CN103373958B - 5-乙基吡啶-2,3-二甲酸二乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，公开了一种5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的制备方法：以α-氯代草酰乙酸二乙酯、2-乙基丙烯醛为原料，醋酸铵为氮源，在乙醇介质中制备5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。本发明的制备方法与现有技术相比，在不影响收率的前提下，大大降低了三废的产量，部分溶剂可回收套用，而且废水中盐的组分单一，焚烧处理简单完全，不会堵塞焚烧炉，同时产品质量较好，是一种高效、节能、环保的5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的制备方法。
背景技术
5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯(简称环化物)是一种广泛应用于医药、农药等化学行业的中间体，特别地可以作为农药咪唑乙烟酸的重要中间体，结构式如式(I)所示：
该中间体合成过程中，常见的合环氮源有氨基磺酸铵、氨气、硫酸羟胺等。EP0452094A2介绍了以硫酸羟胺为氮源制备环化物的方法；EP0274379A2、US4973695和WO8908645A1介绍了以氨气为氮源制备环化物的方法；US6080867以及《农药科学与管理》第32卷第3期23-24页的“农药中间体5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的清洁合成”一文中介绍了以氨基磺酸铵为氮源制备环化物的方法。
采用氨基磺酸铵作为氮源合成环化物的反应式如下：
上述常见的合环氮源存在诸多弊病：用氨气作氮源制备5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的收率较低，仅有76.5％；用氨基磺酸铵做氮源时，虽然收率可达90％，但制备1摩尔环化物需要2摩尔氨基磺酸铵，其中氮原子利用率仅有25％，氮原子经济性很差，不仅造成了原料的高消耗，而且产生大量废弃物，产生的废水中含有高浓度氨基磺酸和硫酸氢铵，该废水在焚烧过程中造粒困难，直接导致燃烧不完全、堵塞焚烧炉等严重后果；而使用硫酸羟胺作氮源时，不但收率更低，而且同样存在废水难处理、不安全因素多等问题。
因此目前尚缺乏一种高效、节能、安全环保的5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的制备方法。
发明内容
本发明目的是提出一种新的5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的制备方法，以克服现有技术中采用氨基磺酸铵或硫酸羟胺为合环氮源存在的三废多、生产成本高、不安全因素多等弊病，以及以氨气为合环氮源收率低的问题，从而达到满足工业生产的需要的目的。
为实现上述目的，本发明通过分析反应机理，选择了多种含氮物质作为可能的合环氮源，用以制备5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯。发明人经过大量筛选和条件试验，发现醋酸铵与氨基磺酸铵相比不但具有来源广泛、容易制备的优点，而且1摩尔醋酸铵含有1摩尔氮原子、氮原子利用率为100％；同时醋酸铵在加热条件下易于溶解在乙醇中、反应可在均相状态下完成，反应收率高，产品质量好。因此，确定了以α-氯代草酰乙酸二乙酯(简称氧氯代)和2-乙基丙烯醛为原料、醋酸铵为氮源、乙醇作为反应溶剂，在适宜的条件下高收率制备5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的新的技术方案，从而完成了本发明。
本发明的技术方案如下：
一种5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的制备方法，以α-氯代草酰乙酸二乙酯、2-乙基丙烯醛为原料，醋酸铵作为氮源，于乙醇介质中反应；各物质的加料量以摩尔计醋酸铵为α-氯代草酰乙酸二乙酯的11～2.5倍，2-乙基丙烯醛为α-氯代草酰乙酸二乙酯的1～1.8倍；反应温度70～80℃。
本发明的技术方案如下反应式所示：
反应既可以采用将α-氯代草酰乙酸二乙酯和2-乙基丙烯醛预先混合后再滴加至乙醇介质中的加料方式，也可采用并流加料方式。
反应机理推测如下：
醋酸铵作为一种全新的氮源替代物，在实际应用时，需要严格控制反应中的各步工艺条件，比如：温度、反应pH、滴加速度，保温时间等。具体操作见实施例。
本发明的技术方案是按照以下具体操作步骤来实现的：
向无水乙醇中加入醋酸铵，搅拌升温至70～80℃使醋酸铵全部溶解并回流平稳；滴加α-氯代草酰乙酸二乙酯和2-乙基丙烯醛，滴加过程中控制反应温度保持在70～80℃，优选75～80℃。由于反应对温度比较敏感且滴加过程反应放热明显，所以应注意调整加料速度以确保反应在适宜的温度范围内进行。滴加完毕继续保温搅拌反应4.5-6.5小时(优选5～6小时)至反应完成，通过高效液相色谱分析氧氯代无剩余即为反应终点。
进一步优选的反应条件为：在回流温度下加入原料α-氯代草酰乙酸二乙酯和2-乙基丙烯醛，并继续保持回流状态至反应完成。
