CN107963994A - 一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法 - Google Patents

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沈小娟
李淑芬
陈雪莲
吴玉祥
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

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Abstract

本发明涉及一种制备5‑氟尿嘧啶的绿色方法，其创新点在于：所述制备方法为以2‑甲氧基‑5‑氟尿嘧啶为原料，以氯化氢的甲醇溶液作为酸化试剂，在一定的温度下搅拌5‑6h，HPLC中控，反应结束后降温至15℃，抽滤得到的固体，经精制后得到5‑氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇，回收甲醇中通入氯化氢后继续作为该反应的酸化试剂；具体反应为：

Description

一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，特别涉及一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法。
背景技术
5-氟尿嘧啶（CAS: 51-21-8），为白色结晶或粉末，略溶于水，微溶于乙醇，在氯仿中几乎不溶。有腐蚀性，中等毒。化学名：5-氟-2,4-二氧代嘧啶，分子式为C4H3FN2O2，分子量为130.08，结构式如式为。5-氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。
目前已公开报道的制备5-氟尿嘧啶的方法都是以盐酸作为酸化试剂，其产生的废酸给三废处理带来压力，因此用氯化氢的甲醇溶液代替盐酸，避免了酸性废水的产生，甲醇也可回收再利用，从而可以达到实现绿色化学的目的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可以大大减少酸性废水的排放，盐酸的甲醇溶液可以回收再利用，节约水资源同时减少环境污染的制备5-氟尿嘧啶的绿色方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法，其创新点在于：所述制备方法为以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶为原料，以氯化氢的甲醇溶液作为酸化试剂，在28-30℃下酸化反应5-6h，HPLC中控反应结束，反应结束后降温至15℃，抽滤得到的固体，经精制后得到5-氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇，回收甲醇中通入氯化氢后继续作为该反应的酸化试剂；具体反应如下：
进一步的，所述氯化氢的甲醇溶液中氯化氢的质量浓度为8%-10%。
进一步的，所述氯化氢的甲醇溶液的制备方法为将甲醇或回收甲醇保持在-5-5℃条件下通入氯化氢气体使其质量浓度达到8%-10%。
进一步的，所述酸化试剂用量为2-甲氧基-5-氟尿嘧啶用量的1.5-2倍。
进一步的，所述反应结束的控制点为HPLC中控原料含量≤1%。
本发明的有益效果为：本发明与现有技术相比，使用有机溶剂代替盐酸，反应结束后有机溶剂可以回收再利用，解决了产生大量浓酸废水问题，预防环境污染的同时提高了资源利用率。此外反应后期利用液相色谱仪对反应进行中控，提高了反应效率。所得的5-氟尿嘧啶纯度合格，收率稳定，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将500g甲醇置于低温恒温反应浴中，通入氯化氢气体，待甲醇增重至543g-556g停止通气。将制备好的氯化氢甲醇溶液置于冰箱中待用。
在干燥洁净的500mL四口瓶中加入250g 盐酸的甲醇溶液，50g 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，搅拌，升温至28℃时，开始保温，5h以后取样进行HPLC检测，原料液相检测含量0.07%时，反应结束，降温至15℃，抽滤得到的固体，经精制后得到5-氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇待用。最终得到的精品5-氟尿嘧啶干重35.4g，纯度99.82%，收率78.3%。
实施例2
将500g回收甲醇置于低温恒温反应浴中，通入氯化氢气体，待回收甲醇增重至540g-550g停止通气。将制备好的氯化氢甲醇溶液置于冰箱中待用。
在干燥洁净的500mL四口瓶中加入250g 盐酸的甲醇溶液，50g 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，搅拌，升温至30℃时，开始保温，5h以后取样进行HPLC检测，至原料液相检测含量0.05%时，反应结束，降温至15℃，抽滤得到的固体精制得到5-氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇待用。最终得到的精品5-氟尿嘧啶干重35.2g，纯度99.78%，收率77.9%。
本发明使用有机溶剂代替盐酸，反应结束后有机溶剂可以回收再利用，解决了产生大量浓酸废水问题，预防环境污染的同时提高了资源利用率，此外反应后期利用液相色谱仪对反应进行中控，提高了反应效率。所得的5-氟尿嘧啶纯度合格，收率稳定，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法，其特征在于：所述制备方法为以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶为原料，以氯化氢的甲醇溶液作为酸化试剂，在28-30℃下酸化反应5-6h，HPLC中控反应结束，反应结束后降温至15℃，抽滤得到的固体，经精制后得到5-氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇，回收甲醇中通入氯化氢后继续作为该反应的酸化试剂；具体反应如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法，其特征在于：所述氯化氢的甲醇溶液中氯化氢的质量浓度为8%-10%。
3.根据权利要求2所述的一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法，其特征在于：所述氯化氢的甲醇溶液的制备方法为将甲醇或回收甲醇保持在-5-5℃条件下通入氯化氢气体使其质量浓度达到8%-10%。
4.根据权利要求1所述的一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法，其特征在于：所述酸化试剂用量为原料用量的1.5-2倍。
5.根据权利要求1所述的一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法，其特征在于：所述反应结束的控制点为HPLC中控原料含量≤1%。
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