DK163505B

DK163505B - Fremgangsmaade til fremstilling af mono- og disubstituerede pyridin-carboxylater

Info

Publication number: DK163505B
Application number: DK512586A
Authority: DK
Inventors: Jr Robert F Doehner
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1985-10-28
Filing date: 1986-10-27
Publication date: 1992-03-09
Also published as: IL80284A0; DK512586A; ZA868167B; CA1274831A; KR870003989A; JPS62106081A; DK512586D0; ES2000910A6; ATE60758T1; IE862605L; EP0220518A2; DD254000A5; HUT44016A; AU6441586A; DE3634975C2; IL80284A; KR940001774B1; EP0220518A3; CS259894B2; IE59324B1

Description

DK 163505 B

o

Metoder, der er kendt fra litteraturen, til fremstilling af 5,6-dialkyl- og 5,6-alkyl-arylpyridin--2,3-dicarboxylater er begrænsede, idet de ofte kræver oxidation af alkyl- eller arylsubstituenter ved 5 2- og 3-stillingerne til opnåelse af disyrer. R. Jones, J. Am. Chem. Soc. 7_2, 4380 (1951) beskriver en fremgangsmåde, hvorved omsætning af en primær enamin giver 6-alkyl-pyridin-2,3-dicarboxylater, som indeholder elektrontiltrækkende substituenter, såsom COCH^, CN eller CC^Et i 5-stilling.

10 Denne metode kan ikke anvendes til fremstilling af 5,6--dialkyl- eller alkylaryl-pyridin-2,3-dicarboxylater, fordi primære enaminer uden elektrontiltrækkende substituenter ikke let kan fremstilles, dvs. omsætning af ammoniak med aliphatiske ketoner giver iminer, som ikke tautomeri-15 seres til enaminer og som, medmindre de opfanges in situ, polymeriseres. Andre metoder, hvorved der anvendes malo-nonitriler, f.eks. som beskrevet i JP - patentansøgning nr. 78/69835 og af J. I. DeGraw, J. Het. Chem. lj), 1461 (1982), kan give 5-alkyl- og 5,6-dialkylpyridiner, men ikke med 20 den ønskede 2,3-dicarboxylat-substitution direkte.

Pyridin-2,3-dicarboxylater er nyttige mellemprodukter til fremstilling af herbicidt virksomme 2-(2-imidazolin-2--yl)-nicotinsyrer, samt deres estere og salte, som f.eks. beskrevet i EP-patentansøgning nr. 81/103638.3 (indleveret 25 1. december 1981) som vist i reaktionsskema I nedenfor. 1 35

DK 163505 B

2

REAKTIONSSKEMA

^ Vandig ’ ethanolisk

R3—Γ V-C00Ré Na OH R3—//\—C00H

I Λ I

R4—J— COOR5 _2j _ R4—}—COOH

N N

Ac£0 fl 1 nh2—C—CW—NH2 R3—ΓΤ \ I ' o r2 o RS-f^Y-COOH D,

i I

R4—)—CONH—C—CW—NH2 N I

R2

NaOH

R3——COOH

i R1 R4-A X-f Nn-r2

tji-b=W

H

(A = opvarmning)

DK 163505 B

3 hvori R^ betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, R2 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R^ og R£ sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, betyder cycloalkyl med 3-6 carbonatomer, 5 som eventuelt er substitueret med methyl, W betyder oxygen eller svovl, og R^ og R^ betyder hydrogen, halogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret, og R,. og Rg hver især betyder alkyl med 1-4 carbonatomer.

10 Kondensationen med α,β-umættede systemer ved

Michael-addition af nogle halogenmethylen-carbon-nucleo-filer aktiveret af elektrontiltrækkende grupper er veldokumenterede (fx i G.R. Newkome: "Pyridine and Its Derivatives" (New York 1984) , Part Five, side 166-167) , men den 15 tilsvarende omsætning af a-halogen-/3-ketoestere, såsom omsætning af diethyl-3-chlor-2-oxo-butandioat med acrolein, er blevet rapporteret af P. Bouvier og H. Gault, Bull. Soc.

Chim. Fr. 711 (1963) at medføre blandinger.

Det har nu overraskende vist sig, at man kan fremstil-20 le mono- og disubstituerede pyridin-carboxylater i godt udbytte under anvendelse af a-halogen-/?-ketoestere og α,β--umættede aldehyder eller ketoner i nærværelse af et ammoniumsalt.