反应完成后脱去约70％的乙醇，该部分乙醇可以回收套用到下次反应中。向剩余物中加入与剩余乙醇等量的甲苯，搅拌，加入微量水至反应液呈乳浊液状态后过滤除掉反应液中的固体不溶物，滤液用少量水二次洗涤、分液，检测洗水pH＝3～9为合格，优选5～7。最后减压脱溶得到产品，产品收率可达90％以上。
进一步优选的反应条件为：各物质的加料量以摩尔计醋酸铵为α-氯代草酰乙酸二乙酯的1.2～2倍，2-乙基丙烯醛为α-氯代草酰乙酸二乙酯的1～1.4倍；反应温度75～80℃。
醋酸铵极易吸水，应严格密封保存，添加时迅速，以免其吸潮变得湿润粘稠，而且整个反应过程是在严格无水的条件下进行的，带有水分的醋酸铵会阻碍反应的顺利进行。
必须准确把握混液的滴加速度，滴加速度过快会使物料堆积，能量累加，温度迅速上升，导致醋酸铵在高温条件下分解，不利于反应的进行；滴加速度过慢，会延长反应周期，间接导致生产成本的提高。因此应控制滴加过程中，反应体系温度保持在75～80℃，通过温度的变化来不断调整滴加的速率。
本发明的合成工艺，废水焚烧处理的过程中焚烧造粒简便，同时醋酸铵的用量较少，这样就在降低原料消耗的基础上达到了降耗减排的目的。
与现有技术相比，本发明的制备方法具有以下优点：
1、使用醋酸铵作为合环氮源，适宜的酸碱环境促进反应的顺利进行，后续废水只含有一种无机盐，容易过滤除去用于回收，溶解于废水中的物质，可以方便的焚烧出去，且不会堵塞焚烧炉；与US6080867报道的氨基磺酸铵作为合环氮源相比，废水中盐的种类由三种降为一种，降低了废水处理难度的同时减小了环境的压力。过滤得到的盐可以干燥回收使用。而使用氨基磺酸铵作为氮源得到的三种盐不容易分离得到纯品，焚烧困难，容易堵塞焚烧炉，处理难度很大。
2、氨基磺酸铵微溶于乙醇，而醋酸铵极易溶于乙醇等有机溶剂，反应在均相状态下完成，有利于反应的顺利进行。
3、醋酸铵作为氮源制备环化物，氮原子利用率达到100％，收率可达90％，明显高于以氨气作为合环氮源的收率；与氨基磺酸铵作为氮源相比，收率基本持平。
因此，本发明的技术方案与现有技术相比提供了一种高效、节能、环保并易于工业化推广应用的5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯的制备方法。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细描述本发明，但并不构成对本发明的限制。实施例中原料α-氯代草酰乙酸二乙酯可按已知方法制备，其他所涉及的各原料均为市售商品。
实施例1
α-氯代草酰乙酸二乙酯(简称氧氯代)的制备
在500g甲苯中加入15g乙醇钠，搅拌均匀，升温至40～45℃，滴加112.5g(0.75mol)草酸二乙酯和64.5g(0.5mol)氯乙酸乙酯混液，反应完毕后洗涤，脱溶后得到氧氯代108g，分析含量85.6％。
制备5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
500ml四口瓶中加入60g乙醇，19.4g(99％，0.25mol)醋酸铵，搅拌升温至乙醇75～80℃，回流平稳后，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和12.1g(97％，0.14mol)2-乙基丙烯醛的混合溶液，滴加过程中控制反应体系为回流状态，约30min滴加完毕后，75～80℃保温5～6小时至反应完成，高效液相色谱判定反应终点。脱去70％的乙醇，向剩余物中加入20g甲苯，微量水，搅拌10分钟，观察反应液呈乳浊液状态后，抽滤，除去不溶的固体盐，得到的固体氯化铵干燥后可以回收再利用。滤液用少量水洗涤至水相pH＝3～9，静置分液，水相中只含有一种无机盐，焚烧简单且不会堵塞焚烧炉。有机相脱溶，干燥，得到棕黄色油状液体25.5g，含量(气谱分析)为95.6％，1HNMR和IR分析确定其结构，收率97.1％。
实施例2
500ml四口瓶中加入53g乙醇，17.2g(99％，0.22mol)醋酸铵，搅拌升温至乙醇75～80℃，回流平稳后，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和8.7g(97％，0.10mol)2-乙基丙烯醛的混合溶液，滴加过程中控制反应体系为回流状态，约30min滴加完毕后，75～80℃保温5～6小时至分析显示α-氯代草酰乙酸二乙酯反应完全。后处理同实例1，得到棕黄色油状液体26.5g，含量(气谱分析)为87.6％，1HNMR和IR分析确定其结构，收率92.5％。
实施例3
500ml四口瓶中加入73g乙醇，15.6g(99％，0.2mol)醋酸铵，搅拌升温至乙醇75～80℃，回流平稳后，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和8.7g(97％，0.10mol)2-乙基丙烯醛的混液，滴加过程中控制反应体系为回流状态，约30min滴加完毕后，75～80℃保温5～6小时至反应完成。后处理同实例1，得到棕黄色油状液体25.8g，含量(气谱分析)为90.6％，1HNMR和IR分析确定其结构，收率91.7％。
实施例4
