q为2或3，使得两个Z基团与它们连接的硼原子一起形成5或6元环，其中CH2基团任选被1或2个C1-C4烷基取代；(vi)硼酸盐，其中o＝0，m＝3，p＝1且Z＝羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基，且伴有补偿硼酸根阴离子的负电荷的阳离子；
(vii)三芳基硼烷，其中o＝0，m＝0且p＝3；
(viii)四芳基硼酸盐，其中o＝0，m＝0且p＝4，且伴有补偿硼酸根阴离子的负电荷的阳离子；
其中钯催化剂以以下形式引入反应中：
-钯来源和式III磷配体或其盐：
其中：
Ar为C6-C10芳基或者包含1、2、3或4个选自N或O的杂原子作为环成员的5或6元杂芳环，其中芳基和杂芳环任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基和苯基；
R3为C1-C8烷基或C3-C10环烷基；且
R4为C1-C8烷基或C3-C10环烷基；
或者
-包含至少一个如上文所定义的式III磷配体或其盐的钯配合物；
其中反应在80-140℃的温度下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中R1为氢或氟。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R2为氟或氯，且n为1、2或3。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，在联苯化合物I为4-氯-2’-硝基-联苯、3,4-二氯-2’-硝基-联苯、3,4-二氟-2’-硝基-联苯、3,4,5-三氟-2’-硝基-联苯、3-氯-4,5-二氟-2’-硝基-联苯、3,4-二氯-5’-氟-2’-硝基-联苯或3,5-二氯-4-氟-2’-硝基-联苯。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式III磷配体为式IIIa或IIIb化合物：
其中X-意指阴离子。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中钯催化剂以钯来源和式III磷配体的形式引入反应中，其中钯来源为钯(II)盐，或者为具有不同于式III配体或其盐的配体的钯配合物，或者为任选与载体键合的金属钯。
7.根据权利要求6的方法，其中钯来源为钯(II)盐。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中钯催化剂以选自双(二-(叔丁基)-苯基膦)钯(0)和二氯双(二-(叔丁基)-苯基膦)钯(II)的钯配合物的形式引入反应中。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中基于Pd含量计算，钯催化剂以这样的量使用，即如果这些以等摩尔量使用，则相对于1摩尔化合物II或化合物IV(后者作为其中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环数目计算)，或者如果化合物II和IV不以等摩尔量使用，则相对于1摩尔不是过量使用的化合物II或IV(后者作为其中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环数目计算)，为0.0001摩尔％至0.5摩尔％，特别是0.0001摩尔％至0.1摩尔％。
10.根据权利要求9的方法，其中基于Pd含量计算，钯催化剂以这样的量使用，即如果这些以等摩尔量使用，则相对于1摩尔化合物II或化合物IV(后者作为其中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环数目计算)，或者如果化合物II和IV不以等摩尔量使用，则相对于1摩尔不是过量使用的化合物II或IV(后者作为其中所含的可在Suzuki反应中反应的苯环数目计算)，为0.0001摩尔％至0.01摩尔％，优选0.001摩尔％至0.01摩尔％，特别是0.001-0.007摩尔％，尤其是0.002-0.006摩尔％。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中有机硼化合物IV为苯基硼酸IVa或二苯基硼酸IVc：
或IVa和IVc的混合物，其中R2和n各自如权利要求1或3中所定义；特别是苯基硼酸IVa。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中反应在80-120℃；更优选90-110℃，特别是95-110℃的温度下进行。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中可至少部分地与水溶混的有机溶剂为环醚，特别是四氢呋喃。
14.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在溶剂混合物中，水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为0.1-80重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为20-99.9重量％；
其中水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的量合计为100重量％；
其中特别是在溶剂混合物中，水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为0.1-70重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为30-99.9重量％；
其中水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的量合计为100重量％。
15.根据权利要求14的方法，其中在溶剂混合物中，水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂以以下量包含在内：
-水：基于溶剂混合物的总量为25-70重量％；和
-可至少部分地与水溶混的有机溶剂：基于溶剂混合物的总量为30-75重量％；
其中水和可至少部分地与水溶混的有机溶剂的量合计为100重量％。
16.根据前述权利要求中任一项的方法，其中碱选自无机碱，特别是碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱土金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱土金属磷酸氢盐、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。
17.根据权利要求16的方法，其中碱为碱金属碳酸盐；特别是碳酸钾。
18.根据权利要求16的方法，其中碱为碱金属磷酸盐，特别是磷酸钠或磷酸钾。
19.制备式V化合物的方法：
其中R1、R2和n如权利要求1-4中任一项中所定义，且Q为Q1、Q2或Q3：
其中R5为任选被1、2或3个氟原子取代的甲基，且
#为与分子其余部分的连接点；
所述方法包括：
(a)用根据前述权利要求中任一项的方法制备如权利要求1-4中任一项所定义的式I化合物；
(b)将步骤(a)中所得式I化合物的硝基还原成氨基以得到式VI化合物：
和
(c)使式VI氨基化合物与化合物Q11、Q21与Q31或反应：
其中R5如上文所定义且Y为离去基团。
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