Den foreliggende opfindelse angår således en særlig 25 fremgangsmåde til fremstilling af mono- og disubstituerede pyridin-carboxylater med formlen I

X

R3—C02R$ 30 1

R4—^ }—Y

N

(I) hvori Y betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller CO2R5, R3 35 betyder hydrogen, halogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl eller phenyl, R4 og R7 hver især betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med

DK 163505 B

4 1-6 carbonatomer, alkenyl eller phenyl, og R5 og Rg hver især betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, idet betydningerne af R3, R4 og R7 er valgt således, at der er tale om 4-,

4,5-di-, 5-, 6- eller 5,6-disubstitution, hvilken fremgangs-5 måde er ejendommelig ved, at en a-halogen-/3-ketoester med formlen II

X-CH-C02R6

0=C-Y

10 (II)

hvori Y og Rg har den ovenfor angivne betydning, og X betyder halogen, fortrinsvis chlor, omsættes med α,β-umættet aldehyd eller keton med formlen III

R3-C=CHR7

15 I

r4-c=o (III) hvori R3, R4 og R7 har den ved formel I angivne betydning, i nærværelse af mindst 2 molækvivalenter af et ammoniumsalt 20 i et organisk opløsningsmiddel inden for et temperaturområde fra omgivelsestemperatur til kogepunktet af opløsningsmidlet, indtil omsætningen i det væsentlige er fuldstændig. Omsætningen er illustreret i reaktionsskema I nedenfor.

25 Reaktionsskema I

X-f-C02R6 + R3-C=CHR7 0=0 Y R4-A0 (II) (III) 30 opløsningsmiddel ^ ammoniumsalt _> 2 molækvivalenter Ϊ7 R3-rY-C02 R6 i 1

r4—k y—Y

N

I reaktionsskemaet har de anvendte symboler de ovenfor angivne betydninger.

DK 163505 B

5

Opløsningsmidler, som er egnede til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er alkoholer, chlorerede carbonhydrider, carbonhydrider, aromatiske carbonhydrider, ethere, organiske syrer, estere og aprotiske opløsnihgsmid-5 ler, såsom acetonitril.

Således kan pyridin-carboxylater med formlen I bekvemt fremstilles ved blanding af i det væsentlige ækvimolære mængder af en α-halogen-ketoester med formlen II og et α,β--umættet aldehyd eller keton med formlen II med mindst to 10 molækvivalenter af et ammoniumsalt i et egnet opløsningsmiddel og omrøring af den fremkomne reaktionsblanding ved en temperatur i området fra omgivelsestemperatur til kogepunktet af opløsningsmidlet, fortrinsvis under tilbagesvaling, indtil omsætningen i det væsentlige er fuldstændig, og isolering 15 af det således dannede 4-substituerede, 4,5-disubstituerede, 5-substituerede, β-substituerede eller 5,6-disubstituerede pyridin-carboxylat ved standard-laboratoriemetoder, såsom ekstraktion, inddampning eller søjlechromatografi.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er bl.a. egnet til 20 fremstilling af substituerede nicotinater med formlen IV

l7 R3—(^\-C°2r<5 i

R4—k J—RS

25 N

(IV)

hvor R3, R4, Rg og R7 har den ved formel I angivne betydning, og Rg betyder alkyl med 1-4 carbonatomer. Fremgangsmåden 30 omfatter i dette tilfælde omsætning af en a-halogen-/?-keto-ester med formlen V

X-CH-C02R6 o=c-r8 35 (V)

DK 163505 B

6 hvori R6 og R8 har den ved formel IV angivne betydning, med et α,β-umættet aldehyd eller keton med formlen III.

Nicotinater med formlen IV er også nyttige mellemprodukter til fremstilling af herbicidt virksomme 2-(2-imida-5 zolin-2-yl)-nicotinsyrer eller deres estere og salte ved omsætning med et aminocarboxamid i nærværelse af mindst tre ækvivalenter svovl som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.474.962 eller til dannelse af pyridin-2,3-dicarboxylsyre-forbindelser med den ovenfor anførte formel I ved oxidation 10 af f.eks. Rø ved fremgangsmåden beskrevet i US-patentskrift nr. 4.459.409.

Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.

15 Eksempel 1

Fremstilling af diethyl-5-ethylpyridin-2,3-dicarboxylat a) En omrørt blanding af 4,2 g (0,05 mol) etha-crolein, 11,2 g (0,05 mol) diethyl-3-chlor-2-oxo-butandioat 20 og 15,4 g (0,135 mol) ammoniumsulfamat i 37 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling. Efter 15 timer afkøles blandingen til omgivelsestemperatur, og opløsningsmidlet fjernes ved destillation under formindsket tryk. Remanensen behandles med vand og ekstraheres med ethylacetat. Den 25 organiske fase fraskilles og koncentreres i vakuum, og remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af hexan og ethylacetat i forholdet 4:1 som elueringsmiddel, hvorved der fås 10,8 g (75%'s udbytte) af titelforbindelsen som en olie, der ifølge 30 gaschromatografisk analyse er 95% ren.

b) Den ovenfor anførte reaktion gennemføres med eddikesyre som opløsningsmiddel og under anvendelse af diethyl-3-brom-2-oxo-butandioat i stedet for chlor-forbindelsen, hvorved der fås det samme produkt i 35 et udbytte på 48%.