500ml四口瓶中加入73g乙醇，9.5g(99％，0.12mol)醋酸铵，搅拌升温至乙醇75～80℃，回流平稳后，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和12.2g(97％，0.14mol)2-乙基丙烯醛的混液，滴加过程中控制反应体系为回流状态，约30min滴加完毕后，75～80℃保温5～6小时至反应完成。后处理同实例1，得到棕黄色油状液体25.1g，含量(气谱分析)为95.6％，1HNMR和IR分析确定其结构，收率94.1％。
实施例5
500ml四口瓶中加入73g乙醇，8.7g(99％，0.11mol)醋酸铵，搅拌升温至乙醇75～80℃，回流平稳后，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和15.6g(97％，0.18mol)2-乙基丙烯醛的混液，滴加过程中控制反应体系为回流状态，约30min滴加完毕后，75～80℃保温5～6小时至反应完成。后处理同实例1，得到棕黄色油状液体24.9g，含量(气谱分析)为93.9％，1HNMR和IR分析确定其结构，收率91.7％。
实施例6
500ml四口瓶中加入120g乙醇，38.9g(99％，0.50mol)醋酸铵，搅拌升温至75℃，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和12.1g(97％，0.14mol)2-乙基丙烯醛的混液，滴加过程中控制反应体系温度为75～80℃，约30min滴加完毕后，75～80℃保温5～6小时至反应完成。其它后处理同实例1。干燥得到15.4g粗产物，棕黄色油状液体，含量(气谱分析)为65.4％，产物结构用1HNMR和IR光谱分析法测定。
实施例7
500ml四口瓶中加入50g乙醇，7.0g(99％，0.09mol)醋酸铵，搅拌升温至65℃，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和12.1g(97％，0.14mol)2-乙基丙烯醛的混液，滴加过程中控制反应体系温度为60～65℃，约30min滴加完毕后，60～65℃保温5～6小时至反应完成。脱去部分乙醇，向剩余物中加入20g甲苯，微量水，搅拌10分钟后过滤，滤液经水洗涤直到pH＝3～9结束，静置分液，脱溶，干燥，得到棕黄色油状液体20.1g，含量(气谱分析)为55.6％，产物结构用1HNMR和IR光谱分析法测定，收率44.5％。
实施例8
500ml四口瓶中加入120g乙醇，23.2g(98％，0.50mol)氨基磺酸铵。搅拌升温至乙醇75～80℃，回流平稳后，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和12.1g(97％，0.14mol)2-乙基丙烯醛的混液，滴加过程中控制反应温度75～80℃，约30min滴加完毕后，75～80℃保温5～6小时至反应完成。其它后处理同实例1。干燥得到棕黄色油状液体22.9g，含量(气谱分析)为86.1％，1HNMR和IR分析确定其结构为5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯，收率88.6％。
实施例9
500ml四口瓶中加入60g乙醇，19.4g(98％，0.25mol)醋酸铵。搅拌升温至80～85℃，滴加27g(85.6％，0.1mol)α-氯代草酰乙酸二乙酯和12.1g(97％，0.14mol)2-乙基丙烯醛的混合溶液，滴加过程中控制反应温度85～90℃，约30min滴加完毕后，80～85℃保温5～6小时至反应完成。后处理同实例1。得到棕黄色油状液体14.2g，含量(气谱分析)为62.6％，1HNMR和IR分析确定其结构为5-乙基吡啶-2，3-二甲酸二乙酯，收率35.4％。
Claims (4)
1.一种5-乙基吡啶-2,3-二甲酸二乙酯的制备方法，以α-氯代草酰乙酸二乙酯、2-乙基丙烯醛为原料，于乙醇介质中反应得到5-乙基吡啶-2,3-二甲酸二乙酯，其特征在于：以醋酸铵作为氮源，各物质的加料量以摩尔计醋酸铵为α-氯代草酰乙酸二乙酯的1.1～2.5倍，2-乙基丙烯醛为α-氯代草酰乙酸二乙酯的1～1.8倍；反应温度75～80℃；α-氯代草酰乙酸二乙酯、2-乙基丙烯醛滴加完毕后，继续保温搅拌反应4.5～6.5小时至反应完成。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：各物质的加料量以摩尔计醋酸铵为α-氯代草酰乙酸二乙酯的1.2～2倍，2-乙基丙烯醛为α-氯代草酰乙酸二乙酯的1～1.4倍。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在回流温度下加入原料α-氯代草酰乙酸二乙酯和2-乙基丙烯醛，并继续保持回流状态至反应完成。
4.按照权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：反应完成后脱去约70％的乙醇，向剩余物中加入与剩余乙醇等量的甲苯，搅拌，加入微量水至反应液呈乳浊液状态后过滤除掉固体盐，滤液用少量水二次洗涤后减压脱溶，得5-乙基吡啶-2,3-二甲酸二乙酯。
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