DK 163505 B

7 0

Eksempel 2-16

Ved anvendelse af proceduren ifølge eksempel 1 og under anvendelse af passende* substituerede α,β--umættede aldehyder eller ketoner med formlen III’i 5 stedet for ethacrolein fås de i tabel I nedenfor anførte pyridin-2,3-dicarboxylater.

10 15 20 25 30 35

8 DK 163505 B

u o

4-I

v; i—i p

O U CQ

• ZZZZZ'ZZZZ

Ό «O iH

5 ΙΠ ϊ X s' X SC*. X* χ" X* UU C .........

^ <μ υοοοοουοο o o

u v V

s M

få rx / “ \ >. “ \\ /Z Γ ocucu <υα)α)<ΐ)ωα> W \_γ Q. -Η -Η -ri -ri ·Η τΊ Ή ·Η ·Η Π I I g ι—1 ιΗ Η r—If—ΙΗΗΗΗ ο II W οοοοοοοοο ρ r-> ·*? ίο “ “ ο ο -Η -Ρ Ό -Ρ

• η LPiOOOLnOOOOvO

- /τ\ Ό oocsi'jDmr^LntN<rcM

cm ' D invovovOMruococMCM

S o\°

•rj CM

Ό X

H -H S

U O

1—1 ft1 CO X

0) 04 Xg- S

Λ X AJ<3 (0 0 Z DJ c £-4¾ 0 g r> £ GJ M £>

Q) "cm ^ xxxxxxxxC

X o o

Jj CM CM p 5 8 8®

P i i ·—I

CO x —O nH

ja D π o 3 i o 3 t o_j <0 en $ p . + C _2 & xxxxxxxxx tn -ri fj X c få •ni g

ΗI p -P

h s ©

•ri S -P CM

+) o, -P X

1 6 O o § r~ η <* ¥ 1 ί-ϊ II f =5,¾¾ 5 S' u ii __ i cooaoT οι

Cu co sr ^ ta ri xiiiiOi-iux_ x x _ „o;] uc|*p|c|xoxax ® -—S /—, Λ

CM CO vT

V__' V_^ S_4

I—I 0) α E

CD

ω (NriFfintoncotrio

^ <H

W

DK 163505 B

9

✓“S

OO

r-H

S-/

O

r-H

lT\

r-H

ro

O

u ^

O CO

m O

<c ^ n

°Z ZZZZZZ

. .. ...... ro η χ χ χ χ x x x G _ ...... Q) 5o o o o o o o _£- ^ ΙΛ1

-rH

υ 3 wri__ 0 vd vo i- i .yn /9 r- ui cn u S '-'f Γ φ h φ N 0) cn CQ~\ ^ -1 Q. -H r- «/i .H cn -H oo /“'P «

£ H HH W

m 0 0 0 "fl «

U U

tH Ή

-P Ό 'O

+J O O ui ui 00 O 13 3 »v H V» *·*»»·*»·»

:C vn n cm n » <r 3 S

"<N η ιΛ cm « jj +> _ 5 -Η -H < •Ti -1 cn tn i -P ui ftj 0*f> - ri ro

CO g .5 VO

jj H M * t, « -P -P o

t2 fi o O S

w n G C ^

5 G G W

1-1 $ K* S co ·0 Ό ° ^ μ pil O* fL X X S X tovo m h m »o ·—« c**v

Eh Γ-Ι oo <U ^ <r

Λ O i—I

-ΰ " S\ C! x om| 0) C ΌΙ T3 ni ri cn 1 / ^ * <2lx s i δ = δ o δ •P Γ}_ 8

i ^>S

1 ^ s B 14-1 D ^ 1 Ό “ cn ri g al &Π x χ x x S O jj ^ ^ 4-> dl vD ·Η ~ w σα“ r-H Γ~~

oo —i C

Γ-. vD H

I \J0 .—i tn h co ι/i ,i I Di CD ^ C C ft ·· ", o H S-5 ε sfé g o g c o g D. g ot tn «ί < ,¾ g _ι (μ n in to (O-H^iOO^

0,_l i-liHrHHi-i WH(U

m r—i cm n w

DK 163505 B

10 o

Eksempel 17

Effektivitet af forskellige ammoniumsalte og opløsningsmidler til fremstilling af diethyl~5-et.hylpyriain.-2,3-5 -dicarboxylat C,HJH2 Ci-CH-C02C2H5 ^oniuasalt H5 YM + i L L 0 Opløsningsmiddel 10 CHO 0=C-C02C2H5 δ c2h5—A—C02C2H5 i C02C2h5

N

15 (Δ = opvarmning) Ækvimolære mængder af ethacrolein og diethyl-3-20 -chlor-2-oxo-butandioat i forskellige opløsningsmidler i nærværelse af 2,7 molækvivalenter af forskellige ammoniumsalte omrøres under tilbagesvaling i 15 timer. Produkterne isoleres som i eksempel 1 og analyseres ved gaschromatografi. Resultaterne af disse forsøg, 25 som er sammenfattet i tabel II nedenfor, viser effektiviteten af forskellige ammoniumsalte og opløsningsmidler ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. 1 35 11

DK 163505 B

o

Tabel II

Effektivitet af ammoniumsalte og opløsningsmidler

Ammonium- Opløsnings- % Udbytte af 5-ethylpy- salt_ middel_ ridin-2,3-dicarboxylat 5 NH4OCHO CH3CN 67 (råt) NH4NO3 CH3CN Spor (NH4)2S04 CH3CN 63,5 (råt) NH4CI CH3CN Spor NH4OCOCH3 CH3CN 77 (råt) NH4OCOCH3 Toluen 50 (råt) NH4OOOCH3 CH2CI2 64 (råt) NH4OCOCH3 THF 51 (råt) NH4OOOCH3 cyclohexan 44 (råt) 15 (Mi4)2S04 H2O 70 (råt) NH4SO3NH2 CH3CO2H 62 (rent) 20 25 1 35

DK 163505 B

12 0

Eksempel 18

Ved anvendelse af den ækvivalente mængde dipropyl--3-chlor-2-oxo-butandioat i stedet for diethyl-3-chlor--2-oxo-butandioat og anvendelse af propanol som opløsnings-5 middel fås dipropyl-5-ethylpyridin-2, 3-dicarboxylat.

Dimethyl-3-chlor-2-oxobutandioat giver dimethyl-5-ethyl--pyridin-2, 3-dicarboxylat, når omsætningen gennemføres i methanol.

10 Eksempel 19

Fremstilling af ethyl-5-ethyl-2-methylnicotinat

En blanding af 12,8 g (0,152 mol) ethacrolein og 24,4 g (0,304 mol) ammoniumacetat i 50 ml acetonitril 15 omrøres ved stuetemperatur, og en opløsning af 25 g (0,152 mol) ethyl-2-chloracetoacetat i 30 ml acetonitril tilsættes dråbevis i løbet 15 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling i 16 timer, afkøles og fordeles mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase koncentreres i 20 vakuum og chromatograferes på silicagel under anvendelse af hexan og ethylacetat i forholdet 9:1, hvorved der fås 12,7 g af titelforbindelsen.

25 1 35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af mono- og di-substituerede pyridin-carboxylater med formlen I |7 R3——C02 Ré γ i (I) 10 hvori Y betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller CO2R5, R3 betyder hydrogen, halogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl eller phenyl, R4 og R7 hver især betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 15 1-6 carbonatomer, alkenyl eller phenyl, og R5 og Rg hver især betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, idet betydningerne af R3, R4 og Ry er valgt således, at der er tale om 4-, 4,5-di-, 5-, 6- eller 5,6-disubstitution, kendetegnet ved, at en a-halogen-/3-ketoester med formlen II 20 X-CH-C02R6 0=C-Y (II) 25 hvori X betyder halogen, og Y og R6 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et α,β-umættet aldehyd eller keton med formlen III R3-C=CHR7

30 R4-C=0 (III) hvori R3, R4 og Ry har den ved formlen I angivne betydning, i nærværelse af mindst to molækvivalenter af et ammoniumsalt 35 i et organisk opløsningsmiddel inden for et temperaturområde fra omgivelsestemperatur til kogepunktet af opløsningsmidlet, indtil omsætningen i det væsentlige er fuldstændig. DK 163505 B 14

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er alkohol, carbon-hydrid, chloreret carbonhydrid, aromatisk carbonhydrid, ether, organisk syre eller ester, dimethylsulfoxid, · 5 dimethylformamid eller acetonitril.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres indenfor et temperaturområde på 30-140°C.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 10 ved, at forbindelsen med formlen II er diethyl-3-chlor- -2-oxo-butandioat. 20 25 1 35